JP2023134675A - ステープルペプチドの細胞内送達のためのポリペプチド接合体 - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
- C07K14/4703—Inhibitors; Suppressors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/10—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a tag for extracellular membrane crossing, e.g. TAT or VP22
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K—PEPTIDES
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Abstract
【課題】新規ポリペプチド接合体を提供する。【解決手段】ポリペプチド接合体は、ペプチドおよびα-ヘリックス構造でペプチドを保持する少なくとも1つのステープルを含むステープルペプチド、ならびにステープルペプチドに、直接的または間接的に、接合された環状細胞透過性ペプチド(cCPP)を含む。本開示は、cCPPが、ステープルペプチドへ一貫した細胞透過性を付与するために使用可能であることを実証するものである。【選択図】なし
Description
関連出願に対する相互参照
本出願は、2017年10月27日に出願された米国仮出願番号第62/578,21
3号の利益を主張するものであり、その全体が本明細書に参照として本出願において組み
込まれる。
本出願は、2017年10月27日に出願された米国仮出願番号第62/578,21
3号の利益を主張するものであり、その全体が本明細書に参照として本出願において組み
込まれる。
政府資金に関する声明
この発明は、助成金番号R01-GM110208およびR35-GM122459に
おいて、政府の支援を得て行われたものであり、それぞれは、米国立総合医科学研究所(
NIGMS)、米国国立衛生研究所(NIH)により授与されたものである。政府は本発
明において特定の権利を有する。
この発明は、助成金番号R01-GM110208およびR35-GM122459に
おいて、政府の支援を得て行われたものであり、それぞれは、米国立総合医科学研究所(
NIGMS)、米国国立衛生研究所(NIH)により授与されたものである。政府は本発
明において特定の権利を有する。
背景
ステープルペプチドは、細胞内タンパク質間相互作用(protein-protei
n interaction:PPI)を標的とするための刺激的な種類の治療薬として
浮上してきており、そしてこれは、従来の低分子や生物学的製剤における標的に挑戦して
きた。Verdine G.L.,et al.,Methods Enzymol.5
03,3-33(2012);Walensky,L.D.,et al.,J.Med
.Chem.57,6275-6288(2014)。それらは、生理活性α-ヘリック
スの構造と特異性を再現し、生体内でのタンパク質分解に抵抗し、また、適切に設計され
ている場合、哺乳動物細胞の細胞基質と核へアクセスする。アポトーシス促進性タンパク
質BIDのBCL-2相同性3(BH3)ドメインの後にモデル化された、炭化水素ステ
ープルα-ヘリックスの最初の細胞への適用により、エネルギー依存性マクロ飲細胞活動
のメカニズムによる、これらの細胞内取り込み能力が明らかになり、アポトーシスシグナ
ル伝達カスケードが活性化された。Chu,Q.,et al.,Med.Chem.C
ommun.6,111-119(2015)(clinicaltrials.gov
identifier:NCT02264613)。
ステープルペプチドは、細胞内タンパク質間相互作用(protein-protei
n interaction:PPI)を標的とするための刺激的な種類の治療薬として
浮上してきており、そしてこれは、従来の低分子や生物学的製剤における標的に挑戦して
きた。Verdine G.L.,et al.,Methods Enzymol.5
03,3-33(2012);Walensky,L.D.,et al.,J.Med
.Chem.57,6275-6288(2014)。それらは、生理活性α-ヘリック
スの構造と特異性を再現し、生体内でのタンパク質分解に抵抗し、また、適切に設計され
ている場合、哺乳動物細胞の細胞基質と核へアクセスする。アポトーシス促進性タンパク
質BIDのBCL-2相同性3(BH3)ドメインの後にモデル化された、炭化水素ステ
ープルα-ヘリックスの最初の細胞への適用により、エネルギー依存性マクロ飲細胞活動
のメカニズムによる、これらの細胞内取り込み能力が明らかになり、アポトーシスシグナ
ル伝達カスケードが活性化された。Chu,Q.,et al.,Med.Chem.C
ommun.6,111-119(2015)(clinicaltrials.gov
identifier:NCT02264613)。
以前は扱いにくかったタンパク質を標的とするための新規な種類の治療法として、ステ
ープルペプチドが注目に値する見通しにもかかわらず、一貫した細胞透過性を有するステ
ープルペプチドの設計には大きな課題が残っている。α-ヘリシティ、正電荷、ペプチド
配列、ならびにステープルの組成および配置を含む多くの要因が、細胞の取り込み傾向に
影響を与えるように思われる。最近、VerdineおよびWalenskyのラボで、
数百のステープルペプチドの包括的な分析により、最適な疎水性、正電荷、ならびにヘリ
ックスの量および適切なステープル配置が、細胞内取り込みの主要な促進力であり、一方
、過剰な疎水性および正電荷は、ペプチド投与量が増加するときに、膜溶解の引き金とな
り得る。Chu,Q.,et al.,Med.Chem.Commun.6,111-
119(2015);Nature Chemical Biology.12,845
-852(2016)を参照。これらの研究から明らかなように、多くのステープルペプ
チドは細胞膜に対して不透過性であるかまたは透過性が低く、そのために治療剤としての
ステープルペプチドの適用に限界がある。
ープルペプチドが注目に値する見通しにもかかわらず、一貫した細胞透過性を有するステ
ープルペプチドの設計には大きな課題が残っている。α-ヘリシティ、正電荷、ペプチド
配列、ならびにステープルの組成および配置を含む多くの要因が、細胞の取り込み傾向に
影響を与えるように思われる。最近、VerdineおよびWalenskyのラボで、
数百のステープルペプチドの包括的な分析により、最適な疎水性、正電荷、ならびにヘリ
ックスの量および適切なステープル配置が、細胞内取り込みの主要な促進力であり、一方
、過剰な疎水性および正電荷は、ペプチド投与量が増加するときに、膜溶解の引き金とな
り得る。Chu,Q.,et al.,Med.Chem.Commun.6,111-
119(2015);Nature Chemical Biology.12,845
-852(2016)を参照。これらの研究から明らかなように、多くのステープルペプ
チドは細胞膜に対して不透過性であるかまたは透過性が低く、そのために治療剤としての
ステープルペプチドの適用に限界がある。
したがって、強化された細胞透過性を有する改良ステープルペプチドが当技術分野にお
いて求められている。
いて求められている。
本開示は、ステープルペプチドの細胞内送達のためのポリペプチド接合体を提供する。
本開示は、環状細胞透過性ペプチド(cyclic cell-penetrating
peptides:cCPP)が、ステープルペプチドへ一貫した細胞透過性を付与す
るために使用され得ることを実証するものである。加えて、α-ヘリックスペプチドをス
テープル化してcCPPに接合する2つの方法を提供する。
本開示は、環状細胞透過性ペプチド(cyclic cell-penetrating
peptides:cCPP)が、ステープルペプチドへ一貫した細胞透過性を付与す
るために使用され得ることを実証するものである。加えて、α-ヘリックスペプチドをス
テープル化してcCPPに接合する2つの方法を提供する。
実施形態では、本開示は、ペプチドおよびα-ヘリックス構造でペプチドを保持する少
なくとも1つのステープルを含むステープルペプチド、ならびにステープルペプチドに、
直接的または間接的に、接合され少なくとも1つの環状細胞透過性ペプチド(cCPP)
を含む、ポリペプチド接合体を提供する。実施形態では、本開示のcCPPは、ステープ
ルに、直接的または間接的に接合される。さらなる実施形態では、cCPPは、ペプチド
に、直接的または間接的に接合される。またさらなる実施形態では、cCPPは、ペプチ
ドのN末端に、直接的または間接的に接合される。他の実施形態では、cCPPは、ペプ
チドのC末端に、直接的または間接的に接合される。さらなる実施形態では、cCPPは
、ペプチドのアミノ酸の側鎖に、直接的または間接的に接合される。本発明のポリペプチ
ド接合体において、ステープルは、アミド、アルキレン、N-アルキレン、アルケニレン
、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘ
テロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択されてよく、これらのそれぞれ
が必要に応じて置換される。
なくとも1つのステープルを含むステープルペプチド、ならびにステープルペプチドに、
直接的または間接的に、接合され少なくとも1つの環状細胞透過性ペプチド(cCPP)
を含む、ポリペプチド接合体を提供する。実施形態では、本開示のcCPPは、ステープ
ルに、直接的または間接的に接合される。さらなる実施形態では、cCPPは、ペプチド
に、直接的または間接的に接合される。またさらなる実施形態では、cCPPは、ペプチ
ドのN末端に、直接的または間接的に接合される。他の実施形態では、cCPPは、ペプ
チドのC末端に、直接的または間接的に接合される。さらなる実施形態では、cCPPは
、ペプチドのアミノ酸の側鎖に、直接的または間接的に接合される。本発明のポリペプチ
ド接合体において、ステープルは、アミド、アルキレン、N-アルキレン、アルケニレン
、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘ
テロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択されてよく、これらのそれぞれ
が必要に応じて置換される。
本発明のポリペプチド接合体は、さらに、cCPP上のアミノ酸、およびペプチド上の
アミノ酸またはステープルのいずれかに共有結合されるリンカーを含んでもよい。いくつ
かの実施形態では、リンカーは、ジスルフィド結合を介して、ステープルペプチドと共有
結合している。さらなる実施形態では、リンカーは、少なくとも1つのアミノ酸、アルキ
レン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ
クロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、エーテル、およびこれらの組み合わ
せからなる群から選択され、これらのそれぞれが必要に応じて置換されてもよい。実施形
態では、リンカーは、ポリペプチド接合体が細胞の細胞基質に入った後、ステープルペプ
チドをcCPPから放出することができる。
アミノ酸またはステープルのいずれかに共有結合されるリンカーを含んでもよい。いくつ
かの実施形態では、リンカーは、ジスルフィド結合を介して、ステープルペプチドと共有
結合している。さらなる実施形態では、リンカーは、少なくとも1つのアミノ酸、アルキ
レン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ
クロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、エーテル、およびこれらの組み合わ
せからなる群から選択され、これらのそれぞれが必要に応じて置換されてもよい。実施形
態では、リンカーは、ポリペプチド接合体が細胞の細胞基質に入った後、ステープルペプ
チドをcCPPから放出することができる。
本発明のポリペプチド接合体は、式IA、IB、またはIC:
式中、
XおよびZのそれぞれは、各場合において、アミノ酸から独立して選択され;
Uは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Jは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Z’は、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
aは、0~500の範囲の数値であり;
cは、少なくとも3であり;
dは、1~500の範囲の数値であり;
eは、0~500の範囲の数値であり;
gおよびhのそれぞれは、独立しており、各場合において、0または1であるが、ただ
し、少なくとも1つの場合においてgは1という条件とし;
iは、0~100の範囲の数値であり;
Y1は、ステープルに対して第1結合基(b1)を形成する側鎖を有するアミノ酸であ
り、Y2は、ステープルに対して第2結合基(b2)を形成する側鎖を有するアミノ酸で
ある、
による構造を有してもよい。
式中、
XおよびZのそれぞれは、各場合において、アミノ酸から独立して選択され;
Uは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Jは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Z’は、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
aは、0~500の範囲の数値であり;
cは、少なくとも3であり;
dは、1~500の範囲の数値であり;
eは、0~500の範囲の数値であり;
gおよびhのそれぞれは、独立しており、各場合において、0または1であるが、ただ
し、少なくとも1つの場合においてgは1という条件とし;
iは、0~100の範囲の数値であり;
Y1は、ステープルに対して第1結合基(b1)を形成する側鎖を有するアミノ酸であ
り、Y2は、ステープルに対して第2結合基(b2)を形成する側鎖を有するアミノ酸で
ある、
による構造を有してもよい。
いくつかの実施形態では、cは、3~30の範囲の数値である。いくつかの実施形態で
は、cは、3、6、または10である。さらなる実施形態では、b1およびb2のそれぞ
れは、独立して、結合、アリール、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、エステルおよ
びエーテルから選択される。
は、cは、3、6、または10である。さらなる実施形態では、b1およびb2のそれぞ
れは、独立して、結合、アリール、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、エステルおよ
びエーテルから選択される。
実施形態では、Jは存在せず、およびZはペプチドのN末端またはC末端のいずれかで
あってもよい。実施形態では、Jは存在し、eは1であり、およびJはペプチドのN末端
またはC末端のいずれかであってもよい。さらなる実施形態では、Jは存在し、eは2以
上であり、および末端JはペプチドのN末端またはC末端のいずれかであってもよい。他
の実施形態では、Uは存在せず、およびZ’はペプチドのN末端またはC末端のいずれか
である。実施形態では、Uは存在し、aは1であり、およびUはペプチドのN末端または
C末端のいずれかである。実施形態では、Uは存在し、aは2以上であり、およびU末端
はペプチドのN末端またはC末端のいずれかである。
あってもよい。実施形態では、Jは存在し、eは1であり、およびJはペプチドのN末端
またはC末端のいずれかであってもよい。さらなる実施形態では、Jは存在し、eは2以
上であり、および末端JはペプチドのN末端またはC末端のいずれかであってもよい。他
の実施形態では、Uは存在せず、およびZ’はペプチドのN末端またはC末端のいずれか
である。実施形態では、Uは存在し、aは1であり、およびUはペプチドのN末端または
C末端のいずれかである。実施形態では、Uは存在し、aは2以上であり、およびU末端
はペプチドのN末端またはC末端のいずれかである。
実施形態では、cCPPは、式II:
式中、
AA1、AA2、AA3、およびAA4のそれぞれは、Dアミノ酸またはLアミノ酸か
ら独立して選択され、
AAuおよびAAzのそれぞれは、各場合および存在する場合、Dアミノ酸またはLア
ミノ酸から独立して選択され、
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択され;
式中、
AAU、各場合および存在する場合、AAu、AA1、AA2、AA3、AA4、およ
びAAzからなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する
場合、独立してアルギニンであり、
AAu、各場合および存在する場合、AA1、AA2、AA3、AA4、およびAAz
からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独
立して疎水性アミノ酸である、
を含む配列を有してもよい。
式中、
AA1、AA2、AA3、およびAA4のそれぞれは、Dアミノ酸またはLアミノ酸か
ら独立して選択され、
AAuおよびAAzのそれぞれは、各場合および存在する場合、Dアミノ酸またはLア
ミノ酸から独立して選択され、
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択され;
式中、
AAU、各場合および存在する場合、AAu、AA1、AA2、AA3、AA4、およ
びAAzからなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する
場合、独立してアルギニンであり、
AAu、各場合および存在する場合、AA1、AA2、AA3、AA4、およびAAz
からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独
立して疎水性アミノ酸である、
を含む配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、cCPPは、式IIIA~D:
式中、
AAH1およびAAH2のそれぞれは、独立してD疎水性アミノ酸またはL疎水性アミ
ノ酸であり;
各場合および存在する場合、AAUおよびAAZはそれぞれ、独立して、Dアミノ酸ま
たはLアミノ酸であり;
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択される、
のいずれかを含む配列を有してもよい。
式中、
AAH1およびAAH2のそれぞれは、独立してD疎水性アミノ酸またはL疎水性アミ
ノ酸であり;
各場合および存在する場合、AAUおよびAAZはそれぞれ、独立して、Dアミノ酸ま
たはLアミノ酸であり;
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択される、
のいずれかを含む配列を有してもよい。
本開示はまた、本明細書にて開示したポリペプチド接合体を含む細胞も提供する。
本開示はさらに、ステープルペプチドの細胞送達のための方法を提供し、この方法は、
細胞を本明細書中にて開示したポリペプチド接合体と接触させることを含む。
細胞を本明細書中にて開示したポリペプチド接合体と接触させることを含む。
さらに、本開示は、治療を必要とする患者を治療するための方法を提供し、この方法は
本明細書にて開示したポリペプチド接合体を患者に投与することを含む。患者が、癌、炎
症性の疾患または状態、および自己免疫の疾患または状態から選択される疾患または状態
を有し得る。
本明細書にて開示したポリペプチド接合体を患者に投与することを含む。患者が、癌、炎
症性の疾患または状態、および自己免疫の疾患または状態から選択される疾患または状態
を有し得る。
さらに、本開示は、本明細書にて開示したポリペプチド接合体を作製するための方法を
提供し、この方法は、ステープルペプチドおよびcCPPを接合することを含む。他の実
施形態では、本開示は、本明細書にて開示したポリペプチド接合体を作製するための方法
を提供し、この方法は、ペプチドを少なくとも1つのcCPPに接合すること、およびペ
プチドをステープル化すること、を含む。
提供し、この方法は、ステープルペプチドおよびcCPPを接合することを含む。他の実
施形態では、本開示は、本明細書にて開示したポリペプチド接合体を作製するための方法
を提供し、この方法は、ペプチドを少なくとも1つのcCPPに接合すること、およびペ
プチドをステープル化すること、を含む。
本開示はまた、本明細書にて開示したペプチド接合体を含む医薬組成物も提供する。
本発明を記載するとき、本明細書で定義されていないすべての用語は、当技術分野にお
いて認識されている一般的な意味を有する。本明細書で明確に定義されていない用語また
は表現は、当業者によって理解される、その一般に受け入れられている定義を有するもの
とする。以下の説明が本発明の特定の実施形態または特定の使用に関するものであるとい
う程度まで、それは、例示のみを目的とし、請求された発明を限定するものではない。以
下の説明は、添付の特許請求の範囲で定義されるように、本発明の趣旨および範囲に含ま
れるすべての代替形態、変更および等価物に及ぶことを目的としている。
いて認識されている一般的な意味を有する。本明細書で明確に定義されていない用語また
は表現は、当業者によって理解される、その一般に受け入れられている定義を有するもの
とする。以下の説明が本発明の特定の実施形態または特定の使用に関するものであるとい
う程度まで、それは、例示のみを目的とし、請求された発明を限定するものではない。以
下の説明は、添付の特許請求の範囲で定義されるように、本発明の趣旨および範囲に含ま
れるすべての代替形態、変更および等価物に及ぶことを目的としている。
定義
本明細書で使用される「アミノ酸」は、本開示のステープルペプチド接合体に存在する
部分を意味する。本明細書で使用される場合、「疎水性アミノ酸」は、側鎖に疎水性基(
例えば、アルキル鎖)を有するアミノ酸を意味する。同様に、「芳香族アミノ酸」は、側
鎖に芳香族基(例えば、フェニル)を有するアミノ酸を意味する。
本明細書で使用される「アミノ酸」は、本開示のステープルペプチド接合体に存在する
部分を意味する。本明細書で使用される場合、「疎水性アミノ酸」は、側鎖に疎水性基(
例えば、アルキル鎖)を有するアミノ酸を意味する。同様に、「芳香族アミノ酸」は、側
鎖に芳香族基(例えば、フェニル)を有するアミノ酸を意味する。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、1~40個の炭素原子を有し、完全に飽和
した、直鎖または分枝の二価炭化水素鎖ラジカルを意味する。C2~C40アルキレンの
非限定的な例としては、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、エテニレン、プロペニレ
ン、n-ブテニレン、プロピニレン、n-ブチニレンなどが挙げられる。いくつかの実施
形態において、アルキレン鎖は、単結合を介して直接的または間接的に、cCPPに付着
され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペプチドに付着さ
れる。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、ペプチドの第1アミノ酸およびペプチ
ドの第2アミノ酸の側鎖に、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別
段の定めがない限り、アルキレン鎖は、本明細書に記載されているように、必要に応じて
置換され得る。
した、直鎖または分枝の二価炭化水素鎖ラジカルを意味する。C2~C40アルキレンの
非限定的な例としては、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、エテニレン、プロペニレ
ン、n-ブテニレン、プロピニレン、n-ブチニレンなどが挙げられる。いくつかの実施
形態において、アルキレン鎖は、単結合を介して直接的または間接的に、cCPPに付着
され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペプチドに付着さ
れる。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、ペプチドの第1アミノ酸およびペプチ
ドの第2アミノ酸の側鎖に、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別
段の定めがない限り、アルキレン鎖は、本明細書に記載されているように、必要に応じて
置換され得る。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、2~40個の炭素原子を有し、1つま
たは複数の炭素-炭素二重結合を有し、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを意
味する。C2~C40アルケニレンの非限定的な例としては、エテン、プロペン、ブテン
などが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルケニレンン鎖は、単結合を介して
直接的または間接的に、cCPPに付着され、そして単結合を介して直接的または間接的
に、ステープルまたはペプチドに付着される。いくつかの実施形態では、アルケニレンン
鎖は、ペプチドの第1アミノ酸およびペプチドの第2アミノ酸の側鎖に、直接的または間
接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めがない限り、アルケニレンン鎖は、
必要に応じて置換され得る。
たは複数の炭素-炭素二重結合を有し、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを意
味する。C2~C40アルケニレンの非限定的な例としては、エテン、プロペン、ブテン
などが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルケニレンン鎖は、単結合を介して
直接的または間接的に、cCPPに付着され、そして単結合を介して直接的または間接的
に、ステープルまたはペプチドに付着される。いくつかの実施形態では、アルケニレンン
鎖は、ペプチドの第1アミノ酸およびペプチドの第2アミノ酸の側鎖に、直接的または間
接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めがない限り、アルケニレンン鎖は、
必要に応じて置換され得る。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、2~40個の炭素原子を有し、1つま
たは複数の炭素-炭素三重結合を有し、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを意
味する。C2~C40アルキニレンの非限定的な例としては、エチニレン、プロパルギレ
ンなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニレン鎖は、単結合を介して
直接的または間接的に、cCPPに付着され、そして単結合を介して直接的または間接的
に、ステープルまたはペプチドに付着される。いくつかの実施形態では、アルキニレン鎖
は、ペプチドの第1アミノ酸の側鎖に、直接的または間接的に、およびペプチドの第2ア
ミノ酸の側鎖に、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めが
ない限り、アルキニレン鎖は、必要に応じて置換され得る。
たは複数の炭素-炭素三重結合を有し、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを意
味する。C2~C40アルキニレンの非限定的な例としては、エチニレン、プロパルギレ
ンなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニレン鎖は、単結合を介して
直接的または間接的に、cCPPに付着され、そして単結合を介して直接的または間接的
に、ステープルまたはペプチドに付着される。いくつかの実施形態では、アルキニレン鎖
は、ペプチドの第1アミノ酸の側鎖に、直接的または間接的に、およびペプチドの第2ア
ミノ酸の側鎖に、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めが
ない限り、アルキニレン鎖は、必要に応じて置換され得る。
「アリール」は、水素、6~40個の炭素原子および少なくとも1つの芳香環を含む、
炭化水素環構造二価ラジカルを意味する。本発明の目的のために、アリール二価ラジカル
は、単環式、二環式、三環式または四環式の環構造とすることができ、これは、縮合また
は架橋の環構造を含み得る。アリール二価ラジカルとしては、アセアントリレン、アセナ
フチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フル
オランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナ
フタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン
から誘導されるアリール二価ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつか
の実施形態において、アリール二価ラジカルは、単結合を介して直接的または間接的に、
cCPPに付着され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペ
プチドに付着される。いくつかの実施形態では、アリールは、ペプチドの第1アミノ酸の
側鎖に、直接的または間接的に、およびステープルまたはペプチドの第2アミノ酸の側鎖
のいずれかに、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めがな
い限り、アリールは、必要に応じて置換され得る。
炭化水素環構造二価ラジカルを意味する。本発明の目的のために、アリール二価ラジカル
は、単環式、二環式、三環式または四環式の環構造とすることができ、これは、縮合また
は架橋の環構造を含み得る。アリール二価ラジカルとしては、アセアントリレン、アセナ
フチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フル
オランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナ
フタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン
から誘導されるアリール二価ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつか
の実施形態において、アリール二価ラジカルは、単結合を介して直接的または間接的に、
cCPPに付着され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペ
プチドに付着される。いくつかの実施形態では、アリールは、ペプチドの第1アミノ酸の
側鎖に、直接的または間接的に、およびステープルまたはペプチドの第2アミノ酸の側鎖
のいずれかに、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めがな
い限り、アリールは、必要に応じて置換され得る。
「シクロアルキル」とは、3~40個の炭素原子および少なくとも1つの環を有する安
定な非芳香族単環式または多環式完全飽和炭化水素二価ラジカルを意味し、環は、炭素原
子と水素原子のみで構成され、縮合または架橋の環構造を含み得る。単環式シクロアルキ
ル二価ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアル
キル二価ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7
-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態
において、シクロアルキル二価ラジカルは、単結合を介して直接的または間接的に、cC
PPに付着され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペプチ
ドに付着される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、ペプチドの第1アミノ酸
の側鎖に、直接的または間接的に、およびステープルまたはペプチドの第2アミノ酸の側
鎖のいずれかに、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めが
ない限り、シクロアルキル基は、必要に応じて置換され得る。
定な非芳香族単環式または多環式完全飽和炭化水素二価ラジカルを意味し、環は、炭素原
子と水素原子のみで構成され、縮合または架橋の環構造を含み得る。単環式シクロアルキ
ル二価ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアル
キル二価ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7
-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態
において、シクロアルキル二価ラジカルは、単結合を介して直接的または間接的に、cC
PPに付着され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペプチ
ドに付着される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、ペプチドの第1アミノ酸
の側鎖に、直接的または間接的に、およびステープルまたはペプチドの第2アミノ酸の側
鎖のいずれかに、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めが
ない限り、シクロアルキル基は、必要に応じて置換され得る。
「シクロアルケニル」とは、3~40個の炭素原子、および1つまたは複数の炭素-炭
素二重結合を有する少なくとも1つの環を有する、安定な非芳香族単環式または多環式完
全飽和炭化水素二価ラジカルを意味し、環は、炭素原子と水素原子のみで構成され、縮合
または架橋の環構造を含み得る。単環式シクロアルケニルラジカルとしては、例えば、シ
クロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロセテニル(cycloc
tenyl)などが挙げられる。多環式シクロアルケニルラジカルとしては、例えば、ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態におい
て、シクロアルケニル二価ラジカルは、単結合を介して直接的または間接的に、cCPP
に付着され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペプチドに
付着される。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは、ペプチドの第1アミノ酸の
側鎖に、直接的または間接的に、およびステープルまたはペプチドの第2アミノ酸の側鎖
のいずれかに、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めがな
い限り、シクロアルケニル基は、必要に応じて置換され得る。
素二重結合を有する少なくとも1つの環を有する、安定な非芳香族単環式または多環式完
全飽和炭化水素二価ラジカルを意味し、環は、炭素原子と水素原子のみで構成され、縮合
または架橋の環構造を含み得る。単環式シクロアルケニルラジカルとしては、例えば、シ
クロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロセテニル(cycloc
tenyl)などが挙げられる。多環式シクロアルケニルラジカルとしては、例えば、ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態におい
て、シクロアルケニル二価ラジカルは、単結合を介して直接的または間接的に、cCPP
に付着され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペプチドに
付着される。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは、ペプチドの第1アミノ酸の
側鎖に、直接的または間接的に、およびステープルまたはペプチドの第2アミノ酸の側鎖
のいずれかに、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めがな
い限り、シクロアルケニル基は、必要に応じて置換され得る。
「シクロアルキニル」とは、3~40個の炭素原子、および1つまたは複数の炭素-炭
素三重結合を有する少なくとも1つの環を有する、安定な非芳香族単環式または多環式完
全飽和炭化水素二価ラジカルを意味し、環は、炭素原子と水素原子のみで構成され、縮合
または架橋の環構造を含み得る。単環式シクロアルキニルラジカルとしては、例えばシク
ロヘプチニル、シクロオクチニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、シク
ロアキニル二価ラジカルは、単結合を介して直接的または間接的に、cCPPに付着され
、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペプチドに付着される
。いくつかの実施形態では、シクロアキケニルは、ペプチドの第1アミノ酸の側鎖に、直
接的または間接的に、およびステープルまたはペプチドの第2アミノ酸の側鎖のいずれか
に、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めがない限り、シ
クロアルキニル基は、必要に応じて置換され得る。
素三重結合を有する少なくとも1つの環を有する、安定な非芳香族単環式または多環式完
全飽和炭化水素二価ラジカルを意味し、環は、炭素原子と水素原子のみで構成され、縮合
または架橋の環構造を含み得る。単環式シクロアルキニルラジカルとしては、例えばシク
ロヘプチニル、シクロオクチニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、シク
ロアキニル二価ラジカルは、単結合を介して直接的または間接的に、cCPPに付着され
、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペプチドに付着される
。いくつかの実施形態では、シクロアキケニルは、ペプチドの第1アミノ酸の側鎖に、直
接的または間接的に、およびステープルまたはペプチドの第2アミノ酸の側鎖のいずれか
に、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めがない限り、シ
クロアルキニル基は、必要に応じて置換され得る。
「ヘテロシクリル」、「複素環(heterocyclic ring)」または「複
素環(heterocycl)」は、2~12個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および
硫黄からなる群から選択される1~6個のヘテロ原子からなる安定な3~20員芳香環ま
たは非芳香環二価ラジカルを意味する。ヘテロシクリルまたは複素環式環には、以下に定
義されるヘテロアリールが含まれる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、
ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環構造であることが
でき、これは、縮合または架橋の環構造を含み得る。また、ヘテロシクリルラジカル中の
窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて四級化され得る。また、ヘテロシクリルラジ
カルは、部分的にまたは完全に飽和され得る。このようなヘテロシクリルラジカルの例と
しては、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホ
リニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニ
ル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル
、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモ
ルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオノルホリニル、および1,1-ジオキ
ソ-チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態にお
いて、ヘテロシクリル二価ラジカルは、単結合を介して直接的または間接的に、cCPP
に付着され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペプチドに
付着される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、ペプチドの第1アミノ酸の側
鎖に、直接的または間接的に、およびステープルまたはペプチドの第2アミノ酸の側鎖の
いずれかに、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めがない
限り、ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換され得る。
素環(heterocycl)」は、2~12個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および
硫黄からなる群から選択される1~6個のヘテロ原子からなる安定な3~20員芳香環ま
たは非芳香環二価ラジカルを意味する。ヘテロシクリルまたは複素環式環には、以下に定
義されるヘテロアリールが含まれる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、
ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環構造であることが
でき、これは、縮合または架橋の環構造を含み得る。また、ヘテロシクリルラジカル中の
窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて四級化され得る。また、ヘテロシクリルラジ
カルは、部分的にまたは完全に飽和され得る。このようなヘテロシクリルラジカルの例と
しては、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホ
リニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニ
ル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル
、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモ
ルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオノルホリニル、および1,1-ジオキ
ソ-チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態にお
いて、ヘテロシクリル二価ラジカルは、単結合を介して直接的または間接的に、cCPP
に付着され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペプチドに
付着される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、ペプチドの第1アミノ酸の側
鎖に、直接的または間接的に、およびステープルまたはペプチドの第2アミノ酸の側鎖の
いずれかに、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めがない
限り、ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換され得る。
「ヘテロアリール」は、水素原子、1~13個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄から
なる群から選択される1~6個のヘテロ原子、および少なくとも1個の芳香環を含む5~
20員環系ラジカルを意味する。本発明の目的において、ヘテロアリールラジカルは、単
環式、二環式、三環式または四環式の環構造であることができ、これは、縮合または架橋
の環構造を含み得る。また、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、
必要に応じて四級化され得る。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]
ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフランル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、
ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾト
リアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シン
ノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチア
ゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イ
ンドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナ
フチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル
、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-
オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニ
ル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリ
ル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル
(すなわち、チエニル)が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態にお
いて、ヘテロアリール二価ラジカルは、単結合を介して直接的または間接的に、cCPP
に付着され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペプチドに
付着される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ペプチドの第1アミノ酸の側
鎖に、直接的または間接的に、およびステープルまたはペプチドの第2アミノ酸の側鎖の
いずれかに、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めがない
限り、ヘテロアリール基は、必要に応じて置換され得る。
なる群から選択される1~6個のヘテロ原子、および少なくとも1個の芳香環を含む5~
20員環系ラジカルを意味する。本発明の目的において、ヘテロアリールラジカルは、単
環式、二環式、三環式または四環式の環構造であることができ、これは、縮合または架橋
の環構造を含み得る。また、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、
必要に応じて四級化され得る。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]
ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフランル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、
ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾト
リアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シン
ノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチア
ゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イ
ンドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナ
フチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル
、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-
オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニ
ル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリ
ル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル
(すなわち、チエニル)が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態にお
いて、ヘテロアリール二価ラジカルは、単結合を介して直接的または間接的に、cCPP
に付着され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたはペプチドに
付着される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ペプチドの第1アミノ酸の側
鎖に、直接的または間接的に、およびステープルまたはペプチドの第2アミノ酸の側鎖の
いずれかに、直接的または間接的に、独立して付着される。本明細書で別段の定めがない
限り、ヘテロアリール基は、必要に応じて置換され得る。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、式-[(R1)m-O-(R2)n
]z-を有する二価のラジカル部分を意味し、m、n、およびzのそれぞれは、独立して
、1~40から選択される、またR1およびR2のそれぞれは、独立して、アルキレン、
アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルキニル、またはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、直鎖または分岐のアルキレン基である。特定の
実施形態では、エーテルは、式-[(CH2)m-O-(CH2)n]z-を有し、ここ
で、m、n、およびzのそれぞれは、独立して、1~40から選択される。例として、ポ
リエチレングリコールが挙げられる。エーテルは、単結合を介して直接的または間接的に
、cCPPに付着され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたは
ペプチドに結合される。本明細書で別段の定めがない限り、エーテルは、必要に応じて置
換され得る。
]z-を有する二価のラジカル部分を意味し、m、n、およびzのそれぞれは、独立して
、1~40から選択される、またR1およびR2のそれぞれは、独立して、アルキレン、
アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルキニル、またはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、直鎖または分岐のアルキレン基である。特定の
実施形態では、エーテルは、式-[(CH2)m-O-(CH2)n]z-を有し、ここ
で、m、n、およびzのそれぞれは、独立して、1~40から選択される。例として、ポ
リエチレングリコールが挙げられる。エーテルは、単結合を介して直接的または間接的に
、cCPPに付着され、そして単結合を介して直接的または間接的に、ステープルまたは
ペプチドに結合される。本明細書で別段の定めがない限り、エーテルは、必要に応じて置
換され得る。
本明細書で使用される「N-アルキレン」という用語は、少なくとも1つの窒素原子を
含む、上記で定義されるアルキレン二価ラジカルを意味し、またアルキレンラジカルの、
分子の残りへの付着点は、アルキレンラジカルを介する。いくつかの実施形態では、付着
点は、必要に応じて窒素原子であってよい。本明細書で別段の定めがない限り、N-アル
キレン基は、必要に応じて置換され得る。
含む、上記で定義されるアルキレン二価ラジカルを意味し、またアルキレンラジカルの、
分子の残りへの付着点は、アルキレンラジカルを介する。いくつかの実施形態では、付着
点は、必要に応じて窒素原子であってよい。本明細書で別段の定めがない限り、N-アル
キレン基は、必要に応じて置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「ペプチド」または「ポリペプチド」は、ペプチド(ア
ミド)結合によって合わせて連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。本明細書で使用
される用語は、任意の大きさ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、およびペ
プチドを意味する。典型的には、ペプチドまたはポリペプチドは、少なくとも3つのアミ
ノ酸長であろう。ペプチドまたはポリペプチドは、個々のタンパク質またはタンパク質の
集合を意味してもよい。本発明のペプチドは、天然アミノ酸および/または非天然アミノ
酸(すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込むことができる化合物)
を含み得る。当技術分野において周知のアミノ酸類似体を代わりに使用してもよい。ペプ
チドまたはポリペプチド中の1つまたは複数のアミノ酸は、化学物質、例えば、接合、官
能化、または他の修飾のために、炭水化物基、ヒドロキシ基、リン酸基、ファルネシル基
、イソファルネシル基、脂肪酸基、リンカー、の付加によって修飾され得る。ペプチドま
たはポリペプチドはまた、単一分子であってもよく、または多分子複合体、例えばタンパ
ク質であってもよい。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に存在するタンパク質または
ペプチドの単なる断片であってもよい。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に存在する
、組換え、または合成、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
ミド)結合によって合わせて連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。本明細書で使用
される用語は、任意の大きさ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、およびペ
プチドを意味する。典型的には、ペプチドまたはポリペプチドは、少なくとも3つのアミ
ノ酸長であろう。ペプチドまたはポリペプチドは、個々のタンパク質またはタンパク質の
集合を意味してもよい。本発明のペプチドは、天然アミノ酸および/または非天然アミノ
酸(すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込むことができる化合物)
を含み得る。当技術分野において周知のアミノ酸類似体を代わりに使用してもよい。ペプ
チドまたはポリペプチド中の1つまたは複数のアミノ酸は、化学物質、例えば、接合、官
能化、または他の修飾のために、炭水化物基、ヒドロキシ基、リン酸基、ファルネシル基
、イソファルネシル基、脂肪酸基、リンカー、の付加によって修飾され得る。ペプチドま
たはポリペプチドはまた、単一分子であってもよく、または多分子複合体、例えばタンパ
ク質であってもよい。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に存在するタンパク質または
ペプチドの単なる断片であってもよい。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に存在する
、組換え、または合成、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
「ステープル化」または「ペプチドステープル化」は、典型的にはα-ヘリックス構造
のペプチドを束縛するための戦略である。ステープル化は、ペプチド上の2つのアミノ酸
の側鎖を共有結合させ、それによってペプチド大員環を形成することによって行われる。
ステープル化は一般に、少なくとも2つの部分の間に、少なくとも1つの架橋剤を生成す
る反応を起こすことができる少なくとも2つの部分を、ペプチドに導入することを含む。
この部分は、ペプチド配列に導入される適切な側鎖を有する2つのアミノ酸であってよく
、またはこの部分は、側鎖の化学修飾を意味してもよい。ステープル化により、α-ヘリ
ックス構造などの二次構造に束縛を与える。架橋剤の長さと形状を最適化して、所望の二
次構造含有量の収率を向上させることができる。この与えられた束縛により、例えば、二
次構造がほどけるのを防ぎ、および/または二次構造の形状を補強し得る。ほどけるのを
防がれた二次構造は、例えば、より安定する。
のペプチドを束縛するための戦略である。ステープル化は、ペプチド上の2つのアミノ酸
の側鎖を共有結合させ、それによってペプチド大員環を形成することによって行われる。
ステープル化は一般に、少なくとも2つの部分の間に、少なくとも1つの架橋剤を生成す
る反応を起こすことができる少なくとも2つの部分を、ペプチドに導入することを含む。
この部分は、ペプチド配列に導入される適切な側鎖を有する2つのアミノ酸であってよく
、またはこの部分は、側鎖の化学修飾を意味してもよい。ステープル化により、α-ヘリ
ックス構造などの二次構造に束縛を与える。架橋剤の長さと形状を最適化して、所望の二
次構造含有量の収率を向上させることができる。この与えられた束縛により、例えば、二
次構造がほどけるのを防ぎ、および/または二次構造の形状を補強し得る。ほどけるのを
防がれた二次構造は、例えば、より安定する。
「ステープルペプチド」は、(本明細書に詳細に記載されているような)ステープルを
含むペプチドである。より具体的には、ステープルペプチドは、ペプチド上の1つまたは
複数のアミノ酸が架橋されて、特定の二次構造、例えばα-ヘリックス構造で、ペプチド
を保持するペプチドである。ステープルペプチドのペプチドは、選択された数の天然また
は非天然アミノ酸を含み、少なくとも2つの部分の間に、少なくとも1つの架橋剤を生成
する反応を起こす少なくとも2つの部分を、さらに含み、そうして、例えばペプチドの安
定性を調節する。
含むペプチドである。より具体的には、ステープルペプチドは、ペプチド上の1つまたは
複数のアミノ酸が架橋されて、特定の二次構造、例えばα-ヘリックス構造で、ペプチド
を保持するペプチドである。ステープルペプチドのペプチドは、選択された数の天然また
は非天然アミノ酸を含み、少なくとも2つの部分の間に、少なくとも1つの架橋剤を生成
する反応を起こす少なくとも2つの部分を、さらに含み、そうして、例えばペプチドの安
定性を調節する。
「ステッチド」ペプチドは、2つ以上(例えば、2、3、4、5、6など)のステープ
ルを含む、ステープルペプチドである。
ルを含む、ステープルペプチドである。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、上記の基のいずれかを意味する(
すなわち、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、カルボシクリル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
および/またはエーテル)。ここで、少なくとも1つの水素原子は、以下のような、しか
しこれらに限定されない少なくとも1つの非水素原子によって置き換えられる:F、Cl
、Br、およびIなどのハロゲン原子;水酸基、アルコキシ基、エステル基などの酸素原
子;チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基な
どの基における硫黄原子;アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリー
ルアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミド、および
エナミンなどの基における窒素原子;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル
基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素
原子;および様々な他の基におけるヘテロ原子。「置換された」はまた、1つまたは複数
の水素原子が、ヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステ
ル基中における酸素;およびイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基に
おける窒素に、より高次の結合によって置き換えられている上記の基のいずれかを意味す
る(例:二重結合または三重結合)。例えば、「置換された」は、1つまたは複数の水素
原子が、-NRgRh、-NRgC(=O)Rh、-NRgC(=O)NRgRh、-N
RgC(=O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-
SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、=NSO2Rg
、および-SO2NRgRhで置き換えられている上記の基のいずれかを含む。「置換さ
れた」はまた、1つまたは複数の水素原子が、-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、
-C(=O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRhで置き換えら
れている上記の基のいずれかを含む。上記において、RgおよびRhは、同一か異なり、
独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チ
オアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテ
ロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテ
ロアリールおよび/またはヘテロアルキルアルキルである。「置換された」はさらに、1
つまたは複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、
チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チ
オアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテ
ロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテ
ロアリール、および/またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられて
いる上記の基のいずれかを意味する。加えて、上記の置換基のそれぞれはまた、上記の置
換基の1つまたは複数と任意に置換され得る。さらに、当業者は、「置換された」はまた
、本明細書に記載された基のいずれかにおける1つまたは複数の水素原子が、官能基で置
き換えられる瞬間、および官能基が反応して、cCPP、ステープルまたはペプチドと共
有結合を形成する瞬間、も包含することを認識するであろう。反応生成物もまた、置換基
と見なされる。例えば、リンカーがステープルに接合される実施形態では、ステープルは
、リンカーへの結合を形成することができる基で適切に置換されてもよい。いくつかの実
施形態では、上記サンプルは、カルボニル基(例えば、ケトンまたはアルデヒド)で置換
されてもよく、これは求核性ヒドロキシルアミンを有するリンカーとのカップリング時に
、オキシムを形成する(例えば、図1)。別の例では、上記の基のいずれかは、適切なア
ミノ酸CPP(例えば、リジン)とアミド結合を形成するカルボン酸(すなわち、-C(
=O)OH)と、最初の位置で、置換され得る。あるいは、または加えて、上記の基のい
ずれかは、ペプチドのN末端と結合を形成する求電子基(例えば、-C(=O)H、-C
O2Rg、-ハロゲン化物など、ここでRgは脱離基である)、またはペプチドのC末端
と結合を形成する求核基(-NH2、-NHRg、-OHなど)のいずれかと、置換され
得る。他の実施形態では、この基は、ペプチド中のシステイン(またはチオール基を有す
るアミノ酸類似体)を、ジスルフィド結合を形成するチオール基と、置換される。
すなわち、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、カルボシクリル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
および/またはエーテル)。ここで、少なくとも1つの水素原子は、以下のような、しか
しこれらに限定されない少なくとも1つの非水素原子によって置き換えられる:F、Cl
、Br、およびIなどのハロゲン原子;水酸基、アルコキシ基、エステル基などの酸素原
子;チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基な
どの基における硫黄原子;アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリー
ルアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミド、および
エナミンなどの基における窒素原子;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル
基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素
原子;および様々な他の基におけるヘテロ原子。「置換された」はまた、1つまたは複数
の水素原子が、ヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステ
ル基中における酸素;およびイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基に
おける窒素に、より高次の結合によって置き換えられている上記の基のいずれかを意味す
る(例:二重結合または三重結合)。例えば、「置換された」は、1つまたは複数の水素
原子が、-NRgRh、-NRgC(=O)Rh、-NRgC(=O)NRgRh、-N
RgC(=O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-
SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、=NSO2Rg
、および-SO2NRgRhで置き換えられている上記の基のいずれかを含む。「置換さ
れた」はまた、1つまたは複数の水素原子が、-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、
-C(=O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRhで置き換えら
れている上記の基のいずれかを含む。上記において、RgおよびRhは、同一か異なり、
独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チ
オアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテ
ロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテ
ロアリールおよび/またはヘテロアルキルアルキルである。「置換された」はさらに、1
つまたは複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、
チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チ
オアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテ
ロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテ
ロアリール、および/またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられて
いる上記の基のいずれかを意味する。加えて、上記の置換基のそれぞれはまた、上記の置
換基の1つまたは複数と任意に置換され得る。さらに、当業者は、「置換された」はまた
、本明細書に記載された基のいずれかにおける1つまたは複数の水素原子が、官能基で置
き換えられる瞬間、および官能基が反応して、cCPP、ステープルまたはペプチドと共
有結合を形成する瞬間、も包含することを認識するであろう。反応生成物もまた、置換基
と見なされる。例えば、リンカーがステープルに接合される実施形態では、ステープルは
、リンカーへの結合を形成することができる基で適切に置換されてもよい。いくつかの実
施形態では、上記サンプルは、カルボニル基(例えば、ケトンまたはアルデヒド)で置換
されてもよく、これは求核性ヒドロキシルアミンを有するリンカーとのカップリング時に
、オキシムを形成する(例えば、図1)。別の例では、上記の基のいずれかは、適切なア
ミノ酸CPP(例えば、リジン)とアミド結合を形成するカルボン酸(すなわち、-C(
=O)OH)と、最初の位置で、置換され得る。あるいは、または加えて、上記の基のい
ずれかは、ペプチドのN末端と結合を形成する求電子基(例えば、-C(=O)H、-C
O2Rg、-ハロゲン化物など、ここでRgは脱離基である)、またはペプチドのC末端
と結合を形成する求核基(-NH2、-NHRg、-OHなど)のいずれかと、置換され
得る。他の実施形態では、この基は、ペプチド中のシステイン(またはチオール基を有す
るアミノ酸類似体)を、ジスルフィド結合を形成するチオール基と、置換される。
上記の基に関して本明細書で使用される「ラジカル」という用語は、それが付着されて
いる部分への結合の形成に関与する電子を意味する。例えば、本明細書に開示されるポリ
ペプチド接合体が、cCCPをステープルペプチドに接合するエーテルリンカーを含む場
合。接合の前に、このどちらかのリンカーは、二価ラジカルとして定義される。ポリペプ
チド接合体を形成するために、二価ラジカルの1つの電子は、cCCPへの単結合で共有
され、もう1つの電子は、ステープルペプチドとの単結合で共有される。
いる部分への結合の形成に関与する電子を意味する。例えば、本明細書に開示されるポリ
ペプチド接合体が、cCCPをステープルペプチドに接合するエーテルリンカーを含む場
合。接合の前に、このどちらかのリンカーは、二価ラジカルとして定義される。ポリペプ
チド接合体を形成するために、二価ラジカルの1つの電子は、cCCPへの単結合で共有
され、もう1つの電子は、ステープルペプチドとの単結合で共有される。
「間接的に」という用語は、付着された、または接合された、と共に使用される場合、
リンカーを使用して達成される、基間の接続(例えば、cCPPとステープルペプチド)
を意味する。例えば、いくつかの実施形態によれば、リンカーを使用して、cCPPをス
テープルに間接的に付着させることができる。
リンカーを使用して達成される、基間の接続(例えば、cCPPとステープルペプチド)
を意味する。例えば、いくつかの実施形態によれば、リンカーを使用して、cCPPをス
テープルに間接的に付着させることができる。
ポリペプチド接合体
本開示は、様々な実施形態では、ペプチドおよびα-ヘリックス構造でペプチドを保持
する少なくとも1つのステープルを含むステープルペプチド、ならびにステープルペプチ
ドに、直接的または間接的に、接合され少なくとも1つの環状細胞透過性ペプチド(cC
PP)を含む、ポリペプチド接合体を提供する。cCPPは、任意の適切な位置で、ステ
ープルペプチドに接合され得る。いくつかの実施形態では、cCPPは、ステープルに、
直接的または間接的に接合されてもよい。他の実施形態において、cCPPは、ペプチド
中のアミノ酸の側鎖またはペプチドのN末端またはC末端を含む、任意の適切な位置で、
ペプチドに、直接的または間接的に接合され得る。したがって、いくつかの実施形態では
、cCPPは、ペプチドのN末端に、直接的または間接的に接合され得る。他の実施形態
では、cCPPは、ペプチドのC末端に、直接的または間接的に接合され得る。さらに他
の実施形態では、cCPPは、ペプチドのアミノ酸の側鎖に、直接的または間接的に接合
され得る。
本開示は、様々な実施形態では、ペプチドおよびα-ヘリックス構造でペプチドを保持
する少なくとも1つのステープルを含むステープルペプチド、ならびにステープルペプチ
ドに、直接的または間接的に、接合され少なくとも1つの環状細胞透過性ペプチド(cC
PP)を含む、ポリペプチド接合体を提供する。cCPPは、任意の適切な位置で、ステ
ープルペプチドに接合され得る。いくつかの実施形態では、cCPPは、ステープルに、
直接的または間接的に接合されてもよい。他の実施形態において、cCPPは、ペプチド
中のアミノ酸の側鎖またはペプチドのN末端またはC末端を含む、任意の適切な位置で、
ペプチドに、直接的または間接的に接合され得る。したがって、いくつかの実施形態では
、cCPPは、ペプチドのN末端に、直接的または間接的に接合され得る。他の実施形態
では、cCPPは、ペプチドのC末端に、直接的または間接的に接合され得る。さらに他
の実施形態では、cCPPは、ペプチドのアミノ酸の側鎖に、直接的または間接的に接合
され得る。
いくつかの実施形態では、XおよびZのそれぞれは、各場合において、アミノ酸から独
立して選択される。いくつかの実施形態では、Uは、各場合および存在する場合、アミノ
酸から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Jは、各場合および存在する場合
、アミノ酸から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Z’は、各場合および存
在する場合、アミノ酸から独立して選択される。
立して選択される。いくつかの実施形態では、Uは、各場合および存在する場合、アミノ
酸から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Jは、各場合および存在する場合
、アミノ酸から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Z’は、各場合および存
在する場合、アミノ酸から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、dは、1~500の範囲の数値である。いくつかの実施形態
では、eは、0~500の範囲の数値である。いくつかの実施形態では、iは、0~10
0の範囲の数値である。
では、eは、0~500の範囲の数値である。いくつかの実施形態では、iは、0~10
0の範囲の数値である。
いくつかの実施形態では、gおよびhのそれぞれは、独立しており、各場合において、
0または1である。ただし、少なくともgは1という条件とする。したがって、いくつか
の実施形態では、ペプチド接合体は、1つのcCPP-リンカー部分(例えば、式IBに
おいて、d=1、g=1、およびh=0場合)、またはcCPP-リンカー部分以上(例
えば、式IBにおいて、d=2、g=2、およびh=0の場合、または式IBにおいて、
d=10、g=2、およびh=0の場合)を含み得る。
0または1である。ただし、少なくともgは1という条件とする。したがって、いくつか
の実施形態では、ペプチド接合体は、1つのcCPP-リンカー部分(例えば、式IBに
おいて、d=1、g=1、およびh=0場合)、またはcCPP-リンカー部分以上(例
えば、式IBにおいて、d=2、g=2、およびh=0の場合、または式IBにおいて、
d=10、g=2、およびh=0の場合)を含み得る。
いくつかの実施形態では、aは、0~500の範囲の数値である。いくつかの実施形態
では、cは少なくとも3である。いくつかの実施形態では、(本明細書に記載される)ス
テープルがαヘリックスの同じ面であるように、cは3以上の任意の数であってよい。い
くつかの実施形態では、cは、3、6、または10である。さらなる実施形態では、b1
およびb2のそれぞれは、結合、アリール、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、エス
テルおよびエーテルから選択される。
では、cは少なくとも3である。いくつかの実施形態では、(本明細書に記載される)ス
テープルがαヘリックスの同じ面であるように、cは3以上の任意の数であってよい。い
くつかの実施形態では、cは、3、6、または10である。さらなる実施形態では、b1
およびb2のそれぞれは、結合、アリール、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、エス
テルおよびエーテルから選択される。
いくつかの実施形態では、Y1は、ステープルに対して第1結合基(b1)を形成する
側鎖を有するアミノ酸であり、Y2は、ステープルに対して第2結合基(b2)を形成す
る側鎖を有するアミノ酸である。
側鎖を有するアミノ酸であり、Y2は、ステープルに対して第2結合基(b2)を形成す
る側鎖を有するアミノ酸である。
本開示は、式IA、IB、またはICの構造が、NからC、またはCからNの向きを有
するものとして、解釈され得るものと想定する。つまり、構造の上部は、N末端またはC
末端のいずれかになり得る。同様に、構造の底部は、C末端またはN末端のいずれかにな
り得る。実施形態では、Jは存在せず、およびZはペプチドのN末端またはC末端のいず
れかであってもよい。実施形態では、存在し、eは1であり、およびJはペプチドのN末
端またはC末端のいずれかであってもよい。さらなる実施形態では、Jは存在し、eは2
以上であり、および末端JはペプチドのN末端またはC末端のいずれかであってもよい。
他の実施形態では、Uは存在せず、およびZ’はペプチドのN末端またはC末端のいずれ
かである。実施形態では、Uは存在し、aは1であり、およびUはペプチドのN末端また
はC末端のいずれかである。実施形態では、Uは存在し、aは2以上であり、およびU末
端はペプチドのN末端またはC末端のいずれかである。
するものとして、解釈され得るものと想定する。つまり、構造の上部は、N末端またはC
末端のいずれかになり得る。同様に、構造の底部は、C末端またはN末端のいずれかにな
り得る。実施形態では、Jは存在せず、およびZはペプチドのN末端またはC末端のいず
れかであってもよい。実施形態では、存在し、eは1であり、およびJはペプチドのN末
端またはC末端のいずれかであってもよい。さらなる実施形態では、Jは存在し、eは2
以上であり、および末端JはペプチドのN末端またはC末端のいずれかであってもよい。
他の実施形態では、Uは存在せず、およびZ’はペプチドのN末端またはC末端のいずれ
かである。実施形態では、Uは存在し、aは1であり、およびUはペプチドのN末端また
はC末端のいずれかである。実施形態では、Uは存在し、aは2以上であり、およびU末
端はペプチドのN末端またはC末端のいずれかである。
ペプチド
本明細書に開示されるポリペプチド接合体で使用するためのペプチドは、α-ヘリック
ス構造を有する少なくとも1つの領域を含む任意のペプチドであってよい。α-ヘリック
スは、一般的な二次構造モチーフであり、多くのタンパク質で重要な機能的役割を果たし
ている。実施形態では、ペプチドは、大部分がα-ヘリックス構造であってもよく、また
はペプチドは、1つまたは複数のα-ヘリックス領域を含む、より大きなタンパク質の一
部であってもよい。上述のように、ステープルは、α-ヘリックス構造を実質的に維持す
るために適切に配置される。
本明細書に開示されるポリペプチド接合体で使用するためのペプチドは、α-ヘリック
ス構造を有する少なくとも1つの領域を含む任意のペプチドであってよい。α-ヘリック
スは、一般的な二次構造モチーフであり、多くのタンパク質で重要な機能的役割を果たし
ている。実施形態では、ペプチドは、大部分がα-ヘリックス構造であってもよく、また
はペプチドは、1つまたは複数のα-ヘリックス領域を含む、より大きなタンパク質の一
部であってもよい。上述のように、ステープルは、α-ヘリックス構造を実質的に維持す
るために適切に配置される。
ペプチドは天然に存在する場合もあるし、または標的と相互作用するように(例えば、
タンパク質-タンパク質相互作用を阻害するように)特別に設計されている場合もある。
いくつかの実施形態において、ペプチドは、天然に存在するペプチドから誘導されてよく
、これは、ステープル、リンカー、および/またはcCPP、またはそれらの組み合わせ
との接合を容易にするための適切な修飾である。したがって、ペプチド中のアミノ酸(各
場合においておよび存在する場合、X、Z、U、J、Y1、Y2、およびZ’のそれぞれ
)は、任意の天然または非天然アミノ酸から独立して選択される、および独立して、ペプ
チド中に天然に存在する、またはペプチドに導入されるアミノ酸を意味する。「非天然ア
ミノ酸」という用語は、天然アミノ酸の構造および反応性を模倣するように天然アミノ酸
と同様の構造を有するという点で、天然アミノ酸の類似体である有機化合物を意味する。
非天然アミノ酸は、20の通常天然に存在するアミノ酸または希少微量天然アミノ酸であ
るセレノシステインまたはピロリジンの1つではない、修飾アミノ酸、および/またはア
ミノ酸類似体であり得る。非天然アミノ酸はまた、天然アミノ酸のD-異性体であり得る
。好適なアミノ酸の例としては、アラニン、アロソロイシン(allosoleucin
e)、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミ
ン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ナフチル
アラニン(napthylalanine)、フェニルアラニン、プロリン、ピログルタ
ミン酸、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、2,3-ジアミノプ
ロピオン酸誘導体、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
これら、およびその他は、本明細書で使用されるそれらの略語とともに表1に列挙した。
*1文字の略語:本明細書で大文字で示した場合はL-アミノ酸の形を示し、本明細書で
小文字で示した場合はD-アミノ酸を示す。
タンパク質-タンパク質相互作用を阻害するように)特別に設計されている場合もある。
いくつかの実施形態において、ペプチドは、天然に存在するペプチドから誘導されてよく
、これは、ステープル、リンカー、および/またはcCPP、またはそれらの組み合わせ
との接合を容易にするための適切な修飾である。したがって、ペプチド中のアミノ酸(各
場合においておよび存在する場合、X、Z、U、J、Y1、Y2、およびZ’のそれぞれ
)は、任意の天然または非天然アミノ酸から独立して選択される、および独立して、ペプ
チド中に天然に存在する、またはペプチドに導入されるアミノ酸を意味する。「非天然ア
ミノ酸」という用語は、天然アミノ酸の構造および反応性を模倣するように天然アミノ酸
と同様の構造を有するという点で、天然アミノ酸の類似体である有機化合物を意味する。
非天然アミノ酸は、20の通常天然に存在するアミノ酸または希少微量天然アミノ酸であ
るセレノシステインまたはピロリジンの1つではない、修飾アミノ酸、および/またはア
ミノ酸類似体であり得る。非天然アミノ酸はまた、天然アミノ酸のD-異性体であり得る
。好適なアミノ酸の例としては、アラニン、アロソロイシン(allosoleucin
e)、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミ
ン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ナフチル
アラニン(napthylalanine)、フェニルアラニン、プロリン、ピログルタ
ミン酸、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、2,3-ジアミノプ
ロピオン酸誘導体、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
これら、およびその他は、本明細書で使用されるそれらの略語とともに表1に列挙した。
*1文字の略語:本明細書で大文字で示した場合はL-アミノ酸の形を示し、本明細書で
小文字で示した場合はD-アミノ酸を示す。
いくつかの実施形態では、Y1は、ステープルに対して第1結合基(b1)を形成する
側鎖を有するアミノ酸であり、Y2は、ステープルに対して第2結合基(b2)を形成す
る側鎖を有するアミノ酸である。したがって、Y1とY2それぞれの前駆体は、独立して
、ステープルを共有結合するために、好適である、または好適であるように修飾され得る
、側鎖を有する任意のアミノ酸であり得る。このようなアミノ酸の非限定例としては、シ
ステイン、グルタミン、アスパラギン、およびリジン、ならびにそれらの類似体(例えば
、ホモシステインなどの側鎖に追加の炭化水素を有する)が挙げられる。
側鎖を有するアミノ酸であり、Y2は、ステープルに対して第2結合基(b2)を形成す
る側鎖を有するアミノ酸である。したがって、Y1とY2それぞれの前駆体は、独立して
、ステープルを共有結合するために、好適である、または好適であるように修飾され得る
、側鎖を有する任意のアミノ酸であり得る。このようなアミノ酸の非限定例としては、シ
ステイン、グルタミン、アスパラギン、およびリジン、ならびにそれらの類似体(例えば
、ホモシステインなどの側鎖に追加の炭化水素を有する)が挙げられる。
本明細書に開示されるペプチドに導入され得るアミノ酸類似体のさらなる例としては、
アルケン側鎖、アルキン側鎖またはニトリル側鎖を有するものが含まれる。これは、これ
らの側鎖が、ステープル(例えば、オレフィン、または2つのアルケン含有側鎖間の閉環
メタセシスの間に)を形成するため、またはステープルを接合するために利用され得るた
めである。さらに他の実施形態では、Y1の前駆体は、Y2の前駆体の側鎖への共有結合
(例えば、アミド結合の形成)に好適な側鎖を有するアミノ酸であってよい。このような
実施形態では、これらのアミノ酸類似体の側鎖間の「反応生成物」が、ステープルである
。例えば、特定の実施形態では、Y1の前駆体はリジンであり、Y2の前駆体はアスパラ
ギン酸である、およびY1前駆体の側鎖上のアミノ基は、Y2前駆体の側鎖上のカルボキ
シル基と反応して、アミドを形成する、そしてこれがステープルである。別の例として、
Y1の前駆体は、側鎖上にアルキンを有するアミノ酸類似体であってよく、Y2の前駆体
は、側鎖上にアジドを有するアミノ酸であってもよく、これらの基は反応してトリアゾー
ルを形成する。
アルケン側鎖、アルキン側鎖またはニトリル側鎖を有するものが含まれる。これは、これ
らの側鎖が、ステープル(例えば、オレフィン、または2つのアルケン含有側鎖間の閉環
メタセシスの間に)を形成するため、またはステープルを接合するために利用され得るた
めである。さらに他の実施形態では、Y1の前駆体は、Y2の前駆体の側鎖への共有結合
(例えば、アミド結合の形成)に好適な側鎖を有するアミノ酸であってよい。このような
実施形態では、これらのアミノ酸類似体の側鎖間の「反応生成物」が、ステープルである
。例えば、特定の実施形態では、Y1の前駆体はリジンであり、Y2の前駆体はアスパラ
ギン酸である、およびY1前駆体の側鎖上のアミノ基は、Y2前駆体の側鎖上のカルボキ
シル基と反応して、アミドを形成する、そしてこれがステープルである。別の例として、
Y1の前駆体は、側鎖上にアルキンを有するアミノ酸類似体であってよく、Y2の前駆体
は、側鎖上にアジドを有するアミノ酸であってもよく、これらの基は反応してトリアゾー
ルを形成する。
特に、実施形態では、ペプチドは、チオール基を(すなわち、リンカー、cCPP、お
よび/またはステープルへの接合の前に)含む側鎖を有する、1つまたは複数のアミノ酸
を含み得る。チオール基は、チオエーテル、チオエステル、またはジスルフィドを形成す
ることにより、cCPP、リンカー、および/またはステープルと接合するために用いら
れてよい。チオール基を有するアミノ酸類似体の非限定例としては、システイン、ホモシ
ステイン、および以下のアミノ酸類似体のいずれかが、挙げられる:
よび/またはステープルへの接合の前に)含む側鎖を有する、1つまたは複数のアミノ酸
を含み得る。チオール基は、チオエーテル、チオエステル、またはジスルフィドを形成す
ることにより、cCPP、リンカー、および/またはステープルと接合するために用いら
れてよい。チオール基を有するアミノ酸類似体の非限定例としては、システイン、ホモシ
ステイン、および以下のアミノ酸類似体のいずれかが、挙げられる:
前述のように、上記基は、ステープル、リンカー、および/またはcCCPの接合を可
能にする前駆体である。具体的には、ステープル、リンカー、および/またはcCCPを
ペプチドに接合するために、上記基のチオールの水素は、ステープル、リンカー、または
cCPPへの結合で置換される。
能にする前駆体である。具体的には、ステープル、リンカー、および/またはcCCPを
ペプチドに接合するために、上記基のチオールの水素は、ステープル、リンカー、または
cCPPへの結合で置換される。
本発明で使用するためのペプチドの一例は、MDM2タンパク質のリガンド、例えば、
α-ヘリックスペプチドAc-LTFEHYWAQLTS(配列番号1)(「PDI」)
である。このリガンドは、MDM2タンパク質に結合することができ、またそのためにM
DM2とp53との相互作用を妨害する。MDM2/p53相互作用を妨害するペプチド
は軟部組織肉腫の制御、(これは野生型p53の存在下でMDM2を過剰発現する)、を
含むが、これに限定されず、多くの用途に有用であってもよい。これらの癌は、MDM2
を遮断する低分子による妨害で維持され、それによってp53の抑制を妨げる。本発明の
ペプチドは、当業者に周知の方法によって合成されてもよい。例えば、ペプチドは、標準
的な固相ペプチド合成(solid-phase peptide synthesis
:SPPS)を使用して合成されてもよい。
α-ヘリックスペプチドAc-LTFEHYWAQLTS(配列番号1)(「PDI」)
である。このリガンドは、MDM2タンパク質に結合することができ、またそのためにM
DM2とp53との相互作用を妨害する。MDM2/p53相互作用を妨害するペプチド
は軟部組織肉腫の制御、(これは野生型p53の存在下でMDM2を過剰発現する)、を
含むが、これに限定されず、多くの用途に有用であってもよい。これらの癌は、MDM2
を遮断する低分子による妨害で維持され、それによってp53の抑制を妨げる。本発明の
ペプチドは、当業者に周知の方法によって合成されてもよい。例えば、ペプチドは、標準
的な固相ペプチド合成(solid-phase peptide synthesis
:SPPS)を使用して合成されてもよい。
ステープル
本明細書に記載されるステープルは、生理活性の、ペプチドのα-ヘリックス構造を安
定化させ、例えば、プロテアーゼ耐性、細胞浸透性、および生物活性を付与する。ステー
プルは、ペプチドをα-ヘリックス構造で保持することができる任意の人工の固定具であ
ってよい。実施形態では、ステープルは、ペプチドの本来のα-ヘリックス構造を強化し
、それにより、このタンパク質標的に対する結合親和性を維持する。
本明細書に記載されるステープルは、生理活性の、ペプチドのα-ヘリックス構造を安
定化させ、例えば、プロテアーゼ耐性、細胞浸透性、および生物活性を付与する。ステー
プルは、ペプチドをα-ヘリックス構造で保持することができる任意の人工の固定具であ
ってよい。実施形態では、ステープルは、ペプチドの本来のα-ヘリックス構造を強化し
、それにより、このタンパク質標的に対する結合親和性を維持する。
ペプチドステープル化の方法は、当業者に公知である。いくつかの実施形態では、ペプ
チドステープル化は、ステープル化に好適な官能基を含めた側鎖を有する、2つの天然ま
たは非天然アミノ酸(すなわち、Y1およびY2の前駆体)を含むポリペプチドの生成を
必要とし得る。特定の実施形態では、Y1およびY2の前駆体の側が反応してステープル
を形成し得る。他の実施形態では、Y1およびY2の前駆体側は、ステープルを接合させ
るのに好適な側鎖(すなわち、結合基の形成により、ステープルを結合させるための適切
な官能基を含めた側鎖、b1またはb2)を有する。さらに他の実施形態では、ステープ
ルは、分子内水素結合を共有結合で置き換えることによって形成され、例えば、分子内水
素結合相互作用に関与する、向かい合うアミノ酸上の水素原子およびカルボニル基を、上
記向かい合うアミノ酸を架橋する基と、置き換えることによって形成される。このような
変更の例は、Joy,S.T.et al.,Chem.Commun(Camb.)5
2(33),5738-5741)、およびZhao,H.et al.Angew.C
hem.Int.Ed.2016,55,12088-12093、これらのそれぞれは
、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
チドステープル化は、ステープル化に好適な官能基を含めた側鎖を有する、2つの天然ま
たは非天然アミノ酸(すなわち、Y1およびY2の前駆体)を含むポリペプチドの生成を
必要とし得る。特定の実施形態では、Y1およびY2の前駆体の側が反応してステープル
を形成し得る。他の実施形態では、Y1およびY2の前駆体側は、ステープルを接合させ
るのに好適な側鎖(すなわち、結合基の形成により、ステープルを結合させるための適切
な官能基を含めた側鎖、b1またはb2)を有する。さらに他の実施形態では、ステープ
ルは、分子内水素結合を共有結合で置き換えることによって形成され、例えば、分子内水
素結合相互作用に関与する、向かい合うアミノ酸上の水素原子およびカルボニル基を、上
記向かい合うアミノ酸を架橋する基と、置き換えることによって形成される。このような
変更の例は、Joy,S.T.et al.,Chem.Commun(Camb.)5
2(33),5738-5741)、およびZhao,H.et al.Angew.C
hem.Int.Ed.2016,55,12088-12093、これらのそれぞれは
、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
ステープルを形成する、またはステープルに結合するアミノ酸は、典型的には、それら
の側鎖が、折りたたまれたペプチドの実質的に同じ面上にあるように、ペプチド鎖中で隔
置されている。したがって、α-ヘリックスペプチドの場合、アミノ酸側鎖は、通常αヘ
リックスの実質的に同じ面上に配置されている。ヘリックスの1回転あたりのペプチドの
同じ面上の向かい合うアミノ酸間の距離は、約5.4Åである。それに応じて、様々な実
施形態では、ステープルは、これらの向かい合うアミノ酸を約5.4Åの距離で保持する
任意の適切な部分であり、それにより、αヘリックス構造を維持する。したがって、実施
形態では、ステープルは、約5Å~約6Å、約10Å~約12Å、約15Å~約17Å、
約21Å~約23Å、約26Å~28Å、および約31Å~約34Åの範囲の大きさを有
することができ、この間のすべての値および部分的な範囲を含む。他の実施形態では、ス
テープル、約5Å、約5.5Å、約6Å、約10.5Å、約11Å、約11.5Å、約1
2Å、約16.5Å、約17Å、約17.5Å、約22Å、約22.5Å、約23Å、約
23.5Å、約25.5Å、約26Å、約26.5Å、約27Å、約27.5Å、約28
Å、約28.5Å、約30.5Å、約31Å、約31.5Å、約32Å、約32.5Å、
約33Å、約33.5Å、約34Å、または約34.5Åの大きさを有してもよい。
の側鎖が、折りたたまれたペプチドの実質的に同じ面上にあるように、ペプチド鎖中で隔
置されている。したがって、α-ヘリックスペプチドの場合、アミノ酸側鎖は、通常αヘ
リックスの実質的に同じ面上に配置されている。ヘリックスの1回転あたりのペプチドの
同じ面上の向かい合うアミノ酸間の距離は、約5.4Åである。それに応じて、様々な実
施形態では、ステープルは、これらの向かい合うアミノ酸を約5.4Åの距離で保持する
任意の適切な部分であり、それにより、αヘリックス構造を維持する。したがって、実施
形態では、ステープルは、約5Å~約6Å、約10Å~約12Å、約15Å~約17Å、
約21Å~約23Å、約26Å~28Å、および約31Å~約34Åの範囲の大きさを有
することができ、この間のすべての値および部分的な範囲を含む。他の実施形態では、ス
テープル、約5Å、約5.5Å、約6Å、約10.5Å、約11Å、約11.5Å、約1
2Å、約16.5Å、約17Å、約17.5Å、約22Å、約22.5Å、約23Å、約
23.5Å、約25.5Å、約26Å、約26.5Å、約27Å、約27.5Å、約28
Å、約28.5Å、約30.5Å、約31Å、約31.5Å、約32Å、約32.5Å、
約33Å、約33.5Å、約34Å、または約34.5Åの大きさを有してもよい。
αヘリックス中の1回転ステープル化の場合、ステープルが接合されるアミノ酸は、一
般的にi、i+4の位置にある。αヘリックス中の2回転ステープル化の場合、ステープ
ルが接合されるアミノ酸は、一般的にi、i+7の位置にある。αヘリックス中の3回転
ステープル化の場合、ステープルが接合されるアミノ酸は、一般的にi、i+11の位置
にある。他の実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチド接合体は、2つ以上のス
テープル(ステッチドペプチドとも呼ばれる)を含むことができる。例えば、ステープル
は、i、i+4の位置、およびi+7、i+11に配置され得る。
般的にi、i+4の位置にある。αヘリックス中の2回転ステープル化の場合、ステープ
ルが接合されるアミノ酸は、一般的にi、i+7の位置にある。αヘリックス中の3回転
ステープル化の場合、ステープルが接合されるアミノ酸は、一般的にi、i+11の位置
にある。他の実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチド接合体は、2つ以上のス
テープル(ステッチドペプチドとも呼ばれる)を含むことができる。例えば、ステープル
は、i、i+4の位置、およびi+7、i+11に配置され得る。
様々な実施形態において、Y1とY2との間のアミノ酸の数、すなわち、式IA~IC
における「c」は、ステープルがαヘリックスの実質的に同じ面に配置されるような適切
な数のアミノ酸である。実施形態では、cは少なくとも3である。その他の実施形態では
、cは、3~30の範囲の数値である。さらにその他の実施形態では、cは、3、6、ま
たは10である。
における「c」は、ステープルがαヘリックスの実質的に同じ面に配置されるような適切
な数のアミノ酸である。実施形態では、cは少なくとも3である。その他の実施形態では
、cは、3~30の範囲の数値である。さらにその他の実施形態では、cは、3、6、ま
たは10である。
いくつかの実施形態では、ステープルは、アルキレン、N-アルキレン、アルケニレン
、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘ
テロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ必要に応じて置
換される。ステープルの非限定例としては、ラクタムステープル、炭化水素ステープル、
CuAACステープル、ビスチオエーテルステープル、パーフルオロベンゼンステープル
、およびチオエーテルステープルが挙げられる。
、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘ
テロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ必要に応じて置
換される。ステープルの非限定例としては、ラクタムステープル、炭化水素ステープル、
CuAACステープル、ビスチオエーテルステープル、パーフルオロベンゼンステープル
、およびチオエーテルステープルが挙げられる。
多くの代替ステープリング方法が、当業者に公知であり、それぞれが異なる形態の大環
状化の化学的性質を使用し、異なる生理活性特性を持つステープルペプチドを生じさせる
。例えば、ステープル化は、一成分ステープル化であってよい。一成分ステープル化は、
2つのアミノ酸の側鎖間の直接結合形成反応を伴う。いくつかの実施形態では、一成分ス
テープル化技術は、ペプチド中のアミノ酸の側鎖間のアミド結合の形成を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、一成分ステープル化技術は、例えば、閉環メタセシス、ラクタ
ム化、付加環化(例えば、Cu(I)触媒を用いたアジドとアルキンとの環化付加(Cu
(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition
:CuAAC、「クリック反応」)など)、可逆反応(例えば、ジスルフィド架橋または
オキシム連結の形成)、またはチオエーテル形成を含んでもよい。ステープル化技術は、
別の方法としては、二成分ステープル化であってもよい。二成分ステープル化は、所望の
ペプチド中の2つの相補的な天然または非天然アミノ酸と反応してステープルを形成する
、二官能性リンカー化合物を含む。二成分ステープル化は、例えば、光スイッチ可能なリ
ンカーまたは機能化された「ダブルクリック」リンカーを使用してもよい。ステープルが
クリック反応を使って接合される場合、b1およびb2のそれぞれは、トリアゾールであ
り、必要に応じて置換されてよい。すなわち、いくつかの実施形態では、Y1およびY2
の前駆体は、独立して、側鎖上にアルキン基を有するアミノ酸類似体、または側鎖上にア
ジド基を有するアミノ酸であってよく、また、これらの基は、相補的なアルキンおよび/
またはアジド基を有するステープルの前駆体と反応して、トリアゾールを形成する。クリ
ック反応を使用して、二成分ステープル化でステープルを作製してもよく、この場合、ス
テープルはトリアゾールであり、b1およびb2は存在しない。したがって、b1 およ
びb2は、上記技術のいずれかを使用して、ペプチドにステープル化するために接合する
ときに形成される、結合基であってよい。いくつかの実施形態では、b1およびb2のそ
れぞれは、独立して存在しないか、またはアリール(例えば、トリアゾール)、チオエー
テル、ジスルフィド、アミド、エステル、およびエーテルから選択される。
状化の化学的性質を使用し、異なる生理活性特性を持つステープルペプチドを生じさせる
。例えば、ステープル化は、一成分ステープル化であってよい。一成分ステープル化は、
2つのアミノ酸の側鎖間の直接結合形成反応を伴う。いくつかの実施形態では、一成分ス
テープル化技術は、ペプチド中のアミノ酸の側鎖間のアミド結合の形成を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、一成分ステープル化技術は、例えば、閉環メタセシス、ラクタ
ム化、付加環化(例えば、Cu(I)触媒を用いたアジドとアルキンとの環化付加(Cu
(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition
:CuAAC、「クリック反応」)など)、可逆反応(例えば、ジスルフィド架橋または
オキシム連結の形成)、またはチオエーテル形成を含んでもよい。ステープル化技術は、
別の方法としては、二成分ステープル化であってもよい。二成分ステープル化は、所望の
ペプチド中の2つの相補的な天然または非天然アミノ酸と反応してステープルを形成する
、二官能性リンカー化合物を含む。二成分ステープル化は、例えば、光スイッチ可能なリ
ンカーまたは機能化された「ダブルクリック」リンカーを使用してもよい。ステープルが
クリック反応を使って接合される場合、b1およびb2のそれぞれは、トリアゾールであ
り、必要に応じて置換されてよい。すなわち、いくつかの実施形態では、Y1およびY2
の前駆体は、独立して、側鎖上にアルキン基を有するアミノ酸類似体、または側鎖上にア
ジド基を有するアミノ酸であってよく、また、これらの基は、相補的なアルキンおよび/
またはアジド基を有するステープルの前駆体と反応して、トリアゾールを形成する。クリ
ック反応を使用して、二成分ステープル化でステープルを作製してもよく、この場合、ス
テープルはトリアゾールであり、b1およびb2は存在しない。したがって、b1 およ
びb2は、上記技術のいずれかを使用して、ペプチドにステープル化するために接合する
ときに形成される、結合基であってよい。いくつかの実施形態では、b1およびb2のそ
れぞれは、独立して存在しないか、またはアリール(例えば、トリアゾール)、チオエー
テル、ジスルフィド、アミド、エステル、およびエーテルから選択される。
本発明のステープルペプチドでの使用に適切なステープルおよびステープル化方法の追
加例は、Walensky,L.D.,et al.,J.Med.Chem.,57,
6275-6288(2014),Lau,Y.H.,et al.,Chem.Soc
.Rev.,00,1-12(2014),Joy,S.T.et al.,Chem.
Commun(Camb.)52(33),5738-5741)、およびZhao,H
.et al.Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,12088-1
2093に記載されており、それらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み
込まれる。
加例は、Walensky,L.D.,et al.,J.Med.Chem.,57,
6275-6288(2014),Lau,Y.H.,et al.,Chem.Soc
.Rev.,00,1-12(2014),Joy,S.T.et al.,Chem.
Commun(Camb.)52(33),5738-5741)、およびZhao,H
.et al.Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,12088-1
2093に記載されており、それらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み
込まれる。
環状細胞透過性ペプチド(cCPP)
環状細胞透過性ペプチドは、他の不透過性ステープルペプチドの送達を可能にして、細
胞基質および細胞の核へ効率的に送達される。本明細書に開示されるポリペプチド接合体
のcCPPは、本明細書に開示されるポリペプチド接合体の細胞内取り込みを促進する任
意のアミノ配列であってよい、または含んでよい。本明細書に記載されたポリペプチド接
合体および方法での使用に好適なcCPPは、天然に存在する配列、修飾された配列、お
よび合成配列を含み得る。実施形態では、cCPPにおけるアミノ酸の総数は、4~約2
0個のアミノ酸の範囲、例えば、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約1
2、約13、約14、約15、約16、約17、約18、および約19個のアミノ酸であ
ってよく、この間のすべての範囲および部分的な範囲を含む。いくつかの実施形態では、
本明細書で開示されるcCPPは、約4~約13個までのアミノ酸を含む。特定の実施形
態では、本明細書で開示されるCPPは、約6~約10個のアミノ酸、または約6~約8
個のアミノ酸を含む。
環状細胞透過性ペプチドは、他の不透過性ステープルペプチドの送達を可能にして、細
胞基質および細胞の核へ効率的に送達される。本明細書に開示されるポリペプチド接合体
のcCPPは、本明細書に開示されるポリペプチド接合体の細胞内取り込みを促進する任
意のアミノ配列であってよい、または含んでよい。本明細書に記載されたポリペプチド接
合体および方法での使用に好適なcCPPは、天然に存在する配列、修飾された配列、お
よび合成配列を含み得る。実施形態では、cCPPにおけるアミノ酸の総数は、4~約2
0個のアミノ酸の範囲、例えば、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約1
2、約13、約14、約15、約16、約17、約18、および約19個のアミノ酸であ
ってよく、この間のすべての範囲および部分的な範囲を含む。いくつかの実施形態では、
本明細書で開示されるcCPPは、約4~約13個までのアミノ酸を含む。特定の実施形
態では、本明細書で開示されるCPPは、約6~約10個のアミノ酸、または約6~約8
個のアミノ酸を含む。
cCPPの各アミノ酸は、独立して、天然または非天然のアミノ酸であってよい。
いくつかの実施形態では、cCPPは、少なくとも2個のアルギニン、および少なくと
も2個の疎水性アミノ酸の任意の組み合わせを含んでよい。いくつかの実施形態では、c
CPPは、2~3個のアルギニン、および少なくとも2個の疎水性アミノ酸の任意の組み
合わせを含んでよい。
も2個の疎水性アミノ酸の任意の組み合わせを含んでよい。いくつかの実施形態では、c
CPPは、2~3個のアルギニン、および少なくとも2個の疎水性アミノ酸の任意の組み
合わせを含んでよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたポリペプチド接合体で使用されるcC
PPは、式3を含む構造を有する:
式中、
AA1、AA2、AA3、およびAA4のそれぞれは、Dアミノ酸またはLアミノ酸か
ら独立して選択され、
AAuおよびAAzのそれぞれは、各場合および存在する場合、Dアミノ酸またはLア
ミノ酸から独立して選択され、ならびに
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択され;
式中、
少なくとも2つのAAuで、存在する場合、AA1、AA2、AA3、AA4、および
AAzが、存在する場合、独立してアルギニンであり、また
少なくとも2つのAAuで、存在する場合、AA1、AA2、AA3、AA4、および
AAzが、存在する場合、独立して疎水性アミノ酸である。
PPは、式3を含む構造を有する:
式中、
AA1、AA2、AA3、およびAA4のそれぞれは、Dアミノ酸またはLアミノ酸か
ら独立して選択され、
AAuおよびAAzのそれぞれは、各場合および存在する場合、Dアミノ酸またはLア
ミノ酸から独立して選択され、ならびに
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択され;
式中、
少なくとも2つのAAuで、存在する場合、AA1、AA2、AA3、AA4、および
AAzが、存在する場合、独立してアルギニンであり、また
少なくとも2つのAAuで、存在する場合、AA1、AA2、AA3、AA4、および
AAzが、存在する場合、独立して疎水性アミノ酸である。
いくつかの実施形態では、各疎水性アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、ナフチ
ルアラニン、フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、チロシン、シクロヘキシルアラ
ニン、ピペリジン-2-カルボン酸、シクロヘキシルアラニン、ノルロイシン、3-(3
-ベンゾチエニル)-アラニン、3-(2-キノリル)-アラニン、O-ベンジルセリン
、3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-アラニン、S-(4-メチルベンジル)シ
ステイン、N-(ナフタレン-2-イル)グルタミン、3-(1,1´-ビフェニル-4
-イル)-アラニン、tert-ロイシン、またはニコチノイルリジンから独立して選択
され、これらはそれぞれ1つ以上の置換基で必要に応じて置換される。これらの非天然芳
香族疎水性アミノ酸のいくつかの構造(本明細書に開示されるペプチドに組み込む前)を
以下に提供する。特定の実施形態では、各疎水性アミノ酸は、独立して、疎水性芳香族ア
ミノ酸である。いくつかの実施形態では、芳香族疎水性アミノ酸は、ナフチルアラニン、
フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、または
チロシンであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され
る。特定の実施形態では、疎水性アミノ酸は、ピペリジン-2-カルボン酸、ナフチルア
ラニン、トリプトファン、またはフェニルアラニンであり、これらのそれぞれは、1つま
たは複数の置換基で必要に応じて置換される。
ン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、ナフチ
ルアラニン、フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、チロシン、シクロヘキシルアラ
ニン、ピペリジン-2-カルボン酸、シクロヘキシルアラニン、ノルロイシン、3-(3
-ベンゾチエニル)-アラニン、3-(2-キノリル)-アラニン、O-ベンジルセリン
、3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-アラニン、S-(4-メチルベンジル)シ
ステイン、N-(ナフタレン-2-イル)グルタミン、3-(1,1´-ビフェニル-4
-イル)-アラニン、tert-ロイシン、またはニコチノイルリジンから独立して選択
され、これらはそれぞれ1つ以上の置換基で必要に応じて置換される。これらの非天然芳
香族疎水性アミノ酸のいくつかの構造(本明細書に開示されるペプチドに組み込む前)を
以下に提供する。特定の実施形態では、各疎水性アミノ酸は、独立して、疎水性芳香族ア
ミノ酸である。いくつかの実施形態では、芳香族疎水性アミノ酸は、ナフチルアラニン、
フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、または
チロシンであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され
る。特定の実施形態では、疎水性アミノ酸は、ピペリジン-2-カルボン酸、ナフチルア
ラニン、トリプトファン、またはフェニルアラニンであり、これらのそれぞれは、1つま
たは複数の置換基で必要に応じて置換される。
任意の置換基は、cCPPの細胞基質内送達効率を著しく低下させない任意の原子また
は基、例えば、相対的な細胞基質内送達効率をc(FФRRRRQ)のそれ未満に低下さ
せない置換基、であり得る。いくつかの実施形態では、任意の置換基は、疎水性置換基ま
たは親水性置換基であり得る。特定の実施形態では、任意の置換基は、疎水性置換基であ
る。いくつかの実施形態では、置換基は、疎水性アミノ酸の溶媒にアクセス可能な表面積
(本明細書で定義される)を増加させる。いくつかの実施形態では、置換基は、ハロゲン
、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ア
シル、アルキルカルバモイル、アルキルカルボキサミジル、アルコキシカルボニル、アル
キルチオ、またはアリールチオであり得る。いくつかの実施形態では、置換基は1つまた
は複数のハロゲン原子である。
は基、例えば、相対的な細胞基質内送達効率をc(FФRRRRQ)のそれ未満に低下さ
せない置換基、であり得る。いくつかの実施形態では、任意の置換基は、疎水性置換基ま
たは親水性置換基であり得る。特定の実施形態では、任意の置換基は、疎水性置換基であ
る。いくつかの実施形態では、置換基は、疎水性アミノ酸の溶媒にアクセス可能な表面積
(本明細書で定義される)を増加させる。いくつかの実施形態では、置換基は、ハロゲン
、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ア
シル、アルキルカルバモイル、アルキルカルボキサミジル、アルコキシカルボニル、アル
キルチオ、またはアリールチオであり得る。いくつかの実施形態では、置換基は1つまた
は複数のハロゲン原子である。
より高い疎水性値を有するアミノ酸を選択すると、より低い疎水性値を有するアミノ酸
と比較して、cCPPの細胞基質送達効率を改善することができる。いくつかの実施形態
では、各疎水性アミノ酸は、独立して、グリシンの疎水性値よりも大きい疎水性値を有す
る。他の実施形態では、各疎水性アミノ酸は、独立して、アラニンの疎水性値より大きい
疎水性値を有する疎水性アミノ酸である。さらに他の実施形態では、各疎水性アミノ酸は
、独立して、フェニルアラニン以上の疎水性値を有する。疎水性は、当技術分野で周知の
疎水性尺度を使用して測定してもよい。以下の表2は、Eisenberg and W
eiss(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1984;81(1)
:140-144),Engleman,et al.(Ann.Rev.of Bio
phys.Biophys.Chem..1986;1986(15):321-53)
,Kyte and Doolittle(J.Mol.Biol.1982;157(
1):105-132),Hoop and Woods(Proc.Natl.Aca
d.Sci.U.S.A.1981;78(6):3824-3828)、およびJan
in(Nature.1979;277(5696):491-492)によって報告さ
れた様々なアミノ酸の疎水性値を示すものであり、それぞれの全体は、参照によりその全
体が本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、疎水性は、Engleman,et
al.で報告された疎水性尺度を使用して測定される。
と比較して、cCPPの細胞基質送達効率を改善することができる。いくつかの実施形態
では、各疎水性アミノ酸は、独立して、グリシンの疎水性値よりも大きい疎水性値を有す
る。他の実施形態では、各疎水性アミノ酸は、独立して、アラニンの疎水性値より大きい
疎水性値を有する疎水性アミノ酸である。さらに他の実施形態では、各疎水性アミノ酸は
、独立して、フェニルアラニン以上の疎水性値を有する。疎水性は、当技術分野で周知の
疎水性尺度を使用して測定してもよい。以下の表2は、Eisenberg and W
eiss(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1984;81(1)
:140-144),Engleman,et al.(Ann.Rev.of Bio
phys.Biophys.Chem..1986;1986(15):321-53)
,Kyte and Doolittle(J.Mol.Biol.1982;157(
1):105-132),Hoop and Woods(Proc.Natl.Aca
d.Sci.U.S.A.1981;78(6):3824-3828)、およびJan
in(Nature.1979;277(5696):491-492)によって報告さ
れた様々なアミノ酸の疎水性値を示すものであり、それぞれの全体は、参照によりその全
体が本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、疎水性は、Engleman,et
al.で報告された疎水性尺度を使用して測定される。
アミノ酸のキラリティーを選択して、細胞基質への取り込み効率を向上させることがで
きる。いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアミノ酸は、反対のキラリティーを有
する。いくつかの実施形態では、反対のキラリティーを有する少なくとも2つのアミノ酸
は、互いに隣接し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも3つのアミノ酸は、互いに
対して交互の立体化学を有する。いくつかの実施形態では、この互いに対して交互のキラ
リティーを有する少なくとも3つのアミノ酸は、互いに隣接し得る。いくつかの実施形態
では、少なくとも2つのアミノ酸は、同一のキラリティーを有する。いくつかの実施形態
では、同一のキラリティーを有する少なくとも2つのアミノ酸は、互いに隣接し得る。い
くつかの実施形態では、少なくとも2つのアミノ酸は同一のキラリティーを有し、また少
なくとも2つのアミノ酸は反対のキラリティーを有する。いくつかの実施形態では、反対
のキラリティーを有する少なくとも2つのアミノ酸は、同一のキラリティーを有する少な
くとも2つのアミノ酸に隣接し得る。したがって、いくつかの実施形態では、cCPP内
の隣接するアミノ酸は、以下の配列のいずれかを有し得る。D-L;L-D;D-L-L
-D;L-D-D-L;L-D-L-L-D;D-L-D-D-L;D-L-L-D-L
;またはL-D-D-L-D。
きる。いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアミノ酸は、反対のキラリティーを有
する。いくつかの実施形態では、反対のキラリティーを有する少なくとも2つのアミノ酸
は、互いに隣接し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも3つのアミノ酸は、互いに
対して交互の立体化学を有する。いくつかの実施形態では、この互いに対して交互のキラ
リティーを有する少なくとも3つのアミノ酸は、互いに隣接し得る。いくつかの実施形態
では、少なくとも2つのアミノ酸は、同一のキラリティーを有する。いくつかの実施形態
では、同一のキラリティーを有する少なくとも2つのアミノ酸は、互いに隣接し得る。い
くつかの実施形態では、少なくとも2つのアミノ酸は同一のキラリティーを有し、また少
なくとも2つのアミノ酸は反対のキラリティーを有する。いくつかの実施形態では、反対
のキラリティーを有する少なくとも2つのアミノ酸は、同一のキラリティーを有する少な
くとも2つのアミノ酸に隣接し得る。したがって、いくつかの実施形態では、cCPP内
の隣接するアミノ酸は、以下の配列のいずれかを有し得る。D-L;L-D;D-L-L
-D;L-D-D-L;L-D-L-L-D;D-L-D-D-L;D-L-L-D-L
;またはL-D-D-L-D。
いくつかの実施形態では、アルギニンは、疎水性アミノ酸に隣接している。一部の実施
形態では、アルギニンは、疎水性アミノ酸と同一のキラリティーを有する。いくつかの実
施形態では、少なくとも2つのアルギニンは、互いに隣接している。さらに他の実施形態
では、3つのアルギニンは、互いに隣接している。いくつかの実施形態では、少なくとも
2つの疎水性アミノ酸は、互いに隣接している。他の実施形態では、少なくとも3つの疎
水性アミノ酸は、互いに隣接している。他の実施形態では、本明細書に記載されるcCP
Pは、少なくとも2つの連続する疎水性アミノ酸および少なくとも2つの連続するアルギ
ニンを含む。さらなる実施形態では、1つの疎水性アミノ酸は、アルギニンの1つに隣接
している。さらに他の実施形態では、本明細書に記載されるcCPPは、少なくとも3つ
の連続した疎水性アミノ酸、およびそこに連続したアルギニンを含む。さらなる実施形態
では、1つの疎水性アミノ酸は、アルギニンの1つに隣接している。これらのアミノ酸の
様々な組み合わせは、Dアミノ酸およびLアミノ酸の任意の配置、例えば、上記の配列を
有し得る。
形態では、アルギニンは、疎水性アミノ酸と同一のキラリティーを有する。いくつかの実
施形態では、少なくとも2つのアルギニンは、互いに隣接している。さらに他の実施形態
では、3つのアルギニンは、互いに隣接している。いくつかの実施形態では、少なくとも
2つの疎水性アミノ酸は、互いに隣接している。他の実施形態では、少なくとも3つの疎
水性アミノ酸は、互いに隣接している。他の実施形態では、本明細書に記載されるcCP
Pは、少なくとも2つの連続する疎水性アミノ酸および少なくとも2つの連続するアルギ
ニンを含む。さらなる実施形態では、1つの疎水性アミノ酸は、アルギニンの1つに隣接
している。さらに他の実施形態では、本明細書に記載されるcCPPは、少なくとも3つ
の連続した疎水性アミノ酸、およびそこに連続したアルギニンを含む。さらなる実施形態
では、1つの疎水性アミノ酸は、アルギニンの1つに隣接している。これらのアミノ酸の
様々な組み合わせは、Dアミノ酸およびLアミノ酸の任意の配置、例えば、上記の配列を
有し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるcCPPにおける任意の4つの隣接す
るアミノ酸(例えば、式2によるcCPP)は、以下の配列の1つを有し得る:AAH2
-AAH1-R-r、AAH2-AAH1-r-R、R-r-AAH1-AAH2、また
はr-R-AAH1-AAH2、ここで、AAH1およびAAH2は、それぞれ独立して
、疎水性アミノ酸である。よって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたポリ
ペプチド接合体で使用されるcCPPは、式4A~D:
式中、
AAH1およびAAH2のそれぞれは、独立して、疎水性アミノ酸であり;
各場合および存在する場合、AAUおよびAAZはそれぞれ、独立して、任意のアミノ
酸であり;
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択される、
のいずれかを含む配列を有する。
るアミノ酸(例えば、式2によるcCPP)は、以下の配列の1つを有し得る:AAH2
-AAH1-R-r、AAH2-AAH1-r-R、R-r-AAH1-AAH2、また
はr-R-AAH1-AAH2、ここで、AAH1およびAAH2は、それぞれ独立して
、疎水性アミノ酸である。よって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたポリ
ペプチド接合体で使用されるcCPPは、式4A~D:
式中、
AAH1およびAAH2のそれぞれは、独立して、疎水性アミノ酸であり;
各場合および存在する場合、AAUおよびAAZはそれぞれ、独立して、任意のアミノ
酸であり;
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択される、
のいずれかを含む配列を有する。
いくつかの実施形態では、式4-A~4-DのcCPPにおけるアミノ酸(r、R、A
AH1、AAH2を含む)の総数は、6~10の範囲である。いくつかの実施形態では、
アミノ酸の総数は6である。いくつかの実施形態では、アミノ酸の総数は7である。いく
つかの実施形態では、アミノ酸の総数は8である。いくつかの実施形態では、アミノ酸の
総数は9である。いくつかの実施形態では、アミノ酸の総数は10である。
AH1、AAH2を含む)の総数は、6~10の範囲である。いくつかの実施形態では、
アミノ酸の総数は6である。いくつかの実施形態では、アミノ酸の総数は7である。いく
つかの実施形態では、アミノ酸の総数は8である。いくつかの実施形態では、アミノ酸の
総数は9である。いくつかの実施形態では、アミノ酸の総数は10である。
いくつかの実施形態では、mとnの合計は2~6である。いくつかの実施形態では、m
とnの合計は2である。いくつかの実施形態では、mとnの合計は3である。いくつかの
実施形態では、mとnの合計は4である。いくつかの実施形態では、mとnの合計は5で
ある。いくつかの実施形態では、mとnの合計は6である。いくつかの実施形態では、m
は0である。いくつかの実施形態では、mは1である。いくつかの実施形態では、mは2
である。いくつかの実施形態では、mは3である。いくつかの実施形態では、mは4であ
る。いくつかの実施形態では、mは5である。いくつかの実施形態では、mは6である。
いくつかの実施形態では、nは0である。いくつかの実施形態では、nは1である。いく
つかの実施形態では、nは2である。いくつかの実施形態では、nは3である。いくつか
の実施形態では、nは4である。いくつかの実施形態では、nは5である。いくつかの実
施形態では、nは6である。
とnの合計は2である。いくつかの実施形態では、mとnの合計は3である。いくつかの
実施形態では、mとnの合計は4である。いくつかの実施形態では、mとnの合計は5で
ある。いくつかの実施形態では、mとnの合計は6である。いくつかの実施形態では、m
は0である。いくつかの実施形態では、mは1である。いくつかの実施形態では、mは2
である。いくつかの実施形態では、mは3である。いくつかの実施形態では、mは4であ
る。いくつかの実施形態では、mは5である。いくつかの実施形態では、mは6である。
いくつかの実施形態では、nは0である。いくつかの実施形態では、nは1である。いく
つかの実施形態では、nは2である。いくつかの実施形態では、nは3である。いくつか
の実施形態では、nは4である。いくつかの実施形態では、nは5である。いくつかの実
施形態では、nは6である。
いくつかの実施形態では、各疎水性アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、ナフチ
ルアラニン、フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、チロシン、シクロヘキシルアラ
ニン、ピペリジン-2-カルボン酸、シクロヘキシルアラニン、ノルロイシン、3-(3
-ベンゾチエニル)-アラニン、3-(2-キノリル)-アラニン、O-ベンジルセリン
、3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-アラニン、S-(4-メチルベンジル)シ
ステイン、N-(ナフタレン-2-イル)グルタミン、3-(1,1´-ビフェニル-4
-イル)-アラニン、tert-ロイシン、またはニコチノイルリジンから独立して選択
され、これらはそれぞれ1つ以上の置換基で必要に応じて置換される。特定の実施形態で
は、各疎水性アミノ酸は、独立して、疎水性芳香族アミノ酸である。いくつかの実施形態
では、芳香族疎水性アミノ酸は、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、ホモフェニルア
ラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、またはチロシンであり、これらのそれぞれ
は、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される。特定の実施形態では、疎水性ア
ミノ酸は、ピペリジン-2-カルボン酸、ナフチルアラニン、トリプトファン、またはフ
ェニルアラニンであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置
換される。
ン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、ナフチ
ルアラニン、フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、チロシン、シクロヘキシルアラ
ニン、ピペリジン-2-カルボン酸、シクロヘキシルアラニン、ノルロイシン、3-(3
-ベンゾチエニル)-アラニン、3-(2-キノリル)-アラニン、O-ベンジルセリン
、3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-アラニン、S-(4-メチルベンジル)シ
ステイン、N-(ナフタレン-2-イル)グルタミン、3-(1,1´-ビフェニル-4
-イル)-アラニン、tert-ロイシン、またはニコチノイルリジンから独立して選択
され、これらはそれぞれ1つ以上の置換基で必要に応じて置換される。特定の実施形態で
は、各疎水性アミノ酸は、独立して、疎水性芳香族アミノ酸である。いくつかの実施形態
では、芳香族疎水性アミノ酸は、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、ホモフェニルア
ラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、またはチロシンであり、これらのそれぞれ
は、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される。特定の実施形態では、疎水性ア
ミノ酸は、ピペリジン-2-カルボン酸、ナフチルアラニン、トリプトファン、またはフ
ェニルアラニンであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置
換される。
いくつかの実施形態では、AAH1およびAAH2のそれぞれは、独立して、グリシン
の疎水性値より大きい疎水性値を有する疎水性アミノ酸である。他の実施形態では、AA
H1およびAAH2のそれぞれは、独立して、アラニンの疎水性値より大きい疎水性値を
有する疎水性アミノ酸である。さらに他の実施形態では、AAH1およびAAH2のそれ
ぞれは、独立して、例えば、Eisenberg and Weiss(Proc.Na
tl.Acad.Sci.U.S.A.1984;81(1):140-144),En
gleman,et al.(Ann.Rev.of Biophys.Biophys
.Chem.1986;1986(15):321-53),Kyte and Doo
little(J.Mol.Biol.1982;157(1):105-132),H
oop and Woods(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1
981;78(6):3824-3828)、およびJanin(Nature.197
9;277(5696):491-492)、(上記表1を参照)を含む、上記疎水性尺
度を使用して測定されるような、フェニルアラニンの値よりも大きい疎水性値を有する疎
水性アミノ酸である。特定の実施形態では、疎水性は、Engleman,et al.
で報告された疎水性尺度を使用して測定される。
の疎水性値より大きい疎水性値を有する疎水性アミノ酸である。他の実施形態では、AA
H1およびAAH2のそれぞれは、独立して、アラニンの疎水性値より大きい疎水性値を
有する疎水性アミノ酸である。さらに他の実施形態では、AAH1およびAAH2のそれ
ぞれは、独立して、例えば、Eisenberg and Weiss(Proc.Na
tl.Acad.Sci.U.S.A.1984;81(1):140-144),En
gleman,et al.(Ann.Rev.of Biophys.Biophys
.Chem.1986;1986(15):321-53),Kyte and Doo
little(J.Mol.Biol.1982;157(1):105-132),H
oop and Woods(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1
981;78(6):3824-3828)、およびJanin(Nature.197
9;277(5696):491-492)、(上記表1を参照)を含む、上記疎水性尺
度を使用して測定されるような、フェニルアラニンの値よりも大きい疎水性値を有する疎
水性アミノ酸である。特定の実施形態では、疎水性は、Engleman,et al.
で報告された疎水性尺度を使用して測定される。
D-ArgもしくはL-ArgのN末端またはC末端に疎水性アミノ酸が存在するか、
または、またはこの組み合わせはまた、cCPP(および付属のカーゴ)の細胞基質への
取り込みを改善することもわかっている。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に
開示されるcCPPは、AAH1-D-ArgまたはD-Arg-AAH1を含んでよい
。他の実施形態では、本明細書で開示されるcCPPは、AAH1-L-ArgまたはL
-Arg-AAH1を含んでよい。
または、またはこの組み合わせはまた、cCPP(および付属のカーゴ)の細胞基質への
取り込みを改善することもわかっている。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に
開示されるcCPPは、AAH1-D-ArgまたはD-Arg-AAH1を含んでよい
。他の実施形態では、本明細書で開示されるcCPPは、AAH1-L-ArgまたはL
-Arg-AAH1を含んでよい。
D-ArgまたはL-ArgのN末端またはC末端、またはそれらの組み合わせ(すな
わち、AAH1)上の、疎水性アミノ酸のサイズは、CPPの細胞基質送達効率を改善す
るように選択されてもよい。例えば、D-ArgまたはL-ArgのN末端またはC末端
のより大きい疎水性アミノ酸、またはそれらの組み合わせは、より小さい疎水性アミノ酸
を有する他の点では同一の配列と比較して、細胞基質送達効率を改善する。疎水性アミノ
酸の大きさは、疎水性アミノ酸の分子量、疎水性アミノ酸の立体効果、側鎖の溶媒接触表
面積(solvent-accessible surface area:SASA)
、またはそれらの組み合わせによって測定できる。いくつかの実施形態では、疎水性アミ
ノ酸の大きさは、疎水性アミノ酸の分子量の観点から測定され、すると、より大きな疎水
性アミノ酸は、少なくとも約90g/mol、または少なくとも約130g/mol、ま
たは少なくとも約141g/molの分子量をもつ側鎖を有する。他の実施形態では、ア
ミノ酸の大きさは、疎水性側鎖のSASAの観点から測定され、すると、より大きな疎水
性アミノ酸は、SASAがアラニンよりも大きい、またはグリシンよりも大きい側鎖を有
する。他の実施形態では、AAH1は、約ピペリジン-2-カルボン酸以上、約トリプト
ファン以上、約フェニルアラニン以上、または約ナフチルアラニン以上のSASAをもつ
疎水性側鎖を有する。いくつかの実施形態では、AAH1は、少なくとも約200Å2、
少なくとも約210Å2、少なくとも約220Å2、少なくとも約240Å2、少なくと
も約250Å2、少なくとも約260Å2、少なくとも約270Å2、少なくとも約28
0Å2、少なくとも約290Å2、少なくとも約300Å2、少なくとも約310Å2、
少なくとも約320Å2、または少なくとも約330Å2のSASAをもつ側鎖側を有す
る。いくつかの実施形態では、AA2は、少なくとも約200Å2、少なくとも約210
Å2、少なくとも約220Å2、少なくとも約240Å2、少なくとも約250Å2、少
なくとも約260Å2、少なくとも約270Å2、少なくとも約280Å2、少なくとも
約290Å2、少なくとも約300Å2、少なくとも約310Å2、少なくとも約320
Å2、または少なくとも約330Å2のSASAをもつ側鎖側を有する。いくつかの実施
形態では、AA1およびAA2 の側鎖は、少なくとも約350Å2、少なくとも約36
0Å2、少なくとも約370Å2、少なくとも約380Å2、少なくとも約390Å2、
少なくとも約400Å2、少なくとも約410Å2、少なくとも約420Å2、少なくと
も約430Å2、少なくとも約440Å2、少なくとも約450Å2、少なくとも約46
0Å2、少なくとも約470Å2、少なくとも約480Å2、少なくとも約490Å2、
約500Å2を超える、少なくとも約510Å2、少なくとも約520Å2、少なくとも
約530Å2、少なくとも約540Å2、少なくとも約550Å2、少なくとも約560
Å2、少なくとも約570Å2、少なくとも約580Å2、少なくとも約590Å2、少
なくとも約600Å2、少なくとも約610Å2、少なくとも約620Å2、少なくとも
約630Å2、少なくとも約640Å2、約650Å2より大きい、少なくとも約660
Å2、少なくとも約670Å2、少なくとも約680Å2、少なくとも約690Å2、ま
たは少なくとも約700Å2、の組み合わせたSASAをもつ。いくつかの実施形態では
、AAH2は、AAH1の疎水性側鎖のSASA以下であるSASAをもつ側鎖を有する
疎水性アミノ酸である。限定ではなく例として、Nal-Argモチーフを有するcCP
Pは、Phe-Argモチーフを有する他の点では同一のCPPと比較して、改善された
細胞基質送達効率を示す;Phe-Nal-Argモチーフを有するcCPPは、Nal
-Phe-Argモチーフを有する他の点では同一のcCPPと比較して、改善された細
胞基質送達効率を示す;そして、phe-Nal-Argモチーフは、nal-Phe-
Argモチーフを有する他の点では同一のcCPPと比較して、改善された細胞基質送達
効率を示す。
わち、AAH1)上の、疎水性アミノ酸のサイズは、CPPの細胞基質送達効率を改善す
るように選択されてもよい。例えば、D-ArgまたはL-ArgのN末端またはC末端
のより大きい疎水性アミノ酸、またはそれらの組み合わせは、より小さい疎水性アミノ酸
を有する他の点では同一の配列と比較して、細胞基質送達効率を改善する。疎水性アミノ
酸の大きさは、疎水性アミノ酸の分子量、疎水性アミノ酸の立体効果、側鎖の溶媒接触表
面積(solvent-accessible surface area:SASA)
、またはそれらの組み合わせによって測定できる。いくつかの実施形態では、疎水性アミ
ノ酸の大きさは、疎水性アミノ酸の分子量の観点から測定され、すると、より大きな疎水
性アミノ酸は、少なくとも約90g/mol、または少なくとも約130g/mol、ま
たは少なくとも約141g/molの分子量をもつ側鎖を有する。他の実施形態では、ア
ミノ酸の大きさは、疎水性側鎖のSASAの観点から測定され、すると、より大きな疎水
性アミノ酸は、SASAがアラニンよりも大きい、またはグリシンよりも大きい側鎖を有
する。他の実施形態では、AAH1は、約ピペリジン-2-カルボン酸以上、約トリプト
ファン以上、約フェニルアラニン以上、または約ナフチルアラニン以上のSASAをもつ
疎水性側鎖を有する。いくつかの実施形態では、AAH1は、少なくとも約200Å2、
少なくとも約210Å2、少なくとも約220Å2、少なくとも約240Å2、少なくと
も約250Å2、少なくとも約260Å2、少なくとも約270Å2、少なくとも約28
0Å2、少なくとも約290Å2、少なくとも約300Å2、少なくとも約310Å2、
少なくとも約320Å2、または少なくとも約330Å2のSASAをもつ側鎖側を有す
る。いくつかの実施形態では、AA2は、少なくとも約200Å2、少なくとも約210
Å2、少なくとも約220Å2、少なくとも約240Å2、少なくとも約250Å2、少
なくとも約260Å2、少なくとも約270Å2、少なくとも約280Å2、少なくとも
約290Å2、少なくとも約300Å2、少なくとも約310Å2、少なくとも約320
Å2、または少なくとも約330Å2のSASAをもつ側鎖側を有する。いくつかの実施
形態では、AA1およびAA2 の側鎖は、少なくとも約350Å2、少なくとも約36
0Å2、少なくとも約370Å2、少なくとも約380Å2、少なくとも約390Å2、
少なくとも約400Å2、少なくとも約410Å2、少なくとも約420Å2、少なくと
も約430Å2、少なくとも約440Å2、少なくとも約450Å2、少なくとも約46
0Å2、少なくとも約470Å2、少なくとも約480Å2、少なくとも約490Å2、
約500Å2を超える、少なくとも約510Å2、少なくとも約520Å2、少なくとも
約530Å2、少なくとも約540Å2、少なくとも約550Å2、少なくとも約560
Å2、少なくとも約570Å2、少なくとも約580Å2、少なくとも約590Å2、少
なくとも約600Å2、少なくとも約610Å2、少なくとも約620Å2、少なくとも
約630Å2、少なくとも約640Å2、約650Å2より大きい、少なくとも約660
Å2、少なくとも約670Å2、少なくとも約680Å2、少なくとも約690Å2、ま
たは少なくとも約700Å2、の組み合わせたSASAをもつ。いくつかの実施形態では
、AAH2は、AAH1の疎水性側鎖のSASA以下であるSASAをもつ側鎖を有する
疎水性アミノ酸である。限定ではなく例として、Nal-Argモチーフを有するcCP
Pは、Phe-Argモチーフを有する他の点では同一のCPPと比較して、改善された
細胞基質送達効率を示す;Phe-Nal-Argモチーフを有するcCPPは、Nal
-Phe-Argモチーフを有する他の点では同一のcCPPと比較して、改善された細
胞基質送達効率を示す;そして、phe-Nal-Argモチーフは、nal-Phe-
Argモチーフを有する他の点では同一のcCPPと比較して、改善された細胞基質送達
効率を示す。
本明細書で使用される場合、「疎水性表面積」または「SASA」は、溶媒に到達可能
なアミノ酸側鎖の表面積(平方オングストロームとして報告される;Å2)を意味する。
特定の実施形態では、SASAは、Shrake&Rupley(J Mol Biol
.79(2):351-71)によって開発された「ローリングボール」アルゴリズムを
使用して計算され、これは、すべての目的でこの全体が参照により本明細書に組み込まれ
る。このアルゴリズムは、特定半径の溶媒の「領域」を使用して、分子の表面を精査する
。領域の一般的な値は、1.4Åで、これは水分子の半径に近似する。
なアミノ酸側鎖の表面積(平方オングストロームとして報告される;Å2)を意味する。
特定の実施形態では、SASAは、Shrake&Rupley(J Mol Biol
.79(2):351-71)によって開発された「ローリングボール」アルゴリズムを
使用して計算され、これは、すべての目的でこの全体が参照により本明細書に組み込まれ
る。このアルゴリズムは、特定半径の溶媒の「領域」を使用して、分子の表面を精査する
。領域の一般的な値は、1.4Åで、これは水分子の半径に近似する。
特定の側鎖についてSASA値を以下の表3に示す。特定の実施形態では、本明細書に
記載されたSASA値は、Tien,et al.(PLOS ONE 8(11):e
80635.https://doi.org/10.1371/journal.po
ne.0080635によって報告された、以下の表3に列挙した理論値を基準とし、こ
れはすべての目的でその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
記載されたSASA値は、Tien,et al.(PLOS ONE 8(11):e
80635.https://doi.org/10.1371/journal.po
ne.0080635によって報告された、以下の表3に列挙した理論値を基準とし、こ
れはすべての目的でその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施例では、cCPPは、AAH2-AAH1-R-r、AAH2-AAH
1-r-R、R-r-AAH1-AAH2、またはr-R-AAH1-AAH2のN末端
および/またはC末端上の疎水性アミノ酸を含まない。代替の実施形態では、cCPPは
、AAH1またはAAH2の少なくとも1つよりも大きい(本明細書に記載されるような
)側鎖をもつ疎水性アミノ酸を含まない。さらに他の実施例では、cCPPは、AAH1
よりも大きい表面積を有する疎水性アミノ酸を含まない。例えば、AAH1またはAAH
2の少なくとも1つがフェニルアラニンである実施形態では、(cCPPは、AAH1ま
たはAAH2よりも小さい、少なくとも1つの疎水性アミノ酸、例えばロイシンを含むが
)cCPPは、ナフチルアラニンをさらに含まない。さらに他の実施形態では、cCPP
は、AAH2-AAH1-R-r、AAH2-AAH1-r-R、R-r-AAH1-A
AH2、またはr-R-AAH1-AAH2の疎水性アミノ酸に加えて、ナフチルアラニ
ンを含まない。
1-r-R、R-r-AAH1-AAH2、またはr-R-AAH1-AAH2のN末端
および/またはC末端上の疎水性アミノ酸を含まない。代替の実施形態では、cCPPは
、AAH1またはAAH2の少なくとも1つよりも大きい(本明細書に記載されるような
)側鎖をもつ疎水性アミノ酸を含まない。さらに他の実施例では、cCPPは、AAH1
よりも大きい表面積を有する疎水性アミノ酸を含まない。例えば、AAH1またはAAH
2の少なくとも1つがフェニルアラニンである実施形態では、(cCPPは、AAH1ま
たはAAH2よりも小さい、少なくとも1つの疎水性アミノ酸、例えばロイシンを含むが
)cCPPは、ナフチルアラニンをさらに含まない。さらに他の実施形態では、cCPP
は、AAH2-AAH1-R-r、AAH2-AAH1-r-R、R-r-AAH1-A
AH2、またはr-R-AAH1-AAH2の疎水性アミノ酸に加えて、ナフチルアラニ
ンを含まない。
cアミノ酸(すなわち、Dアミノ酸またはLアミノ酸)のキラリティーを選択して、c
CPP(および以下に説明する付属のカーゴ)の細胞基質送達効率を改善することができ
る。いくつかの実施形態では、アルギニン(例えば、AAH1)のNまたはC末端の疎水
性アミノ酸は、隣接するアルギニンと同一または反対のキラリティーを有する。いくつか
の実施形態では、AAH1は、隣接するアルギニンとは反対のキラリティーを有する。例
えば、アルギニンがD-arg(すなわち、「r」)である場合、AAH1はD-AAH
1であり、またアルギニンがL-Arg(すなわち、「R」)である場合、AAH1はL
-AAH1である。よって、いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるcCPPは
、以下のモチーフの少なくとも1つを含んでもよい:D-AAH1-D-arg、D-a
rg-D-AAH1、L-AAH1-L-Arg、またはL-Arg-LAAH1。特定
の実施形態では、アルギニンがD-argである場合、AAHはD-nal、D-trp
、またはD-pheであり得る。別の非限定例では、アルギニンがL-Argである場合
、AAHはL-Nal、L-Trp、またはL-Pheであり得る。
CPP(および以下に説明する付属のカーゴ)の細胞基質送達効率を改善することができ
る。いくつかの実施形態では、アルギニン(例えば、AAH1)のNまたはC末端の疎水
性アミノ酸は、隣接するアルギニンと同一または反対のキラリティーを有する。いくつか
の実施形態では、AAH1は、隣接するアルギニンとは反対のキラリティーを有する。例
えば、アルギニンがD-arg(すなわち、「r」)である場合、AAH1はD-AAH
1であり、またアルギニンがL-Arg(すなわち、「R」)である場合、AAH1はL
-AAH1である。よって、いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるcCPPは
、以下のモチーフの少なくとも1つを含んでもよい:D-AAH1-D-arg、D-a
rg-D-AAH1、L-AAH1-L-Arg、またはL-Arg-LAAH1。特定
の実施形態では、アルギニンがD-argである場合、AAHはD-nal、D-trp
、またはD-pheであり得る。別の非限定例では、アルギニンがL-Argである場合
、AAHはL-Nal、L-Trp、またはL-Pheであり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるcCPPは、3つのアルギニンを含む
。よって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるcCPPは、以下の配列の1
つを含む:AAH2-AAH1-R-r-R、AAH2-AAH1-R-r-r、AAH
2-AAH1-r-R-R、AAH2-AAH1-r-R-r、R-R-r-AAH1-
AAH2、r-R-r-AAH1-AAH2、r-r-R-AAH1-AAH2、または
、R-r-R-AAH1-AAH2。特定の実施形態では、cCPPSは、以下の配列A
AH2-AAH1-R-r-R、AAH2-AAH1-r-R-r、r-R-r-AAH
1-AAH2、またはR-r-R-AAH1-AAH2の1つを有する。いくつかの実施
形態では、AAH1およびAAH2は、例えば、上記のように、細胞基質の取り込み効率
を改善するために選択されることができる。ここで、AAH1は隣接するアルギニンと同
一のキラリティーを有し、AAH1およびAAH2は、その反対のキラリティーを有する
。
。よって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるcCPPは、以下の配列の1
つを含む:AAH2-AAH1-R-r-R、AAH2-AAH1-R-r-r、AAH
2-AAH1-r-R-R、AAH2-AAH1-r-R-r、R-R-r-AAH1-
AAH2、r-R-r-AAH1-AAH2、r-r-R-AAH1-AAH2、または
、R-r-R-AAH1-AAH2。特定の実施形態では、cCPPSは、以下の配列A
AH2-AAH1-R-r-R、AAH2-AAH1-r-R-r、r-R-r-AAH
1-AAH2、またはR-r-R-AAH1-AAH2の1つを有する。いくつかの実施
形態では、AAH1およびAAH2は、例えば、上記のように、細胞基質の取り込み効率
を改善するために選択されることができる。ここで、AAH1は隣接するアルギニンと同
一のキラリティーを有し、AAH1およびAAH2は、その反対のキラリティーを有する
。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるcCPPは、3つの疎水性アミノ酸を
含む。よって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるcCPPは、以下の配列
の1つを含む:AAH3-AAH2-AAH1-R-r、AAH3-AAH2-AAH1
-R-r、AAH3-AAH2-AAH1-r-R、AAH3-AAH2-AAH1-r
-R、R-r-AAH1-AAH2-AAH3、R-r-AAH1-AAH2-AAH3
、r-R-AAH1-AAH2-AAH3、またはr-R-AAH1-AAH2-AAH
3は、ここでAAH3は、上記の任意の疎水性アミノ酸、例えば、ピペリジン-2-カル
ボン酸、ナフチルアラニン、トリプトファン、またはフェニルアラニンである。いくつか
の実施形態では、AAH1、AAH2、およびAAH3 のキラリティー、例えば、上記
のように、細胞基質の取り込み効率を改善するために選択され得る。ここで、AAH1は
隣接するアルギニンと同一のキラリティーを有し、AAH1およびAAH2は、その反対
のキラリティーを有する。いくつかの実施形態では、AAH1、AAH2、およびAAH
3の大きさは、例えば、上記のように、細胞基質の取り込み効率を改善するために選択さ
れ得る。ここで、AAH3は、AAH1およびAAH2以下のSASを有する。
含む。よって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるcCPPは、以下の配列
の1つを含む:AAH3-AAH2-AAH1-R-r、AAH3-AAH2-AAH1
-R-r、AAH3-AAH2-AAH1-r-R、AAH3-AAH2-AAH1-r
-R、R-r-AAH1-AAH2-AAH3、R-r-AAH1-AAH2-AAH3
、r-R-AAH1-AAH2-AAH3、またはr-R-AAH1-AAH2-AAH
3は、ここでAAH3は、上記の任意の疎水性アミノ酸、例えば、ピペリジン-2-カル
ボン酸、ナフチルアラニン、トリプトファン、またはフェニルアラニンである。いくつか
の実施形態では、AAH1、AAH2、およびAAH3 のキラリティー、例えば、上記
のように、細胞基質の取り込み効率を改善するために選択され得る。ここで、AAH1は
隣接するアルギニンと同一のキラリティーを有し、AAH1およびAAH2は、その反対
のキラリティーを有する。いくつかの実施形態では、AAH1、AAH2、およびAAH
3の大きさは、例えば、上記のように、細胞基質の取り込み効率を改善するために選択さ
れ得る。ここで、AAH3は、AAH1およびAAH2以下のSASを有する。
いくつかの実施形態では、AAH1およびAAH2は、同一または反対のキラリティー
を有する。特定の実施形態では、AAH1およびAAH2は、反対のキラリティーを有す
る。よって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるcCPPは、以下の配列の
うちの少なくとも1つを含む:D-AAH2-L-AAH1-R-r;L-AAH2-D
-AAH1-r-R;R-r-D-AAH1-L-AAH2;またはr-R-L-AAH
1-D-AAH1、ここで、D-AAH1およびD-AAH2のそれぞれは、D配置を有
する疎水性アミノ酸であり、L-AAH1およびL-AAH2のそれぞれは、L配置を有
する疎水性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、D-AAH1およびD-AAH2
のそれぞれは、D-pip、D-nal、D-trp、およびD-pheからなる群から
、独立して選択される。特定の実施形態では、D-AAH1またはD-AAH2は、D-
nalである。他の特定の実施形態では、D-AAH1はD-nalである。いくつかの
実施形態では、L-AAH1およびL-AAH2のそれぞれは、L-pip、L-Nal
、L-Trp、およびL-Pheからなる群から、独立して選択される。特定の実施形態
では、L-AAH1またはL-AAH2はそれぞれ、L-Nalである。
を有する。特定の実施形態では、AAH1およびAAH2は、反対のキラリティーを有す
る。よって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるcCPPは、以下の配列の
うちの少なくとも1つを含む:D-AAH2-L-AAH1-R-r;L-AAH2-D
-AAH1-r-R;R-r-D-AAH1-L-AAH2;またはr-R-L-AAH
1-D-AAH1、ここで、D-AAH1およびD-AAH2のそれぞれは、D配置を有
する疎水性アミノ酸であり、L-AAH1およびL-AAH2のそれぞれは、L配置を有
する疎水性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、D-AAH1およびD-AAH2
のそれぞれは、D-pip、D-nal、D-trp、およびD-pheからなる群から
、独立して選択される。特定の実施形態では、D-AAH1またはD-AAH2は、D-
nalである。他の特定の実施形態では、D-AAH1はD-nalである。いくつかの
実施形態では、L-AAH1およびL-AAH2のそれぞれは、L-pip、L-Nal
、L-Trp、およびL-Pheからなる群から、独立して選択される。特定の実施形態
では、L-AAH1またはL-AAH2はそれぞれ、L-Nalである。
上述のように、本開示は、環状ペプチド配列への様々な修飾を提供し、これは細胞基質
送達効率を改善してもよい。いくつかの実施形態では、改善された細胞基質の取り込み効
率は、適切なコントロール配列に修飾された配列をもつCPPの細胞基質送達を比較する
ことによって、測定することができる。いくつかの実施形態では、コントロール配列は、
特定の修飾(例えば、RおよびAAH1の一致するキラリティー)を含まないが、他の点
では修飾配列と同一である。他の実施形態では、コントロールは以下の配列を有する:環
状(FФRRRRQ)。
送達効率を改善してもよい。いくつかの実施形態では、改善された細胞基質の取り込み効
率は、適切なコントロール配列に修飾された配列をもつCPPの細胞基質送達を比較する
ことによって、測定することができる。いくつかの実施形態では、コントロール配列は、
特定の修飾(例えば、RおよびAAH1の一致するキラリティー)を含まないが、他の点
では修飾配列と同一である。他の実施形態では、コントロールは以下の配列を有する:環
状(FФRRRRQ)。
本明細書で使用する場合、細胞基質送達効率は、細胞膜を通過して細胞基質に入るcC
PPの能力を意味する。実施形態では、cCPPの細胞基質送達効率は、受容体または細
胞型に依存しない。細胞基質送達効率は、絶対的細胞基質送達効率または相対的細胞基質
送達効率を意味し得る。
PPの能力を意味する。実施形態では、cCPPの細胞基質送達効率は、受容体または細
胞型に依存しない。細胞基質送達効率は、絶対的細胞基質送達効率または相対的細胞基質
送達効率を意味し得る。
絶対細胞基質送達効率は、増殖培地中のcCPP(またはポリペプチド接合体)の濃度
に対する、cCPP(またはポリペプチド接合体)の細胞基質濃度の比率である。相対的
細胞基質送達効率は、細胞基質中のコントロールcCPPの濃度と比較した、細胞基質中
のcCPPの濃度を意味する。定量化は、cCPPを(例えば、FITC色素で)蛍光標
識し、当技術分野で周知の技術を使用して、蛍光強度を測定することによって達成するこ
とができる。
に対する、cCPP(またはポリペプチド接合体)の細胞基質濃度の比率である。相対的
細胞基質送達効率は、細胞基質中のコントロールcCPPの濃度と比較した、細胞基質中
のcCPPの濃度を意味する。定量化は、cCPPを(例えば、FITC色素で)蛍光標
識し、当技術分野で周知の技術を使用して、蛍光強度を測定することによって達成するこ
とができる。
特定の実施形態では、相対的細胞基質送達効率は、(i)細胞型(例えば、HeLa細
胞)により内部移行された本発明のcCPPの量と、(ii)同じ細胞型により内部移行
されたコントロールcCPPの量を比較することにより決定される。相対的細胞基質送達
効率を測定するために、細胞型は、本発明の細胞透過性ペプチドの存在下で、特定の期間
(例えば、30分、1時間、2時間など)インキュベートされ、この後、細胞によって内
部移行されたcCPPの量を、当技術分野で周知の方法、例えば、蛍光顕微鏡法を使用し
て、定量化される。これとは別に、同じ濃度のコントロールcCPPを、細胞型の存在下
で、同じ時間インキュベートし、そして細胞によって内部移行されたコントロールcCP
Pの量を定量化する。
胞)により内部移行された本発明のcCPPの量と、(ii)同じ細胞型により内部移行
されたコントロールcCPPの量を比較することにより決定される。相対的細胞基質送達
効率を測定するために、細胞型は、本発明の細胞透過性ペプチドの存在下で、特定の期間
(例えば、30分、1時間、2時間など)インキュベートされ、この後、細胞によって内
部移行されたcCPPの量を、当技術分野で周知の方法、例えば、蛍光顕微鏡法を使用し
て、定量化される。これとは別に、同じ濃度のコントロールcCPPを、細胞型の存在下
で、同じ時間インキュベートし、そして細胞によって内部移行されたコントロールcCP
Pの量を定量化する。
他の実施形態では、相対的細胞基質内送達効率は、細胞内標的の修飾された配列を有す
るcCPPのIC50を測定し、修飾された配列を有するcCPPのIC50を、適切な
コントロール配列と比較することにより、決定することができる(本明細書に記載される
ように)。
るcCPPのIC50を測定し、修飾された配列を有するcCPPのIC50を、適切な
コントロール配列と比較することにより、決定することができる(本明細書に記載される
ように)。
いくつかの実施形態では、例えば、環状(FФRRRRQ)または線状細胞透過性ペプ
チド配列(例えば、HIV-TAT、ポリアルギニン配列など)と比較して、本明細書に
記載されるcCPPの相対的細胞基質送達効率は、約1%~約1000%の範囲であり、
例えば、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60
%、約70%、約80%、約90%、約100%、約110%、約120%、約130%
、約140%、約150%、約160%、約170%、約180%、約190%、約20
0%、約210%、約220%、約230%、約240%、約250%、約260%、約
270%、約280%、約290%、約300%、約310%、約320%、約330%
、約340%、約350%、約360%、約370%、約380%、約390%、約40
0%、約410%、約420%、約430%、約440%、約450%、約460%、約
470%、約480%、約490%、約500%、約510%、約520%、約530%
、約540%、約550%、約560%、約570%、約580%、または約590%、
約600%、約610%、約620%、約630%、約640%、約650%、約660
%、約670%、約680%、約690%、約700%、約710%、約720%、約7
30%、約740%、約750%、約760%、約770%、約780%、または約79
0%、約800%、約810%、約820%、約830%、約840%、約850%、約
860%、約870%、約880%、約890%、約900%、約910%、約920%
、約930%、約940%、約950%、約960%、約970%、約980%、または
約1000%、これらの間のすべての値および部分の範囲を含む。
チド配列(例えば、HIV-TAT、ポリアルギニン配列など)と比較して、本明細書に
記載されるcCPPの相対的細胞基質送達効率は、約1%~約1000%の範囲であり、
例えば、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60
%、約70%、約80%、約90%、約100%、約110%、約120%、約130%
、約140%、約150%、約160%、約170%、約180%、約190%、約20
0%、約210%、約220%、約230%、約240%、約250%、約260%、約
270%、約280%、約290%、約300%、約310%、約320%、約330%
、約340%、約350%、約360%、約370%、約380%、約390%、約40
0%、約410%、約420%、約430%、約440%、約450%、約460%、約
470%、約480%、約490%、約500%、約510%、約520%、約530%
、約540%、約550%、約560%、約570%、約580%、または約590%、
約600%、約610%、約620%、約630%、約640%、約650%、約660
%、約670%、約680%、約690%、約700%、約710%、約720%、約7
30%、約740%、約750%、約760%、約770%、約780%、または約79
0%、約800%、約810%、約820%、約830%、約840%、約850%、約
860%、約870%、約880%、約890%、約900%、約910%、約920%
、約930%、約940%、約950%、約960%、約970%、約980%、または
約1000%、これらの間のすべての値および部分の範囲を含む。
他の態様において、約40%~約100%の絶対細胞基質送達効率、例えば、約45%
、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、80%、約85%、
約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、
約98%、約99%、これらの間のすべての値および部分の範囲を含む。
、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、80%、約85%、
約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、
約98%、約99%、これらの間のすべての値および部分の範囲を含む。
適切な環状細胞透過性ペプチドの非限定例を、表4において提供する。
Φ、L-2-ナフチルアラニン;Pim、ピメリン酸;Nlys、リジンペプトイド残基
;D-pThr、D-ホスホスレオニン;Pip、L-ピペリジン-2-カルボン酸;C
ha、L-3-シクロヘキシルアラニン;Tm、トリメシン酸;Dap、L-2,3-ジ
アミノプロピオン酸;Sar、サルコシン;F2Pmp、L-ジフルオロホスホノメチル
フェニルアラニン;Dod、ドデカノイル;Pra、L-プロパルギルグリシン;AzK
、L-6-アジド-2-アミノ-ヘキサン酸;Agp、L-2-アミノ-3-グアニジニ
ルプロピオン酸;bPimとNlysの間の環化;cLysとGlu間の環化;dアジリ
ジンアルデヒドおよびイソシアニドとの多成分反応による大環状化;eGln残基の主鎖
間の環化;fTmで二環化した2つのDap残基のN末端アミンおよび側鎖;gトリス(
ブロモメチル)ベンゼンで二環化された3つのCys側鎖;hPraとAzkの間のクリ
ック反応による環化。
Φ、L-2-ナフチルアラニン;Pim、ピメリン酸;Nlys、リジンペプトイド残基
;D-pThr、D-ホスホスレオニン;Pip、L-ピペリジン-2-カルボン酸;C
ha、L-3-シクロヘキシルアラニン;Tm、トリメシン酸;Dap、L-2,3-ジ
アミノプロピオン酸;Sar、サルコシン;F2Pmp、L-ジフルオロホスホノメチル
フェニルアラニン;Dod、ドデカノイル;Pra、L-プロパルギルグリシン;AzK
、L-6-アジド-2-アミノ-ヘキサン酸;Agp、L-2-アミノ-3-グアニジニ
ルプロピオン酸;bPimとNlysの間の環化;cLysとGlu間の環化;dアジリ
ジンアルデヒドおよびイソシアニドとの多成分反応による大環状化;eGln残基の主鎖
間の環化;fTmで二環化した2つのDap残基のN末端アミンおよび側鎖;gトリス(
ブロモメチル)ベンゼンで二環化された3つのCys側鎖;hPraとAzkの間のクリ
ック反応による環化。
加えて、本明細書に記載されるポリペプチド接合体および方法で使用されるcCPPは
、以下に開示されている任意の配列を含み得る:米国特許出願第15/312,878号
明細書(米国特許出願公開第2017/0190743 A1号明細書);米国特許出願
第15/360,719号明細書((米国特許出願公開第2017/0355730号明
細書);国際出願/US2017/060881号明細書(および結果として生じる米国
公開);および国際出願/US2017/062951号明細書(および結果として生じ
る米国公開)。これらのそれぞれは、すべての目的でこの全体が参照により組み込まれる
。
、以下に開示されている任意の配列を含み得る:米国特許出願第15/312,878号
明細書(米国特許出願公開第2017/0190743 A1号明細書);米国特許出願
第15/360,719号明細書((米国特許出願公開第2017/0355730号明
細書);国際出願/US2017/060881号明細書(および結果として生じる米国
公開);および国際出願/US2017/062951号明細書(および結果として生じ
る米国公開)。これらのそれぞれは、すべての目的でこの全体が参照により組み込まれる
。
いくつかの実施形態では、cCPPは、線状細胞透過性ペプチド配列(例えば、HIV
-TAT、ポリアルギニンなど)と比較して、細胞基質送達効率を約1.1倍~約30倍
改善する。例えば、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約
1.8、約1.9、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約
5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0、約7.5、約8.0、約8.5、約
9.0、約10、約10.5、約11.0、約11.5、約12.0、約12.5、約1
3.0、約13.5、約14.0、約14.5、約15.0、約15.5、約16.0、
約16.5、約17.0、約17.5、約18.0、約18.5、約19.0、約19.
5、約20、約20.5、約21.0、約21.5、約22.0、約22.5、約23.
0、約23.5、約24.0、約24.5、約25.0、約25.5、約26.0、約2
6.5、約27.0、約27.5、約28.0、約28.5、約29.0、または約29
.5倍、これらの間のすべての値および部分の範囲を含む。
-TAT、ポリアルギニンなど)と比較して、細胞基質送達効率を約1.1倍~約30倍
改善する。例えば、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約
1.8、約1.9、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約
5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0、約7.5、約8.0、約8.5、約
9.0、約10、約10.5、約11.0、約11.5、約12.0、約12.5、約1
3.0、約13.5、約14.0、約14.5、約15.0、約15.5、約16.0、
約16.5、約17.0、約17.5、約18.0、約18.5、約19.0、約19.
5、約20、約20.5、約21.0、約21.5、約22.0、約22.5、約23.
0、約23.5、約24.0、約24.5、約25.0、約25.5、約26.0、約2
6.5、約27.0、約27.5、約28.0、約28.5、約29.0、または約29
.5倍、これらの間のすべての値および部分の範囲を含む。
リンカー
上記のように、cCPPは、ステープルペプチドに直接接合でき(例えば、cCPP上
のアミノ酸の側鎖およびステープルペプチド上の適切な基の間の共有結合によって)、ま
たはリンカーを使用してステープルペプチドへcCPPを接合してもよい。本明細書で使
用される場合、「リンカー」は、本明細書で開示されるポリペプチド接合体の2つ以上の
成分(例えば、cCPP、およびステープルまたはペプチドを介したステープルペプチド
)の間に共有結合を形成する部分を意味する。
上記のように、cCPPは、ステープルペプチドに直接接合でき(例えば、cCPP上
のアミノ酸の側鎖およびステープルペプチド上の適切な基の間の共有結合によって)、ま
たはリンカーを使用してステープルペプチドへcCPPを接合してもよい。本明細書で使
用される場合、「リンカー」は、本明細書で開示されるポリペプチド接合体の2つ以上の
成分(例えば、cCPP、およびステープルまたはペプチドを介したステープルペプチド
)の間に共有結合を形成する部分を意味する。
様々な実施形態では、リンカーは、cCPP上のアミノ酸、およびペプチドまたはステ
ープル上のアミノ酸のいずれかに共有結合する。リンカーは、cCPP部分、ペプチド、
およびステープルの2つ以上を接合する任意の部分であってよい。いくつかの実施形態で
は、リンカーはアミノ酸であり得る。他の実施形態では、リンカーの前駆体は、cCPP
、ペプチド、ステープル、およびそれらの組み合わせにおけるアミノ酸と2つ以上の結合
を形成することができる、任意の適切な分子であり得る。したがって、様々な実施形態で
は、リンカーの前駆体は、2つ以上の官能基を有し、このそれぞれは、cCPP部分、ペ
プチド、およびステープルの少なくとも2つに共有結合を形成することができる。例えば
、リンカーは、cCPP部分、ペプチド、またはステープル中の任意のアミノ酸のN末端
、C末端、または側鎖、またはそれらの組み合わせに共有結合することができる。特定の
実施形態では、リンカーは、cCPPとペプチドとの間に共有結合を形成する。
ープル上のアミノ酸のいずれかに共有結合する。リンカーは、cCPP部分、ペプチド、
およびステープルの2つ以上を接合する任意の部分であってよい。いくつかの実施形態で
は、リンカーはアミノ酸であり得る。他の実施形態では、リンカーの前駆体は、cCPP
、ペプチド、ステープル、およびそれらの組み合わせにおけるアミノ酸と2つ以上の結合
を形成することができる、任意の適切な分子であり得る。したがって、様々な実施形態で
は、リンカーの前駆体は、2つ以上の官能基を有し、このそれぞれは、cCPP部分、ペ
プチド、およびステープルの少なくとも2つに共有結合を形成することができる。例えば
、リンカーは、cCPP部分、ペプチド、またはステープル中の任意のアミノ酸のN末端
、C末端、または側鎖、またはそれらの組み合わせに共有結合することができる。特定の
実施形態では、リンカーは、cCPPとペプチドとの間に共有結合を形成する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、少なくとも1つのアミノ酸、アルキレン、アル
ケニレン、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、エーテルからなる群から選択され、これらはそ
れぞれ、上記定義のように、任意に置換され得る。リンカーの非限定例には、任意にリジ
ン残基に接合されたポリエチレングリコールが含まれる。
ケニレン、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、エーテルからなる群から選択され、これらはそ
れぞれ、上記定義のように、任意に置換され得る。リンカーの非限定例には、任意にリジ
ン残基に接合されたポリエチレングリコールが含まれる。
いくつかの実施形態では、リンカーは、ステープルペプチド上のアミノ酸のN末端もし
くはC末端と、またはcCPP、ペプチド、またはステープル上のグルタミン、アスパラ
ギン、もしくはリジンの側鎖、またはグルタミンもしくはアスパラギンの修飾側鎖(例え
ば、アミノ基を持つ還元側鎖)と、共有結合する。特定の実施形態では、リンカーは、c
CPP上のグルタミンの側鎖との結合を形成する。他の特定の実施形態では、本明細書に
記載されるリンカーは、L-1またはL-2の構造:
式中、
AAsは、ペプチドまたはステープル上のアミノ酸の側鎖または末端であり;
AAcは、cCPPのアミノ酸の側鎖または末端であり;
pは、0~10の整数であり;
qは、1~50までの整数である、
を有する。
くはC末端と、またはcCPP、ペプチド、またはステープル上のグルタミン、アスパラ
ギン、もしくはリジンの側鎖、またはグルタミンもしくはアスパラギンの修飾側鎖(例え
ば、アミノ基を持つ還元側鎖)と、共有結合する。特定の実施形態では、リンカーは、c
CPP上のグルタミンの側鎖との結合を形成する。他の特定の実施形態では、本明細書に
記載されるリンカーは、L-1またはL-2の構造:
式中、
AAsは、ペプチドまたはステープル上のアミノ酸の側鎖または末端であり;
AAcは、cCPPのアミノ酸の側鎖または末端であり;
pは、0~10の整数であり;
qは、1~50までの整数である、
を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、ポリペプチド接合体が細胞の細胞基質に入った
後、ステープルペプチドをcCPPから放出することができる。いくつかの実施形態では
、リンカーは、基を含む、またはcCPP、ペプチド、ステープル、またはそれらの組み
合わせに結合した後に基を形成する。すなわち、ポリペプチド接合体の細胞基質への取り
込み後に切断され、それによりペプチドを放出する。生理学的に切断可能な連結基の非限
定例としては、カーボネート、チオカーボネート、トリエステル、ジスルフィド、スルホ
キシド、ヒドラジン、プロテアーゼで切断可能なジペプチドリンカーなどが挙げられる。
後、ステープルペプチドをcCPPから放出することができる。いくつかの実施形態では
、リンカーは、基を含む、またはcCPP、ペプチド、ステープル、またはそれらの組み
合わせに結合した後に基を形成する。すなわち、ポリペプチド接合体の細胞基質への取り
込み後に切断され、それによりペプチドを放出する。生理学的に切断可能な連結基の非限
定例としては、カーボネート、チオカーボネート、トリエステル、ジスルフィド、スルホ
キシド、ヒドラジン、プロテアーゼで切断可能なジペプチドリンカーなどが挙げられる。
例えば、実施形態では、リンカーは、例えば、ジスルフィド結合を介して、例えば、ス
テープルペプチドまたはcCPPに配置されたシステインまたはシステイン類似体の側鎖
とともに、ステープルペプチドに共有結合される。いくつかの実施形態において、ジスル
フィド結合は、リンカーの前駆体上のチオール基、およびペプチド上のチオール基を有す
るシステインまたはアミノ酸類似体の側鎖との間に形成され、各チオール基上の水素への
結合は、硫黄原子への結合により置換される。本明細書に開示されるポリペプチド接合体
と共に使用され得るチオール基を有するアミノ酸類似体の非限定例は、上述している。
テープルペプチドまたはcCPPに配置されたシステインまたはシステイン類似体の側鎖
とともに、ステープルペプチドに共有結合される。いくつかの実施形態において、ジスル
フィド結合は、リンカーの前駆体上のチオール基、およびペプチド上のチオール基を有す
るシステインまたはアミノ酸類似体の側鎖との間に形成され、各チオール基上の水素への
結合は、硫黄原子への結合により置換される。本明細書に開示されるポリペプチド接合体
と共に使用され得るチオール基を有するアミノ酸類似体の非限定例は、上述している。
治療法
上述のように、本明細書に記載されるポリペプチド接合体は、それを必要とする患者の
疾患、障害、または状態を、治療または予防するために使用することができる。いくつか
の実施形態では、治療とは、患者の疾患、障害、または状態の、部分的または完全な緩和
、改善、軽減、抑制、発症の遅延、重症度および/または発生率の低下を意味する。
上述のように、本明細書に記載されるポリペプチド接合体は、それを必要とする患者の
疾患、障害、または状態を、治療または予防するために使用することができる。いくつか
の実施形態では、治療とは、患者の疾患、障害、または状態の、部分的または完全な緩和
、改善、軽減、抑制、発症の遅延、重症度および/または発生率の低下を意味する。
本明細書で使用される「改善する」、「増加する」、「低減する」、「減少する」など
の用語は、コントロールと比べた値を示す。いくつかの実施形態では、好適なコントロー
ルは、基準の測定、例えば、本明細書に記載される治療の開始前の、同じ個体における測
定、または本明細書に記載される治療がない状態で、コントロール個体(または複数のコ
ントロール個体)における測定、である。
の用語は、コントロールと比べた値を示す。いくつかの実施形態では、好適なコントロー
ルは、基準の測定、例えば、本明細書に記載される治療の開始前の、同じ個体における測
定、または本明細書に記載される治療がない状態で、コントロール個体(または複数のコ
ントロール個体)における測定、である。
治療される個体(「患者」とも呼ばれる)は、疾患、障害、もしくは状態を有する、ま
たは疾患、障害、もしくは状態を発症する可能性を有する、個体(胎児、幼児、子供、若
者、または成人)である。
たは疾患、障害、もしくは状態を発症する可能性を有する、個体(胎児、幼児、子供、若
者、または成人)である。
いくつかの実施形態では、個体は、疾患、障害または状態があると最近診断された個体
である。典型的には、疾患、障害または状態の影響を最小限に抑え、治療の利点を最大化
するには、早期治療(診断後できるだけ早い治療の開始)が、重要である。
である。典型的には、疾患、障害または状態の影響を最小限に抑え、治療の利点を最大化
するには、早期治療(診断後できるだけ早い治療の開始)が、重要である。
いくつかの実施形態では、ポリペプチド接合体を使用して、癌があると診断された個体
を治療することができる。本発明のポリペプチド接合体は、例えば、以下の癌を治療する
ために使用してもよい:脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、原線維性、
原形質性、大円形細胞性(gemistocytary)、未分化、毛様細胞性星状細胞
腫、神経膠芽腫、膠肉腫、多形黄色星状細胞腫、上衣下大細胞巨細胞星状細胞腫および線
維形成性乳児星状細胞腫;脳リンパ腫、脳腫瘍転移、下垂体性腫瘍、例えばプロラクチノ
ーマ、下垂体性偶発腫瘍、HGH(ヒト成長ホルモン)産生腺腫、および副腎皮質刺激ホ
ルモン産生腺腫(corticotrophic adenoma)、頭蓋咽頭腫、髄芽
腫、髄膜腫(meningeoma)および乏突起神経膠腫;神経腫瘍、例えば、神経芽
細胞腫、神経節細胞腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)および頸動脈小
体腫瘍などの自律神経系腫瘍など、切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(neurino
ma)(神経鞘腫(neurilemmoma)、シュワン腫)、悪性シュワン腫などの
末梢神経系腫瘍、ならびに、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳腫瘍や骨髄腫瘍;腸癌、例え
ば、直腸、結腸、肛門、十二指腸などの癌腫;眼瞼腫瘍(眼瞼器官の基底細胞腫または腺
癌);網膜芽腫;膵臓の癌腫;膀胱の癌腫;肺腫瘍(気管支癌腫-小細胞肺癌(smal
l-cell lung cancer:SCLC)、非小細胞肺癌(non-smal
l-cell lung cancer:NSCLC)、例えば、紡錘細胞板上皮性癌腫
、腺癌(腺房、乳頭、細気管支肺胞)および大細胞気管癌腫(巨細胞癌腫、明細胞癌腫)
);乳管癌、例えば、乳管癌腫、小葉癌腫、粘液癌腫、管状癌腫、パジェット癌腫;非ホ
ジキンリンパ腫(Bリンパ性またはTリンパ性NHL)、例えば、毛様細胞性白血病、バ
ーキットリンパ腫、菌状息肉腫(mucosis fungoides)など;ホジキン
病;子宮癌(体癌腫または子宮内膜癌腫);CUP(Cancer of Unknow
n Primary)症候群(原発不明癌);卵巣癌(卵巣癌腫-粘液性または漿液性嚢
腫、子宮内膜腫瘍、明細胞腫瘍、ブレナー腫瘍);胆のう癌;胆管癌、例えば、クラッツ
キン腫瘍;精巣癌(胚性または非胚性の胚細胞腫瘍);喉頭癌、例えば、声帯の声門上、
声門、声門下腫瘍;骨癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫
、軟骨肉腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、非骨化骨線維腫、骨線維腫、線維形
成性骨線維腫、骨線維肉腫、悪性線維性組織球腫(malignant fibrous
histiocyoma)、破骨細胞腫または巨細胞腫瘍、ユーイング肉腫、および形
質細胞腫、頭頸部腫瘍(head and neck tumors:HNO腫瘍)、例
えば、唇の腫瘍、および口腔(唇、舌、口腔の癌腫)、鼻咽頭癌腫(鼻の腫瘍、リンパ上
皮腫)、咽頭癌腫、中咽頭癌腫、扁桃腺癌腫(扁桃腺癌(malignoma))および
舌(基部の)癌腫、下咽頭癌腫、喉頭癌腫(喉頭の癌)、副鼻腔および鼻腔の腫瘍、唾液
腺および耳の腫瘍;肝細胞癌腫(肝細胞性癌腫(hepatocellular car
cinoma:HCC);白血病、例えば急性リンパ性白血病(acute lymph
atic/lymphoblastic leukemia:ALL)、急性骨髄性白血
病(acute myeloid leukemia:AML)などの急性白血病;慢性
リンパ性白血病(chronic lymphatic leukemia:CLL)、
慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia:CML);胃
癌(乳頭状、管状または粘液性の腺癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌または未分化癌腫);
悪性黒色腫、例えば、表在性拡散(SSM)、結節性(NMM)、黒子性悪性腫瘍(LM
M)、末端黒斑性(ALM)、無色素性悪性黒色腫(AMM)など;腎癌、例えば、腎細
胞癌腫(副腎腫またはグラウィッツ腫瘍)など;食道癌;陰茎癌;前立腺癌;膣癌、また
は膣癌腫;甲状腺癌腫、例えば、乳頭癌、濾胞癌、骨髄癌、または組織非形成性甲状腺な
ど;胸腺癌腫(胸腺腫);尿道癌(尿道癌腫、尿路上皮癌腫)と外陰部癌。
を治療することができる。本発明のポリペプチド接合体は、例えば、以下の癌を治療する
ために使用してもよい:脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、原線維性、
原形質性、大円形細胞性(gemistocytary)、未分化、毛様細胞性星状細胞
腫、神経膠芽腫、膠肉腫、多形黄色星状細胞腫、上衣下大細胞巨細胞星状細胞腫および線
維形成性乳児星状細胞腫;脳リンパ腫、脳腫瘍転移、下垂体性腫瘍、例えばプロラクチノ
ーマ、下垂体性偶発腫瘍、HGH(ヒト成長ホルモン)産生腺腫、および副腎皮質刺激ホ
ルモン産生腺腫(corticotrophic adenoma)、頭蓋咽頭腫、髄芽
腫、髄膜腫(meningeoma)および乏突起神経膠腫;神経腫瘍、例えば、神経芽
細胞腫、神経節細胞腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)および頸動脈小
体腫瘍などの自律神経系腫瘍など、切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(neurino
ma)(神経鞘腫(neurilemmoma)、シュワン腫)、悪性シュワン腫などの
末梢神経系腫瘍、ならびに、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳腫瘍や骨髄腫瘍;腸癌、例え
ば、直腸、結腸、肛門、十二指腸などの癌腫;眼瞼腫瘍(眼瞼器官の基底細胞腫または腺
癌);網膜芽腫;膵臓の癌腫;膀胱の癌腫;肺腫瘍(気管支癌腫-小細胞肺癌(smal
l-cell lung cancer:SCLC)、非小細胞肺癌(non-smal
l-cell lung cancer:NSCLC)、例えば、紡錘細胞板上皮性癌腫
、腺癌(腺房、乳頭、細気管支肺胞)および大細胞気管癌腫(巨細胞癌腫、明細胞癌腫)
);乳管癌、例えば、乳管癌腫、小葉癌腫、粘液癌腫、管状癌腫、パジェット癌腫;非ホ
ジキンリンパ腫(Bリンパ性またはTリンパ性NHL)、例えば、毛様細胞性白血病、バ
ーキットリンパ腫、菌状息肉腫(mucosis fungoides)など;ホジキン
病;子宮癌(体癌腫または子宮内膜癌腫);CUP(Cancer of Unknow
n Primary)症候群(原発不明癌);卵巣癌(卵巣癌腫-粘液性または漿液性嚢
腫、子宮内膜腫瘍、明細胞腫瘍、ブレナー腫瘍);胆のう癌;胆管癌、例えば、クラッツ
キン腫瘍;精巣癌(胚性または非胚性の胚細胞腫瘍);喉頭癌、例えば、声帯の声門上、
声門、声門下腫瘍;骨癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫
、軟骨肉腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、非骨化骨線維腫、骨線維腫、線維形
成性骨線維腫、骨線維肉腫、悪性線維性組織球腫(malignant fibrous
histiocyoma)、破骨細胞腫または巨細胞腫瘍、ユーイング肉腫、および形
質細胞腫、頭頸部腫瘍(head and neck tumors:HNO腫瘍)、例
えば、唇の腫瘍、および口腔(唇、舌、口腔の癌腫)、鼻咽頭癌腫(鼻の腫瘍、リンパ上
皮腫)、咽頭癌腫、中咽頭癌腫、扁桃腺癌腫(扁桃腺癌(malignoma))および
舌(基部の)癌腫、下咽頭癌腫、喉頭癌腫(喉頭の癌)、副鼻腔および鼻腔の腫瘍、唾液
腺および耳の腫瘍;肝細胞癌腫(肝細胞性癌腫(hepatocellular car
cinoma:HCC);白血病、例えば急性リンパ性白血病(acute lymph
atic/lymphoblastic leukemia:ALL)、急性骨髄性白血
病(acute myeloid leukemia:AML)などの急性白血病;慢性
リンパ性白血病(chronic lymphatic leukemia:CLL)、
慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia:CML);胃
癌(乳頭状、管状または粘液性の腺癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌または未分化癌腫);
悪性黒色腫、例えば、表在性拡散(SSM)、結節性(NMM)、黒子性悪性腫瘍(LM
M)、末端黒斑性(ALM)、無色素性悪性黒色腫(AMM)など;腎癌、例えば、腎細
胞癌腫(副腎腫またはグラウィッツ腫瘍)など;食道癌;陰茎癌;前立腺癌;膣癌、また
は膣癌腫;甲状腺癌腫、例えば、乳頭癌、濾胞癌、骨髄癌、または組織非形成性甲状腺な
ど;胸腺癌腫(胸腺腫);尿道癌(尿道癌腫、尿路上皮癌腫)と外陰部癌。
その他の実施形態では、ポリペプチド接合体を使用して、炎症性疾患または障害を治療
してもよい。炎症性疾患または障害は、呼吸器疾患、例えば、喘息や慢性閉塞性肺疾患、
慢性変性疾患、慢性関節リウマチ、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症
、皮膚科学的な状態、例えば、乾癬、強皮症、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、天疱瘡、にき
び、皮膚の老化またはしわ、慢性脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症、炎症性腸疾患、例
えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病;歯科疾患、例えば歯周病や歯肉炎;爪乾癬などの
炎症性爪疾患;扁平苔癬、円形脱毛症、全身性エリテマトーデス、糖尿病性腎症、ループ
ス腎炎、IgA腎症または糸球体腎炎、移植片対宿主病または眼の状態、であってよい。
してもよい。炎症性疾患または障害は、呼吸器疾患、例えば、喘息や慢性閉塞性肺疾患、
慢性変性疾患、慢性関節リウマチ、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症
、皮膚科学的な状態、例えば、乾癬、強皮症、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、天疱瘡、にき
び、皮膚の老化またはしわ、慢性脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症、炎症性腸疾患、例
えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病;歯科疾患、例えば歯周病や歯肉炎;爪乾癬などの
炎症性爪疾患;扁平苔癬、円形脱毛症、全身性エリテマトーデス、糖尿病性腎症、ループ
ス腎炎、IgA腎症または糸球体腎炎、移植片対宿主病または眼の状態、であってよい。
その他の実施形態では、ポリペプチド接合体を使用して、自己免疫性の疾患または状態
を治療する。自己免疫疾患または状態は、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節
リウマチ、自己免疫性ブドウ膜炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症
候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、グレーブス病、炎症
性腸疾患、セリアック病、橋本病などの自己免疫甲状腺疾患、自己免疫性肝疾患、アジソ
ン病、移植拒絶反応、移植片対宿主病、宿主対移植片病、強直性脊椎炎、シャーガス病、
慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、ギラ
ン・バレー症候群(GBS)、化膿性汗腺炎、川崎病、IgA腎症、特発性血小板減少性
紫斑病、間質性膀胱炎、混合性結合組織病、モルフェア、ナルコレプシー、神経筋炎、乾
癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎性滑膜炎、再発多発性軟骨炎、サルコイドーシス、統合失
調症、全身硬直症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症
、およびそれらの組み合わせ、であってもよい。
を治療する。自己免疫疾患または状態は、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節
リウマチ、自己免疫性ブドウ膜炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症
候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、グレーブス病、炎症
性腸疾患、セリアック病、橋本病などの自己免疫甲状腺疾患、自己免疫性肝疾患、アジソ
ン病、移植拒絶反応、移植片対宿主病、宿主対移植片病、強直性脊椎炎、シャーガス病、
慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、ギラ
ン・バレー症候群(GBS)、化膿性汗腺炎、川崎病、IgA腎症、特発性血小板減少性
紫斑病、間質性膀胱炎、混合性結合組織病、モルフェア、ナルコレプシー、神経筋炎、乾
癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎性滑膜炎、再発多発性軟骨炎、サルコイドーシス、統合失
調症、全身硬直症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症
、およびそれらの組み合わせ、であってもよい。
本明細書で提供されるポリペプチド接合体は、例えば、天然のタンパク質-タンパク質
、タンパク質-リガンド、および/またはタンパク質-受容体相互作用を妨害することに
より、上記の疾患、障害、または状態を治療することができる。例えば、生物学的に重要
な多くのタンパク質/タンパク質相互作用、例えば、p53/MDM2およびBcl-X
l/Bakは、ヘリックスを受容するパートナーの裂け目に、ヘリックスを供与する1つ
のタンパク質によって媒介される。p53およびMDM2の相互作用、ならびにp53遺
伝子の変異は、報告されているすべての癌症例の実質上半分で確認されている(Shai
r Chem.&Biol.1997,4.791を参照。この全内容は参照により本明
細書に組み込まれる)。ストレスが細胞にかかると、p53は、細胞周期の停止およびD
NAの修復、またはプログラムされた細胞死のいずれかにつながる応答を調整すると考え
られている。p53タンパク質の機能を直接変更する、p53遺伝子における変異と同様
に、p53はMDM2の変化によって変えられ得る。MDM2タンパク質は、p53に結
合し、p53の転写促進ドメインと連携することにより、転写活性化を妨害することが示
される。例えば、p53の転写促進ドメインに由来する11アミノ酸ペプチドは、MDM
2の凹部に挿入される2.5回転の両親媒性α-ヘリックスを形成する。
、タンパク質-リガンド、および/またはタンパク質-受容体相互作用を妨害することに
より、上記の疾患、障害、または状態を治療することができる。例えば、生物学的に重要
な多くのタンパク質/タンパク質相互作用、例えば、p53/MDM2およびBcl-X
l/Bakは、ヘリックスを受容するパートナーの裂け目に、ヘリックスを供与する1つ
のタンパク質によって媒介される。p53およびMDM2の相互作用、ならびにp53遺
伝子の変異は、報告されているすべての癌症例の実質上半分で確認されている(Shai
r Chem.&Biol.1997,4.791を参照。この全内容は参照により本明
細書に組み込まれる)。ストレスが細胞にかかると、p53は、細胞周期の停止およびD
NAの修復、またはプログラムされた細胞死のいずれかにつながる応答を調整すると考え
られている。p53タンパク質の機能を直接変更する、p53遺伝子における変異と同様
に、p53はMDM2の変化によって変えられ得る。MDM2タンパク質は、p53に結
合し、p53の転写促進ドメインと連携することにより、転写活性化を妨害することが示
される。例えば、p53の転写促進ドメインに由来する11アミノ酸ペプチドは、MDM
2の凹部に挿入される2.5回転の両親媒性α-ヘリックスを形成する。
治療法の組合せ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチド接合体は、他の治療法と
組み合わせて投与され得る。ポリペプチド接合体は、同じ治療用投薬計画の一部として、
同時に、連続して、または異なる時点で、投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチド接合体は、他の治療法と
組み合わせて投与され得る。ポリペプチド接合体は、同じ治療用投薬計画の一部として、
同時に、連続して、または異なる時点で、投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるポリペプチド接合体は、1つまたは複
数の化学療法剤と組み合わせて投与される。本発明による化合物と組み合わせて投与され
てもよい化学療法剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない:ホルモン、ホルモ
ン類似体および抗ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、
フイベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミ
ノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチ
ゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマタ
ーゼ阻害剤(例:アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール(liarozole
)、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン(atamestane))、LHRH
アゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド(lupr
olide))、成長因子の阻害剤(例えば、「血小板由来成長因子」や「肝細胞成長因
子」などの成長因子、阻害剤は、例えば「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体、お
よびチロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ)
;シグナル伝達阻害剤(例えば、イマチニブおよびソラフェニブ);代謝拮抗剤(例えば
、メトトレキサート、ペメトレキセド(premetrexed)、およびラルチトレキ
セドなどの葉酸拮抗薬、5-フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビン、メル
カプトプリンなどのピリミジン類似体、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチ
ン、シタラビン、フルダリンなどのアデノシン類似体);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキ
ソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンなどのアントラサイクリン、
マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカニシン、ストレプトゾシ
ン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン);アル
キル化剤(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン(meclorethamine
)、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド
、イフォスファミド、テモゾロマイド、カルムスチンおよびロムスチン、チオテパなどの
ニトロソウレア)、抗有糸分裂剤(例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン
およびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド;およびパクリタキセル、ドセタキセル
などのタキサン);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびエトポフォス、
テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンなどのエピポ
ドフィロトキシン)、ならびにアミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィル
グラスチム(filgrastin)、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツ
キシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポ
ルフィマーなどの様々な化学療法剤。
数の化学療法剤と組み合わせて投与される。本発明による化合物と組み合わせて投与され
てもよい化学療法剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない:ホルモン、ホルモ
ン類似体および抗ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、
フイベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミ
ノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチ
ゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマタ
ーゼ阻害剤(例:アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール(liarozole
)、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン(atamestane))、LHRH
アゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド(lupr
olide))、成長因子の阻害剤(例えば、「血小板由来成長因子」や「肝細胞成長因
子」などの成長因子、阻害剤は、例えば「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体、お
よびチロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ)
;シグナル伝達阻害剤(例えば、イマチニブおよびソラフェニブ);代謝拮抗剤(例えば
、メトトレキサート、ペメトレキセド(premetrexed)、およびラルチトレキ
セドなどの葉酸拮抗薬、5-フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビン、メル
カプトプリンなどのピリミジン類似体、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチ
ン、シタラビン、フルダリンなどのアデノシン類似体);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキ
ソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンなどのアントラサイクリン、
マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカニシン、ストレプトゾシ
ン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン);アル
キル化剤(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン(meclorethamine
)、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド
、イフォスファミド、テモゾロマイド、カルムスチンおよびロムスチン、チオテパなどの
ニトロソウレア)、抗有糸分裂剤(例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン
およびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド;およびパクリタキセル、ドセタキセル
などのタキサン);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびエトポフォス、
テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンなどのエピポ
ドフィロトキシン)、ならびにアミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィル
グラスチム(filgrastin)、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツ
キシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポ
ルフィマーなどの様々な化学療法剤。
作製方法
本明細書に記載されるポリペプチド接合体は、当業者に理解されるように、有機合成に
おける当業者に周知の様々な方法、またはそのバリエーションにおいて、調製され得る。
本明細書に記載される化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。最適な反
応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、このような条件は
、当業者によって決定され得る。
本明細書に記載されるポリペプチド接合体は、当業者に理解されるように、有機合成に
おける当業者に周知の様々な方法、またはそのバリエーションにおいて、調製され得る。
本明細書に記載される化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。最適な反
応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、このような条件は
、当業者によって決定され得る。
本明細書に記載される化合物のバリエーションには、各化合物について記載されている
ような様々な構成要素の追加、減算、または移動が含まれる。同様に、分子内に1つ以上
のキラル中心が存在する場合、分子のキラリティーは変更され得る。加えて、化合物の合
成には、様々な化学基の保護と脱保護が含まれ得る。保護および脱保護の使用、および適
切な保護基の選択は、当業者により決定され得る。保護基の化学は、例えば、Wuts
and Greene、Protective Groups in Organic
Synthesis,4th Ed.,Wiley&Sons,2006に見出すことが
でき、参照によりこの全体が本明細書に組み込まれている。
ような様々な構成要素の追加、減算、または移動が含まれる。同様に、分子内に1つ以上
のキラル中心が存在する場合、分子のキラリティーは変更され得る。加えて、化合物の合
成には、様々な化学基の保護と脱保護が含まれ得る。保護および脱保護の使用、および適
切な保護基の選択は、当業者により決定され得る。保護基の化学は、例えば、Wuts
and Greene、Protective Groups in Organic
Synthesis,4th Ed.,Wiley&Sons,2006に見出すことが
でき、参照によりこの全体が本明細書に組み込まれている。
開示された化合物および組成物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、例え
ば以下の商業的供給業者から入手可能である:Aldrich Chemical Co
.,(ウィスコンシン州ミルウォーキー)、Acros Organics(ニュージャ
ージー州モリスプレーンズ)、Fisher Scientific(ペンシルベニア州
ピッツバーグ)、Sigma(ミズーリ州セントルイス)、Pfizer(ニューヨーク
州ニューヨーク)、GlaxoSmithKline(ノースカロライナ州ローリー)、
Merck(ニュージャージー州ホワイトハウスステーション)、Johnson&Jo
hnson(ニュージャージー州ニューブランズウィック)、Aventis(ニュージ
ャージー州ブリッジウォーター)、AstraZeneca(デラウェア州ウィルミント
ン)、Novartis(スイス、バーゼル)、Wyeth(マディソン、ニュージャー
ジー州)、Bristol-Myers-Squibb(ニューヨーク州ニューヨーク)
、Roche(スイス、バーゼル)、Lilly(インディアナ州インディアナポリス)
、Abbott(アボット・パーク、イリノイ州)、Schering Plough(
ケニルワース、ニュージャージー州)、もしくはBoehringer Ingelhe
im(ドイツ、インゲルハイム)、または以下の参考文献に記載されている手順に従って
、当業者に周知の方法によって調製される:Fieser and Fieser’s
Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1
-17(John Wiley and Sons,1991);Rodd’s Che
mistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5 a
nd Supplementals(Elsevier Science Publis
hers,1989);Organic Reactions,Volumes 1-4
0(John Wiley and Sons,1991);March’s Adva
nced Organic Chemistry,(John Wiley and S
ons,4th Edition);およびLarock’s Comprehensi
ve Organic Transformations(VCH Publisher
s Inc.,1989)。他の材料、例えば、本明細書に開示される医薬担体は、商業
的供給源から入手することができる。
ば以下の商業的供給業者から入手可能である:Aldrich Chemical Co
.,(ウィスコンシン州ミルウォーキー)、Acros Organics(ニュージャ
ージー州モリスプレーンズ)、Fisher Scientific(ペンシルベニア州
ピッツバーグ)、Sigma(ミズーリ州セントルイス)、Pfizer(ニューヨーク
州ニューヨーク)、GlaxoSmithKline(ノースカロライナ州ローリー)、
Merck(ニュージャージー州ホワイトハウスステーション)、Johnson&Jo
hnson(ニュージャージー州ニューブランズウィック)、Aventis(ニュージ
ャージー州ブリッジウォーター)、AstraZeneca(デラウェア州ウィルミント
ン)、Novartis(スイス、バーゼル)、Wyeth(マディソン、ニュージャー
ジー州)、Bristol-Myers-Squibb(ニューヨーク州ニューヨーク)
、Roche(スイス、バーゼル)、Lilly(インディアナ州インディアナポリス)
、Abbott(アボット・パーク、イリノイ州)、Schering Plough(
ケニルワース、ニュージャージー州)、もしくはBoehringer Ingelhe
im(ドイツ、インゲルハイム)、または以下の参考文献に記載されている手順に従って
、当業者に周知の方法によって調製される:Fieser and Fieser’s
Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1
-17(John Wiley and Sons,1991);Rodd’s Che
mistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5 a
nd Supplementals(Elsevier Science Publis
hers,1989);Organic Reactions,Volumes 1-4
0(John Wiley and Sons,1991);March’s Adva
nced Organic Chemistry,(John Wiley and S
ons,4th Edition);およびLarock’s Comprehensi
ve Organic Transformations(VCH Publisher
s Inc.,1989)。他の材料、例えば、本明細書に開示される医薬担体は、商業
的供給源から入手することができる。
本明細書に記載される化合物を生成するための反応は、有機合成の当業者によって選択
され得る溶媒中で行われ得る。溶媒は、反応が行われる条件(すなわち温度および圧力)
下、出発物質(反応物)、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。反応は
、1の溶媒または2以上の溶媒の混合物中で行われ得る。生成物または中間体の形成は、
当技術分野で周知の任意の好適な方法によって、制御され得る。例えば、生成物の形成は
、分光法、例えば、核磁気共鳴分光法(例えば、1Hまたは13C)、赤外分光法、分光
光度法(例えば、UV-可視)、もしくは質量分析法、または高速液体クロマトグラフィ
ー(HPLC)または薄層クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーによって、制
御され得る。
され得る溶媒中で行われ得る。溶媒は、反応が行われる条件(すなわち温度および圧力)
下、出発物質(反応物)、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。反応は
、1の溶媒または2以上の溶媒の混合物中で行われ得る。生成物または中間体の形成は、
当技術分野で周知の任意の好適な方法によって、制御され得る。例えば、生成物の形成は
、分光法、例えば、核磁気共鳴分光法(例えば、1Hまたは13C)、赤外分光法、分光
光度法(例えば、UV-可視)、もしくは質量分析法、または高速液体クロマトグラフィ
ー(HPLC)または薄層クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーによって、制
御され得る。
この開示された化合物は、アミノ酸のα-N末端が、酸または塩基の保護基によって保
護されている、固相ペプチド合成によって調製され得る。このような保護基は、ペプチド
連結形成の条件に対して安定であると同時に、成長中のペプチド鎖の破壊またはそこに含
まれるキラル中心のラセミ化なしで、容易に除去できる、特性を有するべきである。好適
な保護基は、9-フルオレンイルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、t-ブチルオキ
シカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、ビフェニルイソプロピ
ルオキシカルボニル、t-アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、α
,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロフェニルス
ルフェニル、2-シアノ-t-ブチルオキシカルボニルなどである。9-フルオレニルメ
チルオキシカルボニル(Fmoc)保護基は、開示された化合物の合成において、特に好
ましい。他の好ましい側鎖保護基は、リジンおよびアルギニンのような側鎖アミノ基の場
合、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル(pmc)、ニトロ、
p-トルエンスルホニル、4-メトキシベンゼンスルホニル、Cbz、Boc、およびア
ダマンチルオキシカルボニル;チロシンの場合、ベンジル、o-ブロモベンジルオキシ-
カルボニル、2,6-ジクロロベンジル、イソプロピル、t-ブチル(t-Bu)、シク
ロヘキシル、シクロペニルおよびアセチル(Ac);セリンの場合、t-ブチル、ベンジ
ル、およびテトラヒドロピラニル:ヒスチジンの場合、トリチル、ベンジル、Cbz、p
-トルエンスルホニル、および2,4-ジニトロフェニル;トリプトファンの場合、ホル
ミル;アスパラギン酸とグルタミン酸の場合、ベンジルおよびt-ブチル、ならびにシス
テインの場合、トリフェニルメチル(トリチル)である。固相ペプチド合成法では、α-
C末端アミノ酸は、好適な固体支持体または樹脂に付着される。上記合成に有用な好適な
固体支持体は、段階的な縮合-脱保護反応の試薬および反応条件に対して不活性であり、
ならびに使用される媒体に不溶性である物質である。C末端カルボキシペプチドの合成の
ための固体支持体は、4-ヒドロキシメチルフェノキシメチル-copoly(スチレン
-1%ジビニルベンゼン)または4-(2´,4´-ジメトキシフェニル-Fmoc-ア
ミノメチル)フェノキシアセトアミドエチル(phenoxyacetamidoeth
yl)樹脂で、Applied Biosysiems(カリフォルニア州フォスターシ
ティ)から入手できる。α-C末端アミノ酸は、N,N´-ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド(DCC)、N,N´-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)またはO-ベンゾ
トリアゾール-1-yl-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ
フォスフェート(HBTU)によって樹脂に連結され、この場合、4-ジメチルアミノピ
リジン(DMAP)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、ベンゾトリアゾ
ール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート(BOP)、またはビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィンクロライ
ド(BOPCI)の有無にかかわらず、ジクロロメタンまたはDMFなどの溶媒中、10
℃~50℃の温度で、約1~約24時間カップリングするのを媒介する。固体支持体は、
4-(2´,4´-ジメトキシフェニル-Fmoc-アミノメチル)フェノキシ-アセト
アミドエチル樹脂の場合、Fmoc基は、上記のように、α-C末端アミノ酸とカップリ
ングする前に、2級アミン、好ましくはピペリジンで切断される。この脱保護された4-
(2´,4´-ジメトキシフェニル-Fmoc-アミノメチル)フェノキシ-アセトアミ
ドエチル樹脂にカップリングする1つの方法は、DMF中、O-ベンゾトリアゾール-1
-yl-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(
HBTU、1当量)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT、1当量)であ
る。連続的に保護されたアミノ酸のカップリングは、自動ポリペプチド合成機で行うこと
ができる。一例では、成長するペプチド鎖のアミノ酸中のα-N末端は、Fmocで保護
される。成長するペプチドのα-N末端側からのFmoc保護基の除去は、第二級アミン
、好ましくはピペリジンでの処理により達成される。次に、保護されたアミノ酸それぞれ
を約3倍モル過剰で導入し、カップリングをDMF中で行うことが好ましい。カップリン
グ剤は、O-ベンゾトリアゾール-1-yl-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロフォスフェート(HBTU、1当量)および1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール(HOBT、1当量)であり得る。固相合成の最後に、連続的または単一の操
作のいずれかで、ポリペプチドは樹脂から除去されて、それから脱保護される。ポリペプ
チドの除去および脱保護は、樹脂に結合したポリペプチドを、チオアニソール、水、エタ
ンジチオールおよびトリフルオロ酢酸を含む切断試薬で処理することにより、単一の操作
で達成することができる。ポリペプチドのα-C末端がアルキルアミドである場合、樹脂
は、アルキルを用いたアミノ分解により切断される。あるいは、ペプチドは、エステル交
換(例えばメタノールを用いる)、続いてアミノ分解または直接的アミノ基転移によって
、除去することができる。この保護されたペプチドは、この時点で精製する、または次の
ステップに直接使用することができる。側鎖保護基の除去は、上記切断カクテルを使用し
て達成することができる。この完全に脱保護されたペプチドは、次のタイプのいずれかま
たはすべてを使用する、一連のクロマトグラフィー手順により精製できる:弱塩基性樹脂
(酢酸塩型)でのイオン交換;非誘導体化ポリスチレン-ジビニルベンゼン(例えば、A
mberiite XAD)の疎水性吸着クロマトグラフィー;シリカゲル吸着クロマト
グラフィー;カルボキシメチルセルロースのイオン交換クロマトグラフィー;分配クロマ
トグラフィー、例えば、Sephadex G-25、LH-20、または向流分配;高
速液体クロマトグラフィー(HPLC)、特に、オクチルまたはオクタデシルシリル-シ
リカ結合相カラム充填剤での逆相HPLC。
護されている、固相ペプチド合成によって調製され得る。このような保護基は、ペプチド
連結形成の条件に対して安定であると同時に、成長中のペプチド鎖の破壊またはそこに含
まれるキラル中心のラセミ化なしで、容易に除去できる、特性を有するべきである。好適
な保護基は、9-フルオレンイルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、t-ブチルオキ
シカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、ビフェニルイソプロピ
ルオキシカルボニル、t-アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、α
,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロフェニルス
ルフェニル、2-シアノ-t-ブチルオキシカルボニルなどである。9-フルオレニルメ
チルオキシカルボニル(Fmoc)保護基は、開示された化合物の合成において、特に好
ましい。他の好ましい側鎖保護基は、リジンおよびアルギニンのような側鎖アミノ基の場
合、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル(pmc)、ニトロ、
p-トルエンスルホニル、4-メトキシベンゼンスルホニル、Cbz、Boc、およびア
ダマンチルオキシカルボニル;チロシンの場合、ベンジル、o-ブロモベンジルオキシ-
カルボニル、2,6-ジクロロベンジル、イソプロピル、t-ブチル(t-Bu)、シク
ロヘキシル、シクロペニルおよびアセチル(Ac);セリンの場合、t-ブチル、ベンジ
ル、およびテトラヒドロピラニル:ヒスチジンの場合、トリチル、ベンジル、Cbz、p
-トルエンスルホニル、および2,4-ジニトロフェニル;トリプトファンの場合、ホル
ミル;アスパラギン酸とグルタミン酸の場合、ベンジルおよびt-ブチル、ならびにシス
テインの場合、トリフェニルメチル(トリチル)である。固相ペプチド合成法では、α-
C末端アミノ酸は、好適な固体支持体または樹脂に付着される。上記合成に有用な好適な
固体支持体は、段階的な縮合-脱保護反応の試薬および反応条件に対して不活性であり、
ならびに使用される媒体に不溶性である物質である。C末端カルボキシペプチドの合成の
ための固体支持体は、4-ヒドロキシメチルフェノキシメチル-copoly(スチレン
-1%ジビニルベンゼン)または4-(2´,4´-ジメトキシフェニル-Fmoc-ア
ミノメチル)フェノキシアセトアミドエチル(phenoxyacetamidoeth
yl)樹脂で、Applied Biosysiems(カリフォルニア州フォスターシ
ティ)から入手できる。α-C末端アミノ酸は、N,N´-ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド(DCC)、N,N´-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)またはO-ベンゾ
トリアゾール-1-yl-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ
フォスフェート(HBTU)によって樹脂に連結され、この場合、4-ジメチルアミノピ
リジン(DMAP)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、ベンゾトリアゾ
ール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート(BOP)、またはビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィンクロライ
ド(BOPCI)の有無にかかわらず、ジクロロメタンまたはDMFなどの溶媒中、10
℃~50℃の温度で、約1~約24時間カップリングするのを媒介する。固体支持体は、
4-(2´,4´-ジメトキシフェニル-Fmoc-アミノメチル)フェノキシ-アセト
アミドエチル樹脂の場合、Fmoc基は、上記のように、α-C末端アミノ酸とカップリ
ングする前に、2級アミン、好ましくはピペリジンで切断される。この脱保護された4-
(2´,4´-ジメトキシフェニル-Fmoc-アミノメチル)フェノキシ-アセトアミ
ドエチル樹脂にカップリングする1つの方法は、DMF中、O-ベンゾトリアゾール-1
-yl-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(
HBTU、1当量)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT、1当量)であ
る。連続的に保護されたアミノ酸のカップリングは、自動ポリペプチド合成機で行うこと
ができる。一例では、成長するペプチド鎖のアミノ酸中のα-N末端は、Fmocで保護
される。成長するペプチドのα-N末端側からのFmoc保護基の除去は、第二級アミン
、好ましくはピペリジンでの処理により達成される。次に、保護されたアミノ酸それぞれ
を約3倍モル過剰で導入し、カップリングをDMF中で行うことが好ましい。カップリン
グ剤は、O-ベンゾトリアゾール-1-yl-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロフォスフェート(HBTU、1当量)および1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール(HOBT、1当量)であり得る。固相合成の最後に、連続的または単一の操
作のいずれかで、ポリペプチドは樹脂から除去されて、それから脱保護される。ポリペプ
チドの除去および脱保護は、樹脂に結合したポリペプチドを、チオアニソール、水、エタ
ンジチオールおよびトリフルオロ酢酸を含む切断試薬で処理することにより、単一の操作
で達成することができる。ポリペプチドのα-C末端がアルキルアミドである場合、樹脂
は、アルキルを用いたアミノ分解により切断される。あるいは、ペプチドは、エステル交
換(例えばメタノールを用いる)、続いてアミノ分解または直接的アミノ基転移によって
、除去することができる。この保護されたペプチドは、この時点で精製する、または次の
ステップに直接使用することができる。側鎖保護基の除去は、上記切断カクテルを使用し
て達成することができる。この完全に脱保護されたペプチドは、次のタイプのいずれかま
たはすべてを使用する、一連のクロマトグラフィー手順により精製できる:弱塩基性樹脂
(酢酸塩型)でのイオン交換;非誘導体化ポリスチレン-ジビニルベンゼン(例えば、A
mberiite XAD)の疎水性吸着クロマトグラフィー;シリカゲル吸着クロマト
グラフィー;カルボキシメチルセルロースのイオン交換クロマトグラフィー;分配クロマ
トグラフィー、例えば、Sephadex G-25、LH-20、または向流分配;高
速液体クロマトグラフィー(HPLC)、特に、オクチルまたはオクタデシルシリル-シ
リカ結合相カラム充填剤での逆相HPLC。
投与方法
開示されたポリペプチド接合体、およびそれらを含有する組成物の生体内への適用は、
当業者に現在または将来的に周知の任意の好適な方法および技術によって、達成すること
ができる。例えば、この開示される化合物は、生理学的または薬学的に許容可能な形態で
処方することができ、そして例えば、経口および非経口投与の経路を含む、当技術分野に
おいて周知の任意の好適な経路によって投与され得る。本明細書で使用する場合、非経口
という用語には、例えば注射による皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、および胸骨内
投与が含まれる。この開示される化合物または組成物の投与は、単回投与、または、当業
者により容易に決定され得るような、連続的または別個の間隔とすることができる。
開示されたポリペプチド接合体、およびそれらを含有する組成物の生体内への適用は、
当業者に現在または将来的に周知の任意の好適な方法および技術によって、達成すること
ができる。例えば、この開示される化合物は、生理学的または薬学的に許容可能な形態で
処方することができ、そして例えば、経口および非経口投与の経路を含む、当技術分野に
おいて周知の任意の好適な経路によって投与され得る。本明細書で使用する場合、非経口
という用語には、例えば注射による皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、および胸骨内
投与が含まれる。この開示される化合物または組成物の投与は、単回投与、または、当業
者により容易に決定され得るような、連続的または別個の間隔とすることができる。
本明細書に開示される化合物、およびそれらを含む組成物はまた、リポソーム技術、徐
放性カプセル、埋め込み型ポンプ、および生分解性容器を利用して投与することもできる
。これらの送達方法は、有利なことに、長期間にわたって均一な投与量を提供することが
できる。化合物はまた、これらの塩誘導体形または結晶形で投与され得る。
放性カプセル、埋め込み型ポンプ、および生分解性容器を利用して投与することもできる
。これらの送達方法は、有利なことに、長期間にわたって均一な投与量を提供することが
できる。化合物はまた、これらの塩誘導体形または結晶形で投与され得る。
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される組成物を調製するための周知の方
法によって、処方することができる。処方は、当業者に公知、かつ容易に入手できる多く
の情報源に詳細に記載されている。例えば、E.W.MartinによるRemingt
on’s Pharmaceutical Science(1995)は、開示された
方法とともに使用され得る製剤について記載する。一般に、本明細書に開示される化合物
は、化合物の効果的な投与を助けるために、化合物の有効量が、好適な担体と組み合わさ
れるように、処方することができる。使用される組成物はまた、様々な形態であり得る。
これらには、固体、半固体、および液体剤形、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液体溶液また
は懸濁液、坐剤、注射および注入可能な溶液、ならびにスプレーなど、が含まれる。好ま
しい形態は、目的の投与方法および治療用途に依存する。組成物はまた、好ましくは従来
の薬学的に許容される担体、および当業者に周知の希釈剤を含む。化合物と共に使用する
ための担体または希釈剤の例として、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール
、アルミナ、デンプン、生理食塩水、ならびに同等の担体および希釈剤が挙げられる。所
望の治療的処置のため、このような用量の投与を提供するために、本明細書に開示される
組成物は、担体または希釈剤を含む全組成物の重量に基づいて、1または複数の対象化合
物の合計の約0.1重量%~100重量%を有利に含み得る。
法によって、処方することができる。処方は、当業者に公知、かつ容易に入手できる多く
の情報源に詳細に記載されている。例えば、E.W.MartinによるRemingt
on’s Pharmaceutical Science(1995)は、開示された
方法とともに使用され得る製剤について記載する。一般に、本明細書に開示される化合物
は、化合物の効果的な投与を助けるために、化合物の有効量が、好適な担体と組み合わさ
れるように、処方することができる。使用される組成物はまた、様々な形態であり得る。
これらには、固体、半固体、および液体剤形、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液体溶液また
は懸濁液、坐剤、注射および注入可能な溶液、ならびにスプレーなど、が含まれる。好ま
しい形態は、目的の投与方法および治療用途に依存する。組成物はまた、好ましくは従来
の薬学的に許容される担体、および当業者に周知の希釈剤を含む。化合物と共に使用する
ための担体または希釈剤の例として、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール
、アルミナ、デンプン、生理食塩水、ならびに同等の担体および希釈剤が挙げられる。所
望の治療的処置のため、このような用量の投与を提供するために、本明細書に開示される
組成物は、担体または希釈剤を含む全組成物の重量に基づいて、1または複数の対象化合
物の合計の約0.1重量%~100重量%を有利に含み得る。
投与に好適な製剤としては、例えば、水性無菌注射溶液、これは抗酸化剤、緩衝液、細
菌発育阻止剤、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含みうる;な
らびに、水性および非水性無菌懸濁液であって、懸濁剤および増粘剤、が挙げられる。製
剤は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで
、提供することができ、無菌液体担体の状態、例えば、使用前に、注射用の水のみを必要
とする、凍結乾燥(凍結乾燥した)状態で保存することができる。即時の注射液および懸
濁液は、無菌の散剤、顆粒、錠剤などから調製することができる。特に上記で言及した成
分に加えて、本明細書に開示する組成物は、問題になっている製剤のタイプを考慮して、
当技術分野で従来のその他薬剤を含み得ることを理解すべきである。
菌発育阻止剤、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含みうる;な
らびに、水性および非水性無菌懸濁液であって、懸濁剤および増粘剤、が挙げられる。製
剤は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで
、提供することができ、無菌液体担体の状態、例えば、使用前に、注射用の水のみを必要
とする、凍結乾燥(凍結乾燥した)状態で保存することができる。即時の注射液および懸
濁液は、無菌の散剤、顆粒、錠剤などから調製することができる。特に上記で言及した成
分に加えて、本明細書に開示する組成物は、問題になっている製剤のタイプを考慮して、
当技術分野で従来のその他薬剤を含み得ることを理解すべきである。
本明細書に開示される化合物、およびそれらを含む組成物は、細胞との直接の接触を介
して、または担体手段を介して、細胞に送達され得る。化合物および組成物を細胞に送達
するための担体手段は、当技術分野で周知であり、例えば、組成物をリポソーム部分に封
入することが挙げられる。本明細書に開示される化合物および組成物の細胞への送達にお
ける他の手段は、その標的細胞への送達のために標的化されるタンパク質または核酸に、
化合物を付着させることを含む。米国特許第6,960,648号明細書および米国特許
出願公開第2003/0032594号明細書および第2002/0120100号明細
書は、別の組成物に連結することができ、それからその組成物が生体膜を超えて移動する
ことを可能にする、アミノ酸配列を開示する。米国特許出願公開第2002003524
3号明細書はまた、細胞内送達のために、細胞膜を越えて生物学的部分を輸送するための
組成物を記載する。化合物はまた、ポリマーに組み込むこともでき、この例としては、頭
蓋内腫瘍用のポリ(D-L ラクチド-co-グリコリド)ポリマー、;ポリ[ビス(p
-カルボキシフェノキシ)プロパン:セバシン酸]、モル比20:80(GLIADEL
で使用されているとおり);コンドロイチン;キチン、およびキトサン、が挙げられる。
して、または担体手段を介して、細胞に送達され得る。化合物および組成物を細胞に送達
するための担体手段は、当技術分野で周知であり、例えば、組成物をリポソーム部分に封
入することが挙げられる。本明細書に開示される化合物および組成物の細胞への送達にお
ける他の手段は、その標的細胞への送達のために標的化されるタンパク質または核酸に、
化合物を付着させることを含む。米国特許第6,960,648号明細書および米国特許
出願公開第2003/0032594号明細書および第2002/0120100号明細
書は、別の組成物に連結することができ、それからその組成物が生体膜を超えて移動する
ことを可能にする、アミノ酸配列を開示する。米国特許出願公開第2002003524
3号明細書はまた、細胞内送達のために、細胞膜を越えて生物学的部分を輸送するための
組成物を記載する。化合物はまた、ポリマーに組み込むこともでき、この例としては、頭
蓋内腫瘍用のポリ(D-L ラクチド-co-グリコリド)ポリマー、;ポリ[ビス(p
-カルボキシフェノキシ)プロパン:セバシン酸]、モル比20:80(GLIADEL
で使用されているとおり);コンドロイチン;キチン、およびキトサン、が挙げられる。
本明細書に開示される化合物および組成物は、薬学的に許容されるこれらの塩またはプ
ロドラッグを含み、注入または注射によって静脈内、筋肉内、または腹腔内に投与され得
る。この活性剤またはこの塩の溶液は、水中で調製することができ、任意に無毒の界面活
性剤と混合することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコー
ル、トリアセチン、およびそれらの混合物中、ならびに油中で調製することができる。通
常の保管および使用条件下では、これらの調製物は、防腐薬を含み、微生物の増殖を防ぐ
ことができる。
ロドラッグを含み、注入または注射によって静脈内、筋肉内、または腹腔内に投与され得
る。この活性剤またはこの塩の溶液は、水中で調製することができ、任意に無毒の界面活
性剤と混合することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコー
ル、トリアセチン、およびそれらの混合物中、ならびに油中で調製することができる。通
常の保管および使用条件下では、これらの調製物は、防腐薬を含み、微生物の増殖を防ぐ
ことができる。
注射または注入に好適な薬剤の投薬形態としては、活性成分を含む無菌水溶液または分
散液または無菌散剤が挙げられ、これらは、任意にリポソームに封入された、無菌の注射
可能なもしくは注入可能な溶液または分散液の、即時の調製に適している。最終的な剤形
は、製造および保管の条件下で、無菌で流動性があり、かつ安定していていなければなら
ない。この液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、
グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、非
毒性グリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物、を含む溶媒または液体分散媒体
であり得る。この適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合には
必要な粒径の維持により、または界面活性剤の使用により、維持され得る。必要に応じて
、微生物の活動の防止は、様々な他の抗菌剤および抗カビ剤、例えば、パラベン、クロロ
ブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多く
の場合、等張性剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注
射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アル
ミニウムおよびゼラチンの封入によって引き出し得る。
散液または無菌散剤が挙げられ、これらは、任意にリポソームに封入された、無菌の注射
可能なもしくは注入可能な溶液または分散液の、即時の調製に適している。最終的な剤形
は、製造および保管の条件下で、無菌で流動性があり、かつ安定していていなければなら
ない。この液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、
グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、非
毒性グリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物、を含む溶媒または液体分散媒体
であり得る。この適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合には
必要な粒径の維持により、または界面活性剤の使用により、維持され得る。必要に応じて
、微生物の活動の防止は、様々な他の抗菌剤および抗カビ剤、例えば、パラベン、クロロ
ブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多く
の場合、等張性剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注
射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アル
ミニウムおよびゼラチンの封入によって引き出し得る。
無菌の注射可能溶液は、本明細書に開示された化合物および/または薬剤を必要量で、
上に列挙した様々な他の成分と共に、適切な溶媒に組み込み、続いて、必要に応じてフィ
ルター滅菌することにより、調製される。無菌の注射可能溶液の調製のための無菌散剤の
場合、この好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、活性
成分の粉末と、前もって無菌フィルターにかけられた溶液中に存在する任意の追加の所望
の成分が得られる。
上に列挙した様々な他の成分と共に、適切な溶媒に組み込み、続いて、必要に応じてフィ
ルター滅菌することにより、調製される。無菌の注射可能溶液の調製のための無菌散剤の
場合、この好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、活性
成分の粉末と、前もって無菌フィルターにかけられた溶液中に存在する任意の追加の所望
の成分が得られる。
本明細書に開示されている化合物および薬剤ならびに医薬組成物の有用な投与量は、そ
れらの生体外活性、および動物モデルにおける生体内活性を比較することにより、決定す
ることができる。マウス、および他の動物における有効用量をヒトに外挿する方法は、当
技術分野で周知である。
れらの生体外活性、および動物モデルにおける生体内活性を比較することにより、決定す
ることができる。マウス、および他の動物における有効用量をヒトに外挿する方法は、当
技術分野で周知である。
組成物の投与のための投与量範囲は、症状または障害が影響を受ける所望の効果を生み
出すのに、十分大きいものである。用量は、有害な副作用、例えば、望ましくない交差反
応、アナフィラキシー反応などを引き起こすほど多くすべきではない。一般に、用量は、
患者の年齢、状態、性別および疾患の程度によって異なり、当業者が決定することができ
る。用量は、何らかの禁忌が生じた場合、個々の医師によって調整され得る。用量は、変
動する可能性があり、1日または数日間、毎日1回または複数回の投与において、投与す
ることができる。
出すのに、十分大きいものである。用量は、有害な副作用、例えば、望ましくない交差反
応、アナフィラキシー反応などを引き起こすほど多くすべきではない。一般に、用量は、
患者の年齢、状態、性別および疾患の程度によって異なり、当業者が決定することができ
る。用量は、何らかの禁忌が生じた場合、個々の医師によって調整され得る。用量は、変
動する可能性があり、1日または数日間、毎日1回または複数回の投与において、投与す
ることができる。
薬学的に許容される担体と組み合わされた本明細書に開示される化合物を含む医薬組成
物もまた、開示される。経口、局所または非経口の投与に適した医薬組成物は、好ましい
態様を構成する化合物の量を含む。患者、特にヒトに投与される用量は、致死毒性なしに
、そして好ましくは許容できるレベルを超えた副作用または病的状態を引き起こさずに、
妥当な時間枠にわたり、患者の治療効果を達成するために十分でなければならない。当業
者は、用量が、対象の状態(健康)、対象の体重、併用治療の種類、もしあれば、治療の
頻度、治療可能比、および病理学的症状の重症度と段階、含む様々な要因に、依存するこ
とを認識するであろう。
物もまた、開示される。経口、局所または非経口の投与に適した医薬組成物は、好ましい
態様を構成する化合物の量を含む。患者、特にヒトに投与される用量は、致死毒性なしに
、そして好ましくは許容できるレベルを超えた副作用または病的状態を引き起こさずに、
妥当な時間枠にわたり、患者の治療効果を達成するために十分でなければならない。当業
者は、用量が、対象の状態(健康)、対象の体重、併用治療の種類、もしあれば、治療の
頻度、治療可能比、および病理学的症状の重症度と段階、含む様々な要因に、依存するこ
とを認識するであろう。
1つまたは複数の容器に本明細書に開示される化合物を含む、キットもまた開示される
。開示されたキットは、薬学的に許容される担体、および/または希釈剤を任意に含み得
る。1つの実施形態では、キットは、本明細書に記載されるような、1または複数の他の
構成成分、添加剤、または補助剤を含む。別の実施形態では、キットは、1つまたは複数
の抗癌剤、例えば、本明細書に記載される薬剤を含む。1つの実施形態では、キットは、
キットの化合物または組成物を投与する方法を説明する説明書または包装材料を含む。キ
ットの容器は、任意の好適な材料、例えば、ガラス、プラスチック、金属など、および任
意の好適なサイズ、形状、または構成であり得る。1つの実施形態では、本明細書に開示
される化合物および/または薬剤は、固体、例えば錠剤、丸剤、または粉末形態として、
キットで提供される。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物および/または薬
剤は、液体または溶液としてキットで提供される。1つの実施形態では、キットは、本明
細書に開示される化合物および/または薬剤を液体または溶液の形態で含む、アンプルま
たはシリンジを含む。
。開示されたキットは、薬学的に許容される担体、および/または希釈剤を任意に含み得
る。1つの実施形態では、キットは、本明細書に記載されるような、1または複数の他の
構成成分、添加剤、または補助剤を含む。別の実施形態では、キットは、1つまたは複数
の抗癌剤、例えば、本明細書に記載される薬剤を含む。1つの実施形態では、キットは、
キットの化合物または組成物を投与する方法を説明する説明書または包装材料を含む。キ
ットの容器は、任意の好適な材料、例えば、ガラス、プラスチック、金属など、および任
意の好適なサイズ、形状、または構成であり得る。1つの実施形態では、本明細書に開示
される化合物および/または薬剤は、固体、例えば錠剤、丸剤、または粉末形態として、
キットで提供される。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物および/または薬
剤は、液体または溶液としてキットで提供される。1つの実施形態では、キットは、本明
細書に開示される化合物および/または薬剤を液体または溶液の形態で含む、アンプルま
たはシリンジを含む。
本発明のいくつかの実施形態が説明した。それにもかかわらず、本発明の精神および範
囲から逸脱することなく、様々な変更を行ってもよいことが理解されるであろう。よって
、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。
囲から逸脱することなく、様々な変更を行ってもよいことが理解されるであろう。よって
、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。
本明細書では、いくつかの刊行物、特許、および特許出願が引用される。引用された刊
行物、特許、および特許出願のそれぞれは、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出
願のそれぞれが、その全体において参照により組み込まれると、具体的かつ個別に示され
たように、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
行物、特許、および特許出願のそれぞれは、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出
願のそれぞれが、その全体において参照により組み込まれると、具体的かつ個別に示され
たように、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
実施例1 環状CPPステープルペプチド接合体の設計戦略および合成
収束合成法を使用して、cCPP-ステープルペプチド接合体を調製することを選択し
た(図1)。最初に、カーゴペプチドは、2つのホモシステイン残基がiおよびi+4位
置に組み込まれた標準的な固相ペプチド合成(SPPS)によって合成された。この樹脂
からの切断および側鎖の脱保護の後、このペプチドを1.5当量の1,3-ジクロロアセ
トン(DCA)で処理して、ペプチドをα-ヘリックス構造にステープル化した。このス
テープル化手順では、次のcCPPとの生体直交型接合のために、ステープルペプチドに
ケトン基も組み込まれる。次に、cCPP[例えば、CPP9]が、SPPSによって合
成され、Gln側鎖にminiPEG-Lys(Mtt)リンカーを付着した。樹脂上に
ある間、このLys側鎖のMtt基は、5%トリフルオロ酢酸(TFA)での処理により
、選択的に除去され、それから露出したアミンは、Boc-アミノオキシアセチル(am
inoxyacetyl)部分でアシル化された。樹脂からの切断およびTFAによる側
鎖の脱保護により、求核性ヒドロキシルアミン基(aminoxy-CPP9;図1)で
誘導体化されたCPP9を得た。最後に、DCAステープルペプチドとアミノオキシ-C
PP9は、オキシイン結合の形成を通じて水溶液(pH4.7)で接合した。オキシイン
の形成により、2つの異なる立体異性体(ZおよびE異性体)が生成されることに注意し
てください。
収束合成法を使用して、cCPP-ステープルペプチド接合体を調製することを選択し
た(図1)。最初に、カーゴペプチドは、2つのホモシステイン残基がiおよびi+4位
置に組み込まれた標準的な固相ペプチド合成(SPPS)によって合成された。この樹脂
からの切断および側鎖の脱保護の後、このペプチドを1.5当量の1,3-ジクロロアセ
トン(DCA)で処理して、ペプチドをα-ヘリックス構造にステープル化した。このス
テープル化手順では、次のcCPPとの生体直交型接合のために、ステープルペプチドに
ケトン基も組み込まれる。次に、cCPP[例えば、CPP9]が、SPPSによって合
成され、Gln側鎖にminiPEG-Lys(Mtt)リンカーを付着した。樹脂上に
ある間、このLys側鎖のMtt基は、5%トリフルオロ酢酸(TFA)での処理により
、選択的に除去され、それから露出したアミンは、Boc-アミノオキシアセチル(am
inoxyacetyl)部分でアシル化された。樹脂からの切断およびTFAによる側
鎖の脱保護により、求核性ヒドロキシルアミン基(aminoxy-CPP9;図1)で
誘導体化されたCPP9を得た。最後に、DCAステープルペプチドとアミノオキシ-C
PP9は、オキシイン結合の形成を通じて水溶液(pH4.7)で接合した。オキシイン
の形成により、2つの異なる立体異性体(ZおよびE異性体)が生成されることに注意し
てください。
実施例2 MDM2-p53相互作用に対するセリ周辺のステープルペプチド
概念の証明として、MDM2-p53相互作用に対する細胞透過性のステープルペプチ
ドを合成した。p53タンパク質の活性化は、発がん性変異の可能性がある損傷したDN
Aを運ぶ細胞の増殖から、その生物を保護する。MDM2、つまりp53固有のE3ユビ
キチンリガーゼは、p53の主要な細胞性拮抗薬であり、癌細胞におけるp53成長抑制
機能を制限する働きをする。MDM2は、p53のモノユビキチン化とプロテアソーム分
解を媒介する。低分子およびステープルペプチドによるp53-MDM2複合体の破壊は
、WT p53タンパク質で癌を治療するための一般的なアプローチである。Wade,
M.,et al.,Nature Reviews Cancer 13,83-96
(2013)を参照。
概念の証明として、MDM2-p53相互作用に対する細胞透過性のステープルペプチ
ドを合成した。p53タンパク質の活性化は、発がん性変異の可能性がある損傷したDN
Aを運ぶ細胞の増殖から、その生物を保護する。MDM2、つまりp53固有のE3ユビ
キチンリガーゼは、p53の主要な細胞性拮抗薬であり、癌細胞におけるp53成長抑制
機能を制限する働きをする。MDM2は、p53のモノユビキチン化とプロテアソーム分
解を媒介する。低分子およびステープルペプチドによるp53-MDM2複合体の破壊は
、WT p53タンパク質で癌を治療するための一般的なアプローチである。Wade,
M.,et al.,Nature Reviews Cancer 13,83-96
(2013)を参照。
以前に報告されたMDM2リガンドであるAc-LTFEHYWAQLTS(配列番号
1)(「PDI」;Phan,J.,et al.,J.Biol.Chem.285,
2174-2183(2010)を参照)を選択し、また、そのC末端に、miniPE
G-Lysリンカーを介して、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)で標識し
た。このFITCで標識したペプチド(表5、ペプチド1)は、報告された値と同様に、
80nMのKD値で、MDM2に結合した。ステープル化のため、Glu-4およびAl
a-8またはHis-5とGln-9を、それぞれホモシステイン残基で置き換え、上記
のように2つの得られたペプチドをDCAでステープル化した(表5、ペプチド2および
3)。ペプチド2および3は、それぞれ144および171nMのKD値でMDM2に結
合した。そのやや高い作用強度のため、上記のようにCPP9との接合のためにペプチド
2が選択され、2つの立体異性体、ペプチド4と5を与えた。そしてこれらは、オキシム
部分での実際のZ/E配置は決定されなかったが、HPLCで分離された(図5)。MD
M2に対するペプチド4および5の結合親和性は、蛍光異方性(FA)ベースのアッセイ
で、MDM2への結合についてFITC標識ペプチド1と競合するこれらの能力を調べる
ことによって決定された。ペプチド4と5は、それぞれ220と201nMのIC50値
を示し(表1)、CPP9への結合は、MDM2へのステープルペプチドの結合に著しい
影響を及ぼさないことを示唆する。
aminiPEG、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸;homoC、ホモシステ
イン;DCA、1,3-ジクロロアセトン。報告値は、FITC-ペプチド1~3のKD
値および非標識ペプチド4および5のIC50値である。
1)(「PDI」;Phan,J.,et al.,J.Biol.Chem.285,
2174-2183(2010)を参照)を選択し、また、そのC末端に、miniPE
G-Lysリンカーを介して、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)で標識し
た。このFITCで標識したペプチド(表5、ペプチド1)は、報告された値と同様に、
80nMのKD値で、MDM2に結合した。ステープル化のため、Glu-4およびAl
a-8またはHis-5とGln-9を、それぞれホモシステイン残基で置き換え、上記
のように2つの得られたペプチドをDCAでステープル化した(表5、ペプチド2および
3)。ペプチド2および3は、それぞれ144および171nMのKD値でMDM2に結
合した。そのやや高い作用強度のため、上記のようにCPP9との接合のためにペプチド
2が選択され、2つの立体異性体、ペプチド4と5を与えた。そしてこれらは、オキシム
部分での実際のZ/E配置は決定されなかったが、HPLCで分離された(図5)。MD
M2に対するペプチド4および5の結合親和性は、蛍光異方性(FA)ベースのアッセイ
で、MDM2への結合についてFITC標識ペプチド1と競合するこれらの能力を調べる
ことによって決定された。ペプチド4と5は、それぞれ220と201nMのIC50値
を示し(表1)、CPP9への結合は、MDM2へのステープルペプチドの結合に著しい
影響を及ぼさないことを示唆する。
aminiPEG、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸;homoC、ホモシステ
イン;DCA、1,3-ジクロロアセトン。報告値は、FITC-ペプチド1~3のKD
値および非標識ペプチド4および5のIC50値である。
ペプチド4および5は、MTT生存率アッセイを使用して、WT(HCT116 p5
3+/+)および変異型p53遺伝子(HCT116 p53-/-)を内部に持つヒト
結腸癌細胞株に対する抗癌活性についてテストされた。ペプチド4および5は、用量依存
的にWT p53細胞の生存率を低下させたが、p53変異細胞は低下させなかった(図
2)。以前に報告されているように、Nutlin-3、つまりMDM2の低分子阻害剤
は、用量依存的にWT p53細胞を選択的に殺した。Vassilev,L.T.,e
t al,Science,303,844-848(2004)を参照のこと。
3+/+)および変異型p53遺伝子(HCT116 p53-/-)を内部に持つヒト
結腸癌細胞株に対する抗癌活性についてテストされた。ペプチド4および5は、用量依存
的にWT p53細胞の生存率を低下させたが、p53変異細胞は低下させなかった(図
2)。以前に報告されているように、Nutlin-3、つまりMDM2の低分子阻害剤
は、用量依存的にWT p53細胞を選択的に殺した。Vassilev,L.T.,e
t al,Science,303,844-848(2004)を参照のこと。
一方、CPP9を含まないステープルペプチド(ペプチド2)は、おそらく細胞膜に浸
透できないため(以下を参照)、どちらの細胞株に対しても有意な効果を示さなかった。
透できないため(以下を参照)、どちらの細胞株に対しても有意な効果を示さなかった。
実施例3 ペプチドのステープル化および3,5-ビス(ブロモメチル)安息香酸との
接合
オキシムベースの接合法の主な制限は、2つの異なる立体異性体の形成であり、これに
より、生成物の分離およびさらなる臨床的開発が複雑になる。この制限を克服するために
、次に、3,5-ビス(ブロモメチル)安息香酸(「BBA」)を、ステープル化剤とし
て使用した。構造的に類似した化合物である、m-キシレンジブロミドは、先にα-ヘリ
ックスペプチドをステープル化するために使用されていた。Jo,H.,et al.,
J Am Chem Soc.134,17704-17713(2012)を参照のこ
と。m-キシレンジブロミドは、空間的に近接した中で、2つのシステインと迅速に反応
して、高収率かつ低試薬/ペプチドの化学量論をもって、単一のステープルペプチド生成
物を形成する。BBAを使って、α-ヘリックスペプチドをステープル化/接合させる2
つの方法を開発した。最初の方法(図3A)では、2つのアセトアミドエチル(Acm)
に保護されたシステインを含むカーゴペプチドが、標準的な固相ペプチド合成(SPPS
)によって、まず固体支持体上で合成される。Acm基は、Hg(OAc)2で除去され
、この露出した遊離チオールは、BBAでアルキル化される。樹脂上にある間、安息香酸
基は、カップリング剤(例えば、HATU)の存在下で、N-Fmoc-1,3-ジアミ
ノプロパンのリンカーと反応して、ミン部分を生成し、それは、SPPSによって、β-
Ala-CPP9の次の合成において、ハンドルとして働く。
接合
オキシムベースの接合法の主な制限は、2つの異なる立体異性体の形成であり、これに
より、生成物の分離およびさらなる臨床的開発が複雑になる。この制限を克服するために
、次に、3,5-ビス(ブロモメチル)安息香酸(「BBA」)を、ステープル化剤とし
て使用した。構造的に類似した化合物である、m-キシレンジブロミドは、先にα-ヘリ
ックスペプチドをステープル化するために使用されていた。Jo,H.,et al.,
J Am Chem Soc.134,17704-17713(2012)を参照のこ
と。m-キシレンジブロミドは、空間的に近接した中で、2つのシステインと迅速に反応
して、高収率かつ低試薬/ペプチドの化学量論をもって、単一のステープルペプチド生成
物を形成する。BBAを使って、α-ヘリックスペプチドをステープル化/接合させる2
つの方法を開発した。最初の方法(図3A)では、2つのアセトアミドエチル(Acm)
に保護されたシステインを含むカーゴペプチドが、標準的な固相ペプチド合成(SPPS
)によって、まず固体支持体上で合成される。Acm基は、Hg(OAc)2で除去され
、この露出した遊離チオールは、BBAでアルキル化される。樹脂上にある間、安息香酸
基は、カップリング剤(例えば、HATU)の存在下で、N-Fmoc-1,3-ジアミ
ノプロパンのリンカーと反応して、ミン部分を生成し、それは、SPPSによって、β-
Ala-CPP9の次の合成において、ハンドルとして働く。
2番目の方法(図3B)では、CPP9は、miniPEG-Lys(Mtt)リンカ
ーを使用して、固相上で合成される。リジン側鎖上のMtt基は、5%TFAで選択的に
除去され、露出したアミンは、HATUをカップリング剤として使用して、BBAに連結
される。樹脂からの切断およびTFAによる側鎖の脱保護、それに続くHPLC精製によ
り、BBAで誘導体化されたCPP9が得られ、これは、中性水溶液中でこの2つのペプ
チドを混合するだけで、完全に脱保護されたシステイン含有ペプチドに接合される。
ーを使用して、固相上で合成される。リジン側鎖上のMtt基は、5%TFAで選択的に
除去され、露出したアミンは、HATUをカップリング剤として使用して、BBAに連結
される。樹脂からの切断およびTFAによる側鎖の脱保護、それに続くHPLC精製によ
り、BBAで誘導体化されたCPP9が得られ、これは、中性水溶液中でこの2つのペプ
チドを混合するだけで、完全に脱保護されたシステイン含有ペプチドに接合される。
最初の方法の利点は、このCPP-ステープルペプチド接合体全体を固相上で合成でき
、生成物を一度精製する必要があるだけということである。一方、2番目の方法は、モジ
ュール形式でかつ収束的であり、最適なCPP-カーゴ接合体を特定するために、テスト
をするために多数の異なるCPP/カーゴの組み合わせを迅速に生成するために適用され
得る。
、生成物を一度精製する必要があるだけということである。一方、2番目の方法は、モジ
ュール形式でかつ収束的であり、最適なCPP-カーゴ接合体を特定するために、テスト
をするために多数の異なるCPP/カーゴの組み合わせを迅速に生成するために適用され
得る。
実施例4 CPP9は、ステープルペプチドに一貫した細胞透過性を与える。
私たちは、公知のMDM2リガンドである、Ac-LTFEHYWAQLTS(配列番
号1)(「PDI」)に、ステープル化/接合法(図3B)を適用した。Hu,B.,e
t al.,Cancer Res.67,8810-8817(2007)を参照のこ
と。このGlu-4およびAla-8残基を、システイン(ペプチド6および7)または
ホモシステイン(ペプチド8および9)で置換して、その結果として得られたペプチドを
BBAでステープル化し、CPP9に接合した(表2、ペプチド7および9)。コントロ
ール(CPPなし)として、中性の疎水性ステープル(ペプチド6および8)を得るため
に、m-キシレンジブロミドで、ペプチドをステープル化した。ペプチドの細胞基質移行
効率は、柔軟なminiPEG-Lysリンカーを介して、5(6)-カルボキシナフト
フルオレセイン(NF)で、C末端を標識して、それからフローサイトメトリーで細胞内
蛍光を定量化することによって、評価した。pKa7.8で、NFは、その細胞基質およ
び核(pH7.4)の中性環境で蛍光を発するが、酸性エンドソーム/リソソーム(pH
≦6.0)での蛍光は最小となる。予想どおり、両方のCPP9接合ペプチド(ペプチド
7と9)は、細胞透過性が高く、これまでに報告された最も有効なCPPの1つである、
CPP9(100%)に比べて、497%と30%の細胞基質移行効率を有する。残念な
がら、非接合ペプチド6および8は、溶解度が低く、この細胞内取り込み効率を確実に測
定できなかった。水性溶解度を高めるために、ペプチド6のN末端ロイシンをグルタミン
酸で置換して、ペプチド10を得て、それから、2番目のグルタミン酸残基をペプチド1
0のN末端に付加してペプチド12を生成した(表6)。ペプチド10および12の、C
PP9との接合により、それぞれペプチド11および13を生成した。注目すべきことに
、HeLa細胞を5μlのペプチド10または12(CPPなし)で37℃で2時間処理
すると、細胞内取り込みは最小(両方とも2.8%)である一方、ペプチドのCPP9と
の接合により、細胞基質移行効率は、それぞれ48倍および86倍に増加した(表6、ペ
プチド11および13)。
私たちは、公知のMDM2リガンドである、Ac-LTFEHYWAQLTS(配列番
号1)(「PDI」)に、ステープル化/接合法(図3B)を適用した。Hu,B.,e
t al.,Cancer Res.67,8810-8817(2007)を参照のこ
と。このGlu-4およびAla-8残基を、システイン(ペプチド6および7)または
ホモシステイン(ペプチド8および9)で置換して、その結果として得られたペプチドを
BBAでステープル化し、CPP9に接合した(表2、ペプチド7および9)。コントロ
ール(CPPなし)として、中性の疎水性ステープル(ペプチド6および8)を得るため
に、m-キシレンジブロミドで、ペプチドをステープル化した。ペプチドの細胞基質移行
効率は、柔軟なminiPEG-Lysリンカーを介して、5(6)-カルボキシナフト
フルオレセイン(NF)で、C末端を標識して、それからフローサイトメトリーで細胞内
蛍光を定量化することによって、評価した。pKa7.8で、NFは、その細胞基質およ
び核(pH7.4)の中性環境で蛍光を発するが、酸性エンドソーム/リソソーム(pH
≦6.0)での蛍光は最小となる。予想どおり、両方のCPP9接合ペプチド(ペプチド
7と9)は、細胞透過性が高く、これまでに報告された最も有効なCPPの1つである、
CPP9(100%)に比べて、497%と30%の細胞基質移行効率を有する。残念な
がら、非接合ペプチド6および8は、溶解度が低く、この細胞内取り込み効率を確実に測
定できなかった。水性溶解度を高めるために、ペプチド6のN末端ロイシンをグルタミン
酸で置換して、ペプチド10を得て、それから、2番目のグルタミン酸残基をペプチド1
0のN末端に付加してペプチド12を生成した(表6)。ペプチド10および12の、C
PP9との接合により、それぞれペプチド11および13を生成した。注目すべきことに
、HeLa細胞を5μlのペプチド10または12(CPPなし)で37℃で2時間処理
すると、細胞内取り込みは最小(両方とも2.8%)である一方、ペプチドのCPP9と
の接合により、細胞基質移行効率は、それぞれ48倍および86倍に増加した(表6、ペ
プチド11および13)。
細胞透過性におけるこの劇的な改善が、他のステープルペプチドにおいて一般的である
かどうかをテストするために、CPP9への接合の有無にかかわらず、ステープルペプチ
ドの4つの追加ペアを合成し、それらの細胞基質移行効率を比較した(表6、ペプチド1
4-21)。200を超えるステープルペプチドを分析した後、Verdineと同僚は
、以前にペプチド14を最も細胞透過性のあるステープルペプチドの1つとして報告した
が、ペプチド16、18、および20は、最も透過性の低いものであった。Chu,Q.
,Med.Chem.Commun.6,111-119(2015)を参照のこと。V
erdineの発見と一致して、キシレン-ステープルペプチド14(CPPなし)は、
優れた細胞透過性(CPP9の47%)を示したが、ペプチド16および18はそうでは
なかった(それぞれ2.5%および8.9%)。溶解度が限られるため、ペプチド20の
細胞基質移行効率は測定できなかった。ここでも、CPP9との接合後、4つすべてのペ
プチド(15、17、19、および21)は、細胞透過性が高く、非接合相当物よりも、
11~152倍の改善を示した。CPP9接合ペプチド(30-508%)間の細胞透過
性の変動は、おそらく少なくとも部分的には、血清タンパク質への異なる結合によって引
き起こされる(この作業におけるすべてのフローサイトメトリー実験は、10%ウシ胎児
血清の存在下で行われた)。一般に、疎水性カーゴは、血清タンパク質および/または凝
集に結合する傾向があり、この結果、細胞内取り込み効率が大幅に低下する。
かどうかをテストするために、CPP9への接合の有無にかかわらず、ステープルペプチ
ドの4つの追加ペアを合成し、それらの細胞基質移行効率を比較した(表6、ペプチド1
4-21)。200を超えるステープルペプチドを分析した後、Verdineと同僚は
、以前にペプチド14を最も細胞透過性のあるステープルペプチドの1つとして報告した
が、ペプチド16、18、および20は、最も透過性の低いものであった。Chu,Q.
,Med.Chem.Commun.6,111-119(2015)を参照のこと。V
erdineの発見と一致して、キシレン-ステープルペプチド14(CPPなし)は、
優れた細胞透過性(CPP9の47%)を示したが、ペプチド16および18はそうでは
なかった(それぞれ2.5%および8.9%)。溶解度が限られるため、ペプチド20の
細胞基質移行効率は測定できなかった。ここでも、CPP9との接合後、4つすべてのペ
プチド(15、17、19、および21)は、細胞透過性が高く、非接合相当物よりも、
11~152倍の改善を示した。CPP9接合ペプチド(30-508%)間の細胞透過
性の変動は、おそらく少なくとも部分的には、血清タンパク質への異なる結合によって引
き起こされる(この作業におけるすべてのフローサイトメトリー実験は、10%ウシ胎児
血清の存在下で行われた)。一般に、疎水性カーゴは、血清タンパク質および/または凝
集に結合する傾向があり、この結果、細胞内取り込み効率が大幅に低下する。
表6のペプチドの4つのペアも、FITCで標識化され、またこれらのHeLa細胞へ
の移行は、生細胞共焦点顕微鏡法によってモニターされた(図4)。4つの場合すべてで
、ステープルペプチドのみ(CPPなし)は、最小限の取り込みを示したのに対し、CP
P9-ペプチド接合体は、効率的に細胞に移行した。フローサイトメトリーのデータと一
致して、拡散蛍光は、細胞全体に存在し、取り込まれたペプチドのかなりの割合が、エン
ドソームから細胞基質および核にエスケープしたことを示す。総合すれば、私たちのデー
タは、cCPP(CPP9など)への接合が、ステープルペプチドへ高くかつ一貫性のあ
る細胞透過性を賦与することができることを示唆する。
aΦΦ、L-2-ナフチルアラニン;βΑ、ベータアラニン;r、D-アルギニン;NF
、5(6)-カルボキシナフトフルオレセイン;hC、ホモシステイン;BBA、3,5
-ジメチルベンゾイル;miniPEG、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
b報告されているすべての値は、100%として定義されているCPP9の値を基準に
している。ND、水性溶解度が限られるため未決定
の移行は、生細胞共焦点顕微鏡法によってモニターされた(図4)。4つの場合すべてで
、ステープルペプチドのみ(CPPなし)は、最小限の取り込みを示したのに対し、CP
P9-ペプチド接合体は、効率的に細胞に移行した。フローサイトメトリーのデータと一
致して、拡散蛍光は、細胞全体に存在し、取り込まれたペプチドのかなりの割合が、エン
ドソームから細胞基質および核にエスケープしたことを示す。総合すれば、私たちのデー
タは、cCPP(CPP9など)への接合が、ステープルペプチドへ高くかつ一貫性のあ
る細胞透過性を賦与することができることを示唆する。
aΦΦ、L-2-ナフチルアラニン;βΑ、ベータアラニン;r、D-アルギニン;NF
、5(6)-カルボキシナフトフルオレセイン;hC、ホモシステイン;BBA、3,5
-ジメチルベンゾイル;miniPEG、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
b報告されているすべての値は、100%として定義されているCPP9の値を基準に
している。ND、水性溶解度が限られるため未決定
実施例5 ステープルペプチドの生化学的および生物学的活性
MDM2リガンドPDIの変異体であるペプチド6~13の、MDM2への結合につい
て、テストした。Glu-4およびAla-8残基をシステインで置換し、BBAでステ
ープル化すると、MDM2結合親和性が、約2.5倍低下した(ペプチド1および6の場
合、それぞれKD=80および190nM)。CPP9との接合により、MDM2結合親
和性は、さらに約2倍低下した(ペプチド7の場合、KD約300nM)(表7)。Gl
u-4とAla-8のホモシステインの置換と、それに続くBBAステープル化により、
MDM2結合親和性が、5倍向上した(ペプチド8の場合、KD=14nM)、しかし、
さらにCPP9との接合により親和性は約8倍低下した(ペプチド9の場合、KD=11
4nM)。Leu-1をGluで置換すると、ペプチド6の結合親和性が5倍向上し(ペ
プチド10の場合、KD=36nM)、これは、おそらくペプチドリガンドのN末端近く
の正に帯電したMDM2表面との静電相互作用によるものである。この場合も、CPP9
との結合により、MDM2結合親和性が、6倍低下した(ペプチド11の場合、KD=2
25nM)。しかし、ペプチド11のN末端に2番目のGluを追加しても、結合親和性
はさらに改善されなかった(ペプチド13の場合、KD=365nM)。
ahC、ホモシステイン;BBA、3,5-ジメチルベンゾイル;miniPEG、8-
アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸。
MDM2リガンドPDIの変異体であるペプチド6~13の、MDM2への結合につい
て、テストした。Glu-4およびAla-8残基をシステインで置換し、BBAでステ
ープル化すると、MDM2結合親和性が、約2.5倍低下した(ペプチド1および6の場
合、それぞれKD=80および190nM)。CPP9との接合により、MDM2結合親
和性は、さらに約2倍低下した(ペプチド7の場合、KD約300nM)(表7)。Gl
u-4とAla-8のホモシステインの置換と、それに続くBBAステープル化により、
MDM2結合親和性が、5倍向上した(ペプチド8の場合、KD=14nM)、しかし、
さらにCPP9との接合により親和性は約8倍低下した(ペプチド9の場合、KD=11
4nM)。Leu-1をGluで置換すると、ペプチド6の結合親和性が5倍向上し(ペ
プチド10の場合、KD=36nM)、これは、おそらくペプチドリガンドのN末端近く
の正に帯電したMDM2表面との静電相互作用によるものである。この場合も、CPP9
との結合により、MDM2結合親和性が、6倍低下した(ペプチド11の場合、KD=2
25nM)。しかし、ペプチド11のN末端に2番目のGluを追加しても、結合親和性
はさらに改善されなかった(ペプチド13の場合、KD=365nM)。
ahC、ホモシステイン;BBA、3,5-ジメチルベンゾイル;miniPEG、8-
アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸。
実施例6 様々なペプチド伝達ドメイン(PTD)に接合されたステープルペプチドの
細胞基質送達
一連のステープルペプチド接合体を評価して、ステープルMDM2阻害剤sPDIの細
胞基質送達に影響を与える様々なペプチド伝達ドメイン(PTD)の能力を比較した(図
20A~図20D)。構造22は、PDI配列は、アスパラギン酸とリジン残基の間に形
成されるアミド基によって、ステープル化されていることを示す。各接合(図20B~図
20D)には、CPP9(構造23)、R9(構造24)、またはTat(構造25)の
いずれかに付着されたC末端リンカーがさらに含まれる。
細胞基質送達
一連のステープルペプチド接合体を評価して、ステープルMDM2阻害剤sPDIの細
胞基質送達に影響を与える様々なペプチド伝達ドメイン(PTD)の能力を比較した(図
20A~図20D)。構造22は、PDI配列は、アスパラギン酸とリジン残基の間に形
成されるアミド基によって、ステープル化されていることを示す。各接合(図20B~図
20D)には、CPP9(構造23)、R9(構造24)、またはTat(構造25)の
いずれかに付着されたC末端リンカーがさらに含まれる。
各接合体の送達適性を評価するために、ペプチド22-25をFITCで標識し、それ
からHeLa細胞への移行を生細胞共焦点顕微鏡法でモニタリングした(図21)。He
La細胞を5μlのFITCで標識されたペプチドで37℃で2時間処理し、洗浄して過
剰なペプチドを除去した。処理後に得られた画像によれば、ステープルペプチドのみ(構
造22)では最小限の取り込みを行ったのに対し、接合体は、様々な程度で細胞に移行し
たことを示す。sPDIを送達するのに最も効果的な接合体は、CPP9が接合したペプ
チド23であった。R9およびTatは、MDM2阻害剤を細胞基質に送達可能だったが
、効率は著しく低下した。先と同様に、このデータも、cCPP(CPP9など)への接
合が、ステープルペプチドへ高くかつ一貫性のある細胞透過性を賦与することができるこ
とを示唆する。
からHeLa細胞への移行を生細胞共焦点顕微鏡法でモニタリングした(図21)。He
La細胞を5μlのFITCで標識されたペプチドで37℃で2時間処理し、洗浄して過
剰なペプチドを除去した。処理後に得られた画像によれば、ステープルペプチドのみ(構
造22)では最小限の取り込みを行ったのに対し、接合体は、様々な程度で細胞に移行し
たことを示す。sPDIを送達するのに最も効果的な接合体は、CPP9が接合したペプ
チド23であった。R9およびTatは、MDM2阻害剤を細胞基質に送達可能だったが
、効率は著しく低下した。先と同様に、このデータも、cCPP(CPP9など)への接
合が、ステープルペプチドへ高くかつ一貫性のある細胞透過性を賦与することができるこ
とを示唆する。
実施例7 CPP9に接合されたステープルMDM2阻害剤sPDIの機能的送達
蛍光偏光を測定する無細胞拮抗実験を使用して、CPP9がステープルMDM2阻害剤
を標的に、どれほど効果的に送達できるかを判定した。この研究では、sPDIは、98
.4nMのIC50での競合ペプチド濃度の関数として、MDM2を効果的に阻害した。
CPP9-sPDIは、効果的な阻害剤としても作用し、63.3nMのIC50で、改
善された活性を示す。どんな特定の理論にも縛られずに、接合を有効とするためには、他
の部分からの干渉を受けずに、sPDIペプチドがMDM2に到達する必要がある。この
結果は、CPP9-sPDIが、sPDIとMDM2間の相互作用が妨げられないように
、構成されることを示す。これは、活性が実質的に低下しているF10A変異体の場合で
はない。-これは、MDM2阻害に対するペプチド配列の重要性を確認する発見である。
蛍光偏光を測定する無細胞拮抗実験を使用して、CPP9がステープルMDM2阻害剤
を標的に、どれほど効果的に送達できるかを判定した。この研究では、sPDIは、98
.4nMのIC50での競合ペプチド濃度の関数として、MDM2を効果的に阻害した。
CPP9-sPDIは、効果的な阻害剤としても作用し、63.3nMのIC50で、改
善された活性を示す。どんな特定の理論にも縛られずに、接合を有効とするためには、他
の部分からの干渉を受けずに、sPDIペプチドがMDM2に到達する必要がある。この
結果は、CPP9-sPDIが、sPDIとMDM2間の相互作用が妨げられないように
、構成されることを示す。これは、活性が実質的に低下しているF10A変異体の場合で
はない。-これは、MDM2阻害に対するペプチド配列の重要性を確認する発見である。
実施例8 CPPS9-sPDIの抗増殖効果の評価
さらに、CPP9-sPDI(構造23)の抗増殖効果を評価した。図23は、MTT
アッセイで測定した10%FBSの存在下で72時間の処理後の、SJSA-1細胞株の
生存率に対する、CPP9-sPDI、Nutlin-3a、R9-sPDI、sPDI
、CPP9-sPDI(F10A)およびTat-sPDI(0-20μM)の効果を比
較するものである。公知のMDM2阻害剤Nutlin-3aと比較して、CPP9-s
PDIは、3.86μMのIC50値で、細胞毒性の増大を示した。他の接合体の活性は
、著しく低く(>20μM)、これは、PTD、例えばR9やTatが、阻害剤を標的へ
と効果的に送達しにくいことを示す。F10Aペプチド変異体は、CPP9-sPDTと
比較して、5倍を超える細胞毒性の低下につながる;MDM2は、sPDIによって阻害
され、CPP9またはそのフラグメントによって阻害されないことを強固にする結果。と
りわけ、このペプチドは、無細胞結合アッセイで、CPP9-sPDIに匹敵する効果を
示したにもかかわらず、sPDIは、実質的に低下した細胞毒性を有していた(図22)
。
さらに、CPP9-sPDI(構造23)の抗増殖効果を評価した。図23は、MTT
アッセイで測定した10%FBSの存在下で72時間の処理後の、SJSA-1細胞株の
生存率に対する、CPP9-sPDI、Nutlin-3a、R9-sPDI、sPDI
、CPP9-sPDI(F10A)およびTat-sPDI(0-20μM)の効果を比
較するものである。公知のMDM2阻害剤Nutlin-3aと比較して、CPP9-s
PDIは、3.86μMのIC50値で、細胞毒性の増大を示した。他の接合体の活性は
、著しく低く(>20μM)、これは、PTD、例えばR9やTatが、阻害剤を標的へ
と効果的に送達しにくいことを示す。F10Aペプチド変異体は、CPP9-sPDTと
比較して、5倍を超える細胞毒性の低下につながる;MDM2は、sPDIによって阻害
され、CPP9またはそのフラグメントによって阻害されないことを強固にする結果。と
りわけ、このペプチドは、無細胞結合アッセイで、CPP9-sPDIに匹敵する効果を
示したにもかかわらず、sPDIは、実質的に低下した細胞毒性を有していた(図22)
。
MDM2阻害剤の細胞基質送達時に、CPP9-sPDIの作用機序(MOA)も考慮
した。図24のグラフは、アネキシンV+/ヨウ化プロピジウム+(PI+)SJSA-
1細胞を検出するためのフローサイトメトリーアッセイを使用して、CPP9-SPDI
の抗増殖活性が、アポトーシス経路によって媒介されることを示す。この挙動は、特定の
癌細胞株でp53依存性アポトーシスを誘発することが知られている、Nutiin-3
aに類似している。この研究では、10%FBSの存在下で、阻害剤を48時間処理した
後、アネキシンV+/PI+およびアネキシンV+/PI-SJSA-1細胞の割合を測
定した。
した。図24のグラフは、アネキシンV+/ヨウ化プロピジウム+(PI+)SJSA-
1細胞を検出するためのフローサイトメトリーアッセイを使用して、CPP9-SPDI
の抗増殖活性が、アポトーシス経路によって媒介されることを示す。この挙動は、特定の
癌細胞株でp53依存性アポトーシスを誘発することが知られている、Nutiin-3
aに類似している。この研究では、10%FBSの存在下で、阻害剤を48時間処理した
後、アネキシンV+/PI+およびアネキシンV+/PI-SJSA-1細胞の割合を測
定した。
CPP9-sPDIの血清安定性は、接合体を25%ヒト血清中で37℃で24時間イ
ンキュベートすることによって、評価した。図25は、化合物の25%が研究の終了時に
検出されたように、この期間にわたり、CPP9-sPDIが着実に減少することを示し
た。この観察された血清安定性のレベル(カーゴ領域)は、この化合物について測定され
たIC50値に影響を与える可能性がある。
ンキュベートすることによって、評価した。図25は、化合物の25%が研究の終了時に
検出されたように、この期間にわたり、CPP9-sPDIが着実に減少することを示し
た。この観察された血清安定性のレベル(カーゴ領域)は、この化合物について測定され
たIC50値に影響を与える可能性がある。
実験の詳細
ペプチドの合成および標識ペプチドは、Fmoc化学およびカップリング剤として2-
(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウ
ロニウム・ヘキサフルオロホスファート(HATU)を使用することにより、Rinkア
ミド樹脂上でSPPSによって手作業で合成した。カップリング反応は、通常、5当量の
Fmoc-アミノ酸、5当量のHATU、および10当量のジイソプロピルエチルアミン
(DIPEA)を含み、室温で45分間行われた。ペプチドを樹脂から切断し、92.5
%のTFA、2.5%の水、2.5%のトリイソプロピルシラン、および2.5%の1,
3-ジメトキシベンゼンで3時間、RTで処理することにより、脱保護した。溶媒は、溶
液上にN2流を流すことにより除去して、それから残留物を冷ジエチルエーテルで粉砕し
た。この粗ペプチドを、ddH2O(0.05%のTFAを含む)中のアセトニトリル(
0.05%のTFAを含む)の直線勾配で溶出されるC18カラムを備えた、逆相HPL
Cで精製した。ペプチドの蛍光標識は、液相中で行った。凍結乾燥したペプチドを、5当
量の活性化蛍光標識試薬(例えば、フルオレセインイソチオシアネート、または5(6)
-カルボキシナフトフルオレセインスクシンイミジルエステル)、および5当量のDIP
EAとともに、DMF中で2時間インキュベートした。TFAによって反応を停止させ、
それから、その標識されたペプチドをHPLCによって再度精製し、これらの確実性をM
ALDI-TOF質量分析によって確認した。
ペプチドの合成および標識ペプチドは、Fmoc化学およびカップリング剤として2-
(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウ
ロニウム・ヘキサフルオロホスファート(HATU)を使用することにより、Rinkア
ミド樹脂上でSPPSによって手作業で合成した。カップリング反応は、通常、5当量の
Fmoc-アミノ酸、5当量のHATU、および10当量のジイソプロピルエチルアミン
(DIPEA)を含み、室温で45分間行われた。ペプチドを樹脂から切断し、92.5
%のTFA、2.5%の水、2.5%のトリイソプロピルシラン、および2.5%の1,
3-ジメトキシベンゼンで3時間、RTで処理することにより、脱保護した。溶媒は、溶
液上にN2流を流すことにより除去して、それから残留物を冷ジエチルエーテルで粉砕し
た。この粗ペプチドを、ddH2O(0.05%のTFAを含む)中のアセトニトリル(
0.05%のTFAを含む)の直線勾配で溶出されるC18カラムを備えた、逆相HPL
Cで精製した。ペプチドの蛍光標識は、液相中で行った。凍結乾燥したペプチドを、5当
量の活性化蛍光標識試薬(例えば、フルオレセインイソチオシアネート、または5(6)
-カルボキシナフトフルオレセインスクシンイミジルエステル)、および5当量のDIP
EAとともに、DMF中で2時間インキュベートした。TFAによって反応を停止させ、
それから、その標識されたペプチドをHPLCによって再度精製し、これらの確実性をM
ALDI-TOF質量分析によって確認した。
DCAによるペプチドのステープル化。システイン含有ペプチドを、100mMのNH
4HCO3(pH=8.1)、および1.1当量のトリス(2-カルボキシエチル)ホス
フィン(TCEP)を含む、1mLのDMFに溶解して、約0.1mMのペプチド濃度と
した。この溶液を、回転式振とう培養機で混合しながら、室温で1時間インキュベートし
た。その後、DMF中で1.5当量のジクロロアセトンを混合物に加え、溶液を室温で3
時間(混合しながら)インキュベートした。この反応生成物を逆相HPLCで精製し、M
ALDI-TOF MSで分析した。
4HCO3(pH=8.1)、および1.1当量のトリス(2-カルボキシエチル)ホス
フィン(TCEP)を含む、1mLのDMFに溶解して、約0.1mMのペプチド濃度と
した。この溶液を、回転式振とう培養機で混合しながら、室温で1時間インキュベートし
た。その後、DMF中で1.5当量のジクロロアセトンを混合物に加え、溶液を室温で3
時間(混合しながら)インキュベートした。この反応生成物を逆相HPLCで精製し、M
ALDI-TOF MSで分析した。
アミノオキシ(Aminoxy)-CPP9の合成
CPP9は、標準のSPPSによって合成され、C末端にminiPEG-Ne-4-
メトキシトリチル-L-リジン部分が付加された。まだ樹脂上にある間に、リジン側鎖の
Mtt基は、DCM中で、2%(v/v)のTFAを1時間処理することにより選択的に
除去された。次に、この樹脂を、5当量の(Boc-aminoxy)酢酸、5当量のジ
イソプロピルカルボジイミド(DIC)、および5当量のHOBTと共に、DCM/DM
F(1:1 v/v)中で、1時間(2回)インキュベートした。この得られたアミノキ
シ-CPP9ペプチドを樹脂から切断し、HPLCにより精製し、そして先に記載したよ
うにMALDI-TOF MSにより分析した。
CPP9は、標準のSPPSによって合成され、C末端にminiPEG-Ne-4-
メトキシトリチル-L-リジン部分が付加された。まだ樹脂上にある間に、リジン側鎖の
Mtt基は、DCM中で、2%(v/v)のTFAを1時間処理することにより選択的に
除去された。次に、この樹脂を、5当量の(Boc-aminoxy)酢酸、5当量のジ
イソプロピルカルボジイミド(DIC)、および5当量のHOBTと共に、DCM/DM
F(1:1 v/v)中で、1時間(2回)インキュベートした。この得られたアミノキ
シ-CPP9ペプチドを樹脂から切断し、HPLCにより精製し、そして先に記載したよ
うにMALDI-TOF MSにより分析した。
オキシム形成によるCPP9-ステープルペプチド接合体の合成
DCA-ステープルペプチド(0.5mM)を、100mMのアニリンを含む100m
MのNH4OAc溶液(pH 4.5)10mLに溶解した。アミノオキシ(amino
xy)-CPP9(2.0当量)を上記溶液に加え、混合物を室温で、一晩(混合しなが
ら)インキュベートした。この反応生成物は、C18カラムを備えた逆相HPLCによっ
て精製され、これは、ddH2O(0.05%のTFAを含む)中の10~60%アセト
ニトリルの直線勾配で溶出された。この反応生成物の確実性は、MALDI-TOF M
Sによって確認された(例えば、図S1を参照のこと)。
DCA-ステープルペプチド(0.5mM)を、100mMのアニリンを含む100m
MのNH4OAc溶液(pH 4.5)10mLに溶解した。アミノオキシ(amino
xy)-CPP9(2.0当量)を上記溶液に加え、混合物を室温で、一晩(混合しなが
ら)インキュベートした。この反応生成物は、C18カラムを備えた逆相HPLCによっ
て精製され、これは、ddH2O(0.05%のTFAを含む)中の10~60%アセト
ニトリルの直線勾配で溶出された。この反応生成物の確実性は、MALDI-TOF M
Sによって確認された(例えば、図S1を参照のこと)。
GST-MDM2の発現と精製
大腸菌BL21(DE3)細胞を、ヒトMDM2遺伝子(残基17-125)をコード
する、原核生物ベクターpGEX-6P-2で形質転換した。細胞を、100μg/mL
のアンピシリンを添加したL培地中で、OD600が0.6になるまで、37℃で増殖さ
せ、それから1mMのIPTGを添加することで、タンパク質の発現を30℃で5時間誘
導した。細胞を2,000rpmで30分間の遠心分離によりペレット化した。この細胞
ペレットを50mLの溶解バッファー(50mMのTris-HCl、pH7.4、30
0mMのNaCl、2.5mMのEDTA、0.02%NaN3、および2mMのDTT
)に再懸濁し、氷上で超音波処理によって溶解した。この溶解物を、SS-34固定角度
ローターで、15,000rpmで30分間遠心分離した。この上清を、グルタチオン-
セファロースのカラムに充填して、結合したタンパク質を10mMのGSHを含む溶解バ
ッファーで、溶出させた。
大腸菌BL21(DE3)細胞を、ヒトMDM2遺伝子(残基17-125)をコード
する、原核生物ベクターpGEX-6P-2で形質転換した。細胞を、100μg/mL
のアンピシリンを添加したL培地中で、OD600が0.6になるまで、37℃で増殖さ
せ、それから1mMのIPTGを添加することで、タンパク質の発現を30℃で5時間誘
導した。細胞を2,000rpmで30分間の遠心分離によりペレット化した。この細胞
ペレットを50mLの溶解バッファー(50mMのTris-HCl、pH7.4、30
0mMのNaCl、2.5mMのEDTA、0.02%NaN3、および2mMのDTT
)に再懸濁し、氷上で超音波処理によって溶解した。この溶解物を、SS-34固定角度
ローターで、15,000rpmで30分間遠心分離した。この上清を、グルタチオン-
セファロースのカラムに充填して、結合したタンパク質を10mMのGSHを含む溶解バ
ッファーで、溶出させた。
MTTアッセイ
HCT116 p53野生型およびHCT116 p53-/-細胞を、96-ウェル
プレートに3x103細胞/ウェルで播種し、一晩増殖させた。異なる濃度(0-12.
5μM)のペプチドを、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充
したマッコイ5A培地中の細胞に添加し、5%CO2の存在下で、37℃で48時間イン
キュベートした。その後、10μLのMTT保存液(5mg/mL)を各ウェルに添加し
て、そのプレートを37℃で4時間インキュベートした。100μLのSDS-HCl可
溶化溶液を添加して、そのプレートを37℃で一晩インキュベートした。形成されたホル
マザン生成物の吸光度を、Tecanマイクロタイタープレートリーダー上で、570n
mで測定した。
HCT116 p53野生型およびHCT116 p53-/-細胞を、96-ウェル
プレートに3x103細胞/ウェルで播種し、一晩増殖させた。異なる濃度(0-12.
5μM)のペプチドを、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充
したマッコイ5A培地中の細胞に添加し、5%CO2の存在下で、37℃で48時間イン
キュベートした。その後、10μLのMTT保存液(5mg/mL)を各ウェルに添加し
て、そのプレートを37℃で4時間インキュベートした。100μLのSDS-HCl可
溶化溶液を添加して、そのプレートを37℃で一晩インキュベートした。形成されたホル
マザン生成物の吸光度を、Tecanマイクロタイタープレートリーダー上で、570n
mで測定した。
フローサイトメトリー
HeLa細胞を、12-ウェルプレートに1.5x105細胞/ウェルで、24時間播
種した。翌日、10%ウシ胎児血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシ
ンを補充したDMEM培地中の細胞に、ナフトフルオレセインで標識されたペプチド(5
μM)を添加し、それからこの細胞を37℃で2時間、5%CO2の存在下でインキュベ
ートした。そのペプチドを含む培地を除去し、その細胞をDPBSで2回洗浄した。その
細胞を0.25%トリプシンを用いてプレートから分離し、250gで5分間の遠心分離
によりペレット化し、DPBSで2回洗浄し、DPBSに再懸濁し、それからBD FA
CS LSR IIまたはAria IIIフローサイトメーターで分析した。NFで標
識されたペプチドの場合は、633-nmレーザーが励起に使用され、その蛍光発光をA
PCチャネルで分析した。データは、Flowjoソフトウェア(Tree Star)
を使用して分析した。
HeLa細胞を、12-ウェルプレートに1.5x105細胞/ウェルで、24時間播
種した。翌日、10%ウシ胎児血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシ
ンを補充したDMEM培地中の細胞に、ナフトフルオレセインで標識されたペプチド(5
μM)を添加し、それからこの細胞を37℃で2時間、5%CO2の存在下でインキュベ
ートした。そのペプチドを含む培地を除去し、その細胞をDPBSで2回洗浄した。その
細胞を0.25%トリプシンを用いてプレートから分離し、250gで5分間の遠心分離
によりペレット化し、DPBSで2回洗浄し、DPBSに再懸濁し、それからBD FA
CS LSR IIまたはAria IIIフローサイトメーターで分析した。NFで標
識されたペプチドの場合は、633-nmレーザーが励起に使用され、その蛍光発光をA
PCチャネルで分析した。データは、Flowjoソフトウェア(Tree Star)
を使用して分析した。
フローサイトメトリー
HeLa細胞を、12-ウェルプレートに1.5x105細胞/ウェルで、24時間播種した。翌日、10%ウシ胎児血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM培地中の細胞に、ナフトフルオレセインで標識されたペプチド(5μM)を添加し、それからこの細胞を37℃で2時間、5%CO2の存在下でインキュベートした。そのペプチドを含む培地を除去し、その細胞をDPBSで2回洗浄した。その細胞を0.25%トリプシンを用いてプレートから分離し、250gで5分間の遠心分離によりペレット化し、DPBSで2回洗浄し、DPBSに再懸濁し、それからBD FACS LSR IIまたはAria IIIフローサイトメーターで分析した。NFで標識されたペプチドの場合は、633-nmレーザーが励起に使用され、その蛍光発光をAPCチャネルで分析した。データは、Flowjoソフトウェア(Tree Star)を使用して分析した。
本明細書が開示する発明は以下の発明を含む。
<付記1>
a)ペプチド、および前記ペプチドをα-ヘリックス構造に保持する少なくとも1つのステープルを含む、ステープルペプチド;および
b)前記ステープルペプチドに接合された少なくとも1つの環状細胞透過性ペプチド(cyclic cell-penetrating peptide:cCPP)
を含む、ポリペプチド接合体。
<付記2>
前記cCPPは、前記ステープルに接合される、付記1に記載のポリペプチド接合体。
<付記3>
前記cCPPは、前記ペプチドに接合される、付記1に記載のポリペプチド接合体。
<付記4>
前記cCPPは、前記ペプチドのN末端に接合される、付記1~3のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記5>
前記cCPPは、前記ペプチドのC末端に接合される、付記1~3のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記6>
前記cCPPは、前記ペプチドのアミノ酸の側鎖に接合される、付記1~3のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記7>
さらに、前記cCPP上のアミノ酸、および(i)前記ペプチド上のアミノ酸または(ii)前記ステープルのいずれかに共有結合されるリンカーを含む、付記1~6のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記8>
前記リンカーは、前記ポリペプチド接合体が細胞の細胞基質に入った後、前記ステープルペプチドを前記cCPPから放出することができる、付記7記載のポリペプチド接合体。
<付記9>
前記リンカーは、ジスルフィド結合を介して、前記ステープルペプチドと共有結合されている、付記8記載のポリペプチド接合体。
<付記10>
前記ステープルは、前記ペプチド中の第1アミノ酸の側鎖が前記ペプチドの第2アミノ酸の側鎖と共有結合するときに形成される、反応生成物である、付記1~9のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記11>
前記ステープルは、2つのアミノ酸を架橋する部分である、付記1~9のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記12>
前記ポリペプチド接合体は、式IA、IB、またはICによる構造:
式中、
XおよびZのそれぞれは、各場合において、アミノ酸から独立して選択され;
Uは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Jは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Z’は、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
aは、0~500の範囲の数値であり;
cは、少なくとも3であり;dは、1~500の範囲の数値であり;
eは、0~500の範囲の数値であり;gおよびhのそれぞれは、独立しており、各場合において、0または1であるが、ただし、少なくとも1つの場合においてgは1という条件とし;
iは、0~100の範囲の数値であり;
Y 1 は、前記ステープルに対して第1結合基(b 1 )を形成する側鎖を有するアミノ酸であり、Y 2 は、前記ステープルに対して第2結合基(b 2 )を形成する側鎖を有するアミノ酸である、
を有する、付記1~11のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記13>
前記cCPPは、式II:
式中、
AA 1 、AA 2 、AA 3 、およびAA 4 のそれぞれは、Dアミノ酸またはLアミノ酸から独立して選択され、
AA u およびAA u のそれぞれは、各場合および存在する場合、Dアミノ酸またはLアミノ酸から独立して選択され、
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択され;
式中、
AA u 、各場合および存在する場合、AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 、およびAA z からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独立してアルギニンであり、
AA u 、各場合および存在する場合、AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 、およびAA z からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独立して疎水性アミノ酸である、
を含む配列を有する、付記1~12のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記14>
前記cCPPは、式IIIA~D:
式中、
AA H1 およびAA H2 のそれぞれは、独立してD疎水性アミノ酸またはL疎水性アミノ酸であり;
各場合および存在する場合、AA U およびAA Z はそれぞれ、独立してDアミノ酸またはLアミノ酸であり;
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択される、
のいずれかを含む配列を有する、付記1~13のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記15>
cは、3、6、または10である、付記12~14のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記16>
前記ステープルは、アミド、アルキレン、N-アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれが必要に応じて置換される、付記12~15のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記17>
前記リンカーは、少なくとも1つのアミノ酸、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、エーテル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、これらのそれぞれが必要に応じて置換される、付記12~16のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記18>
b 1 およびb 2 のそれぞれは、独立して、存在しないまたはアリール、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、エステルおよびエーテルからなる群から選択される、付記12~17のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記19>
式IBのポリペプチド接合体は、以下の構造
を有する、付記12~18のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記20>
式ICの前記ポリペプチド接合体は、以下の構造
を有する、付記12~18のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記21>
Jは存在せず、Zは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかであってもよい、付記12~19のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記22>
Jは存在し、eは1であり、Jは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかであってもよい、付記12~19のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記23>
Jは存在し、eは2以上であり、末端Jは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかである、付記12~19のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記24>
Uは存在せず、Z’は前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかである、付記12~18のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記25>
Uは存在し、aは1であり、Uは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかである、付記12~18のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記26>
Uは存在し、aが2以上であり、末端Uは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかである、付記12~18のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記27>
付記1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体を含む、細胞。
<付記28>
細胞と付記1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体とを接触させることを含む、ステープルペプチドの細胞送達のための方法。
<付記29>
治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に付記1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体を投与することを含む、方法。
<付記30>
前記患者が、癌、炎症性の疾患または状態、および自己免疫の疾患または状態から選択される疾患または状態を有する、付記29に記載の方法。
<付記31>
ステープルペプチドおよびcCPPを接合することを含む、付記1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体を作製する方法。
<付記32>
ペプチドを少なくとも1つのcCPPへ接合すること、および前記ペプチドをステープルすることを含む、付記1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体を作製する方法。
<付記33>
付記1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体を含む、医薬組成物。
<付記34>
式IA、IB、またはICによる構造:
式中、
XおよびZはそれぞれ、各場合において、アミノ酸から独立して選択され;
Uは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Jは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Z’は、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
aは、0~500の範囲の数値であり;
cは、少なくとも3であり;
dは、1~500の範囲の数値であり;
eは、0~500の範囲の数値であり;
gおよびhのそれぞれは、独立しており、各場合において、0または1であるが、ただし、少なくとも1つの場合においてgは1という条件とし;
iは、0~100の範囲の数値であり;
Y 1 は、前記ステープルに対して第1結合基(b 1 )を形成し得る側鎖を有するアミノ酸であり、Y 2 は、前記ステープルに対して第2結合基(b 2 )を形成し得る側鎖を有するアミノ酸であり;
ここで、前記cCPPは、式II:
式中、
AA 1 、AA 2 、AA 3 、およびAA 4 のそれぞれは、Dアミノ酸またはLアミノ酸から独立して選択され、
AA u およびAA z のそれぞれは、各場合および存在する場合、Dアミノ酸またはLアミノ酸から独立して選択され、
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択される、
を含む配列を有する環状ペプチドであり、
式中、
AA u 、各場合および存在する場合、AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 、およびAA z からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独立してアルギニンであり、
AA u 、各場合および存在する場合、AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 およびAA z からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独立して疎水性アミノ酸である、
を有する、ポリペプチド接合体。
<付記35>
式IAによる構造を有する、付記34に記載のポリペプチド接合体。
<付記36>
式IBによる構造を有する、付記34に記載のポリペプチド接合体。
<付記37>
式1Cによる構造を有する、付記34に記載のポリペプチド接合体。
<付記38>
前記cCPPは、式IIIA~D:
式中、
AA H1 およびAA H2 のそれぞれは、独立してD疎水性アミノ酸またはL疎水性アミノ酸であり;
各場合および存在する場合、AA U およびAA Z はそれぞれ、独立してDアミノ酸またはLアミノ酸であり;
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択される、
のいずれかを含む配列を有する、付記34~37のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記39>
cは、3、6、または10である、付記34~38のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記40>
前記ステープルは、アミド、アルキレン、N-アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれが必要に応じて置換される、付記34~39のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記41>
前記リンカーは、少なくとも1つのアミノ酸、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、エーテル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、これらのそれぞれが必要に応じて置換される、付記34~40のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記42>
b 1 およびb 2 のそれぞれは、独立して、存在しない、またはアリール、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、エステルおよびエーテルからなる群から選択される、付記34~41のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記43>
式IBのポリペプチド接合体は、以下の構造を有する、付記34、36、および38~42のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記44>
式ICの前記ポリペプチド接合体は、以下の構造を有する、付記34または37~42のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記45>
表5、表6、または表7から選択される、付記1~44のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記46>
式IBの前記ポリペプチド接合体は、以下の構造を有する、付記43に記載のポリペプチド接合体。
HeLa細胞を、12-ウェルプレートに1.5x105細胞/ウェルで、24時間播種した。翌日、10%ウシ胎児血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM培地中の細胞に、ナフトフルオレセインで標識されたペプチド(5μM)を添加し、それからこの細胞を37℃で2時間、5%CO2の存在下でインキュベートした。そのペプチドを含む培地を除去し、その細胞をDPBSで2回洗浄した。その細胞を0.25%トリプシンを用いてプレートから分離し、250gで5分間の遠心分離によりペレット化し、DPBSで2回洗浄し、DPBSに再懸濁し、それからBD FACS LSR IIまたはAria IIIフローサイトメーターで分析した。NFで標識されたペプチドの場合は、633-nmレーザーが励起に使用され、その蛍光発光をAPCチャネルで分析した。データは、Flowjoソフトウェア(Tree Star)を使用して分析した。
本明細書が開示する発明は以下の発明を含む。
<付記1>
a)ペプチド、および前記ペプチドをα-ヘリックス構造に保持する少なくとも1つのステープルを含む、ステープルペプチド;および
b)前記ステープルペプチドに接合された少なくとも1つの環状細胞透過性ペプチド(cyclic cell-penetrating peptide:cCPP)
を含む、ポリペプチド接合体。
<付記2>
前記cCPPは、前記ステープルに接合される、付記1に記載のポリペプチド接合体。
<付記3>
前記cCPPは、前記ペプチドに接合される、付記1に記載のポリペプチド接合体。
<付記4>
前記cCPPは、前記ペプチドのN末端に接合される、付記1~3のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記5>
前記cCPPは、前記ペプチドのC末端に接合される、付記1~3のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記6>
前記cCPPは、前記ペプチドのアミノ酸の側鎖に接合される、付記1~3のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記7>
さらに、前記cCPP上のアミノ酸、および(i)前記ペプチド上のアミノ酸または(ii)前記ステープルのいずれかに共有結合されるリンカーを含む、付記1~6のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記8>
前記リンカーは、前記ポリペプチド接合体が細胞の細胞基質に入った後、前記ステープルペプチドを前記cCPPから放出することができる、付記7記載のポリペプチド接合体。
<付記9>
前記リンカーは、ジスルフィド結合を介して、前記ステープルペプチドと共有結合されている、付記8記載のポリペプチド接合体。
<付記10>
前記ステープルは、前記ペプチド中の第1アミノ酸の側鎖が前記ペプチドの第2アミノ酸の側鎖と共有結合するときに形成される、反応生成物である、付記1~9のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記11>
前記ステープルは、2つのアミノ酸を架橋する部分である、付記1~9のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記12>
前記ポリペプチド接合体は、式IA、IB、またはICによる構造:
式中、
XおよびZのそれぞれは、各場合において、アミノ酸から独立して選択され;
Uは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Jは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Z’は、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
aは、0~500の範囲の数値であり;
cは、少なくとも3であり;dは、1~500の範囲の数値であり;
eは、0~500の範囲の数値であり;gおよびhのそれぞれは、独立しており、各場合において、0または1であるが、ただし、少なくとも1つの場合においてgは1という条件とし;
iは、0~100の範囲の数値であり;
Y 1 は、前記ステープルに対して第1結合基(b 1 )を形成する側鎖を有するアミノ酸であり、Y 2 は、前記ステープルに対して第2結合基(b 2 )を形成する側鎖を有するアミノ酸である、
を有する、付記1~11のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記13>
前記cCPPは、式II:
式中、
AA 1 、AA 2 、AA 3 、およびAA 4 のそれぞれは、Dアミノ酸またはLアミノ酸から独立して選択され、
AA u およびAA u のそれぞれは、各場合および存在する場合、Dアミノ酸またはLアミノ酸から独立して選択され、
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択され;
式中、
AA u 、各場合および存在する場合、AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 、およびAA z からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独立してアルギニンであり、
AA u 、各場合および存在する場合、AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 、およびAA z からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独立して疎水性アミノ酸である、
を含む配列を有する、付記1~12のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記14>
前記cCPPは、式IIIA~D:
式中、
AA H1 およびAA H2 のそれぞれは、独立してD疎水性アミノ酸またはL疎水性アミノ酸であり;
各場合および存在する場合、AA U およびAA Z はそれぞれ、独立してDアミノ酸またはLアミノ酸であり;
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択される、
のいずれかを含む配列を有する、付記1~13のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記15>
cは、3、6、または10である、付記12~14のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記16>
前記ステープルは、アミド、アルキレン、N-アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれが必要に応じて置換される、付記12~15のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記17>
前記リンカーは、少なくとも1つのアミノ酸、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、エーテル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、これらのそれぞれが必要に応じて置換される、付記12~16のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記18>
b 1 およびb 2 のそれぞれは、独立して、存在しないまたはアリール、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、エステルおよびエーテルからなる群から選択される、付記12~17のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記19>
式IBのポリペプチド接合体は、以下の構造
を有する、付記12~18のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記20>
式ICの前記ポリペプチド接合体は、以下の構造
を有する、付記12~18のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記21>
Jは存在せず、Zは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかであってもよい、付記12~19のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記22>
Jは存在し、eは1であり、Jは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかであってもよい、付記12~19のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記23>
Jは存在し、eは2以上であり、末端Jは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかである、付記12~19のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記24>
Uは存在せず、Z’は前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかである、付記12~18のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記25>
Uは存在し、aは1であり、Uは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかである、付記12~18のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記26>
Uは存在し、aが2以上であり、末端Uは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかである、付記12~18のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記27>
付記1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体を含む、細胞。
<付記28>
細胞と付記1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体とを接触させることを含む、ステープルペプチドの細胞送達のための方法。
<付記29>
治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に付記1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体を投与することを含む、方法。
<付記30>
前記患者が、癌、炎症性の疾患または状態、および自己免疫の疾患または状態から選択される疾患または状態を有する、付記29に記載の方法。
<付記31>
ステープルペプチドおよびcCPPを接合することを含む、付記1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体を作製する方法。
<付記32>
ペプチドを少なくとも1つのcCPPへ接合すること、および前記ペプチドをステープルすることを含む、付記1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体を作製する方法。
<付記33>
付記1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体を含む、医薬組成物。
<付記34>
式IA、IB、またはICによる構造:
式中、
XおよびZはそれぞれ、各場合において、アミノ酸から独立して選択され;
Uは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Jは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Z’は、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
aは、0~500の範囲の数値であり;
cは、少なくとも3であり;
dは、1~500の範囲の数値であり;
eは、0~500の範囲の数値であり;
gおよびhのそれぞれは、独立しており、各場合において、0または1であるが、ただし、少なくとも1つの場合においてgは1という条件とし;
iは、0~100の範囲の数値であり;
Y 1 は、前記ステープルに対して第1結合基(b 1 )を形成し得る側鎖を有するアミノ酸であり、Y 2 は、前記ステープルに対して第2結合基(b 2 )を形成し得る側鎖を有するアミノ酸であり;
ここで、前記cCPPは、式II:
式中、
AA 1 、AA 2 、AA 3 、およびAA 4 のそれぞれは、Dアミノ酸またはLアミノ酸から独立して選択され、
AA u およびAA z のそれぞれは、各場合および存在する場合、Dアミノ酸またはLアミノ酸から独立して選択され、
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択される、
を含む配列を有する環状ペプチドであり、
式中、
AA u 、各場合および存在する場合、AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 、およびAA z からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独立してアルギニンであり、
AA u 、各場合および存在する場合、AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 およびAA z からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独立して疎水性アミノ酸である、
を有する、ポリペプチド接合体。
<付記35>
式IAによる構造を有する、付記34に記載のポリペプチド接合体。
<付記36>
式IBによる構造を有する、付記34に記載のポリペプチド接合体。
<付記37>
式1Cによる構造を有する、付記34に記載のポリペプチド接合体。
<付記38>
前記cCPPは、式IIIA~D:
式中、
AA H1 およびAA H2 のそれぞれは、独立してD疎水性アミノ酸またはL疎水性アミノ酸であり;
各場合および存在する場合、AA U およびAA Z はそれぞれ、独立してDアミノ酸またはLアミノ酸であり;
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択される、
のいずれかを含む配列を有する、付記34~37のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記39>
cは、3、6、または10である、付記34~38のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記40>
前記ステープルは、アミド、アルキレン、N-アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれが必要に応じて置換される、付記34~39のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記41>
前記リンカーは、少なくとも1つのアミノ酸、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、エーテル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、これらのそれぞれが必要に応じて置換される、付記34~40のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記42>
b 1 およびb 2 のそれぞれは、独立して、存在しない、またはアリール、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、エステルおよびエーテルからなる群から選択される、付記34~41のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記43>
式IBのポリペプチド接合体は、以下の構造を有する、付記34、36、および38~42のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記44>
式ICの前記ポリペプチド接合体は、以下の構造を有する、付記34または37~42のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記45>
表5、表6、または表7から選択される、付記1~44のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
<付記46>
式IBの前記ポリペプチド接合体は、以下の構造を有する、付記43に記載のポリペプチド接合体。
Claims (46)
- a)ペプチド、および前記ペプチドをα-ヘリックス構造に保持する少なくとも1つの
ステープルを含む、ステープルペプチド;および
b)前記ステープルペプチドに接合された少なくとも1つの環状細胞透過性ペプチド(
cyclic cell-penetrating peptide:cCPP)
を含む、ポリペプチド接合体。 - 前記cCPPは、前記ステープルに接合される、請求項1に記載のポリペプチド接合体
。 - 前記cCPPは、前記ペプチドに接合される、請求項1に記載のポリペプチド接合体。
- 前記cCPPは、前記ペプチドのN末端に接合される、請求項1~3のいずれかに記載
のポリペプチド接合体。 - 前記cCPPは、前記ペプチドのC末端に接合される、請求項1~3のいずれかに記載
のポリペプチド接合体。 - 前記cCPPは、前記ペプチドのアミノ酸の側鎖に接合される、請求項1~3のいずれ
かに記載のポリペプチド接合体。 - さらに、前記cCPP上のアミノ酸、および(i)前記ペプチド上のアミノ酸または(
ii)前記ステープルのいずれかに共有結合されるリンカーを含む、請求項1~6のいず
れかに記載のポリペプチド接合体。 - 前記リンカーは、前記ポリペプチド接合体が細胞の細胞基質に入った後、前記ステープ
ルペプチドを前記cCPPから放出することができる、請求項7記載のポリペプチド接合
体。 - 前記リンカーは、ジスルフィド結合を介して、前記ステープルペプチドと共有結合され
ている、請求項8記載のポリペプチド接合体。 - 前記ステープルは、前記ペプチド中の第1アミノ酸の側鎖が前記ペプチドの第2アミノ
酸の側鎖と共有結合するときに形成される、反応生成物である、請求項1~9のいずれか
に記載のポリペプチド接合体。 - 前記ステープルは、2つのアミノ酸を架橋する部分である、請求項1~9のいずれかに
記載のポリペプチド接合体。 - 前記ポリペプチド接合体は、式IA、IB、またはICによる構造:
式中、
XおよびZのそれぞれは、各場合において、アミノ酸から独立して選択され;
Uは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Jは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Z’は、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
aは、0~500の範囲の数値であり;
cは、少なくとも3であり;dは、1~500の範囲の数値であり;
eは、0~500の範囲の数値であり;gおよびhのそれぞれは、独立しており、各場
合において、0または1であるが、ただし、少なくとも1つの場合においてgは1という
条件とし;
iは、0~100の範囲の数値であり;
Y1は、前記ステープルに対して第1結合基(b1)を形成する側鎖を有するアミノ酸
であり、Y2は、前記ステープルに対して第2結合基(b2)を形成する側鎖を有するア
ミノ酸である、
を有する、請求項1~11のいずれかに記載のポリペプチド接合体。 - 前記cCPPは、式II:
式中、
AA1、AA2、AA3、およびAA4のそれぞれは、Dアミノ酸またはLアミノ酸か
ら独立して選択され、
AAuおよびAAuのそれぞれは、各場合および存在する場合、Dアミノ酸またはLア
ミノ酸から独立して選択され、
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択され;
式中、
AAu、各場合および存在する場合、AA1、AA2、AA3、AA4、およびAAz
からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独
立してアルギニンであり、
AAu、各場合および存在する場合、AA1、AA2、AA3、AA4、およびAAz
からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独
立して疎水性アミノ酸である、
を含む配列を有する、請求項1~12のいずれかに記載のポリペプチド接合体。 - cは、3、6、または10である、請求項12~14のいずれかに記載のポリペプチド
接合体。 - 前記ステープルは、アミド、アルキレン、N-アルキレン、アルケニレン、アルキニレ
ン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル
、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれが必要に応じて置換
される、請求項12~15のいずれかに記載のポリペプチド接合体。 - 前記リンカーは、少なくとも1つのアミノ酸、アルキレン、アルケニレン、アルキニレ
ン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル
、ヘテロアリール、エーテル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、これ
らのそれぞれが必要に応じて置換される、請求項12~16のいずれかに記載のポリペプ
チド接合体。 - b1およびb2のそれぞれは、独立して、存在しないまたはアリール、チオエーテル、
ジスルフィド、アミド、エステルおよびエーテルからなる群から選択される、請求項12
~17のいずれかに記載のポリペプチド接合体。 - Jは存在せず、Zは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかであってもよい、請
求項12~19のいずれかに記載のポリペプチド接合体。 - Jは存在し、eは1であり、Jは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかであっ
てもよい、請求項12~19のいずれかに記載のポリペプチド接合体。 - Jは存在し、eは2以上であり、末端Jは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれ
かである、請求項12~19のいずれかに記載のポリペプチド接合体。 - Uは存在せず、Z’は前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかである、請求項1
2~18のいずれかに記載のポリペプチド接合体。 - Uは存在し、aは1であり、Uは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれかである
、請求項12~18のいずれかに記載のポリペプチド接合体。 - Uは存在し、aが2以上であり、末端Uは前記ペプチドのN末端またはC末端のいずれ
かである、請求項12~18のいずれかに記載のポリペプチド接合体。 - 請求項1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体を含む、細胞。
- 細胞と請求項1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体とを接触させることを含
む、ステープルペプチドの細胞送達のための方法。 - 治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に請求項1~26のいずれか
に記載のポリペプチド接合体を投与することを含む、方法。 - 前記患者が、癌、炎症性の疾患または状態、および自己免疫の疾患または状態から選択
される疾患または状態を有する、請求項29に記載の方法。 - ステープルペプチドおよびcCPPを接合することを含む、請求項1~26のいずれか
に記載のポリペプチド接合体を作製する方法。 - ペプチドを少なくとも1つのcCPPへ接合すること、および前記ペプチドをステープ
ルすることを含む、請求項1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体を作製する方
法。 - 請求項1~26のいずれかに記載のポリペプチド接合体を含む、医薬組成物。
- 式IA、IB、またはICによる構造:
式中、
XおよびZはそれぞれ、各場合において、アミノ酸から独立して選択され;
Uは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Jは、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
Z’は、各場合および存在する場合、アミノ酸から独立して選択され;
aは、0~500の範囲の数値であり;
cは、少なくとも3であり;
dは、1~500の範囲の数値であり;
eは、0~500の範囲の数値であり;
gおよびhのそれぞれは、独立しており、各場合において、0または1であるが、ただ
し、少なくとも1つの場合においてgは1という条件とし;
iは、0~100の範囲の数値であり;
Y1は、前記ステープルに対して第1結合基(b1)を形成し得る側鎖を有するアミノ
酸であり、Y2は、前記ステープルに対して第2結合基(b2)を形成し得る側鎖を有す
るアミノ酸であり;
ここで、前記cCPPは、式II:
式中、
AA1、AA2、AA3、およびAA4のそれぞれは、Dアミノ酸またはLアミノ酸か
ら独立して選択され、
AAuおよびAAzのそれぞれは、各場合および存在する場合、Dアミノ酸またはLア
ミノ酸から独立して選択され、
mおよびnは、独立して、0から6の数から選択される、
を含む配列を有する環状ペプチドであり、
式中、
AAu、各場合および存在する場合、AA1、AA2、AA3、AA4、およびAAz
からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独
立してアルギニンであり、
AAu、各場合および存在する場合、AA1、AA2、AA3、AA4およびAAzか
らなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸は、各場合および存在する場合、独立
して疎水性アミノ酸である、
を有する、ポリペプチド接合体。 - 式IAによる構造を有する、請求項34に記載のポリペプチド接合体。
- 式IBによる構造を有する、請求項34に記載のポリペプチド接合体。
- 式1Cによる構造を有する、請求項34に記載のポリペプチド接合体。
- cは、3、6、または10である、請求項34~38のいずれかに記載のポリペプチド
接合体。 - 前記ステープルは、アミド、アルキレン、N-アルキレン、アルケニレン、アルキニレ
ン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル
、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれが必要に応じて置換
される、請求項34~39のいずれかに記載のポリペプチド接合体。 - 前記リンカーは、少なくとも1つのアミノ酸、アルキレン、アルケニレン、アルキニレ
ン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル
、ヘテロアリール、エーテル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、これ
らのそれぞれが必要に応じて置換される、請求項34~40のいずれかに記載のポリペプ
チド接合体。 - b1およびb2のそれぞれは、独立して、存在しない、またはアリール、チオエーテル
、ジスルフィド、アミド、エステルおよびエーテルからなる群から選択される、請求項3
4~41のいずれかに記載のポリペプチド接合体。 - 式IBのポリペプチド接合体は、以下の構造を有する、請求項34、36、および38
~42のいずれかに記載のポリペプチド接合体。
- 表5、表6、または表7から選択される、請求項1~44のいずれかに記載のポリペプ
チド接合体。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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