BRPI0810178A2

BRPI0810178A2 - Dímeros e trímeros miméticos de smac úteis como agentes anticâncer

Info

Publication number: BRPI0810178A2
Application number: BRPI0810178-7A
Authority: BR
Inventors: Gunnar Hanson; Haizhou Sun
Original assignee: Joyant Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-04-12
Filing date: 2008-04-11
Publication date: 2014-09-23
Also published as: CN101668426A; CA2684169A1; CA2684169C; EP2079309A4; US20090104151A1; EP2079309B1; AU2008240153A1; WO2008128121A1; JP2010523717A; US20140127155A1; US8642554B2; JP5454943B2; MX2009010667A; CN101668426B; EP2079309A1; NZ580313A; AU2008240153B2

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DÍMEROS E TRÍMEROS MIMÉTICOS DE SMAC, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE, USO E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS MESMOS".

Campo Técnico

O campo da invenção são promotores de molécula pequena tipo dímero e trímero de apoptose. Os compostos da invenção possuem um grupo de ligação que conecta dois ou três domínios de ligação, cada um dos quais contém dois grupos de amida essenciais. Estes compostos imitam a 10 atividade da proteína conhecida como SMAC, e são desse modo capazes de promover a iniciação de apoptose. Os compostos são portanto úteis em tratar condições onde a iniciação da apoptose é desejável, tal como em tecidos ou células patológicas.

Técnica Antecedente A apoptose desempenha um papel central no desenvolvimento e

homeostase de todos os organismos multi-celulares. A inibição anormal da apoptose é uma indicação de câncer e doenças autoimunes, ao passo que a ativação excessiva de morte celular implica em distúrbios neuro-degenerativos tal como doença de Alzheimer. Os fármacos quimioterápico pró-apoptose for20 necem uma abordagem recente para superar o problema clínico de resistência a fármaco; ver por exemplo Makin e outros, Cell Tissue Res. (Julho de 2000) 301(1):143-152 ("Apoptose e quimioterapia de câncer").

O mecanismo de apoptose é conservado através das espécies e executado com uma cascata de ativação seqüencial de proteases chamadas 25 caspases. Uma vez ativadas, estas caspases são responsáveis para clivagem proteolítica de um amplo espectro de alvos celulares que ultimamente induzem à morte celular. IAPs (inibidor-de-proteínas de apoptose) regulam a apoptose inibindo-se as caspases; e uma proteína chamada SMAC ('SMAC' significa ativador derivado de segunda mitocôndria de caspases, e é proteí30 na de mitocôndria) liga-se a e inibe o IAPs, e desse modo promove a ativação da caspase.

A proteína SMAC mostrou inibir uma ampla variedade de IAPs1 e acredita-se ser uma chave reguladora de apoptose em mamíferos. Ver Du, e outros, Cell (2000) 102:33-43; Verhagen e outros, Cell (2000) 102:43-53; e Vucic e outros, Biochem. J. (2005) 385(1 ):11-20. Os peptídeos derivados de SMAC de terminal-N e os miméticos mostraram similarmente inibir IAPs, e 5 promover a ativação de caspase. Os IAPs são componentes de TNFR (receptor de fator de necrose de tumor), assim os inibidores de IAP podem desviar a sinalização de TNFR de um sinal pró-inflamatório mediado por NfkB1 para um sinal apoptótico anti-inflamatório.

A regulação de apoptose defeituosa pode conferir resistência a 10 muitos protocolos de tratamento corrente, induzindo ao desenvolvimento de tumor. Isto pode ocorrer como um resultado da superexpressão de IAPs, que inibe as caspases que iniciaria de outra forma a apoptose. Alternativamente, a desregulação pode ocorrer como um resultado da subprodução dos peptídeos de SMAC que agem para inibir a atividade de IAP. A deficiência de 15 SMAC pode assim permitir o IAP para prevenir a apoptose de ocorrer quando ela deveria, e um mimético de SMAC como os presentes compostos pode substituir a atividade de SMAC e assim promover a apoptose desejada.

Debatin, e outros, WO 03/086470, descreve peptídeos de SMAC como agentes terapêuticos úteis contra câncer e doenças autoimunes; eles são relatados para agir sensibilizando as células para apoptose induzida por fármaco anticâncer ou induzida por TRAIL. (TRAIL significa Iigante induzindo apoptose relacionada com TNF). Ver também Li, e outros, Science (3 de setembro de 2004) 305:1471-14744. Debatin fornece evidência in vivo que SMAC induz a erradicação de certos tumores tais como modelos de tumor de glioblastoma em animais quando administrado em combinação com TRAIL. De acordo com Debatin, os fenótipos de câncer agressivos, os quais resultam da desregulação de trilhas de sinalização, comumente deixam de passar por apoptose quando eles de outra forma permitiriam o desenvolvimento de tecido rápido e anormal. Bockbrader, e outro, descreve a eficácia dos compostos mímicos de SMAC nas linhagens de célula de câncer de mama quando empregados em conjunto com TRAIL ou etoposida, ou quando empregados em células que expressem TRAIL em níveis relativamente elevados. Oncogene (2005) 24:7381-7388.

Similarmente, de acordo com Debatin, imperfeições na regulação de apoptose desempenham um papel-chave na patogênese de distúrbios autoimunes, incluindo lúpus eritematoide disseminado e artrite reuma5 tóide. Consequentemente, os compostos que imitam a atividade de SMAC podem tratar alguns dos efeitos de tais condições.

Um Pedido de Patente US recente, US 2005/0197403, descreve os compostos diméricos com boa atividade como promotores de apoptose. Os compostos possuem dois grupos contendo amida ligados por um Iigador 10 que é amplamente descrito. Outro Pedido de Patente US, US 2006/0025347, descreve pequenos compostos de molécula tendo atividade relacionada à promoção de apoptose. Entretanto, ao mesmo tempo que as mais recentes menções de referência que os compostos diméricos podem ser empregados, nenhum dos compostos descreve ter uma estrutura dimérica, nem existe 15 qualquer indicação de que tipo de dímeros explorar.

Vários pedidos de patente recentes, por exemplo, US 2006/0025347, US 2005/0197403, WO 2006/069063, US 2006/0014700, WO 2005/094818, e WO 2005/097791, cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade, descrevem inibidores de IAP monoméricos, porém não descrevem estruturas diméricas.

Descrição da Invenção

A presente invenção refere-se aos novos compostos tendo efeitos de promoção de apoptose que, sem ser ligado por teoria, parecem originar em sua capacidade de imitar SMAC. Estes compostos acredita-se Iiga25 rem-se a dois ou três domínios separados no domínio de repetição inibitória de baculovírus (BIR) dentro das proteínas referidas como proteínas IAP (inibidor-de-apoptose), que regulam a apoptose inibindo-se as caspases. Os compostos são tipo dímero ou trímero, no qual eles possuem dois ou três domínios de ligação estruturalmente similares. Em muitas modalidades, ca30 da domínio de ligação inclui um anel que é substituído por pelo menos um grupo contendo arila. -W-X, -W'-X' ou -W"-X". Estes domínios de ligação são ligados por um grupo de ligação, e ao mesmo tempo que similares, os domínios não precisam ser idênticos. Em certas modalidades, os domínios de ligação são os mesmos, assim a molécula é simétrica a cerca de seu grupo de ligação.

Em um aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula (I):

D-Q-L-Q'-D'

(I)

Q"-D"

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que b é O ou 1;

cada Q, Q' e Q", se presentes, independentemente representam -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou 10 -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH-, em que R é H, CrC4 alquila ou C1-C4 heteroalquila; ou um ou mais de Q, Q' e Q" podem ser uma ligação quando L compreende um anel;

L representa um Iigador de C1-C24 hidrocarbila opcionalmente substituído, opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos selecionados de N, O e S, o qual Iigador é de 1-18 átomos em comprimento quando contado ao longo da menor trilha entre Q e Q', ou Q e Q", ou 0' e Q"; e

cada D, D' e D", se presentes, são independentemente selecionados do grupo consistindo em X^.

W

R'

em que

cada Ra e Rb são independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-

C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;

cada Z independentemente representa um grupo C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituído.

cada Y, onde presente, independentemente representa C1-C8 5 alquila, =0, OR1 NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser 10 opcionalmente substituído;

cada W, onde presente, independentemente representa um C1- C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno;

cada X, onde presente, independentemente representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substituído compreendendo pelo menos 15 um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

cada n, onde presente, é independentemente 0-3;

cada m, onde presente, é independentemente 0-4; e cada R6, onde presente, é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel 25 bicíclico ou tricíclico C8-C14 compreendendo um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros fundido a um anel C5-C6 arila ou C5- C6 heteroarila, o qual sistema de anel pode ser ligado ao nitrogênio através de qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático;

com a condição de que, quando b é 0, D e D' não sejam ambos

da fórmula °vV

Em algumas modalidades, da fórmula (I), quando b é 0, D e D' não sejam ambos da fórmula

-w

(IA):

Em outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula -Q-L-Q'

D

-D'

Q"

■D"

(IA)

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que b é 0 ou 1;

cada Q, Q' e Q", se presentes, independentemente representam

-O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, C1-C8 alquila opcio

nalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou

-CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH-, em que R é H,

CrC4 alquila ou CrC4 heteroalquila; ou um ou mais de Q, Q' e Q" podem ser

uma ligação quando L compreende um anel;

L representa um Iigador de C1 - C24 hidrocarbila opcionalmente

substituído, opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos selecionados de

15 N, O e S, o qual Iigador é 1-18 átomos em comprimento quando contado ao longo da menor trilha entre Q e Q', ou Q e Q", ou 0' e Q"; e

cada D, D’ e D", se presentes, são independentemente selecionados do grupo consistindo em Z

Y

O

em que cada Ra e Rb é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada

Ré independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído;

cada W, onde presente, independentemente representa um C1-

C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno;

tema de anel Cs-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S co20 mo um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada

cada R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;

cada Z independentemente representa um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído;

cada Y, onde presente, independentemente representa C1-C8

cada X, onde presente, independentemente representa um sis

25

cada n, onde presente, é independentemente 0-3;

cada m, onde presente, é independentemente 0-4; e

cada R6, onde presente, é independentemente H, C1-C8 alquila, um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico C8 - C14 compreendendo um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros fundido a um anel C5-C6 arila ou C5- C6 heteroarila, o qual sistema de anel pode ser ligado ao nitrogênio através de qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático;

em que cada Ra e Rb é independentemente H1 ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou fenila opcionalmente substituída;

=0, OR1 NR2, OC(O)R, NRC(O)R1 NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H1 C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois

com a condição de que, quando b for O1 D e D1 não sejam ambos

da fórmula

o

tVxV

10

em que D é selecionado do grupo consistindo em

r

O

R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente

substituído;

Y, onde presente, independentemente representa C1-C8 alquila, grupos de Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído;

W, onde presente, independentemente representa um C1-C6

alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno;

X, onde presente, independentemente representa um sistema de anel C5-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um 10 membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

cada n, onde presente, é independentemente 0-3;

cada m, onde presente, é independentemente 0-4; e

cada R6, onde presente, é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico C8 - C14 compreendendo um anel saturado ou parcial20 mente insaturado de 5 ou 6 membros fundido a um anel de C5-C6 arila ou C5-C6 heteroarila, o qual sistema de anel pode ser ligado ao nitrogênio através de qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático;

Z é um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído em que a amina pode ser em uma forma protegida ou desprotegida; e U representa -OR8, -OC(O)R8, -OSO2R8, C=O, -OC(O)OR8,

-COOR8, -NR82, azido ou halo, onde cada R8 é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, 30 C5-C12 arila ou C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Em outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste; em que D é selecionado do grupo consistindo em

Z

T

0

,N

R

Ri

10

15

20

em que

cada Ra e Rb é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente

substituída;

Y, onde presente, independentemente representa C1-C8 alquila, =O, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído;

W, onde presente, independentemente representa um C1-C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno;

X, onde presente, independentemente representa um sistema de anel Cs-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N1 O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila; cada n, onde presente, é independentemente 0-3; cada m, onde presente, é independentemente 0-4; e cada R6, onde presente, é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico C8 - C14 compreendendo um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros fundido a um anel C5-C6 arila ou C5- C6 heteroarila, o qual sistema de anel pode ser ligado ao nitrogênio através de qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático;

Z é um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído

em que a amina pode ser em uma forma protegida ou desprotegida; e

U representa -OR8, -OC(O)R8, -OSO2R8, C=O, -OC(O)OR8, COOR8, -NR82, azido ou halo, onde cada R8 é independentemente H, ou C1- C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C21 arilalqui

Ia, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila ou C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Em outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula

(1):

___X*

-w w-—

R1

Y

Vi

(1)

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que cada Ra, Ra·, Rb e Rb· é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada YeY' independentemente representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de Y ou Y' podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S and N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído;

cada WeW' independentemente representa um C1-C6 alquileno

opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno;

cada XeX' independentemente representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um mem10 bro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W ou W', contanto que cada XeX' compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

cada QeQ' independentemente representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, ou opcionalmente substituído C1-C8 alquila, ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou um ou ambos de QeQ' podem ser uma ligação quando L compreende um anel; cada nen'é independentemente 0-3; cada mem'é independentemente 0-4;

cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcio

nalmente substituída;

cada ZeZ' independentemente representa um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído; e

L representa um Iigador de C1 - C24 hidrocarbila opcionalmente substituído, opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos selecionados de N, O e S, o qual Iigador é 1-18 átomos em comprimento quando contado ao longo da menor trilha entre Q e Q'.

Em outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula

(1 A): -X'

(ΙΑ)

O Rb Rb' O

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que cada Ra, Ra-, Rb e Rb- é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

cada YeY' independentemente representa C1-C8 alquila, =0,

OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de Y ou Y' podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um 10 heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído;

cada W e W1 independentemente representa um C1 - C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno;

cada XeX' independentemente representa um sistema de anel 15 Cs-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W ou W', contanto que cada XeX' compreenda pelo menos 20 um anel de arila ou heteroarila;

cada QeQ' independentemente representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, ou C1-C8 alquila opcionalmente substituído, ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou um ou ambos de QeQ' podem ser uma ligação quando L compreende um anel;

cada nen'é independentemente 0-3;

cada mem'é independentemente 0-4;

cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída; cada ZeZ1 independentemente representa um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído; e

Em outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula

(2):

"Z

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que

cada Ra, Ra1, Ra", Rb. Rt>e Rb- é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada Y, Y' e Y" independentemente representa C1-C8 alquila,

=0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de Y ou Y' podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um 20 heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído;

cada W, W' e W" independentemente representa um C1 - C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno;

cada X, X' e X" independentemente representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao 5 mesmo átomo de W, W' ou W", contanto que cada X, X' e X" compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

cada Q, Q' e Q” independentemente representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, opcionalmente substituído C1-C8 alquila ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou um ou mais de Q, Q' e Q" podem ser uma ligação quando L compreende um anel; cada n, n' e n" é independentemente 0-3; cada m, m' e m" é independentemente 0-4; cada R1, R1 e Rr é independentemente H ou opcionalmente substituído C1-C8 alquila;

cada Z, Z' e Z" é independentemente um grupo C1 - C6 amino

alquila opcionalmente substituído; e

L representa um Iigador de C1-C24 hidrocarbila, opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos selecionados de N, O e S, o qual Iigador é 1- 18 átomos em comprimento quando contado ao longo da menor trilha entre Q e Q', e o qual Iigador pode ser opcionalmente substituído.

Em outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula

(3A):

(3 A)

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

Ra é H e Rb é R5;

R5 é H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, ou fenila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

cada Y representa C1-C8 alquila, =O, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1- C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila;

W representa um C1 - C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno;

X representa um sistema de anel Cs-C2O opcionalmente substitu

ído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

Q representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída, ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou Q pode ser uma ligação quando L compreende um anel;

m é 0-4;

P é 2-3;

Z representa um C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituída; e

L representa um C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14 alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou Iigador de C5-C21 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Em modalidades preferidas da fórmula (3A), Z é um grupo C1- C6 aminoalquila da fórmula -CH(R3)NR42, onde R3 é H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituída.

Em outras modalidades, R3 pode ciclizar com R4 em um átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo de 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionado de N, O e S como um membro de anel.

Em algumas modalidades da fórmula (3A), cada R4 é independentemente H, ou uma Cl - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e os dois grupos de R4 em um nitrogênio pode ciclizar para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel.

Em outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula

(3):

(3)

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que R5 é H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

cada Y representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1- C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila;

W representa um C1 - C6 alquileno opcionalmente substituído

ou C1-C6 heteroalquileno;

X representa um sistema de anel C5-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode represen20 tar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

Q representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, ou opcionalmente substituído C1-C8 alquila, ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou Q pode ser uma ligação quando L compreende um anel;

m é 0-4;

p é 2-3;

Z representa um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído; e

Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula (4):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que R5 é H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, ou fenila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

X representa um sistema de anel C5-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 -15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 20 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

Q representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou Q pode ser uma ligação quando L compreende um anel;

m é 0-4; p é 2 ou 3;

R3 é H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1

- C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e R3 pode ciclizar com R4 em um átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel;

cada R4 é independentemente H, ou uma C1 - C8 alquila opcio

nalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e os dois grupos de R4 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 10 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel; e

Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula (5):

x'~~w W""*

*

8 % ^ h I

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

X representa um sistema de anel C5-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

Q representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, opcionalmente substituído C1-C8 alquila ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou Q pode ser uma ligação quando L compreende um anel;

m é 0-4;

R3 é H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1

cada R4 é independentemente H, ou uma C1 - C8 alquila opcio15 nalmente substituída ou grupo C1-C8 heteroalquila, e os dois grupos de R4 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel;

L representa um C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14

alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou Iigador de C5-C21 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Em outro aspecto, a invenção fornece um monômero da fórmula (6), e métodos de empregá-lo para a preparação de compostos das fórmulas

(1)-(5), (7)-(9), (1A)e(3A):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada Ra e Rb é independentemente H1 ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada Y independentemente representa C1-C8 alquila, =0, OR,

NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H1 C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de

Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído;

X representa um sistema de anel Cs-C2O opcionalmente substitu15 ído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W1 contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

n é 0-3;

m é 0-4;

R1 é H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;

Z é um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído; e U representa -OR8, -OC(O)R8, -OSO2R8, C=O, -OC(O)OR8, COOR8, -NR82, azido ou halo, onde cada R8 é independentemente H, ou C1- C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila ou C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Em outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula

(7): Rb',

Ra'

HN

(J)

/Ν\

R9 R6

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

cada Ra, Ra-, Rb e R^ é independentemente H ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada Y independentemente representa C1-C8 alquila, =O, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de 10 Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído;

X representa um sistema de anel Cs-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 20 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

Q representa -O- ou -NR2-, onde R2 é H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

Q' representa -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou (CH2)4NH-, em que R é H, CrC4 alquila ou C1-C4 heteroalquila; ou um ou ambos de Q e Q' podem ser ligados onde L compreende um anel;

n é 0-3; m é 0-4;

cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;

cada R6 é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou 5 C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico C8 - C14 compreendendo um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros fundidos a um anel de C5-C6 arila ou C5-C6 heteroarila, o qual sistema de anel pode ser ligado ao nitrogênio através de qual10 quer posição disponível no anel saturado ou aromático;

Em outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula

(8):

OOm'

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que

cada Ra e Rb é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada YeY' independentemente representa C1-C8 alquila, =0,

OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de Y ou Y' em um anel azacíclico pode ciclizar para formar um anel de 3

- 6 membros que podem ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído;

cada WeW' independentemente representa um C1 - C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno;

cada XeX' independentemente representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aro10 mático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W ou W', contanto que cada X e X1 compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

Q representa -O- ou -NR2-, onde R2 é H, C1-C8 alquila ou C1-C8

heteroalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

Q' representa -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou (CH2)4NH-, em que R é H, CrC4 alquila ou C1-C4 heteroalquila; ou um ou ambos de Q e Q' podem ser uma ligação onde L compreende um anel;

cada nen'é 0-3; cada mem'é 0-4;

cada ZeZ' independentemente representa um grupo C1 - C6

aminoalquila opcionalmente substituído; e

Em outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula

(9): (Y1)m

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que cada Ra, R3', Rb e Rb· é independentemente H ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada YeY' independentemente representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser 10 saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído;

X representa um sistema de anel C5-C2O opcionalmente substitu

ído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W1 contanto que X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

cada QeQ' independentemente representa -O- ou -NR2-, onde R2 é H, C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, ou C1-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou um ou ambos de Q e Q' podem ser uma ligação onde L compreende um anel;

cada nen'é 0-3; cada mem'é0-4;

Em outro aspecto, a invenção fornece os compostos da fórmula

(10):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

cada Ra, Ra', Rb e Rb- é independentemente H ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada R6 e R6 é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos 20 quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico C8 - C14 compreendendo um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros fundido a um anel C5-C6 arila ou C5-C6 heteroarila, o qual sistema de anel pode ser ligado ao nitrogênio através de qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático;

cada Q e Q1 independentemente representa -CH2-, -CH(OR)-,

CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH-, em que R é H, CrC4 alquila ou CrC4 heteroalquila; ou um ou ambos de Q e Q' podem ser uma ligação onde L compreende um anel; cada ZeZ' independentemente representa um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído; e

Em outro aspecto, a invenção fornece os compostos da fórmula

(11):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que pé 2-3;

em que Ra e Rb são independentemente H ou C1-C8 alquila, C2- C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

R1 é H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;

cada R6 é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico C8

- C14 compreendendo um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros fundido a um anel C5-C6 arila ou C5-C6 heteroarila, o qual sistema de anel pode ser ligado ao nitrogênio através de qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático;

Q representa -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou (CH2)4NH-, em que R é H, CrC4 alquila ou CrC4 heteroalquila; ou Q pode ser uma ligação quando L compreende um anel;

Z é um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído; e L representa um C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14 alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou Iigador de C5-C21 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Em outro aspecto, a invenção fornece os compostos da fórmula

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

R1 é H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;

Y representa C1-C8 alquila, =O, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, ou C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

W representa C=O, C=S, ou um C2-C6 alquileno opcionalmente substituído ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído;

X representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroá15 tomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 -15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

Q representa -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O-, ou (CH2)4NH-, em que R é H, ou CrC4 alquila ou CrC4 heteroalquila; ou Q podem ser uma ligação onde L compreende um anel; n é 0-3; m é 0-4;

Z representa um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído; e

L representa um C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14

(12):

(12) alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou Iigador de C5 - C21 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Em outro aspecto, a invenção fornece os compostos da fórmula

(13):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

cada Ra, Ra', Rb e Rb· é independentemente H ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada YeY' independentemente representa C1-C8 alquila, =O, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, ou C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

cada Q e Q1 independentemente representa -O- ou -NR2-, onde R2 é H, C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, ou C1-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou um ou ambos de Q e Q' podem ser uma ligação onde L compreende um anel;

cada n e n' é 1-3; cada mem'é 0-4;

cada ZeZ' independentemente representa um grupo C1 - C6

aminoalquila opcionalmente substituído; e

L representa um C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14 alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou Iigador de C5 - C21 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Em um aspecto, a invenção fornece os compostos da fórmula

(13A):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;

em que cada YeY' independentemente representa uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes; ou é =0, OR, SR, S(O)R, SO2R1 SO2NR2, NR2, 10 OC(O)R, NRC(O)R, NRCOOR, NRC(O)NR2, NRSO2R, CN, C(O)NR2, C(O)R, COOR, NO2 ou halo, em que cada R é independentemente H, CrCs alquila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é qualquer outro substituinte adequado para um grupo alquila;

e em que dois grupos de Y ou Y' no mesmo anel podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído;

cada Ra, Ra-, Rb e Rb- é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C3-C7 cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou Ra e Rb, ou Ra- e R^ podem ser tomados juntos com o átomo de

carbono ao qual eles são ligados para formar um anel de 3 - 7 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de N, O e S como um membro de anel; Q é -O- ou -NR2-, e Q' é -O- ou -NR2-; em que QeQ' são independentemente selecionados, e onde cada R2 e R2 é H, C1-C8 alquila, C1- C8 alquenila, ou C1-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou um ou ambos de Q e Q' podem ser uma ligação onde L compreende um anel;

cada nen'é independentemente 1-3; cada mem'é independentemente 0-4;

cada ZeZ' independentemente representa um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído; e L representa um Iigador de C1 - C24 hidrocarbila opcionalmente

substituído, opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos selecionados de N, O e S, o qual Iigador é 1 a 18 átomos em comprimento quando contado ao longo da menor trilha entre Q e Q';

com a condição de que L não compreenda uma ligação de dissulfeto.

Em outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula

(13B):

R2 R*

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas deste;

em que cada YeY' independentemente representa uma C1 - C8 20 alquila opcionalmente substituída, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes; ou é =O, OR, SR, S(O)R, SO2R, SO2NR2, NR2, OC(O)R, NRC(O)R1 NRCOOR, NRC(O)NR2, NRSO2R1 CN1 C(O)NR2, C(O)R, COOR, NO2 ou halo, em que cada R é independentemente H, Ci-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um des25 tes; ou é qualquer outro substituinte adequado para um grupo alquila;

e em que dois grupos de Y ou Y' no mesmo anel podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído; cada m e m' é independentemente é 0-4; cada nen'é independentemente 0-3;

cada R11 R2, R1 e R2 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;

cada Ra, Ra·, Rb, Rb', R3A, R3a , R4a e R4a é independentemente H1

ou C1-C8 alquila, C3-C7 cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5- C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou

Ra e Rbl Ra· e Rb·, R3a e R4A, ou R3a e R4a podem ser tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel de 3 - 7 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de N, O e S como um membro de anel;

cada Z e Z1 é independentemente uma C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituída;

cada JeJ' independentemente representa -CH2-, -CH(OR')-,

CH(R')-, -(CH2)rG-, -CH(R1)G- ou -CR1=CR - ou -C=C-, em que R é 1-4, cada G é independentemente O, NR', ou S, e em que cada R' é independentemente H, ou Ci-C8 alquila ou CrC8 heteroalquila; ou um ou ambos de J e J' podem ser uma ligação onde K compreende um anel; e K representa um Iigador de C1-C20 hidrocarbila opcionalmente

substituído, opcionalmente contendo de 1-6 heteroátomos selecionados de N, O e S, o qual Iigador é de 1 a 14 átomos em comprimento quando contado ao longo da menor trilha entre J e J';

com a condição de que K não compreenda uma ligação de dissulfeto.

Em outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmula

(2):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas deste; em que cada Y independentemente representa uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes; ou é =O, OR, SR, S(O)R, SO2R, SO2NR2, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRCOOR, NRC(O)NR2, NRSO2R, CN, C(O)NR2, C(O)R, COOR, NO2 ou halo, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes; ou é qualquer outro substituinte adequado para um grupo alquila; m é 0-4; n é 0-3;

cada R1 e R2 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcio

nalmente substituída;

cada Ra, Rb, R3a e R4aé independentemente H, ou C1-C8 alquila, C3-C7 cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

Z é um grupo 1-aminoalquila representado pela fórmula CH(R3)NR42;

cada R4 é independentemente H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou grupo CrCs heteroalquila, e os dois grupos de R4 20 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um anel azacíclico de 3 - 8 membros opcionalmente substituído, o qual anel azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N1 O e S como membros de anel;

cada R3 é H1 ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída 25 ou grupo C1-C8 heteroalquila, e R3 pode ciclizar com R4 em um átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel azacíclico de 3 - 8 membros opcionalmente substituído, o qual anel azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, OeS como membros de anel;

J é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CH(R')-,

(CH2)rG-, e -CH(R’)G-, em que Ré 1-4, cada G é independentemente O ou NR', e em que cada R' é independentemente H ou C1-C4 alquila; ou J pode ser uma ligação onde K compreende um anel; e

K representa um C1-C10 alquileno, C3-C10 cicloalquileno, C2- C10 alquenileno, C2-C10 alquinileno, C5-C12 arileno, ou C5-C20 arilalquileno, C5-C20 arilalquenileno ou Iigador de C5-C20 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

com a condição de que K não compreenda uma ligação de dis

sulfeto.

Em um outro aspecto, a invenção fornece o Composto da fórmu

Ia (13D):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste;

em que cada R1 e R2 é independentemente H ou metila;

Ra e R3a são H;

cada Rb e R4a é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C3-C7 cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

Z é um grupo 1-aminoalquila representado pela fórmula CH(R3)NR42;

cada R3 e R4 é independentemente H ou C1-C4 alquila;

J é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CH(R')-, (CH2)rG-, e -CH(R1)G-, em que Ré 1-4, cada G é independentemente O ou NR', e em que cada R' é independentemente H ou C1-C4 alquila; ou J pode ser uma ligação onde K compreende um anel; e K representa um C1-C10 alquileno, C3-C10 cicloalquileno, C2-

C10 alquenileno, C2-C10 alquinileno, C5-C12 arileno, ou C5-C20 arilalquileno, C5-C20 arilalquenileno ou Iigador de C5-C20 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

com a condição de que K não compreenda uma ligação de dis

sulfeto.

Em outro aspecto, a invenção fornece um composto selecionado do grupo consistindo em:

CHa HjC

■Hí='XcH, /V

‘yS-V . Ç1 Qs · yn-V'-.

H*

CH3

OH í nL-CHj HJT^ch30

V-S-V. Q Q. · yS V'

■■■ οΑ^°^^’^Λό ”

; e

CHa Hf

^ySV O O.· yVy"~™

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos da fórmula

(14):

(14)

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que

p é 2 ou 3;

R5 é H, C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, ou fenila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

Q representa -O- ou -NR2-, onde R2 é H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou Q pode ser uma ligação onde L compreende um anel;

Z é um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído; e L representa um C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14 alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou Iigador de C5 - C21 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Em outro aspecto, a invenção fornece os compostos da fórmula

(15):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Ra e Rb são independentemente H ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada R6 é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais 15 pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico C8 - C14 compreendendo um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros fundido a um anel C5-C6 arila ou C5-C6 heteroarila, o qual sistema de anel pode ser ligado ao nitrogênio através de qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático;

Y representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R,

NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, ou C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

Q representa -O- ou -NR2-, onde R2 é H, C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída;

Q' representa -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou (CH2)4NH-, em que R é H, CrC4 alquila ou CrC4 heteroalquila; ou um ou ambos de Q e Q' pode ser uma ligação quando L compreende um anel;

n é 1-3; m é 0-4;

cada ZeZ' independentemente representa um grupo C1 - C6

aminoalquila opcionalmente substituído; e

Em outro aspecto, a invenção fornece os compostos da fórmula

(16):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

Ra e Rb são independentemente H ou C1-C8 alquila, C2-C8 al

quenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada R1 e Rr é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;

cada R6 é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico C8 - C14 compreendendo um anel saturado ou parcialmente insatu25 rado de 5 ou 6 membros fundido a um anel C5-C6 arila ou C5-C6 heteroarila, o qual sistema de anel pode ser ligado ao nitrogênio através de qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático;

cada YeY' independentemente representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R1 NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, ou C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

W' representa um C1 - C6 alquileno opcionalmente substituído ou CrC6 heteroalquileno;

X' representa um sistema de anel Cs-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W', contanto que

X1 compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

Q' representa -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou (CH2)4NH-, em que R é H, CrC4 alquila ou CrC4 heteroalquila;

ou um ou ambos de Q e Q' pode ser uma ligação quando L compreende um anel;

cada n e n'é 1-3;

cada mem'é 0-4;

Em outro aspecto, a invenção fornece monômeros da fórmula

(17) e métodos de empregá-los para a preparação de compostos das fórmuIas (7), (10)-(11) e (15): (17)

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

R1 é H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída; cada R6 é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel bicíclico ou 10 tricíclico C8 - C14 compreendendo um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros fundido a um anel C5-C6 arila ou C5-C6 heteroarila, o qual sistema de anel pode ser ligado ao nitrogênio através de qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático;

U representa -OR8, -OC(O)R81 -OSO2R8, C=O, -OC(O)OR8, 15 COOR8, -NR82, azido ou halo, onde cada R8 é independentemente H, ou C1- C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila ou C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada 20 um dos quais pode ser opcionalmente substituído; e

2 é um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído em que a amina pode ser em uma forma protegida ou desprotegida.

Em outro aspecto, a invenção fornece um monômero da fórmula

(18) e métodos de empregá-los para a preparação de compostos das fórmuIas (8), (12) e (16): (18)

em que R1 é H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;

Y representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, 5 NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, ou C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; e em que dois grupos de Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um mem10 bro de anel e pode ser substituído;

W representa C=O, C=S, ou um C2-C6 alquileno opcionalmente substituído ou C2-C6 heteroalquileno;

X representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroá15 tomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila; n é 0-3;

m é 0-4;

U representa -OR8, -OC(O)R8, -OSO2R8, C=O1 -OC(O)OR8, COOR8, -NR82, azido ou halo, onde cada R8 é independentemente H, ou C1- C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcio25 nalmente substituído; ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila ou C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; com a condição de que U não seja isopropila; e

Z é um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído em que a amina pode ser em uma forma protegida ou desprotegida.

Em outro aspecto, a invenção fornece monômeros da fórmula

(19) e métodos de empregá-los para a preparação de compostos das fórmulas (9) e (13)-(16):

OOm

(19)

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

Ra e Rb são independentemente H ou C1-C8 alquila, C2-C8 al

R1 é H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;

Y representa C1-C8 alquila, =O, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R,

NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, ou C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; e em que dois grupos de Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser substituído; n é 1-3; m é 0-4;

U representa -OR8, -OC(O)R8, -OSO2R8, C=O, -OC(O)OR8, COOR8, -NR82, azido ou halo, onde cada R8 é independentemente H, ou C1- C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila ou C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; e

Em outro aspecto, a invenção fornece monômeros da fórmula (19A) e métodos de empregá-los para a preparação de compostos das fórmulas (13A)-(13D):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas deste; em que

cada Y independentemente representa uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes; ou é =0, OR, SR, S(O)R, SO2R, SO2NR2, NR2, OC(O)R, 15 NRC(O)R, NRCOOR, NRC(O)NR2, NRSO2R, CN, C(O)NR2, C(O)R, COOR, NO2 ou halo, em que cada R é independentemente H, Ci-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes; ou é qualquer outro substituinte adequado para um grupo alquila;

e em que dois grupos de Y no mesmo anel podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído; m é 0-4; n é 0-3;

cada R1 e R2 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcio

nalmente substituída; cada Ra, Rb R3a e R4a é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C3-C7 cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou 5 Ra e Rb, ou R3a e R4a podem ser tomados juntos com o átomo de

carbono ao qual eles são ligados para formar um anel de 3 - 7 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de N, O e S como um membro de anel;

V representa uma C1-C8 alquila, C1-C8 heteroalquila, C2-C8 10 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C5-C12 arila, C5-C12 heteroarila, C5-C20 arilalquila ou C5-C20 heteroarilalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com -OR9, OC(O)R9, -OSO2R9, C=O, -OC(O)OR9, -COOR9, -NR92, azido ou halo, onde cada R9 é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 15 alquinila, C5-C12 arila, C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; e

Os compostos da invenção sinergizam com TRAIL (ligante indu20 zindo apoptose relacionado com TNF), com etoposida, com substâncias relacionadas com TRAIL incluindo um anticorpo de receptor de TRAIL ou TNFa, e com fármacos anticâncer para superar a atividade de inibição de apoptose de proteínas de inibição de caspase. Sem ser ligado por teoria, acredita-se que os presentes compostos agem ligando-se ao IAP, desse modo 25 prevenindo IAP de ligar-se às caspases de inibição. Isto livra as caspases para iniciar a apoptose. Consequentemente, os compostos da invenção podem promover a apoptose em células que são anormalmente resistentes a ela, que são tipicamente células patogênicas.

Por exemplo, os compostos da invenção induzem a apoptose na cultura de célula de glioblastoma, tipicamente em concentrações picomolares. Os compostos fornecem novos quimioterápicos adjuvantes para cânceres, particularmente aqueles que resistem à morte de célula programada superexpressando as proteínas de IAP. Os compostos são estáveis, resistentes à protease, e livremente penetra membrana. Os compostos não são por si próprios citotóxicos, entretanto, acredita-se que eles operem superando mecanismos de proteção que algumas células patogênicas tais como cé5 lulas de câncer empregam para prevenir a apoptose.

Consequentemente, a invenção também fornece métodos e composições para realçar a apoptose de células patogênicas empregandose moléculas pequenas tipo trímero ou tipo dímero pró-apoptóticas que são referidas como miméticos de SMAC. A invenção também inclui composições 10 farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas (1)-(5) e (7)-(16) misturado com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Também inclusas são composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto das fórmulas (I), (IA), (1A), (3A) e (13A)-(13D) misturado com pelo menos um excipiente far15 maceuticamente aceitável.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento ou melhora de câncer, inflamação, ou distúrbios autoimunes. Fornecido aqui são métodos para o emprego de um composto mimético de SMAC dimérico ou trimérico para o tratamento ou melhora de câncer, inflamação, ou um distúrbio autoimune, em que o composto mimético de SMAC dimérico ou trimérico é um composto como definido em qualquer uma das fórmulas (I), (IA), (1), (1A), (2)-(5), (7)-(13), (13A), e (14)-(16). Em outras modalidades, a invenção fornece métodos para o emprego dos compostos dos miméticos de SMAC diméricos ou triméricos da presente invenção para realçar ou induzir a apoptose. Em outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto mimético de SMAC dimérico ou trimérico , úteis para o tratamento ou melhora de câncer, inflamação, ou um distúrbio autoimune, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o composto mimético de SMAC dimérico ou trimérico é um composto como definido em qualquer uma das fórmulas (I), (IA), (1), (1A), (2)-(5), (7)

(13), (13A), e (14)-(16)

Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas também incluem pelo menos um terapêutico de câncer adicional cuja atividade é sinergizada ou potencializada pela atividade mimética de SMAC dos compostos da invenção. Exemplos de tais terapêuticos de câncer adicionais incluem, sem limitação, antimetabólitos (por exemplo, citarabina, fludaragina, 5 5-fluoro-2'-deoxiuridina, gencitabina, hidroxiureia e metotrexato), agentes ativos de DNA (por exemplo, bleomicina, clorambucila, cisplatina e ciclofosfamida), agentes de intercalação (por exemplo, adriamicina e mitoxantrona), inibidores de síntese de proteína (por exemplo, L-asparaginase, cicloheximida e puromicina); inibidores de topoisomerase da classe tipo I (por 10 exemplo, camptotecina, topotecano e irinotecano) e classe tipo Il (por exemplo, etoposida, antraquinonas de teniposídeo, antraciclinas e podofilotoxina), inibidores de microtúbulo (por exemplo, docetaxel, paclitaxel, colcemid, colquicinas, vimblastina e vincristina), inibidores de quinase (por exemplo, flavopiridol, estaurosporina e hidroxistaurosporina), fármacos que afetam 15 Hsp90 (por exemplo, geldanomicina e derivados de geldanomicina, radicicol, derivados de purina e anticorpos ou fragmentos de anticorpo que seletivamente ligam-se a Hsp90), e/ou terapia de radiação. Em algumas modalidades, o agente terapêutico de câncer adicional é TRAIL, etoposida, um anticorpo de receptor de TRAIL, um inibidor de Hsp90, TNF-α ou TNF-β.

O método geral para realçar ou induzir a apoptose compreende

a etapa de contatar uma célula com uma quantidade efetiva de um composto mimético de SMAC, opcionalmente seguido pela etapa de detectar, diretamente, indiretamente ou inferencialmente, um aumento resultante na apoptose das células-alvo. Pode também incluir uma etapa de identificar ou diag25 nosticar um indivíduo em necessidade de tal tratamento, particularmente um indivíduo tendo uma das condições descritas aqui como sendo tratado ou aliviado por um mimético de SMAC.

Nas modalidades preferidas, as células são in situ em um indivíduo diagnosticado como em necessidade de um tratamento de promoção de apoptose, e a etapa de contatar é efetuada administrando-se ao indivíduo uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade terapeuticamente efetiva do mimético de SMAC, em que o indivíduo pode ser submetido à quimioterapia ou radiação concorrente ou antecedente para o tratamento de uma patologia neoproliferativa. Nas modalidades particulares, as células patogênicas são de um tumor, tal como glioblastoma, astrocitoma, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer 5 gástrico, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer renal, hepatoma, melanoma, linfoma, ou sarcoma.

Nas modalidades adicionais, as células-alvo são células próinflamatórias ou células de tecido submetidas à inflamação patogênica e/ou autoimunidade. Uma ampla variedade de doenças envolve tal inflamação 10 patogênica, incluindo artrite reumatóide, diabetes, asma, lúpus, miastenia grave, doença de Graves, doença do intestino inflamatória (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa e condições relacionadas), doenças inflamatórias pélvicas, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, pneumoconiose, enfisema pulmonar, fibrose de pulmão intersticial, 15 rinite alérgica (febre do feno), doenças cardiovasculares inflamatórias (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva e isquemia/danos de reperfusão), aterosclerose (incluindo doença da artéria coronária), acidente vascular cerebral, doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica (ALS), doenças neuroinflamató20 rias, rejeição a transplante de órgão, distúrbios hematológicos autoimunes, psoríase, esclerodoma, hepatite ativa crônica, cirrose biliar primária, glomerulonefrite, uveíte e ceratoconjuntivite.

As composições tema abrangem composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um mimético de 25 SMAC tipo dímero ou tipo trímero ativo como descrito acima em forma de dosagem, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, tais composições também contêm um agente terapêutico adicional, tal como um agente quimioterápico antineoproliferativo, além do mimético de SMAC.

Modos de Realizar a Invenção

A presente invenção pode ser mais facilmente entendida por referência à seguinte descrição detalhada das modalidades preferidas da invenção e aos Exemplos incluídos aqui. Será entendido que a terminologia usada aqui é com a finalidade de descrever modalidades específicas somente e não é pretendida que seja limitante. Será também entendido que a menos que especificamente definido aqui, a terminologia usada aqui será dado seu significado tradicional como conhecido na técnica relevante.

Como usado aqui, a forma singular "um,um (a)", "um, uma (an)", e "o, os, a, as" incluem referências plurais a menos que indicado de outro modo. Por exemplo, "um" dímero inclui um dos mais dímeros.

Como usado aqui, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é 10 uma quantidade exigida para produzir um efeito terapêutico desejado em um tecido, sistema, animal, ou humano que esteja sendo buscado, por exemplo, por pesquisador ou clínico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, quando comparada com um indivíduo correspondente que não tenha recebido tal quantidade, resulta em 15 tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui em seu escopo quantidades eficazes para aumentar a função fisiológica normal.

Como usado aqui, "paciente" refere-se a um paciente humano ou animal. Em certas modalidades preferidas, o paciente é humano.

Como usado aqui, "resíduo de hidrocarbila" refere-se a um resíduo que contém somente carbono e hidrogênio, a menos que de outro modo fornecido. O resíduo pode ser alifático ou aromático, de cadeia linear, cíclico, ramificado, saturado ou não-saturado, ou qualquer combinação destes. O 25 resíduo de hidrocarbila, quando desse modo declarado, porém, pode conter heteroátomos além de ou em vez dos membros de carbono e hidrogênio do próprio grupo hidrocarbila. Desse modo, quando especificamente notado como contendo ou opcionalmente contendo heteroátomos, o grupo hidrocarbila pode conter um ou mais heteroátomos como indicado no "esqueleto" do 30 resíduo de hidrocarbila, e quando opcionalmente substituído, o resíduo de hidrocarbila também pode ter um ou mais grupos carbonila, grupos aminos, grupos hidroxila e outros substituintes adequados como também descrito aqui em lugar de um ou mais hidrogênios do resíduo de hidrocarbila origem.

Como usado aqui, os termos "alquila," "alquenila" e "alquinila" incluem radicais de hidrocarbila monovalentes de cadeia linear, cadeia ramificada e cíclicos, e combinações dos mesmos, que contêm somente CeH quando eles forem não-substituídos. Os exemplos incluem metila, etila, isobutila, terc-butila, ciclo-hexila, ciclopentiletila, 2-propenila, 3-butinila, e similar. O número total de átomos de carbono em cada tal grupo às vezes é descrito aqui, por exemplo, quando o grupo pode conter até dez átomos de carbono ele pode ser descrito como 1-1OC ou como C1-C10 ou como C-M0. Quando os heteroátomos (tipicamente N, O e S) são permitidos substituir átomos de carbono de um grupo alquila, alquenila ou alquinila, como em grupos heteroalquila, por exemplo, os números que descrevem o grupo, embora ainda escritos como, por exemplo, C1-C6, representam a soma do número de átomos de carbono no grupo mais o número de tais heteroátomos que são incluídos como substituições para átomos de carbono no anel ou cadeia sendo descrita.

Tipicamente, os substituintes de alquila, alquenila e alquinila da invenção contêm 1-1OC (alquila) ou 2-1OC (alquenila ou alquinila). Preferivelmente eles contêm 1-8C (alquila) ou 2-8C (alquenila ou alquinila). Às ve20 zes eles contêm 1-4C (alquila) ou 2-4C (alquenila ou alquinila). Um único grupo pode incluir mais de um tipo de ligação múltipla, ou mais de uma ligação múltipla; tais grupos são incluídos na definição do termo "alquenila" quando eles contêm pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, e são incluídos no termo "alquinila" quando eles contêm pelo menos uma Iiga25 ção tripla de carbono-carbono.

Os grupos alquila, alquenila e alquinila são substituídos frequentemente na medida em que tal substituição faz sentido quimicamente. Os substituintes típicos incluem, porém não estão limitados a, halo, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCO30 OR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, e NO2, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C1-C8 acila, C2- C8 heteroacila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C5-C12 arila, ou C5-C12 heteroarila, e cada R é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, =0, =N-CN, =N-OR', =NR', OR ', NR'2, SR', SO2R', SO2NR12, NR1SO2R', NR'C0NR'2, NR1COOR', NR1COR', CN, COOR', CONR12, OOCR1, COR1 e 5 NO2, em que cada R1 é independentemente H, C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C5-C12 arila ou C5-C12 heteroarila. Os grupos alquila, alquenila e alquinila também podem ser substituídos por C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C5-C12 arila ou C5-C12 heteroarila cada dos quais podem ser substituídos pelos substituintes que é apropriado para 10 o grupo particular.

"Heteroalquila", "heteroalquenila", e "heteroalquinila" e similares são definidos similarmente aos grupos hidrocarbila correspondentes (alquila, alquenila e alquinila), porém o termo "hetero" se referem aos grupos que contêm um ou mais heteroátomos selecionados de O, S e N e combinações 15 dos mesmos, no resíduo de esqueleto; desse modo pelo menos um átomo de carbono de um grupo alquila, alquenila, ou alquinila correspondente é substituído por um dos heteroátomos especificados para formar um grupo heteroalquila, heteroalquenila, ou heteroalquinila. Preferivelmente, cada grupo heteroalquila, heteroalquenila e heteroalquinila contém somente 1-2 hete20 roátomos como parte do esqueleto de esqueleto cadeia principal do grupo heteroalquila, isto é, não incluindo substituintes que possam estar presentes.

Os tamanhos típicos e preferidos para heteroformas de grupos alquila, alquenila e alquinila geralmente são iguais aos grupos hidrocarbila correspondentes, e os substituintes que podem estar presentes nas hetero25 formas são iguais àqueles descritos acima para os grupos hidrocarbila. Onde tais grupos contêm N, o átomo de nitrogênio pode estar presente como NH ou pode ser opcionalmente substituído se o grupo heteroalquila ou similar for descrito como opcionalmente substituído. Onde tais grupos contêm S, o átomo de enxofre pode opcionalmente ser oxidado para SO ou SO2 a menos 30 que de outro modo indicado. Por motivo de estabilidade química, é também compreendido que, a menos que de outro modo especificado, tais grupos não incluem mais de dois heteroátomos contíguos como parte da cadeia de heteroalquila, embora um grupo oxo possa estar presente em N ou S como em um grupo nitro ou sulfonila. Desse modo -C(O)NH2 pode ser um grupo C2 heteroalquila substituído com =0; e -SO2NH- pode ser um C2 heteroalquileno, onde S substitui um carbono, N substitui um carbono, e S é substitu5 ído com dois grupos =0.

Ao mesmo tempo em que "alquila" como usado aqui inclui grupos cicloalquila e cicloalquilalquila, o termo "cicloalquila" pode ser usado para especificamente descrever um grupo carbocíclico não-aromático que está conectado por um átomo de carbono de anel, e "cicloalquilalquila" pode ser 10 usada para descrever um grupo carbocíclico não-aromático que está conectado à molécula de base por um Iigador de alquila. Similarmente, "heterociclila" pode ser usada para descrever um grupo cíclico não-aromático que contém pelo menos um heteroátomo como um membro de anel e que está conectado à molécula por um átomo de anel do grupo cíclico que pode ser C 15 ou N; e "heterociclilalquila" pode ser usada para descrever um tal grupo que está conectado à outra molécula por um Iigador de alquila. Os tamanhos e substituintes que são adequados para os grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila são iguais àqueles descritos acima para grupos alquila. O tamanho de um grupo cicloalquilalquila ou heterociclilalqui20 Ia descreve o número total de átomos de carbono ou de átomos de carbono mais heteroátomos que substitui átomos de carbono de uma porção de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ou alquilenila. Como usado aqui, estes termos também incluem anéis que contêm uma ou duas ligações duplas, contanto que o anel não seja aromático. Como usado aqui, cicloalquila pode 25 também incluir sistemas de anel carbocíclico em ponte, tal como o sistema de anel de adamantila.

Como usado aqui, "acila" abrange grupos que compreendem um radical de alquila, alquenila, alquinila, arila ou arilalquila presos a uma das duas posições de valência disponíveis de um átomo de carbono de carboni30 Ia, por exemplo, -C(=0)R onde R é um grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, ou arilalquila, e heteroacila se refere aos grupos correspondentes em que pelo menos um carbono diferente do carbono de carbonila foi substituído por um heteroátomo escolhido de N, O e S. Desse modo heteroacila inclui, por exemplo, - C(=0)0R e-C(=0)NR2 como também C(=0) heteroarila.

Os grupos acila e heteroacila são ligados a qualquer grupo ou molécula às quais eles estão presos pela valência aberta do átomo de car5 bono de carbonila. Tipicamente, eles são grupos C1-C8 acila, que incluem grupos formila, acetila, pivaloíla, e benzoíla e C2-C8 heteroacila, que incluem metoxiacetila, etoxicarbonila, e 4-piridinoíla. Os grupos hidrocarbila, grupos arila, e heteroformas de tais grupos que compreendem um grupo acila ou heteroacila podem ser substituídos com os substituintes descritos aqui 10 como substituintes geralmente adequados para cada dos componentes correspondentes do grupo acila ou heteroacila.

A porção "aromática" ou porção "arila" se refere a uma porção bicíclica fundida ou monocíclica tendo as características bem-conhecidas de aromaticidade; exemplos incluem fenila e naftila. Similarmente, "heteroaro15 mático" e "heteroarila" referem-se a tais sistemas de anel monocíclico ou bicíclico fundido que contêm como membros de anel um ou mais heteroátomos selecionados de O, S e N. A inclusão de um heteroátomo permite a aromaticidade em anéis de 5 membros como também anéis de 6 membros.

Os sistemas heteroaromáticos típicos incluem grupos C5-C6 aromáticos monocíclicos tais como anéis de piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, triazinila, tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, e tetrazolila, e as porções fundidas bicíclicas formadas fundindo-se um destes grupos monocíclicos com um anel de fenila ou com quaisquer dos grupos heteroaromáticos monocíclicos para formar um grupo C8-C12 bicíclico tal como indolila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, isoquinolinila, quinolinila, benzotiazolila, benzofuranila, benzotienila, benzisoxazolila, pirazolopiridila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, e similar. Qualquer sistema monocíclico ou bicíclico de anel fundido que tem as características de aromaticidade em termos de distribuição de elétron ao longo do sistema de anel é incluído nesta definição. Ele também inclui grupos bicíclicos onde pelo menos o anel que está preso diretamente ao restante da molécula tem as características de aromaticidade, embora ele possa ser fundido a um anel não-aromático, tal como tetra-hidronaftila, indanila, fluorenila, e similar. Tipicamente, os sistemas de anel contêm 5-12 átomos de membro de anel. Preferivelmente os grupos heteroarila monocíclicos contêm 5-6 membros de anel, e as heteroarilas bicíclicas contêm 8-12 membros de anel.

As porções de arila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídas com uma variedade de substituintes incluindo C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila, C1-C8 acila, e heteroformas destes, cada dos quais podendo ser também substituído; outros substituintes para 10 porções de arila e heteroarila incluem halo, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, C(O)R, e NO2, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila, C2- C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C5-C12 arila, C5-C12 heteroarila, C5-C21 arilalquila, 15 ou de C5-C21 heteroarilalquila, e cada R é opcionalmente substituído como descrito acima para grupos de alquila.

Os substituintes opcionais preferidos quando presentes em um anel de arila ou heteroarila incluem alquila opcionalmente halogenada (C1- C4), alcóxi opcionalmente halogenado (C1-C4), halo, -NH2, -OH, -CN, -NO2, e NR2 onde cada R é independentemente H ou C1-4 alquila.

Os grupos substituintes em um grupo arila ou heteroarila podem de fato ser também substituídos com os grupos descritos aqui como adequado para cada tipo de grupo que compreende o substituinte. Por exemplo, desse modo um substituinte de arilalquila pode ser opcionalmente substituí25 do na porção de arila com substituintes descritos aqui como típicos para grupos arila, e pode ser também substituído na porção de alquila com substituintes descritos aqui como típicos ou adequados para grupos alquila.

Similarmente, "arilalquila" e "heteroarilalquila" se referem a sistemas de anel aromático e heteroaromáticos que estão ligados ao seu ponto de ligação por um grupo de ligação tal como um alquileno, incluindo Iigadores substituídos ou não-substituídos, saturados ou não-saturados, cíclicos ou acíclicos. Tipicamente o Iigador é C1-C8 alquila ou uma heteroforma do mesmo. Estes Iigadores também podem incluir um grupo carbonila, desse modo tornando-os capazes de fornecer substituintes como uma porção de acila ou heteroacila.

Um anel de arila ou heteroarila em um grupo arilalquila ou hete5 roarilalquila pode ser opcionalmente substituído com os mesmos substituintes descritos acima para grupos arila. Preferivelmente, um grupo arilalquila inclui um anel de fenila opcionalmente substituído com os grupos definidos acima para grupos arila e um C1-C8 alquileno que é não-substituído ou é substituído com um ou dois grupos C1-C4 alquila ou grupos heteroalquila 10 onde os grupos alquila ou heteroalquila podem opcionalmente ciclizar para formar um anel tal como ciclopropano, dioxolano, ou oxaciclopentano.

Similarmente, um grupo heteroarilalquila preferivelmente inclui um grupo C5-C6 heteroarila monocíclica que é opcionalmente substituído com os grupos descritos acima como substituintes típicos em grupos arila e 15 um C1-C8 alquileno que é não-substituído ou é substituído com um ou dois grupos C1-C4 alquila ou grupos heteroalquila, ou inclui um anel fenila opcionalmente substituído ou C5-C6 heteroarila monocíclica e um C1-C8 heteroalquileno que é não-substituído ou é substituído com um ou dois grupos C1- C4 alquila ou heteroalquila onde os grupos alquila ou heteroalquila podem 20 opcionalmente ciclizar para formar um anel tal como ciclopropano, dioxolano, ou oxaciclopentano.

Onde um grupo arilalquila ou heteroarilalquila é descrito como opcionalmente substituído, os substituintes podem estar na porção de alquila ou heteroalquila ou na porção de arila ou heteroarila do grupo. Os substituin25 tes opcionalmente presentes na porção de alquila ou heteroalquila são iguais àqueles geralmente descritos acima para grupos alquila; os substituintes opcionalmente presentes na porção de arila ou heteroarila são iguais àqueles geralmente descritos acima para grupos arila.

Os grupos "arilalquila" como usado aqui são grupos hidrocarbila se eles são não-substituídos, e são descritos pelo número total de átomos de carbono no anel e alquileno ou Iigador similar. Desse modo um grupo benzila é um grupo C7-arilalquila, e feniletila é um C8-arilalquila. "Heteroarilalquila" como descrito acima se refere a uma porção que compreende um grupo arila que está preso por um grupo de ligação, e difere de "arilalquila" pelo fato de que pelo menos um átomo de anel da porção de arila ou um átomo no grupo de ligação é um heteroátomo seleciona5 do de N, O e S. Os grupos heteroarilalquila são descritos aqui de acordo com o número total de átomos no anel e Iigador combinado, e eles incluem grupos arila ligados por um Iigador de heteroalquila; grupos heteroarila ligados por um Iigador de hidrocarbila tal como um alquileno; e grupos heteroarila ligados por um Iigador de heteroalquila. Por exemplo, desse modo Cl10 heteroarilalquila incluiria piridilmetila, fenóxi, e N-pirrolilmetóxi.

"Alquileno" como usado aqui se refere a um grupo hidrocarbila divalente; porque é divalente, pode unir dois outros grupos juntos. Tipicamente se refere a -(CH2)n- onde n é 1-14 e preferivelmente n é 1-8, entretanto onde especificado, um alquileno também pode ser substituído através de 15 outros grupos, e pode ser de outros comprimentos, e as valências abertas não precisam estar em extremidades opostas de uma cadeia. Desse modo -CH(Me)- e -C(Me)2- também podem ser referidos como alquilenos, como pode um grupo cíclico tal como ciclopropan-1,1-diila. Porém, para claridade, um Iigador de três átomos que é um grupo alquileno, por exemplo, se refere 20 a um grupo divalente no qual as valências disponíveis para ligação a outros grupos são separadas por três átomos tais Como-(CH2)3-, isto é, o comprimento especificado representa o número de átomos que une os pontos de ligação em lugar do número total de átomos no grupo hidrocarbila: -C(Me)2- seria desse modo um Iigador de um átomo, uma vez que as valências dispo25 níveis são separadas através de somente um átomo. Onde um grupo alquileno é substituído, os substituintes incluem aqueles tipicamente presentes em grupos alquila tal como descrito aqui, desse modo -C(=0)- é um exemplo de um alquileno substituído por um carbono. Onde é descrito como nãosaturado, o grupo alquileno pode conter uma ou mais ligações duplas ou 30 triplas, e pode ser referido como grupo alquenileno se contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, ou como um grupo alquinileno se contém pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. "Heteroalquileno" como usado aqui é similarmente definido pelos grupos alquileno correspondentes, porém os termos "hetero" se referem aos grupos que contêm um ou mais heteroátomos selecionados de O, S e N e combinações dos mesmos, no resíduo da cadeia principal; desse modo pelo 5 menos um átomo de carbono de um grupo alquileno correspondente é substituído por um dos heteroátomos especificados para formar um grupo heteroalquileno. Desse modo, -C(=0)NH- é um exemplo de um heteroalquileno substituído por dois carbonos, onde N substitui um carbono, e C é substituído com um grupo =0.

"Arileno" como usado aqui se refere a sistemas de anel divalente

ou trivalente aromático ou heteroaromático que são ligados aos seus pontos de ligação por uma ligação.

"Arilalquileno" como usado aqui se refere a sistemas de anel divalente ou trivalente aromático e heteroaromático que são ligados aos seus pontos de ligação por grupos de ligação de alquileno, incluindo Iigadores substituídos ou não-substituídos, saturados ou não-saturados, cíclicos e acíclicos. Em algumas modalidades, o grupo de ligação de alquileno é nãosaturado, e pode ser referido como grupos arilalquenileno se contêm pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, ou como um grupo arilalquinileno se contém pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Tipicamente o Iigador de alquileno é C1-C8 alquileno ou uma heteroforma do mesmo. Estes Iigadores também podem incluir um grupo carbonila, desse modo os tornando capazes de fornecer substituintes, tal como uma porção de acila ou de heteroacila. Por exemplo, -(CH2)2C(O)-Ar-C(O)(CH2)2- e -CH2- Ar-CH2- são exemplos de grupos arilalquileno.

"Heteroarilalquileno" como usado aqui é similarmente definido pelo grupo arilalquileno correspondente, porém contém um ou mais heteroátomos, selecionados de O, S e N e combinações dos mesmos, no resíduo de alquileno ou no anel aromático; desse modo pelo menos um átomo de car30 bono de um grupo alquileno correspondente ou um átomo de carbono do anel aromático é substituído por um dos heteroátomos especificados para formar um grupo heteroarilalquileno. Por exemplo, -(CH2)2NHC(O)-ArC(0)NH((CH2)2- e -CH2-PiridiI-CH2- são exemplos de grupos heteroarilalquileno.

Em geral, qualquer grupo alquila, alquenila, alquinila, acila, ou arila ou arilalquila ou qualquer heteroforma de um destes grupos que esteja 5 contido em um substituinte pode por si só ser opcionalmente substituído por substituintes adicionais. A natureza destes substituintes é similar àquela recitada com respeito aos próprios substituintes primários se os substituintes não forem descritos de outro modo. Desse modo, onde uma modalidade de, por exemplo, R7 é alquila, esta alquila pode opcionalmente ser substituída 10 pelos substituintes restantes listados como modalidades para R7 onde isto estabelece o sentido químico, e onde isto não questiona o limite de tamanho fornecido pela alquila per se; por exemplo, alquila substituída por alquila ou por alquenila simplesmente estenderia o limite superior de átomos de carbono para estas modalidades, e não é pretendido que seja incluída. Porém, 15 alquila substituída por halo, arila, heteroarila, amino, hidróxi, alcóxi (C1-C4 alquila), =0, =S, e similar seria incluída no escopo da invenção, e os átomos destes grupos de substituinte não são contados no número usado para descrever o grupo alquila, alquenila, etc. que está sendo descrito.

Onde nenhum número de substituintes é especificado, cada tal 20 grupo alquila, alquenila, alquinila, acila, ou arila pode ser opcionalmente substituído com vários substituintes de acordo com suas valências disponíveis e de acordo com princípios conhecidos de estabilidade química; em particular, quaisquer destes grupos podem ser opcionalmente substituídos com átomos de flúor em qualquer ou todas as valências disponíveis em átomos 25 de carbono, por exemplo.

"Heteroforma" como usado aqui se refere a um derivado de um grupo tal como uma alquila, arila, ou acila, em que pelo menos um átomo de carbono do grupo carbocíclico designado foi substituído por um heteroátomo selecionado de N, O e S. Desse modo as heteroformas de alquila, alquenila, 30 alquinila, acila, arila, e arilalquila são heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroacila, heteroarila, e heteroarilalquila, respectivamente. É compreendido que, a menos que de outro modo especificado, não mais que dois átomos de N, O ou S são normalmente conectados consecutivamente, exceto onde um grupo oxo está preso a N ou S para formar um grupo nitro ou sulfonila.

"Opcionalmente substituído" como usado aqui indica que o gru5 po particular ou grupos sendo descritos podem não ter nenhum substituinte de não-hidrogênio, ou o grupo ou grupos podem ter um ou mais substituintes de não-hidrogênio. Se não de outro modo especificado, o número total de tais substituintes que pode estar presente é igual ao número de átomos de H presente na forma não-substituída do grupo sendo descrito. Onde um substi10 tuinte opcional está preso por uma ligação dupla, tal como um oxigênio de carbonila (=O), o grupo ocupa duas valências disponíveis, desse modo o número total de substituintes que pode ser incluído é reduzido de acordo com o número de valências disponíveis.

"Halo", como usado aqui inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Flúor e cloro são frequentemente preferidos.

"Amino" como usado aqui se refere a NH2, porém onde um amino é descrito como "substituído" ou "opcionalmente substituído", o termo inclui NR'R" em que cada R1 e R" é independentemente H, ou é um grupo alquila, alquenila, alquinila, acila, arila, ou arilalquila ou uma heteroforma de um destes grupos, e cada um dos grupos alquila, alquenila, alquinila, acila, arila, ou arilalquila ou heteroformas de um destes grupos é opcionalmente substituído com o substituinte descrito aqui como adequado para o tipo de grupo correspondente. O termo também inclui as formas em que R ' e R" estão ligados para formar um anel de 3-8 membros que pode ser saturado, não-saturado ou aromático e que contém 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S como membros de anel, e que é opcionalmente substituído com os substituintes descritos quando adequado para grupos alquila ou, se NR'R" é um grupo aromático, ele é opcionalmente substituído com o substituintes descritos como típicos para grupos heteroariIa.

Como usado aqui, um grupo 'azacíclico' se refere a um grupo heterocíclico que contém pelo menos um nitrogênio como um átomo de anel, em que o grupo está preso à molécula de base por um átomo de nitrogênio do anel azacíclico. Tipicamente estes grupos azacíclicos são anéis monocíclicos de 3-8 membros ou sistemas de anel fundido bicíclicos de 8-2 membros. Um grupo azacíclico que tem mais que quatro membros de anel pode 5 opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de N, O e S, e um grupo azacíclico tendo mais que seis membros de anel pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S. Tipicamente, um grupo azacíclico é não-aromático, e tais grupos azacíclicos podem opcionalmente ser substituídos com substituintes que sejam adequa10 dos para grupos alquila. Os exemplos típicos de grupos azacíclicos incluem pirrolidina, pirrolidinona, piperidina, morfolina, tiomorfolina, e piperazina. Em certas modalidades, um grupo azacíclico pode ser aromático, contanto que pelo menos um átomo de nitrogênio de anel esteja em um anel de cinco membros desse modo o nitrogênio pode servir como o ponto de ligação à 15 molécula de base. Os exemplos de sistemas aromáticos que podem ser grupos azacíclicos incluem pirrol, imidazol, pirazol, triazol ou indol.

A invenção fornece compostos do tipo dímero e do tipo trímero das fórmulas (I) e (IA) que possuem dois ou três domínios de ligação estruturalmente similares. Em muitas modalidades, cada domínio de ligação inclui 20 um sistema de anel monocíclico ou bicíclico fundido que é substituído por pelo menos um grupo contendo arila, -W-X. Estes domínios de ligação são ligados por um grupo de ligação, e ao mesmo tempo em que similar, os domínios não precisam ser idênticos. Em certas modalidades da fórmula (I), cada domínio de ligação é o mesmo, desse modo a molécula é simétrica 25 sobre seu grupo de ligação.

Os compostos de promoção de apoptose da fórmula (I) onde b é 0 às vezes são descritos como 'dimeros'. Estes 'dimeros' incluem tanto os dímeros simétricos formados contendo dois monômeros idênticos da, por exemplo, fórmula (6), ou fórmula (17), ou fórmula (18), ou fórmula (19), como 30 também dímeros assimétricos. Os dímeros assimétricos podem conter dois monômeros não idênticos de uma única classe (por exemplo, ambos são compostos da fórmula (6)), ou eles podem conter monômeros selecionados de classes diferentes, por exemplo, um monômero da fórmula (6) com um monômero da fórmula (17) ou (18) ou (19).

Em outras modalidades, os compostos de promoção de apoptose da fórmula (I) às vezes são descritos aqui como 'trímeros', quando b é 1.

5 Estes 'trímeros' incluem tanto os trímeros simétricos formados contendo três monômeros idênticos da, por exemplo, fórmula (6), ou fórmula (17), ou fórmula (18), ou fórmula (19), quanto também os trímeros assimétricos. Os trímeros assimétricos podem conter três monômeros não idênticos de uma única classe (por exemplo, todos são compostos da fórmula (6)), ou eles 10 podem conter monômeros selecionados de uma ou duas ou três classes diferentes, por exemplo, um ou dois monômeros da fórmula (6) com um ou mais monômeros da fórmula (17) ou (18) ou (19).

Em compostos da fórmula (I), dois ou três domínios de ligação contendo amida, D, D ' e D", são ligados juntos por uma ligação descrita como Q—L—Q quando b for 0, ou Q—L(-Q")—Q", quando b for 1:

D-Q-L-Q'-D1

Q"-D"

Como também descrito aqui para modalidades específicas, esta ligação pode compreender numerosas alternativas que podem incluir uma cadeia que pode ser substituída e pode ser saturada ou não-saturada; também pode incluir uma combinação de características cíclicas e acíclicas. Em 20 modalidades freqüentes, L representa um Iigador C1-C24 hidrocarbila opcionalmente substituído, opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos selecionados de N, O e S, cujo Iigador é 1-18 átomos em comprimento quando contados ao longo do caminho mais curto entre Q e Q ’, ou Q e Q", ou Q ' e Q".

Em compostos da fórmula (I), cada Q, Q' e Q", onde presente, 25 independentemente representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)Oou -(CH2)4NH-, em que R é H, C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila; ou um ou mais de Q, Q ' e Q" pode ser uma ligação quando L compreender um anel.

Cada domínio de ligação contendo amida, D, D ' e D", onde presente, é selecionado independentemente do grupo que consiste em

em que cada Ra, Rb, R1, Z, Y, W, X, n, m, e R6 são como também definidos aqui;

com a condição que, quando b for 0, D e D' não sejam ambos da fórmula

de amida DeD' podem ser iguais ou diferentes. Em certas modalidades, eles são diferentes, significando que as estruturas da sua cadeia principal são diferentes. Em outras modalidades da fórmula (I), os domínios de ligação amida DeD' são os mesmos, significando que as estruturas da sua cadeia principal são iguais, embora elas possam ser diferencialmente substi15 tuídos. Em outras modalidades, os domínios de ligação de amida DeD' podem ser idênticos, compreendendo estruturas de cadeia principal idênticas, e portando substituintes idênticos.

O

Em algumas modalidades, da fórmula (I), quando b é 0, D e D ’ não são ambos da fórmula

X

W

Em compostos da fórmula (I) onde b é 0, os domínios de ligação

Nas modalidades preferidas da fórmula (I), quando b é 0, D e D' são da fórmula

Em compostos da fórmula (I) onde b é 1, os domínios de ligação de amida D, D ' e D" podem ser iguais ou diferentes. Em certas modalidades, eles são diferentes, significando que a estrutura de cadeia principal de 5 um ou mais de D, D ' e D" é diferente. Em outras modalidades da fórmula (I) onde b é 1, os domínios de ligação de amida D, D ' e D" são iguais, significando que as suas estruturas de cadeia principal são iguais, embora elas possam ser diferencialmente substituídas. Em outras modalidades, os domínios de ligação de amida D, D ' e D" podem compreender as estruturas de 10 cadeia principal idênticas, portando substituintes idênticos.

Em algumas modalidades da fórmula (I), cada Ra e Rb é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída. Cada R1 é independente15 mente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída, e cada n onde presente é independentemente 0-3. Em modalidades preferidas, cada R1 é H e n é 1.

Cada Z nos compostos da fórmula (I) independentemente representa um grupo C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituído. Em modali20 dades freqüentes, cada Z representa um substituinte de 1-aminoalquila. Em certas modalidades preferidas, Z representa um grupo da fórmula CH(R3)NR42, onde R3 e R4 são como também descrito aqui. Em modalidades mais preferidas, cada um de R3 e R4 é selecionado independentemente de H e C1-C4 alquila. Em modalidades particularmente preferidas, um R4 é H e o 25 outro é metila.

Onde presente, cada Y nos compostos da fórmula (I) independentemente representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos Y podem ciclizar para formar um anel de 3-6 membros que pode ser saturado, não-saturado ou aromático, e cujo anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído. Cada m, onde pre5 sente é independentemente 0-4; em muitas modalidades, m é 0 ou 1, e cada

Y onde presente, é o mesmo.

Em compostos da fórmula (I), cada W, onde presente, independentemente representa um C1-C6 heteroalquileno ou C1-C6 alquileno opcionalmente substituído. Em certas modalidades preferidas, W compreende 10 uma porção de amida. Cada X, onde presente, independentemente representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um único grupo cíclico de 5-15 membros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que são 15 ambos presas ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila. Em modalidades específicas, X representa um anel de fenila, ou dois anéis de fenila presos ao mesmo átomo de W1 ou um sistema de anel de tetra-hidronaftila ou indanila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Em compostos da fórmula (I), cada R6, onde presente, é inde

pendentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel C8-C14 bicíclico ou tricíclico que compreende um anel saturado ou parcialmente não-saturado de 5 ou 6 membros fundido 25 a um anel de C5-C6 arila ou C5-C6 heteroarila, cujo sistema de anel pode estar preso ao nitrogênio por qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático. Em certas modalidades, cada R6 independentemente representa H, metila, ou benzila, fenetila, difenilmetila, piridilmetila, ou piridiletila opcionalmente substituída. Em modalidades específicas, um R6 é H, e o ou30 tro representa um sistema de anel de tetra-hidronaftila, indanila ou fluorenila opcionalmente substituído preso ao nitrogênio por uma valência aberta no anel saturado. Os mesmos grupos descritos aqui para fórmula (I) também são adequados para fórmula (IA).

Em compostos da fórmula (1), dois domínios contendo amida são ligados juntos por uma ligação descrita como-Q-L-Q'-. Esta ligação pode 5 compreender numerosas alternativas que podem incluir uma cadeia que pode ser opcionalmente substituída e/ou não-saturada; também pode incluir uma combinação de características cíclicas e acíclicas.

Em muitas modalidades da fórmula (1), L representa um Iigador de C1-C24 hidrocarbila, opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos sele10 cionados de N, O e S. Em compostos da fórmula (1), L representa um Iigador entre Q e Q1 que tem 1-18 átomos em comprimento quando contado ao longo do caminho mais curto (através de contagem de átomo) entre QeQ'. L pode ser opcionalmente substituídos como descrito aqui com substituintes que são adequados para sua estrutura.

Em algumas modalidades, L é um C1-C14 alquileno ou C1-C14

heteroalquileno opcionalmente substituído e/ou não-saturado. Por exemplo, L pode representar um Iigador de C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14 alquinileno, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais pode ser opcionalmente substituído. Em modalidades freqüentes, L é substituído 20 com um ou mais substituintes de carbonila (=0), para formar um Iigador que compreende um ou mais grupos acila.

Em certas modalidades, L é simétrico sobre seu átomo central (se a cadeia que conecta as duas valências disponíveis for um número estranho de átomos em comprimento) ou sua ligação central (se a cadeia que 25 conecta as duas valências disponíveis for um mesmo número de átomos em comprimento). Em algumas modalidades, L é 2-8 átomos em comprimento, contando ao longo do caminho mais curto entre Q e Q'. Em certas modalidades, L pode também incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, porém não inclui uma ligação de dissulfeto.

Em compostos da fórmula (1), L pode ser substituído através de

substituintes incluindo anéis, e pode compreender um ou mais anéis como parte da ligação que conecta QeQ' juntos. Onde L compreende pelo menos um anel que é parte de ou é fundido ao caminho mais curto (através de contagem de átomo) conectando Q e Q', Q e/ou Q' na fórmula (1) pode ser uma ligação como também quaisquer das outras estruturas descritas aqui para Q e Q'. Onde L compreende um anel, o anel(s) pode ser cicloalquila, heteroci5 clila, arila, ou heteroarila, e pode ser também substituído. Tais anéis podem ser alternativamente referidos aqui como carbocíclico, heterocíclico, aromático ou heteroaromático cada dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Tais anéis podem ser conectados a Q e/ou Q' (ou, onde Q e/ou Q1 representa uma ligação, os anéis podem ser conectados pela ligação Q 10 ou Q' diretamente ao carbono ao qual Q ou Q' está preso), em qualquer posição de anel, e pode ser preso ou diretamente ou por um grupo alquileno ou heteroalquileno interveniente opcionalmente substituído, contanto o caminho mais curto (por contagem de átomo) entre QeQ' seja 1-18 átomos em comprimento, e preferivelmente 2-8 átomos em comprimento. Por exemplo, L 15 poderia ser um Iigador de heteroarila ou arila 1,3-dissubstituída, ou um Iigador de buten-1,4-diila. Frequentemente, o anel que é parte de L é substituído por grupos carbóxi que formam o ponto de ligação a Q ou Q', tal que uma ligação de éster ou amida seja formada pela ligação entre Q/Q' e L.

Em modalidades preferidas, L compreende um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído. Em modalidades específicas, L compreende pelo menos um anel de fenila, pirazol ou triazol opcionalmente substituído.

Em algumas modalidades, L compreende um anel fenila ou piridila opcionalmente substituído que pode ser 1,2-dissubstituído, ou 1,3- 25 dissubstituído, ou 1,4-dissubstituído, pelos grupos Q e Q', que podem ser diretamente presos ao anel ou podem ser separados do anel por um ou mais átomos que estejam incluídos em L. Em outras modalidades, L compreende um anel de pirazinila, triazinila, pirazolila, ou tiofenila opcionalmente substituído, cada dos quais pode ser opcionalmente substituído. Em outras modali30 dades, L compreende pelo menos um anel de triazol opcionalmente substituído que faz parte do Iigador entre Q e Q'.

Os anéis que compreendem parte do ligador, L, podem ser opcionalmente substituídos na medida em que tal substituição estabeleça o sentido químico. Os substituintes opcionais preferidos quando presentes em um anel que compreende parte de L incluem alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), -CF3, -OCF3, halo, -OH, -NO2, -CN, ou NR2 onde cada R é independente5 mente H ou C1-C4 alquila.

Em certas modalidades da fórmula (1), L compreende um grupo arileno ou arilalquileno opcionalmente substituído, ou uma heteroforma de um destes aos quais QeQ' estão presos. Por exemplo, L pode ser -CH2-ArCH2-, -C(O)-Ar-C(O)-, -SO2-Ar-SO2-, -C(O)-Ar- ou -Ar-, onde Ar representa 10 um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L compreende um anel de fenila que pode ser 1,2-dissubstituído, ou 1,3-dissubstituído, ou 1,4-dissubstituído pelos grupos QeQ' que podem ser presos diretamente ao anel ou podem ser separados do anel por um ou mais átomos que estão incluídos em L. Em ou15 tras modalidades, L compreende um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, que pode conter de 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel. Em outras modalidades, L compreende um anel de C3-C10 cicloalquileno opcionalmente substituído.

Em certas modalidades, L compreende um ou mais anéis de tri20 azol que podem estar diretamente presos ao núcleo azacíclico pela ligação Q e/ou Q' ou que podem estar presos por um Iigador de alquileno ou heteroalquileno. Em modalidades específicas, L compreende dois anéis de triazol cada preso diretamente a um núcleo azacíclico pelas ligações Q e Q', em que os dois anéis de triazol são separados por um grupo alquileno ou hete25 roalquileno opcionalmente substituído, saturado ou não-saturado, ou por uma porção de arileno.

Em certas modalidades da fórmula (1), -Q-L-Q'- representa uma estrutura selecionada do seguinte grupo: ‘Q’ Q

em que cada q é independentemente 0-8, e cada anel aromático, heteroaromático e heterocíclico é opcionalmente substituído. Em certas modalidades, o anel que compreende parte de L é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -OMe, halo, NO2 ou NH2.

Em modalidades particulares, -Q-L-Q'- representa uma estrutura

em que R é -OH, -OMe, halo, NO2 ou NH2. Em certas modalidades preferidas, R é OH, OMe ou NH2.

Em outras modalidades preferidas, -Q-L-Q'- representa uma es

trutura Em outras modalidades, -Q-L-Q'- representa uma estrutura selecionada do seguinte grupo:

Em ainda outras modalidades, -Q-L-Q'- representa uma estrutura selecionada do seguinte grupo:

(CH2X,-a

'(CH2)tl

10

N.________.N

/^N \

-N I I N

'(CH2)q

O N

N O \==/ HN-(

(CH2)k,

(CH2I,

em que cada q é independentemente 0-8, e cada anel de arila ou heteroarila e grupo de alquileno é opcionalmente substituído.

Em outras modalidades, L compreende um C1-C14 alquileno ou C1-C14 heteroalquileno opcionalmente substituído que podem ser saturado ou não-saturado. Por exemplo, L pode ser -(CH2)q- onde q é 1-8, e pode ser opcionalmente substituído com grupos adequados para um grupo de alquila. 10

Em certas modalidades, a cadeia de alquileno é substituída com um ou dois oxigênios de carbonila (=0). Quando L for não-saturado, ele será às vezes um Iigador de C1-C14 alquenileno ou C1-C14 alquinileno. Por exemplo, L pode ser 1,4-but-2-enileno (-CH2-CH=CH-CH2-); 1,10-deca-4,6-diinileno ((CH2)3CeC-CsC(CH2)3-; 1,7-hepta-1,3-diinileno (-CsC-CsC(CH2)3-; ou uma versão opcionalmente substituída de um destes. L também pode incluir um ou mais heteroátomos, por exemplo, pode ser -CH2-O-CH2- ou (CH2)2NHC(O)ArC(O)NH(CH2)2- ou uma versão substituída de um destes.

Em algumas modalidades, -Q-L-Q'- representa uma estrutura selecionada do seguinte grupo:

H O

Q rjq Q' Q Q’

^Q'

Q'

OH

■Q*

NH2

OH

em que cada q é independentemente 0-8, e cada grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído.

Os mesmos grupos descritos aqui para L em compostos da fórmula (1) também são adequados para L em compostos das fórmulas (I), (IA), (1A), (2)-(5), (7)-(16), (3A) e (13A).

Em compostos da fórmula (1), cada QeQ' pode representar independentemente -O- ou NR2-, onde cada R2 é independentemente H, ou uma C1-C4 alquila. Em algumas modalidades, QeQ' são iguais. Em modalidades específicas, cada Q e Q' é -NH-. Em outras modalidades, cada Q e Q' pode independentemente representar uma ligação quando L compreende um anel. Em modalidades específicas, cada QeQ' independentemente representa uma ligação quando L compreende pelo menos um anel de triazol.

Os mesmos grupos descritos aqui para Q e Q' em compostos da 5 fórmula (1) também são adequados para Q, Q', e Q", se presente, em compostos das fórmulas (2)-(5), (9) e (13), e para Q em compostos das fórmulas (7)-(8) e (14)-(16).

Em compostos da fórmula (1), n e n' podem independentemente ser 0-3, e em algumas modalidades nen1 são iguais. Em certas modalidades, nen' são cada selecionado de 1 e 2 e podem ser iguais ou diferentes; em modalidades específicas, nen' são ambos 1.

Em compostos da fórmula (1), cada de (Y)m e (Y1)m- representa um ou mais substituintes opcionalmente presentes no anel contendo nitrogênio, e cada um de m e m' é 0-4. Em compostos da fórmula (1), cada um dos anéis contendo nitrogênio pode ser diferentemente substituído. Cada Y e Y' é independentemente selecionado dos substituintes descritos aqui como adequado para grupos alquila. Por exemplo, cada YeY' pode independentemente representar C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8-heteroalquila. Em certas modalidades, dois grupos Y ou Y" em um único grupo de anel contendo nitrogênio podem ciclizar para formar um anel saturado, não-saturado ou aromático tendo anel de 3-6 membros e opcionalmente contendo um heteroátomo (N, O ou S) como um membro de anel, e tais modalidades de anel podem ser opcionalmente substituídas com substituintes adequados como descrito aqui.

Em certas modalidades da fórmula (1), m e m' são iguais. Em muitas modalidades, cada um de m e m' é O ou 1. As modalidades específicas incluem m = m' = 1 e m = m' = 0. Em algumas modalidades onde m e m' são 1, cada um de Y e Y' é igual.

Os grupos descritos aqui para Y e Y' em compostos da fórmula

(1) também são adequados para Y, Y', e Y", onde presente, em compostos das fórmulas (1A), (3A), (2)-(9), (12)-(13), (15)-(16), e (18)-(19). Em tais compostos, cada um de m, m' e m", onde presente, é 0-4.

Em compostos da fórmula (1), cada Ra, Ra-, Rb e Rb· é independentemente H, C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais pode ser opcionalmente substituí5 do; ou é fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, um de Ra e Rb é H, e o outro é C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila e um de R3' e Rb-, é H, e o outro é C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, ou C2-C4 alquinila. Em outras modalidades, um de Ra- e Rb- é H, e o outro é ciclohexila ou fenila opcionalmente substituída.

Para compostos da fórmula (1), cada R1 e R1 é independente

mente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída; em modalidades preferidas, R1 e R1 são H.

Cada um de Z e Z1 em compostos da fórmula (1) é independentemente um grupo C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituído. Este pode 15 ser um grupo C1-C6 alquila que é substituído com pelo menos um grupo amina e é opcionalmente substituído com um ou mais outros grupos adequados como substituintes para um grupo alquila. Em algumas modalidades, ZeZ' podem ser um grupo 1-aminoalquila tal como uma 1-aminometila ou 1-aminoetila ou 1-aminopropila, onde o grupo amina é substituído com um 20 ou dois grupos C1-C8 alquila opcionalmente substituídos, e também podem ser substituídos com um grupo C1-C8 acila ou heteroacila. Em uma modalidade típica, cada um de Z e Z' é 1-aminopropila, ou 1-aminoetila, ou aminometila, ou 1-metilaminopropila, ou 1-metilaminoetila, ou metilaminometila. Alternativamente, Z ou Z’ pode ser 1-etilaminometila ou 1-etilaminoetila. Em 25 certas modalidades, ZeZ' são iguais. Onde Z ou Z’ tem um centro quiral adjacente à carbonila a qual ele está conectado, o centro quiral pode ter a configuração (R) ou (S). Para modalidades específicas, está às vezes preferivelmente na configuração absoluta (S). Em modalidades específicas, Z é um grupo da fórmula -CH(R3)NR42, como também descrito aqui.

Os mesmos grupos descritos para Z e Z' em compostos da fór

mula (1) são adequados para Z, Z' e Z", onde presente, em compostos das fórmulas (1A), (2)-(3) e (6)-(17). Em compostos da fórmula (1), cada WeW' independentemente representa um Iigador de C1-C6 alquileno ou C1-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído ao qual X ou X' está preso. Cada um de W e W' na fórmula (1) é independentemente selecionado, desse modo eles podem ser 5 iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, WeW' são iguais; em muitas modalidades, cada um de W e W' é substituído com =0. Em certas modalidades, cada um de W e W' pode ser representado como C(O)NR(CHR)P-, onde cada p é 0-2, e cada R é independentemente H, ou C1-C4 alquila de ou C1-C4 heteroalquila.

Cada um de X e X' em compostos da fórmula (1) representa um

sistema de anel C5-C20 compreendendo pelo menos um grupo arila ou heteroarila e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode ser um único grupo cíclico de 5-15 membros ou pode ser dois grupos cíclicos de 5-10 membros que são ambos presos a um 15 único átomo de W ou W'. Cada um destes grupos cíclicos pode ser um único anel, um sistema de anel fundido, ou anéis ligados tais como um grupo biarila. Opcionalmente, cada XeX' pode ser substituído e pode incluir até quatro heteroátomos selecionados de O, N e S. Desse modo, por via de exemplo, cada X e X1 pode compreender um anel de arila ou heteroarila, que pode 20 ser monocíclico ou bicíclico, desde que pelo menos um anel de um grupo bicíclico seja aromático, ou pode representar dois grupos cíclicos de 5-10 membros contanto que pelo menos um deles compreenda um anel de arila ou heteroarila.

Em modalidades específicas, cada XeX' independentemente 25 compreende um anel de fenila opcionalmente substituído; ou dois anéis de fenila em um átomo de W ou W', que podem ser substituídos em um ou ambos anéis de fenila; ou cada X e X’ pode independentemente compreender um sistema de anel fundido tendo dois anéis aromáticos ou tendo um anel de 5-6 membros saturado fundido a um anel de arila de 5-6 membros, cada 30 dos quais pode ser substituído em qualquer um ou ambos os anéis. X e X1 são independentemente selecionados, e podem ser iguais ou diferentes. Em modalidades específicas, XeX' são às vezes iguais. Quando X e/ou X' compreendem um anel de 5 ou 6 membros saturado fundido a um anel de arila de 5 ou 6 membros, em algumas modalidades, X está preso a W por um átomo no anel saturado. Em modalidades específicas, cada X e X' é independentemente um sistema de anel de tetra5 hidronaftila, indanila ou fluorenila ligado a nitrogênio de W ou W1 por uma valência aberta no anel saturado do sistema de anel de tetra-hidronaftila, indanila ou fluorenila. Em certas modalidades, X compreende um ou dois anéis de arila, preferivelmente um ou dois anéis de fenila; e cada anel de arila está preso a W por um átomo de carbono terminal de W. Por exemplo, 10 em algumas modalidades, -W-X compreende um grupo arilalquila, tal como benzila, 1 -feniletila, ou difenilmetila.

O anel de arila ou heteroarila em quaisquer destas modalidades pode ser opcionalmente substituído. Os substituintes preferidos quando presentes em um anel de arila ou heteroarila que é parte de X ou X' incluem C1- C4 alquila, C1-4 heteroalquila, C1-C4 alquenila, C1-4 heteroalquenila, C1-C4 alquinila, C1-4 heteroalquinila, OR, NR2, SR, S(O)R, SO2R, C(O)R, C5-12 arila, C5-12 heteroarila, C5-12 arilalquila, C5-12 heteroarilalquila, e halo onde cada R é independentemente H, ou C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C5-C12 arila, C5-C12 heteroarila, C5-C12 arilalquila, ou C5-C12 heteroarilalquila, cada dos quais pode ser também substituído com grupos adequados para sua estrutura; e em que qualquer substituinte de alquila ou arilalquila pode ser opcionalmente fluorado na porção de alquila. Os substituintes mais preferidos quando presentes em um anel de arila ou heteroarila que é parte de X, incluem C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CF3, OCF3, halo, NO2, CN, e NR2, onde cada R é independentemente H ou C1-4 alquila.

Em modalidades particulares dos compostos da invenção, -W-X e W1-X' representam um grupo da forma -C(O)NR(CHR)pX ou C(O)NR(CHR)pX' onde cada p é 0-2, e cada R é independentemente H ou um grupo C1-C8 alquila. Em certas modalidades, p é O ou 1, e cada R pode 30 ser H ou metila. Em algumas modalidades, -W-X e W-X' são iguais, entretanto eles podem ser diferentes. Em modalidades preferidas, cada XeX' compreende independentemente um ou dois grupos fenila, ou um sistema de anel de tetra-hidronaftila, indanila ou fluorenila ligado ao nitrogênio de W por uma valência aberta no anel saturado do sistema de anel de tetrahidronaftila, indanila ou fluorenila.

Em modalidades preferidas dos compostos da invenção, -W-X e 5 W1-X' representam um grupo da forma -C(O)NH(CHR)Ph', onde R é H ou Me, e Ph' é fenila opcionalmente substituída. Em outras modalidades preferidas, -W-X e W1-X' representam um grupo da forma -C(O)NHCH(Ph1)2, onde Ph' é fenila opcionalmente substituída. Em outras modalidades preferidas, W-X e W1-X' representam um grupo da forma -C(O)NH-Ar' onde Ar' repre10 senta um sistema de anel de tetra-hidronaftila, preferivelmente ligado ao nitrogênio de amida por um dos átomos no anel saturado.

Os mesmos grupos descritos para W, W', XeX' nos compostos da fórmula (1) são adequados para W, W ', W", X1 X' e X", onde presente, em compostos da fórmulas (1A), (2)-(9), (12), (16) e (18).

Os mesmos grupos descritos aqui para os compostos da fórmula

(1) também são adequados para os compostos das fórmulas (I), (IA), (1 A),

(2)-(5), (7)-(16), (3A) e (13A).

Em compostos da fórmula (2), três domínios contendo amida são ligados juntos por uma ligação descrita como Q-L(-Q")-Q', em que L é 20 definido como acima para compostos da fórmula (1). Em muitas modalidades, L compreende um grupo C5-C12 arileno ou C5-C21 arilalquileno, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais pode ser opcionalmente substituído. Em modalidades preferidas, L compreende um anel de arila ou heteroarila trissubstituído de 5 ou 6 membros. Em modalidades específicas, 25 Q-L(-Q")-Q' representa uma estrutura selecionada do seguinte grupo:

OO OO

^(CH2)q

O^ N Q"

H

em que cada q independentemente é 0-8, e cada anel de fenila é opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, CF3 e halo.

Em compostos da fórmula (2), cada Q, Q1 e Q" pode independentemente representar -O- ou NR2-, onde cada R2 é independentemente H ou um C1-C8 alquila, ou C1-C8 heteroalquila que pode ser opcionalmente 5 substituída. Em algumas modalidades, cada um de Q, Q' e Q" pode ser independentemente uma ligação quando L compreender um anel. Em certas modalidades, Q, Q' e Q" são iguais. Em modalidades específicas, cada um de Q, Q' e Q" é -NH-. Em outras modalidades específicas, cada um de Q, Q' e Q'' representa uma ligação. Em modalidades específicas, cada um de Q, 10 Q" e Q ' é uma ligação quando L compreender um ou mais anéis de triazol.

Em compostos da fórmula (2), n, n’ e n" podem ser independentemente 0-3, e em algumas modalidades n, n' e n" são iguais. Em modalidades específicas, cada um de n, n'en"é1.

Em compostos da fórmula (2), (Y)m, (Y1)m- e (Yn)m--, onde presen15 te, são definidos como descrito acima para compostos da fórmula (1). Cada um de m, m’ e m", onde presente, pode ser 0-4. Em algumas modalidades da fórmula (2), cada um de m, m' e m" é igual. Em certas modalidades, cada um de m, m' e m" é 0. Onde quaisquer de m, m' ou m" são diferentes de zero, cada Y, Y' e Y" presente é independentemente selecionado dos substitu20 intes adequados para grupos alquila como descrito acima.

Em compostos da fórmula (2), cada Ra, Ra·, Ra". Rb, Rb' e Rb- é independentemente H ou C1-C8 alquila, os quais podem ser opcionalmente substituídos. Em algumas modalidades, Ra, Ra· e Ra- são H e Rb, Rb' e Rbsão C1-C8 alquila. Cada R1, R1 e R1 é independentemente selecionado de He C1-C8 alquila; em modalidades preferidas, cada R1, R1 e R1 é H.

Cada um de Z, Z e Z" em compostos da fórmula (2) é independentemente um grupo (C1-C6) aminoalquila opcionalmente substituído, como descrito para fórmula (1). Em algumas modalidades, Z, Z1 e Z" podem ser um grupo 1-aminoalquila tal como os grupos descritos acima para fórmula 30 (1). Em uma modalidade típica, cada um de Z, Z' e Z" é 1-aminopropila, ou 1-aminoetila, ou aminometila, ou 1-metilaminopropila, ou 1-metilaminoetila, ou metilaminometila. Alternativamente, cada Z, Z' e Z" pode ser 1- etilaminometila ou 1-etilaminoetila. Em certas modalidades, Z, Z1 e Z" são iguais. Onde Z, Z' ou Z" tem um centro quiral adjacente à carbonila a qual ele está conectado, o centro quiral pode ter a configuração (R) ou (S). Para modalidades específicas, ele às vezes está preferivelmente na configuração 5 (S).

Em compostos da fórmula (2), cada W, W' e W" independentemente representa um Iigador C1-C6 alquileno ou C1-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído ao qual X, X' ou X" está preso. Em algumas modalidades, W, W' e W" são iguais; em muitas modalidades, cada um de W, W1 e 10 W" é substituído com C=O. Em certas modalidades, cada um de W, W' e W" pode ser representado como -(O)NR(CHR)p-, onde cada p é 0-2, e cada R é independentemente H, ou C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila.

Cada um de X, X’ e X" em compostos da fórmula (2) representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substituído que compreende pelo 15 menos um grupo arila ou heteroarila tendo até quatro heteroátomos selecionados de O, N e S como um membro de anel, como descrito para grupos X e X' na fórmula (1). Em modalidades preferidas, cada um de X, X' e X" compreende um anel de fenila opcionalmente substituído; ou dois anéis de fenila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído, em um átomo de W, W ' 20 ou W"; ou cada um de X, X' e X" compreende um grupo tetra-hidronaftila, indanila ou fluorenila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído em qualquer um ou ambos os anéis.

Quando X, X ' ou X" compreende um anel saturado de 5 ou 6 membros fundido a um anel de arila de 5 ou 6 membros, em algumas moda25 lidades, cada X, X’ ou X" está preso a W, W' ou W" por um átomo no anel saturado. O anel de arila ou heteroarila em quaisquer destas modalidades pode ser opcionalmente substituído, com grupos descritos como substituintes preferidos quando presentes em um anel de arila que faz parte de X ou X' para os compostos para fórmula (1). Em algumas modalidades, os substi30 tuintes em um anel de arila ou heteroarila que fazem parte de X, X1 ou X" incluem metila, metóxi, trifluorometila e halo. X, X' e X" na fórmula (2) podem ser iguais ou diferentes; em algumas modalidades eles são iguais. Em algumas modalidades da fórmula (2), cada de -W-X, -W1-X1 e-W"-X" representa um grupo da forma -C(O)NR(CHR)pX onde p é 0-2, X representa um ou dois grupos fenila, tetra-hidronaftila, indanila ou fluorenila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído, e R é independente5 mente H ou um grupo C1-C8 alquila. Em certas modalidades, q é 0 ou 1, e cada R pode ser H ou metila. Em modalidades específicas, cada de -W-X, W1-X1 e -W"-X" é igual e representa um grupo da forma -C(O)NR(CHR)pX onde p é Ο, X é tetra-hidronaftila e cada R é H.

Os compostos da fórmula (3A) contêm dois ou três domínios de ligação derivados de aminoácido que têm a mesma fórmula, porém podem diferir em estereoquímica. Para compostos da fórmula (3A), p é 2 ou 3, e m, Q, L1 W, X, Y e Z são como descritos para fórmula dos compostos (1) e/ou

(2). Em compostos da fórmula (3A), Ra é H, e Rb é R5 onde R5 é H, ou C1- C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, ou fenila cada dos quais pode 15 ser opcionalmente substituído. Em modalidades preferidas da fórmula (3A), p é 2. Em muitas modalidades, L em compostos da fórmula (3A) representa um Iigador de C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, ou C1-C14 alquinileno, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais pode ser opcionalmente substituído. Em outras modalidades da fórmula (3A), L representa um Iigador 20 de C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou C5-C21 alquinileno, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Os compostos da fórmula (3) contêm dois ou três domínios de ligação derivados de aminoácido que têm a mesma fórmula, porém podem diferir em estereoquímica. Para compostos da fórmula (3), p é 2 ou 3, e m, Q, L, W, X, Y e Z são como descritos para fórmula dos compostos (1) e/ou

(2). Em modalidades preferidas das fórmulas (3), p é 2. Em muitas modalidades, L em compostos das fórmulas (3)-(5) representa um Iigador de C1- C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, ou C1-C14 alquinileno, ou uma hetero30 forma de um destes cada dos quais pode ser opcionalmente substituído. Em outras modalidades das fórmulas (3)-(5), L representa um Iigador de C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou C5-C21 alquinileno, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Os compostos da fórmula (4) contêm dois ou três domínios de ligação derivados de aminoácido que têm a mesma fórmula e estereoquími5 ca. Para compostos da fórmula (4), p é 2 ou 3, e m, Q, L1 W1 X, e Y são como descrito para fórmula dos compostos (1) e/ou (2). Em modalidades preferidas da fórmula (4), p é 2.

Os compostos da fórmula (5) contêm dois domínios de ligação derivados de aminoácido que têm a mesma fórmula e estereoquímica oposta. Para compostos da fórmula (5), m, Q, L, W, X, e Y são como descrito para fórmula dos compostos (1) e/ou (2).

Para compostos das fórmulas (3)-(5), R5 é H1 ou C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, ou fenila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R5 é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, tercbutila, propin-3-ila, ciclo-hexila, ou fenila.

Para compostos das fórmulas (3)-(5), m é 0-4. Frequentemente, m é 0 ou 1, e onde m é 1, Y é frequentemente =O, C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi. Em modalidades preferidas, Q é -NH- ou uma ligação. Em muitas 20 modalidades das fórmulas (3)-(5), W é um Iigador de amida. Em certas modalidades, -W-X representa -C(O)NR(CHR)pX onde p é 0, 1 ou 2 e cada R é H ou um grupo C1-C4 alquila. Em modalidades específicas, -X representa um anel de fenila opcionalmente substituído, ou dois anéis de fenila presos ao mesmo átomo de W cada dos quais pode ser opcionalmente substituído, 25 ou é um grupo tetra-hidronaftila, indanila ou grupo fluorenila ligados a um átomo de nitrogênio de W por uma valência aberta no anel saturado do sistema de anel de tetra-hidronaftila, indanila ou fluorenila.

R3 na fórmula (4) ou (5) pode ser H ou um grupo C1-C8 alquila opcionalmente substituído ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e pode opcionalmente ciclizar com um grupo R4 se um R4 for diferente de H. Em certas modalidades preferidas, R3 é H ou um grupo C1-C4 alquila tal como metila, etila ou propila. Cada R4 na fórmula (4) ou (5) é independentemente H ou uma C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituído. Se dois grupos R4 diferentes de H estão presentes em um átomo de nitrogênio, eles podem opcionalmente ciclizar para formar um 5 grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel cujo anel azacíclico possa ser saturado, não-saturado ou aromático, e possa conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, como também descrito aqui. Em certas modalidades preferidas, cada R4 é independentemente H ou um grupo C1-C4 alquila, tal como metila, etila ou propila.

Em outro aspecto, a invenção se refere aos monômeros da fór

mula (II), úteis para a preparação dos dímeros e trímeros da invenção. Um monômero adequado é uma molécula que pode ser facilmente covalentemente ligada a uma segunda ou terceira molécula do monômero que pode ser idêntica ou diferente, para formar um dímero, trímero, composto miméti15 co de SMAC do tipo de dímero ou do tipo de trímero como descrito acima. Consequentemente, os compostos abrangidos na presente invenção incluem dímero, trímero, moléculas do tipo de dímero e do tipo de trímero e intermediários monoméricos úteis para a síntese de tais compostos diméricos e triméricos. Também fornecidos são métodos de sintetizar tal dímero, trímero, 20 moléculas do tipo de dímero e do tipo de trímero de intermediários monoméricos.

A invenção fornece monômeros da fórmula (II)

D-U (II)

em que D é selecionado do grupo que consiste em

R' o

em que cada Ra, Rb, R1, Y, W, X, n, m, e R6 são como também definidos aqui para os compostos da fórmula (I), e Z é um grupo C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituído em que a amina pode estar em uma forma protegida ou desprotegida.

U em compostos da fórmula (II) preferivelmente compreende pelo menos um grupo funcional que pode ser usado para conectar o monômero diretamente a outro monômero, ou que seja capaz de sofrer reação 5 com outra molécula que será usada para conectar dois ou mais monômeros, cada tendo um grupo U presente que pode ser ligado junto usando transformações convencionais. Os monômeros da fórmula (II) podem ser ligados juntos diretamente ou por reação com um componente adicional que forma parte do ligador, L.

Desse modo, U representa pelo menos um grupo funcional ca

paz de sofrer reação química com outra molécula. Por exemplo, U pode representar um grupo funcional tal como -OR8, -OC(O)R8, -OSO2R8, C=O, OC(O)OR8, -COOR8, -NR82, azido ou halo, ou similar, onde cada R8 é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C5- 15 C12 arila, C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído. Alternativamente, U pode ser um grupo C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C20 arila ou C5-C20 arilalquila opcionalmente substituído, ou uma heteroforma de um destes.

Em algumas modalidades, U representa um grupo C1-C8 alquila

ou C5-C12 arila substituído com halo, azida, -COOH, -NH2l-OH, ou -OSO2R onde R é C1-C4 alquila, CF3, ou fenila opcionalmente substituída; em outras modalidades, U compreende um alceno terminal ou uma alcina terminal. Em certas modalidades preferidas, U é -NH2, azida, -CH2CsCH, -NH(CH2)rCsCH 25 ou NHC(O)(CH2)rCsCH onde r é 1-2, -CH(R)OCH2CsCH onde R é H ou metila, ou U é (CH2)tAr onde t é O ou 1 e Ar representa um anel de fenila substituído com halo, -OH ou -OTf.

Tais monômeros podem sofrer reação química usando condições bem-conhecidas na técnica para conectar um monômero que contém um tal grupo funcional U à outra molécula. Os seguintes exemplos somente são incluídos para propósitos ilustrativos e não são pretendidos para representar ou limitar o escopo do assunto objeto reivindicado aqui. Uma pessoa de experiência na técnica entenderia que uma ampla variedade de reações químicas seria adequada para fornecer os compostos da invenção.

Em algumas modalidades, os monômeros que sofrem dimerização ou trimerização contêm grupos funcionais diferentes, U. Em outras mo5 dalidades, os grupos funcionais, U, em monômeros que sofrem dimerização ou trimerização são iguais.

Onde os grupos funcionais, U, são diferentes, eles às vezes representam um monômero no qual U compreende uma amina primária ou secundária e um monômero que contém um ácido carboxílico ou haleto de 10 acila, que sofre uma acilação ou reação de acoplamento de amida para formar um dímero ligado à amida. Em outras modalidades, um monômero contendo azida pode sofrer cicloadição com um monômero no qual U compreende uma alcina para formar um dímero em que o Iigador compreende o anel de triazol.

Em certas modalidades, os grupos funcionais, U, são iguais. Por

exemplo, dois monômeros contendo amina da fórmula (II) podem sofrer reação com um diácido, que pode ser opcionalmente ativado como um haleto de diacila, anidrido misturado, éster ativado, um haleto de bis-sulfonila, ou similar, para fornecer um dímero em que L compreende uma ligação de bis20 amida ou bis-sulfonamida. Em outras modalidades, três monômeros contendo amina podem reagir com um triácido, haleto de triacila ou haleto de trissulfonila, para produzir compostos triméricos. Em ainda outras modalidades, dois monômeros que contêm uma alcina terminal podem sofrer reação de acoplamento cruzado catalisado por cobre para produzir um Iigador que 25 compreende uma porção de bis-acetileno, ou dois monômeros contendo alceno terminal podem sofrer dimerização por uma reação de metátese de olefina. Em modalidades adicionais, dois monômeros contendo azida podem sofrer reação com uma molécula contendo bis-acetileno para formar um dímero em que o Iigador compreende dois anéis de triazol. Em modalidades 30 adicionais, dois monômeros que contêm uma alcina terminal podem reagir com uma terceira molécula contendo uma bis-azida para formar um dímero em que o Iigador compreende dois anéis de triazol. Os compostos das fórmulas (6) e (17)-(19) e (19A) representam as modalidades específicas de monômeros da fórmula (II) que são úteis para a preparação de dímero, trímero, compostos do tipo de dímero ou do tipo de trímero.

5 U em compostos da fórmula (6) representa pelo menos um gru

po funcional tal como -OR81 -OC(O)R81 -OSO2R81 C=O1 -OC(O)OR81 COOR81 -NR82l azido ou halo, ou similar, onde cada R8 é independentemente H1 ou C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5- C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo 10 ser opcionalmente substituído; ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila ou C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído. Em outras modalidades, U pode ser um grupo C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila opcionalmente substituído, grupo C5-C20 arila ou C5-C20 arilalqui15 Ia1 ou uma heteroforma de um destes. Em modalidades preferidas, U é -NH2l azida, ou -NH(CH2)rCsCH ou NHC(O)(CH2)rCsCH onde r é 1-2.

Os monômeros da fórmula (6) podem ser ligados juntos diretamente ou por reação com um componente adicional que forma parte do Iigador, L. Em modalidades freqüentes, o Iigador compreende um ou mais grupos carboxilato tal que uma ligação de éster ou amida seja formada pela ligação Q-L e/ou Q-L.

Em compostos da fórmula (6), n, m, Rai Rb, R11 W1 X1 Y e Z são como descritos para compostos de quaisquer das fórmulas (1)-(5) e (3A). Em muitas modalidades da fórmula (6), Z representa uma amina protegida. 25 Alguém de experiência na técnica apreciaria que grupos de proteção de amina apropriados podem variar, dependendo da funcionalidade presente no monômero particular. Por exemplo, as aminas consequentemente protegidas podem incluir carbamatos (por exemplo, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, fluorenilmetiloxicarbonila, aliloxicarbonila ou (trialquilsilil)etóxi30 carbonila), carboxamidas (por exemplo, formila, acila ou trifluoroacetila), sulfonamidas, ftalimidas, derivados de base Schiff1 e similar.

Dois monômeros podem ser reunidos por reação com uma terceira molécula contendo pelo menos dois centros reativos, tal como a reação de dois monômeros contendo amina com carbonildiimidazol para formar uma ligação contendo ureia; a reação de dois monômeros contendo amina com um diácido ou haleto de diacila para formar uma ligação contendo bis-amida;

a reação de dois monômeros contendo amina com um haleto de bis-sulfonila para formar uma ligação de bis-sulfonamida; ou a reação de dois monômeros contendo azido com um composto de bis-acetileno para formar um dímero em que QeQ' representam uma ligação e L compreende dois anéis de triazol.

Alternativamente, três monômeros podem ser reunidos através

de reação com uma quarta molécula contendo pelo menos três centros reativos para formar um trímero ou molécula do tipo de trímero. Por exemplo, a reação de três monômeros contendo amina com, por exemplo, 1,3,5- tricarboxibenzeno, ou uma forma ativada do mesmo, pode ser usada para 15 formar uma molécula trimérica em que cada domínio de ligação está preso ao Iigador de 1,3,5-tricarboxibenzeno por uma ligação de amida.

Quando um dímero assimétrico da fórmula (1) é desejado, dois monômeros que têm grupos funcionais complementares podem ser combinados. Por exemplo, a cicloadição de um monômero que contém uma azida a um monômero contendo alcina pode ser usada para fornecer dímeros em que o grupo de ligação compreende um anel de triazol.

Para compostos das fórmulas (7)-(19), cada um de m, m', n, n' Ra, Ra-, Rb, Rb, R1, Rr, W, W', X, X' Y, Z1 e Z' onde presente é como descrito para compostos das fórmulas (1)-(5). Em muitas modalidades onde presente, n é 1 e m é 0 ou 1. Onde m é 1, Y frequentemente é =O. Em modalidades preferidas, R1 e R1 são H.

Para compostos da fórmula (19A), cada um de m, m', n, n' Ra, Ra', Rb, Rb, R1, Rr, W, W', X, X1 Y, Z1 e Z' onde presente, é como descrito para compostos das fórmulas (1)-(5). Em muitas modalidades onde presente, n é 1 e m é O ou 1. Onde m é 1, Y frequentemente é = O. Em modalidades preferidas, R1 e R1 são H.

Em certas modalidades das fórmulas (7)-(9), (12) e (16), -We/ou -W'-, onde presente, representam um grupo da forma -C(O)NR(CHR)p-, onde cada p é 0-2, e cada R é independentemente H, ou C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila. Em certas modalidades, p é O ou 1, e cada R pode ser H ou metila. Em algumas modalidades, -W-X e -W'-X’ são iguais. Em moda5 Iidades preferidas, cada XeX' é independentemente um ou dois grupos fenila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído, ou é um sistema de anel de tetra-hidronaftila, indanila ou fluorenila ligado ao nitrogênio de W ou W ' por uma valência aberta no anel saturado do sistema de anel de tetrahidronaftila, indanila ou fluorenila.

Para compostos das fórmulas (7), (10)-(11), (15) e (17), onde

presente, cada R6 e/ou R6 é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel C8-C14 bicíclico ou tricíclico que compreende um anel de 5 ou 6 membros saturado 15 ou parcialmente não-saturado fundido a um anel de C5-C6 arila ou C5-C6 heteroarila, cujo sistema de anel pode estar preso ao nitrogênio por qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático. Em modalidades preferidas, um de R6 e R6' é H, e o outro é um sistema de anel de tetra-hidronaftila, indanila ou fluorenila preso ao átomo de nitrogênio por uma valência aberta 20 no anel saturado.

Para os compostos das fórmulas (7)-(16), L representa um Iigador de C1-C14 alquileno, C5-C20 arileno ou C5-C20 arilalquileno, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído, e em que a porção de alquileno pode ser saturada ou não-saturada. 25 L pode ser opcionalmente substituído com substituintes adequados para sua natureza, e pode incluir uma combinação de características cíclicas e acíclicas. Em algumas modalidades, L compreende pelo menos um anel que é parte de ou é fundido ao Iigador que forma o caminho mais curto entre qualquer dos dois Q e/ou Q'. Tais anéis, podem ser saturados, não-saturados ou 30 aromáticos, e podem conter de 1-3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S. Em certas modalidades, L é simétrico sobre seu átomo central (se a cadeia que conecta as duas valências disponíveis for um número estranho de átomos no comprimento) ou sua ligação central (se a cadeia que conecta as duas valências disponíveis for um mesmo número de átomos em comprimento). Frequentemente, L é 3-6 átomos em comprimento, contando ao longo do caminho mais curto entre Q e Q'. L também pode 5 incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, porém não inclui uma ligação de dissulfeto. Os mesmos grupos são adequados para compostos da fórmula (13A).

Para compostos das fórmulas (7) e (8), Q representa -O- ou NR2-, onde R2 é independentemente H, ou C1-C8 opcionalmente substituído 10 ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; e Q' representa -CH2-, CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, - CH(R)O- ou -(CH2)4NH-, em que R é H, C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila. Em certas modalidades, Q e/ou 0' podem ser independentemente uma ligação quando L compreender um anel.

Em algumas modalidades das fórmulas (7) e (8), Q é uma Iigação onde L compreende um anel de triazol. Em outras modalidades, Q é -NH-, e L representa um Iigador de C1-C8 alquileno opcionalmente substituído que pode ser saturado ou não-saturado. Em certas modalidades, Q' é -CH2- e L representa um Iigador de C2-C8 alquileno opcionalmente substituído que pode ser saturado ou não-saturado. Em modalidades adicionais, Q' é uma ligação onde L compreende um anel de arila. Em certas modalidades das fórmulas (7) e (8), L representa um Iigador de C2-C8 alquinileno opcionalmente substituído. Por exemplo, L pode ser um Iigador bis-acetilênico opcionalmente substituído, tal como -(CH2)q-CsC-C=C-(CH2)q- ou -C=CCsC-(CH2)qC(O)- onde q é 0-5, ou um Iigador de arilalquinila, tal como -PhCsC-(CH2)q- onde q é 0-5. Em outras modalidades, L compreende um anel de triazol.

Para compostos da fórmula (9), cada um de Q e Q' representa independentemente -O- ou -NR2-, onde R2 é independentemente H, ou C1- C8 opcionalmente substituído ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substi30 tuída; ou um ou ambos de Q e Q ' pode ser uma ligação onde L compreende um anel. Em certas modalidades, Q representa uma ligação onde L compreende um anel de triazol. Em compostos da fórmula (10), cada um de Q e Q ' representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH-, em que R é H, C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila. Em certas modalidades, Q e/ou Q' pode ser independentemente uma ligação quando L 5 compreender um anel. Em algumas modalidades QeQ' são -CH2- e L é um Iigador de C5-C12 arileno ou C5-C20 arilalquileno, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído.

Em certas modalidades da fórmula (10), Q e/ou Q' representam -CH2- e L representa um Iigador de C1-C8 alquileno ou C1-C8 heteroalquile10 no opcionalmente substituído que pode ser saturado ou não-saturado. Em outras modalidades, Q e/ou Q' representam uma ligação quando L compreender um anel de arila. Em modalidades adicionais, Q e/ou Q' representam -(CH2)4NH- e L compreende um ou mais grupos amida.

Para os compostos da fórmula (10), cada R6 e/ou R6 é indepen15 dentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel C8-C14 bicíclico ou tricíclico que compreende um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente não-saturado fundido a um anel de C5-C6 arila ou C5-C6 heteroarila, cujo sistema de anel 20 pode estar preso ao nitrogênio por qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático. Em modalidades preferidas, um de R6 e R6 é H, e o outro é um sistema de anel de tetra-hidronaftila, indanila ou fluorenila preso ao átomo de nitrogênio por uma valência aberta no anel saturado.

Para compostos da fórmula (11), p é 2 ou 3, e Q, L e R6 são como descrito para compostos da fórmula (10). Em algumas modalidades, p é 3 e L compreende um anel de fenila trissubstituído.

Para compostos da fórmula (12), Q representa -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, - CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH -, em que R é H, C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila. Em certas modalidades, Q pode ser independentemente uma ligação quando L compreender um anel. Em modalidades preferidas, Q é -(CH2)4NH- e L compreende um anel de fenila trissubstituído.

Para compostos da fórmula (13), cada um de Q e Q ' representa independentemente -O- ou NR2-, onde R2 é independentemente H, ou C1- C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila ou C2-C8 heteroalquinila; ou um ou ambos de Q e Q' podem ser uma ligação onde L compreende um anel. Em 5 certas modalidades, QeQ' são iguais. Em modalidades preferidas, cada um de Q e Q' representa -NH- ou -N(Me)- onde L compreende um ou mais anéis de triazol. Os mesmos grupos são adequados para compostos da fórmula (13A).

Para compostos da fórmula (14), p é 2 ou 3. Em certas modali10 dades, R5 é C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila. Em modalidades preferidas, R5 é terc-butila. Em algumas modalidades da fórmula (14), L é um Iigador de C1-C14 alquileno ou C5-C20 arilalquileno opcionalmente substituído e/ou não-saturado, ou uma heteroforma de um destes. Em certas modalidades, L compreende um ou mais anéis de triazol. Em algumas modalidades, 15 Q é-NR2-, em que R2 é H ou metila.

Em compostos da fórmula (13A), dois domínios de ligação contendo amida são ligados juntos por uma ligação descrita como Q—L—Q'. Como também descrito aqui para modalidades específicas, esta ligação pode compreender numerosas alternativas que podem incluir uma cadeia que 20 pode ser substituída e pode ser saturada ou não-saturada; também pode incluir uma combinação de características cíclicas e acíclicas.

Em algumas modalidades da fórmula (13A), L representa um Iigador de C1-C24 hidrocarbíla opcionalmente substituído, opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos selecionados de N, O e S, cujo Iigador é 1-18 átomos em comprimento quando contado ao longo do caminho mais curto entre Q e Q'.

Em certas modalidades, L é um Iigador de C1-C12 alquileno, C3- C12 cicloalquileno, C2-C12 alquenileno, ou C2-C12 alquinileno, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substitu30 ído. Em modalidades freqüentes, L é um C1-C12 alquileno acíclico opcionalmente substituído que pode ser saturado ou não-saturado (isto é, um alquenileno ou alquinileno). Em certas modalidades, tal Iigador de alquileno é preferivelmente não-saturado, e pode ser um Iigador de alquinileno. Em algumas modalidades, L é simétrico, e frequentemente L é 6-10 átomos em comprimento, contando ao longo do caminho mais curto (através de contagem de átomo) 5 entre Q e Q'. Em certas modalidades, L pode incluir também um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, porém não inclui uma ligação de dissulfeto.

L pode ser substituído através de substituintes incluindo anéis, e pode compreender um ou mais anéis como parte da ligação que conecta Q e 10 Q1 juntos. Onde L compreende pelo menos um anel que é parte de ou é fundido ao caminho mais curto (através de contagem de átomo) conectando Q e Q', Q e/ou Q' na fórmula (13A) pode ser uma ligação como também quaisquer das outras estruturas descritas aqui para Q e Q'.

Onde L compreende um anel, o anel(s) pode ser carbocíclico, 15 heterocíclico, aromático ou heteroaromático, cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído. Tais anéis podem ser conectados a Q e/ou Q' (ou, onde Q e/ou Q' representam uma ligação, os anéis podem ser conectados pela ligação QouQ' diretamente ao carbono ao qual Q/Q' estão presos), em qualquer posição de anel, e pode estar preso diretamente ou por 20 um grupo alquileno ou heteroalquileno interveniente, contanto o caminho mais curto (por contagem de átomo) entre QeQ' consista em 1-18 átomos, e preferivelmente 1-14 átomos ou 1-10 átomos.

Os anéis que compreendem parte do ligador, L, podem ser opcionalmente substituídos na medida em que tal substituição estabelece o sentido químico. Os substituintes opcionais preferidos quando presentes em um anel que compreende parte de L incluem (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, -CF3, -OCF3, halo, -OH, -NO2, -CN1 ou NR2 onde R é H ou C1-C4 alquila.

Alternativamente, L pode ser um ligador de arilalquileno saturado ou não-saturado, compreendido de um anel de arila e um grupo alquileno, ou um anel de arila e dois grupos alquileno combinados cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído. Por exemplo, pode ser -CH2-Ar-, -(CH2)2- Ar-(CH2)2-, -C(O)-Ar-C(O)-, ou -CH2-Ar-CsC-, onde Ar representa um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros. L também pode incluir um ou mais heteroátomos, por exemplo, pode ser -CH2-Ar-O - ou -NH-Ar-CH2- ou uma versão substituída de um destes.

Em compostos da fórmula (13A), Q é -O- ou -NR2-, e Q ' é -O5 ou -NR2-, onde são independentemente selecionados Q e Q ', e cada R2 e R2 é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, ou C1-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou um ou ambos de Q e Q ' pode ser uma ligação onde L compreende um anel.

Em modalidades preferidas, QeQ' são -NR2- e -NR2-, respecti

vamente, onde cada R2 e R2 é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C1- C8 alquenila, ou C1-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído.

Em compostos da fórmula (13A), cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída, preferivelmente C1-C4 alquila. Em certas modalidades, cada R1 e R1 é independentemente H ou metila.

Na fórmula (13A), cada Ra, Rb, Ra' e Rb- é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C3-C7 cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5- 20 C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído. Em certas modalidades, os dois R-grupos em um átomo de carbono, isto é, Ra e Rb, ou Ra- e Rb- podem ser tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão presos para formar um anel de 3-7 membros opcionalmente substituído, opcionalmente 25 contendo um heteroátomo selecionado de N, O e S como um membro de anel.

Cada Z e Z1 em compostos da fórmula (13A) independentemente representa um grupo C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituído. Em modalidades freqüentes, cada Z e Z1 representa um substituinte de 1- 30 aminoalquila. Em algumas modalidades, ZeZ' podem compreender um grupo amino opcionalmente protegido. Os grupos amino em Z e Z ' podem ser consequentemente protegidos como, por exemplo, carbamatos (por exempio, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, fluorenilmetilóxi-carbonila, aliloxicarbonila ou (trialquilsilil)etoxicarbonila), carboxamidas (por exemplo, formila, acila ou trifluoroacetila), sulfonamidas, ftalimidas, derivado de base Schiff, e similar.

Em modalidades preferidas, cada ZeZ' representa um substitu

inte de 1-aminoalquila da fórmula -CH(R3)NR42, em que R3 e R4 são como também descrito aqui.

Em algumas tais modalidades, cada R4 é independentemente H, ou um grupo C1-C8 alquila opcionalmente substituído ou C1-C8 heteroalqui10 Ia opcionalmente substituído, e os dois grupos R6 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um anel azacíclico de 3-8 membros opcionalmente substituído, cujo anel azacíclico possa ser saturado, não-saturado ou aromático, e possa conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como membros de anel.

Cada R3 é H, ou um grupo C1-C8 alquila opcionalmente substitu

ído ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituído, e R3 pode ciclizar com R4 em um átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel azacíclico de 3-8 membros opcionalmente substituído, cujo anel azacíclico pode ser saturado, não-saturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adi20 cionais selecionados de N, O e S como membros de anel. Em modalidades preferidas, cada R3 e R4 é independentemente H ou C1-C4 alquila.

Em compostos da fórmula (13A), onde presente, cada YeY' representa independentemente um C1-C8 alquila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila opcionalmente substituída, ou uma heteroforma de um destes; ou é 25 =O, -OR, -SR, -S(O)R, -SO2R, -SO2NR2, -NR2, -OC(O)R, -NRC(O)R, NRCOOR, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, -CN, -C(O)NR2, -C(O)R, -COOR, -NO2 ou halo, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes; ou é qualquer outro substituinte adequado para um grupo alquila; e em que dois grupos Y 30 ou Y ' no mesmo anel podem ciclizar para formar um anel de 3-6 membros que pode ser saturado, não-saturado ou aromático, e cujo anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser substituído.

Cada m e m' nos compostos da fórmula (13A) é independentemente 0-4, e cada nen'é independentemente 0-3. Em modalidades freqüentes, cada umdenen'é1,e cada m e m' é 0 ou 1, e Y e Y', se presen5 tes, são iguais.

Em uma modalidade particularmente preferida da fórmula (13A), QeQ' são -NR2- e -NR2-, respectivamente, e L representa um ligador de C1-C24 hidrocarbila opcionalmente substituído da fórmula -C(R3aR4a)-J-K-J'C(R3aR4a)-, opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos selecionados de 10 N, O e S, em que R3A, R4A, R3a , R4a J, J' e K são como também descritos aqui para compostos das fórmulas (13B)-(13D).

Em certas modalidades, os compostos da invenção têm a fórmula (13B). Em compostos da fórmula (13B), cada um de Y, Y', m, m', n, n', Ra, Ra·, Rb, Rb-, R11 Rr, ZeZ' são como descritos para fórmula (13A). Em com15 postos da fórmula (13B), Q e Q' na fórmula (13A) são -NR2- e -NR2-, respectivamente, e L representa um ligador que tem a fórmula -C(R3aR4a)-J-K-J'C(R3aR4a)-, como descrito aqui.

Em compostos da fórmula (13B), a ligação descrita como J-K-J' pode compreender numerosas alternativas que podem incluir uma cadeia que pode ser substituída e pode ser saturada ou não-saturada; também pode incluir uma combinação de características cíclicas e acíclicas.

Em compostos da fórmula (13B), K representa um ligador de C1- C20 hidrocarbila opcionalmente substituído, opcionalmente contendo de 1-6 heteroátomos selecionados do ligador de N, O e S é 1-14 átomos em com25 primento quando contado ao longo do caminho mais curto entre JeJ'. Em algumas modalidades, K é simétrico, e frequentemente L é 6-10 átomos em comprimento, contando ao longo do caminho mais curto (através de contagem de átomo) entre J e J'. Em certas modalidades, K pode também incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, porém não inclui uma 30 ligação de dissulfeto.

Em algumas modalidades da fórmula (13B), K representa um Iigadorde C1-C10 alquileno, C3-C10 cicloalquileno, C2-C10 alquenileno, C2- Cl O alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C20 arilalquileno, C5-C20 arilalquenileno ou C5-C20 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído; com a condição que K não compreenda uma ligação de dissulfeto.

5 Por exemplo, K pode ser -(CH2)k- onde k é 1-8, e pode ser op

cionalmente substituído com grupos adequados por um grupo alquila. Algumas modalidades saturadas de K incluem 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5- pentileno e 1,6-hexileno, ou 1,4-ciclo-hexileno cada dos quais podendo ser substituído. Em certas modalidades, a cadeia de alquileno é substituída com um ou dois oxigênio de carbonila (=0).

Quando K for não-saturado, ele será às vezes um ligador de C2- C10 alquenileno ou C2-C10 alquinileno. Algumas modalidades nãosaturadas de K incluem 1,4-but-2-enileno (-CH2-CH=CH-CH2-), 1,4-buta-1,3- dienileno (-CH=CH-CH=CH); 1,4-buta-1,3-diinileno (-C=C-C=C -); ou uma 15 versão opcionalmente substituída de um destes. K também pode incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S. Quando K é substituído, frequentemente é substituído com um ou dois =O, halo, C1-C4 alquila, -OR ou -NR2 onde R é H ou C1-C4 alquila.

K pode ser substituído através de substituintes incluindo anéis, e pode compreender um ou mais anéis como parte da ligação que conecta J e J' junto. Onde K compreende pelo menos um anel que é parte de ou é fundido ao caminho mais curto (através de contagem de átomo) conectando JeJ J e/ou J ' na fórmula (13B) pode ser uma ligação como também quaisquer das outras estruturas descritas aqui para JeJ'.

Onde K compreende um anel, o anel(s) pode ser carbocíclico,

heterocíclico, aromático ou heteroaromático cada dos quais pode ser opcionalmente substituído. Tal anel pode ser conectado a J e/ou J' (ou, onde J e/ou J ' representam uma ligação, os anéis podem ser conectados diretamente pela ligação J ou J' ao carbono ao qual eles estão presos), em qual30 quer posição de anel, e pode estar preso diretamente ou por um grupo alquileno ou heteroalquileno interveniente, contanto que o caminho mais curto (por contagem de átomo) entre JeJ' consista em 1-14 átomos, e preferivelmente 1-10 átomos ou 1-8 átomos.

Em certas modalidades, K compreende pelo menos um anel carbocíclico, heterocíclico, aromático ou heteroaromático que é parte de ou está fundido ao ligador que forma o caminho mais curto entre JeJ'. Em 5 modalidades específicas, K compreende pelo menos um anel de fenila ou triazol opcionalmente substituído.

Em algumas modalidades, K compreende um anel de fenila ou piridila que pode ser 1,2-dissubstituído, ou 1,3-dissubstituído, ou 1,4- dissubstituído, pelos grupos JeJ' que podem ser presos diretamente ao anel ou podem ser separados do anel por um ou mais átomos que estão incluídos em K.

Em compostos da fórmula (13B), cada um de J e J' representa independentemente -CH2-, -CH(OR>, -CH(R')-, -(CH2)rG-, -CH(R1)G-, ou -CR-CR-ou -CsC-, em que ré 1-4, cada G é independentemente O, NR', 15 ou S, e em que cada R1 é independentemente H, ou C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila; ou um ou ambos de J e J ' podem ser uma ligação onde K compreende um anel. Em modalidades preferidas, cada J e J' é selecionado independentemente do grupo que consiste em -CH2-, -CH(R')-, -(CH2)rG-, e CH(R1)G-, em que ré 1-4, cada G é independentemente O ou NR', e em que 20 cada R' é independentemente H ou C1-C4 alquila.

Em modalidades particularmente preferidas, cada um de J e J' é independentemente -CH2-, -CH2O- ou -CH2N(R')-, onde R' é H ou metila.

Em compostos da fórmula (13B), cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída, preferivelmente C1-C4 alquila. Em certas modalidades, cada R1 e R1 é independentemente H ou metila.

Na fórmula (13B), cada Ra, Rb, Ra' e Rb' é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C3-C7 cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5- C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes cada dos 30 quais pode ser opcionalmente substituído. Em certas modalidades, os dois R-grupos em um átomo de carbono, isto é, Ra e Rb, ou Ra- e Rb- podem ser tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão presos para formar um anel de 3-7 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de N, O e S como um membro de anel.

Em compostos da fórmula (13B), cada R2 e R2 é independente5 mente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída, preferivelmente C1-C4 alquila. Em modalidades preferidas, cada R2 e R2 é independentemente H ou metila.

Cada R3A, R4a, R3a e R4a na fórmula (13B) é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C3-C7 cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, 10 C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído. Em certas modalidades, os dois R-grupos em um átomo de carbono, isto é, R3a e R4A, ou R3a e R4a podem ser tomados junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos para formar um anel de 3-7 membros opcionalmente substituído, opcio15 nalmente contendo um heteroátomo selecionado de N, O e S como um membro de anel.

Cada Z e Z1 em compostos da fórmula (13B) independentemente representa um grupo C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituído. Em modalidades freqüentes, cada ZeZ' representa um substituinte de 1- 20 aminoalquila. Em certas modalidades, cada ZeZ' representa um grupo da fórmula -CH(R3)NR42, em que R3 e R4 são como descritos para modalidades preferidas da fórmula (13A).

Em algumas tais modalidades, cada R4 é independentemente H, ou um grupo C1-C8 alquila opcionalmente substituído ou C1-C8 heteroalqui25 Ia opcionalmente substituídos, e os dois grupos R4 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um anel azacíclico de 3-8 membros opcionalmente substituído, cujo anel azacíclico pode ser saturado, não-saturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como membros de anel.

Cada R3 é H, ou um grupo C1-C8 alquila opcionalmente substitu

ído ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituído, e R3 pode ciclizar com R4 em um átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel azacíclico de 3-8 membros opcionalmente substituído, cujo anel azacíclico pode ser saturado, não-saturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como membros de anel. Em modalidades preferidas, cada R3 e R4 é independentemente H ou C1-C4 alquila.

Em modalidades específicas, cada R3 e R4 é independentemen

te H ou C1-C4 alquila. Em modalidades preferidas, cada R4 é independentemente H ou metila, e R3 é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.

Em compostos da fórmula (13B), onde presente, cada Y e Y ' é definido como para fórmula (13A), cada m e m ' é independentemente 0-4, e cada nen'é independentemente 0-3. Em modalidades freqüentes, cada um de n e n ' é 1, cada mem'é0ou1,eYeY', se presentes, são iguais.

Em outras modalidades, os compostos da invenção têm a fórmula (13C), em que cada Y, m, n, Ra, Rb, R1, R2, R3A, R4A, J, K e Z são como definidos para compostos da fórmula (13B).

Em modalidades preferidas da fórmula (13C), cada um de R1 e R2 é independentemente H ou metila, né1,emé0ou1. Em modalidades particularmente preferidas, Ra e R3a são H, e cada um de Rb e R4a é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C3-C7 cicloalquila, C2-C8 alquenila, 20 C2-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído.

Em compostos da fórmula (13C), Z é um grupo 1-aminoalquila representado pela fórmula -CH(R3)NR42, em que R3 e R4 são definidos como acima. Em modalidades específicas, cada R3 e R4 é independentemente H 25 ou C1-C4 alquila. Em modalidades preferidas, cada R4 é independentemente H ou metila, e R3 é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.

Em compostos da fórmula (13C), J é selecionado do grupo que consiste em -CH2-, -CH(R>, -(CH2)rG-, e -CH(R’)G-, em que r é 1-4, cada G é independentemente O ou NR', e em que cada R' é independentemente H ou C1-C4 alquila; ou J pode ser uma ligação onde K compreende um anel.

Em modalidades preferidas, J é -CH2-, -CH2O- ou -CH2N(R')-, onde R1 é H ou metila.

Em compostos da fórmula (13C), K representa um Iigadorde C1- C10 alquileno, C3-C10 cicloalquileno, C2-C10 alquenileno, C2-C10 alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C20 arilalquileno, C5-C20 arilalquenileno ou C5- C20 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído.

Em modalidades específicas da fórmula (13C), K compreende um ligador de C1-C6 alquileno, C1-C6 alquenileno, ou C1-C6 alquinileno. Em outras modalidades, K é um C5-C12 arileno ou um ligador de C5-C20 arilalquileno saturado ou não-saturado. Em modalidades específicas, K compreende uma fenila opcionalmente substituída ou anel de triazol.

Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a fórmula (13D), em que cada Z, J e K é como definido para compostos das fórmulas (13B) e (13C).

Em compostos da fórmula (13D), cada R1 e R2 é independente

mente H ou metila. Em modalidades preferidas, cada um de R1 e R2 é o H.

Em compostos da fórmula (13D), cada um de Ra e R3a é H, e cada Rb e R4a é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C3-C7 cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, ou uma 20 heteroforma de um destes cada dos quais pode ser opcionalmente substituído. Em uma modalidade preferida, cada um de Rb e R4a é independentemente um grupo C1-C8 alquila ou C3-C7 cicloalquila.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos monoméricos das fórmulas (19) e (19A), e métodos para usá-los para preparar compostos da fórmula (13) e (13B)-(13D). Em compostos das fórmulas (19A), cada um de Y, m, n, Ra, Rb, R1, R2, R3ai R4a e Z é definido como para fórmula (13B).

Em certas modalidades da fórmula (19A), Z é frequentemente uma amina protegida, como também descrito aqui. Alguém de experiência na técnica apreciaria que os grupos de proteção de amina apropriados pos30 sam variar, dependendo da funcionalidade presente no monômero particular. Por exemplo, aminas consequentemente protegidas podem incluir carbamatos (por exemplo, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, fluorenilmetiloxicarbonila, aliloxicarbonila ou (trialquilsilil)etoxicarbonila), carboxamidas (por exemplo, formila, acila ou trifluoroacetila), sulfonamidas, ftalimidas, derivados de base Schiff, e similar.

Em compostos da fórmula (19A), V representa uma C1-C8 aiqui5 Ia, C1-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C5-C12 arila, C5-C12 heteroarila, C5-C20 arilalquila ou C5-C20 heteroarilalquila cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído com -OR91 - OC(O)R9, -OSO2R9, C=O, -OC(O)OR9, COOR5, -NR92, azido ou halo onde cada R9 é independentemente H, ou C1- 10 C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído.

Os substituintes preferidos quando presentes em V incluem hidroxila, amino opcionalmente substituído, azido, sulfonato de alquila, sulfonato de arila, halo, acila, carbonila, e carboxila. Em modalidades específicas,

V é -CH2OH, -CH2OMs, -CH2NH2, -CH2N3, ou -CH2OCH2CsCH.

Para compostos das fórmulas (15) e (16), Q representa -O- ou NR2-, onde R2 é independentemente Η, ou C1-C8 opcionalmente substituído ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; e 0' representa -CH2-, 20 CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH-, em que R é H, C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila. Em certas modalidades das fórmulas (15) e (16), Q e/ou Q ' pode ser independentemente uma ligação quando L compreender um anel. Em modalidades freqüentes, Q representa -NR2-, onde R2 é H ou metila. Em certas modalidades, Q' é uma ligação onde L compreende 25 um anel de C5-C12 arileno ou C5-C12 heteroarileno. Em outras modalidades, Q' é -CH2- e L compreende um grupo C2-C8 alquileno opcionalmente substituído ou heteroalquileno que pode ser saturado ou não-saturado.

Para compostos da fórmula (17), Ra, Rb, R1 e Z são como descritos para compostos das fórmulas (1)-(5), e R6 é como definido para compostos das fórmulas (10) e (11). Em muitas modalidades, Z representa um grupo C1-C6 aminoalquila protegido.

Para compostos da fórmula (18), R1, m, n, W, X, Y e Z são como definidos para compostos das fórmulas (1)-(5). Frequentemente, Z representa um grupo C1-C6 aminoalquila protegido.

Para compostos das fórmulas (17) e (18), U representa C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila, ou C5-C21 arilalqui5 Ia, ou uma heteroforma de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, U compreende um alceno terminal ou alcina terminal. Em modalidades preferidas da fórmula (17) ou (18), U é -CH2CsCH, CH(R)OCH2CsCH onde R é H ou metila, ou U é (CH2)tAr onde t é O ou 1 e Ar representa um anel de fenila substituído com 10 halo,-OH ou-OTf.

Para compostos da fórmula (19), Ra, Rb, R1, m, n, Y e Z são como definidos para compostos das fórmulas (1)-(5), e U é como definido para compostos da fórmula (6). Em modalidades preferidas, U é -NH2 ou -NH(CH2)rCsCH onde ré 1-2. Em modalidades freqüentes, Z representa um grupo C1-C6 aminoalquila protegido.

Para compostos da fórmula (19A), Ra, Rb, R1, m, n, Y e Z são como definidos para fórmula (19), e R2, R3, e R4 são definidos como para fórmula (13B). V na fórmula (19A) representa uma C1-C8 alquila, C1-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 20 heteroalquinila, C5-C12 arila, C5-C12heteroarila, C5-C20 arilalquila ou C5- C20 heteroarilalquila cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído com -OR9, -OC(O)R9, -OSO2R9, C=O, - OC(O)OR9, -COOR9, -NR92, azido ou halo onde cada R9 é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma 25 de um destes cada dos quais podendo ser opcionalmente substituído.

Em algumas modalidades, dois ou três monômeros da fórmula (6), fórmula (17), fórmula (18), fórmula (19) ou fórmula (19A) que pode ser igual ou diferente, são reagidos para produzir inibidores de SMAC diméricos ou triméricos.

Por exemplo, dois monômeros da fórmula (17) podem ser reagi

dos para produzir um dímero da fórmula (10) ou fórmula (11), em que p é 2. Por exemplo, dois monômeros da fórmula (17) na qual U compreende um porção de acetileno terminal podem ser acoplados para formar uma ligação de bis-acetileno. Em outras modalidades, três monômeros da fórmula (17) podem ser reagidos para produzir um trímero da fórmula (11), onde p é 3.

Em outra modalidade, três monômeros da fórmula (18) podem ser reagidos para produzir um trímero da fórmula (12). Em uma modalidade adicional, dois monômeros da fórmula (19) podem ser reagidos para produzir um dímero da fórmula (13) ou (14). Em algumas tais modalidades, cada U representa -NH2 ou - NH(Me).

Como um exemplo adicional, um monômero da fórmula (17) ou 10 (18) pode ser reagido com um monômero da fórmula (6) para fornecer um díemro assimétrico da fórmula (7) ou (8), respectivamente. Por exemplo, uma alcina que contém monômero da fórmula (17) ou (18) pode ser reagida com um azido que contém monômero da fórmula (6) para fornecer um dímero da fórmula (7) ou (8), em que L compreende um anel de triazol.

Em um exemplo adicional, dois monômeros da fórmula (19A)

podem ser reagidos para fornecer um composto das fórmulas (13B)-(13D).

Os compostos da invenção tipicamente contêm um ou mais centros quirais. A invenção expressamente inclui cada diastereômero, como também cada enantiômero de cada diastereômero dos compostos descritos 20 e misturas dos mesmos, particularmente misturas racêmicas de diastereômeros únicos como aqueles descritos, e enantiômeros altamente enriquecidos tendo um excesso enantiomérico (e.e.) maior do que 90% ou maior do que cerca de 95%. Os grupos de substituinte também podem incluir um ou mais centros quirais, e cada enantiômero e diastereômero destes substituin25 tes como também misturas destes são todos incluídos no escopo da invenção. Similarmente, onde ligações duplas estão presentes, os compostos podem existir em alguns casos como isômeros cis ou trans; a invenção inclui cada isômero individualmente como também misturas dos isômeros.

Somente como exemplos de compostos selecionados da invenção, a Tabela 3 e Tabela 4 ilustram vários compostos das fórmulas (I) e (IA). Estes compostos representam espécies preferidas selecionadas, e outras espécies que especificamente incluem combinações das características nos compostos descritos também são preferidas.

Os compostos da invenção podem ser isolados como sais onde um grupo ionizável como uma amina básica ou um ácido carboxílico está presente. A invenção inclui os sais destes compostos que têm contraíons 5 farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais são bem-conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, sais de grupos ácidos formados por reação com bases orgânicas ou inorgânicas, e sais de grupos básicos formados através de reação com ácidos orgânicos ou inorgânicos, contanto que os contraíons introduzidos pela reação sejam aceitáveis para usos farmacêuticos. Os e10 xemplos de bases inorgânicas com hidróxidos de metal de álcali (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), hidróxidos de metal alcalino-terroso (por exemplo, de cálcio, magnésio, etc.), e hidróxidos de alumínio, amônio, etc.

Os exemplos de bases orgânicas que poderiam ser usadas in15 cluem trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, Ν,Ν-dibenziletilenodiamina, etc. Os exemplos de ácidos inorgânicos que poderiam ser usados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Os exemplos de ácidos orgânicos incluem ácido fórmico, ácido oxálico, ácido 20 tartárico, ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, etc. Também incluídos são sais com aminoácidos básicos tal como arginina, lisina, ornitina, etc., e sais com aminoácidos ácidos tais como ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.

Os compostos da invenção podem ser usados para preparar

composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de quaisquer das fórmulas (I), (IA), (1A), (3A), (1)-(5), (7)-(16), e (13A)-(13D). Tais composições podem ser otimizadas para várias condições e vias de administração usando orientação que é amplamente confiada para tais propósitos 30 incluindo Remington's Pharmaceutical Sciences, edição mais recente, Mack Publishing Co., Easton, PA que está incorporado aqui por referência. As composições compreendem um composto da invenção misturado com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, e preferivelmente com pelo menos um tal excipiente diferente de água ou um solvente como DMSO.

Os compostos da invenção são adequados para tratar uma am5 pia variedade de cânceres. Em particular, eles são adequados para tratar neuroblastoma, glioblastoma, carcinoma de peito, melanoma, carcinoma de próstata, carcinoma pancreático, carcinoma hepatocelular, carcinoma de cólon, e carcinoma de pulmão de célula pequena e célula não-pequena.

Os compostos da invenção também são adequados para tratar vários distúrbios autoimunes, particularmente artrite reumática, lúpus, vasculite, glomerulonefrite, diabete tipo I, anemia perniciosa, miastenia grave, síndrome de Guillain-Barre, e infecções com efeitos autoimunes tais como AIDS, malária, doença de Chagas, e doença de Lyme.

Os compostos da invenção não são por si próprios muito citotóxicos: eles dependem da sua atividade de potenciação dos efeitos -de outros efetores que podem ser substâncias naturais, endógenas ou podem ser substâncias terapêuticas adicionais. Por exemplo, mímicos SMAC foram mostrados fortemente potencializar a atividade de TRAIL ou etoposídeo quando coadministrado. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser usados junto com ou em combinação com uns terapêuticos adicionais tendo efeitos anticâncer. Tal adicional terapêutico pode ser um fármaco, ou pode ser um tratamento por radiação. Onde um fármaco adicional é administrado, ele é tipicamente aquele conhecido por ter atividade citostática, citotóxica ou antineoplásica. Por exemplo, estes agentes incluem antimetabólitos tais como citarabina, fludaragina, 5-fluoro-2'-deoxiuridina, gemcitabina, hidroxiureia, metotrexato; agentes ativos de DNA tais como bleomicina, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, agentes de intercalação tais como adriamicina e mitoxantrona; inibidores de síntese de proteína tais como Lasparaginase, ciclo-heximida, puromicina; inibidores de topoisomerase I tais como camptotecina ou topotecano; inibidores de topoisomerase Il tais como etoposídeos e teniposídeo; inibidores de microtúbulo tais como colcemid, colchicinas, paclitaxel, vinblastina e vincristina; e inibidores de cinase tais como flavopiridol, estaurosporina, e hidroxiestaurosporina. Os fármacos adicionais preferidos para coadminístração com os compostos da invenção incluem aqueles que afetam Hsp90 (proteína 90 de choque térmico). Os inibidores de Hsp90 adequados incluem derivados de ansamicina tais como gel5 danomicina e derivados de geldanomicina que incluem 17-(alilamino)-17- desmetoxigeldanamicina (17-AAG), seu derivado de di-hidro, 17-AAGH2, e derivados de 17-amino de geldanamicina tal como 17-dimetilaminoetilamino17-demetóxi-geldanamicina (17-DMAG), 11-oxogeldanamicina, e 5,6-dihidrogeldanamicina, que são descritos nas Patentes US N0S 4.261.989; 10 5.387.584; e 5.932.566 cada dos quais está aqui incorporado por referência. Outros inibidores de Hsp90 adequados incluem radicicol e oximas e outros análogos dos mesmos, descritos em Soga, e outros, Curr. Cancer Drug Targets (2003) 3:359-369,, e em Yamamoto, e outros, Angew. Chem. (2003) 42:1280-1284; e em Moulin, e outros, J. Amer. Chem. Soc. (2005) 127:6999- 15 7004; derivados de purina tais como PU3, PU24FCI e PUH64 (vide Chiosis e outros, /\CS Chem. Biol. (2006) 1(5):279-284 e aqueles descritos no Pedido PCT No. WO 2002/0236075; derivados heterocíclicos relacionados descritos no Pedido PCT No. WO 2005/028434; e compostos 3,4-diarilpirazol descritos em Cheung1 e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005) 15:3338-3343. 20 Anticorpos ou fragmentos de anticorpo que seletivamente ligam o Hsp90 também podem ser administrados como fármacos para causar inibição de Hsp90, e podem ser usados em combinação com os compostos da invenção.

Os efetores naturais tais como TRAIL, um anticorpo receptor de TRAIL, e TNF-α e TNF-β também podem ser administrados como fármacos para este propósito, e também são preferidos, uma vez que são fragmentos ativos deste peptídeos.

Onde um composto da invenção é utilizado para potencializar os efeitos de outro terapêutico, os dois agentes podem ser coadministrados, ou eles podem ser administrados separadamente onde sua administração é cronometrada de modo que os dois agentes atuem simultaneamente ou consecutivamente. Consequentemente, as composições da invenção incluem pelo menos um composto das fórmulas (I), (IA), (1A), (3A), (1)-(5), (7)(16), e (13A)-(13D) e podem opcionalmente incluir um ou mais terapêuticos citotóxicos ou citostáticos adicionais tais como, porém não limitado àqueles descritos acima. Similarmente, os métodos da invenção incluem métodos em 5 que um paciente diagnosticado como em necessidade de tratamento para inflamação e/ou câncer é tratado com pelo menos um composto da invenção, e é simultaneamente ou concorrentemente tratado com um ou mais dos agentes terapêuticos adicionais descritos acima.

As formulações dos compostos e composições da invenção po10 dem ser preparadas de uma maneira adequada para administração sistêmica ou administração tópica ou local. As formulações sistêmicas incluem aquelas projetadas para injeção (por exemplo, injeção intramuscular, intravenosa ou subcutânea) e aquelas preparadas para administração transdérmica, transmucosal, ou oral. A formulação geralmente incluirá um diluente co15 mo também, em alguns casos, adjuvantes, tampões, conservantes e similares. Os compostos também podem ser administrados em composições Iipossômicas ou como microemulsões.

Os métodos de injeção às vezes são vias apropriadas para administração dos compostos para tratamentos sistêmicos e às vezes também 20 para tratamentos localizados. Estes incluem métodos para intravenoso, intramuscular, subcutâneos, e outros métodos para liberação interna que desvia as barreiras mucosais e dermais para liberar a composição diretamente nos tecidos vivos do paciente.

Para injeção, as formulações podem ser preparadas em formas 25 convencionais tais como soluções líquidas ou suspensões ou como formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes de injeção ou como emulsões. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol e similar. Tais composições também podem conter quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas tal como agentes 30 umectantes ou emulsificantes, agentes de proteção de pH e similar, tais como, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, e assim por diante. Vários sistemas de liberação prolongada para fármacos também foram inventados e podem ser utilizados com os compostos da invenção. Por exemplo, vide a Patente US n° 5.624.677. As composições presentes podem ser utilizadas em tais sistemas de liberação de liberação controlada 5 onde apropriado.

A administração sistêmica também pode incluir métodos relativamente não-invasivos tais como o uso de supositórios, emplastros transdérmicos, liberação transmucosal e administração intranasal. A administração oral também é adequada para compostos da invenção que são mais 10 robustos do que o próprio peptídeo de SMAC e são desse modo mais vantajosamente oralmente biodisponíveis. As formas adequadas incluem xaropes, cápsulas, comprimidos, e similares como é compreendido na técnica.

A seleção de uma via particular de administração para um determinado paciente e indicação está bem dentro do nível ordinário de experi15 ência na técnica. Por exemplo, liberação retal tal como um supositório é frequentemente apropriada onde o paciente experimenta náusea e vômito o que impede a liberação oral eficaz. Os emplastros transdérmicos são geralmente capazes de liberar uma dosagem de liberação controlada durante vários dias ou para um lugar específico, e são desse modo adequados para 20 pacientes onde estes efeitos são desejados.

A liberação transmucosal também é apropriada para algumas das composições e métodos da invenção. Desse modo as composições da invenção podem ser administradas transmucosalmente usando tecnologia e métodos de formulação que são conhecidos na técnica.

Para administração a pacientes animais ou humanos, a dosa

gem de um composto da invenção é tipicamente 10-2400 mg por administração. Porém, níveis de dosagem são altamente dependentes da natureza da condição, da condição do paciente, do julgamento do médico, e da frequência e modo de administração. A seleção de uma dosagem de tais compostos 30 está dentro da experiência de um técnico ordinário, e pode ser realizada começando em uma dosagem relativamente baixa e aumentando a dosagem até que um efeito aceitável seja alcançado. A frequência de administração dos compostos da invenção também pode ser determinada facilmente por alguém versado na técnica usando técnicas bem-conhecidas. Por exemplo, o paciente pode ser administrado com uma dosagem baixa de um composto ou composição da invenção em 5 uma baixa frequência tal como uma vez por dia ou menos frequentemente; e a frequência e/ou dosagem de administração podem ser aumentadas sistematicamente até que um efeito desejado seja alcançado no paciente.

Muitos monômeros adequados são preparados facilmente por métodos conhecidos, incluindo o corpo extenso de literatura que descreve síntese de peptídeos e miméticos de peptídeo. Os exemplos da síntese de certos monômeros são incluídos aqui. Monômeros representativos são mostrados na Tabela 5.

A invenção inclui monômeros da fórmula (6) e métodos de usar tais monômeros para fazer compostos das fórmulas (1 )-(5) e (7)-(9). Certas 15 aminas e monômeros contendo azida podem ser preparados como mostrado nos Esquemas 1, 6 e 7. Será entendido que monômeros similares que possuem estereoquímica absoluta ou relativa diferente podem ser feitos variando a quiralidade dos materiais de partida utilizados, ou por manipulações de grupos funcionais padrão que são conhecidos por aqueles de experiência na 20 técnica. Por exemplo, a inversão dupla do substituinte de 4-hidroxila no composto I no Esquema 1, por exemplo, através de tosilação, tratamento com iodo, seguido por deslocamento com ânion de azida, forneceria um isômero do composto Il onde os 2 e 4 substituintes têm a estereoquímica trans relativa. Muitos outros monômeros adequados podem ser preparados 25 por métodos que são conhecidos na técnica. Um método preferido para preparar os compostos da fórmula (1) envolve a reação de dois monômeros da fórmula (6) com uma terceira molécula contendo pelo menos dois centros reativos.

Por exemplo, os compostos da fórmula (1) onde L compreende um ligador de bis-amida podem ser preparados por acilação de dois monômeros contendo amina da fórmula (6) com um diácido que pode ser opcionalmente ativado como um haleto de di a cila, anidrido misturado, éster ativado, haleto de bis-sulfonila, ou similar. Tais compostos podem ser simétricos ou assimétricos. Esta reação é ilustrada nos Esquemas 4 e 6. Para compostos da fórmula (2), três monômeros contendo amina da fórmula (6) podem ser reagidos com um derivado de triácido, como mostrado no Esquema 5.

5 Os compostos da fórmula (1) tendo um diacetilênico no ligador L podem ser feitos, como descrito por Harran, e outros, US 2005/0197403, através de dimerização de dois monômeros acetilênicos na presença de um sal de cobre.

Os grupos de ligação acetilênicos podem ser modificados facilmente para produzir outros ligadores; por exemplo, a hidrogenação catalítica de tais compostos bis-acetilênicos forneceria os compostos de ligador parcialmente ou completamente saturado.

Os grupos de ligação acetilênicos também podem sofrer reações de cicloadição. Por exemplo, as reações de cicloadição de um dímero bisacetilênico da fórmula (1) com uma bis-azida de alquila fornece triazóis fundidos.

Além disso, dois monômeros de azido da fórmula (6) podem sofrer concomitantemente de dimerização com cicloadição com uma molécula contendo bis-acetileno, para formar um dímero em que o ligador compreen20 de dois anéis de triazol. Alternativamente, um monômero contendo azida da fórmula (6), pode sofrer cicloadição com um monômero contendo acetileno para formar um dímero que contém um anel de triazol como parte do ligador.

Uma ampla variedade de métodos para formar tais compostos diméricos é conhecida na técnica, e pode ser empregada com monômeros 25 adequadamente funcionalizados. Por exemplo, os grupos de arila ou arilalquila substituída por hidroxila podem ser modificados para formar triflatos de arila ou outros grupos funcionais adequados que podem sofrer reações de acoplamento cruzado, por exemplo, com alcinas, para formar estruturas diméricas. Alguém de experiência na técnica reconheceria que tais compostos 30 podem sofrer transformações químicas adicionais, por exemplo, hidrogenação parcial ou completa para formar alquenila ou ligadores saturados.

Adicionalmente, os monômeros substituídos por hidroxila ou amino podem ser alquilados, por exemplo, com haletos alílicos ou propargílicos, para formar outros ligadores ou outros monômeros funcionalizados. Tais monômeros podem sofrer reações de dimerização ou trimerização, e podem ser também modificados após a dimerização ou trimerização 5 Os monômeros contendo alquilamina podem sofrer dimerização

através de reação adicional ao centro de amina, por exemplo, por Nalquilação, acilação, sulfonilação, ou carbamoilação, para produzir dímeros em que a ligação representada como Q-L-Q ' compreende uma amina substituída, ou uma amida, sulfonamida ou ureia. Além disso, os monômeros de 10 alquilamina podem sofrer reação para fornecer monômeros adicionais contendo grupos funcionais adequados para dimerização, por exemplo, por alquilação com haletos de propargila para fornecer monômeros contendo acetileno.

A invenção inclui monômeros da fórmula (19A), e métodos de usar tais monômeros para fazer compostos das fórmulas (13B) a (13D). Certos monômeros contendo álcool e alquinila podem ser preparados como mostrado no Esquema 9. Certos monômeros contendo azida e amina podem ser preparados como mostrado no Esquema 10.

Muitos outros monômeros adequados podem ser preparados por métodos que são conhecidos na técnica. Um método preferido para fazer os compostos da fórmula (13B) envolve a reação de dois monômeros da fórmula (19A) com uma terceira molécula contendo pelo menos dois centros reativos.

Por exemplo, os compostos da fórmula (13B) onde J-K-J' com25 preende um ligador de bis-amida podem ser preparados por acilação de dois monômeros contendo amina da fórmula (19A) com um diácido que pode ser opcionalmente ativado como um haleto de diacila, anidrido misturado, éster ativado, haleto de bis-sulfonila, ou similar. Tais compostos podem ser simétricos ou assimétricos. Esta reação é ilustrada no Esquema 10.

Os compostos da fórmula (13B) tendo um ligador K que compre

ende uma porção diacetilênica podem ser feitos, como descrito por Harran, e outros, US 2005/0197403, através de dimerização de dois monômeros acetilênicos da fórmula (19A) na presença de um sal de cobre, como mostrado no Esquema 9. Os grupos de ligação acetilênicos podem ser facilmente modificados para produzir outros ligadores; por exemplo, a hidrogenação catalítica de tais compostos bis-acetilênicos fornece os compostos de Iigador parcialmente ou completamente saturado.

Os grupos de ligação acetilênicos também podem sofrer reações de cicloadição. Por exemplo, as reações de cicloadição de um dímero bisacetilênico da fórmula (13A) com uma bis-azida de alquila fornecerá um Iigador que contém dois anéis de triazol.

Além disso, dois monômeros de azido da fórmula (19A) podem

sofrer dimerização concomitantemente com cicloadição com uma molécula contendo bis-acetileno, para formar um dímero em que o Iigador compreende dois anéis de triazol. Alternativamente, um monômero contendo azida da fórmula (19A), pode sofrer cicloadição com um monômero contendo acetile15 no para formar um dímero que contém um anel de triazol como parte do Iigador.

Os monômeros contendo alquilamina podem sofrer dimerização através de reação adicional no centro de amina, por exemplo, por Nalquilação, acilação, sulfonilação, ou carbamoilação, para produzir dímeros em que a ligação representada como J-K-J ' compreende uma amina substituída, ou uma amida, sulfonamida ou ureia.

A preparação dos compostos da invenção de tais precursores pode ser alcançada usando métodos conhecidos na técnica. Consequentemente, a síntese destes compostos está dentro da experiência ordinária na técnica. Os métodos sintéticos para fazer compostos selecionados da invenção também são fornecidos aqui.

Esquema Sintético 1:

O Composto Il foi preparado de acordo com H. Marusawa e outros, Bioorg. Med. Chem. (2002) 1399-1415. Il foi tratado com ácido para desproteger o grupo de Boc e acoplado ao Boc-TIe-OH para preparar III. Repetindo-se a desproteção de Boc similar e as etapas de acoplamento, o Composto IV foi sintetizado. A hidrólise da formação de amida e éster de metila forneceu o peptídeo V correspondente. O grupo de azida na posição 4 da prolina foi reduzido à amina livre para fornecer o composto VI.

Esquema 1.

HQi,

CV

COOMe

2'V-*\ HN

DS

N V -p-o

O

'0 NHBoc

N

~ .NH °\

__/'uIV

Esquemas Sintéticos 2-5:

Levando vantagem da cicloadição [3+2] de azida-alquino catalisado por cobre(l), o composto V foi capaz de ser empregado para sintetizar uma série de compostos dimerizados Vll ou VIII. Por outro lado, o composto Vl pode ser acoplado com di-ácido ou seus derivados pela reação de formação de amida para preparar diversos compostos dimerizados IX ou compostos trimerizados X.

Esquema 2:

XH

N '0 Ό

NH

""/Il

Boc

Esquema 3:

HCl

Ukr

M l

O^n-7 jT°

'Z » SS

HCI

HN^ Esauema 4: XH

-Kr5

W

O O

ΟΓ

cin^(r'K^c

T T

ΠΙΊ X —/ / ”ΙΊΠ

HN

^,NH

HCJ

HNv

HCI

Esquema 5:

tK

-}^ο

, aotWooa

coci

HCl

Esquema 6:

NH

HO.

CVcc

:ooh -1

~N EDC1HOBT

èoc DIPEA.DMF

HO,

'Oh

"N O Boc

1.MsCIlTE A1DCM

2. NaN3, DMSO

Ns.

'Oh

~N O *

Boc

XH

N O

:0 H2lPciC1MeOH

NH O5^

~“N

K

BOC

$)

Ν3ν-Λ HN^-^

I /-"\i 1. HCI>Dioxano N 3 uh

N O 2. Boc-NMe-AIa-OH V\ T ^lisao EDC1HOBT1DMF S/ íD

1. TFAfDCM

2. Boo-TIe-OH EDC1HOBT DMF

NH OW

_ )'"·« \

Boc

NHBoc

1. Dietoreto de isoftaloíla TEA1DCM

2. HCIEitoxano 10

Esquema 7:

1. MsCI1 TEA1DCM >"\ isofle

I ^f-eCOOMe 2. NaN3, DMSO \ V-COOMe γΕΑ

N -*·- N _1

HO,

dicloreto de isoftaloíla DCM

OMe

O^..

MeO

Boc

3. H2>10%P d/C MeOH

Boc

^O

'Boc

1. HCI. Dioxano

2. Boc-NMe-Aia-OH EDC1 HOBT1 DMF

3. HCI, Dioxano

oyO-3

vNH

N "1N

«v

HCI HN w

Nv^0

HN

I

JiH HCI

1<

Esquemas Sintéticos 8-9:

Os compostos das fórmulas (13 e 13A-D)foram preparados de acordo com os Esquemas 8-10. Um monômero protegido da fórmula (19) foi preparado como mostrado no Esquema 8. O acoplamento de amida do ácido carboxílico livre do Esquema 8 com um derivado de amino alquino forneceu um monômero da fórmula (19A). O acoplamento cruzado de dois monômeros de alquino terminal forneceu um dímero ligado por diinila da fórmula (13A), o qual foi hidrogenado para fornecer um dímero com um Iigador de alquileno saturado. Esauema 8

H T

H O Oi^ NH

>r

Esquema 9

O^-N

H3C^O H tC*

CVo

NH O^Nv/

H3a

HacT Il CHj.

NH

,J^CH3

vi

V.1

>r

H3C

HjC

Or,

O^-NH

:y°

H3a

H3CH ΐ CH3,

D

JiCH3

, Qt0

>VV

, Qyo

>SA0

OivxNH

M '*

V

*

H3C

HjC

.Wr

=Vo

^NH

Ογ·^-= =^0/-γΟ

l0 C I CHi

*

XH3

H3Cv^0 ch^

H3C-nY0 °YN'CH3

Ov-CH3 H3C^-O

T-CH3 H3C^T CH3 CH3

HN

cb

CH3

H3C

H3C'

Cv

°-Ç>

>r>

NH

CH3Jv^CH3

N^O

Jv^H3

I^CHa

Esquema Sintético 10:

0 Esquema 10 descreve a preparação do monômero contendo azido da fórmula (19A), o qual foi reduzido ao monômero contendo amino correspondente e dimerizado pela formação de ligações de amida entre duas unidades de monômeros e um ácido dicarboxílico de benzeno, para fornecer um dímero da fórmula (13A). Esauema 10

cv„ ^YxOMs cv». O^NH -»> O^NH -** O^NH - -** OwNH H3C^O H3(XX) H3C^O H3Cn X* h’cTh3 N XH3 10 H3C^CH3 Ò

pV^0O

»<s^NH N/

HgC·

H3C' O-J5^NH

NH2

H3Cn S*,

N CH3

1 0 C^T4CHa

O Esquema 11 descreve a preparação do composto 104, descrito nos Exemplos 43- 49. Esquema 11

NH7

HO,,

CV'

—' M

•COOH ->

N EDC1 HOEtT

B0C DIPEA.DMF

Va hn

M V)

1.MsCIJEA.DCM

2. NaN3. DMSO

N3.

Boc

1. HCI/DCM

2. Boc-TIe-OH EDC1HOBT DIPEA1 DMF

H2, Pd/C, MeOH

w ·>, HCI/DCM h 0 2. Boc-NMe-AIa-OH n EDC1HOBT1DMF 0 - N O

.NH _________

NHBoe

O " ' 77.6% para 7 etapas \ a partir do começo de SM

/-<·„

Boe

1. Acido 5-metóxHsoftálico EDC1 HOBT1 CHPEA1DMF

2. HCWDCM

70,3% por 3 etapas

Composto 104

„NH HCI Esquema 12

O Esquema 12 descreve a síntese do composto 51, descrito nos Exemplos 50-56.

NH2

HO,,

CV'

N

Boc

COOH

H0',^ HN

EDC,,HOBT

1. MsCI1 TEA1DCM

2. NaN3, DMSO

DIPEA1DMF

N 0 Boc

xk

~N O

Boc

H2N,

xnN

N

N3

-V-V HN*

XK

HCI£)CM

H2lPdZC1MeOH

O S*/

""N

Boc

/V"° *

cw“

2. Boe-NMe-AIa-OH EDC.HOBT.DMF

87,4% para 7 etapas a partir do começo de SM

.XK

1. HCI/DCM

2. Boc-TIe-OH EDC1HOBT DIPEA.DMF

HN

N O O

NHBoe

Boe

1. Ácido 3,5-pirazol dicarboxílico EDC1 HOBT1DIPEA1 DMF

2. HCI/DCM

,5% para 3 etapas

'"1NH

0^n

OyVta

W. N-NH H L/

NH HN yv

.NH HCI

Composto 51

HCI HN. Esquema 13

O Esquema 13 descreve a síntese do composto 57, descrito nos Exemplos 57-63.

NH2

HO,

xy~

COOH

N BOC

EDC1 HOBT DIPEA, DMF

HCV\ HN'

Ck

N 0 Boc

1. MsCIl TEA, DCM

2. Nat%, DMSO

N3V-"\ hn*

LH

'N 0 Boc

1. HCI/DCM

2. Boc-IIe-OH EDC1HOBT DIPEA1 DMF

H2N

Ά--\ HN'

tH

N3

>^0

0^NH

"N

K

Boc

H2l Pd/C, MeOH

k 'N' 1. HCI/DCM

u 2. Boe-NMe-Ala-OH ■0 EDC1HO BT, DMF

84,4% para 7 etapas a partir do começo de SM

tH

'N \

Boe

N 0 0

NHBoc

1. ácido 5-amino-isoftálico EDC, HOBT1 DIPEA1 DMF

2. HCICCM

70,9% para 3 etapas Esquema 14

O Esquema 14 descreve a síntese do composto 32, descrito nos Exemplos 64-70.

NH2

HO,,

O

N

Boc

COOH

hVx HN EDC1 HOBT

1. MsCl1 TEA1DCM

2. NaN3l DMSO

DIPEA.DMF

N O Boc

'N O Boe

H2N

xk:

1 'N

Boe

N '0

O H2lPdZC1MeOH

.NH

1. HCI/DCM

2. Boo-TIe-OH EDC1HOBT DIPEA.DMF

Vhf 1. HCI/DCM Na·

u 2. Boe-NMe-AIa-OH EDC1 HOBT1DMF

0 H 77,6% para 7 etapas ^ a partir do começo de SM

Boc

1. Acido 5-amino-isoftálico EO C1HOBT, DÍPEA, DMF

2. HQjDCM 80,0% para 3 etpas

10

Composto 32

Métodos Gerais:

Os espectros de RMN foram adquiridos em uma frequência de próton 400 MHz. 1H alterações químicas são reportadas com Me4Si (0,00 ppm), CHCI3 (7,24 ppm) ou CD2HOD (3,3 ppm) como padrões internos. 13C alterações químicas são reportadas com CDCI3 (77,23 ppm) ou CD3OD (49,00 ppm) como padrões internos.

A análise de HPLC empregou um instrumento AGILENT® LC/MS (1100 série) com uma coluna AGILENT® ECLIPSE™ XBD-C18 (4,6 x 150 mm, Embalagem de 5 mícrons) operando em uma taxa de fluxo de 1,00 mL/minuto. Um gradiente de acetonitrilo linear/água foi empregado, com 0,05% de TFA em cada solvente. A composição de solvente inicial foi de 20% de acetonitrilo, aumentando para 100% de acetonitrilo durante 10 minutos. Após manter a 100% de acetonitrilo durante 5 minutos, a composição foi retornada para 20% de acetonitrilo durante 2 minutos e manteve-se nesta 5 composição durante 3 minutos até completar o ciclo. O eluente foi monitorado por MS, junto com UV a 220 e 254 nm.

As abreviações padrão são empregadas em todas as seções experimentais e serão entendidas por alguém versado na técnica. Por exemplo, ácido clorídrico (HCI); hidróxido de lítio (LiOH); metanol (MeOH); água (H2O); acetato de etila (EtOAc); sulfato de sódio (Na2SO4); dimetilformamida (DMF); N-Hidroxibenzotriazol (HOBT); di-isopropiletilamina (DIPEA); cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC); bicarbonato de sódio (NaHCO3); terc-butoxicarbonila (Boc); trifenil fosfina (PPh3); metil tbutil éter (MeOtBu); N-metil morfolina (NMM); iodeto de cobre (I) (Cul); trietilamina (TEA); diclorometano (DCM); azida de sódio (NaN3); ácido trifluoroacético (TFA); paládio sobre carvão (Pd/C); boroidreto de lítio (LiBH4); carbonato de potássio (K2CO3); benzenotiol (PhSH); hidreto de sódio (NaH); acetato de cobre (II) (Cu(OAc)2); dimetilsulfóxido (DMSO). Os aminoácidos são referidos aqui empregando-se o código de 3 letras padrão, por exemplo, alanina é algumas vezes referido aqui como Ala, e terc-leucina pode ser referido como Tle.

Procedimento Geral A (para desprotecão de Boc):

A uma solução do substrato em cloreto de metileno foi adicionado ácido trifluoroacético (5 eq) em temperatura ambiente. A solução foi agi25 tada em temperatura ambiente durante 2-3 horas e monitorada por cromatografia de camada fina (TLC). Após todo material de partida ter sido consumido, os solventes e o ácido trifluoroacético foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado.

Procedimento Geral B (para desprotecão de Boc):

A uma solução do substrato em cloreto de metileno foi adiciona

do HCI em dioxano (4N, 4 eq) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1-2 horas e monitorada por TLC. Após todo material de partida ter sido consumido, os solventes e o HCI foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi Iiofilizado para fornecer o produto desejado.

Procedimento Geral C (para a hidrólise dos ésteres de metila):

A uma solução bem agitada do substrato em uma mistura de 5:1

Me0H/H20 foi adicionado LiOH a O0C. Após agitar durante 18 horas, HCI a 1N foi adicionado até o pH = 4. EtOAc foi empregado para extrair o produto e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado.

Procedimento Geral D (para a preparação de amidas):

A uma mistura bem agitada do ácido (1 eq.) e sal de amina (1,1 eq) em DMF a 0 0C, foram adicionados HOBT (1,1 eq.) e DIPEA (2,25 eq.) nesta ordem. Após 5-10 minutos, EDC (1,1 eq.) foi adicionada. A mistura foi 15 agitada durante 1 hora a O 0C1 em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado por solução de HCI (1 N), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pres20 são reduzida para fornecer o produto desejado.

Procedimento Geral E (para a preparação de amidas):

A uma mistura bem agitada do substrato de ácido em DMF a 0°C, foi adicionado HOBT (1,1 eq), DIPEA (1,5 eq) e EDC (1,1 eq) nesta ordem. Após 10 minutos, o substrato de amina livre (1,1 eq) foi adicionado. A 25 mistura foi agitada durante 1 hora a O 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado por solução de HCI (1 N), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada 30 sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado.

Descrição Geral de ensaios in vitro e in vivo

As atividades in vitro e in vivo dos compostos da invenção podem ser determinadas empregando-se técnicas que são conhecidas na técnica. Por exemplo, Bockbrader, e outros, Oncogene (2005) 24:7381-7388 descrevem ensaios para a determinação do efeito de mímicos de SMAC empregando-se ensaios de cultura celular e ensaios in vitro para ativação de 5 caspase. Consequentemente, além da orientação da sintomatologia, o tratamento com os compostos, composições e métodos da invenção podem ser monitorados pelos métodos conhecidos na técnica para determinar os efeitos dos compostos miméticos de SMAC.

apenas e não são destinados representar ou limitar o escopo da matéria tema reivindicada aqui.

(2S.4SVmetil 4-az/Gfo-1-((S)-2-(terc-butoxicarbonilaminoV3.3-d//r?ef/7ÒL/fano/A pirrolidina-2-carboxilato

do-se o procedimento geral A para desproteger o grupo de BOC. O sal de ácido trifluoroacético resultante foi acoplado ao Boc-TIe-OH empregando-se

o procedimento geral D para preparar o composto do título do Exemplo 1. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

(2S.4SVmetil 4-azido-1-((S)-2-((S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil')amino,) propanamido)-3.3-dimetilbutanoil)pirrolidina-2-carboxilato

roacético empregando-se o procedimento geral A para desproteger o grupo

Os seguintes exemplos são incluídos com propósitos ilustrativos

H3C

H3

O Composto Il foi tratado com ácido trifluoroacético empregan

O composto do título do Exemplo 1 foi tratado com ácido trifluode BOC. O sal de ácido trifluoroacético resultante foi acoplado ao Boc-N-MeAIa-OH empregando-se o procedimento geral D para preparar o composto do título do Exemplo 2. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

(S)-1 -((SV-1 -((2S.4S)-4-azido-2-((R)-1.2.3.4-tetra-hidronaftalen-1

ilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)-3.3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilamino)-1 -oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butila

O composto do título do Exemplo 2 foi tratado com LiOH empregando-se o procedimento geral C para hidrolisar o éster de metila. O ácido resultante foi acoplado a (R)- tetra-hidro-1-naftilamina empregando-se o procedimento geral D para preparar o composto do título do Exemplo 3. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

(S)-1 -((S)-1 -((2S.4S)-4-amino-2-((R)-1.2.3,4-tetra-hidronaftalen

1 -ilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)-3.3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilamino)-1 -oxopropan2-il(metil)carbamato de terc-butila

A uma solução do composto do título do Exemplo 3 (1,7 g, 2,9 mmols) em 10,6 mL de THF seco foi adicionada PhaP (765 mg, 2,9 mmols) em temperatura ambiente. Água (78,3 pL, 4,35 mmols) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi deixada agitar durante 16 horas em temperatura ambiente. Uma mistura 1:1 de água/MeOtBu foi adicionada para resfriar bruscamente a reação. As duas fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída por EtOAc duas vezes, e em seguida a fase orgânica combinada foi lavada por salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com E5 tOAc, 5% a 15% de MeOH/cloreto de metileno para fornecer o composto do título como um sólido tipo espuma branca. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

solvido em uma mistura 1:1 de t-butanol e água (30 mL) em temperatura ambiente. NMM (118 \iL, 1,08 mmol), Cul (82 mg, 0,43 mmol) e 1,6- heptadiina (49 μΙ_, 0,43 mmol) foram adicionados nesta ordem. A suspensão foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reacional foi diluída com MeOH e filtrada através de almofada de CELITE® e enxaguada com MeOH. O filtrado combinado foi concentrado sob vácuo. A solução aquosa remanescente foi extraída por EtOAc três vezes. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com EtOAc, em seguida de 5% a 10% de MeOH/cloreto de metileno para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

O composto do título do Exemplo 3 (500 mg, 0,86 mmol) foi disΗ;

H3

O composto do título do Exemplo 5 (410 mg, 0,33 mmol) em 1

ml_ de cloreto de metileno foi tratado com HCI/dioxano (4M, 1,2 m!_) empregando-se o procedimento geral B para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

solvido em uma mistura 1:1 de f-butanol e água (20 ml_) em temperatura ambiente. NMM (118 μΙ_, 1,08 mmol), Cul (82 mg, 0,43 mmol) e 1,3- dietinilbenzeno (57 pL, 0,43 mmol) foram adicionados nesta ordem. A suspensão foi vigorosamente agitada em 60 0C durante 24 horas. A mistura re10 acionai foi diluída com MeOH e filtrada através de uma almofada de CELITE® e enxaguada por MeOH. O filtrado combinado foi concentrado sob vácuo. A solução aquosa remanescente foi extraída por EtOAc três vezes. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com EtOAc, 15 5% de MeOH/EtOAc e em seguida 8% de MeOH/cloreto de metileno para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

5

O composto do título do Exemplo 3 (500 mg, 0,86 mmol) foi disHCl HO

O composto do título do Exemplo 5 (468 mg, 0,36 mmol) em 1

mL de cloreto de metileno foi tratado com HCI/dioxano (4M, 1,2 mL) empregando-se o procedimento geral B para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (CDCb): consistente com a estrutura pro

OQjwjrjQ 0rr» qJqtq+q Hq matjjânQ (25 ΓΓϊ!_) 3 O TEA (226 jjL 1 62 ΓΠΓΤΪΟ!) fO! adicionada e a mistura foi agitada durante 10 minutos, a qual dicloreto de isoftaloíla (109 mg, 0,54 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi manti10 da em agitação durante 1 hora a 0 0C, e em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água foi adicionada para resfriar bruscamente a reação. As duas fases foram separadas e a fase aquosa extraída por cloreto de metileno duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada por solução de HCI (1M), solução de NaHCOs satura15 da e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com EtOAc, 3% a 10% de MeOH/cloreto de metileno para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): consistente

posta.

O composto do título do Exemplo 4 (600 mg, 1,08 mmol) foi discom a estrutura proposta.

HCl HCI

O composto do título do Exemplo 9 (632 mg, 0,51 mmol) em 1,5 mL de cloreto de metileno foi tratado com HCI/dioxano (4M, 2 mL) empregando-se o procedimento geral B para fornecer o composto do título como 5 um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

O composto do título do Exemplo 4 (400 mg, 0,72 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (15 mL) a 0 0C. TEA (125 pL, 0,9 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 minutos, a qual tricloreto de 1,3,5-benzenotricarbonila (63 mg, 0,24 mmol) foi adicionado. A mistura rea10 cional foi mantida em agitação durante 1 hora a 0 0C1 e em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com 50 mL de cloreto de metileno e em seguida lavada por solução de HCI (1M), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão 15 reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com de 2% a 10% de MeOH/cloreto de metileno para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta. O composto do título do Exemplo 11 (410 mg, 0,22 mmol) em 0,5 mL de cloreto de metileno foi tratado com HCI/dioxano (4M, 0,5 mL) empregando-se o procedimento geral B para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura propos5 ta.

O composto do título do Exemplo 4 (80 mg, 0.14 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (4 mL) a 0 0C. HOBT (20 mg, 0,15 mmol) e TEA (47 μί, 0,34 mmol) foram adicionados, seguido pela adição de ácido glutárico (8,8 mg, 0,67 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos, a 10 qual EDC (28,5 mg, 0,15 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi mantida em agitação durante 1 hora a 0 0C, e em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com 50 mL de cloreto de metileno e em seguida lavada por solução de HCI (1M), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica 15 foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com EtOAc e em seguida de 2% a 8% de MeOH/cloreto de metileno para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCb): consistente com a estrutura proposta.

O composto do título do Exemplo 13 (45 mg, 0,037 mmol) em 0,2 mL de cloreto de metileno foi tratado com HCI/dioxano (4M, 0,2 mL) empregando-se o procedimento geral B para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

O Composto 4-trans-hidróxi-(L)-N-Boc-Prolina foi acoplado a (R)Iu tetra-hidro-1-naftilamina empregando-se o procedimento geral E para preparar o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura pro

A uma solução do composto do título do Exemplo 15 (15,2 g, 42 mmols) em DCM (120 mL) a 0 0C, foi adicionada TEA (7,7 mL, 55 mmols).

HN

Ha

-NH

HCI

posta. MsCI (3,92 mL, 50,6 mmols) foi adicionado vagarosamente e a solução resultante foi agitada a 0 0C durante 5 horas. 50 mL de DCM foram adicionados. A mistura foi lavada por solução de HCI (1 N), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada 5 sob pressão reduzida para fornecer o mesilato bruto como um óleo, o qual foi empregado imediatamente sem outra purificação. O óleo foi dissolvido em DMSO (180 mL) e NaN3 (5,5 g, 84 mmols) foi adicionado. Após aquecer a 90°C durante 8 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc duas vezes. A 10 fase orgânica combinada foi lavada por salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

O composto do título do Exemplo 16 foi tratado com TFA empregando-se o procedimento geral A para desproteger o grupo de BOC. O sal de TFA resultante foi acoplado ao Boc-TIe-OH empregando-se o procedimento geral D para preparar o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

O composto do título do Exemplo 17 foi tratado com HCI empregando-se o procedimento geral B para desproteger o grupo de BOC. O sal de HCI resultante foi acoplado ao Boc-NMe-AIa-OH empregando-se o procedimento geral D para preparar o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

A uma solução do composto do título do Exemplo 18 (2,62 g, 4,5 mmols) em 100 mL de MeOH, foram adicionados 10% de Pd/C (262 mg, 5 10% em peso/peso) em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistura foi em seguida carregada com um balão de hidrogênio e agitada durante 8 horas em temperatura ambiente. Após todo material de partida ter sido consumido, a mistura foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco como o com10 posto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

O composto do título do Exemplo 19 (600 mg, 1,08 mmol) foi dissolvido em DCM (25 mL) a 0 0C. TEA (226 μί, 1,62 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 minutos, a qual dicloreto de isoftaloíla (109 mg, 0,54 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora 15 a 0 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água foi adicionada para resfriar bruscamente a reação. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída por DCM duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada por solução de HCI (1M), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre 20 sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com EtOAc1 de 3% a 10% de MeOH/DCM para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

h2nV^vOCH3

O composto do título do Exemplo 22 é comercialmente disponível. (Pode também ser preparado de 4-trans-hidróxi-(L)-N-Boc-Prolina: H. Marusawa e outros, Bioorg. Med. Chem. 1399-1415, 2002).

OCH3

oA

H3Cy/0 H3C CH3

O composto do título do Exemplo 21 (2,5 g, 10,2 mmols) foi dissolvido em DCM (100 mL) a 0 0C. TEA (2,13 mL, 15,3 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 minutos, a qual dicloreto de isoftaloíla 10 (1,02 g, 5 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água foi adicionada para resfriar bruscamente a reação. As duas fases foram separadas e a fase aquosa extraída por DCM duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada por solução de HCI 15 (1M), solução de NaHCCh saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCb): consistente com a estrutura proposta.

OH HO

V

O=^n'

H3C^/0

H3CbH3

A uma solução do composto do título do Exemplo 22 (3,1 g, 5 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado LiBH4 (540 mg, 25 mmols) em duas bateladas a 0 0C. Após a mistura reacional foi agitada a 0 0C durante 12 horas, 50 mL de solução de HCI a 1N foram vagarosamente adicionados para resfriar bruscamente a reação. A mistura foi em seguida extraída por EtOAc três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada por solução de NaHCOa 5 saturada e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

mmols) em DCM (35 mL), foi adicionado TEA (1,84 mL, 13,2 mmols) a 0 0C. MsCI (0,93 mL, 12 mmols) foi vagarosamente adicionado e a solução resultante foi agitada a 0 0C durante 1 hora. 20 mL de DCM foram adicionados. A mistura foi lavada por solução de HCI (1 N), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o mesilato bruto como um óleo, o qual foi empregado imediatamente sem outra purificação. O óleo foi dissolvido em DMSO (45 mL). NaN3 (1,3 g, 20 mmols) foi adicionado. Após aquecer a 90 0C durante 4 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente. Água (40 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada por salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com 30% a 90% de EtOAc/Hexano para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

A uma solução do composto do título do Exemplo 23 (2,81 g, 5 O composto do título do Exemplo 24 (1,5 g, 2,4 mmols) e cianeto

de tolueno sulfonila (888 mg, 4,9 mmols) foram misturados em um tubo selado. Os sólidos foram em seguida aquecidos a 90 0C e fundidos para um líquido de cor marrom-escuro. Após agitar durante 24 horas a 90 0C, a mistu5 ra foi resfriada à temperatura ambiente. Adicionar 3 mL de DCM para dissolver os sólidos. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com de 30% a 95% de EtOAc/Hexano para fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCb): consistente com a estrutura proposta.

0,96 mmol) em CH3CN (30 mL) foi adicionado I^CO3 (800 mg, 5,8 mmols) em temperatura ambiente. Ao mesmo tempo que em agitação, a suspensão branca foi adicionada por PhSH (0,79 mL, 7,7 mmols). Após agitar durante 12 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi resfriada bruscamente por solução de NaHCO3Saturada. As duas fases foram separadas e a 15 fase aquosa foi extraída por EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada por salmoura, secada sobre NaaSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com de 30% a 95% de EtOAc/Hexano para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

A uma solução do composto do título do Exemplo 25 (940 mg

20

O composto do título do Exemplo 26 (165 mg, 0,19 mmol) em 0,2 mL de DCM foi tratado com HCI/Dioxano (4M, 0,4 mL) empregando-se o procedimento geral B para desproteger o grupo de BOC. O sal de amina resultante e Boc-TIe-OH (86 mg, 0,37 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL) a 0 0C. À solução acima foram adicionados HOBT (50 mg, 0,37 mmol) e Dl5 PEA (147 pL, 0,84 mmol) nesta ordem. Após 5 minutos, EDC (72 mg, 0,37 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado por solução de 10 HCI (1 N), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

O composto do título do Exemplo 27 foi tratado com HCI e em seguida acoplado ao Boc-NMe-AIa-OH empregando-se um procedimento 15 similar como foi empregado para preparar o composto do título 14 para preparar o composto do título 15.0 produto bruto foi cromatografado em sílica gel, eluindo com de 30% a 95% de EtOAc/Hexano para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

O composto do título do Exemplo 28 foi tratado com HCI empregando-se o procedimento geral B para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCb): consistente com a estrutura proposta.

Os seguintes exemplos são incluídos para propósitos ilustrativos apenas e não são destinados representar ou limitar o escopo da matéria tema reivindicada aqui.

,,CVoch*

°

H3CH3C'

,NH

I'

HüC^O

hscIh3

O éster de (L)-ProIina metila foi acoplado ao N-Boc-a-terc-butilglicina empregando-se o procedimento geral D para preparar o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

Η3(τηρ*ό

H3CvnJ^ch3

0^*0

O composto do título do Exemplo 30 foi tratado com HCl/Dioxano empregando-se o procedimento geral B para remover o grupo de BOC. O sal de HCI resultante foi acoplado ao Boc-NMe-AIa-OH empregando-se o procedimento geral D para preparar o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

H3CpY^o

O5^-NH

H3CvnAch3

0^0

H3C^gH3

O composto do título do Exemplo 31 foi tratado com LiOH empregando-se o procedimento geral C para hidrolisar o metil éster e fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta. Ή

A O0C, a uma solução de Boc-L-ciclo-hexilglicinol (250 mg, 1,03

mmol) em 3 mL de THF foi adicionado NaH (41 mg, 1,03 mmol). A suspensão foi agitada durante 5 minutos e foi adicionado pela solução de brometo de propargila (80% em peso em tolueno, 153 pL, 1,03 mmol). A mistura rea5 cional foi agitada durante 1 hora a 0 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente por solução de HCI (0,5 N, 2 mL). A mistura foi extraída por EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada por solução de NaHCO3 saturada e salmoura, secada sobre 10 Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

mL de DCM foi tratado com HCI/Dioxano (4M, 2 mL) empregando-se o procedimento geral B para remover o grupo de Boc. O sal de HCI resultante e o 15 composto do título 28 (387 mg, 0,94 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL) a O0C. À solução acima foram adicionados HOBT (139 mg, 1,03 mmol) e DIPEA (404 pL, 2,32 mmols). Após 5 minutos, EDC (197 mg, 1,03 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 20 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado por solução de HCI (1 N), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

O composto do título do Exemplo 33 (287 mg, 1,03 mmol) em 1 H3C

HsC

O composto do título do Exemplo 34 (290 mg, 0,5 mmol) foi dis

solvido em 16 mL de CH3CN, ao qual Cu(OAc)2 (91 mg, 0,5 mmol) foi adicionado. A suspensão foi aquecida a 90 0C e suavemente refluxada durante 30 minutos. Quando todo material de partida foi consumido, a mistura rea5 cional foi resfriada à temperatura ambiente, resfriada bruscament por 2% de solução de NH3 H2O e extraída por EtOAc três vezes. A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi cromatografado em sílica gel, eluindo com 50% de EtOAc/Hexano e em seguida EtOAc puro para fornecer o composto do título. 1H 10 RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

0,4 mL de DCM foi tratado com HCI/Dioxano (4M, 0,8 mL) empregando-se o procedimento geral B para fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

O composto do título do Exemplo 35 (216 mg, 0,19 mmol) em

A uma solução do composto do título do Exemplo 36 (20 mg,

15 0,02 mmol) em 2 mL de MeOH foi adicionado Pd/C (2 mg, 10% peso/peso) em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistura foi carregada com um balão de hidrogênio e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após todo material de partida ser consumido, a mistura foi filtrada através 5 de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

DCM (15 mL) foi adicionado TEA (0,71 mL, 5,1 mmols) a 0 0C. Cloreto de metil sulfonila (0,37 mL, 5,1 mmols) foi adicionado vagarosamente e a solução foi agitada a 0 0C durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com 15 mL de DCM. A mistura foi lavada por solução de HCI (1 N), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o mesilato bruto como um óleo, que foi empregado imediatamente sem outra purificação. O óleo foi dissolvido em DMSO (20 mL), ao qual NaN3 (540 mg, 8,2 mmols) foi adicionado. Após aquecer a 70 0C durante 6 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada por salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

O composto do título do Exemplo 38 (654 mg, 2,44 mmols) em

2,5 mL de DCM foi tratado com HCI/Dioxano (4M, 5 mL) empregando-se o procedimento geral B para remover o grupo de Boc. O sal de HCI resultante

A uma solução do Boc-L-ciclo-hexilglicinol (1 g, 4,1 mmols) em e o composto do título do Exemplo 3 (919 mg, 2,22 mmol) foram dissolvidos em DMF (40 mL) a 0 0C. À solução acima foram adicionados HOBT (330 mg,

2.44 mmols) e DIPEA (956 pL, 5,49 mmols). Após 5 minutos, EDC (468 mg,

2.44 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e

agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado por solução de HCI (1 N), solução de NaHCOs saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre NaaSO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

1,83 mmol) em 18 mL de MeOH foi adicionado Pd/C (103 mg, 10% em peso/peso) em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistura foi carregada com um balão de hidrogênio e agitada durante 8 horas em temperatura 15 ambiente. Após todo material de partida ter sido consumido, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

O composto do título do Exemplo 40 (250 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL) a 0 0C. TEA (93 pL, 0,66 mmol) foi adicionada. A solução foi agitada durante 10 minutos, a qual dicloreto de isoftaloíla (45 mg,

A uma solução do composto do título do Exemplo 39 (1,03 g, 0,22 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 0C, vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água foi adicionada para resfriar bruscamente a reação. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída por DCM duas vezes. A 5 fase orgânica combinada foi lavada por solução de HCI (1M), solução de NaHCC>3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com 50% de Hexano/EtOAc, em seguida EtOAc puro para fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura 10 proposta.

O composto do título do Exemplo 41 (69 mg, 0,057 mmol) em 0,1 mL de DCM foi tratado com HCI/Dioxano (4M, 0,25 mL) empregando-se o procedimento geral B para fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 43

H3C^CH3

A 0 0C, a uma mistura bem agitada de 4-trans-hidróxi-(L)-N-BocProlina (10 g, 43,2 mmols) em 200 mL de DMF foi adicionado HOBT (6,13 g,

45,4 mmols), DIPEA (11,9 mL, 68,1 mmols) e EDC (8,7 g, 45,4 mmols) nesta ordem. Após 10 minutos, (R)-tetra-hidro-l-naftilamina (6,5 mL, 45,4 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover a DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc (150 mL) e lavado por solução de HCI (1 N), solução de NaHCOa saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre NaaSO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (rendimento bruto 15,2 g). O bruto foi empre5 gado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 44

mmols) em DCM (120 mL) foi adicionada TEA (7,7 mL, 55 mmols) a 0 0C. Cloreto de metil sulfonila (3,92 mL. 50,6 mmols) foi adicionado vagarosamente e a solução foi agitada a 0 0C durante 5 horas. 50 mL de DCM foram adicionados. A mistura foi lavada por solução de HCI (1 N), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre NaaSO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o mesilato bruto como um óleo, o qual foi empregado imediatamente sem outra purificação. O óleo foi dissolvido em DMSO (180 mL), ao qual NaN3 (5,5 g, 84 mmol) foi adicionado. Após aquecer a 90 0C durante 8 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada por salmoura, secada sobre NaaSO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (rendimento bruto 15,2 g). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 45

A uma solução do composto do título do Exemplo 43 (15,2 g, 42 A uma solução do composto do título do Exemplo 44 (11,4 g,

29,5 mmol) em 30 mL de DCM foram adicionados HCI/Dioxano (4N, 29,5 mL, 118 mmols) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e monitorada por LC-MS. Após todo materi5 al de partida ter sido consumido, os solventes e HCI foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o sal de amina livre (9,48 g).

(6,5 g, 28,1 mmols) foram dissolvidos em 250 mL de DMF a 0 0C, ao qual HOBT (3,99 g, 29,5 mmols) e DIPEA (11,6 mL, 66,4 mmols) foram adiciona10 dos. Após 5 minutos, EDC (5,66 g, 29,5 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover a DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL) e lavado por solução de HCI 15 (1 N), solução de NaHCOa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre NaaSO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (rendimento bruto 14,8 g). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 46

O sal de amina resultante (9,48 g) e N-Boc-a-terc-butil-glicina

A uma solução do composto do título do Exemplo 45 (14,8 g) em 30 mL de DCM foram adicionados HCI/Dioxano (4N, 28,1 mL, 112 mmols) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e monitorada por LC-MS. Após todo material de partida ter sido consumido, os solventes e o HCI foram removidos sob pressão reduzida 5 para fornecer o sal de amina livre.

O sal de amina resultante e N-Boc-N-metil-alanina (5,4 g, 26,8 mmols) foram dissolvidos em 225 mL de DMF a 0 0C, ao qual HOBT (3,8 g, 28,1 mmols) e DIPEA (11 mL, 63,2 mmols) foram adicionados. Após 5 minutos, EDC (5,4 g, 28,1 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a O0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover a DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc (180 mL) e lavado por solução de HCI (1 N), solução de NaHCOa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre NaaSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com de 30% a 95% de EtOAc/Hexano gradualmente para fornecer o composto do título (14,9 g, 77,6% durante 7 etapas com base no material de partida principiante 4-trans-hidróxi-(L)-N-Boc-Prolina). O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS. 1H RMN (CDCb): consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 47

A uma solução do composto do título do Exemplo 46 (14,9 g,

25,6 mmols) em 100 mL de MeOH, foram adicionados 10% de Pd/C (1,49 g, 10% em peso/peso) em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistu25 ra reacional foi em seguida colocada em vácuo, carregada com um balão de hidrogênio e agitada durante 8 horas em temperatura ambiente. Após todo material de partida ter sido consumido, a mistura foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco como o composto do título (rendimento bruto 14,0 g, 98%). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

5 Exemplo 48

solvido em DMF (36 mL) a 0 0C. HOBT (551 mg, 3,6 mmols) e ácido 5- amino-isoftálico (352 mg, 1,8 mmol) foram adicionados, seguido pela adição de DIPEA (0,94 mL, 5,4 mmols) e EDC (609 mg, 3,6 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 0C, e em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A DMF foi removida sob vácuo e o resíduo foi diluído com 40 mL de EtOAc. A solução resultante foi lavada por solução de HCI (1M), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com de 50% a 95% de EtOAc/Hexano, em seguida de 2% a 15% de MeOH/DCM gradualmente para fornecer o composto do título (1,38 g com 95% de pureza e 364 mg com 90% de pureza, 71,8%). O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 49

O composto do título do Exemplo 47 (2,0 g, 3,6 mmols) foi dis

HN-CH3

HO

H3C-NH

HO A uma solução do composto do título do Exemplo 48 (1,38 g,

1.08 mmol) em 10 mL de DCM foram adicionados HCI/Dioxano (4N, 4,2 mL,

16.8 mmols) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e monitorada por LC-MS. Após todo material de

partida ter sido consumido, os solventes e o HCI foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o sal de amina livre como um sólido de cor amarelo-claro, o qual foi dissolvido em 18 mL de água. A solução acima foi filtrada através de um filtro de seringa de 0,45 pm e Iiofilizada para fornecer o composto do título como um sólido tipo espuma esbranquiçado (1,24 g, 10 70,3% durante 3 etapas do composto do título do Exemplo 4). O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS. 1H RMN (CDCb): consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 50

A 0 0C, a uma mistura bem agitada de 4-trans-hidróxi-(L)-N-BocProlina (11,56 g, 50 mmols) em 250 mL de DMF foi adicionado HOBT (6,76 g, 50 mmols), DIPEA (13,1 mL, 75 mmol) e EDC (9,58 g, 50 mmols) nesta ordem. Após 10 minutos, D-a-metilbenzil amina (6,36 mL, 50 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 0C1 em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover a DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc (150 mL) e lavado por solução de HCI (1 N), solução de NaHCOa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (rendimento bruto 15,95 g). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 51 CH3

A uma solução do composto do título do Exemplo 50 (15,95 g, ~47,7 mmols) em DCM (150 mL) foi adicionada TEA (8,32 mL, 59,7 mmols) a 0 0C. Cloreto de metil sulfonila (4,44 mL. 57,3 mmols) foram adicionados vagarosamente e a solução foi agitada em 0 0C durante 5 horas. 50 mL de 5 DCM foi adicionado. A mistura foi lavada por solução de HCI (1 N), solução de NaHCOa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o mesilato bruto como um sólido tipo espuma branca, o qual foi empregado imediatamente sem outra purificação. O sólido foi dissolvido em DMSO (200 mL), ao qual NaN3 (6,20 10 g, 95,4 mmols) foi adicionado. Após aquecer a 90 0C durante 8 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada por salmoura duas vezes, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (rendimento bruto 17,54 15 g). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 52

O

N3 y=7

«DST*

CyNH

H3C-^0 H3d CH3

A uma solução do composto do título do Exemplo 51 (17,54 g, -47,7 mmols) em 30 mL de DCM foram adicionados HCI/Dioxano (4N, 35,8 mL, 140,3 mmols) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e monitorada por LC-MS. Após todo material de partida ter sido consumido, os solventes e o HCI foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o sal de amina livre (15,89 g).

butil-glicina (1,94 g, 8,4 mmols) foram dissolvidos em 75 mL de DMF a 0 0C, ao qual HOBT (1,14 g, 8,4 mmols) e DIPEA (3,3 mL, 18,9 mmols) foram adicionados. Após 5 minutos, EDC (1,61 g, 8,4 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a O 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover a DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL) e lavado por solução de HCI (1 N), solução de NaHCOa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (rendimento bruto 4,0 g). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 53

-7,44 mmols) em 30 mL de DCM foram adicionados HCI/Dioxano (4N, 5,6 mL, 22,4 mmols) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e monitorada por LC-MS. Após todo material de partida ter sido consumido, os solventes e o HCI foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o sal de amina livre.

mmols) foram dissolvidos em 74 mL de DMF a 0 0C, ao qual HOBT (1,11 g, 8,2 mmols) e DIPEA (3,2 mL, 18,4 mmols) foram adicionadas. Após 5 minutos, EDC (1,57 g, 8,2 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada

O sal de amina resultante (2,48 g, -7,44 mmols) e N-Boc-a-terc

A uma solução do composto do título do Exemplo 52 (4,0 g,

O sal de amina resultante e N-Boc-N-metil-alanina (1,67 g, 8,2 durante 1 hora a 0 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover a DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL) e lavado por solução de HCI (1 N), solução de 5 NaHCOs saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com de 30% a 95% de EtOAc/Hexano gradualmente para fornecer o composto do título (3,8 g, 87,4% durante 7 etapas com base no material de partida principiante 4-trans-hidróxi-(L)-N-Boc-Prolina). O produto e a 10 pureza relativa foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 54

mmols) em 100 mL de MeOH, foram adicionados 10% de Pd/C (348 mg, 10% em peso/peso) em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistu15 ra reacional foi em seguida colocada «em vácuo, carregada com um balão de hidrogênio e agitada durante 8 horas em temperatura ambiente. Após todo material de partida ter sido consumido, a mistura foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco como o composto do título (rendimento bruto 3,3 g, 20 -100%). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS. 1H RMN (CDCb): consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 55

A uma solução do composto do título do Exemplo 53 (3,48 g, 6,2 O composto do título do Exemplo 54 (2,445 g, 4,61 mmols) foi dissolvido em DMF (46 mL) a 0 0C. HOBT (623 mg, 4,61 mmols) e monoidrato de ácido dicarboxílico de 3,5-pirazol (402 mg, 2,31 mmols) foram adicionados, seguido pela adição de DIPEA (1,00 mL, 5,76 mmols) e EDC (884 5 mg, 4,61 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 0C, e em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. DMF foi removida sob vácuo e o resíduo foi diluído com 30 mL de EtOAc. A solução resultante foi lavada por solução de HCI (1M), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase or10 gânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com de 50% a 90% de EtOAc/Hexano, em seguida de 2% a 10% de MeOH/DCM gradualmente para fornecer o composto do título (1,756 g com 96% de pureza e 788 mg com 90% de pureza, 87,5%). O produto e a pureza relativa foram confirma15 dos por LCMS. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta. Exemplo 56

A uma solução do composto do título do Exemplo 55 (1,756 g, 1,48 mmol) em 5,9 mL de DCM foram adicionados HCI/Dioxano (4N, 2,96 mL, 11,8 mmols) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e monitorada por LC-MS. Após todo material de partida ter sido consumido, os solventes e o HCI foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o sal de amina livre como um sólido de cor 5 branca, que foi dissolvido em 10 mL de água. A solução acima foi filtrada através de um filtro seringa de 0,45 μιτι, enxaguada com água duas vezes e Iiofilizada para fornecer o composto do título como um sólido tipo espuma branca (1,51 g, 84,5% durante 3 etapas do composto do título do Exemplo 4). O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS. 1H RMN 10 (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 57

A 0 0C, a uma mistura bem agitada de 4-trans-hidróxi-(L)-N-BocProlina (11,56 g, 50 mmols) em 250 mL de DMF foram adicionados HOBT (6,76 g, 50 mmols), DIPEA (13,1 mL, 75 mmols) e EDC (9,58 g, 50 mmols) 15 nesta ordem. Após 10 minutos, D-a-metilbenzil amina (6,36 mL, 50 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 0C1 em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover a DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc (150 mL) e lavado por 20 solução de HCI (1 N), solução de NaHCOs saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (rendimento bruto 15,95 g). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 58 N,m

N O

í°

X-CH3

H3C CH3

A uma solução do composto do título do Exemplo 57 (15,95 g, -47,7 mmols) em DCM (150 mL) foi adicionada TEA (8,32 mL, 59,7 mmols) a 0 0C. Cloreto de metil sulfonila (4,44 mL. 57,3 mmols) foi adicionado vagarosamente e a solução foi agitada em 0 0C durante 5 horas. 50 mL de DCM 5 foram adicionados. A mistura foi lavada por solução de HCI (1 N), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o mesilato bruto como um sólido tipo espuma branca, o qual foi empregado imediatamente sem outra purificação. O sólido foi dissolvido em DMSO (200 mL), ao qual NaN3 (6,20 10 g, 95,4 mmols) foi adicionada. Após aquecer a 90 0C durante 8 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada por salmoura duas vezes, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (rendimento bruto 17,54 15 g). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 59

CyNH

h3c^CH H3C 3

A uma solução do composto do título do Exemplo 58 (17,54 g, -47,7 mmol) em 35 mL de DCM foram adicionados HCI/Dioxano (4N, 35,8 mL, 140,3 mmol) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e monitorada por LC-MS. Após todo material de partida ter sido consumido, os solventes e o HCI foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o sal de amina livre (15,89 g).

O sal de amina resultante (1,605 g, -4,82 mmols) e N-BocIsoleucina (1,26 g, 5,43 mmols) foram dissolvidos em 54 mL de DMF a 0 0C, 5 ao qual HOBT (831 mg, 5,43 mmols) e DIPEA (2,13 mL, 12,2 mmols) foram adicionados. Após 5 minutos, EDC (1,04 g, 5,43 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para 10 remover a DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL) e lavado por solução de HCI (1 N), solução de NaHC03 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (rendimento bruto 2,505 g). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa

foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 60

A uma solução do composto do título do Exemplo 59 (2,505 g, -4,82 mmols) em 8 mL de DCM foram adicionados HCI/Dioxano (4N, 4 mL,

16 mmols) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e monitorada por LC-MS. Após todo material de partida ter sido consumido, os solventes e o HCI foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o sal de amina livre.

O sal de amina resultante e N-Boc-N-metil-alanina (1,08 g, 5,31 mmols) foram dissolvidos em 53 mL de DMF a O0C, ao qual HOBT (813 mg, 5,31 mmols) e DIPEA (2,08 mL, 11,9 mmols) foram adicionados. Após 5 minutos, EDC (1,02 g, 5,31 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 0C1 em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover a DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL) e lavado por solução de HCI (1 N), solução de 5 NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com de 30% a 95% de EtOAc/Hexano gradualmente para fornecer o composto do título (2,23 g com 96% de pureza e 0,28 g com 87% de pureza, 84,8% durante 7 etapas com base no material de partida principiante 10 4-trans-hidróxi-(L)-N-Boc-Prolina). O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 61

A uma solução do composto do título do Exemplo 60 (2,23 g, 4,0 mmols) em 80 mL de MeOH, foram adicionados 10% de Pd/C (223 mg, 10% 15 em peso/peso) em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi em seguida colocada em vácuo, carregada com um balão de hidrogênio e agitada durante 8 horas em temperatura ambiente. Após todo material de partida ter sido consumido, a mistura foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 20 um sólido branco como o composto do título (rendimento bruto 1,98 g). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 62 O composto do título do Exemplo 61 (1,98 g, 3,73 mmols) foi dissolvido em DMF (37 mL) a 0 0C. HOBT (566 mg, 3,73 mmols) e ácido 5- amino-isoftálico (338 mg, 1,86 mmol) foram adicionados, seguido pela adição de DIPEA (0,966 mL, 5,5 mmols) e EDC (709 mg, 3,73 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 0C, e em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. DMF foi removida sob vácuo e o resíduo foi diluído com 30 mL de EtOAc. A solução resultante foi lavada por solução de HCI (1M), solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com de 50% a 90% de EtOAc/Hexano, em seguida de 2% a 15% de MeOH/DCM gradualmente para fornecer o composto do título (1,17 g com 97% de pureza e 764 mg com 90% de pureza, 81,2%). O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 63

A uma solução do composto do título do Exemplo 62 (1,17 g, 0,97 mmol) em 8 mL de DCM foram adicionados HCI/Dioxano (4N, 3,9 mL,

15,6 mmols) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e monitorada por LC-MS. Após todo material de partida ter sido consumido, os solventes e o HCI foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o sal de amina livre como um sólido de cor branca, o qual foi dissolvido em 8 mL de água. A solução acima foi filtrada atra5 vés de um filtro seringa de 0,45 pm, enxaguada com água duas vezes e IiofiIizada para fornecer o composto do título como um sólido tipo espuma branca (1,03 g, 70,9% durante 3 etapas do composto do título do Exemplo 4). O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS. 1H RMN (CDCb): consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 64

h3c^Pch3

CH3

A 0°C, a uma mistura bem agitada de 4-trans-hidróxi-(L)-N-BocProlina (10 g, 43,2 mmols) em 200 mL de DMF foi adicionado HOBT (6,13 g,

45,4 mmols), DIPEA (11,9 mL, 68,1 mmols) e EDC (8,7 g, 45,4 mmols) nesta ordem. Após 10 minutos, (R)-tetra-hidro-l-naftilamina (6,5 mL, 45,4 mmols) 15 foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover a DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc (150 mL) e lavado por solução de HCI (1 N), solução de NaHCOa saturada e salmoura. A fase or20 gânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (rendimento bruto 15,2 g). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 65 A uma solução do composto do título do Exemplo 64 (15,2 g, 42

mmols) em DCM (120 mL) foi adicionada TEA (7,7 mL, 55 mmols) a 0 0C. Cloreto de metil sulfonila (3,92 mL. 50,6 mmols) foi adicionado vagarosamente e a solução foi agitada em 0 0C durante 5 horas. 50 mL de DCM foram adicionados. A mistura foi lavada por solução de HCI (1 N), solução de NaHC03 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o mesilato bruto como um óleo, o qual foi empregado imediatamente sem outra purificação. O óleo foi dissolvido em DMSO (180 mL), ao qual NaN3 (5,5 g, 84 mmols) foi adicionado. Após aquecer a 90 0C durante 8 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada por salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (rendimento bruto 15,2 g). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 66

A uma solução do composto do título do Exemplo 65 (11,4 g,

29,5 mmols) em 30 mL de DCM foram adicionados HCI/Dioxano (4N, 29,5 mL, 118 mmols) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e monitorada por LC-MS. Após todo material de partida ter sido consumido, os solventes e o HCI foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o sal de amina livre (9,48 g).

O sal de amina resultante (9,48 g) e N-Boc-a-terc-butil-glicina (6,5 g, 28,1 mmols) foram dissolvidos em 250 mL de DMF a 0 0C, ao qual HOBT (3,99 g, 29,5 mmols) e DIPEA (11,6 mL, 66,4 mmols) foram adicionados. Após 5 minutos, EDC (5,66 g, 29,5 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a O 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover a DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL) e lavado por solução de HCI (1 N), solução de NaHC03 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (rendimento bruto 14,8 g). O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS.

Exemplo 67

H3Cv

Λ™1

A uma solução do composto do título do Exemplo 66 (14,8 g) em 30 mL de DCM foram adicionados HCI/Dioxano (4N, 28,1 mL, 112 mmols) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente 20 durante 3 horas e monitorada por LC-MS. Após todo material de partida ter sido consumido, os solventes e o HCI foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o sal de amina livre.

O sal de amina resultante e N-Boc-N-metil-alanina (5,4 g, 26,8 mmols) foram dissolvidos em 225 mL de DMF a 0 0C, ao qual HOBT (3,8 g, 28,1 mmols) e DIPEA (11 mL, 63,2 mmols) foram adicionados. Após 5 minutos, EDC (5,4 g, 28,1 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 0C, em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover a DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc (180 mL) e lavado por solução de HCI (1 N), solução de NaHC03 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e 5 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com de 30% a 95% de EtOAc/Hexano gradualmente para fornecer o composto do título (14,9 g, 77,6% durante 7 etapas com base no material de partida principiante 4-trans-hidróxi-(L)-N-Boc-Prolina). O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS. 1H RMN (CDCI3): consistente 10 com a estrutura proposta.

Exemplo 68

A uma solução do composto do título do Exemplo 67 (14,9 g,

25,6 mmols) em 100 mL de MeOH, foram adicionados 10% de Pd/C (1,49 g, 10% em peso/peso) em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistu15 ra reacional foi em seguida colocada em vácuo, carregada com um balão de hidrogênio e agitada durante 8 horas em temperatura ambiente. Após todo material de partida ter sido consumido, a mistura foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco como o composto do título (rendimento bruto 14,0 g, 98%). 20 O bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 69 HN

ο^'Ό.....η

ο==/

H3C.

HN Vh

H3cTh3^CH3 H3V^m/cH3

O \,_^υ U ^_xí O

N-CH3 H3C-N

Λ, 0^ο

H3C-T'1

P^O

hScrTvC H3 H3C'T'CH3

CH3 CH3

0 composto do título do Exemplo 68 (3,29 g, 5,91 mmols) foi dissolvido em DMF (60 mL) a 0 0C. HOBT (799 mg, 5,91 mmols) e ácido 5- amino-isoftálico (535 mg, 2,95 mmols) foram adicionados, seguido pela adição de DIPEA (2,3 mL, 13,3 mmols) e EDC (1,13 g, 5,91 mmols). A mistura 5 reacional foi agitada durante 1 hora a 0 0C, e em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. DMF foi removida sob vácuo e o resíduo foi diluído com 100 mL de EtOAc. A solução resultante foi lavada por solução de HCI (1M), solução de NaHC03 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada 10 sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com de 50% a 90% de EtOAc/Hexano, em seguida de 2% a 10% de MeOH/DCM gradualmente para fornecer o composto do título (3,17 g, 85,4%). O produto e a pureza relativa foram confirmados por LC-MS. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 70

A uma solução do composto do título do Exemplo 69 (3,17 g, 2,52 mmols) em 10 mL de DCM foram adicionados HCI/Dioxano (4N, 5 mL, 20 mmols) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e monitorada por LC-MS. Após todo material de 20 partida ter sido consumido, os solventes e o HCI foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 0 sal de amina livre como um sólido colorido amarelo-claro, o qual foi dissolvido em 18 mL de água. A solução acima foi filtrada através de um filtro seringa de 0,45 μιτι e Iiofilizada para fornecer o composto do título como um sólido tipo espuma esbranquiçado (2,81 g, 80,0% durante 3 etapas do composto do título do Exemplo 4). O produto e a 5 pureza relativa foram confirmados por LC-MS. 1H RMN (CDCI3): consistente com a estrutura proposta.

Ensaio de Ligação/Interação (BIR) In Vitro IAP

A interação entre os miméticos e IAPs foi examinada por ensaios suspensos mediados por GST. Aproximadamente 0,4 mg de um fragmento 10 de IAP recombinante (segundo e terceiro motifs de BIR de XIAP) é ligado a 200 ml de resina de glutationa como uma proteína de fusão de GST e incubado com 0,5 mg de miméticos radiorotulados em temperatura ambiente. Após lavagem extensa com um tampão de ensaio contendo 25 mM de Tris, pH 8,0, 150 mM de NaCI, e 2 mM de ditiotreitol (DTT), o complexo é eluído 15 com 5 mM de glutationa reduzida e visualizado por SDS-PAGE com manchamento Coomassie.

Este ensaio demonstra que os miméticos testados especificamente ligam-se a IAP. Cada ensaio inclui como uma referência interna o composto da fórmula:

Ensaio de Polarização Fluorescente

Aumentando as concentrações de SMAC os compostos são incubados com 2nM de peptídeo rotulado (peptídeo 10mer rotulado por fluoresceína com aminoácidos AVPI 4 em seu término N -AIexa Flúor 488) e XIAP truncado contendo apenas domínios BIR1, BIR2, e BIR3 em tempera25 tura ambiente durante 1 hora. A leitura da fluorescência, indicativa da porção ligada do peptídeo rotulado, é medida em unidades de milipolarização (mP). Mais composto adicionado, menos peptídeo rotulado de fluoresceína liga-se à proteína devido à ligação competitiva e menos sinal de fluorescência é liberado.

Com base neste princípio, foi obtido o valor de Ki que avalia a afinidade de ligação do composto.

Ensaio de Ativação de Caspase-3 In Vitro

Caspase-3 na maioria dos extratos celulares pode ser ativada pela adição de 1mM de dATP através da série de reação de mitocondria caspase. As células Hela S3 são usadas para fazer o extrato celular expres10 sar maior XIAP, visto que após a adição de dATP em Hela S100, a caspase3 induzida é bloqueada por IAPs. Tirando vantagem deste aspecto, são usados IOOnM de composto mimético de SMAC sintético para testar sua capacidade de eliminar IAPs na Hela S100 e totalmente induzir a ativiade de Caspase3. O ensaio de Caspase3 in vitro é realizado a 30°C, incubando 100 nM 15 de compostos com 30 ug de Hela S100, 1mM de dATP, 10 uM de substrato fluorogênico de Caspase3 (Substrato Il de Caspase3, Fluorogênico, #235425 de Calbiochem). A leitura é a atividade de caspase-3 representada por unidade fluorogênica relativa, que é registrada cineticamente. O declive em região linear da curva para cada composto é calculado.

Os dados de atividade percentual são apresentados comparan

do-se a atividade do composto de teste com atividade do composto de referência em ensaio de ativação de Caspase-3 in vitro. A relação de cada declínio do composto sintético versus o declínio de controle reflete a capacidade de compostos de ativação de caspase-3 in vitro.

Ensaio de Viabilidade Celular em Células HCC461

As células HCC461 semeadas em placas de 96 poços a 5x104 /ml de densidade celular são tratadas com 50X compostos miméticos de SMAC sintéticos (faixa de concentração final entre 30 uM e 0,001 uM). Após 48 horas de incubação a 37°C e 5% de CO2, viabilidade das células é medi30 da usando o kit de ensaio Cell Proliferation Reagent WST-1 (Roche Cat #11 644 807 001).

Princípio de ensaio WST-1: Os sais de tetrazólio são clivados para formazano por enzimas celulares. Uma expansão no número de células viáveis resulta em um aumento na atividade geral de desidrogenases mitocondriais nas amostras. Este aumento na atividade de enzima induz a um aumento na quantidade de corante de formazano formado, que diretamente 5 correlaciona-se com o número de células metabolicamente ativas na cultura. A quantificação do corante de formazano produzido por células metabolicamente ativas usando uma leitora de microplaca (ELISA) a 420-480nm. Sineraismo de compostos miméticos TRAIL e SMAC em células PANC-1

As células PANC-1 semeadas em placas de 96 poços a 5x104/ml 10 de densidade celular são pré-tratadas com 100 nm de compostos durante 4 horas a 37°C e 5% de CO2. As células são então tratadas com 50X TRAIL (faixa de concentração final entre 2400 ng/ml e 0,08 ng/ml). Após 48 horas de incubação a 37°C e 5% de CO2, viabilidade das células é medida usando o kit de ensaio Cell Proliferation Reagent WST-1 (Roche Cat #11 644 807 15 001). Comparação entre a viabilidade de células quando tratadas com TRAIL sozinho versus quando tratadas com TRAIL + 100 nm de composto mimético de SMAC fornece figura de sinergismo.

Princípio de ensaio de WST-1: Os sais de tetrazólio são clivados para formazano por enzimas celulares. Uma expansão no número de células 20 viáveis resulta em um aumento na atividade geral de desidrogenases mitocondriais nas amostras. Este aumento na atividade de enzima induz a um aumento na quantidade de corante de formazano formado, que diretamente correlaciona-se ao número de células metabolicamente ativas na cultura. A quantificação do corante de formazano produzido por células metabolica25 mente ativas usando uma leitora de microplaca (ELISA) a 420-480nm. Biodados Representativos

Dados de bioensaio representativos usando ensaios descritos nos Exemplos 30 e 32-34 são fornecidos nas Tabelas 1 e 2. Cada tabela representa os dados de um experimento diferente, usando o composto de referência descrito no Exemplo 71 como uma referência interna.

Biodados representativos N0 Ref

cpd

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

161

Ki (uM) em ensaio FP

% de Atividade a 100 nM

IC50 (uM) em ensaio de viabilidade celular em HCC461

Sinergia com TRAIL em PANC-1 ng/ml

0, 35

0, 40 0, 30 0, 44 0, 45 0, 40 0, 50 0, 35 0, 45

100

104

108

86

116

115

92

107

120

0, 082

0, 002 0, 026 0, 026 0, 009 0, 074 0, 019 0, 033 0, 007 0, 222 0, 101 0, 263

IC50

para

TRAIL

>2400

IC50 para TRAIL+100 nm de composto 36, 71

24, 14 36, 66 26, 55 16, 82 26, 57

25, 40 13, 75

26, 95 1388, 10

36, 12 >2400 Biodados representativos

Ki (uM) % de IC50 (uM) em ensaio Sinergia com TRAIL em en¬ Ativida¬ de viabilidade celu¬ em PANC-1 ng/ml saio FP de a 100 lar em HCC461 nM Com¬ IC50 IC50 para TRAposto para IL+100 nm de N0 TRAIL composto. Ref 0, 15 0, 063 >2400 26, 03 cpd 23 0, 05 0, 002 >2400 6, 05 24 0, 35 0, 021 >2400 7, 86 25 0, 25 0, 024 >2400 5, 71 26 0, 32 0, 023 >2400 14, 78 27 0, 25 0, 082 >2400 60, 94 28 0, 23 0, 002 >2400 6, 66 29 0, 24 0, 005 >2400 5, 00 30 0, 29 0, 008 >2400 5, 60 31 0, 34 0, 003 >2400 5, 98 32 0, 23 0, 015 >2400 6, 09 Os compostos dos Exemplos 6, 8, 10, 12, 14, 29, 36, 37, 42, 49, 56, 63, e 70 imitarão a atividade de SMAC, e são desse modo úteis no tratamento de distúrbios que podem ser tratados com SMAC ou um mimético

de SMAC, tais como aqueles distúrbios debatidos aqui.

Empregando-se métodos similares àqueles descritos nos Exemplos, os compostos da Tabela 3 e Tabela 4 podem facilmente ser preparados e mostraram ser miméticos de SMAC. Estruturas diméricas

NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 1 % c5? ''7NH ίο...... x 0 0 X NH HN W" X„^ >ΛΚ ° NH HN / HCI HQ ' 2 $) Θ ^-νΛ-θ6 o^y ô HN '''ss>-c X* /hci HC \ 3 θΛ. O y=> O Hlf ^NH HN^ HCI HCI NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 4 % # (Exemplo "'NH 10) oy ! o y° h3St^nh HN^Vh3 H-cThh^ch3 wVV0* D HN- -NH HCI HCI 5 o h /■ογΟι^γΗ-γ0 A ° <Αγ"* V^0 NH HNv^ Ihci ho 6 U'T\ !Sr?"0 >Ah NH HN^ HCI HCI NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 7 B 8 HN*"\ J X Jh r Λ-* m hn---^ HCl HCI 8 yO-J---Vcy V\« HN ^ cAf"' γ"ο ^NH HNv____ HCI HCI 9 HCI D "C „ J) ^ ^ :x>.....Λ---γ.....cr· ^ lSr HCI NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 10 hci Γ) HN ΓΛ I Ls >òr nX S-C /NH X J HCI ' 11 CJl N-N N--N O (Exemplo vVV 29) VvoOlji-ογ H3^T NH ° Ηΐ Ych3 VrX0 ch?H3 HCI hnOh3 H3C^nh hci 12 HN·^^) ^^"NH °^'γλ ° ? Γ~~\° NH HN "jfC ^NH HN^ HCI HCI NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 13 ΓΛ \Oj rb Λ T "" A O^S-'" V^o ^NH HN^ HCI HCI 14 HN·^^) ^^'NH °^'ΓΛ ° |j r~^° °rN^'"M^Ot H^V0 Λ f Ah hnl "Ά c/γ" v^Kd XNH HN^ HCI HCI 15 HN ^^'NH o** O o /-^0 Ί H N-NH H J . NH HN ''^ CTvY'" v^Sd /NH HN^ HCI HCI NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 16 0^r-A 0 I M /-V^0 T H HCI H J y\ NH HN “Ά 0rNy“" v^X) /NH HN^ HCI HCI 17 Cp 00 __^NH o „ HN HN 'T'NH -r° ..... HN transisomerA ---NH HCI HCI 18 Cp CO __^NH o _ HN 0=1" O 0 >=0 J^-AAcL HN \ ^/"NH -X^0 oJ>..... HN transisomerB ---NH HCI HCI NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 19 CÇ) CO O=Tnh O 0 hsN=O ο νΟ'ήΛγϊΛκ-οΓ o HN \ N°> ^NH ..... HN- -NH HCI HCI 20 HN ^^^"NH qssVa u hci u r~^° <X hUh ^ NH HN V-^o ^NH HNv^ HCI HCI 21 HN^^) ^^«NH 0^S---^ O HO H r---<0 ovnO''''/n-^^N"Oy° OC oh ° >f NH HN f. kY^o ^NH HCl HCI HNv^ NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 22 H N D=5^1---, O HO H ,---A*0 <Λ 0H ° NH HN oV* V^5O ^NH HCI HCI HN^ 23 cç 00 __^NH o ~ HN 0=? ^ O vT=O D-s'\jAa<i‘o HN ^NH ~Γ° ..... HN- . -NH trans or c/s A HCI HCI 24 CQ OO ___NH o ^ HN o=f V? o y=o Ds^s-CÍ HN 'f~ 'Υ'^ΗΗ ~t° 0Í..... HN- . -NH trans or cis B HCI HCI NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 25 CQ OO ___NH o _ HN G=T O hn^O HN V H -^0 °Í..... HN- . -NH trans or cis B HCI HCI 26 HN·^^) ^^"NH Q^'·. n OH O A=sO ovO'''N/^sHs^^N^O^o Th hj NH HN cAf' ^NH HN^ HCI HCI 27 HN*^^) ^^'NH ■·___I O o /---y^° ΟγΝθ'''Ν^^0ν^Ν^ΟγΟ NH HN (Ar" v^° ^NH HN^ HCI HCI NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 28 048Va Π! ζΧ H F V-P H X/ Λ Ih F hV Λ /NH HN^ HCl HCI 29 9) V. m iPYNH HVo OQ ^NH ° J Ta HNV N H /~*P HCl ° oVrT 30 HN ^^''NH O^-.___ ° w O r-{0 °γΝ^''Ή^__Λ^Νγ0 >Anh HN "Ά o*V y^o /NH HN^ HCI HCI NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 31 HN ^^'NH o^, o v 9 r~^° °^N^'''N^X/vN^Ny0 T H \---/ HH T NH HN 'Ά or^sf o /NH HN^ HCI HCI 32 HN ^^"NH °Ar\ °VN^''N IIIsN^VnV0 hVh X/ Λ NH2 H¥ Λ O-iiA;''' /NH HN^ HCI HCI 33 çysd",, _ ^aaaO γΟ..... V\m η"Ά V-O _____,NH HNv^ HCI HCI NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 34 % tf (Exemplo HNTx^ '"NH 6) L _ N=N Nsn Γ 05^Ν Ηγθ h3Sr NH HN^vch3 "iVW^s HN- -NH ° HCI HCI 35 ?j 8 HNAy ^ ^nh °"V>....... T T VA* \ J /NH \ / HG! HCi 36 % £ Hn^--- > -aO........O^^O-or T X· >A ^ υ ' HN /H \ ' HCI HCI NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 37 2) c? °~C 'Y Nzs4NH HN^V/ X >< ^ K yTH HCI HN\ 38 2) <9 (Exemplo hn^N^ n/\h 8) O-Zn-7 U y° ^ y< VN^ O \ / O NH Hhi hci X 39 íT^Ss HCI N==sS. HN^ hn-<3 Λ T I---\ ^0 -Ϊ ST NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 40 Λ--- HCI Q Xr / \ N^N NfA Vo "Λ JNH /-y-NH (A^ S=sssX ^nh Cj Ha 41 HCl HN^ ""Xs=O /kJ O-5" " % o ^ HCI HN^ 42 % <8 HN O "NH οΛ'-^^VsnV'0 °*> v^y0 HN HN HCI HN^ HCI HN^ NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 43 X tf Y O N/ “"Νη /-\ HM X/ Q" v,x \__J HCl 44 NH 'V /"""/ ^ \ I--\ HCI hIj H }-NI-HCI ! >3pT' 45 HO HCi ^NH HN^ >V Vc Nfc===Ni / \ Zt==N JLA/ v-UvJ *fX r-x r° HNfin,,../ \ J X ^n«h O O NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 46 Xr^ycS HCl HN N % ° A " Il í O sN'''' N ’ ° Arr 47 „ s V“-*Q \ X HNN. X / ΐ ^f' N\ η /---Nma 1 ^Çfx 48 ”"Í-vJpr^ ° V’ - vO \ NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 49 J-N O-Vn HN-' '-NH V==O °·γΟ Ov \^\ /'"'ί/ xNH HN <Ay* /Nma HCl HN^ 50 \ / ^5rN \W---S ^ NH 0^=4 .^aarO Or0 NNH HN Λ\ vAo ^NHHCI HCI HNv^ 51 Or vO jm η. 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NÚMERO ESTRUTURA DE RE¬ GISTRO 105 V V (Exemplo HN^ HN--^ 12) r\ \ hci çy 0 NH 7^( H O / ° ■>. 0 106 \ /NHHCI ftjrA HN-\ r> 0 0/ =yNH hci V~<T , VvjP O-/ χύ NH 0=^ / ( /......*» LA HC HN^ Monômeros

NÚMERO DE ESTRUTURA REGISTRO M-1 N3 (Exemplo 1) H3CJH3t^COOCH3 H/VA> QyNH H3Cn^O H3CiCH3 M-2 N3 (Exemplo 2) H3C (mL.OCH3 HaCk Ύ-ΝΗ H3Cn J 0^O LJ p<//\CH3 HaC CH3 M-3 N3 Ç\ (Exemplo 3) H Γ. 9Hí Iic5S. Jn 3 o Ov / O V-NH H3Cn A ,nA 0^o H3C^CH3 M-4 H2N /“Λ (Exemplo 4) H3CJh3Vvk^O Vnh ° H3C J ossSd H3C^hCH3 NÚMERO DE HQTPI ITI ΙΡΔ REGISTRO tO I KU I UInM Γ*ι ΤΊ M-5 H°V-\ HN*^^ (Exemplo 15) Qa L-I p^T^CHg CH3 n IJ M-6 XH (Exemplo 16) c^0 A-CH3 H3C CH3 M-7 H‘^o ° (Exemplo 17) O^NH H3C^7/0 H3CiCH3 N3 M-8 Hm5 (Exemplo 18) "VC h=c^Hj NÚMERO DE ESTRUTURA REGISTRO M-9 H2N (Exemplo 19) U r ?H3 > H3CU N \_/ HaC O Ov f o ^NH H3Cs J 0^o H3CT^h3 M-10 -^och3 (Exemplo 21) y /T-CH3 H3Cf CH3 M-11 :Yp','xx. ^NH HCI M-12 0 VaYjPl /·'"/// ° ""~~ΙΉ HCI NÚMERO DE ESTRUTURA REGISTRO M-13 0 0VaVjQ NH 'O N3 /''"IIl ""N H HCI M-14 NH \ Ossss/ NH HCI /"""/ H HCI M-15 0 °vKvO NH -> / Ocsss/ ΗΝ~"\Γ /"'Hil 0 '''''N H HCI M-16 Λ 0 V-NH N^NH " 9 to M-17 ΟγΝΗ H (Exemplo 33) H3C^O H3C1h3 NÚMERO DE ESTRUTURA REGISTRO M-18 H33Cc^O ° Π OyNH (Exemplo 34) Η3^Λη3 O O HsC CH^n3 M-19 cvO^NH H3C-^O M-20 I ^OMs O^NH H3Cx^-O H*Th3 M-21 O^NH (Exemplo 38) hscIh3 M-22 ° A N3 (Exemplo 39) M-23 ChTyStmY^nh! (Exemplo 40) NÚMERO DE ESTRUTURA REGISTRO M-24 % H0\__ CH C^0 H3Ci 3 CH3 M-25 N3tK 0V0 Vch3 H3C CH3 M-26 r&r® XMo0 O^NH HaC-^0 H3Ci CH3 M-27 N3 rf~\ Λ CH3 \ \L/ \ H3CU 3 H3C^Vi «ü, Ov / O V-NH °i H3C^VchS 3 CH3 M-28 H2N H3C 9H3<nJv^-O HjC^V^ J 0VNH °i h^cThc,"3 As seguintes modalidades são fornecidas como exemplos nãoIimitantes apenas. Os exemplos anteriores são fornecidos apenas para ilustrar a invenção, os quais também incluem aquelas combinações e modificações que são evidentes para alguém versado na técnica das presentes descrições.

Modalidades Representativas

A1. Composto da fórmula (1):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que cada Ra, Ra', Rb e Rb- é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada YeY' independentemente representa C1-C8 alquila, =O, OR, NR2, OC(O)R1 NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois gru15 pos de Y ou Y' podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído;

cada XeX' independentemente representa um sistema de anel C5-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único 25 ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W ou W', contanto que cada XeX' compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

cada QeQ' independentemente representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída, ou Cl - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou um ou ambos de QeQ' podem ser uma ligação quando L compreende um anel; cada nen'é independentemente 0-3; cada mem'é independentemente 0-4;

cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcio

nalmente substituída;

A2. Composto de acordo com a modalidade A1, em que L compreende um C1-C14 alquileno, C1-C14 heteroalquileno, C2-C14 alquenileno, C2-C14 heteroalquenileno, C2-C14 alquinileno, ou um grupo de C2-C14 heteroalquinileno, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

A3. Composto de acordo com a modalidade A2, em que L é um C2-C14 alquinileno ou um grupo C2-C14 heteroalquinileno.

A4. Composto de acordo com a modalidade A1, em que L compreenda pelo menos um anel carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico, aromático ou heteroaromático que é parte de ou é fundido ao Iigador que forma a menor trilha entre Q e Q'.

A5. Composto de acordo com a modalidade A4, em que o referido anel aromático ou heteroaromático é um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.

A6. Composto de acordo com a modalidade A5, em que o referido anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pirazinila, triazinila, pirazolila, e tiofenila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

A7. Composto de acordo com a modalidade A4, em que L compreenda pelo menos um anel de triazol. Α8. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades de A1 a A7, em que cada nen' seja 1, e cada um de m e m' seja 0 ou 1, e em que Y e Y', se presente, sejam os mesmos.

A9. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades de A1 a A8, em que cada R1 e R1 é H ou metila.

A10. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades de A1 a A9, em que cada Z e Z' é um grupo 1-aminoalquila representado pela fórmula -CH(R3)NR42, onde R3 e cada R4 é independentemente H ou C1-C4 alquila.

A11. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades

de A1 a A10, em que cada XeX' independentemente compreende um anel de fenila opcionalmente substituído; ou dois anéis de fenila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou um sistema de anel de tetrahidronaftila, indanila ou fluorenila.

A12. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades

de A1 a A11, em que cada WeW' representa -C(O)NR(CHR)p-, onde p é 0- 2, e cada R independentemente representa H, C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila.

A13. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades

de A1 a A12, em que cada Q e Q' é -NR2- , onde cada R2 é independentemente H ou C1-C4 alquila.

A14. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades de A1 a A12, em que pelo menos um de Q e Q' seja uma ligação.

A15. Composto de acordo com a modalidade A1, tendo a fórmu

Ia (3A):

(3 A)

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Ra é H e Rb é R5;

W representa um C1 - C6 alquileno opcionalmente substituído

ou C1-C6 heteroalquileno;

X representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode represen10 tar um grupo cíclico de 5 -15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

m é 0-4; p é 2-3;

Z representa um grupo C1 - C6 aminoalquila opcionalmente substituído da fórmula -CH(R3)NR42;

R3 é H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1

- C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e R3 pode ciclizar com R4 em um átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionado de N, O e S como um membro de anel;

cada R4 é independentemente H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e os dois grupos de R4 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um grupo 30 azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de 10

15

20

anel; e

A16. Composto de acordo com a modalidade A15, tendo a fórmula (4):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

X representa um sistema de anel Cs-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

H1 C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou Q pode ser uma ligação quando L compreende um anel;

(4)

Q representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente

m é O - 4; p é 2 ou 3;

R3 é H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e R3 pode ciclizar com R4 em um átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel;

cada R4 é independentemente H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e os dois grupos R4 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azací10 clico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel; e

L representa em C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14 alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou Iigador de C5 - C21 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

A17. Composto de acordo com a modalidade A15, tendo a fórmula (5):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

W representa um C1 - C6 alquileno opcionalmente substituído 25 ou C1-C6 heteroalquileno; X representa um sistema de anel C5-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 -15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

m é 0-4;

R3 é H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1

Cada R4 é independentemente H, ou uma C1 - C8 alquila opcio15 nalmente substituída ou grupo C1-C8 heteroalquila, e os dois grupos de R4 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionado de N, O e S como um membro de anel;

L representa um C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14

alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou Iigador de C5 - C21 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

A18. Composto de acordo com a modalidade A15, A16 ou A17, em que R3 é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, nbutila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.

A19. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades de A15 a A18, em que cada R4 é independentemente H ou metila.

A20. Composto selecionado do grupo consistindo nos compostos nas Tabelas 3 e 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

A21. Composto da fórmula (6): χ__

' W

(6)

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que Ra e Rb são independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

cada Y independentemente representa C1-C8 alquila, =O, OR,

NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de

X representa um sistema de anel Cs-C2O opcionalmente substitu15 ído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

n é 0-3;

m é 0-4;

R1 é H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;

U representa -OR8, -OC(O)R8, -OSO2R8, C=O, -OC(O)OR8, COOR8, -NR82, azido ou halo, onde cada R8 é independentemente H, ou C1- 25 C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila ou C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; e

A22. Método de preparar o Composto da fórmula (1) como na modalidade A1, compreendendo reagir um primeiro monômero da fórmula (6) com um segundo monômero da fórmula (6),

em que para cada um do referido primeiro monômero e referido segundo monômero, U compreenda pelo menos um grupo funcional que pode ser empregado para conectar o referido primeiro monômero e o referido segundo monômero, diretamente ou indiretamente, para fornecer o Composto da fórmula (1).

A23. Composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (1) como na modalidade A1, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

A24. Composição farmacêutica de acordo com a modalidade

A23, também compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional.

A25. Composição farmacêutica de acordo com a modalidade A24, em que o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em TRAIL, etoposida, um anticorpo de receptor de TRAIL, um inibidor de Hsp90, TNF-α, e TNF-β.

A26. Método para tratar câncer, inflamação, ou um distúrbio autoimune, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades de A1 a A20.

A27. Método de acordo com a modalidade A26, em que o indiví

duo é tratado com um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em TRAIL, etoposida, um anticorpo de receptor de TRAIL, um inibidor de Hsp90, TNF-α, e TNF-β.

A28. Composto da fórmula (I):

D-Q-L-Q'-D1

(I)

Q"-D" ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que b é 0 ou 1;

cada Q, Q' e Q", se presente, independentemente representa O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, C1-C8 alquila opcio5 nalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH-, em que R é H, C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila; ou um ou mais de Q, Q1 e Q'' podem ser uma ligação quando L compreende um anel;

L representa um Iigador de C1 - C24 hidrocarbila opcionalmente substituído, opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos selecionados de N, O e S, o qual Iigador é 1-18 átomos em comprimento quando contado ao longo da menor trilha entre Q e Q', ou Q e Q", ou Q' e Q"; e

cada D, D' e D", se presente, é independentemente selecionado do grupo consistindo em

em que cada Ra e Rb é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;

cada Y, onde presente, independentemente representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada 25 Ré independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído;

cada W, onde presente, independentemente representa um C1 C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno;

cada X, onde presente, independentemente representa um sis

tema de anel C5-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo me10 nos um anel de arila ou heteroarila;

C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada 15 um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico C8 - C14 compreendendo um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros fundido a um anel C5-C6 arila ou C5- C6 heteroarila, o qual sistema de anel pode ser ligado ao nitrogênio através de qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático;

com a condição de que, quando b for 0, D e D' não sejam os mesmos e ambos da fórmula

cada n, onde presente, é independentemente 0-3;

cada m, onde presente, é independentemente 0-4; e

cada R6, onde presente, é independentemente H, C1-C8 alquila,

O

X*

Wn OU O Ra

B1. Composto da fórmula (I):

D-Q-L-Q'-D'

(I)

Q"-D'

b

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que b é 0 ou 1; cada Q, Q' e Q", se presente, independentemente representa

O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH-, em que R é H, CrC4 alquila ou CrC4 heteroalquila; ou um ou mais de Q, Q' e Q" podem ser uma ligação quando L compreende um anel;

R' O

<«., , I, /a I

^2' T:$ ,

cada R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituído;

cada Y, onde presente, independentemente representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que 25 pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído; cada W, onde presente, independentemente representa um C1 C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno;

cada X, onde presente, independentemente representa um sistema de anel C5-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos 5 um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

cada n, onde presente, é independentemente 0-3;

cada m, onde presente, é independentemente 0-4; e cada R6, onde presente, é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico C8 - C14 compreendendo um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros fundido a um anel de C5-C6 arila ou C5-C6 heteroarila, o qual sistema de anel pode ser ligado ao nitrogênio através de qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático; com a condição de que, quando b for 0, D e D' não sejam os mesmos e ambos da fórmula

O

B2. Composto de acordo com a modalidade B1, tendo a fórmula

(1):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada Ra, Ra·, Rb e Rb' é independentemente H1 ou C1-C8 alquila, C2- C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída;

cada YeY' independentemente representa C1-C8 alquila, =O,

cada XeX' independentemente representa um sistema de anel 15 C5-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W ou W', contanto que cada XeX' compreenda pelo menos 20 um anel de arila ou heteroarila;

cada QeQ' independentemente representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída, ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou um ou ambos de QeQ' podem ser uma ligação quando L compreende um anel;

cada nen'é independentemente 0-3;

cada mem'é independentemente 0-4;

B3. Composto de acordo com a modalidade B1 ou B2, em que cada nen'é1,e cada um de m e m' é O ou 1, e em que Y e Y', se presente, sejam os mesmos.

B4. Composto de acordo com a modalidade B1, B2 ou B3, em que cada R1 e R1 é H ou metila.

B5. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades de B1 a B4, em que cada Z e Z' é um grupo 1-aminoalquila representado pela fórmula -CH(R3)NR42, onde R3 e cada R4 é independentemente H ou C1-C4 alquila.

B6. Composto de acordo com a modalidade B2, tendo a fórmula

(3A):

(3 A)

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que Ra é H e Rb é R5;

X representa um sistema de anel C5-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroáto25 mos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila; Q representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente

H, ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída, ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou Q pode ser uma ligação quando L compreende um anel;

5

m é O - 4;

p é 2 - 3;

R3 é H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 10 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e R3 pode ciclizar com R4 em um átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionado de N, O e S como um membro de anel;

cada R4 é independentemente H, ou uma C1 - C8 alquila opcio

nalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e os dois grupos de R4 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5 a 10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 20 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel; e

L representa um C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14

B7. Composto de acordo com a modalidade B6, tendo a fórmula

(4);

(4)

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, ou fenila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

X representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroáto10 mos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um único grupo cíclico de 5 -15 membros ou dois grupos cíclicos de 5 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

m é O - 4; p é 2 ou 3;

R3 é H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1

cada R4 é independentemente H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e os dois grupos R4 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter

1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel; e L representa um C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14 alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou Iigador de C5 - C21 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

B8. Composto de acordo com a modalidade B6, tendo a fórmula

(5):

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

cada Y representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, N

RC(O)R1 NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1- C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila;

X representa um sistema de anel Cs-C2O opcionalmente substitu

ído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N1 O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que

cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

Q representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente

H, C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou Q pode ser uma ligação quando L compreende um anel;

m é O - 4;

R3 é H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1

cada R4 é independentemente H, ou uma C1 - C8 alquila opcio5 nalmente substituída ou grupo C1-C8 heteroalquila, e os dois grupos de R4 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel;

L representa um C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14

B9. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades de B1 a B5, em que cada XeX' independentemente compreende um anel de fenila opcionalmente substituído; ou dois anéis de fenila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou um sistema de anel tetra-hidronaftila, indanila ou fluorenila.

B10. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades de B1 a B5, em que cada W e W1 representa -C(O)NR(CHR)p-, onde p é 0-2, e cada R independentemente representa H, C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila.

B11. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades de B1 a B5, em que cada Q e Q' é -NR2- , onde cada R2 é independentemente H ou C1-C4 alquila.

B12. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades de B1 a B5, em que pelo menos um de Q e Q' seja uma ligação.

B13. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades de B1 a B12, em que L compreenda pelo menos um anel heterocíclico, aromático, heteroaromático ou carbocíclico opcionalmente substituído que seja parte de ou seja fundido ao Iigador que forma a menor trilha entre Q e Q'.

B14. Composto de acordo com a modalidade B13, em que o referido anel aromático ou heteroaromático seja um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.

B15. Composto de acordo com a modalidade B14, em que o referido anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído seja selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pirazinila, triazinila, pirazolila, e tiofenila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

B16. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades de B1 a B14, em que L compreenda pelo menos um anel de triazol.

B17. Composto de acordo com qualquer uma das modalidades

de B1 a B12, em que L compreende um C1-C14 alquileno, C1-C14 heteroalquileno, C2-C14 alquenileno, C2-C14 heteroalquenileno, C2-C14 alquinileno, ou um grupo de C2-C14 heteroalquinileno, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

B18. Composto de acordo com a modalidade B17, em que L é

um C2-C14 alquinileno ou um grupo de C2-C14 heteroalquinileno.

B19. Composto de acordo com a modalidade B7 ou B8, em que R3 é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.

B20. Composto de acordo com a modalidade B7, B8, ou B19,

em que cada R4 é independentemente H ou metila.

B21. Composto selecionado do grupo consistindo em HN

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CH3 ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

B22. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

B23. Composição farmacêutica de acordo com a modalidade

B22, também compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional.

B24. Composição farmacêutica de acordo com a modalidade B23, em que o agente terapêutico adicional seja selecionado do grupo consistindo em TRAIL, etoposida, um anticorpo de receptor de TRAIL, um inibidor de Hsp90, TNF-α, e TNF-β.

B25. Método para tratar câncer, inflamação, ou um distúrbio autoimune, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das modalidades de B1 a B21.

B26. Método de acordo com a modalidade B25, em que o indiví

B27. Composto da fórmula (6): (6)

ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,

cada Y independentemente representa C1-C8 alquila, =O, OR,

X representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substitu15 ído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila;

n é 0 - 3;

m é O - 4;

R1 é H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;

U representa -OR81 -OC(O)R8, -OSO2R8, C=O, -OC(O)OR8, -COOR8, -NR82, azido ou halo, onde cada R8 é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila ou C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; e

B28. Método de preparar o Composto da fórmula (1) como na

modalidade B2, compreendendo reagir um primeiro monômero da fórmula (6) com um segundo monômero da fórmula (6),

em que para cada um do referido primeiro monômero e referido segundo monômero, U compreenda pelo menos um grupo funcional que possa ser empregado para conectar o referido primeiro monômero e o referido segundo monômero, diretamente ou indiretamente, para fornecer um composto da fórmula (1).

B29. Composto mimético de SMAC dimérico ou trimérico para o emprego no tratamento ou melhora de câncer, inflamação, ou um distúrbio autoimune, em que o composto mimético de SMAC dimérico ou trimérico seja um composto como definido em qualquer uma das modalidades de B1 a B21.

B30. Composição farmacêutica compreendendo um composto mimético de SMAC dimérico ou trimérico, útil para o tratamento ou melhora 20 de câncer, inflamação, ou um distúrbio autoimune, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o composto mimético de SMAC dimérico ou trimérico seja um composto como definido em qualquer uma das modalidades de B1 a B21.

B30-1. Composição farmacêutica de acordo com a modalidade B30, em que o composto mimético de SMAC dimérico ou trimérico seja um composto como definido em qualquer uma das modalidades de B2 a B21.

B31. Composição farmacêutica de acordo com a modalidade B30, também compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional.

B32. Composição farmacêutica de acordo com a modalidade B31, em que o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em TRAIL, etoposida, um anticorpo de receptor de TRAIL, um inibidor de Hsp90, TNF-α, e TNF-β.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): <formula>formula see original document page 236</formula> ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que b é O ou 1 ; cada Q, Q' e Q", se presente, independentemente representa O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH-, em que RéH, C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila; ou um ou mais de Q, Q' e Q" podem ser uma ligação quando L compreende um anel; L representa um Iigador de C1-C24 hidrocarbita opcionalmente substituído, opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos selecionados de N1OeS1O qual Iigador é 1-18 átomos em comprimento quando contado ao longo da menor trilha entre Q e Q', ou Q e Q", ou Q' e Q"; e cada D, D' e D", se presente, é independentemente selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 236</formula> em que cada Ra e Rb é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída; cada R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída; cada Z independentemente representa um grupo C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituído; cada Y, onde presente, independentemente representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H1 C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído; cada W, onde presente, independentemente representa um C1- C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno; cada X, onde presente, independentemente representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N1 O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila; cada n, onde presente, é independentemente 0-3; cada m, onde presente, é independentemente 0 - 4; e cada R6, onde presente, é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C12 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico C8-C14 compreendendo um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros fundido a um anel de C5-C6 arila ou C5-C6 heteroarila, o qual sistema de anel pode ser ligado ao nitrogênio através de qualquer posição disponível no anel saturado ou aromático; com a condição de que quando b for 0, D e D' não sejam iguais e ambos da fórmula <formula>formula see original document page 237</formula>

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1): <formula>formula see original document page 238</formula> ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada Ra, Ra-, Rb e Rb· é independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou é fenila opcionalmente substituída; cada YeY' independentemente representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R1 NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de Y ou Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel pode incluir um heteroátomo selecionado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído; cada WeW' independentemente representa um C1-C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno; cada XeX' independentemente representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W ou W', contanto que cada XeX' compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila; cada QeQ' independentemente representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída, ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou um ou ambos de Q e 0' podem ser uma ligação quando L compreende um anel; cada nen'é independentemente 0-3; cada m e m' é independentemente 0-4; cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituído; cada ZeZ' independentemente representa um grupo C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituído; e L representa um Iigador de C1-C24 hidrocarbila opcionalmente substituído, opcionalmente contendo de 1 - 8 heteroátomos selecionados de N, O e S, o qual Iigador é 1 a 18 átomos em comprimento quando contado ao longo da menor trilha entre Q e Q'.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que cada nen'é1,e cada um de m e m' é 0 ou 1, e em que Y e Y', se presente, são iguais.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que cada R1 e R1 é H ou metila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que cada Z e Z' é um grupo 1-aminoalquila representado pela fórmula -CH(R3)NR42, onde R3 e cada R4 é independentemente H ou C1-C4 alquila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (3A): <formula>formula see original document page 239</formula> ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Ra é H e Rb é R5; R5 é H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, ou fenila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; cada Y representa C1-C8 alquila, =O, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1- C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila; W representa um C1-C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno; X representa um sistema de anel opcionalmente substituído C5- C20 compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N1 O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila; Q representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída, ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou Q pode ser uma ligação quando L compreende um anel; m é 0 - 4; P é 2 - 3; Z representa um grupo C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituído da fórmula -CH(R3)NR42; R3 é H, ou uma C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1- C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e R3 pode ciclizar com R4 em um átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel; cada R4 é independentemente H, ou uma C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e os dois grupos R4 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel; e L representa um C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14 alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou Iigador de C5-C21 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (4): <formula>formula see original document page 241</formula> ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, ou feniIa, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; cada Y representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1- C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila; W representa um C1-C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno; X representa um sistema de anel Cs-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 -10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila; Q representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou Q pode ser uma ligação quando L compreende um anel; m é O - 4; p é 2 ou 3; R3 é H, ou uma C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1- C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e R3 pode ciclizar com R4 em um átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel; cada R4 é independentemente H, ou uma C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e os dois grupos de R4 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel; e L representa um C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14 alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou Iigador de C5-C21 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (5): <formula>formula see original document page 242</formula> ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, R5 é H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, ou fenila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; cada Y representa C1-C8 alquila, =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1- C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila; W representa um C1-C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno; X representa um sistema de anel C5-C20 opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila; Q representa -O- ou -NR2-, onde cada R2 é independentemente H, C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou Q pode ser uma ligação quando L compreende um anel; m é 0 - 4; R3 é H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou C1 - C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e R3 pode ciclizar com R4 em um átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel; cada R4 é independentemente H, ou uma C1 - C8 alquila opcionalmente substituída ou grupo de C1-C8 heteroalquila, e os dois grupos de R4 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um grupo azacíclico opcionalmente substituído tendo 5-10 membros de anel, o qual grupo azacíclico pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S como um membro de anel; L representa um C1-C14 alquileno, C1-C14 alquenileno, C1-C14 alquinileno, C5-C12 arileno, C5-C21 arilalquileno, C5-C21 arilalquenileno, ou Iigador de C5-C21 arilalquinileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada XeX' independentemente compreendem um anel de fenila opcionalmente substituído; ou dois anéis de fenila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou um sistema de anel de fluorenila, tetraidronaftila, ou indanila.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada WeW' representa -C(O)NR(CHR)p, onde p é 0-2, e cada R independentemente representa H, C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada Q e Q1 é -NR2- , onde cada R2 é independentemente H ou C1-C4 alquila.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Q e Q' é uma ligação.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que L compreenda pelo menos um anel carbocíclico, heterocíclico, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído que é parte de ou é fundido ao Iigador que forma a menor trilha entre Q eQ'.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido anel aromático ou heteroaromático é um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o referido anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pirazinila, triazinila, pirazolila, e tiofenila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que L compreende pelo menos um anel de triazol.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que L compreende um C1-C14 alquileno, C1-C14 heteroalquileno, C2-C14 alquenileno, C2-C14 heteroalquenileno, C2-C14 alquinileno, ou um grupo de C2-C14 heteroalquinileno, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que L é um C2-C14 alquinileno ou um grupo de C2-C14 heteroalquinileno.

19. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.

20. Composto de acordo com a reivindicação 7, 8, ou 19, caracterizado pelo fato de que cada R4 é independentemente H ou metila.

21. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 245</formula> <formula>formula see original document page246</formula> <formula>formula see original document page 247</formula> <formula>formula see original document page 248</formula> <formula>formula see original document page 249</formula> <formula>formula see original document page 250</formula> <formula>formula see original document page 251</formula> <formula>formula see original document page 252</formula> <formula>formula see original document page253</formula> 1<formula>formula see original document page 254</formula> <formula>formula see original document page 255</formula> <formula>formula see original document page 256</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional.

24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em TRAIL, etoposida, um anticorpo de receptor de TRAIL, um inibidor de Hsp90, TNF-α, e TNF-β.

25. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracaterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica tratar câncer, inflamação, ou um distúrbio autoimune.

26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado com um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em TRAIL, etoposida, um anticorpo de receptor de TRAIL, um inibidor de Hsp90, TNF-α, e TNF-β.

27. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (6): <formula>formula see original document page 257</formula> ou uma forma de hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Ra e Rb são independentemente H, ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquinila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; cada Y independentemente representa C1-C8 alquila, =O, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRSO2R ou COOR, em que cada R é independentemente H, C1-C8 alquila ou C1-C8 heteroalquila, e em que dois grupos de Y podem ciclizar para formar um anel de 3 - 6 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático, e o qual anel inclui um heteroátomo selecio- 10 nado de O, S e N como um membro de anel e pode ser opcionalmente substituído; W representa um C1-C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 heteroalquileno; X representa um sistema de anel Cs-C2O opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um anel aromático e até quatro heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro de anel, e pode representar um grupo cíclico de 5 - 15 membros único ou dois grupos cíclicos de 5 - 10 membros que são ambos ligados ao mesmo átomo de W, contanto que cada X compreenda pelo menos um anel de arila ou heteroarila; n é 0-3; m é O - 4; R1 é H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída; U representa -OR8, -OC(O)R8, -OSO2R8, C=O, -OC(O)OR8, COOR8, -NR82, azido ou halo, onde cada R8 é independentemente H, ou C1- C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C5-C12 arila, C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C5-C12 arila ou C5-C21 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituido; e Z e um grupo de C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituido em que a amina pode ser em uma forma protegida ou desprotegida.

28. Processo de preparar um composto da formula (1), como ,definido na reivindicagao 2，caracterizado pelo fato de que compreende reagir um primeiro monomero da formula (6) com um segundo monomero da formula (6), em que para cada um dos referidos primeiro monomero e segundo monomero, U compreenda pelo menos um grupo funcional que pode ser empregado para conectar o referido primeiro monomero e o referido segundo monomero, diretamente ou indiretamente, para fornecer um composto da formula (1).

29. Composto mimetico de SMAC dimerico ou trimerico, caracterizado pelo fato de ser para o emprego no tratamento ou melhora de cancer, inflamagao ou um disturbio autoimune, em que o composto mimetico de SMAC dimerico ou trimerico e um composto como definido em qualquer uma das reivindica90es 1 a 21.

30. C0mp0si5a0 farmaceutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto mimetico de SMAC dimerico ou trimerico, util para 0 tratamento ou melhora de cancer, inflamagao ou um disturbio autoimune, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitavel, em que 0 composto mimetico de SMAC dimerico ou trimerico e um composto, como definido em qualquer uma das reivindicagoes 1 a 21.

31. C0mp0si9a0 farmaceutica de acordo com a reivindica5a0 30, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente terapeutico adicional.

32. Composigao farmaceutica de acordo com a reivindica5a0 31， caracterizada pelo fato de que 0 agente terapeutico adicional e selecionado do grupo consistindo em TRAIL, etoposida, um anticorpo de receptor de TRAIL, um inibidor de Hsp90, TNF-a, e TNF-p.