JP2010506847A - Iap阻害剤としてのピロリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
プログラム細胞死は、細胞数を調節し、ストレスを受けたまたは損傷した細胞を正常組織から除去する重要な役割を果たす。実際に、多数の細胞型の本来のアポトーシスシグナル伝達メカニズムのネットワークは、ヒト癌の発症および進行に対する大きな障壁をもたらす。多数の一般的に使用される放射線および化学療法が、癌細胞を殺すためのアポトーシス経路の活性化に頼っているため、プログラム細胞死を回避することができる腫瘍細胞が、しばしば、処置抵抗性になる。
本発明は、式I:
R1は、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、ここでR1は非置換であるか、または、置換されていてもよく;
R2は、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、ここでR2は非置換であるか、または、置換されていてもよく;
R1およびR2は、一体となって、環またはhetを形成してよく;
R3およびR3’は、独立して、H、CF3、C2F5、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、CH2−Zであるか、またはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、hetを形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはhet環は非置換であるか、または、置換されていてもよく;
Zは、H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2FまたはCH2OHであり;
R4は、C0−10アルキル、C0−10アルキル−C3−10シクロアルキル、C0−10アルキル−C6−10アリール、C0−10アルキル−hetであり、ここで全ての炭素は、N、O、S(O)rのヘテロ原子または基で置換されていてよく、そして全ての原子は非置換であるか、または、置換されていてもよく;
Aは、6員ヘテロアリール環またはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ環原子を含む1個の5−7員ヘテロ環式環を含んでもよい8−12員縮合環系であり、ここで、環の全ての位置は、非置換であるか、または、1個以上のQで置換されており;
rは、0、1または2であり;
Xは、置換されているか、または非置換である、アリール、C3−C10シクロアルキルまたはhetであり、ここでアリール、C3−C10シクロアルキルおよびhetの置換基は、アルキル、ハロ、低級アルコキシ、NR5R6、CN、NO2またはSR5であり;
R5およびR6は、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アリールC1−C10アルコキシ、OH、O−C1−C10−アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、アリール、アリールC1−C10アルキル、O−(CH2)0−6アリール、(CH2)1−6het、het、O−(CH2)1−6het、−OR11、C(O)R11、−C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2−N(R11)(R12)またはNR11−S(O)2−(R12)であり;
それぞれのnは、独立して、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
hetは、N、OおよびSから選択される1−4個のヘテロ環原子を含む5−7員単環式ヘテロ環式環、または、1、2または3個のN、OおよびSから選択されるヘテロ環原子を含む1個の5−7員ヘテロ環式環を含む8−12員縮合環系であり、ここで、hetは非置換であるか、または、置換されており;
R11およびR12は、独立して、H、C1−C10アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、(CH2)0−6−(CH)0−1(アリール)1−2、C(O)−C1−C10アルキル、−C(O)−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、−C(O)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(O)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(O)−NH−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)0−6−het、−C(S)−C1−C10アルキル、−C(S)−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、−C(S)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(S)−NH−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−アリールまたはC(S)−(CH2)0−6−het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、S(O)mNR11R12(m=1または2)、C(S)R11、C(S)NR11R12、C(S)OR11、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されているか;または、R11およびR12は、窒素原子と一体となって、hetを形成し;
R11およびR12のアルキル置換基は、非置換であるか、または1個以上のC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、CF3またはNR11R12から選択される置換基により置換されていてもよく;
R11およびR12の置換hetまたは置換アリールは、1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、CNO−C(O)−C1−C4アルキルおよびC(O)−O−C1−C4−アルキルから選択される置換基により置換されており;
ここで、R1、R2、R3、R4、QおよびAおよびX基の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル(aryloyl)、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル;アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ(−P(=O)(OH)2)、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルもしくはジ−低級アルコキシホスホリル、(R9)NC(O)−NR10R13、低級アルキルカルバミン酸エステルもしくはカルバメートまたは−NR8R14であり、ここで、
R8およびR14は、同じであるか、または異なっていてよく、独立して、Hまたは低級アルキルであるか、または、R8およびR14は、N原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含む3から8員ヘテロ環式環を形成し、そして所望により、1または2個のさらなる窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ環原子を含んでよく、ここで、ヘテロ環式環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、N−低級もしくはN、N−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていてよく、そして、
R9、R10およびR13は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである〕
で示される新規化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書で使用される“アリール”なる用語は、6から14個の環炭素原子を有し、そして環ヘテロ原子を有さない芳香族性ラジカルとして定義される。アリール基は単環式または縮合二環式もしくは三環式であってよい。非置換であるか、または1個以上の、好ましくは1または2個の置換基により置換されていてよく、ここで置換基は本明細書に記載されているとおりである。本明細書に定義のアリール部分は、単環式または二環式にかかわらず、完全に芳香族であってよい。しかしながら、本明細書に定義の1個以上の環を含むとき、アリールなる用語は少なくとも1個の環が完全に芳香族である部分を含むが、他の環が部分的に不飽和または飽和または完全に芳香族であってよい。好ましい“アリール”はフェニルまたはナフチルである。より好ましいアリールはフェニルである。
特記されない限り、上記または組み合わさった“アルキル”は、直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよび分岐ペンチル、n−ヘキシルおよび分岐ヘキシルなどを含む。
本明細書に記載されているときを除いて、全ての上記定義のアリール、het、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または、独立して、4個までの、好ましくは1、2または3個の:ハロ(例えば、ClまたはBr);ヒドロキシ;低級アルキル(例えば、C1−C3アルキル);本明細書で定義のいずれかの置換基で置換されていてもよい低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;低級アルカノイル;低級アルコキシ(例えば、メトキシ);アリール(例えば、フェニルまたはナフチル);置換アリール(例えば、フルオロフェニルまたはメトキシフェニル);アリール低級アルキル、例えば、ベンジル、アミノ、モノもしくはジ−低級アルキル(例えば、ジメチルアミノ);低級アルカノイルアミノアセチルアミノ;アミノ低級アルコキシ(例えば、エトキシアミン);ニトロ;シアノ;シアノ低級アルキル;カルボキシ;低級カルバルコキシ(例えば、メトキシカルボニル;n−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル)、低級アリーロイル、例えば、ベンゾイル;カルバモイル;N−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイル;低級アルキルカルバミン酸エステル;アミジノ;グアニジン;ウレイド;メルカプト;スルホ;低級アルキルチオ;スルホアミノ;スルホンアミド;ベンゾスルホンアミド;スルホネート;スルファニル低級アルキル(例えば、メチルスルファニル);スルホアミノ;アリールスルホンアミド;ハロゲン置換または非置換アリールスルホネート(例えば、クロロ−フェニルスルホネート);低級アルキルスルフィニル;アリールスルフィニル;アリール−低級アルキルスルフィニル;低級アルキルアリールスルフィニル;低級アルカンスルホニル;アリールスルホニル;アリール−低級アルキルスルホニル;低級アリールアルキル;低級アルキルアリールスルホニル;ハロゲン−低級アルキルメルカプト;ハロゲン−低級アルキルスルホニル;例えば、トリフルオロメタンスルホニル;ホスホ(−P(=O)(OH)2);ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル;ウレアおよび式(R9)NC(O)N(R10)(R13)(ここで、R9、R10およびR13は本明細書に定義のとおりである)の置換ウレア(例えば、ウレアまたは3−トリフルオロ−メチル−フェニルウレア);アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメート(例えば、エチル−N−フェニル−カルバメート)または−NR8R14{ここで、R8およびR14は、同じであるか、または異なっていてよく、独立して、H;低級アルキル(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)であるか;またはR8およびR14は、N原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子および所望により1または2個のさらなる窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ環原子を含む3−から8−員ヘテロ環式環(例えば、ピペラジニル、ピラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジノまたはイミダゾリニル)(ここで、該ヘテロ環式環は本明細書で上記定義のいずれかの置換基で置換されていてもよい)を形成する}からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。
“低級チオアルキル”なる用語は、主鎖に硫黄原子により結合している本明細書に定義のアルキル基を意味する。例えば、チオメチル(またはメルカプトメチル)、チオエチル(メルカプトエチル)などを含む。
本明細書で使用されるS(O)rなる用語は、硫黄原子に結合している酸素原子の数を意味する。r=2のとき、S(O)r=SO2であり;rが1であるとき、S(O)rはSOであり;そして、r=Oであるとき、S(O)rはSである。
長基、例えば、(CH2)0−6C3−C7シクロアルキルの定義の一部としての“(CH2)0−6”なる用語は、0個の炭素原子を含む基(CH2)0、または、1−6個の炭素原子を含む基(CH2)1−6を意味する。
すべての不斉炭素原子は(R)−、(S)−または(R,S)−配置、好ましくは(R)−または(S)−配置で存在してもよい。飽和結合を有する原子を有する環原子の置換基または炭素−炭素二重結合の置換基は、可能なとき、シス(=Z)またはトランス(=E−)形態で存在してもよい。化合物はしたがって異性体の混合物または好ましくは純粋な異性体、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在してもよい。
好ましいR1基は、HおよびC1−C4アルキル、とりわけメチルである。R1は、非置換であるか、または、置換されていてもよく、より好ましくは非置換である。R1のさらに好ましい意味はH、メチルおよびエチル、とりわけメチルまたはエチルおよびさらにとりわけメチルである。
R2は、好ましくはHまたはC1−C4アルキル、とりわけメチルである。R2は、非置換であるか、または、置換されていてもよい。さらに好ましくは非置換である。R2が水素であることが好ましい。
R3およびR3’は、独立して、好ましくはHまたはC1−C4アルキル、とりわけ水素、メチルまたはエチル、さらにとりわけメチルまたはエチル、さらにとりわけメチルであり、これらは非置換であるか、または、置換されていてもよい。R3は、非置換であるか、または、上記定義のとおりに置換されていてもよい。非置換メチルまたはHであることが好ましい。さらに好ましい態様において、R3およびR3’の一方がHであり、もう一方がメチルである。
Qは、好ましくはHである。
Aは、6員ヘテロアリールまたはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ環原子を含む1個の5−7員ヘテロ環式環を含んでもよい8−12員縮合環系である。Aは、非置換であるか、または任意の位置で1個以上のQで置換されていてもよい。好ましくはAがピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはキノリニルである。Aは、非置換であるか、または置換されていてもよい。好ましくは、Aは、非置換であるか、または低級アルキル、例えば、メチルまたはハロで置換されている。
Xは、アリール、C3−C10シクロアルキルまたはhetである。好ましくは、Xは、キノリニル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ナフチリジン、ピロロ[2,3b]ピリジニル、インダンゾリル(indanzolyl)、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、2−オキソベンゾ−オキサゾリルまたはフェニルである。Xは、非置換であるか、または任意の位置で1個以上のYで置換されていてもよい。好ましくはYがハロ、とりわけFまたはCl、低級アルキル、とりわけメチル、エチル、t−ブチルまたはイソプロピルであり、該低級アルキルは、例えば、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノで置換されていてもよい。
R1は、H、C1−C4アルキルであり、ここでR1は非置換であるか、または、置換されていてもよく;
R2は、H、C1−C4アルキルであり、ここでR2は非置換であるか、または、置換されていてもよく;
R3およびR3’は、独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R4は、C5−C7シクロアルキル、とりわけシクロヘキシルまたはC1−C4アルキル、とりわけイソプロピルであり;
Aは、6員ヘテロアリール環またはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ環原子を含む1個の5−7員ヘテロ環式環を含んでもよい8−12員縮合環系であり、ここで、環の全ての位置は、非置換であるか、または、1個以上のQで置換されており;
QおよびYは、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシであり;
Xは、置換されているか、または非置換であってよい、アリール、C3−C10シクロアルキルまたはhetである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1が、Hまたはメチルであり;
R2が、Hまたはメチルであり;
R3およびR3’の一方がHであり、もう一方がメチルであり;
R4が、シクロヘキシルまたはイソプロピルであり;
Aが、非置換であるか、またはメチルのような低級アルキルまたはハロで置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり;
QおよびYが、独立して、H、FもしくはCl、低級アルキル、とりわけメチル、エチル、t−ブチルまたはイソプロピルであり、該低級アルキルが、トリフルオロメチル、メトキシのような低級アルコキシ、ジメチルアミノのような低級アルキルアミノのようなもので置換されていてもよく;そして、
Xが、置換されているか、または非置換であってよい、キノリニル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ナフチリジン、ピロロ[2,3b]ピリジニル、インダンゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、2−オキソベンゾ−オキサゾリルまたはフェニルである、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の活性化合物は下記反応スキームに記載のとおりに製造できる。他に記載のない限り、反応スキームにおけるR1、R2および後の説明は上記定義のとおりである。
スキームA
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(R)−2−(1H−インドル−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(1H−インドル−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(R)−2−(1H−インドル−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((R)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドl;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(5−インドル−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−{(S)−2−[2−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−{(S)−2−[2−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(2−イソキノリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(R)−2−(2−イソキノリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(5−ベンゾフラン−3−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(2−ベンゾイミダゾール−1−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(3−メチル−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−メチル−1−{(S)−2−[2−(3−メチル−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−プロピル)−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(1H−インドル−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(2−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(5−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(1H−インドル−2−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(1H−インドル−3−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−{(S)−2−[2−(6−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(R)−2−[2−(6−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(6−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−{(S)−2−[5−(2−オキソ−ベンゾオキサゾール−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(5−ベンゾイミダゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(5−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(5−インダゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(5−フルオロ−3−メチル−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−{(S)−2−[2−(5−フルオロ−3−メチル−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(3−メチル−インドル−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(5−フルオロ−3−メチル−インドル−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(5−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(5−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(2−ベンゾイミダゾール−1−イル−3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−[(S)−2−(2−ベンゾイミダゾール−1−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
3−(5−{(S)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン−3−イル)−インドール−1−カルボン酸ジメチルアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(1−エチル−1H−インドル−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(5−ナフタレン−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−2−{(S)−2−[5−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(5−o−トリル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−{(S)−2−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(5−ナフタレン−2−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾル−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(1−フェニル−イソキノリン−7−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[7−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾチアゾル−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−2−{(S)−2−[2−クロロ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−2−{(S)−2−[5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−{(S)−2−[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−2−{(S)−2−[5−(4−tert−ブチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(5−p−トリル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(5−m−トリル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−2−((S)−2−[2,3’]ビピリジニル−5’−イル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−2−((S)−2−[3,3’]ビピリジニル−5−イル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−2−((S)−2−[3,4’]ビピリジニル−5−イル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[6−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[6−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(6−インドル−1−イル−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(6−インドル−1−イル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(2−メチル−6−o−トリル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(6−o−トリル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−メチル−6−(3−メチル−インドル−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−メチル−6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(6−ベンゾイミダゾール−1−イル−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(2−メチル−6−ナフタレン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[6−(3−イソプロピル−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[6−(2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(2−メチル−6−ナフタレン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[6−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−{(S)−2−[6−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[6−(1H−インドル−3−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[6−(1H−インドル−3−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−{(S)−2−[6−(1H−インドル−3−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[6−(5−フルオロ−3−メチル−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−{(S)−2−[6−(5−フルオロ−3−メチル−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[6−(5−フルオロ−3−メチル−インドル−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[6−(5−フルオロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−{(S)−2−[6−(5−フルオロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[6−(5−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
3−(6−{(S)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−イル}−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸ジメチルアミド;
3−(2−メチル−6−{(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−ピロリジン−2−イル}−ピリミジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸ジメチルアミド;
3−(6−{(S)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリミジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸ジメチルアミド;
(S)−N−((S)−1−{(S)−2−[6−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド。
DMSO(100mL)中の2−ブロモ−ピリジン−4−カルボン酸(11.83g、58.56mmol)の溶液にHOBt(9.49g、70.30mmol)およびHBTU(26.70g、70.30mmol)を加える。混合物を室温で20分撹拌し、次にN,O−ジメチルヒドロキシルアミンHCl(6.28g、64.41mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(22.72g、175.68mmol)を混合物に加える。室温で3時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:10%〜40%)により精製し、2−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−イソニコチンアミド(12.4g、86%)を白色固体として得る。M/Z=245.0
THF(40mL)中のMg(3.67g、153.01mmol)の懸濁液に触媒ヨウ素、次にTHF(40mL)中の3−ブロモ−1,1−ジメトキシ−プロパン(21.47g、117.30mmol)の溶液を加える。混合物を室温で2時間撹拌する。次に、新たに製造したGrignard反応剤を氷浴で冷却し、THF(50mL)中の2−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−イソニコチンアミド(12.50g、51.00mmol)の溶液に0℃で加える。混合物を室温に温め、この温度で2時間撹拌する。次に、反応混合物を氷浴で冷却し、飽和NH4Clおよび水を加え、混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:10%)により精製し、1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−4,4−ジメチルオキシ−ブタン−1−オン(12.1g、82%)を黄色っぽい油状物として得る。M/Z=288.14
アセトン(15mL)中の1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−4,4−ジメチルオキシ−ブタン−1−オン(1.34g、4.65mmol)の溶液にAmberlyst樹脂15(1g)および水(0.5mL)を加える。3時間室温で自動撹拌後、混合物を濾過する。樹脂ビーズをアセトンおよびジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮し、4−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド(3)を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
ジクロロメタン(50mL)中の4−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−4−オキソ−ブチルアルデヒドの溶液を−78℃に冷却し、次にナトリウムトリエトキシボロヒドリド(2.96g、13.95mmol)および酢酸(0.5mL)を加える。混合物をこの温度で30分撹拌後、R(+)−α−メチルベンジルアミン(0.67g、4.42mmol)を加え、混合物を一晩で室温に温める。飽和NaHCO3を混合物に加え、相を分離する。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:5%〜20%)により精製し、2−ブロモ−4−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジンを白色固体として得る(1.12g、67%)。M/Z=361.28
トルエン(30mL)中の2−ブロモ−4−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン(0.15g、0.41mmol)の溶液にインドリン(0.10g、0.83mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−ビフェニル(14mg、0.04mmol)、Pd2(dba)3(19mg、0.02mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(0.11g、1.04mmol)を加える。反応混合物を85℃で3時間撹拌し、室温に冷却する。水およびEtOAcを混合物に加える。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:5%〜25%)により精製し、(1−(4−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(140mg、84%)を油状物として得る。M/Z=400.2[M+1]
TFA(10mL)中の(1−(4−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(140mg、0.35mmol)の溶液を100℃で30分マイクロ波で加熱し、濃縮し、粗1−((S)−4−ピロリジン−2−イル−ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(6)を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
DMF(10mL)中の(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸(99mg、0.39mmol)、HOBt(57mg、0.42mmol)およびHBTU(160mg、0.42mmol)の溶液を室温で30分撹拌する。次に、DMF(10mL)中の1−((S)−4−ピロリジン−2−イル−ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(6)の溶液、次にジイソプロピルアミン(226mg、1.75mmol)を加える。室温で2時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:5%〜40%)により精製し、((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得る(120mg、68%)。M/Z=505.3[M+1]
DCM(5mL)中の((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.24mmol)の溶液にTFA(6mL)を加える。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、粗(S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−1−{(S)−2−[2−(2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−エタノンを得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
DMF(10mL)中のBoc−N−メチル−L−α−アラニン(53mg、0.26mmol)、HOBt(39mg、0.29mmol)およびHBTU(108mg、0.29mmol)の溶液を室温で30分撹拌する。次に、DMF(10mL)中の(S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−1−{(S)−2−[2−(2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−エタノンの溶液、次にジイソプロピルエチルアミン(153mg、1.19mmol)を加える。混合物を室温で2時間撹拌し、次に水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をジクロロメタン(5mL)に溶解する。TFA(5mL)を加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、粗生成物を得、これを分取逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire Prep C18 OBD 5μM 30×100mm;勾配:0.1%のTFAを有するAcCN/水:10%〜70%)により精製し、(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(72mg、42%)をTFA塩として得る。M/Z=490.2[M+1]。
NMP(1mL)中の2−ブロモ−4−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン(0.15g、0.41mmol)の溶液にベンズイミダゾール(98mg、0.83mmol)、ヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)および炭酸カリウム(143mg、1.04mmol)を加える。混合物をマイクロ波で190℃で30分加熱し、冷却する。水およびEtOAcを加える。層を分離し、有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:5%〜15%)により精製し、2−(4−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾールを黄色固体として得る(88mg、53%)。M/Z=399.2[M+1]
TFA(5mL)中の2−(4−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール(88mg、0.21mmol)の溶液をマイクロ波で100℃で30分加熱し、濃縮し、粗1−((S)−4−ピロリジン−2−イル−ピリジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール(10)を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
DMF(5mL)中の(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸(51mg、0.21mmol)、HOBt(31mg、0.23mmol)およびHBTU(88mg、0.23mmol)の溶液を室温で30分撹拌する。次に、DMF(5mL)中の1−((S)−4−ピロリジン−2−イル−ピリジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール(10)の溶液、次にジイソプロピルエチルアミン(135mg、1.05mmol)を加える。室温で2時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:5%〜40%)により精製し、{(S)−2−[(S)−2−(2−ベンゾイミダゾール−1−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(71mg、67%)を白色固体として得る。M/Z=504.2[M+1]
DCM(2mL)中の{(S)−2−[(S)−2−(2−ベンゾイミダゾール−1−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(70mg、0.14mmol)の溶液にTFA(2mL)を加える。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、粗(S)−2−アミノ−1−[(S)−2−(2−ベンゾイミダゾール−1−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−シクロヘキシル−エタノンを得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
DMF(5mL)中のBoc−N−メチル−L−α−アラニン(27mg、0.14mmol)、HOBt(21mg、0.15mmol)およびHBTU(58mg、0.15mmol)の溶液を室温で30分撹拌する。次にDMF(5mL)中の(S)−2−アミノ−1−[(S)−2−(2−ベンゾイミダゾール−1−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−シクロヘキシル−エタノンの溶液、次にジイソプロピルエチルアミン(90mg、0.69mmol)を加える。室温で2時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、TFA(2mL)を加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、粗生成物を得、これを分取逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire Prep C18 OBD 5uM 30×100mm;勾配:0.1%のTFAを有するAcCN/水:10%〜70%)により精製し、(S)−N−{(S)−2[(S)−2−(2−ベンゾイミダゾール−1−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(87mg、87%)をTFA塩として得る。Mass M/Z=489.36[M+1])。
THF(10mL)中の3−ブロモインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.67mmol)の溶液にビス(ピナコラート)ジボラン(257mg、1.01mmol)、PdCl2(PPh3)2(23mg、0.03mmol)および炭酸カリウム(0.23g、2.36mmol)を加える。反応混合物を85℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過し、濃縮し、粗3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(13)を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
トルエン(9mL)およびエタノール(3mL)の混合物中の2−ブロモ−4−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン(160mg、0.44mmol)の溶液に3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(228mg、0.66mmol)、Pd(PPh3)4(51mg、0.04mmol)および炭酸ナトリウム(2N)(0.7mL、1.40mmol)を加える。反応混合物を85℃で一晩撹拌し、室温に冷却する。水およびEtOAcを混合物に加える。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:10%〜90%)により精製し、3−(4−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン−2yl)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として得る(175mg、79%)。M/Z=498.32[M+1]
TFA(5mL)中の3−(4−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン−2イル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.31mmol)の溶液をマイクロ波で100℃で30分加熱し、濃縮し、粗3−((S)−4−ピロリジン−2−イル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール(15)を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
DMF(5mL)中の(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸(75mg、0.29mmol)、HOBt(46mg、0.33mmol)およびHBTU(127mg、0.33mmol)の溶液を室温で30分撹拌する。次にDMF(5mL)中の3−((S)−4−ピロリジン−2−イル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール(15)の溶液、次にジイソプロピルエチルアミン(198mg、1.50mmol)を加える。室温で2時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:5%〜40%)により精製し、((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(1H−インドル−3−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として得る(120mg、78%)。MassM/Z=503.34[M+1]
DCM(2mL)中の((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(1H−インドル−3−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.24mmol)の溶液にTFA(2mL)を加える。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、粗(S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−1−{(S)−2−[2−(1H−インドール−3−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−エタノンを得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
DMF(5mL)中のBoc−N−メチル−L−α−アラニン(46mg、0.22mmol)、HOBt(35mg、0.26mmol)およびHBTU(100mg、0.26mmol)の溶液を室温で30分撹拌する。次にDMF(5mL)中の(S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−1−{(S)−2−[2−(1H−インドール−3−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−エタノンの溶液、次にジイソプロピルエチルアミン(154mg、1.19mmol)を加える。室温で2時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、TFA(2mL)を加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、粗生成物を得、これを分取逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire Prep C18 OBD 5uM 30×100mm;勾配:0.1%のTFAを有するAcCN/水:10%〜70%))により精製し、(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−[2−(1H−インドル−3−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(91mg、56%)をTFA塩として得る。Mass M/Z=488.33[M+1]。
ベンゼン(2mL)中の[(S)−1−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル(18)(50mg、0.08mmol、7と同様の方法で製造される)の溶液に活性化MnO2(72mg、820mmol)を加え、4Åのモレキュラー・シーブ(0.1g)で挽く。45℃で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、粗[(S)−1−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(5−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル(19)(39mg、78%)を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。M/Z=640.1[M+1]。
2mlのメタノール中の[(S)−1−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(5−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル(19)(23mg、0.04mmol)の溶液に23mgの10%のPd/Cを加える。水素ガスバルーンを反応フラスコと接続し、反応物を室温で60分撹拌する。触媒を濾過し、有機溶媒を減圧下濃縮する。粗生成物を分取Analogixカラム(勾配:酢酸エチル/MeOH=1:0から1:9)により精製し、(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[2−(5−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例24)を遊離塩基として得る(9.9mg、55%)。M/Z=506.1[M+1]。
300mLのエーテル中の3,5−ジブロモピリジン(20.0g、84.4mmole)の溶液に−70℃で、BuLi(30.4mL、75.96mmole、ヘキサン中で2.5M)(内部T<−65℃を維持しながら)をゆっくり加えた。−70℃で1時間撹拌後、γ−ブチロラクトン(10.9g、126.6mmole)を(内部T<−65℃を維持しながら)ゆっくり加えた。−70℃で2時間撹拌後、反応混合物を0℃に温め、100mLの水でクエンチし、2×150mLのエーテルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(CH2Cl295%、EtOAc5%)により精製し、1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−ブタン−1−オン1を(14.7g、収率79%)薄い黄色液体として得た。
90mLのCH2Cl2中の1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−ブタン−1−オン1(5.0g、20.5mmole)の溶液に25℃で、70mLのCH2Cl2中のデスマーチン・ペルヨージナン(9.6g、22.5mmole)の溶液をゆっくり加えた。25℃で20分撹拌後、反応混合物を200mLのエーテルで希釈し、乾燥−氷−アセトン浴により冷却した。固体沈殿剤を濾過し、捨て、濾液を濃縮する。残渣を100mLのエーテルで希釈し、乾燥−氷−アセトン浴により冷却し、沈殿を濾過により除去した。濾液を濃縮し、6.2gの4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド2を0℃に冷却後、薄い褐色固体になる青白色/褐色の油性液体として得、これをさらなる精製なしで次の工程反応に使用した。
150mLのCH2Cl2中の4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド2(工程2からの粗物質、20.5mmole)の溶液に−70℃で、3.5mLの酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.2g、48.0mmole)ならびに次にR−(+)−1−(4−メトキシフェニル)エチルアミン(3.9g、26.0mmole)を撹拌しながらゆっくり加えた。−70℃で1時間撹拌後、反応混合物を室温に温めた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を200mLのCH2Cl2で希釈し、50mLの水および20mLの飽和重炭酸ナトリウムの溶液および2×100mLの水で洗浄した。濃縮後、粗生成物(dr=86:14 HPLC分析により)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl295%、EtOAc5%)により精製し、3−ブロモ−5−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン3(3.2g、2工程で収率44%)を明褐色のビスコース状液体として得た。
40mLのTHF中の3−ブロモ−5−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン3(2.5g.6.93mmole)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.46g、9.67mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.05g、1.5mmole)および酢酸カリウム(4.9g、50mmole)の混合物を真空下で脱気した。80℃で密閉ガラス瓶中で窒素下で2時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、150mLのEtOAcで希釈した。濾過後、濾液を2×100mLの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、3−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン4(4.99g)を濃褐色のガムとして得、粗生成物をさらなる精製なしで次の工程反応で使用した。
50mLのトルエンおよび20mLのエタノールの混合溶液中の3−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン4(粗物質、6.93mmole)、3−ブロモ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.46g、8.32mmole)、Na2CO3(35mL、35momle、水溶液で1M)の混合物を真空下で脱気した。80℃で1.5時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、150mLのEtOAcで希釈し、2×100mLの水により洗浄した。有機層を濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン70%、EtOAc30%)により精製し、3−(5−{(S)−1−[1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン−3−イル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル5(2.02g、2工程で59%)を明褐色のガムとして得た。
4mLのTFA中の3−(5−{(S)−1−[1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン−3−イル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル5(300mg、0.63mmole)の溶液をマイクロ波反応器中で100℃で20分加熱した。得られた溶液を濃縮し、可能な限りTFAを除去した。残渣をHPLC(カラム:Waters Sunfire、30×30mm;移動相:11分の勾配 0.1%TFAを有するCH3CN15% H2O85%から0.1%TFAを有するCH3CN60% H2O40%;流速45mL/分;検出器:215nm UV)により精製し、3−((S)−5−ピロリジン−2−イル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール6(78mg、収率49%)を白色固体として得た。
5mLのTHF中の3−((S)−5−ピロリジン−2−イル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール6(78mg、0.30mmole)および(S)−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−シクロヘキシル−酢酸(111.6mg、0.33mmole)の溶液に0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリニウムクロライド水和物(98.6mg、0.36mmole)を一度に加える。20℃で2時間撹拌後、反応混合物を30mLのEtOAcで希釈し、3×10mLの水で洗浄し、濃縮し、[(S)−1−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(1H−インドル−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル7(143.5mg、粗物質)を薄い黄色の固体として得、さらなる精製なしで次の工程反応で使用した。
2mLのCH2Cl2中の[(S)−1−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(1H−インドル−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル7(143mg、粗物質)の溶液に−20℃で、5mLのTFA(−20℃にあらかじめ冷却した)をゆっくり加えた。0℃で20分撹拌後、反応混合物を濃縮し、室温で高真空下で可能な限りTFAを除去した。粗生成物を逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire、30×30mm;移動相:11分の勾配 0.1%TFAを有するCH3CN15% H2O85%から0.1%TFAを有するCH3CN60% H2O40%;流速40mL/分;検出器:215nm UV)により精製し、生成物をTFA塩として得、これを30mLのジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムによりpH8に塩基性化した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(1H−インドル−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド 実施例22(17.4mg)を白色固体の遊離塩基として得、これを6.86mgのクエン酸を有する5mLの水に溶解し、凍結乾燥機により乾燥させ、(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(1H−インドル−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド 実施例22(22.2mg、3工程で収率12%)を白色のクエン酸塩として得た。
300mLのエーテル中の3,5−ジブロモピリジン(20.0g、84.4mmole)の溶液に−70℃で、BuLi(30.4mL、75.96mmole、ヘキサン中で2.5M)をゆっくり(内部T<−65℃を維持しながら)加えた。−70℃で1時間撹拌後、γ−ブチロラクトン(10.9g、126.6mmole)をゆっくり(内部T<−65℃を維持しながら)加えた。−70℃で2時間撹拌後、反応混合物を0℃に温め、100mLの水でクエンチし、2×150mLのエーテルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(CH2Cl295%、EtOAc5%)により精製し、1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−ブタン−1−オン1(14.7g、収率79%)を薄い黄色液体として得た。
90mLのCH2Cl2中の1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−ブタン−1−オン1(5.0g、20.5mmole)の溶液に25℃で、70mLのCH2Cl2中のデスマーチン・ペルヨージナン(9.6g、22.5mmole)の溶液をゆっくり加えた。25℃で20分撹拌後、反応混合物を200mLのエーテルで希釈し、乾燥−氷−アセトン浴により冷却した。固体沈殿剤を濾取し、捨てた。濾液を濃縮し、残渣を100mLのエーテルで希釈し、乾燥氷−アセトン浴で冷却し、沈殿剤を濾過により除去した。濾液を濃縮し、6.2gの4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド2を0℃に冷却後、薄い褐色固体になる青白色/褐色の油性液体として得、これをさらなる精製なしで次の工程反応に使用した。
150mLのCH2Cl2中の4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド2(工程2からの粗物質、20.5mmole)の溶液に−70℃で、3.5mLの酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.2g、48.0mmole)、次に撹拌しながらR−(+)−1−(4−メトキシフェニル)エチルアミン(3.9g、26.0mmole)をゆっくり加えた。−70℃で1時間撹拌後、反応混合物を室温に温めた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を200mLのCH2Cl2で希釈し、50mLの水および20mLの飽和重炭酸ナトリウムの溶液、ならびに2×100mLの水で洗浄した。濃縮後、粗生成物(dr=86:14 HPLC分析により)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl295%、EtOAc5%)により精製し、3−ブロモ−5−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン3(3.2g、2工程で収率44%)を明褐色ビスコース状の液体として得た。
5mLのTFA中の3−ブロモ−5−{(S)−1−[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン3(3.64g、10.0mmole)の溶液を120℃でマイクロ波反応器で30分加熱した。得られた溶液を濃縮し、TFAを除去した。残渣を150mLのCH2Cl2に溶解し、5mLの飽和NaHCO3により塩基性化した。溶液を2×10mLの水により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、3−((S)−5−ピロリジン−2−イル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール4(2.4g、粗物質)を深褐色ガム状物として得、これをさらなる精製なしで次の工程反応に使用した。
100mlのTHF中の3−((S)−5−ピロリジン−2−イル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール4(2.4g、粗物質)および(S)−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−シクロヘキシル−酢酸(3.42g、10.0mmole)の溶液に0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリニウムクロライド水和物(3.04g、11.0mmole)を一度に加えた。20℃で2時間撹拌後、反応混合物を100mLのEtOAcで希釈し、3×50mLの水で洗浄した。濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl295%、MeOH5%)により精製し、((S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル5(2.47g、2工程で収率45%)を黄色固体として得た。
8mLのトルエンおよび3mLのエタノールの混合溶液中の((S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル5(168mg、0.31mmole)、3,4−(メチレンジオキシ)フェニルボロン酸(60.7mg、0.37mmole)、Na2CO3(1.8mL、1.8momle、水溶液で1M)の混合物を真空下で脱気した。80℃で1.5時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、30mLのEtOAcで希釈し、3×15mLの水により洗浄した。有機層を濾過し、濃縮し、3−(5−{(S)−1−[1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン−3−イル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル6を粗生成物として得、これをさらなる精製なしで次の工程反応に使用した。
2mLのCH2Cl2中の[(S)−1−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(1H−インドル−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル6(粗物質)の溶液に−20℃で、5mLのTFA(−20℃にあらかじめ冷却した)をゆっくり加えた。0℃で20分撹拌後、反応混合物を濃縮し、室温で高真空下で可能な限りTFAを除去した。粗生成物を逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire、30×30mm;移動相:11分の勾配 0.1%TFAを有するCH3CN15% H2O85%から0.1%TFAを有するCH3CN60% H2O40%;流速40mL/分;検出器:215nm UV)により精製し、濃縮し、(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(1H−インドル−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド 実施例54(96.1mg、2工程で収率52%)を白色のTFA塩として得た。
Elisa
化合物をストレプトアビジン被覆96ウェルプレート中のGST−BIR3融合タンパク質およびビオチン化SMACペプチド(AVPFAQK)でインキュベートする。XIAP BIR3 Smac Elisaのために、XIAP由来アミノ酸248−358を含むGST−BIR3融合物を使用する。CIAP1 BIR3 Smac Elisaのために、CIAP1由来アミノ酸259−364を含むGST−BIR3融合物を使用する。30分インキュベーション後、ウェルをしっかり洗浄する。残りのGST−BIR3融合タンパク質を、最初にヤギ抗GST抗体とインキュベートし、次いで洗浄し、アルカリホスファターゼ結合抗ヤギ抗体とインキュベートすることを含むELISAアッセイによりモニタリングする。シグナルをAttophos(Promega)を使用して増幅させ、Cytoflour Ex450nm/40およびEm580nmで読む。IC50はGST−BIR3シグナルの半分を置き換える化合物の濃度に対応する。非ビオチン化Smacに対するIC50は400nMである。記載されているELISAアッセイにおける実施例1−103の化合物のIC50値は<0.001−10μMの範囲であった。
細胞増殖アッセイ
インビトロで腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力をCellTiter96(登録商標) AQueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega)を使用してモニタリングした。このアッセイは新規テトラゾリウム化合物[3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−フルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、分子内塩;MTS]および電子カップリング試薬(フェナジンメトスルファート)PMSの溶液からなる。MTSはホルマザン生成物へ細胞により生物還元され、この吸光度を490nmで測定する。MTSの水溶性ホルマザン生成物への変換は代謝的に活性な細胞で見られるデヒドロゲナーゼにより成し遂げられる。490nmの吸光度の量により測定されるホルマザン生成物の量は直接、培養中の生存細胞の量に比例する。記載されている細胞アッセイにおける実施例1−103の化合物のIC50値は<0.001−50μMの範囲であった。
Claims (10)
- 式I:
R1は、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、ここでR1は非置換であるか、または、置換されていてもよく;
R2は、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、ここでR2は非置換であるか、または、置換されていてもよく;
R1およびR2は、一体となって、環またはhetを形成してよく;
R3およびR3’は、独立して、H、CF3、C2F5、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、CH2−Zであるか、またはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、hetを形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはhet環は非置換であるか、または、置換されていてもよく;
Zは、H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2FまたはCH2OHであり;
R4は、C0−10アルキル、C0−10アルキル−C3−10シクロアルキル、C0−10アルキル−C6−10アリール、C0−10アルキル−hetであり、ここで全ての炭素は、N、O、S(O)rのヘテロ原子または基で置換されていてよく、そして全ての原子は非置換であるか、または、置換されていてもよく;
Aは、6員ヘテロアリール環またはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ環原子を含む1個の5−7員ヘテロ環式環を含んでもよい8−12員縮合環系であり、ここで、環の全ての位置は、非置換であるか、または、1個以上のQで置換されており;
rは、0、1または2であり;
QおよびYは、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アリールC1−C10アルコキシ、OH、O−C1−C10−アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、アリール、アリールC1−C10アルキル、O−(CH2)0−6アリール、(CH2)1−6het、het、O−(CH2)1−6het、−OR11、C(O)R11、−C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2−N(R11)(R12)またはNR11−S(O)2−(R12)であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または、置換されていてもよく、独立した複数のQは結合して5−10員環を形成してもよく;
Xは、置換されているか、または非置換である、アリール、C3−C10シクロアルキルまたはhetであり、ここでアリール、C3−C10シクロアルキルおよびhetの置換基は、アルキル、ハロ、低級アルコキシ、NR5R6、CN、NO2またはSR5であり;
R5およびR6は、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アリールC1−C10アルコキシ、OH、O−C1−C10−アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、アリール、アリールC1−C10アルキル、O−(CH2)0−6アリール、(CH2)1−6het、het、O−(CH2)1−6het、−OR11、C(O)R11、−C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2−N(R11)(R12)またはNR11−S(O)2−(R12)であり、
それぞれのnは、独立して、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
hetは、N、OおよびSから選択される1−4個のヘテロ環原子を含む5−7員単環式ヘテロ環式環、または、1、2または3個のN、OおよびSから選択されるヘテロ環原子を含む1個の5−7員ヘテロ環式環を含む8−12員縮合環系であり、ここで、hetは非置換であるか、または、置換されており;
R11およびR12は、独立して、H、C1−C10アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、(CH2)0−6−(CH)0−1(アリール)1−2、C(O)−C1−C10アルキル、−C(O)−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、−C(O)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(O)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(O)−NH−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)0−6−het、−C(S)−C1−C10アルキル、−C(S)−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、−C(S)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(S)−NH−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−アリールまたはC(S)−(CH2)0−6−het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、S(O)mNR11R12(m=1または2)、C(S)R11、C(S)NR11R12、C(S)OR11、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されているか;または、R11およびR12は、窒素原子と一体となって、hetを形成し;
R11およびR12のアルキル置換基は、非置換であるか、または1個以上のC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、CF3またはNR11R12から選択される置換基により置換されていてもよく;
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基は、1個以上のC2−C10アルケン;C1−C6アルキル;ハロゲン;OH;O−C1−C6アルキル;S−C1−C6アルキル、CF3;またはNR11R12から選択される置換基により置換されており、そして、
R11およびR12の置換hetまたは置換アリールは、1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、CNO−C(O)−C1−C4アルキルおよびC(O)−O−C1−C4−アルキルから選択される置換基により置換されており;
ここで、R1、R2、R3、R4、QおよびAおよびX基の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル(aryloyl)、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル;アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ(−P(=O)(OH)2)、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルもしくはジ−低級アルコキシホスホリル、(R9)NC(O)−NR10R13、低級アルキルカルバミン酸エステルもしくはカルバメートまたは−NR8R14であり、ここで、
R8およびR14は、同じであるか、または異なっていてよく、独立して、Hまたは低級アルキルであるか、または、R8およびR14は、N原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含む3から8員ヘテロ環式環を形成し、そして所望により、1または2個のさらなる窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ環原子を含んでよく、ここで、ヘテロ環式環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、N−低級もしくはN、N−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていてよく、そして、
R9、R10およびR13は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、H、C1−C4アルキルであり、ここでR1が非置換であるか、または、置換されていてもよく;
R2が、H、C1−C4アルキルであり、ここでR2が非置換であるか、または、置換されていてもよく;
R3およびR3’が、独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R4が、C5−C7シクロアルキル、とりわけシクロヘキシルまたはC1−C4アルキル、とりわけイソプロピルであり;
Aが、6員ヘテロアリール環またはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ環原子を含む1個の5−7員ヘテロ環式環を含んでもよい8−12員縮合環系であり、ここで、環の全ての位置が、非置換であるか、または、1個以上のQで置換されており;
QおよびYが、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシであり;
Xが、置換されているか、または非置換であってよい、アリール、C3−C10シクロアルキルまたはhetである、請求項1に記載の化合物。 - R1が、Hまたはメチルであり;
R2が、Hまたはメチルであり;
R3およびR3’の一方がHであり、もう一方がメチルであり;
R4が、シクロヘキシルまたはイソプロピルであり;
Aが、非置換であるか、またはメチルのような低級アルキルまたはハロで置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり;
QおよびYが、独立して、H、FもしくはCl、低級アルキル、とりわけメチル、エチル、t−ブチルまたはイソプロピルであり、該低級アルキルが、トリフルオロメチル、メトキシのような低級アルコキシ、ジメチルアミノのような低級アルキルアミノのようなもので置換されていてもよく;そして、
Xが、置換されているか、または非置換であってよい、キノリニル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ナフチリジン、ピロロ[2,3b]ピリジニル、インダンゾリル(indanzolyl)、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、2−オキソベンゾ−オキサゾリルまたはフェニルである、請求項1に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 増殖性疾患に罹患している哺乳動物を処置するための方法であって、処置の必要な該哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む細胞増殖を調節する方法であって、細胞増殖を調節するために細胞またはそれらを必要とする哺乳動物に投与する方法。
- 有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む細胞増殖を阻害する方法であって、細胞増殖を阻害するために細胞またはそれらを必要とする哺乳動物に投与する方法。
- 阻害される細胞増殖が癌細胞増殖である、請求項7に記載の方法。
- 癌を発症している哺乳動物を処置するための方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(1H−インドル−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(1H−インドル−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(1H−インドル−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドl;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(5−インドル−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−{2−[2−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−{2−[2−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(2−イソキノリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(2−イソキノリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(2−インダゾール−1−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{2−[2−(5−ベンゾフラン−3−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{2−[2−(2−ベンゾイミダゾール−1−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(3−メチル−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−(2−メチル−1−{2−[2−(3−メチル−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−プロピル)−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(1H−インドル−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{2−[2−(2−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(5−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(1H−インドル−2−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(1H−インドル−3−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−{2−[2−(6−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(6−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(6−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−{2−[5−(2−オキソ−ベンゾオキサゾール−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{2−[2−(5−ベンゾイミダゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{2−[2−(5−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(5−インダゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−(5−フルオロ−3−メチル−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−{2−[2−(5−フルオロ−3−メチル−インドル−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(3−メチル−インドル−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(5−フルオロ−3−メチル−インドル−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(5−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[2−(5−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{2−[2−(2−ベンゾイミダゾール−1−イル−3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−[2−(2−ベンゾイミダゾール−1−イル−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
3−(5−{1−[2−シクロヘキシル−2−(2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリジン−3−イル)−インドール−1−カルボン酸ジメチルアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(1−エチル−1H−インドル−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(5−ナフタレン−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[4−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリジン−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(2−{2−[5−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[2−(5−o−トリル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{2−[2−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−{2−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(5−ナフタレン−2−イル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[2−(7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾル−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[2−(1−フェニル−イソキノリン−7−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[2−(7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[2−(5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[7−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾチアゾル−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(2−{2−[2−クロロ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(2−{2−[5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−{2−[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(2−{2−[5−(4−tert−ブチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[2−(5−p−トリル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[2−(5−m−トリル−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[2−(2−[2,3’]ビピリジニル−5’−イル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[2−(2−[3,3’]ビピリジニル−5−イル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[2−(2−[3,4’]ビピリジニル−5−イル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[6−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[6−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(6−インドル−1−イル−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(6−インドル−1−イル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(2−メチル−6−o−トリル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[2−(6−o−トリル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−メチル−6−(3−メチル−インドル−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[2−メチル−6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{2−[2−(6−ベンゾイミダゾール−1−イル−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(2−メチル−6−ナフタレン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{2−[2−(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[6−(3−イソプロピル−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[6−(2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−[2−(2−メチル−6−ナフタレン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[6−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−{2−[6−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{2−[2−(6−ベンゾフラン−3−イル−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[6−(1H−インドル−3−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[6−(1H−インドル−3−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−{2−[6−(1H−インドル−3−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[6−(5−フルオロ−3−メチル−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−{2−[6−(5−フルオロ−3−メチル−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[6−(5−フルオロ−3−メチル−インドル−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[6−(5−フルオロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−{2−[6−(5−フルオロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[6−(5−フルオロ−インドル−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
3−(6−{1−[2−シクロヘキシル−2−(2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−イル}−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸ジメチルアミド;
3−(2−メチル−6−{1−[3−メチル−2−(2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−ピロリジン−2−イル}−ピリミジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸ジメチルアミド;
3−(6−{1−[2−シクロヘキシル−2−(2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−イル}−ピリミジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸ジメチルアミド;
N−(1−{2−[6−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドル−1−イル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドから選択される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
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