JP7368637B2 - 線維芽細胞活性化タンパク質を阻害するための化合物 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

〔技術分野〕
本発明の目的は、がんの治療および診断を標的とするために適した新規化合物を提供することである。

〔背景技術〕
線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）は、多くの急速に増殖する組織、特に上皮腫瘍の線維芽細胞において発現されるセリンプロテアーゼである。健康な成人の組織において低発現または検出不可能な発現のために、ＦＡＰは、がんの治療および診断を標的とするための有望なプラットフォームである。多くの研究において、ＦＡＰは腫瘍増殖に関与しているが、ＦＡＰの阻害が腫瘍増殖を遅らせることは示されていない（Busek et al. 2018, Front. Biosci., 1933に要約されている）。

病理組織におけるその特異的な発生および活性化線維芽細胞の原形質膜の外側へのその固定のために、ＦＡＰは、正確に腫瘍組織を標的化することが可能であるため、理想的な分子アドレスであると思われる。初期の研究は、このアプローチがＰＥＴ／ＣＴを用いる腫瘍の診断に関連することを示している。選択的ＦＡＰ阻害剤と^６８Ｇａ放射性同位体を保有するＤＯＴＡキレート剤とのコンジュゲートは、現在使用されている（１８Ｆ）－フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）に匹敵する腫瘍組織画像化感度を可能にした。現行の方法に対するこのアプローチの主な利点は、高グルコース消費を伴う組織によって生成された偽陽性シグナルの除去である（Lindner et al. 2018, J. Nucl. Med., 1415）。

腫瘍標的化のためのプラットフォームとしてのＦＡＰ分子認識の使用は関連があることが示されているが、標的組織におけるこの酵素の天然の発現は依然として非常に低く、したがって、極めて高い親和性を有する高度に選択的な阻害剤または基質の使用が必要である。内因的に発現されたＦＡＰの濃度が低いために、この酵素はまた、実験室条件下で研究することが困難であり、したがって、ＦＡＰの過剰発現を有するモデルがほとんど独占的に使用される。

式Ａおよび式Ｂの化合物（下記参照）は、現在まで最良の親和性特性および選択性特性を有し（Jansen et al. 2014, J. Med. Chem., 3053）、ＦＡＰを標的とするために現在使用されている。式Ｂの化合物は、その構造の各部分が高度に最適化された、ＦＡＰ阻害剤の構造と活性との相関性に関する広範な研究の成果である（例えば、Jansen et al. 2013, ACS Med. Chem. Lett., 491；Poplawski et al. 2013, J. Med. Chem., 3467；Ryabtsova et al. 2012, Bioorg. Med. Chem. Lett., 3412）。前記分子は、ＦＡＰペプチド基質Ｘ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｙ（式中、ＸおよびＹは任意のペプチド配列である）に由来する。Ｇｌｙ－Ｐｒｏモチーフは、ＦＡＰ活性部位に対する物質の親和性に必須である（Edosada et al. 2006, FEBS Lett., 1581）。Ｎ端末４カルボニルキノリンは、広範な最適化の結果であり、前記ジペプチドＧｌｙ－Ｐｒｏの最も適切な置換基を表す。阻害の目的のために、ＦＡＰ酵素基質におけるプロリンの後ろのペプチド結合は、活性ヘッド、すなわち、求電子性中心を有し且つ酵素の触媒部位で求核攻撃を受けることができる基、で置き換えることができる。

これまで、以下の官能基のみがこの目的のために使用されてきた：ボロン酸、クロロメチルケトンおよびニトリル。これまで最も機能したのはニトリル基であり、ニトリルＦＡＰ阻害剤は、インビボで腫瘍を標的とするために使用されている（Lindner et al. 2018, J. Nucl. Med., 1415）。

上述のように、阻害剤の極端な親和性は、インビボおよびインビトロでのＦＡＰの最適な標的化に必要である。阻害剤分子のＮ末端部分は高度に最適化されているが、Ｃ末端部分はまだ探索されていない。したがって、分子のこの部分を最適化することはまた、阻害剤の所望の親和性をさらに増加させる可能性を開く。

本発明において、本発明者らは、置換可能な活性ヘッド、具体的にはα－ケトアミドを使用することによって、阻害剤と酵素の活性部位との相互作用の数を予想外に拡大することが可能であり、したがって、この阻害剤のＦＡＰに対する親和性を有意に改善することを示す。

構造と活性との間の関係性の広範な研究から、本発明者らは、それらの親和性および阻害能力の観点で、全ての既知のＦＡＰ阻害剤をはるかに超える多くの物質を得た。これらの物質は、既に言及されている類似の用途、すなわち、診断および治療の目的のための腫瘍の特異的標的化のために、または内因性ＦＡＰ発現の研究における実験室目的のために、使用することができる。

〔発明の開示〕
本発明は、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）を阻害するための新規で予想外に高度に効果的な化合物を形成するための、新規活性ヘッド、具体的にはα－ケトアミドの使用に基づく。α－ケトアミド基のために本明細書中で提案した窒素置換は、ＦＡＰに対する物質の親和性を劇的に増加させる。開示される化合物は、診断または治療の目的のために腫瘍組織を標的とするために使用することができる。

本発明は、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に対して高い阻害活性を示すキノリンカルボキサミド化合物を提供し、前記化合物は一般式Ｉを有している：

式中、Ｒ_１およびＲ_２は、Ｈ、Ｄ、およびＦからなる群から独立して選択され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、およびＣ１～Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_４およびＲ_５は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシおよび構造－Ｘ－Ｙ－Ｚからなる群から独立して選択され、ここで、Ｘは、酸素または－ＮＨ－であり、Ｙは、

であり、ここで、ｋは５～１５の整数であり、ｍは１～３の整数であり、Ｚは、

であり、
Ｒ_６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アダマンチル、および置換もしくは非置換のアリールまたはＣ７～Ｃ２０アルキルアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリールは、

であり、
式中、Ｒ_７およびＲ_１１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＣＦ_３、および－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ_１２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＭｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシまたはＣ１～Ｃ２アルコキシ、－ＣＦ_３、および－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１２からなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ_６は、

であり、
式中、Ｒ_１３は、－ＯＲ_１２、－ＮＨＲ_１２、－Ｎ（－ＣＨ_３）Ｒ_１２、ピロリジン、およびモルフォリンからなる群から選択され、
Ｒ_１４およびＲ_１５は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、フェニル、３，４－ジメトキシフェニル、ベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、および非置換Ｃ３～Ｃ８ヘテロアルキルアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ_１６およびＲ_１７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、４－ヒドロキシベンジル、非置換Ｃ３～Ｃ８ヘテロアルキルアリール、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１８、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_１９Ｒ_２０、および－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＲ_２１Ｒ_２２からなる群から独立して選択され、ここで、ｎは１～４の整数であり、
Ｒ_１８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
Ｒ_１９およびＲ_２０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ベンジル、および３，４－ジメトキシベンジルからなる群から独立して選択され、且つ
Ｒ_２１およびＲ_２２は、Ｈ、Ｄ、および（ベンジルオキシ）カルボニルからなる群から独立して選択される。

本明細書に記載されるように、別段の指示がない限り、個々の置換基は、以下の意味を有する：
－ アルキルは、この用語の各出現時に示される炭素数を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３－メチルペンチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチルなどを含む；
－ シクロアルキルは、この用語の各出現時に示される炭素数を含む、環状炭化水素鎖であり、具体的には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む；
－ ヘテロシクロアルキルは、この用語の各出現時に示される炭素数を含み、且つ少なくとも１個の窒素原子または酸素原子を含む、環状炭化水素鎖であり、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリンを含む；
－ アリールは、１個以上の芳香族核を含む炭化水素基であり、この用語の各出現時に示される炭素数を含み、置換されていないか、またはＤ、－ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
－ ヘテロアルキルアリールは、少なくとも１つの芳香族核を有するアルキル基であり、この用語の各出現時に示される炭素数と、酸素、窒素および硫黄からなる群からの少なくとも１つのヘテロ原子とを含み、好ましくは、アリールは、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドールおよびピリジンから選択され、置換されていないか、または－ＯＨ、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（アリールアルキル）、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＮおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
－ アルキルアリールは、置換されていないか、またはＤ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシ、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（アリールアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アルキル、－ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、１つ以上のアリール基で置換されるアルキル基を表す；
－ アルコキシは、酸素原子を介して直接的に結合した、飽和の、直鎖または分枝鎖の、Ｃ_１～Ｃ_１０炭化水素鎖を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどを含む。

本発明は、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（フェネチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシフェネチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
メチル（Ｓ）－４－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセトアミド）ベンゾアート、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（ペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド、
メチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナート、
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナート、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）アラニナート、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（エチル（プロピル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－ロイシナート、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－フェニルアラニナート、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－グルタミナート、
５－ベンジル１－メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）－グリシル－Ｌ－グルタマート、
ベンジルＮ^６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ^２－（（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）－ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル）－Ｌ－リシナート、
（Ｓ）－Ｓ－（６２－（（４－（（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－７－イル）オキシ）－２，５，８，１１，６１－ペンタオキソ－１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７－ペンタデカオキサ－３，６，９，１２，６０－ペンタアザ－ドヘキサコンチル）－エタンチオナート、
および（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－７－（２－（６－ヒドラジニルニコチンアミド）エトキシ）キノリン－４－カルボキサミド
からなる群から選択される、一般式Ｉの化合物をさらに提供する。

本発明はさらに、医薬として使用するための一般式Ｉの化合物に関する。

本発明はさらに、がんの治療における医薬としての使用のための一般式Ｉの化合物に関する。

本発明はさらに、上皮腫瘍の治療における医薬としての使用のための一般式Ｉの化合物に関する。

本発明はまた、腫瘍組織、特に上皮腫瘍の標的診断における使用のための一般式Ｉの化合物に関する。

本発明はさらに、治療学的に有効量の一般式Ｉの化合物と、随意に少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤と、を含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、がん、特に上皮腫瘍の治療において使用するための、治療学的に有効量の一般式Ｉの化合物と、随意に少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤と、を含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、一般式Ｉの化合物と、随意に少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤と、を含む診断用組成物に関する。

本発明はまた、腫瘍組織、特に上皮腫瘍の標的診断において使用するための、一般式Ｉの化合物と、随意に少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤と、を含む診断用組成物に関する。

インビボ用途における前記化合物の適用可能性を検証するために、すなわち、ＦＡＰ酵素の医薬阻害ならびに診断および治療の目的のための前記化合物のコンジュゲートの使用の両方のために、関連タンパク質に対する選択性、マウスおよびヒトの血漿中の安定性、マウスミクロソームにおける安定性、ならびにヒト腫瘍株に対する細胞毒性が、選択された化合物について測定された。選択された化合物のＩＣ_５０（平均阻害濃度）を、酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよびプロリルエンドペプチダーゼ（ＤＰＰＩＶおよびＰＲＥＰ）を用いて測定し、前記化合物とこれらの酵素との干渉の可能性を決定した。高いＩＣ_５０値のために、ＤＰＰＩＶを干渉する危険性はないことが確認され、したがって、前記物質は、ＦＡＰに比べて酵素への結合が有意に少ないことが確認された。これらの化合物はＰＲＥＰおよびＦＡＰに結合するが、ＰＲＥＰは主に細胞質ゾル中に存在し、そのため、干渉はわずかである－前記化合物はインビボでこの酵素と接触しない。

最良の試験化合物は、前述の物質「Ｂ」（すなわち、ＵＡＭＣ－１１１０）よりも２０倍超強力である。物質「Ｂ」は、一般に、当該技術水準において知られている最良の化合物であると考えられる。しかし、物質「Ａ」（２個のフッ素原子を含まない）との比較はさらに関連性が高く、その組成物は、本発明の化合物と最も類似している。それらの中で最も強力な物質は、ＦＡＰに対する感度が２桁よりも高い（１５０倍）。

最も強力な化合物３ｂは、血漿およびミクロソームの両方において優れた安定性を示す。したがって、それは、ＦＡＰ酵素を標的とするインビボ用途に適している。重要なことに、マウス血漿およびミクロソームにおけるその高い安定性のために、これらの用途の開発中にマウスモデルを使用することが可能である。

概して、４つのヒト腫瘍細胞株において２つの濃度（１桁異なる）で測定された本発明の化合物（最も強力な化合物３ｂを含む）の低い細胞毒性は、インビボ適用のためのこのタイプの化合物の将来の使用の可能性にとって重要である。

前記化合物は、Ｐａｓｓｅｒｉｎｉ反応によって、Ｂｏｃ－Ｌ－プロリナール、Ｃｂｚ－グリシンおよび対応するイソニトリルからスキーム１～４に従って合成することができる。得られたα－アシルオキシアミドをさらに酸脱保護し、塩基性トランスアシル化して、対応するα－ヒドロキシアミドを得る。この化合物は、ペプチド形成縮合を介して、ならびに保護基の穏やかな導入および除去を介して、修飾を受けることができる。次いで、得られたα－ヒドロキシアミドを、最終のα－ケトアミドに酸化する。誘導体１２および誘導体１５については、これらの構造の酸化工程との不適合性のために、ヒドラジノニコチン酸（ＨＹＮＩＣ）またはメルカプトアセチルトリグリシン（ＭＡＧ３）の導入前に、酸化を実施する必要があった。

合成アプローチを以下のスキームにおいて例示する：

スキーム１～４に有効な反応条件：
ａ：１）ＤＣＭ、ｒｔ、２）ＤＣＭ、ＴＦＡ、ｒｔ、３）ＤＣＭ、Ｅｔ_３Ｎ、ｒｔ、ｂ：Ｈ_２、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、ｃ：キノリン－４－カルボン酸、ＴＳＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｒｔ、ｄ：ＩＢＸ、ＤＭＳＯ、ｒｔ、ｅ：１％ＫＯＨ、９０％ＭｅＯＨ、ｆ：１）ＴＳＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、２）Ｒ‘－ＮＨ－Ｒ‘‘、ＤＭＦ；Ｘ＝－ＣＨ（ＣＯＯＭｅ）（ＣＨ_２）_４ＮＨ－
〔実施例〕

以下の実施例で調製した化合物の合成に使用した装置
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ ＭＨｚ分析計（５００ＭＨｚでの^１Ｈ、１２５．７ＭＨｚでの^１３Ｃ）において測定した。高分解能質量スペクトル（ＨＲ ＭＳ）を、エレクトロスプレーイオン化を用いて、ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬハイブリッド質量分析計（Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA）において測定した。

合成中、トリフルオロ酢酸→アセトニトリルの０．１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）水溶液の勾配を用いて、デュアルＵＶ検出器（２１０および２５４ｎｍ）を有するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦＬＡＳＨ Ｒｆ＋において、逆相ＦＬＡＳＨクロマトグラフィー（シリカゲルＣ１８ ２３０～４００メッシュ）によって物質を精製した。

Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ＰｒｏｎｔｏＳＩＬ ＨＰＬＣカラム（１００×２．０ｍｍ、Ｐｒｏｎｔｏｐｅａｒｌ ＴＰＰ １２０－２．２－Ｃ１８ ＳＨ、２．２μｍ）および０．１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸を添加した水→アセトニトリルの勾配を用いて、０．５ｍｌ／分の流速で、ＰＤＡ（ダイオードアレイ、１９０～８００ｎｍ）およびＱＤＡ（１００～１２５０ｍ／ｚ）検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣにおいて、ＵＨＰＬＣ－ＭＳによって、反応中の純度および変換をモニターした。

一般的手順１：Ｐａｓｓｅｒｉｎｉ反応、酸脱保護および塩基性トランスアシル化の配列
Ｂｏｃ－Ｌ－プロリナール（１当量）、Ｎ－Ｃｂｚ－グリシン（１当量）および対応するイソニトリル（１当量）を無水ＤＣＭに溶解し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。完全変換（ＬＣ－ＭＳ）で、トリフルオロ酢酸を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭに再溶解した。撹拌および０℃に冷却しながら、トリエチルアミンを混合物に滴下した。混合物を、完全変換まで室温でさらに撹拌した（ＬＣ－ＭＳ、最大３時間）。混合物の液体部分を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに再溶解した。混合物の極性部分を水中に抽出し（３ｘ）、有機相をブラインおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、α－ヒドロキシアミド４を得た。α－ヒドロキシアミド４は、精製せずに次の反応に使用した。反応収率は、Ｂｏｃ－Ｌ－プロリナールの使用量に基づいて算出される。一般的手順１において、ジアステレオマーの混合物が常時得られ、その保持時間はＲ_ｔ，１およびＲ_ｔ，２として与えられる。

一般的手順２：脱ベンジル化
ＣｂｚまたはＢｎ保護された物質をメタノールに溶解し、水酸化パラジウム石炭を混合物に添加した。混合物を水素雰囲気中に置き、３時間撹拌した。触媒を濾過によって混合物から分離し、液体部分を減圧下で濃縮した。残留溶媒および水を高真空下で混合物から除去した。このようにして得られた物質を、さらに精製することなく次の反応に使用した。

一般的手順３：ＴＳＴＵを用いたペプチド形成縮合
カルボン酸（１当量）、ＴＳＴＵ（１当量）およびＤＩＰＥＡを無水ＤＭＦに溶解した。室温で１時間撹拌した後、アミン（１．１当量）の無水ＤＭＦ溶液を混合物に加え、得られた混合物を一晩撹拌した。生成物を逆相ＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって粗混合物から単離した。そのトリフルオロ酢酸塩を、所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥によって得た。反応収率は、前駆体４の使用量に関して算出される。一般的手順３において、ジアステレオマーの混合物が常時得られ、その保持時間はＲ_ｔ，１およびＲ_ｔ，２として報告される。

一般的手順４：酸化
ＤＭＳＯ中のα－ヒドロキシアミド（１当量）およびＩＢＸ（１．５当量）の混合物を一晩撹拌した。完全変換（ＬＣ－ＭＳによる）で、生成物を逆相ＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって粗混合物から単離した。そのトリフルオロ酢酸塩を、所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥によって得た。反応収率は、α－ヒドロキシアミド５の使用量に関して算出される。ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析によれば、一般的手順４の生成物は、回転異性体の混合物として存在する。主要な回転異性体に属するシグナルのセットのみをＮＭＲレポートに列挙する。両回転異性体の保持時間は、Ｒ_ｔ，１およびＲ_ｔ，２として与えられる。

前駆体７の調製
メチルエステル２ｋ（５００ｍｇ、９２６μｍｏｌ）を、９ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの１０％（ｗｔ．／ｗｔ．）ＫＯＨ水溶液に溶解した。室温で５時間撹拌した後、１０％（ｗｔ．／ｗｔ．）ＨＣｌをｐＨ７～８まで滴下して混合物を中和し、減圧下で濃縮した。生成物をＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって混合物から直接単離した。所望の生成物を含む画分（ＬＣ－ＭＳ）を凍結乾燥して、生成物トリフルオロアセタートを白色の固形物として得た（３５０ｍｇ、収率７２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ２，６４分、Ｒ_ｔ，２ ２，７１分、ｍ／ｚ ４１５，３０［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ａ（１１６３ｍｇ、収率７９％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．９８分、Ｒ_ｔ，２ ４．０３分、ｍ／ｚ ４２６．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ａを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ａを得た（８２５ｍｇ、収率７１％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．３６分、Ｒ_ｔ，２ ３．４５分、ｍ／ｚ ４４７．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋）。一般的手順４によって、前駆体２ａを最終α－ケトアミド３ａ（１０７ｍｇ、収率４７％）に酸化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．３１（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．４Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３５（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ_５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；７．３５－７．１８（ｍ，５Ｈ，Ｈ－ｏ，ｍ，ｐ－Ｂｎ）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．１および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．３６および４．３２（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１４．８Ｈｚ，Ｊ_{ＣＨ２，ＮＨ}＝６．４Ｈｚ，ＣＨ_２－Ｂｎ）；４．２８および４．１７（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´，ＮＨ}＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９７－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．５７（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９２（ＣＯ－１´）；１６６．５６（ＣＯ－３´）；１６０．６０（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８０（ＣＨ－２）；１４６．６０（Ｃ－８ａ）；１４３．７９（Ｃ－４）；１３８．７５（Ｃ－ｉ－Ｂｎ）；１３０．８５（ＣＨ－７）；１２８．５６（ＣＨ－ｍ－Ｂｎ）；１２８．３２（ＣＨ－８）；１２７．９７（ＣＨ－６）；１２７．５７（ＣＨ－ｏ－Ｂｎ）；１２７．２０（ＣＨ－ｐ－Ｂｎ）；１２６．２４（ＣＨ－５）；１２４．５８（Ｃ－４ａ）；１１９．４１（ＣＨ－３）；６０．４７（ＣＨ－１´´）；４６．１２（ＣＨ_２－４´´）；４２．３１（ＣＨ_２－Ｂｎ）；４１．５６（ＣＨ_２－２´）；２７．９４（ＣＨ_２－２´´）；２４．８１（ＣＨ_２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．４９分、Ｒ_ｔ，２ ３．６０分、ｍ／ｚ ４４５．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値４４５．１８７０３；実測値４４５．１８６６８。

実施例２
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体４ｄ（１１７６ｍｇ、収率８８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．７９分、Ｒ_ｔ，２ ３，８５分、ｍ／ｚ ４８６．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体４ｄを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｂ（１３０ｍｇ、収率９２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．００分、Ｒ_ｔ，２ ３．０７分、ｍ／ｚ ５０７．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｂを最終α－ケトアミド３ｂに酸化した（２０ｍｇ、収率５３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．２２（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６，３Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０３－８．９７（ｍ，２Ｈ，ＮＨ－２´，Ｈ－２）；８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．４Ｈｚ，Ｊ_５，７＝１．４Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．４Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．２Ｈｚ，Ｈ－６）；７，５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，６＝２．０Ｈｚ，Ｈ－２－Ｐｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．３Ｈｚ，Ｈ－５－Ｐｈ）；６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．２Ｈｚ，Ｊ_６，２＝２．０Ｈｚ，Ｈ－６－Ｐｈ）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．２および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．３３－４．２１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_２－Ｐｈ，Ｈ－２´ｂ）；４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．７Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ－３－Ｐｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ－４－Ｐｈ）；３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．６６（ＣＯＣＯＮＨ）；１６７．０８（ＣＯ－１´）；１６６．５６（ＣＯ－３´）；１６０．４８（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１５（ＣＨ－２）；１４８．７５（Ｃ－３－Ｐｈ）；１４８．０５（Ｃ－４－Ｐｈ）；１４７．４２（Ｃ－８ａ）；１４２．９８（Ｃ－４）；１３１．１０（Ｃ－１－Ｐｈ）；１３０．４０（ＣＨ－７）；１２８．８９（ＣＨ－８）；１２７．６９（ＣＨ－６）；１２６．１４（ＣＨ－５）；１２４．４９（Ｃ－４ａ）；１１９．７５（ＣＨ－６－Ｐｈ）；１１９．３３（ＣＨ－３）；１１１．８４（ＣＨ－５－Ｐｈ）；１１１．６９（ＣＨ－２－Ｐｈ）；６０．４０（ＣＨ－１´´）；５５．７０および５５．５８（ＣＨ_３Ｏ）；４６．１２（ＣＨ_２－４´´）；４２．０８（ＣＨ_２－Ｐｈ）；４１．５４（ＣＨ_２－２´）；２７．９５（ＣＨ_２－２´´）；２４．８１（ＣＨ_２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．３２分、Ｒ_ｔ，２ ３．４４分、ｍ／ｚ ５０５．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値５０５．２０８１６；実測値５０５．２０７４０。

実施例３
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｃ（１１３ｍｇ、収率５１％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ４．０８分、Ｒ_ｔ，２ ４．１４分、ｍ／ｚ ４４４．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｃを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｃ（７０ｍｇ、収率７４％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．５２分、Ｒ_ｔ，２ ３．６１分、ｍ／ｚ ４６５．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｃを最終α－ケトアミド３ｃ（３７ｍｇ、収率６５％）に酸化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．３２（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．４Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，２´}＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ_５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；７．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｏ－Ｐｈ）；７．１３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｐｈ）；５．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．２および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．３２（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ_{ＣＨ２，ＮＨ}＝６．５Ｈｚ，ＣＨ_２－Ｐｈ）；４．２７および４．１７（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ_{２´，ＮＨ}＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．５６（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９８（ＣＯ－１´）；１６６．６１（ＣＯ－３´）；１６１．５０（ｄ，Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２４２．６Ｈｚ，Ｃ－ｐ－Ｐｈ）；１６０．５４（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８７（ＣＨ－２）；１４６．７１（Ｃ－８ａ）；１４３．７２（Ｃ－４）；１３４．９９（ｄ，Ｊ_Ｃ，Ｆ＝３，０Ｈｚ，Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．８４（ＣＨ－７）；１２９．６９（ｄ，Ｊ_Ｃ，Ｆ＝８．２Ｈｚ，ＣＨ－ｏ－Ｐｈ）；１２８．３３（ＣＨ－８）；１２７．９８（ＣＨ－６）；１２６．２５（ＣＨ－５）；１２４．６０（Ｃ－４ａ）；１１９．４３（ＣＨ－３）；１１５．３４（ｄ，Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２１．３Ｈｚ，ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；６０．５１（ＣＨ－１´´）；４６．１６（ＣＨ_２－４´´）；４１．６６（ＣＨ_２－Ｐｈ）；４１．５９（ＣＨ_２－２´）；２７．９７（ＣＨ_２－２´´）；２４．８５（ＣＨ_２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．６５分、Ｒ_ｔ，２ ３．７８分、ｍ／ｚ ４６２．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_４Ｏ_４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値 ４６３．１７７６１；実測値４６３．１７７４１。

実施例４
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（フェネチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｄ（３８０ｍｇ、収率８５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ４．０８分、Ｒ_ｔ，２ ４．１４分、ｍ／ｚ ４４０．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｄを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｄ（２８６ｍｇ、収率６８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．４９分、Ｒ_ｔ，２ ３．５９分、ｍ／ｚ ４６１，３０［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｄを最終α－ケトアミド３ｄ（７４ｍｇ、収率６７％）に酸化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，２´}＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；７．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｐｈ）；７．２３－７．１６（ｍ，３Ｈ，Ｈ－ｏ，ｐ－Ｐｈ）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．１および４．６Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２６および４．１６（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´，ＮＨ}＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．４２－３．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｐｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ_{ＣＨ２，ＣＨ２}＝７．７Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｐｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．５４（ＣＯＣＯＮＨ）；１６７．１０（ＣＯ－１´）；１６６．５８（ＣＯ－３´）；１６０．３９（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１２（ＣＨ－２）；１４７．２９（Ｃ－８ａ）；１４３．２１（Ｃ－４）；１３９．２７（Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．５３（ＣＨ－７）；１２８．８８（ＣＨ－ｏ－Ｐｈ）；１２８．７８（ＣＨ－８）；１２８．６１（ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；１２７．７６（ＣＨ－６）；１２６．４４（ＣＨ－ｐ－Ｐｈ）；１２６．１９（ＣＨ－５）；１２４．５３（Ｃ－４ａ）；１１９．３５（ＣＨ－３）；６０．５１（ＣＨ－１´´）；４６．１１（ＣＨ_２－４´´）；４１．５８（ＣＨ_２－２´）；４０．４４（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｐｈ）；３４．８３（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｐｈ）；２７．８３（ＣＨ_２－２´´）；２４．７２（ＣＨ_２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．６３分、Ｒ_ｔ，２ ３．７３分、ｍ／ｚ ４５９．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値４５９．２０２６８；実測値４５９．２０２５８。

実施例５
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシフェネチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｅ（ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．８５分、Ｒ_ｔ，２ ３．９１分、ｍ／ｚ ５００．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｅを、一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｅ（２６０ｍｇ、収率５９％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．２８分、Ｒ_ｔ，２ ３．３８分、ｍ／ｚ ５２１．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｅを最終α－ケトアミド３ｅ（８８ｍｇ、収率８８％）に酸化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；９．０４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；８．７８（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３６（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ_５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．４Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．２Ｈｚ，Ｈ－５－Ｐｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，６＝２．０Ｈｚ，Ｈ－２－Ｐｈ）；６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．２Ｈｚ，Ｊ_６，２＝２．０Ｈｚ，Ｈ－６－Ｐｈ）；５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．３および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２５および４．１７（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´，ＮＨ}＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ－３－Ｐｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ－４－Ｐｈ）；３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｐｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ_{ＣＨ２，ＣＨ２}＝７．４Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｐｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．５７（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９２（ＣＯ－１´）；１６６．５４（ＣＯ－３´）；１６０．３７（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８０（ＣＨ－２）；１４８．７８（Ｃ－３－Ｐｈ）；１４７．４５（Ｃ－４－Ｐｈ）；１４６．６０（Ｃ－８ａ）；１４３．８２（Ｃ－４）；１３１．６７（Ｃ－１－Ｐｈ）；１３０．８６（ＣＨ－７）；１２８．２２（ＣＨ－８）；１２７．９７（ＣＨ－６）；１２６．２６（ＣＨ－５）；１２４．５９（Ｃ－４ａ）；１２０．６５（ＣＨ－６－Ｐｈ）；１１９．４０（ＣＨ－３）；１１２．６０（ＣＨ－２－Ｐｈ）；１１２．０３（ＣＨ－５－Ｐｈ）；６０．５２（ＣＨ－１´´）；５５．６８（ＣＨ_３Ｏ－４－Ｐｈ）；５５．５４（ＣＨ_３Ｏ－３－Ｐｈ）；４６．１０（ＣＨ_２－４´´）；４１．５８（ＣＨ_２－２´）；４０．５７（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｐｈ）；３４．３３（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｐｈ）；２７．８２（ＣＨ_２－２´´）；２４．７０ （ＣＨ_２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．４１分、Ｒ_ｔ，２ ３．５２分、ｍ／ｚ ５１９．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値５１９．２２３８１；実測値５１９．２２３６０。

実施例６
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｆ（３２５ｍｇ、収率７９％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．９７分、Ｒ_ｔ，２ ４．０４分、ｍ／ｚ ４６４．２６［Ｍ＋Ｎａ］^＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｆを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｆ（１７１ｍｇ、収率４０％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．３２分、Ｒ_ｔ，２ ３．４５分、ｍ／ｚ ４６３．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｆを最終α－ケトアミド３ｆ（７７ｍｇ、収率６３％）に酸化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１０．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ－Ｐｈ）；９．０４（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{７ＮＨ，２´}＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´），９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ_５，７＝１，５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｏ－Ｐｈ）；７．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；６．９３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｐｈ）；５．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．０および４．６Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２７および４．２０（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ_{２´，ＮＨ}＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ－Ｐｈ）；３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，Ｈ－２´´ａ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．６８（ＣＯＣＯＮＨ）；１６７．０７（ＣＯ－１´）；１６６．６８（ＣＯ－３´）；１５８．５４（ＣＯＣＯＮＨ）；１５６．３５（Ｃ－ｐ－Ｐｈ）；１５０．０６（ＣＨ－２）；１４７．１６（Ｃ－８ａ）；１４３．２８（Ｃ－４）；１３０．７５（Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．５７（ＣＨ－７）；１２８．６８（ＣＨ－８）；１２７．７９（ＣＨ－６）；１２６．１８（ＣＨ－５）；１２４．５２（Ｃ－４ａ）；１２２．１９（ＣＨ－ｏ－Ｐｈ）；１１９．３６（ＣＨ－３）；１１４．１１（ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；６０．３８（ＣＨ－１´´）；５５．４２（ＣＨ_３Ｏ－Ｐｈ）；４６．１９（ＣＨ_２－４´´）；４１．５６（ＣＨ_２－２´）；２８．１２（ＣＨ_２－２´´）；２４．９４（ＣＨ_２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．４８分、Ｒ_ｔ，２ ３．６２分、ｍ／ｚ ４６１．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_５のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値４６１．１８１９５；実測値４６１．１８２０５。

実施例７
メチル（Ｓ）－４－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセトアミド）ベンゾア－ト
前駆体１ｇ（ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ４．０３分、Ｒ_ｔ，２ ４．１１分、ｍ／ｚ ４９２．２０［Ｍ＋Ｎａ］^＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｇを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｇ（１３７ｍｇ、収率３２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１３．４２分、Ｒ_ｔ，２ ３．５７分、ｍ／ｚ ４９１．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｇを最終α－ケトアミド３ｇ（７６ｍｇ、収率７２％）に酸化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１０．９８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０８（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；８．００－７．９３（ｍ，４Ｈ，Ｈ－ｏ，ｍ－Ｐｈ）；７．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．４Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝８．９および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ_{２´ｂ，ＮＨ}＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．７Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯ）；３．７８－３．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０９－１．９４（ｍ，３Ｈ，Ｈ－３´´，Ｈ－２´´ａ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．０８（ＣＯＣＯＮＨ）；１６７．０９（ＣＯ－１´）；１６６．８１（ＣＯ－３´）；１６５．９８（ＣＨ_３ＣＯＯ）；１５９．４６（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．０８（ＣＨ－２）；１４７．２３（Ｃ－８ａ）；１４３．１４（Ｃ－４）；１４２．１６（Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．５１（ＣＨ－７）；１３０．４１（ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；１２８．７４（ＣＨ－８）；１２７．７４（ＣＨ－６）；１２６．１５（ＣＨ－５）；１２５．４９（Ｃ－ｐ－Ｐｈ）；１２４．５０（Ｃ－４ａ）；１２０．３２（ＣＨ－ｏ－Ｐｈ）；１１９．３５（ＣＨ－３）；６０．３６（ＣＨ－１´´）；５２．２８（ＣＨ_３ＣＯＯ）；４６．２１（ＣＨ_２－４´´）；４１．５３（ＣＨ_２－２´）；２８．１６（ＣＨ_２－２´´）；２５．０７（ＣＨ_２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．６０分、Ｒ_ｔ，２ ３．７０分、ｍ／ｚ ４８９．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値４８９．１７６８６；実測値４８９．１７６６４。

実施例８
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｈ（１６０８ｍｇ、収率７５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．５１分、Ｒ_ｔ，２ ３．５８分、ｍ／ｚ ３７６．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｈを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｈを得た（１７６ｍｇ、収率７８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ２．８５分、Ｒ_ｔ，２ ２．９４分、ｍ／ｚ ３９７．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋）。一般的手順４によって、前駆体２ｈを最終α－ケトアミド３ｈ（６７ｍｇ、収率７７％）に酸化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．３Ｈｚ，Ｈ－２）；８．２６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．４Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．３Ｈｚ，Ｈ－３）；７．１４（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，２´}＝４．３Ｈｚ，ＮＨ－２´）；７．００（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝３．９Ｈｚ，ＮＨ－ｃｐ）；５．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．０および５．５Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４，３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１７．７Ｈｚ，Ｊ_{２´ｂ，ＮＨ}＝４．６Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１７．７Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝４．０Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．７２－３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－ｃｐ）；２．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．１６－１．９２（ｍ，３Ｈ，Ｈ－２´´ａ，Ｈ－３´´）；０．８６－０．７６および０．６４－０．５１（２×ｍ，２×２Ｈ，ＣＨ_２－ｃｐ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１９４．４２（ＣＯ－１´´）；１６７．１５（ＣＯ－１´）；１６６．１１（ＣＯ－３´）；１６０．４７（ＣＯＮＨ－ｃｐ）；１４９．７３（ＣＨ－２）；１４８．５８（Ｃ－８ａ）；１４１．０７（Ｃ－４）；１２９．９９（ＣＨ－７）；１２９．７７（ＣＨ－８）；１２７．７３（ＣＨ－６）；１２５．２６（ＣＨ－５）；１２４．３６（Ｃ－４ａ）；１１８．７８（ＣＨ－３）；６０．８５（ＣＨ－１´´）；４６．３５（ＣＨ_２－４´´）；４２．３０（ＣＨ_２－２´）；２８．３３（ＣＨ_２－２´´）；２４．９３（ＣＨ_２－３´´）；２２．３８（ＣＨ－ｃｐ）；６．３７および６．３４（ＣＨ_２－ｃｐ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ２．９１分、Ｒ_ｔ，２ ３．０４分、ｍ／ｚ ３９５．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値３９５．１７１３８；実測値３９５．１７１０６。

実施例９
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｉ（２２５ｍｇ、収率６０％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．６６分、Ｒ_ｔ，２ ３．７３分、ｍ／ｚ ３７８．３８［Ｍ＋Ｈ］^＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｉを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｉ（８０ｍｇ、収率４８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．００分、Ｒ_ｔ，２ ３．１０分、ｍ／ｚ ３９９．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｉを最終α－ケトアミド３ｉ（２７ｍｇ、収率３９％）に酸化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．０６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４，５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．５８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝８．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３５（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_７，６＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．２および４，３Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ_{２´ｂ，ＮＨ}＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．９８－３．８７（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ_３）_２ＣＨ）；３．７２－３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２´´ａ，Ｈ－３´´ａ）；１．１１および１．１０（２×ｄ，２×３Ｈ，（ＣＨ_３）_２ＣＨ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．８０（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９４（ＣＯ－１´）；１６６．５４（ＣＯ－３´）；１５９．６６（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８２（ＣＨ－２）；１４６．５８（Ｃ－８ａ）；１４３．８９（Ｃ－４）；１３０．９２（ＣＨ－７）；１２８．２１（ＣＨ－８）；１２８．００（ＣＨ－６）；１２６．２８（ＣＨ－５）；１２４．６１（Ｃ－４ａ）；１１９．４２（ＣＨ－３）；６０．５６（ＣＨ－１´´）；４６．１３（ＣＨ_２－４´´）；４１．６０（ＣＨ_２－２´）；４１．０２（（ＣＨ_３）_２ＣＨ）；２７．９５（ＣＨ_２－２´´）；２４．７４（ＣＨ_２－３´´）；２２．０７（（ＣＨ_３）_２ＣＨ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．１１分、Ｒ_ｔ，２ ３．２２分、ｍ／ｚ ３９７．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値３９７．１８７０３；実測値３９７．１８６６５。

実施例１０
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（ペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｊを、一般的手順１から得た（３７０ｍｇ、収率９０％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ４．１１分、Ｒ_ｔ，２ ４．１７分、ｍ／ｚ ４０６．３９［Ｍ＋Ｈ］^＋）。続いて、前駆体１ｊを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｊ（２９１ｍｇ、収率６４％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．５０分、Ｒ_ｔ，２ ３．６１分、ｍ／ｚ ４２７．３９［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｊを最終α－ケトアミド３ｊ（９８ｍｇ、収率７０％）に酸化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；９．０３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；８．７４（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３５（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ_５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．３および４．５Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２６および４．２２（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´，ＮＨ}＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．１９－３．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）；１．３２－１．１７（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ_２）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）；０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ_{ＣＨ３，ＣＨ２}＝７．１Ｈｚ，（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．６６（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９６（ＣＯ－１´）；１６６．５２（ＣＯ－３´）；１６０．４２（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８９（ＣＨ－２）；１４６．８１（Ｃ－８ａ）；１４３．６１（Ｃ－４）；１３０．７４（ＣＨ－７）；１２８．３９（ＣＨ－８）；１２７．８８（ＣＨ－６）；１２６．２３（ＣＨ－５）；１２４．５７（Ｃ－４ａ）；１１９．３８（ＣＨ－３）；６０．４６（ＣＨ－１´´）；４６．１１（ＣＨ_２－４´´）；４１．５７（ＣＨ_２－２´）；３８．７９（ＣＨ_２（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）；２８．７５（（ＣＨ_２）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）；２８．５８（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）；２７．９１（ＣＨ_２－２´´）；２４．７３（ＣＨ_２－３´´）；２２．００（（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２ＣＨ_３）；１４．１２（（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．６３分、Ｒ_ｔ，２ ３．７６分、ｍ／ｚ ４２５．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値４２５．２１８３３；実測値４２５．２１８１２。

実施例１１
メチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナ－ト
前駆体１ｋ（８００ｍｇ、収率９５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．４６分、Ｒ_ｔ，２ ３．５１分、ｍ／ｚ ４０８．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｋを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｋ（５００ｍｇ、収率７５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ２．８４分、Ｒ_ｔ，２ ２．９１分、ｍ／ｚ ４２９．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｋを最終α－ケトアミド３ｋ（１５ｍｇ、収率４６％）に酸化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．１０（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．１Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，２´}＝６．１Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．４Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．２および４．５Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ_{２´ｂ，ＮＨ}＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯＣＨ_２）；３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯＣＨ_２）；２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９４．９２（ＣＯＣＯＮＨ）．１６９．６２（ＣＨ_３ＣＯＯ）；１６７．０５（ＣＯ－１´）；１６６．６３（ＣＯ－３´）；１６０．８０（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．０２（ＣＨ－２）；１４７．１２（Ｃ－８ａ）；１４３．３１（Ｃ－４）；１３０．５８（ＣＨ－７）；１２８．６３（ＣＨ－８）；１２７．８２（ＣＨ－６）；１２６．１９（ＣＨ－５）；１２４．５３（Ｃ－４ａ）；１１９．３７（ＣＨ－３）；６０．５２（ＣＨ－１´´）；５２．１８（ＣＨ_３ＣＯＯ）；４６．１０（ＣＨ_２－４´´）；４１．５７（ＣＨ_２－２´）；４０．７８（ＣＨ_３ＣＯＯＣＨ_２）；２７．７９（ＣＨ_２－２´´）；２４．７２（ＣＨ_２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ２．９０分、Ｒ_ｔ，２ ３．００分、ｍ／ｚ ４２７．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値４２７．１６１２１；実測値４２７．１６０９６。

実施例１２
ｔｅｒｃ－ブチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナ－ト
前駆体１ｌ（２１２ｍｇ、収率４６％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．５１分、Ｒ_ｔ，２ ３．５７分、ｍ／ｚ ４７２．２８［Ｍ＋Ｎａ］^＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｌを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｌ（１４０ｍｇ、収率６２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．４０分、Ｒ_ｔ，２ ３．４８分、ｍ／ｚ ４７１．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｌを最終α－ケトアミド３ｌ（５５ｍｇ、収率５０％）に酸化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．０７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；９．００（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３７（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ_５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．２および４，３Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ｂ，ＮＨ}＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８６－３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯＯ）；３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．４１（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．０２（ＣＯＣＯＮＨ）．１６８．１８（ＣＨ_２ＣＯＯ）；１６６．９０（ＣＯ－１´）；１６６．５９（ＣＯ－３´）；１６０．７６（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．６７（ＣＨ－２）；１４６．２７（Ｃ－８ａ）；１４４．１４（Ｃ－４）；１３１．０５（ＣＨ－７）；１２８．１３（ＣＨ－６）；１２７．９５（ＣＨ－８）；１２６．３２（ＣＨ－５）；１２４．６５（Ｃ－４ａ）；１１９．４６（ＣＨ－３）；８１．３１（（ＣＨ_３）_３Ｃ）；６０．５２（ＣＨ－１´´）；４６．１２（ＣＨ_２－４´´）；４１．６１（ＣＨ_２－２´）；４１．５２（ＣＨ_２ＣＯＯ）；２７．９２（（ＣＨ_３）_３Ｃ）；２７．８３（ＣＨ_２－２´´）；２４．７１（ＣＨ_２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．５３分、Ｒ_ｔ，２ ３．６２分、ｍ／ｚ ４６９．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値４６９．２０８１６；実測値４６９．２０７９８。

実施例１３
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）アラニナ－ト
一般的手順１によって前駆体１ｍａ（（２－（（Ｓ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセチル）アラニン；２３７ｍｇ、収率８２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．２４分、Ｒ_ｔ，２ ３．３４分、ｍ／ｚ ４０８．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。前駆体１ｍａを、アミンの代わりに余剰のメタノールを使用する一般的手順３に対応するエステル化によって、メチルエステルに変換した（前駆体１ｍ；１００ｍｇ、収率４４％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．６０分、Ｒ_ｔ，２ ３．６６分、ｍ／ｚ ４２２．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋）。続いて、前駆体１ｍを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｍ（７６ｍｇ、収率５８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ２．９５分、Ｒ_ｔ，２ ３．０３分、Ｒ_ｔ，２ ３．０５分、ｍ／ｚ ４４３．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｍを最終α－ケトアミド３ｍ（４９ｍｇ、収率８７％）に酸化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．１３および９．１２（２×ｂｄ，２×１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝７．５Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０６（ｍ，２Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０６（２×ｄ，２×１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３８および８．３６（２×ｄｍ，２×１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．６Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（２×ｄｍ，２×１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８９および７．８８（２×ｄｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７５および７．７３（２×ｄｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６５および７．６４（２×ｂｄ，２×１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．２および４．５Ｈｚ，Ｈ－１´´）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．３および４．２Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．４０および４．３９（２×ｐｅｎｔ，２×１Ｈ，Ｊ_{ＣＨ，ＮＨ}＝Ｊ_{ＣＨ，ＣＨ３}＝７．４Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ）；４．２８および４．２７（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ｂ，ＮＨ}＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１９（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．７５－３．６０（２×ｍ，２×２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６４（２×ｓ，２×３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯ）；２．３０－２．２０（ｍ，２×１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０６－１．９６（ｍ，２×１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９３－１．７７（ｍ，４×１Ｈ，Ｈ－３´´ａ，Ｈ－２´´ａ）；１．３６および１．３４（２×ｄ，２×３Ｈ，Ｊ_{ＣＨ３，ＣＨ}＝７．３Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．２５および１９５．１７（ＣＯＣＯＮＨ）；１７２．４９（ＣＨ_３ＣＯＯ）；１６７．１０（ＣＯ－１´）；１６６．８６および１６６．７９（ＣＯ－３´）；１６０．８５および１６０．４８（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．９０および１４９．８８（ＣＨ－２）；１４６．５４および１４６．５０（Ｃ－８ａ）；１４４．３９および１４４．２９（Ｃ－４）；１３１．２７および１３１．２４（ＣＨ－７）；１２８．３２および１２８．２９（ＣＨ－６）；１２８．２２および１２８．１６（ＣＨ－８）；１２６．５５および１２６．５０（ＣＨ－５）；１２４．８６および１２４．８５（Ｃ－４ａ）；１１９．６６（ＣＨ－３）；６１．１０および６０．６２（ＣＨ－１´´）；５２．５９および５２．５６（ＣＨ_３ＣＯＯ）；４８．１０および４８．０４（ＣＨ_３ＣＨ）；４６．３２（ＣＨ_２－４´´）；４１．８４および４１．８０（ＣＨ_２－２´）；２８．０３および２７．９６（ＣＨ_２－２´´）；２４．９４および２４．８８（ＣＨ_２－３´´）；１６．９５および１６．８４（ＣＨ_３ＣＨ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．０７分、Ｒ_ｔ，２ ３．１５分、ｍ／ｚ ４４１．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
連続した一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ａ（２９ｍｇ、収率６９％）を、前駆体７およびジメチルアミンのエタノール溶液（５．６ｍｏｌ・ｌ^－１）から調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．０４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．５０（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝５．５Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．２および４．２Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ｂ，ＮＨ}＝６．２Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝５．８Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；４．０３および３．９８（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１７．０Ｈｚ，Ｊ_{ＣＨ２，ＮＨ}＝５．７Ｈｚ；ＣＨ_２ＣＯＮ）；３．７２－３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．９６および２．８３（２×ｓ，２×３Ｈ，（ＣＨ_３）_２Ｎ）；２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９３－１．８１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．１８（ＣＯＣＯＮＨ）．１６７．２５（ＣＨ_２ＣＯＮ）；１６７．０５（ＣＯ－１´）；１６６．６４（ＣＯ－３´）；１６０．２６（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．９８（ＣＨ－２）；１４６．９９（Ｃ－８ａ）；１４３．４５（Ｃ－４）；１３０．６８（ＣＨ－７）；１２８．５３（ＣＨ－８）；１２７．９０（ＣＨ－６）；１２６．２２（ＣＨ－５）；１２４．５６（Ｃ－４ａ）；１１９．４１（ＣＨ－３）；６０．４６（ＣＨ－１´´）；４６．１３（ＣＨ_２－４´´）；４１．５９（ＣＨ_２－２´）；４０．６８（ＣＨ_２ＣＯＮ）；３５．８６および３５．３４（（ＣＨ_３）_２Ｎ）；２７．７７（ＣＨ_２－２´´）；２４．７２（ＣＨ_２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ２．７９分、Ｒ_ｔ，２ ２．８８分、ｍ／ｚ ４４０．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_５のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値４４０．１９２８５；実測値４４０．１９２７５。

実施例１５
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（エチル（プロピル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｂ（１８ｍｇ、収率５０％）を前駆体７およびピロリジンから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．０２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．５６（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝５．７Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ_５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．２および４．３Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ｂ，ＮＨ}＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝５．８Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．９８－３．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．４１および３．２９（２×ｔ，２×２Ｈ，Ｊ_{ＣＨ２，ＣＨ２}＝６．９Ｈｚ；ＣＨ_２－２，５－Ｃ_４Ｈ_８Ｎ）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．７１（ｍ，６Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ，Ｈ－３，４－Ｃ_４Ｈ_８Ｎ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．２１（ＣＯＣＯＮＨ），１６７．１４（ＣＯ－１´）；１６６．６６（ＣＯ－３´）；１６５．６２（ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；１６０．３５（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１７（ＣＨ－２）；１４７．３９（Ｃ－８ａ）；１４３．０６（Ｃ－４）；１３０．４７（ＣＨ－７）；１２８．８６（ＣＨ－８）；１２７．７７（ＣＨ－６）；１２６．１７（ＣＨ－５）；１２４．５１（Ｃ－４ａ）；１１９．３８（ＣＨ－３）；６０．５２（ＣＨ－１´´）；４６．１４（ＣＨ_２－４´´）；４５．８９および４５．１５（ＣＨ_２－２，５－Ｃ_４Ｈ_８Ｎ）；４１．５９（ＣＨ_２－２´）；４１．４１（ＣＨ_２ＣＯＮ）；２７．７８（ＣＨ_２－２´´）；２５．８１（ＣＨ_２－３－Ｃ_４Ｈ_８ＮまたはＣＨ_２－４－Ｃ_４Ｈ_８Ｎ）；２４．７３（ＣＨ_２－３´´）；２３．９４８１（ＣＨ_２－３－Ｃ_４Ｈ_８ＮまたはＣＨ_２－４－Ｃ_４Ｈ_８Ｎ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ２．９８分、Ｒ_ｔ，２ ３．０３分、ｍ／ｚ ４６６．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｃ（２１ｍｇ、収率６６％）を前駆体７およびイソプロピルアミンから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，２´}＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ_５，７＝１．５Ｈｚ，Ｊ_５，８＝０．６Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．８３（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ_３）_２ＣＨＮＨ）；７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．２および４．２Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ｂ，ＮＨ}＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８１（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ_３）_２ＣＨＮＨ）；３．７６－３．６２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＯＮＨ，Ｈ－４´´）；２．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．０４および１．０３（２×ｄ，２×３Ｈ，Ｊ_{ＣＨ３，ＣＨ}＝６．６Ｈｚ，（ＣＨ_３）_２ＣＨＮＨ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９５．０５（ＣＯＣＯＮＨ），１６７．１３（ＣＯ－１´）；１６６．７２および１６６．６２（ＣＯ－３´，ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；１６０．４７（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１６（ＣＨ－２）；１４７．４４（Ｃ－８ａ）；１４３．０１（Ｃ－４）；１３０．４２（ＣＨ－７）；１２８．８９（ＣＨ－８）；１２７．７３（ＣＨ－６）；１２６．１７（ＣＨ－５）；１２４．５０（Ｃ－４ａ）；１１９．３５（ＣＨ－３）；６０．４０（ＣＨ－１´´）；４６．１２（ＣＨ_２－４´´）；４１．９４（ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；４１．５７（ＣＨ_２－２´）；４０．８１（（ＣＨ_３）_２ＣＨ）；２７．７５（ＣＨ_２－２´´）；２４．７２（ＣＨ_２－３´´）；２２．５８（（ＣＨ_３）_２ＣＨ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．０５分、Ｒ_ｔ，２ ３．１１分、ｍ／ｚ ４５４．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値４５４．２０８５０；実測値４５４．２０８４４。

実施例１７
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｄ（１０ｍｇ、収率１９％）を前駆体７およびベンジルアミンから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．０１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；８．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４，４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．８５（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．４８（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－ＣＨ_２Ｂｎ）；８．３３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ_５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；７．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｂｎ）；７．２７－７．２０（ｍ，３Ｈ，Ｈ－ｏ，ｐ－Ｂｎ）；５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．２および４．２Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２－Ｂｎ）；４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ｂ，ＮＨ}＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．４Ｈｚ，Ｊ_{ＣＨ２，ＮＨ}＝６．３Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯＮＨ－ｂ）；３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．４Ｈｚ，Ｊ_{ＣＨ２，ＮＨ}＝６．０Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯＮＨ－ａ）；３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９４．８５（ＣＯＣＯＮＨ）；１６８．０１（ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；１６７．１３（ＣＯ－１´）；１６６．６２（ＣＯ－３´）；１６０．５６（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１９（ＣＨ－２）；１４７．４９（Ｃ－８ａ）；１４２．９７（Ｃ－４）；１３９．４４（Ｃ－ｉ－Ｂｎ）；１３０．３９（ＣＨ－７）；１２８．９４（ＣＨ－８）；１２８．４９（ＣＨ－ｍ－Ｂｎ）；１２７．７０（ＣＨ－６）；１２７．４０（ＣＨ－ｏ－Ｂｎ）；１２７．０２（ＣＨ－ｐ－Ｂｎ）；１２６．１４（ＣＨ－５）；１２４．４９（Ｃ－４ａ）；１１９．３３（ＣＨ－３）；６０．４４（ＣＨ－１´´）；４６．１１（ＣＨ_２－４´´）；４２．２８（ＣＨ_２－Ｂｎ）；４１．１９（ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；４１．５７（ＣＨ_２－２´）；２７．７０（ＣＨ_２－２´´）；２４．７０（ＣＨ_２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．２６分、Ｒ_ｔ，２ ３．３５分、ｍ／ｚ ５０２．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ_５のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値５０２．２０８５０；実測値５０２．２０８２５。

実施例１８
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－ロイシナ－ト
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｅ（３３ｍｇ、収率７７％）を前駆体７およびメチル－Ｌ－ロイシナートから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．０５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．７７（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．４０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝７．９Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＯＯＣＨＮＨ）；８．３６（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７，７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．４Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．３および４．０Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯＣＨＮＨ）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ｂ，ＮＨ}＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝５，８Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯＣＨ）；２．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；１．５５および１．４８（２×ｍ，２×１Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；０．８７および０．８３（２×ｄ，２×３Ｈ，Ｊ_{ＣＨ３，ＣＨ}＝６．５Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９４．８０（ＣＯＣＯＮＨ）；１７３．１６（ＣＨ_３ＣＯＯＣＨ）；１６８．１３（ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；１６６．９２（ＣＯ－１´）；１６６．５７（ＣＯ－３´）；１６０．４８（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．７４（ＣＨ－２）；１４６．４６（Ｃ－８ａ）；１４３．９６（Ｃ－４）；１３０．９３（ＣＨ－７）；１２８．０６（ＣＨ－６）；１２８．００（ＣＨ－８）；１２６．２８（ＣＨ－５）；１２４．６２（Ｃ－４ａ）；１１９．４３（ＣＨ－３）；６０．４７（ＣＨ－１´´）；５２．１４（ＣＨ_３ＣＯＯＣＨ）；５０．４５（ＣＨ_３ＣＯＯＣＨ）；４６．１２（ＣＨ_２－４´´）；４１．７５（ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；４１．６０（ＣＨ_２－２´）；４０．１２（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；２７．６４（ＣＨ_２－２´´）；２４．６５（ＣＨ_２－３´´），２４．３５（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；２２．９８および２１．４９（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．４６分、Ｒ_ｔ，２ ３．５２分、ｍ／ｚ ５４０．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_７のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値５４０．２４５２７；実測値５４０．２４４９９．
実施例１９
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－フェニルアラニナ－ト
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｆ（４５ｍｇ、収率７９％）を前駆体７およびメチル－Ｌ－フェニルアラニナ－トから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．０４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４，５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．７４（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．５０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝７．７Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＯＯＣＨＮＨ）；８．３５（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ_６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；７．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｂｎ）；７．２３－７．１８（ｍ，３Ｈ，Ｈ－ｏ，ｐ－Ｂｎ）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．２および４．１Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯＣＨ）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ｂ，ＮＨ}＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ_{ＣＨ２，ＮＨ}＝６．３Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯＮＨ－ｂ）；３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ_{ＣＨ２，ＮＨ}＝６．１Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯＮＨ－ａ）；３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯ）；３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１３．７Ｈｚ，Ｊ_{ＣＨ２，ＣＨ}＝５．７Ｈｚ，ＣＨ_２－Ｂｎ－ｂ）；２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１３．７Ｈｚ，Ｊ_{ＣＨ２，ＣＨ}＝９．０Ｈｚ，ＣＨ_２－Ｂｎ－ａ）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９４．８８（ＣＯＣＯＮＨ）；１７２．０９（ＣＨ_３ＣＯＯ）；１６８．０８（ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；１６６．９２（ＣＯ－１´）；１６６．５６（ＣＯ－３´）；１６０．４１（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．７５（ＣＨ－２）；１４６．５０（Ｃ－８ａ）；１４３．８９（Ｃ－４）；１３７．２１（Ｃ－ｉ－Ｂｎ）；１３０．９０（ＣＨ－７）；１２９．３４（ＣＨ－ｏ－Ｂｎ）；１２８．５３（ＣＨ－ｍ－Ｂｎ）；１２８．１３（ＣＨ－８）；１２８．０３（ＣＨ－６）；１２６．８６（ＣＨ－ｐ－Ｂｎ）；１２６．２７（ＣＨ－５）；１２４．６０（Ｃ－４ａ）；１１９．４２（ＣＨ－３）；６０．４４（ＣＨ－１´´）；５３．９４（ＣＨ_３ＣＯＯＣＨ）；５２．１６（ＣＨ_３ＣＯＯ）；４６．１０（ＣＨ_２－４´´）；４１．６７（ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；４１．５９（ＣＨ_２－２´）；３６．８５（ＣＨ_２－Ｂｎ）；２７．７０（ＣＨ_２－２´´）；２４．６８（ＣＨ_２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．５２分、Ｒ_ｔ，２ ３．５９分、ｍ／ｚ ５７４．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_７のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値５７４．２２９６２；実測値５７４．２２９４９。

実施例２０
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－グルタミナ－ト
連続した方法３および４において、α－ケトアミド５ｇ（１３ｍｇ、収率４７％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ２．６９分、Ｒ_ｔ，２ ２．７８分、ｍ／ｚ ５５５．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋）を、前駆体７およびメチル－Ｌ－グルタミナ－トから調製した。

実施例２１
５－ベンジル１－メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－グルタマ－ト
連続した一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｈ（５ｍｇ、収率４３％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．６８分、Ｒ_ｔ，２ ３．７８分、ｍ／ｚ ６４６．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋）を、前駆体７および５－ベンジル－１－メチル－Ｌ－グルタマ－トから調製した。

実施例２２
ベンジルＮ^６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ^２－（（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル）－Ｌ－リシナ－ト
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｉ（１５ｍｇ、収率６０％）を、前駆体７およびメチルＮ６－Ｃｂｚ－Ｌ－リシナ－トから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．０２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．７６（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝６．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝７．５Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＯＯＣＨＮＨ）；８．３３（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ_８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１，５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ，Ｈ－ｏ，ｍ，ｐ－Ｐｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－５´´´）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１´´，２´´}＝９．２および４．０Ｈｚ，Ｈ－１´´）；５．００（ｓ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ_２Ｐｈ）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ_{２´ｂ，ＮＨ}＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－１´´´）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ_{２´ａ，ＮＨ}＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８６－３．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；３．７０－３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯ）；２．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－５´´´）；２．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２－２´´´）；１．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２－４´´´）；１．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２－３´´´）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１９４．８４（ＣＯＣＯＮＨ）；１７２．７４（ＣＨ_３ＣＯＯ）；１６８．１２（ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；１６７．０５（ＣＯ－１´）；１６６．５７（ＣＯ－３´）；１６０．４６（ＣＯＣＯＮＨ）；１５６．３０（ＣＯＯＣＨ_２Ｐｈ）；１５０．０７（ＣＨ－２）；１４７．１７（Ｃ－８ａ）；１４３．２５（Ｃ－４）；１３７．４８（Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．５３（ＣＨ－７）；１２８．６７（ＣＨ－８）；１２８．５７（ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；１２７．９７（ＣＨ－ｏ，ｐ－Ｐｈ）；１２７．７９（ＣＨ－６）；１２６．１８（ＣＨ－５）；１２４．５１（Ｃ－４ａ）；１１９．３４（ＣＨ－３）；６５．３３（ＣＯＯＣＨ_２Ｐｈ）；６０．４３（ＣＨ－１´´）；５２．１２および５２．０９（ＣＨ_３ＣＯＯ，ＣＨ－１´´´）；４６．０９（ＣＨ_２－４´´）；４１．７１（ＣＨ_２ＣＯＮＨ）；４１．５７（ＣＨ_２－２´）；４０．２５（ＣＨ_２－５´´´）；３０．８２（ＣＨ_２－２´´´）；２９．１４（ＣＨ_２－４´´´）；２７．６５（ＣＨ_２－２´´）；２４．６５（ＣＨ_２－３´´），２２．７５（ＣＨ_２－３´´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．７２分、Ｒ_ｔ，２ ３．７９分、ｍ／ｚ ６８９．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_６Ｏ_９のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値６８９．２９２９５；実測値６８９．２９２７６。

実施例２３
（Ｓ）－Ｓ－（６２－（（４－（（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－７－イル）オキシ）－２，５，８，１１，６１－ペンタオキソ－１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７－ペンタデカオキサ－３，６，９，１２，６０－ペンタアザドヘキサコンチル）エタンチオア－ト
前駆体１ｂを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸誘導体１０と縮合させて、前駆体１１（４１７ｍｇ、収率６５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．７６分、Ｒ_ｔ，２ ３．８２分、ｍ／ｚ ６４２．５９［１／２（Ｍ－ＣＯＯｔＢｕ）＋Ｈ］^＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体１１をα－ケトアミド（２２９ｍｇ、収率５５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．８１分、Ｒ_ｔ，２ ３．８７分、ｍ／ｚ ６４１．５７［１／２（Ｍ－ＣＯＯｔＢｕ）＋Ｈ］^＋）に酸化した。次いで、生成物をＤＣＭ中の３０％ＴＦＡ １０ｍｌ中で脱保護した。液体成分を減圧下で蒸発させ、得られたアミンをＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって単離した。生成物含有画分の凍結乾燥後、このアミンを、一般的手法３によって、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙと縮合させた（４１ｍｇ、収率２２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．５１分、Ｒ_ｔ，２ ３．５７分、ｍ／ｚ ７２７．０６［１／２（Ｍ－ＣＯＯｔＢｕ）＋Ｈ］^＋）。上述したＴＦＡ／ＤＣＭ条件下での脱保護工程を繰り返し、得られたアミンを、一般的手法３によって、Ｓ－アセチル－２－チオ酢酸と縮合させて、最終生成物１２を得た（２，２ｍｇ、収率２８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．４２分、Ｒ_ｔ，２ ３．４７分、ｍ／ｚ ７８５．１０［１／２Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例２４
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－７－（２－（６－ヒドラジニルニコチンアミド）エトキシ）キノリン－４－カルボキサミド
一般的手順２によって前駆体１ｂを脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸誘導体１３と縮合させて、前駆体１４（１７０ｍｇ、収率４６％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．６１分、Ｒ_ｔ，２ ３．６８分、ｍ／ｚ ６６６．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体１４をα－ケトアミド（１２１ｍｇ、収率７２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．７１分、Ｒ_ｔ，２ ３．７８分、ｍ／ｚ ６６４．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋）に酸化した。次いで、生成物をＤＣＭ中の３０％ＴＦＡ ７ｍｌ中で脱保護した。液体成分を減圧下で蒸発させ、得られたアミンをＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって単離した。生成物含有画分の凍結乾燥後、このアミンを、一般的手法３によって、Ｎ－Ｂｏｃ－ヒドラジノニコチン酸と縮合させた（２４ｍｇ、収率５９％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ３．４１分、Ｒ_ｔ，２ ３．４８分、ｍ／ｚ ７９９．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋）。上述したＴＦＡ／ＤＣＭ条件下での脱保護工程を繰り返して、最終生成物１５を得た（１ｍｇ、収率８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒ_ｔ，１ ２．８８分、Ｒ_ｔ，２ ２．９６分、ｍ／ｚ ６９９．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例２５
α－ケトアミド阻害剤の阻害活性の測定
ヒト組換えＦＡＰ酵素を、以前に公開された手順に従って調製した（Dvorakova et al. 2017, J. Med. Chem., 8365）。ヒト組換え酵素ＤＰＰＩＶおよびＰＲＥＰを、Ｒ＆Ｄシステムから購入した（カタログ番号９１６８－ＳＥ－０１０および４３０８－ＳＥ－０１０）。ＩＣ_５０値を、以前に公開された手順（Dvorakova et al. 2017, J. Med. Chem., 8365）に従って、２回繰り返して測定した。ＧｒａｐｈＰｒｉｓｍ（バージョン８．３．１）を用いた非線形回帰によってデータを解析した。測定結果は、平均阻止濃度ＩＣ_５０およびｐＩＣ_５０の負の１０進対数によるその線形の値として与えられる。最も活性が高い物質は、最も低いＩＣ_５０値およびｐＩＣ_５０値を示す。

実施例２６
α－ケトアミド阻害剤の安定性の測定
血漿中安定性
それぞれの試験物質からＤＭＳＯ中の１０ｍｍｏｌ・ｌ^－１溶液を調製し、その溶液０．７μｌを、３７℃に維持したヒト（Ｂｉｏｗｅｓｔ）血漿またはマウス（Ｂｉｏｓｅｒａ）血漿１４００μｌに加え、０分後、２０分後、６０分後および１２０分後に、４０μｌのアリコートを採取し、ＬＣ－ＭＳによって分析した：
血漿のアリコートを、内部標準としてカフェインを含有する１２０μｌのメタノールで抽出した。溶液をボルテックス（５分）し、遠心分離（２０５００ｇ；１０分）し、上清をバイアルに移し、１μｌの混合物をＬＣ－ＭＳ分析に使用した。

ミクロソームにおける安定性
マウスミクロソーム（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）０．５ｍｇ／ｍｌを、試験物質の５μｍｏｌ・ｌ^－１溶液、新たに調製したＮＡＤＰＨの２ｍｍｏｌ・ｌ^－１溶液および９０ｍｍｏｌ・ｌ^－１トリス緩衝液（ｐＨ７．４）中の２ｍｍｏｌ・ｌ^－１ ＭｇＣｌ_２と共にインキュベートした。３７．５μｌの混合物のインキュベーションを、内部標準としてカフェインを含有する１５０μｌのアセトニトリルの添加によって停止し、０℃に冷却した。混合物をボルテックスし（５分）、遠心分離した（２０５００ｇ；１０分）。上清をバイアルに移し、１μｌの混合物をＬＣ－ＭＳ分析に使用した。

試料のＬＣ－ＭＳ分析
試料をＳｃｉｅｘ Ｑｔｒａｐ ６５５０機器において分析し、Ｐｈｅｎｏｍｅｘカラムを分離に使用し（５０×２．１、１３ｎｍ、１．７μｍ）、流速０．３ｍｌ／分、移動相Ａ（水中の０．１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸）中で５％から１００％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）まで６分間かけて連続的に増加させた移動相画分Ｂ（アセトニトリル中の０．１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸）の勾配を使用した。結果は、対照（時間０で採取したアリコート）に対する試験物質の割合として示す。

測定結果：
選択された阻害剤３ａ、３ｂ、３ｅ、５ｆおよび５ｈについて安定性を試験した。

これらの物質はヒト血漿中で安定である。最高分解速度は物質５ｆで観察され、そこでは物質の２５％が１２０分以内に分解した。マウス血漿中では、物質３ａ、３ｂおよび３ｅのみが安定であるが、物質５ｆおよび５ｈはすぐに分解する（物質の１００％が２０分以内に分解する）。マウスのミクロソームでは、物質３ａおよび３ｂは安定であり（物質の最大２０％が１２０分以内に分解する）、物質３ｅおよび５ｆは部分的に安定であり（物質の４０～５０％が１２０分以内に分解する）、物質５ｈは不安定である（物質の１００％が２０分以内に分解する）。

実施例２７
腫瘍細胞株に対するα－ケトアミド阻害剤の細胞毒性の測定
物質の細胞毒性を、４つの腫瘍細胞株：ＣＣＲＦ－ＣＥＭ、ＨｅｐＧ２、Ｈｅｌａ、ＨＬ－６０において測定した。全ての細胞株はＡＴＣＣ（Manassas, VA, USA）から購入した。細胞を、１０％（ｗｔ／ｗｔ）ＦＢＳおよび１％（ｗｔ／ｗｔ）ＧｌｕｔａＭａｘを含有するＲＰＭＩ－１６４０またはＤＭＥＭ培地中で培養した。細胞を３８４ウェルプレート（Thermo Fisher Scientific, Waltham, USA）のウェルあたり２，０００～１０，０００個で分配し、一晩インキュベートした。２４時間後、試験物質溶液（１０または１００μｍｏｌ・ｌ^－１）をウェルに添加し、細胞を試験物質と共に３７℃および５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ＣＯ_２でさらに７２時間インキュベートした。ＸＴＴ色素（ＸＴＴ細胞増殖キットＩＩ、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）を、製造業者のプロトコールに従ってウェルに添加した。色素との１時間のインキュベーション後、４９５ｎｍでの吸光度を測定し、シグナルを対照（１００％生存率＝試験物質を含まない細胞）と比較した。

〔産業上の利用可能性〕
本出願において開示された物質は、腫瘍増殖の標的治療のための医薬または標的診断のための診断薬として有用である。

Claims (12)

1. 一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物：
   式中、Ｒ_１およびＲ_２は、Ｈ、Ｄ、およびＦからなる群から独立して選択され、
   Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、およびＣ１～Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ_４およびＲ_５は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシおよび構造－Ｘ－Ｙ－Ｚからなる群から独立して選択され、ここで、Ｘは酸素または－ＮＨ－であり、Ｙは、
   であり、ここで、ｋは５～１５の整数であり、ｍは１～３の整数であり、Ｚは、
   であり、
   Ｒ_６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アダマンチル、および置換もしくは非置換のアリールまたはＣ７～Ｃ２０アルキルアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリールは、
   であり、
   式中、Ｒ_７およびＲ_１１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＣＦ_３、および－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１２からなる群から独立して選択され、
   ここで、Ｒ_１２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＭｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシまたはＣ１～Ｃ２アルコキシ、－ＣＦ_３、および－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１２からなる群から独立して選択され、
   あるいは、Ｒ_６は、
   であり、
   式中、Ｒ_１３は、－ＯＲ_１２、－ＮＨＲ_１２、－Ｎ（－ＣＨ_３）Ｒ_１２、ピロリジン、およびモルフォリンからなる群から選択され、
   Ｒ_１４およびＲ_１５は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、フェニル、３，４－ジメトキシフェニル、ベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、および非置換Ｃ３～Ｃ８ヘテロアルキルアリールからなる群から独立して選択され、
   Ｒ_１６およびＲ_１７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、４－ヒドロキシベンジル、非置換Ｃ３～Ｃ８ヘテロアルキルアリール、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１８、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_１９Ｒ_２０、および－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＲ_２１Ｒ_２２からなる群から独立して選択され、ここで、ｎは１～４の整数であり、
   Ｒ_１８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
   Ｒ_１９およびＲ_２０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ベンジル、および３，４－ジメトキシベンジルからなる群から独立して選択され、且つ
   Ｒ_２１およびＲ_２２は、Ｈ、Ｄ、および（ベンジルオキシ）カルボニルからなる群から独立して選択される。
2. （Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
   （Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－キノリン－４－カルボキサミド、
   （Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
   （Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（フェネチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド、
   （Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシフェネチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
   （Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
   メチル（Ｓ）－４－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセトアミド）ベンゾアート、
   （Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
   （Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
   （Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（ペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド、
   メチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナート、
   ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナート、
   メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）アラニナート、
   （Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
   （Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（エチル（プロピル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
   （Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
   （Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
   メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－ロイシナート、
   メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－フェニルアラニナート、
   メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－グルタミナート、
   ５－ベンジル１－メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）－グリシル－Ｌ－グルタマート、
   ベンジルＮ^６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ^２－（（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）－ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル）－Ｌ－リシナート、
   （Ｓ）－Ｓ－（６２－（（４－（（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－７－イル）オキシ）－２，５，８，１１，６１－ペンタオキソ－１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７－ペンタデカオキサ－３，６，９，１２，６０－ペンタアザ－ドヘキサコンチル）－エタンチオナート、
   および（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－７－（２－（６－ヒドラジニルニコチンアミド）エトキシ）キノリン－４－カルボキサミド
   からなる群から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物。
3. 医薬としての使用のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物を含む組成物。
4. がんの治療における医薬としての使用のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物を含む組成物。
5. 上皮腫瘍の治療における使用のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物を含む組成物。
6. 腫瘍組織の標的診断における使用のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物を含む組成物。
7. 上皮腫瘍の標的診断における使用のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物を含む組成物。
8. 治療学的に有効量の請求項１または２に記載の一般式Ｉの化合物と、随意に少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤と、を含む医薬組成物。
9. がん、特に上皮腫瘍の治療における使用のための、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 治療学的に有効量の請求項１または２に記載の一般式Ｉの化合物と、随意に少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤と、を含む診断用組成物。
11. 腫瘍組織の標的診断における使用のための、請求項１０に記載の診断用組成物。
12. 上皮腫瘍の標的診断における使用のための、請求項１０に記載の診断用組成物。