JP2013545781A - 二量体iap阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は急速に分裂している細胞においてアポトーシスを促進するのに効果的であることがわかっている式M−L−M’の化合物を提供する。有利なことに、本発明の化合物は異常な細胞、例えば正常細胞よりも急速に増殖している細胞、具体的にはヒトの腫瘍細胞またはがん細胞により強い毒性を選択的に示す。したがって、本発明の化合物は細胞増殖を特徴とする疾患や病状の処置に有用である。
R1は(C1〜C4)アルキル、重水素化メチルもしくは水素であり、
R2は(C1〜C4)アルキルまたは水素であり、
R3は(C1〜C4)アルキルまたは水素であるか、または、
R1もしくはR2は、R1もしくはR2が結合している窒素と一緒になって、R3とともにアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、
R4は、
(i) (C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル、O、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロ環、またはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜9員のヘテロアリールまたは、
(ii) R4a−(C1〜C6)アルキレンであり、ここで、
R4aは、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル、O、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロ環または、O、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜9員のヘテロアリールであり、
該R4および該R4aは、ハロ、ヒドロキシル、−SH、−CO2H、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキル−S−、−SO2、−NH2または−NO2から選択される1〜3の置換基で置換されていてよく、
該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部分の環員の1は、オキソまたはチオンによって置き換えられていてよく、
A、BおよびDはCR5でEがN、
A、BおよびEはCR5でDがN、
A、DおよびEはCR5でBがN、
B、DおよびEはCR5でAがN、
AとBはともにNで、DとEがともにCR5、
AとEはともにNで、BとDがともにCR5、または、
BとEはともにNで、AとDがともにCR5であり、ここで、
R5はそれぞれ独立してH、F、−CH3または−CF3から選択され、
Vは、式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)、(1g)、(1h)、(1i)、(1j)または(1k)
*はLに結合する部位を示し、
R6aおよびR6bはそれぞれ独立してH、(C1〜C3)アルキル、ClまたはCNであり、ここで、
R6aおよびR6bの少なくとも一つはHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Wは結合または(C1〜C4)アルキレンであり、
R7はそれぞれ独立してハロ、−CH3、−CF3、−CNまたは−OCH3であり、
pは、式(1a)または(1e)については、0、1、2、3または4、
pは、式(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、(1i)または(1j)については0、1、2または3、
pは、式(1g)または(1h)については0、1または2である。]
で表される基から選択され、
Lは、−NR8−X1−NR8−であり、ここで、
各R8は、それぞれ独立してH、(C1〜C4)アルキルまたはハロ置換(C1〜C4)アルキルから選択され、
X1は、
(i) 結合であるか、
(ii) (C1〜C10)アルキレン、(C2〜C10)アルケニレン、(C2〜C10)アルキニレン、((C1〜C10)アルキレン)−(O(C1〜C6)アルキレン)q−もしくは(C1〜C10)アルキレン−NH(C1〜C6)アルキレンであり、ここで、
qは0、1もしくは2であるか、
(iii) フェニレン、ナフチレン(napthylene)、フルオレニレン、9H−フルオレン−9−オニレン、9,10−ジヒドロアントラセニレン、アントラセン−9,10−ジオニレン、部分的もしくは完全に飽和している(C3〜C8)シクロアルキレン、それぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクレンまたはそれぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリーレンであり、ここで、
該フェニレンは、(C5〜C6)シクロアルキルに融合してよいか、
(iv) (フェニレン)−G−(フェニレン)であり、ここで、
Gは結合、O、S、−NH−、−N=N−、−S=S−、−SO2−、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン、(C2〜C10)アルキニレン、(C3〜C6)シクロアルキレン、それぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールまたは、それぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む部分的もしくは完全に飽和した5〜6員のヘテロシクレンであり、ここで、
該フェニレンはフェニルに融合していてよいか、
(v) ((C1〜C6)アルキレン)r−Z1−((C1〜C6)アルキレン)sまたは((C1〜C6)アルケニレン)r−Z1−((C1〜C6)アルケニレン)sであり、ここで、
rおよびsはそれぞれ独立して0、1または2であり、Z1は−O−、−N=N−、(C3〜C6)シクロアルキレン、フェニレン、ビスフェニレン、それぞれ独立してO、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜6員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレンまたはそれぞれ独立してO、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリーレンであり、
該ヘテロアリーレンおよび該ヘテロシクレンは、フェニル、フェニレン、それぞれ独立してO、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜6員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン、またはそれぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリーレンと融合してよいか、または、
(vi) (C1〜C20)アルキレンまたは−NH−((C1〜C20)アルキレン)−NH−であり、ここで、
該アルキレンは、アルキレン鎖内に散在する1〜6の酸素原子を含み、そしてアルキレン鎖内に散在する1〜2のフェニレン基を含んでいてよく;
または、
X1は、R8基が結合している窒素と一緒に、1つまたは両方のR8基とともに4〜14員のヘテロシクレン、(4〜6員のヘテロシクリル)−(C1〜C6)アルキレン−(4〜6員のヘテロシクリル)、またはビス−(4〜6員のヘテロシクレン)を形成してよく、ここで、
該ヘテロシクレンおよび該ヘテロシクリル部は、O、SおよびNから選択される1〜3のさらなるヘテロ原子を含んでよく、
X1およびR8は、オキソまたはそれぞれ独立してヒドロキシル、もしくは(C1〜C4)アルキルから選択される1〜3の置換基で置換されてよい;
ここで、X1の前記(ii)の基は、それぞれ独立して1つ以上のフルオロ原子またはそれぞれ独立してハロ、オキソ、アミノ、フェニル、ナフチル、(C3〜C6)シクロアルキルまたはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロ環から選択される1〜2の置換基で置換され、ここで、
該フェニル、該シクロアルキルおよび該ヘテロ環は、ハロ、(C1〜C4)アルキルまたはトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基で置換されてよく、
X1の前記(iii)および(iv)の基は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ、アミノ、−OH、ベンジルまたは5〜6員の融合シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される1〜4の置換基で置換されてよく、該(C1〜C4)アルキル、該(C1〜C4)アルコキシおよび該融合シクロアルキルは、ハロまたは(C1〜C4)アルキルから選択される1〜3の置換基により置換されてよく、
X1の前記(v)の基は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシもしくはフェニルからそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基で置換されてよい。]
で表される単量体部分、またはその薬学的に許容される塩である。
R1は(C1〜C4)アルキルまたは重水素化メチルであり、
R2は水素であり、
R3は(C1〜C4)アルキルであり、
R4は、
(i) (C1〜C10)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニルまたはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロ環、または、
(ii) R4a−(C1〜C6)アルキレンであり、ここで、
R4aは、(C3〜C6)シクロアルキルまたはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロ環、またはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜9員のヘテロアリールであり、
該R4および該R4aは、ハロまたは(C1〜C4)アルコキシから選択される1〜3の置換基で置換されてよく、
該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部の環員の1つは、オキソで置き換えられてよく、
A、BおよびDはCR5でEがNであるか、またはA、BおよびEはCR5でDがNであり、ここで、
R5はHまたはFからそれぞれ独立して選択され;
Vは、式(1a)、(1b)、(1e)、(1f)、(1g)、(1i)、(1j)または(1k)
*はLに結合する部位を示し、
R6aおよびR6bはHであり
Wは結合または(C1〜C4)アルキレンであり、
R7はハロであり、
pは式(1a)または(1e)については0または1、
pは式(1b)、(1f)、(1i)または(1j)については0または1、
pは式(1g)については0または1である。]
で表される基からから選択され、
Lは−NR8−X1−NR8−であり、ここで、
各R8はH、(C1〜C4)アルキルまたはハロ置換(C1〜C4)アルキルから独立して選択され、
X1は、
(i) 結合であるか、
(ii) (C1〜C10)アルキレン、(C2〜C10)アルキニレン、または((C1〜C10)アルキレン)−(O(C1〜C6)アルキレン)q−であり、ここで、
qは0、1または2であるか、
(iii)フェニレン、ナフチレン(napthylene)または完全飽和(C3〜C8)シクロアルキレンであるか、
(iv) (フェニレン)−G−(フェニレン)であり、ここで、
Gは結合、O、−SO2−、(C1〜C6)アルキレンであるか、
(v) ((C1〜C6)アルキレン)r−Z1−((C1〜C6)アルキレン)sであり、ここで、
rおよびsはそれぞれ独立して0、1、または2であり、Z1は−O−であるか、
または、
(vi) (C1〜C20)アルキレンまたは−NH−((C1〜C20)アルキレン)−NH−であり、該アルキレンは、アルキレン鎖内に散在する1〜6の酸素原子を含む;
または、
X1は、R8基が結合している窒素と一緒に、一つもしくは両方のR8基とともに4〜14員のヘテロシクレンを形成してよい、
またはその薬学的に許容される塩である。
−NH−CH2−(フェニレン)−CH2−NH−、−NH−CH2−(フェニレン)−(フェニレン)−CH2−NH−、
−NH−(シクロヘキシレン)−NH−、
(S,S,S)−N,N’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(4,7,10,13,16−ペンタオキサノナデカン−1,19−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(3,3’−(2,2’−オキシビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(エタン−1,2−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(ビフェニル−4,4’−ジイルビス(メチレン))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(ウンデカン−1,11−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−N−(3−(3−(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)−プロポキシ)プロピル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
(S,S,S)−N,N’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)ペンチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
(S,S,S)−N,N’−(ヘキサン−1,6−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−N−((1S,4S)−4−(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
(2S,2’S)−N,N’−((2S,2’S)−1,1’−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(3,3’−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルビス(オキソメチレン))ビス(1H−インドール−3,1−ジイル))ビス(ピリジン−5,3−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ビス(2−(メチルアミノ)プロパンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−((2S,2’S)−1,1’−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(3,3’−(ピペラジン−1,4−ジイルビス(オキソメチレン))ビス(1H−インドール−3,1−ジイル))ビス(ピリジン−5,3−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ビス(2−(メチルアミノ)プロパンアミド);および
(S,S,S)−N,N’−(1,4−フェニレン−ビス(メチレン))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド−ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)1H−インドール−3−カルボキサミド);またはその薬学的に許容される塩。
−NH−CH2−(フェニレン)−CH2−NH−、−NH−CH2−(フェニレン)−(フェニレン)−CH2−NH−、
−NH−(シクロヘキシレン)−NH−、
(S,S,S)−N,N’−(3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(1,4−フェニレンビス−(メチレン))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−((1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド)および
(S,S,S)−N,N’−(3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(トリデューテロメチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド)またはその薬学的に許容される塩。
上記化合物のいずれか一つは治療に用い得る。
(i) 上記で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩、および
(ii) 少なくとも一つの付加的な薬剤(後述する)、
を投与する工程(複数も含む)を含む方法が提供される。
(i) 上記化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的な担体とを含む第一の組成物、および
(ii)少なくとも一つの付加的な薬剤と、薬学的な担体とを含む第二の組成物
を投与する工程(複数も含む)を含む方法が提供される。付加的な薬剤は、具体的には、パクリタキセル、PI3K阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Trail抗体、組み換えTrailまたはTrail受容体アゴニストである。より具体的には、付加的な薬剤はパクリタキセルである。第一の組成物および第二の組成物は同時に、または連続して投与しうる。
Rはカルボキシ保護基であり、
R1は(C1〜C4)アルキルまたは重水素化メチルであり、
R2は水素またはアミノ保護基であり、
R3は(C1〜C4)アルキルであり、
R4は、
(i) (C1〜C10)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル、またはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロ環、または、
(ii) R4a−(C1〜C6)アルキレンであり、ここで、
R4aは、(C3〜C6)シクロアルキルまたはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロ環、またはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜9員のヘテロアリールであり、
該R4および該R4aは、ハロまたは(C1〜C4)アルコキシから選択される1〜3の置換基により置換されてよく、
該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部の環員の1は、オキソで置き換えられてよく、
A、BおよびDはCR5でEはNであるか、またはA、BおよびEはCR5でDはNであり、ここで、
R5はそれぞれ独立してHもしくはFから選択され;
Vは、式(1a)、(1b)、(1e)、(1f)、(1g)、(1i)、(1j)または(1k)
*は−OHまたはORへの結合部位をさし、
R6aおよびR6bはHであり、
Wは結合または(C1〜C4)アルキレンであり、
R7はハロであり、
pは式(1a)または(1e)については0もしくは1、
pは式(1b)、(1f)、(1i)または(1j)については0もしくは1、
pは式(1g)については0もしくは1である。]
で表される基から選択される。]
を有する化合物である。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、一般式CnH2n+1の炭化水素部をさす。アルカン基は直鎖または分岐していてよい。例えば、用語「(C1〜C10)アルキル」は、1〜10個の炭素原子を含む一価の、直鎖もしくは分岐した脂肪族基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルプロピル、ヘキシル、2−メチルペンチル、ヘプチルなど)をさす。同様に、アルコキシのアルキルの部分(すなわちアルキル部)は、上記と同じ定義を有する。「置換されてよい」と示される場合、アルカン基またはアルキル部は1つ以上の置換基(ペルクロロまたはペルフルオロアルキルのようなハロゲン置換基の場合を除き、一般的に1〜3の置換基)により置換されないか、または置換されうる。「ハロ置換アルキル」は、少なくとも一つのハロゲン置換を有するアルキル部をさす。
H−C≡C−CH2−C≡C−CH2−などである。
本発明は、アポトーシス阻害が疾患の病因に寄与する疾患、病状および/または障害の処置に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
(i) タキサン系抗悪性腫瘍剤、例えばカバジタキセル(1−ヒドロキシ−7β,10β−ジメトキシ−9−オキソ−5β,20−エポキシタキサ−11−エン−2α,4,13α−トリイル−4−アセテート−2−ベンゾアート−13−[(2R,3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノアート)、ラロタキセル((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)−4,10−ビス(アセチルオキシ)−13−({(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル}オキシ)−1−ヒドロキシ−9−オキソ−5,20−エポキシ−7,19−シクロタキサ−11−エン−2−イルベンゾアート)およびパクリタキセル、
(ii) 血管内皮細胞増殖因子(VEGF)受容体阻害剤および抗体、例えばベバシズマブ(Avastin(登録商標)の商標名でGenentech/Rocheにより販売)、アキシチニブ(N−メチル−2−[[3−[(E)−2−ピリジン−2−イルエテニル]−1H−インダゾール−6−イル]スルファニル]ベンズアミド、AGO13736としても公知、WO 01/002369に記載)、ブリバニブアラニナート((S)−((R)−1−(4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ)プロパン−2−イル)2−アミノプロパノアート、BMS−582664としても公知)、モテサニブ(N−(2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1H−インドール−6−イル)−2−[(4−ピリジニルメチル)アミノ]−3−ピリジンカルボキサミド、WO 02/066470に記載)、パシレオチド(SOM230としても公知、WO 02/010192に記載)およびソラフェニブ(Nexavar(登録商標)の商標名で販売)、
(iii) チロシンキナーゼ阻害剤、例えば塩酸エルロチニブ(Tarceva(登録商標)の商標名でGenentech/Rocheにより販売)、リニファニブ(N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ウレア、ABT 869としても公知、Genentechより入手可能)、スニチニブマレアート(Sutent(登録商標)の商標名でPfizerにより販売)、ボスチニブ(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル、SKI−606としても公知、米国特許番号6,780,996に記載)、ダサチニブ(Sprycel(登録商標)の商標名でBristol−Myers Squibbにより販売)、アルマラ(パゾパニブとしても公知、Votrient(登録商標)の商標名でGlaxoSmithKlineにより販売)、イマチニブおよびメシル酸イマチニブ(Gilvec(登録商標)およびGleevec(登録商標)の商標名でNovartisにより販売)、
(iv) Bcr/Ablキナーゼ阻害剤、例えばニロチニブ塩酸塩(Tasigna(登録商標)の商標名でNovartisにより販売)、
(v) DNA合成阻害剤、例えばカペシタビン(Xeloda(登録商標)の商標名でRocheにより販売)、塩酸ゲムシタビン(商標名Gemzar(登録商標)でEli Lilly and Companyにより販売)およびネララビン((2R,3S,4R,5R)−2−(2−アミノ−6−メトキシ−プリン−9−イル)−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、商標名Arranon(登録商標)およびAtriance(登録商標)でGlaxoSmithKlineより販売)、
(vii) 上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、例えばゲフィチニブ(商標名Iressa(登録商標)で販売)、N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[[(3’’S’’)−テトラヒドロ−3−フラニル]オキシ]−6−キナゾリニル]−4(ジメチルアミノ)−2−ブテンアミド(商標名Tovok(登録商標)でBoehringer Ingelheimにより販売)、セツキシマブ(商標名Erbitux(登録商標)でBristol−Myers Squibbにより販売)およびパニツムマブ(商標名Vectibix(登録商標)でAmgenにより販売)、
(viii) アポトーシス促進受容体アゴニスト(PARA)、例えばデュラネルミン(AMG−951としても公知、Amgen/Genentechより入手可能)、
(ix) PI3K阻害剤、例えば4−[2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−[[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]モルホリン(GDC 0941としても公知、WO 09/036082および09/055730に記載)および2−メチル−2−[4−[3−メチル−2−オキソ−8−(キノリン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]フェニル]プロピオニトリル(BEZ 235もしくはNVP−BEZ 235としても公知、WO 06/122806に記載)、
(x) BCL−2阻害剤、例えば4−[4−[[2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキセン−1−イル]メチル]−1−ピペラジニル]−N−[[4−[[(1R)−3−(4−モルホリニル)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル]アミノ]−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル]−スルホニル]ベンズアミド(ABT−263としても公知、WO 09/155386に記載)、
(xii) トポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド(VP−16およびリン酸エトポシドとしても公知、商標名Toposar(登録商標)、VePesid(登録商標)およびEtopophos(登録商標)で販売)およびテニポシド(VM−26としても公知、商標名Vumon(登録商標)で販売)、
(xiii) CTLA−4阻害剤、例えばトレメリムマブ(Pfizerより入手可能なIgG2モノクローナル抗体、以前はチシリムマブ、CP−675,206として公知)およびイピリムマブ(CTLA−4抗体で、MDX−010としても公知、CAS登録番号477202−00−9)、
(xiv) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDI)、例えばボリノスタット(Voninostat)(商標名Zolinza(登録商標)でMerckにより販売)およびパノビノスタット(N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−(2E)−2−プロペンアミド、WO 02/0022577または米国特許番号7,067,551に記載)、
(xv) アルキル化剤、例えばテモゾロミド(商標名Temodar(登録商標)およびTemodal(登録商標)でSchering−Plough/Merckにより販売)、ダクチノマイシン(アクチノマイシン−Dとしても公知、商標名Cosmegen(登録商標)で販売)、メルファラン(L−PAM、L−サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタードとしても公知、商標名Alkeran(登録商標)で販売)、アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン(HMM)としても公知、商標名Hexalen(登録商標)で販売)、カルムスチン(商標名BiCNU(登録商標)で販売)、ベンダムスチン(商標名Treanda(登録商標)で販売)、ブスルファン(商標名Busulfex(登録商標)およびMyleran(登録商標)で販売)、カルボプラチン(商標名Paraplatin(登録商標)で販売)、ロムスチン(CCNUとしても公知、商標名CeeNU(登録商標)で販売)、シスプラチン(CDDPとしても公知、商標名Platinol(登録商標)およびPlatinol(登録商標)−AQで販売)、クロラムブシル(商標名Leukeran(登録商標)で販売)、シクロホスファミド(商標名Cytoxan(登録商標)およびNeosar(登録商標)で販売)、ダカルバジン(DTIC、DICおよびイミダゾールカルボキサミドとしても公知、商標名DTIC−Dome(登録商標)で販売)、アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン(HMM)としても公知、商標名Hexalen(登録商標)で販売)、イソファミド(商標名Ifex(登録商標)で販売)、プロカルバジン(商標名Matulane(登録商標)で販売)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよび塩酸メクロレタミン(mechloroetamine)としても公知、商標名Mustargen(登録商標)で販売)、ストレプトゾシン(商標名Zanosar(登録商標)で販売)およびチオテパ(チオホスファミド、TESPAおよびTSPAとしても公知、商標名Thioplex(登録商標)で販売)、
(xvii) 抗有糸分裂剤、例えばドセタキセル(商標名Taxotere(登録商標)でSanofi−Aventisにより販売)、
(xviii) プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ(商標名Velcade(登録商標)で販売)、
(xix) 植物アルカロイド、例えば蛋白質結合パクリタキセル(商標名Abraxane(登録商標)で販売)、ビンブラスチン(硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチンおよびVLBとしても公知、商標名Alkaban−AQ(登録商標)およびVelban(登録商標)で販売)、ビンクリスチン(硫酸ビンクリスチン、LCRおよびVCRとしても公知、商標名Oncovin(登録商標)およびVincasar Pfs(登録商標)で販売)、ビノレルビン(商標名Navelbine(登録商標)で販売)およびパクリタキセル(商標名TaxolおよびOnxalTMで販売)、
(xx) 糖質コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン(コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知、商標名Ala−Cort(登録商標)、Hydrocotrisone Phospate、Solu−Cortef(登録商標)、Hydrocort Acetate(登録商標)およびLanacort(登録商標)で販売されている)、デキサメタゾン(dexamethazone)((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−17−(2−ヒドロキシアセチル)−10,13,16−トリメチル−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−3−オン)、プレドニゾロン(商標名Delta−Cortel(登録商標)、Orapred(登録商標)、Pediapred(登録商標)およびPrelone(登録商標)で販売)、プレドニゾン(商標名Deltasone(登録商標)、Liquid Red(登録商標)、Meticorten(登録商標)およびOrasone(登録商標)で販売)およびメチルプレドニゾロン(6−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知、商標名Duralone(登録商標)、Medralone(登録商標)、Medrol(登録商標)、M−Prednisol(登録商標)およびSolu−Medrol(登録商標)で販売)、
(xxii) 腫瘍血管破壊剤、例えばバジメザン(5,6−ジメチル−9−オキソ−9H−キサンテン−4−酢酸、米国特許番号5,281,620に記載)。
(S,S,S)−N,N’−(3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド)(1a)の製造:
1−[5−((S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−インドール−4−カルボン酸(I−1A−1e:0.20g、0.34mmol)のTHF(4mL)中溶液に、DIEA(0.14mL、0.80mmol)、ついでO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(0.13g、0.35mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で15分間撹拌した。3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ジプロパン−1−アミン(0.028g、0.16mmol)を添加した。生じた混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(3mL)に溶解し、連続してSiliaPrepプロピルスルホン酸(SCX−2)樹脂およびSiliaPrep炭酸樹脂を通して濾過し、アミン物質、過剰なカルボン酸およびペプチドカップリング副産物をそれぞれ除いた。両方の樹脂を再度MeOH(6mL)で洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た(あるいは、反応混合物を飽和NaHCO3(15mL)でクエンチし、EtOAc(50mLで3回)で抽出した。有機相を合わせて飽和クエン酸(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、油状物を得た)。この油状物にCH2Cl2(2mL)およびTFA(2mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取用HPLC(0.1% TFAを含む10〜100% CH3CN/H2O、10分間、Sunfire C18 OBD 50x50 mmカラム、流速 60mL/分)で精製した。産物を含有する画分をgenevacで一晩濃縮し、油状物を得た。この油状物をMeOH(3mL)に溶解し、StratoSpheres SPE PL−HCO3 MP−Resinを通して濾過し、カートリッジをMeOH(6mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物の遊離塩基形態を白色泡沫として得た。EtOAc(2mL)中のこの泡沫(0.090g、0.080mmol)にMeOH(2mL)中のクエン酸(0.031g、0.16mmol)を添加した。生じた反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ガラス状の残渣を得た。この残渣を最小量の水(1mL)に溶解し、凍結乾燥させ、表題化合物のクエン酸塩(2.25当量、1H NMRによる)を白色粉末(0.12g、3工程で47%)として得た。
(S,S,S)−N,N’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)(2A)の製造:
1−(5−((S)−1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)−アミノ)プロパンアミド)−3−メチルブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボン酸(I−2A−2d:0.10g、0.17mmol)のTHF(2mL)中溶液に、DIEA(0.070mL、0.40mmol)、つづけてO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(0.068g、0.18mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で15分間撹拌し、次に、プロパン−1,3−ジアミン(0.006g、0.081mmol)を添加した。生じた混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(3mL)に溶解し、SiliaPrepプロピルスルホン酸(SCX−2)樹脂、続いてSiliaPrep炭酸樹脂を通して濾過して、アミン物質および過剰なカルボン酸、およびペプチドカップリング副産物をそれぞれ除いた。両方の樹脂を再度MeOH(6mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た(あるいは、反応混合物を飽和NaHCO3(15mL)でクエンチし、EtOAC(50mLで3回)で抽出した。有機層をあわせ、次に、飽和クエン酸(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、油状物を得た。)この油状物にCH2Cl2(2mL)およびTFA(2mL)を添加した。該混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取用HPLC(0.1% TFAを含む10〜100% CH3CN/H2O、10分間、Sunfire C18 OBD 50x50 mmカラム、流速 60mL/分)で精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、油状物を得た。この油状物をMeOH(3mL)に溶解し、StratoSpheres SPE PL−HCO3 MP−Resinカラムを通して濾過し、カートリッジをMeOH(6mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物の遊離塩基形態を白色泡沫として得た。EtOAC(5mL)中のこの泡沫(0.042g、0.041mmol)に、MeOH(2mL)中のクエン酸(0.016g、0.082mmol)を添加した。生じた混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、ガラス状の残渣を得た。この残渣を最小量の水(1mL)に溶解し、凍結乾燥させ、表題化合物のクエン酸塩(2当量)を白色粉末(0.043g、3工程で38%)として得た。
(S,S,S)−N,N’−(3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(トリデューテロメチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)−ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド)(3A)の製造:
1−[5−((S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−D3−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−インドール−4−カルボン酸(I−3A−3b:0.42g、0.71mmol)のDMF(4mL)中溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(0.28g、0.74mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt・H2O)を添加し、10分間撹拌した。3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ジプロパン−1−アミン(0.059g、0.33mmol)、ついでDIPEA(0.3mL)を添加した。生じた混合物を3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。この油状物に、実施例1Aの製造について上述した一般的手法にしたがい、CH2Cl2(2mL)およびTFA(2mL)を添加し、表題化合物のクエン酸塩(2.4当量 1H NMRによる)を白色粉末(0.25g、3工程で53%)として得た。
10分間);純度 UV 254nmにより100%、およびUV 214nmにより97%。
本明細書内で上述した化合物を、細胞アッセイ(Panc3.27腫瘍細胞を用いた)ならびに、XIAP−BIR3およびcIAP1−BIR3の結合溝における占有率について、本発明の化合物とsmac7merペプチド間の競合を決定する結合アッセイを用いてプロファイルした。
1日目、接地性Panc3.27細胞を2枚の96穴、透明、平底プレートに播種する。A列の全てのウェルは90μLの培地を含む。B〜G列の全てのウェルは1ウェルあたり全量90μLで、4000個のPanc3.27細胞株を含む。その後、プレートを一晩、37℃で18時間、5%CO2下でインキュベートする。
結果を以下の表1に表す。
本方法は、本発明の化合物とsmac7merペプチドの、XIAP−BIR3およびcIAP1−BIR3の結合溝での占有率についての競合を調べるのに表面プラズモン共鳴(SPR)に基づくバイオセンサー(BiacoreTM、GE Healthcare、Uppsala、Sweden)を用いることを含む。
本明細書内で報告されている全ての実験を行うのに、BiacoreTMT100(GE Healthcare、Uppsala、Sweden)を用いた。センサー表面の準備および相互作用分析は25℃で行った。緩衝液およびBiacore試薬はGE Healthcareから購入した。10mM Hepes(pH7.4)、150mM塩化ナトリウム、1.25mMジチオレイトール、2%ジメチルスルホキシドおよび0.05%ポリソルベート20を含むランニングバッファーを、全ての実験を通じて用いた。
Claims (60)
- 式M−L−M’の化合物であって、MおよびM’はそれぞれ独立して式(I)
R1は(C1〜C4)アルキル、重水素化メチルもしくは水素であり、
R2は(C1〜C4)アルキルもしくは水素であり、
R3は(C1〜C4)アルキルもしくは水素であるか、または、
R1もしくはR2は、R1もしくはR2が結合している水素と一緒に、R3とともにアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、
R4は
(i) (C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル、O、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロ環または、O、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜9員のヘテロアリールであるか、
または、
(ii) R4a−(C1〜C6)アルキレンであって、ここで、
R4aは(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル、O、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロ環、またはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜9員のヘテロアリールであり、
該R4および該R4aは、ハロ、ヒドロキシル、−SH、−CO2H、(C1〜C4)アルキル、ハロ置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキル−S−、−SO2、−NH2または−NO2から選択される1〜3の置換基で置換されていてよく、
該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部分の環員の一つは、オキソまたはチオンにより置き換えられていてよく、
A、BおよびDはCR5でEがN、
A、BおよびEはCR5でDがN、
A、DおよびEはCR5でBがN、
B、DおよびEはCR5でAがN、
AとBは両方Nで、DとEが両方CR5、
AとEは両方Nで、BとDが両方CR5であるか、または、
BとEは両方Nで、AとDが両方CR5であり、ここで、
R5はそれぞれ独立してH、F、−CH3または−CF3から選択される;
Vは式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)、(1g)、(1h)、(1i)、(1j)または(1k)
*はLに結合する部位を示し、
R6aおよびR6bは、それぞれ独立してH、(C1〜C3)アルキル、ClまたはCNであり、ここで、
R6aおよびR6bの少なくとも1つはHまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Wは結合または(C1〜C4)アルキレンであり、
R7はそれぞれ独立してハロ、−CH3、−CF3、−CNまたは−OCH3であり、
pは、式(1a)もしくは(1e)については0、1、2、3または4、
pは式(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、(1i)もしくは(1j)については0、1、2または3、
pは式(1g)もしくは(1h)については0、1または2である。]
で表される基から選択され、
Lは、−NR8−X1−NR8−であって、ここで、
各R8はそれぞれ独立してH、(C1〜C4)アルキルまたはハロ置換(C1〜C4)アルキルから選択され、
X1は、
(i) 結合であるか、
(ii) (C1〜C10)アルキレン、(C2〜C10)アルケニレン、(C2〜C10)アルキニレン、((C1〜C10)アルキレン)−(O(C1〜C6)アルキレン)q−または(C1〜C10)アルキレン−NH(C1〜C6)アルキレンであり、ここで、
qは0、1または2であるか、
(iii) フェニレン、ナフチレン、フルオレニレン、9H−フルオレン−9−オニレン、9,10−ジヒドロアントラセニレン、アントラセン−9,10−ジオニレン、部分的もしくは完全に飽和した(C3〜C8)シクロアルキレン、それぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクレンまたはそれぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリーレンであり、ここで、
該フェニレンは(C5〜C6)シクロアルキルに融合していてよいか、
(iv) (フェニレン)−G−(フェニレン)であり、ここで、
Gは結合、O、S、−NH−、−N=N、−S=S−、−SO2−、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン、(C2〜C10)アルキニレン、(C3〜C6)シクロアルキレン、それぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5から6員のヘテロアリールまたはそれぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜6員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレンであり、
該フェニレンはフェニルに融合していてよいか、
(v) ((C1〜C6)アルキレン)r−Z1−((C1〜C6)アルキレン)sまたは((C1〜C6)アルケニレン)r−Z1−((C1〜C6)アルケニレン)sであり、ここで、
rおよびsはそれぞれ独立して0、1または2であり、Z1は−O−、−N=N−、(C3〜C6)シクロアルキレン、フェニレン、ビスフェニレン、それぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜6員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン、またはそれぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリーレンであり、ここで、
該ヘテロアリーレンおよび該ヘテロシクレンは、フェニル、フェニレン、それぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜6員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン、またはそれぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む、5〜6員のヘテロアリーレンと融合してよいか、または、
(vi) (C1〜C20)アルキレンまたは−NH−((C1〜C20)アルキレン)−NH−であり、ここで、
該アルキレンはアルキレン鎖内に散在する1〜6の酸素原子を含み、そしてアルキレン鎖内に散在する1〜2のフェニレン基を含んでいてよく;
または、
X1は、R8基が結合している窒素と一緒になって、一つまたは両方のR8基とともに4〜14員のヘテロシクレン、(4〜6員のヘテロシクリル)−(C1〜C6)アルキレン−(4〜6員のヘテロシクリル)もしくはビス−(4〜6員のヘテロシクレン)を形成してよく、ここで、
該ヘテロシクレンおよび該ヘテロシクリル部分は、O、SおよびNから選択される1〜3のさらなるヘテロ原子を含んでよく、X1およびR8はオキソまたはそれぞれ独立してヒドロキシルもしくは(C1〜C4)アルキルから選択される1〜3の置換基で置換されてよく、
X1の該(ii)の基は、それぞれ独立して1つ以上のフルオロ原子、またはそれぞれ独立してハロ、オキソ、アミノ、フェニル、ナフチル、(C3〜C6)シクロアルキルまたはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロ環から選択される1〜2の置換基で置換され、ここで該フェニル、該シクロアルキルおよび該ヘテロ環は、それぞれ独立してハロ、(C1〜C4)アルキルまたはトリフルオロメチルから選択される、1〜3の置換基で置換されてよく、
X1の該(iii)および(iv)の基は、それぞれ独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ、アミノ、−OH、ベンジルまたは融合5〜6員のシクロアルキルから選択される、1〜4の置換基で置換されてよく、ここで、
該(C1〜C4)アルキル、該(C1〜C4)アルコキシおよび該融合シクロアルキルは、ハロまたは(C1〜C4)アルキルから選択される1〜3の置換基で置換されてよく、
X1の該(v)の基は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはフェニルから選択される1〜3の置換基により置換されてよい。]
で表される単量体部分;またはその薬学的に許容される塩。 - R1は(C1〜C4)アルキルまたは重水素化メチルであり、
R2は水素であり、
R3は(C1〜C4)アルキルであり、
R4は、
(i) (C1〜C10)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニルまたはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロ環であるか、または、
(ii) R4a−(C1〜C6)アルキレンであり、ここで、
R4aは(C3〜C6)シクロアルキルまたはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロ環、O、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜9員のヘテロアリールであり、
該R4および該R4aは、ハロまたは(C1〜C4)アルコキシから選択される1〜3の置換基により置換されてよく、
該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部の環員の1つは、オキソと置き換えられてよく、
A、BおよびDがCR5でEがNであるか、もしくは
A、BおよびEがCR5でDがNであり、ここで、
R5はそれぞれ独立してHまたはFから選択され、
Vは式(1a)、(1b)、(1e)、(1f)、(1g)、(1i)、(1j)または(1k)
*はLに結合する部位を示し、
R6aおよびR6bはHであり、
Wは結合または(C1〜C4)アルキレンであり、
R7はハロであり、
pは式(1a)または(1e)については0または1、
pは式(1b)、(1f)、(1i)または(1j)については0または1
pは式(1g)については0または1である。]
で表される基から選択され、
Lは−NR8−X1−NR8−であり、各R8は独立してH、(C1〜C4)アルキルまたはハロ−置換(C1〜C4)アルキルから選択され、
X1は、
(i) 結合であるか、
(ii) (C1〜C10)アルキレン、(C2〜C10)アルキニレンまたは((C1〜C10)アルキレン)−(O(C1〜C6)アルキレン)q−であり、ここで、
qは0、1もしくは2であるか、
(iii) フェニレン、ナフチレンまたは完全飽和(C3〜C8)シクロアルキレンであるか、
(iv) (フェニレン)−G−(フェニレン)で、ここで、
Gは結合、O、−SO2−、(C1〜C6)アルキレンであるか、
(v) ((C1〜C6)アルキレン)r−Z1−((C1〜C6)アルキレン)sであり、ここで、
rおよびsはそれぞれ独立して0、1もしくは2であり;Z1は−O−であるか、または、
(vi) (C1〜C20)アルキレンまたは−NH−((C1〜C20)アルキレン)−NH−であり、ここで、
該アルキレンはアルキレン鎖内に散在する1〜6の酸素原子を含む;
または、
X1は、R8基が結合している窒素と一緒に、1つまたは両方のR8基とともに4〜14員のヘテロシクレンを形成してよい、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1はメチルまたは重水素化メチルであり、
R2はHであり、
R3はメチルであり、
R4はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、
R6aはHであり、
pは0であり、
Wは結合であり、
Lは、−NH−(CH2)3−(O−CH2CH2)4−O−(CH2)3−NH−、
−NH−(CH2)3−(O−CH2CH2)2−O−(CH2)3−NH−、−NH−(CH2)3−O−CH2CH2−O−(CH2)3−NH−、
−NH−(CH2)3−O−(CH2)3−NH−、−NH−(CH2)2−O−CH2CH2−O−(CH2)2−NH−、
−NH−(CH2)2−(O−CH2CH2)2−O−(CH2)2−NH−、−NH−((C1−C12)アルキレン)−NH−、
−NH−CH2−(フェニレン)−CH2−NH−、−NH−CH2−(フェニレン)−(フェニレン)−CH2−NH−、
−NH−(シクロヘキシレン)−NH−、
- (S,S,S)−N,N’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(4,7,10,13,16−ペンタオキサノナデカン−1,19−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(3,3’−(2,2’−オキシビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(エタン−1,2−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(ビフェニル−4,4’−ジイルビス(メチレン))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(ウンデカン−1,11−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−N−(3−(3−(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)−プロポキシ)プロピル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
(S,S,S)−N,N’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)ペンチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
(S,S,S)−N,N’−(ヘキサン−1,6−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−N−((1S,4S)−4−(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
(2S,2’S)−N,N’−((2S,2’S)−1,1’−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(3,3’−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルビス(オキソメチレン))ビス(1H−インドール−3,1−ジイル))ビス(ピリジン−5,3−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ビス(2−(メチルアミノ)プロパンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−((2S,2’S)−1,1’−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(3,3’−(ピペラジン−1,4−ジイルビス(オキソメチレン))ビス(1H−インドール−3,1−ジイル))ビス(ピリジン−5,3−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ビス(2−(メチルアミノ)プロパンアミド);および
(S,S,S)−N,N’−(1,4−フェニレン−ビス(メチレン))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)−ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド);
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - (S,S,S)−N,N’−(2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)−ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (S,S,S)−N,N’−(エタン−1,2−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−N−(3−(3−(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)プロポキシ)プロピル)−1H−インドール−3−カルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (S,S,S)−N,N’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (S,S,S)−N,N’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (S,S,S)−N,N’−(4,7,10,13,16−ペンタオキサノナデカン−1,19−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (S,S,S)−N,N’−(3,3’−(2,2’−オキシビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (S,S,S)−N,N’−(2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (S,S,S)−N,N’−(ヘキサン−1,6−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (2S,2’S)−N,N’−((2S,2’S)−1,1’−((2S,2’S)−2,2’−(5,5’−(3,3’−(ピペラジン−1,4−ジイルビス(オキソメチレン))ビス(1H−インドール−3,1−ジイル))ビス(ピリジン−5,3−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ビス(2−(メチルアミノ)プロパンアミド)である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)ペンチル)−1H−インドール−3−カルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (S,S,S)−N,N’−(1,4−フェニレン−ビス(メチレン))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)−ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド)である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1はメチルまたは重水素化メチルであり
R2はHであり、
R3はメチルであり、
R4はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、
R6aおよびR6bはともにHであり、
pは0であり、
Wは結合であり、
Lは、−NH−(CH2)3−(O−CH2CH2)4−O−(CH2)3−NH−、
−NH−(CH2)3−(O−CH2CH2)2−O−(CH2)3−NH−、−NH−(CH2)3−O−CH2CH2−O−(CH2)3−NH−、
−NH−(CH2)3−O−(CH2)3−NH−、−NH−(CH2)2−O−CH2CH2−O−(CH2)2−NH−、
−NH−(CH2)2−(O−CH2CH2)2−O−(CH2)2−NH−、−NH−((C1−C12)アルキレン)−NH−、
−NH−CH2−(フェニレン)−CH2−NH−、−NH−CH2−(フェニレン)−(フェニレン)−CH2−NH−、
−NH−(シクロヘキシレン)−NH−、
- Lが、−NH−(CH2)3−NH−、−NH−(CH2)3−O−(CH2)2−O−(CH2)3−NH−、−NH−(シクロヘキシレン)−NH−または−NH−CH2−(フェニレン)−CH2−NH−
である請求項19に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - (S,S,S)−N,N’−(3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(1,4−フェニレンビス−(メチレン))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−((1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド)および
(S,S,S)−N,N’−(3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(トリデューテロメチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド);
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - (S,S,S)−N,N’−(3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)−ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド)である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (S,S,S)−N,N’−(3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(トリデューテロメチルアミノ)プロパンアミド)−ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド)である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (S,S,S)−N,N’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド)である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜24のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含む医薬組成物。
- さらに少なくとも一つの付加的な薬剤を含む請求項25に記載の医薬組成物。
- かかる少なくとも一つの付加的な薬剤がパクリタキセル、PI3K阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Trail抗体、組み換えTrail、またはTrail受容体アゴニストである、請求項26に記載の医薬組成物。
- かかる少なくとも一つの付加的な薬剤がパクリタキセルである、請求項26に記載の医薬組成物。
- 対象におけるIAPの過剰発現に伴う疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に、治療的有効量の請求項1〜24に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
- IAPを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に、治療的有効量の請求項1〜24に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
- 請求項1〜24のいずれかで定義した化合物の、腫瘍もしくはがん細胞でのアポトーシスの誘導もしくは亢進のための使用。
- 医薬として使用するための請求項1〜24のいずれかに記載の化合物。
- IAPを介する疾患、障害または病状を処置するための医薬の製造における請求項1〜24のいずれかに記載の化合物の使用。
- IAPの過剰発現に伴う疾患、障害または病状の処置のための請求項1〜24のいずれかに記載の化合物の使用。
- IAPを介する疾患、障害または病状を処置するための方法であって、かかる処置を必要としている患者に、
(i) 請求項1〜24に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
および
(ii) 少なくとも一つの付加的な薬剤
を投与する工程を含む方法。 - かかる付加的な薬剤がパクリタキセル、PI3K阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Trail抗体、組み換えTrailまたはTrail受容体アゴニストである、請求項35に記載の方法。
- かかる付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項35に記載の方法。
- かかる化合物またはその薬学的に許容される塩とかかる付加的な薬剤とを同時に投与する、請求項35、36または37に記載の方法。
- かかる化合物またはその薬学的に許容される塩とかかる付加的な薬剤とを連続して投与する、請求項35、36または37に記載の方法。
- IAPを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている患者に、請求項1〜24に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与する工程を含む方法。
- 該組成物がさらに少なくとも一つの付加的な薬剤を含む請求項40に記載の方法。
- かかる付加的な薬剤がパクリタキセル、PI3K阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Trail抗体、組み換えTrailまたはTrail受容体アゴニストである請求項41に記載の方法。
- かかる付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項41に記載の方法。
- IAPを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている患者に、
(i) 請求項1〜24に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的な担体とを含む第一の組成物、および
(ii)少なくとも一つの付加的な薬剤と薬学的な担体とを含む第二の組成物
を投与する工程を含む方法。 - かかる付加的な薬剤がパクリタキセル、PI3K阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Trail抗体、組み換えTrailまたはTrail受容体アゴニストである請求項44に記載の方法。
- かかる付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項44に記載の方法。
- かかる第一の組成物およびかかる第二の組成物を同時に投与する、請求項44、45または46に記載の方法。
- かかる第一の組成物およびかかる第二の組成物を連続して投与する、請求項44、45または46に記載の方法。
- 式(I−1d)または(I−1e)
Rはカルボキシ保護基であり、
R1は(C1〜C4)アルキルまたは重水素化メチルであり、
R2は窒素またはアミノ保護基であり、
R3は(C1〜C4)アルキルであり、
R4は、
(i) (C1〜C10)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル、またはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロ環、または、
(ii) R4a−(C1〜C6)アルキレンであり、ここで、
R4aは、(C3〜C6)シクロアルキルまたはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロ環、またはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜9員のヘテロアリールであり、
該R4および該R4aは、ハロもしくは(C1〜C4)アルコキシから選択される1〜3の置換基で置換されてよく、
該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部の環員の1つは、オキソで置換されてよく、
A、BおよびDはCR5でEがNであるか、またはA、BおよびEはCR5でDがNであり、ここで、
R5はそれぞれ独立してHまたはFから選択され、
Vは、式(1a)、(1b)、(1e)、(1f)、(1g)、(1i)、(1j)または(1k)
*は−OHまたは−ORに結合する部位を示し、
R6aおよびR6bはHであり、
Wは結合または(C1〜C4)アルキレンであり、
R7はハロであり、
pは式(1a)または(1e)については0または1、
pは式(1b)、(1f)、(1i)または(1j)については0または1であり、
pは式(1g)については0または1である。]
で表される基から選択される。]
を有する化合物。 - R1はメチルまたは重水素化メチルであり、
R2はアミノ保護基であり、
R3はメチルであり、
R4はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、
R6aはHであり、
pは0であり、
Wは結合である、
請求項49に記載の化合物。 - A、BおよびDがCR5でEがNであり、R5がそれぞれ独立してHまたはFから選択される、請求項49または50に記載の化合物。
- A、BおよびEがCR5でDがNであり、R5がそれぞれ独立してHまたはFから選択される、請求項49または50に記載の化合物。
- 1−[5−((S)−1{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−カルボン酸エチルである化合物。
- 1−[5−((S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−カルボン酸である化合物。
- 1−[5−((S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−D3−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−インドール−4−カルボン酸エチルである化合物。
- 1−[5−((S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−D3−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−インドール−4−カルボン酸である化合物。
- 1−[5−((S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−インドール−4−カルボン酸エチルである化合物。
- 1−[5−((S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−インドール−4−カルボン酸である化合物。
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CN109705191B (zh) * | 2017-10-25 | 2022-04-29 | 广东东阳光药业有限公司 | Iap抑制剂及其在药物中的应用 |
CN108610333B (zh) * | 2018-06-08 | 2020-04-03 | 绍兴文理学院 | 诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs |
EP3831811A4 (en) * | 2018-07-31 | 2022-04-20 | Fimecs, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUND |
CA3234317A1 (en) | 2021-10-22 | 2023-12-14 | Wa Xian | Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues |
CN114163438A (zh) * | 2021-12-13 | 2022-03-11 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种2-甲基-3-羰基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008014236A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
WO2009155709A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Aegera Therapeutics Inc. | Bridged secondary amines and use thereof as iap bir domain binding compounds |
JP2010506847A (ja) * | 2006-10-12 | 2010-03-04 | ノバルティス アーゲー | Iap阻害剤としてのピロリジン誘導体 |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6041077B2 (ja) | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | 1,2‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金(2)錯体 |
US5281620A (en) | 1986-12-23 | 1994-01-25 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Compounds having antitumor and antibacterial properties |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
WO2004007529A2 (en) | 2002-07-15 | 2004-01-22 | The Trustees Of Princeton University | Iap binding compounds |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
TWI275390B (en) | 2002-04-30 | 2007-03-11 | Wyeth Corp | Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles |
CA2507077A1 (en) | 2002-11-27 | 2004-06-17 | Irm Llc | Methods and compositions for inducing apoptosis in cancer cells |
CA2514733A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
AU2005210137B2 (en) | 2004-02-05 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Combination of (a) a DNA topoisomerase inhibitor and (b) an IAP inhibitor |
WO2005084317A2 (en) | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dimeric small molecule potentiators of apoptosis |
WO2006020060A2 (en) | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Iap binding compounds |
EA012810B1 (ru) | 2005-02-25 | 2009-12-30 | Тетралоджик Фармасеутикалс | Димерные ингибиторы ингибиторов белков апоптоза (iap) |
US20110183358A1 (en) | 2005-03-17 | 2011-07-28 | The Burnham Institute | Methods and compositions for derepression of iap-inhibited caspase |
CA2607940C (en) | 2005-05-18 | 2009-12-15 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20100256046A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Treatment of proliferative disorders |
CA2617642A1 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Treatment of proliferative disorders |
US20070203749A1 (en) | 2005-08-09 | 2007-08-30 | Sri Chunduru | Business methods for compounds for treatment of proliferative disorders |
US7589118B2 (en) | 2005-10-25 | 2009-09-15 | Aegera Therapeutics, Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
RU2008129630A (ru) | 2005-12-20 | 2010-01-27 | Новартис АГ (CH) | Комбинация органических соединений |
TWI543988B (zh) | 2006-03-16 | 2016-08-01 | 科學製藥股份有限公司 | 結合於細胞凋亡抑制蛋白(iap)之桿狀病毒iap重複序列(bir)區域之化合物 |
WO2007136921A2 (en) | 2006-03-21 | 2007-11-29 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule apoptosis promoters |
US8202902B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-06-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Bivalent SMAC mimetics and the uses thereof |
SG10201407457UA (en) | 2006-05-16 | 2014-12-30 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
WO2008014240A2 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
US20100144650A1 (en) | 2006-07-24 | 2010-06-10 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
WO2008014238A2 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
CN101516904A (zh) | 2006-07-24 | 2009-08-26 | 泰特拉洛吉克药业公司 | 二聚的iap拮抗剂 |
WO2008014252A2 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Iap inhibitors |
PE20080951A1 (es) | 2006-08-02 | 2008-09-11 | Novartis Ag | DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS |
WO2008057172A2 (en) | 2006-10-19 | 2008-05-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20100076013A1 (en) | 2006-11-28 | 2010-03-25 | Novartis Ag | Methods of Treatment |
WO2008066854A2 (en) | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Novartis Ag | Methods and compositions for inducing apoptosis in cancer cells |
WO2008109057A1 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Organic compounds and their uses |
BRPI0810178A2 (pt) | 2007-04-12 | 2014-09-23 | Joyant Pharmaceuticals Inc | Dímeros e trímeros miméticos de smac úteis como agentes anticâncer |
NZ598890A (en) | 2007-04-30 | 2013-10-25 | Genentech Inc | Inhibitors of iap |
WO2008137930A1 (en) | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | TNFα GENE EXPRESSION AS A BIOMARKER OF SENSITIVITY TO ANTAGONISTS OF INHIBITOR OF APOPTOSIS PROTEINS |
US20100203012A1 (en) | 2007-05-30 | 2010-08-12 | Aegera Therapeutics, Inc. | Iap bir domain binding compounds |
TWI471134B (zh) | 2007-09-12 | 2015-02-01 | Genentech Inc | 肌醇磷脂3-激酶抑制劑化合物及化療劑之組合及使用方法 |
WO2009055730A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Genentech, Inc. | Process for making thienopyrimidine compounds |
EP2058312A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-13 | Universita' degli Studi di Milano | SMAC mimetic compounds as apoptosis inducers |
EP2240506B1 (en) | 2008-01-11 | 2012-12-26 | Genentech, Inc. | Inhibitors of iap |
BRPI0906785A2 (pt) | 2008-01-24 | 2015-07-14 | Tetralogic Pharm Corp | Composto, composição farmacêutica, e, métodos para induzir a apoptose em uma célula, para tratar câncer e uma doença autoimune |
US20110117081A1 (en) | 2008-05-05 | 2011-05-19 | Aegera Therapeutics, Inc. | Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors |
US8168784B2 (en) | 2008-06-20 | 2012-05-01 | Abbott Laboratories | Processes to make apoptosis promoters |
NZ590550A (en) | 2008-08-02 | 2013-05-31 | Genentech Inc | Inhibitors of Apoptosis (IAP) for treating cancer |
US20120009141A1 (en) | 2008-08-07 | 2012-01-12 | Pharmascience Inc. | Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors |
WO2010021934A2 (en) | 2008-08-16 | 2010-02-25 | Genentech, Inc. | Azaindole inhibitors of iap |
US8399683B2 (en) | 2008-09-17 | 2013-03-19 | Tetralogic Pharmaceuticals | IAP inhibitors |
US20110177060A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-07-21 | Aegera Therapeutics, Inc. | Iap bir domain binding compounds |
US20110287001A1 (en) | 2008-09-22 | 2011-11-24 | Tetralogic Pharmaceuticals | Method of treatment |
AU2010254056A1 (en) | 2009-05-28 | 2011-12-15 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | IAP inhibitors |
WO2010138496A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | Iap inhibitors |
US20100317593A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
US8283372B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic |
AR077688A1 (es) | 2009-08-04 | 2011-09-14 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos heterociclicos, utiles en el tratamiento de cancer |
US8815927B2 (en) | 2009-10-23 | 2014-08-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Bivalent diazo bicyclic Smac mimetics and the uses thereof |
CN102050867A (zh) | 2009-11-10 | 2011-05-11 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 四肽类似物、制备方法及其应用 |
WO2011068926A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | Iap inhibitors |
KR101230851B1 (ko) | 2010-01-19 | 2013-02-07 | 한미사이언스 주식회사 | 세포사멸 유도 활성을 갖는 이미다조피라진온 유도체 |
MX340870B (es) | 2010-02-12 | 2016-07-27 | Pharmascience Inc | Compuestos de unión del dominio de repetición de inhibidores de proteínas de apoptosis de baculovirus. |
UY33236A (es) * | 2010-02-25 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Inhibidores dimericos de las iap |
WO2012080260A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-21 | Novartis Ag | Dimeric iap inhibitors |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008014236A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
JP2010506847A (ja) * | 2006-10-12 | 2010-03-04 | ノバルティス アーゲー | Iap阻害剤としてのピロリジン誘導体 |
WO2009155709A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Aegera Therapeutics Inc. | Bridged secondary amines and use thereof as iap bir domain binding compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2651919A1 (en) | 2013-10-23 |
US8993523B2 (en) | 2015-03-31 |
TW201307318A (zh) | 2013-02-16 |
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