RU2632199C2 - Функционализированные производные тиеноиндола для лечения ракового заболевания - Google Patents
Функционализированные производные тиеноиндола для лечения ракового заболевания Download PDFInfo
- Publication number
- RU2632199C2 RU2632199C2 RU2014143992A RU2014143992A RU2632199C2 RU 2632199 C2 RU2632199 C2 RU 2632199C2 RU 2014143992 A RU2014143992 A RU 2014143992A RU 2014143992 A RU2014143992 A RU 2014143992A RU 2632199 C2 RU2632199 C2 RU 2632199C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indol
- dihydro
- carbonyl
- methyl
- amino
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 150
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 148
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 41
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- KWQMJXZUGBNSOY-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-g]indole Chemical class C1=C2SC=CC2=C2NC=CC2=C1 KWQMJXZUGBNSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 36
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- WICNYNXYKZNNSN-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 WICNYNXYKZNNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- OIMHWQZAMDGEKK-UHFFFAOYSA-N 5-[[5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1H-indole-2-carbonyl]amino]-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)Nc1ccc2[nH]c(cc2c1)C(=O)Nc1ccc2[nH]c(cc2c1)C(O)=O OIMHWQZAMDGEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 8
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 8
- 102100030960 DNA replication licensing factor MCM2 Human genes 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000583807 Homo sapiens DNA replication licensing factor MCM2 Proteins 0.000 description 7
- 101001018431 Homo sapiens DNA replication licensing factor MCM7 Proteins 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- LBWIVUFIRZYDAO-HXUWFJFHSA-N [1-tert-butyl-2-[[2-[(8S)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydrothieno[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1H-indol-5-yl]carbamoyl]indol-5-yl] carbamate Chemical compound C(N)(OC=1C=C2C=C(N(C2=CC=1)C(C)(C)C)C(NC=1C=C2C=C(NC2=CC=1)C(=O)N1C[C@H](C2=C3C(=C(C=C12)O)SC=C3C)CCl)=O)=O LBWIVUFIRZYDAO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 5
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 4-nitrophenolate Chemical compound [O-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 2
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- ZSCYJHGJGRSPAB-UHFFFAOYSA-N carbamic acid Chemical compound NC(O)=O.NC(O)=O ZSCYJHGJGRSPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FOJGBNDGNSXOHV-SSDOTTSWSA-N (8s)-8-(chloromethyl)-1-methyl-7,8-dihydro-6h-thieno[3,2-e]indol-4-ol Chemical compound C1=C2NC[C@@H](CCl)C2=C2C(C)=CSC2=C1O FOJGBNDGNSXOHV-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFCRQKWENZPCAD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)propanamide Chemical class NC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1N UFCRQKWENZPCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCNQJUAETAQECZ-BPADPFCFSA-N 2-[(8S)-6-[5-[(5-amino-1H-indole-2-carbonyl)amino]-1H-indole-2-carbonyl]-8-(chloromethyl)-1-methyl-7,8-dihydrothieno[3,2-e]indol-4-yl]-4-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CN1CCN(C(C1)c1cc2N(C[C@@H](CCl)c2c2c(C)csc12)C(=O)c1cc2cc(NC(=O)c3cc4cc(N)ccc4[nH]3)ccc2[nH]1)C(O)=O YCNQJUAETAQECZ-BPADPFCFSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanamide Chemical class NCCCC(N)=O WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical group NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEYRFCSDUMJISC-UHFFFAOYSA-N 6h-thieno[3,2-e]indol-4-yl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=2NC=CC=2C=2C=CSC=2C=1OC(=O)N1CCNCC1 HEYRFCSDUMJISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZWJTIKTXSFRE-MFWMSMGNSA-N CC1=CSC2=C1C3=C(C=C2C4(CN(CCN4C(=O)O)C(=O)O)C(C)(C)C)N(C[C@H]3CCl)C(=O)C5=CC6=C(N5)C=CC(=C6)NC(=O)C7=CC8=CC=CC=C8N7 Chemical compound CC1=CSC2=C1C3=C(C=C2C4(CN(CCN4C(=O)O)C(=O)O)C(C)(C)C)N(C[C@H]3CCl)C(=O)C5=CC6=C(N5)C=CC(=C6)NC(=O)C7=CC8=CC=CC=C8N7 XMZWJTIKTXSFRE-MFWMSMGNSA-N 0.000 description 1
- YCNQJUAETAQECZ-UHWFRNQFSA-N CC1=CSC2=C1C3=C(C=C2C4CN(CCN4C(=O)O)C)N(C[C@@H]3CCl)C(=O)C5=CC6=C(N5)C=CC(=C6)NC(=O)C7=CC8=C(N7)C=CC(=C8)N Chemical compound CC1=CSC2=C1C3=C(C=C2C4CN(CCN4C(=O)O)C)N(C[C@@H]3CCl)C(=O)C5=CC6=C(N5)C=CC(=C6)NC(=O)C7=CC8=C(N7)C=CC(=C8)N YCNQJUAETAQECZ-UHWFRNQFSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- STVTZWBCUDXABZ-GOSISDBHSA-N n-[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydrothieno[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5SC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=CC2=C1 STVTZWBCUDXABZ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NCIQNWYJLAAFAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-carbonochloridoylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(Cl)=O)CC1 NCIQNWYJLAAFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06052—Val-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым функционализированным производным тиеноиндола формулы (II) и его фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения ракового заболевания. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым функционализированным производным тиеноиндола, способам их получения, к содержащей их фармацевтической композиции и к применению этих производных для лечения некоторых опухолей у млекопитающих. Данное изобретение также относится к применению этих производных для получения конъюгатов.
Недостаток селективности химиотерапевтических агентов является главной проблемой при лечении ракового заболевания.
Противораковая терапия в значительной степени основана на цитотоксических лекарственных средствах, воздействующих на быстро пролиферирующие клетки с помощью различных механизмов.
Цитотоксические лекарственные средства ингибируют пролиферацию раковых клеток, обычно посредством вмешательства, прямо или непрямо, в процесс репликации ДНК.
Несмотря на то что эта терапия эффективна при различных типах опухолей, однако она «страдает» от некоторых ограничений: вмешательство в клеточную пролиферацию в самом деле также повреждает нормальные клетки, которые часто пролиферируют. Они включают костный мозг, клетки желудочно-кишечного тракта и волосяные фолликулы. Ограничивающие дозу побочные эффекты часто наблюдаются в этих тканях, приводя к иммуносупрессии, токсичности в желудочно-кишечном тракте и потере волос. Следовательно, концентрации лекарственного средства, которые должны полностью уничтожать опухоль, не могут быть достигнуты из-за вышеуказанных, ограничивающих дозу, побочных эффектов.
В дополнение к недостатку селективности по отношению к опухолевым клеткам цитотоксические лекарственные средства в некоторых случаях проявляют не являющиеся оптимальными физико-химические свойства и отсутствие подходящих фармакокинетических свойств, ограничивая их применение в случае пациентов.
Лекарственное конъюгирование цитотоксических лекарственных средств с молекулами, способными нести лекарственное средство и, таким образом, улучшающими нацеливание на опухоль, или способными модифицировать его фармакокинетические свойства, представляет собой одну из стратегий, которая гарантирует решение вышеуказанных проблем.
Известны различные примеры конъюгирования цитотоксических лекарственных средств с белками, пептидами, аптамерами, полимерами или наночастицами, позволяющего лучше осуществлять доставку к мишени, улучшать растворимость и, в некоторых случаях, другие фармакокинетические свойства, такие как увеличение периода полувыведения из организма или увеличение локальной концентрации лекарственного средства и улучшение рабочих характеристик лекарственного средства. На самом деле, получаемые в результате конъюгаты обладают улучшенными характеристиками с точки зрения растворимости, проницаемости в клетку, in vivo в терапевтическое окно, контролируемого высвобождения, способности достигать мишени в соответствии с природой конкретной молекулы, конъюгированной с цитотоксическим агентом, и т.д.
По этой причине имеется возрастающая потребность в разработке функционализированных цитотоксических агентов, пригодных для конъюгирования с различными типами молекул.
Производные тиеноиндолов, в качестве цитотоксических средств, описаны в патенте Великобритании GB2344818.
Первый объект настоящего изобретения относится к функционализированным производным тиеноиндола, которые, иначе, чем обладающие цитотоксической активностью, также являются пригодными для конъюгирования.
Соответственно, первый объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или (II):
или
где
R1 и R2, взятые вместе, образуют группу (D) или (G):
где R5 означает водород или С1-С4-алкил с линейной или разветвленной цепью;
R3 и R4, каждый, независимо, означают водород, С1-С4-алкил с линейной или разветвленной цепью или С1-С4-гидроксиалкил с линейной или разветвленной цепью;
n означает 0, 1 или 2;
каждый из Х независимо означает -О-, -S- или -NR4-, где R4 имеет значение, как описано выше;
каждый из Y независимо означает -СН= или -N=;
R7 и R8 независимо означают водород, галоген, гидрокси, С1-С4-алкокси с линейной или разветвленной цепью, циано, -NHCOOR3, -C(NH)NH2 или -NR3R4, где R3 и R4 имеют значения, как описано выше;
А означает -О-, -NH- или -СО-;
L отсутствует или представляет собой условно-расщепляемый остаток, необязательно расщепленный, после одной или более стадий активации, посредством химического, фотохимического, физического, биологического или ферментативного процесса;
W отсутствует или представляет собой самоудаляющуюся систему, содержащую одну или более самоудаляющихся групп;
Z отсутствует или представляет собой пептидный, непептидный или гибридный, пептидный и непептидный линкер;
RM отсутствует или представляет собой реакционноспособный остаток, присоединенный к одной или более из групп А, L, W или Z;
R6 представляет собой удаляемую группу;
А1 отсутствует или представляет собой А, где А имеет значение, как описано выше;
L1 означает водород или L, где L имеет значение, как описано выше;
или к его фармацевтически приемлемым солям,
при условии, что:
1) когда L1 означает водород, тогда А1 означает А;
2) когда А1 отсутствует, тогда RM не отсутствует.
Отмечают, что, когда L1 означает водород или условно-расщепляемый остаток и связь О-L1 является разрушенной, образуя, таким образом, функцию -ОН, тогда соединения формулы (II) могут быть превращены в соединения формулы (I) через посредство полностью изученного механизма реакции, о котором сообщено в литературе (см., например, Baiard R. и др., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 567-578; Zhao R.Y. и др., J. Med. Chem., 2012, 55, 766-782).
Нужно заметить, что соединение формулы (I) имеет одну функционализацию
так как, согласно определению А, необходимо, чтобы по меньшей мере один из L, W, Z, RM не отсутствовал;
тогда как соединение формулы (II) может иметь одну или две фунционализацию(и).
В особенности, соединение формулы (II) имеет одну функционализацию,
когда А1 отсутствует
или когда L1 означает водород:
Соединение формулы (II) имеет две функционализации,
когда А1 не отсутствует и L1 не означает водород
Настоящее изобретение также относится к способам синтеза функционализированных производных тиеноиндола, представленных формулой (I) или (II), получаемых способом, состоящим из стандартных синтетических превращений, и к их изомерам, таутомерам, гидратам, сольватам, комплексам, метаболитам, пролекарствам, носителям, N-оксидам.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения ракового заболевания, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или (II), как описано выше. Млекопитающим, нуждающимся в этом, может быть, например, человек.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или (II), как описано выше, для применения в случае способа лечения ракового заболевания, нарушений клеточной пролиферации и вирусных инфекций.
Предпочтительно, соединение формулы (I) или (II), как описано выше, применяют в случае способа лечения раковых заболеваний, таких как: карцинома, как, например, карцинома мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легких, включая мелкоклеточный рак легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шеи, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая карциному сквамозных клеток; гемопоэтические опухоли лимфатического происхождения, включая лейкемию, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, лимфому В-клеток, лимфому Т-клеток, лимфому Ходжкина, не относящуюся к лимфоме Ходжкина лимфому, лейкоз ворсистых клеток и лимфому Беркитта; гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острую и хроническую миелогенную лейкемию, миелодиспластический синдром и промиелоцитную лейкемию; опухоли мезенхимного происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы, саркому Капоши и мезотелиому.
Кроме того, соединение формулы (I) или (II), как описано выше, применяют в случае способа лечения специфических нарушений клеточной пролиферации, таких как, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматоз (диффузный полипоз, FAP), нейрофиброматоз, псориаз, васкулярная гладкомышечная клеточная пролиферация, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.
В дополнение, соединение формулы (I) или (II), как описано выше, применяют в случае способа ингибирования ангиогенеза и метастазирования опухоли, а также в случае способа лечения отторжения трансплантата органа и реакции «трансплантат против хозяина».
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединений формулы (I) или (II), или их фармацевтически приемлемых солей, как описано выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.
Настоящее изобретение, далее, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II) и один или более химиотерапевтических агентов.
Настоящее изобретение, далее, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II), в комбинации с известными противораковыми терапиями, как, например, схемы лечения путем лучевой терапии или химиотерапии, в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими агентами, агентами типа антибиотиков, алкилирующими агентами, антиметаболитами, гормональными агентами, иммунологическими агентами, агентами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторы СОХ-2), ингибиторами матриксметаллопротеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, агентами рецептора против фактора роста, анти-HER2-агентами, анти-EGFR-агентами, агентами против ангиогенеза (например, ингибиторы ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами пути сигнальной трансдукции ras-raf, ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами cdks, агентами связывания тубулина, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II, и т.п.
Дополнительно, данное изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, и один или более химиотерапевтических агентов, в виде комбинированного готового лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения при противораковой терапии.
Еще в другом аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (I) или (II) или к его фармацевтически приемлемой соли, как описано выше, для применения в качестве лекарственного средства.
Кроме того, данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано выше, при получении лекарственного средства с противораковой активностью.
В заключение, данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано выше, для получения конъюгатов.
За исключением иначе указанного, следующие термины и фразы, как используемые в данном контексте, имеют следующие значения.
Соединение формулы (I), где R1 и R2, взятые вместе, означают (D), R5 означает метил, R3, R4, R7 и R8 означают водород, n означает 0 или 1, Х означает -NH-, Y означает -СН=, и А, L, W, Z и RM имеют значения, как описано выше, представляет собой соединение формулы (Ia):
Соединение формулы (II), где R1 и R2, взятые вместе, означают (D), R5 означает метил, R3, R4, R7, R8 и L1 означают водород, n означает 0 или 1, Х означает -NH-, Y означает -СН=, R6 означает хлор, и А1, L, W, Z и RM имеют значения, как описано выше, представляет собой соединение формулы (IIa):
Соединение формулы (II), где R1 и R2, взятые вместе, означают (D), R5 означает метил, R3, R4, R7 и R8 означают водород, n означает 0 или 1, Х означает -NH-, Y означает -СН=, R6 означает хлор, L1 имеет значение, как описано выше, за исключением водорода, и А1, L, W, Z и RM имеют значения, как описано выше, представляет собой соединение формулы (IIb):
Под термином «С1-С4-алкил с линейной или разветвленной цепью» авторы данного изобретения подразумевают любую из групп, таких как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил.
Под термином «С1-С4-гидроксиалкил с линейной или разветвленной цепью» авторы данного изобретения подразумевают любую из групп, таких как, например, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 2-гидроксибутил.
Под термином «С1-С4-алкокси с линейной или разветвленной цепью» авторы данного изобретения подразумевают любую из групп, таких как, например, метокси, этокси, пропокси и т.д.
Под термином «галоген» авторы данного изобретения подразумевают фтор, хлор, бром или иод.
Под термином «С1-С4-аминоалкил с линейной или разветвленной цепью» авторы данного изобретения подразумевают любую из групп, таких как, например, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-аминоэтил, 4-аминобутил, 3-аминобутил, 3-аминобутил и т.д.
Термин «С3-С8-циклоалкил», как используемый в данном контексте, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому полностью углеродному моноциклу, который может состоять из одного цикла или двух или более циклов, конденсированных вместе. Примеры включают, но не исчерпывающим образом, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиенил, декалинил и 1,4-циклогексадиенил.
Термин «гетероциклил», как используемый в данном контексте, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому С4-С8-карбоциклу, который может состоять из одного цикла или двух или более циклов, конденсированных вместе, где от 1 до 4 атомов углерода заменены гетероатомами, такими как атомы азота, кислорода, серы, где вышеуказанные гетероатомы могут быть непосредственно связаны друг с другом, атомы азота и серы необязательно могут быть окислены и атом азота необязательно может быть кватернизирован. Неисчерпывающие примеры гетероциклильных групп представляют собой, например, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, декагидрохинолинил, пиперазинил, оксазолидинил и морфолинил.
Термин «арил», как используемый в данном контексте, относится к моно-, би- или поликарбоциклическим углеводородным системам с 1-4 циклами, далее, необязательно конденсированными или связанными друг с другом с помощью одинарных связей, где по меньшей мере один из карбоциклов является ароматическим, где термин «ароматический» относится к полностью конъюгированной системе с π-электронной связью. Неисчерпывающие примеры таких арильных групп представляют собой фенил, α- или β-нафтил или антраценил.
Термин «гетероарил», как используемый в данном контексте, относится к ароматическим гетероциклам, обычно 4-7-членным гетероциклам, с 1-4 гетероатомами, выбираемыми из атомов кислорода, азота и серы, где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены и атом азота необязательно может быть кватернизирован; вышеуказанный гетероарильный цикл необязательно, далее, может быть конденсированным или связанным с одним или двумя или более циклами, конденсированными вместе, ароматическими и неароматическими карбоциклами и гетероциклами. Гетероатомы могут быть непосредственно связаны друг с другом. Примеры гетероарильных групп включают, но неисчерпывающим образом, пиридинил, пиримидил, фуранил, пирролил, триазолил, пиразолил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, тиенил, индолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, индазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, хиноксалинил, изохинолил и хинолил. В одном воплощении гетероарильная группа содержит 1-4 гетероатома. Нужно заметить, что термин «С1-гетероарильная группа» означает, что имеется только один атом углерода, присутствующий в циклической системе гетероароматической группы (таким образом, не считаются атомы углерода в необязательных заместителях). Пример такой гетероароматической группы представляет собой тетразолильную группу.
Термин «удаляемая группа» относится к группе, которая может быть заменена другой группой по реакции замещения. Такие удаляемые группы являются хорошо известными в данной области, и примеры включают, но не исчерпывающим образом, галогенид (фторид, хлорид, бромид и иодид), азид, сульфонат (например, необязательно замещенный С1-С6-алкансульфонат, такой как метансульфонат и трифторметансульфонат, или необязательно замещенный С7-С12-алкилбензолсульфонат, такой как п-толуолсульфонат), сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, карбоксилат, аминокарбоксилат (карбамат) и алкоксикарбоксилат (карбонат). Для замещений в случае насыщенного атома углерода, галогениды и сульфонаты являются предпочтительными удаляемыми группами. Для замещений в случае карбонильного углерода, галогенид, сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, карбоксилат или алкоксикарбоксилат (карбонат), например, могут быть использованы в качестве удаляемой группы. Термин «удаляемая группа» также относится к группе, которую удаляют в результате реакции элиминирования, например, при реакции электронного каскада или реакции спироциклизации. В этом случае галогенид, сульфонат, азид, аминокарбоксилат (карбамат) или алкоксикарбоксилат (карбонат), например могут быть использованы в качестве удаляемой группы.
Термин «активный сложный эфир» относится к функциональной группе, в которой алкоксильная группа сложноэфирного остатка представляет собой подходящую удаляемую группу. Примеры таких алкоксильных групп включают, но не исчерпывающим образом, сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, 1-гидроксибензотриазол и 1-гидрокси-7-азабензотриазол, и группы со сравнимой способностью к удалению. Незамещенные алкоксильные группы на основе алкила, такие как метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси, не квалифицируют как подходящие удаляемые группы, и, следовательно, метиловые, этиловые, изопропиловые и трет-бутиловые сложные эфиры не рассматриваются как являющиеся активными сложными эфирами.
Термин «нуклеофилы» относится к молекулам, которые имеют нуклеофильную группу. Термин «нуклеофильная группа» относится к группам, которые отдают электронную пару электрофильной группе с образованием химической связи при химической реакции. Примеры таких нуклеофильных групп включают, но не исчерпывающим образом, галогены, амины, нитриты, азиды, спирты, алкоксид-анионы, карбоксилат-анионы, тиолы, тиоляты и т.д.
Термин «электрофильная группа» относится к группам, которые принимают электронную пару от нуклеофильной группы с образованием химической связи при химической реакции. Примеры таких электрофильных групп включают, но не исчерпывающим образом, сложные эфиры, альдегиды, амиды, кетоны и т.д.
Термин «алкилирующий остаток» относится к структуре, которая остается после разрыва одной или более расщепляемых связей и которая может или не может представлять собой ковалентную связь в случае нити нуклеиновой кислоты.
Термин «неприродная аминокислота» относится к D-стереоизомеру встречающейся в природе аминокислоты.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или (II) включают аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например с азотной, соляной, бромоводородной, серной, хлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, фумаровой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, изетионовой и салициловой кислотой.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или (II) также включают соли с неорганическими или органическими основаниями, например с гидроксидами, карбонатами или бикарбонатами щелочных или щелочноземельных металлов, в особенности натрия, калия, кальция, аммония или магния, ациклическими или циклическими аминами.
Если стереогенный центр или другая форма изомерного центра присутствует в соединении согласно настоящему изобретению, подразумевают, что все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры, включены в данный контекст. Соединения, содержащие стереогенный центр, могут быть использованы в виде рацемической смеси, энантиомерно-обогащенной смеси, или рацемическая смесь може быть разделена, используя хорошо известные способы, и может быть использован исключительно индивидуальный энантиомер. В случаях где соединения имеют ненасыщенные двойные связи «углерод-углерод», как цис(Z)-, так и транс(Е)-изомеры входят в рамки данного изобретения.
В случаях когда соединения могут существовать в таутомерных формах, каждую форму рассматривают как включенную в рамки данного изобретения, существующую ли в равновесии или, преимущественно, в одной форме.
Условно-расщепляемый остаток L
Остаток L, если присутствует, представляет собой условно-расщепляемую группу, которая может быть расщеплена посредством химического, фотохимического, физического, биологического или ферментативного процесса после введения в процесс или при некоторых условиях. Одним из таких условий может быть, например, введение соединения согласно данному изобретению в водную среду, что приводит к гидролизу остатка L, или введение соединения согласно данному изобретению в среду, которая содержит фермент, который распознает и расщепляет остаток L, или введение соединения согласно данному изобретению в условия восстановления, что приводит к восстановлению и/или удалению остатка L, или введение соединения согласно данному изобретению в условия окисления, что приводит к окислению и удалению остатка L, или введение соединения согласно данному изобретению в контакт с излучением, как, например, УФ-излучение, что приводит к расщеплению остатка L, или введение соединения согласно данному изобретению в контакт с нагревом, что приводит к расщеплению остатка L. Это условие может встречаться непосредственно после введения соединения согласно данному изобретению животному, например млекопитающему, например человеку, вследствие присутствия повсеместных ферментов в системе кровообращения. Альтернативно, вышеуказанное условие может встречаться, когда соединение локализуется в определенном органе, ткани, клетке, субклеточной мишени или бактериальной, вирусной или микробной мишени, например, за счет присутствия внутренних факторов (например, конкретные ферменты-мишени или гипоксия) или за счет наложения внешних факторов (например, радиация, магнитные поля).
Расщепление остатка L означает, что связь между А и L в соединении формулы (I), или между А1 и L, или между кислородом и L1 в соединении формулы (II) разорвана:
Отмечают, что в соединении формулы (II) могут присутствовать две условно-расщепляемые группы. В этом случае два остатка могут или не могут быть одинаковыми и могут или не могут нуждаться в одних и тех же условиях для расщепления.
В одном воплощении L может представлять собой остаток, который расщепляется за счет фермента или гидролитического условия, имеющегося поблизости от или внутри клеток-мишеней, по сравнению с другими частями организма, или за счет фермента или гидролитического условия, которое имеется только поблизости от или внутри клеток-мишеней. Важно понимать, что, если специфичность места-мишени достигается, только базируясь на селективном превращении и/или расщеплении относительно вышеуказанного L в месте-мишени, условие, вызывающее расщепление, должно быть, предпочтительно, по меньшей мере до некоторой степени, специфическим для места-мишени. В одном воплощении расщепление L происходит внутриклеточно.
В другом воплощении расщепление L происходит внеклеточно.
В другом воплощении расщепление L происходит с помощью повсеместного внутриклеточного фермента.
В одном предпочтительном воплощении L может представлять собой остаток, который расщепляется с помощью повсеместных ферментов, как, например, эстеразы, которые присутствуют в системе кровообращения, или внутриклеточные ферменты, такие как, например, протеазы и фосфатазы, или посредством контролируемого по рН гидролиза. Следовательно, L может образовывать, необязательно вместе с присоединенным атомом А или атомом кислорода, карбонат, карбамат, карбамид, сложный эфир, амид, имин, гидразон, гидразид, дисульфид, простой эфир, ацеталь, кеталь или фосфатную группу, которая может быть расщеплена in vivo.
В более предпочтительном воплощении А означает -О- и L представляет собой группу, выбираемую из -NHCOR9 (IIIa); -NHCONHR9 (IIIb); -NHCOOR9 (IIIc); -NHR9 (IIId);
где:
R9 и R10, каждый, независимо, отсутствуют, означают водород, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С1-С4-алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-гидроксиалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-сульфгидрилалкила с линейной или разветвленной цепью и С1-С4-аминоалкила с линейной или разветвленной цепью;
n1 представляет собой целое число от 0 до 4, и n имеет значение, как описано выше.
В соответствии с настоящим изобретением и за исключением иначе предусмотренного вышеуказанные группы R9 и R10 могут быть необязательно замещены, в любом из их свободных положений, с помощью одной или более групп, например с помощью 1-3 групп, независимо выбранных из: галогена, С1-С4-алкила с линейной или разветвленной цепью, полифторированного алкила, С1-С4-алкокси с линейной или разветвленной цепью, полифторированного алкокси, гидрокси, амино, С1-С4-алкиламино с линейной или разветвленной цепью, диалкиламино, С1-С4-алкилкарбонила, С3-С8-циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила.
В другом более предпочтительном воплощении А означает -N- и L представляет собой группу, выбранную из:
где:
R9 и n1 имеют значения, как описано выше.
В другом более предпочтительном воплощении А означает С=О и L представляет собой группу, выбираемую из:
где:
R9, R10 и n1 имеют значения, как описано выше.
В другом более предпочтительном воплощении L отсутствует.
Самоудаляющаяся система W
Группа W, если присутствует, представляет собой самоудаляющуюся систему, содержащую одну или более самоудаляющихся групп, которая в соединении формулы (I) устойчиво связана, с одной стороны, с остатком L или А (если L отсутствует) и, с другой стороны, с Z или RM (если Z отсутствует); в соединении формулы (II) группа W устойчиво связана, с одной стороны, с остатком L или А1 (если L отсутствует), или с остатком L1, и, с другой стороны, с Z или RM (если Z отсутствует). Связь между W и L (или А) или между W и L1 (или кислородом) может становиться лабильной после активации посредством химического, фотохимического, физического, биологического или ферментативного процесса, после введения в процесс или при некотором условии, как описано выше, необязательно приводя к высвобождению соответствующих остатков:
Отмечают, что в соединении формулы (II) могут присутствовать две самоудаляющиеся системы. В этом случае две системы могут или не могут быть одинаковыми и могут или не могут нуждаться в одних и тех же условиях для расщепления.
Самоудаляющуюся систему можно вводить в соединение формулы (I) или (II), например, для улучшения растворимости или для увеличения расстояния между алкилирующим остатком и реакционноспособным остатком (RM); в дополнение, вышеуказанная самоудаляющаяся система может модулировать реакционноспособность RM против нуклеофилов.
Самоудаляющиеся системы известны квалифицированному специалисту в данной области: см., например, таковые, описанные в Международных заявках WO 2002/083180 и WO 2004/043493; или таковые, описанные Tranoy-Opalinsi A. и др., Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008, 8. 618-637. Другие примеры самоудаляющихся систем включают, но не исчерпывающим образом, необязательно замещенные амиды 4-аминомасляной кислоты, соответствующим образом замещенные бицикло[2,2,1]- и бицикло[2,2,2]-циклические системы или амиды 2-аминофенилпропионовой кислоты (см. Международные заявки WO 2005/079398, WO 2005/105154 и WO 2006/012527; Greenwald R.B. и др., Adv. Drug Delivery Rev., 2003, 55, 217-250; Kingsbury W.D. и др., J. Med. Chem., 1984, 27, 1447-1451).
В одном предпочтительном воплощении W может образовывать, вместе с присоединенными группами L, Z или RM, карбонатную, карбаматную, карбамидную, сложноэфирную, амидную, простую эфирную или тиоамидную связующую группу, которая может быть необязательно подвергнута расщеплению после активации.
В более предпочтительном воплощении W представляет собой самоудаляющуюся систему, содержащую одну или более самоудаляющихся групп, независимо выбранных из:
где
один из R9 и R10 отсутствует, а другой имеет значение, как описано выше;
R11 и R12, каждый, независимо, означают водород, галоген, метил, этил или С1-С4-гидроксиметил с линейной или разветвленной цепью;
m представляет собой целое число от 0 до 3; и
А2 означает -СН2, -СН2NR12 или -NR12-, где R12 имеет значение, как описано выше.
В другом более предпочтительном воплощении W представляет собой группу, выбранную из:
где
один из R9 и R10 отсутствует, а другой имеет значение, как описано выше; и
R11 имеет значение, как описано выше.
В другом более предпочтительном воплощении W отсутствует.
Линкер Z
Линкер Z, если присутствует, может быть пептидным (Z1), непептидным (Z2) или гибридным (Z3), где вышеуказанный гибридный линкер представляет собой пептидный и непептидный линкер; в соединении формулы (I) или (II), вышеуказанный линкер Z может быть отщеплен от W за счет химического, фотохимического, физического, биологического или ферментативного процесса, после введения в процесс или при некоторых условиях, как описано выше:
Линкер Z может быть линейным или разветвленным.
Связь между Z и остатком с его левой стороны или между Z и, необязательно, RM может представлять собой амидную, карбонатную, дисульфидную или карбаматную связь.
В одном воплощении Z представляет собой пептидный линкер Z1, который может быть расщеплен с помощью протеолитического фермента, например плазмина, катепсина, как, например, катепсин В, β-глюкуронидазы, галактозидазы, простат-специфического антигена (PSA), активатора плазминогена типа урокиназы (u-PA) или члена семейства матриксметаллопротеиназ.
В другом воплощении Z представляет собой непептидный линкер Z2, который может содержать один или более непептидных растворимых в воде остатков: в этом случае линкер способствует растворимости в воде соединения формулы (I) или (II).
В другом воплощении Z2 представляет собой непептидный линкер, который может содержать один или более непептидных остатков, которые уменьшают агрегацию соединения формулы (I) или (II), которая может или не может быть остатком/остатками, который(ые) также увеличивает(ют) растворимость в воде соединения формулы (I) или (II).
Например, непептидные растворимые в воде линкеры Z2 могут содержать остаток олигоэтиленгликоля или полиэтиленгликоля или его производное.
В другом воплощении Z представляет собой гибридный линкер Z3, который может содержать оба, пептидный и непептидный остатки общей формулы:
Z1-Z2 или Z2-Z1,
где Z1 и Z2 имеют значения, как описано выше. Гибридные линкеры могут способствовать растворимости соединения формулы (I) или (II) и/или могут быть субстратом, расщепляемым протеолитическим ферментом, например, с помощью члена семейства матриксметаллопротеиназ.
В предпочтительном воплощении Z1 представляет собой отдельную аминокислоту, остаток дипептида, трипептида, тетрапептида или олигопептида, включая природные L-аминокислоты, неприродные D-аминокислоты, синтетические аминокислоты или любую их комбинацию, где один из С-терминального или N-терминального аминокислотного остатка связан с W (L или А или -О-), а другие терминальные аминокислотные концы с группой -СООН или -NH2 связаны с RM.
В более предпочтительном воплощении Z1 представляет собой дипептид или трипептид, связанный через его С-терминальный конец с W или L, когда W отсутствует, или с А, когда W и L, оба, отсутствуют.
В другом более предпочтительном воплощении С-терминальный аминокислотный остаток дипептида или трипептида выбирают из глицина, аланина, аргинина и цитруллина; и N-терминальный аминокислотный остаток выбирают из любой природной или неприродной аминокислоты; предпочтительно, в случае трипептида, средний аминокислотный остаток выбирают из аланина, валина, лейцина, изолейцина, метионина, фенилаланина и пролина.
В другом более предпочтительном воплощении Z1 включает пентапептид, где С-терминальный аминокислотный остаток выбирают из любой природной или неприродной аминокислоты, а N-терминальный аминокислотный остаток представляет собой 6-аминогексановую кислоту.
В предпочтительном воплощении Z2 может содержать остаток олигоэтиленгликоля или полиэтиленгликоля или его производное.
В более предпочтительном воплощении Z2 представляет собой группу, выбранную из:
где
один из R9 и R10 отсутствует, а другой имеет значение, как описано выше; и
р представляет собой целое число от 1 до 20.
В предпочтительном воплощении Z3 представляет собой гибридный остаток, содержащий:
пептидный остаток Z1, где Z1 представляет собой отдельную аминокислоту, трипептид или тетрапептид, включая природные L-аминокислоты и неприродные D-аминокислоты; и
непептидный остаток Z2, содержащий остаток олигоэтиленгликоля или полиэтиленгликоля или его производное.
В другом воплощении Z отсутствует.
Реакционноспособный остаток RM
Остаток RM, если присутствует, представляет собой электрофильную группу, которая может вступать во взаимодействие с нуклеофилами при относительно мягких условиях и без необходимости предшествующей функционализации реакционноспособного остатка; вышеуказанная реакция между реакционноспособным остатком и вышеуказанным нуклеофилом требует только использования некоторого количества тепла, давления, катализатора, кислоты и/или основания.
Следовательно, когда остаток RM присутствует, соединение формулы (I) или (II) образует конъюгаты с различными видами нуклеофилов.
Когда остаток RM отсутствует, соединение формулы (I) или (II) образует конъюгаты с различными видами электрофилов за счет одной или более нуклеофильных групп, которые имеются в остатке(остатках) А, А1, L, W и Z.
В соединении формулы (I) RM присоединен к одной из групп А, L, W или Z; в соединении формулы (II) RМ присоединен к одной из групп А1, L, L1, W, Z или к атому кислорода:
Примеры реакционноспособных остатков включают, но не исчерпывающим образом, карбамоилгалогенид, ацилгалогенид, активный сложный эфир, ангидрид, α-галогенацетил, α-галогенацетамид, малеимид, изоцианат, изотиоцианат, дисульфид, тиол, гидразин, гидразид, сульфонилхлорид, альдегид, метилкетон, винилсульфон, галогенметил и метилсульфонат.
В одном предпочтительном воплощении данного изобретения, когда нуклеофильная группа у нуклеофила представляет собой -NH-, -NH2 или -OH, реакционноспособный остаток RM представляет собой, не исчерпывающим образом, группу, выбранную из:
где R13 означает С1-С3-алкил или электроноакцепторную группу, включающую группы -NO2 и -CN;
r представляет собой целое число от 0 до 7; и
R11 и R12 имеют значения, как описано выше.
В другом предпочтительном воплощении данного изобретения, когда нуклеофильная группа у нуклеофила представляет собой СООН, реакционноспособный остаток RM представляет собой, не исчерпывающим образом, группу, выбираемую из:
В другом предпочтительном воплощении данного изобретения, когда нуклеофильная группа у нуклеофила представляет собой -SH, реакционноспособный остаток RM представляет собой, не исчерпывающим образом, группу, выбираемую из:
где R13 имеет значение, как описано выше.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (Ia):
где
А означает -О- или -NH-;
L отсутствует или представляет собой:
W отсутствует или представляет собой:
Z отсутствует или представляет собой:
RM отсутствует или представляет собой:
Другими, особенно предпочтительными, соединениями являются соединения формулы (IIa):
где
А1 означает А и А означает -О- или -NH-;
L отсутствует или представляет собой:
W отсутствует или представляет собой:
Z отсутствует или представляет собой:
или
RM отсутствует или представляет собой:
Другими, особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы (IIb):
где
А1 означает А и А означает -О- или -NH-;
L отсутствует или представляет собой:
W отсутствует или представляет собой:
Z отсутствует или представляет собой:
RM отсутствует или представляет собой:
Конкретные, не исчерпывающие, предпочтительные соединения (соед.) согласно настоящему изобретению, необязательно в виде фармацевтически приемлемой соли, представляют собой следующие:
1. (8S)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-{[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат,
2. N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-(4-{[({2-[(2-{[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-4-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]окси}-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1Н-индол-5-ил}карбамоил)окси]метил}фенил)-L-орнитинамид,
3. (8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]пиперазин-1-карбоксилат,
4. N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-{4-[({[4-({[(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}окси)метил]фенил}-L-орнитинамид,
5. (8R)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-{[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат,
6. N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-(4-{[({2-[(2-{[(8R)-8-(хлорметил)-1-метил-4-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]окси}-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1H-индол-5-ил}карбамоил)окси]метил}фенил)-L-орнитинамид,
7. (8R)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]пиперазин-1-карбоксилат,
8. N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-{4-[({[4-({[(8R)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}окси)метил]фенил}-L-орнитинамид,
9. N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланил-L-лейцил-N-{2-[(2-{[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-4-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]окси}-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1Н-индол-5-ил}глицинамид,
10. N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланил-L-лейцил-N-{2-[(2-{[(8R)-8-(хлорметил)-1-метил-4-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]окси}-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1Н-индол-5-ил}глицинамид,
11. N-[(2S)-1-({2-[4-({[(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1H-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-метил-1-оксопентан-2-ил]-N-альфа-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланинамид,
12. N-[(2S)-1-({2-[4-({[(8R)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1H-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-метил-1-оксопентан-2-ил]-N-альфа-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланинамид,
13. (8S)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-{[1-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,18-диоксо-7,9,12,15-тетраокса-4-азаоктадекан-18-ил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат,
14. (8R)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-{[1-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,18-диоксо-7,9,12,15-тетраокса-4-азаоктадекан-18-ил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат,
15. (8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-[19-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-17-оксо-4,7,10,13-тетраокса-16-азанонадекан-1-оил]пиперазин-1-карбоксилат,
16. (8R)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-[19-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-17-оксо-4,7,10,13-тетраокса-16-азанонадекан-1-оил]пиперазин-1-карбоксилат,
17. N-[19-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-17-оксо-4,7,10,13-тетраокса-16-азанонадекан-1-оил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-{4-[({[4-({[(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}окси)метил]фенил}-L-орнитинамид, и
18. N-[(2S)-1-({2-[4-({[(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1H-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-метил-1-оксопентан-2-ил]-N-альфа-[19-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-17-оксо-4,7,10,13-тетраокса-16-азанонадекан-1-оил]-L-фенилаланинамид.
В отношении ссылки на какое-либо конкретное соединение формулы (I) или (II) согласно данному изобретению, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, см. экспериментальную часть и прилагаемую формулу изобретения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) или (II), как описано выше, посредством использования путей реакций и схем синтеза, описанных ниже, применяя методики, имеющиеся в распоряжении в области техники, к которой относится данное изобретение, и легко доступные исходные вещества. Получение соединений согласно некоторым воплощениям настоящего изобретения описано в нижеследующих примерах, однако квалифицированным специалистам в данной области должно быть понятно, что описанные получения могут быть без труда адаптированы к получению соединений согласно другим воплощениям настоящего изобретения. Например, синтез не проиллюстрированных примерами соединений согласно данному изобретению может быть осуществлен путем модификаций, очевидных квалифицированным специалистам в данной области, например с помощью соответственной защиты интерферирующих групп, путем замены на другие подходящие реагенты, известные в данной области, или за счет осуществления рутинных модификаций условий реакции. Альтернативно, другие реакции, указанные в данном контексте или известные в данной области, должны быть признаны как обладающие адаптируемостью к получению других соединений согласно данному изобретению.
Всем квалифицированным специалистам в данной области должно быть понятно, что любое превращение, осуществляемое в соответствии с вышеуказанными способами, может требовать стандартных модификаций, таких как, например, защита интерферирующих групп, замена на другие подходящие реагенты, известные в данной области, или осуществление рутинных модификаций условий реакции.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или (II), как описано выше, отличающемуся тем, что способ включает следующие стадии:
b) введение во взаимодействие соединения формулы (Х):
где Х, Y, R7, R8 и n имеют значения, как описано выше, и А1 означает А, где А представляет собой насыщенную группу, выбранную из ОН, NH2 и COOH,
с соединением формулы (XIII):
где R16 отсутствует, означает водород, галоген, -ОН или -OR17, где R17 представляет собой активирующий остаток карбоксильной группы, например, активирующие сложные эфиры, или представляет собой активирующую группу -NH, предпочтительно, тозил, и
L, W, Z и RM имеют значения, как описано выше, и по меньшей мере один из них присутствует;
с) введение во взаимодействие полученного соединения формулы (VIII):
где Х, Y, A1, R7, R8, L, W, Z, RM и n имеют значения, как описано выше, с соединением формулы (IX):
где R14 означает водород или защитную группу и R1, R2, R3, R4 и R6 имеют значения, как описано выше;
необязательно,
d) введение во взаимодействие полученного соединения формулы (II)’:
где R1, R2, R3, R4, R6, Х, Y, A1, R7, R8 и n имеют значения, как описано выше, и L, W, Z и RM имеют значения, как описано выше, и по меньшей мере один из них присутствует, с соединением формулы (XIII), как описано выше, с получением соединения формулы (II)”:
где L1 имеет значение, как описано выше, за исключением водорода,
R1, R2, R3, R4, R6, Х, Y, A1, R7, R8 и n имеют значения, как описано выше, и
L, W, Z и RM имеют значения, как описано выше, и по меньшей мере один из них присутствует;
или
b’) введение во взаимодействие соединения формулы (Х), как описано выше, с соединением формулы (IX), как описано выше;
c’) введение во взаимодействие полученного соединения формулы (XIV):
где R1, R2, R3, R4, R6, Х, Y, A1, R7, R8 и n имеют значения, как описано выше, с соединением формулы (XIII), как описано выше;
необязательно,
d) введение во взаимодействие полученного соединения формулы (II)’, как описано выше, или
d’) введение во взаимодействие полученного соединения формулы (II)””:
где R1, R2, R3, R4, R6, Х, Y, A1, R7, R8 и n имеют значения, как описано выше, и
L1, W, Z и RM имеют значения, как описано выше, и по меньшей мере один из них присутствует,
с соединением формулы (XIII), как описано выше, с получением соединения формулы (II)”, как описано выше;
необязательно,
а) превращение соединения формулы (II)’, полученного на стадии с) или c’), с получением соединения формулы (I), как описано выше,
или его фармацевтически приемлемых солей.
Соответственно, получение соединения формулы (I) или (II) представлено на нижеприводимой схеме 1.
Схема 1
В соответствии со стадией а), введение во взаимодействие осуществляют с помощью хорошо известной методики, описанной в области техники, к которой относится данное изобретение (см., например, Boger D.L.; J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 2301-2302). В примере, который не предназначен для ограничения данного способа, используют щелочные условия, такие как, например, использование ТЕА, NaHCO3 или DBU. Введение во взаимодействие осуществляют в DCM или ДМФА или в их смеси, при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение времени в диапазоне от 30 минут до примерно 24 часов.
В соответствии со стадиями b), c), d), b’), c’) и d’), реакцию связывания осуществляют в органическом растворителе, предпочтительно, ДМФА, необязательно, в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, DCС, EDC; предпочтительно, введение во взаимодействие осуществляют при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение времени в диапазоне от 30 минут до примерно 24 часов (в отношении обычных реагентов связывания, см., например, Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, том 3; Andrew B. Hugnes, Ayman El-Faham, Fernando Albericio). См. также конкретные химические условия, описанные в нижеприводимой экспериментальной части.
В соответствии со стадией с’), реакция связывания соединения формулы (II)’” c соединением формулы (XIII) может быть направлена на получение соединения формулы (II)’ или (II)”” в соответствии с положением защитных групп.
Предпочтительно, соединение формулы (II), где RM отсутствует, а L1, R1, R2, R3, R4, R6, Х, Y, A1, R7, R8, L, W, Z и n имеют значения, как описано выше, вводят во взаимодействие:
е) с соединением формулы (VII):
R16-RM (VII)
где R16 имеет значение, как описано выше, и RM имеет значение, как описано выше, но не отсутствует, с получением соответствующего соединения формулы (II), где RM имеет значение, как описано выше, но не отсутствует.
В соответствии со стадией е), связывание осуществляют, как описано в п. b) выше.
Предпочтительно, соединение формулы (Х), где А1 означает -ОН и Х, Y, R7, R8 и n имеют значения, как описано выше, вводят во взаимодействие:
f) с соединением формулы (XIII):
где R16 отсутствует,
L представляет собой группу формулы (IIIf)’ или (IIIg)’:
где R9 означает водород, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбираемую из С1-С4-алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-гидроксиалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-сульфгидрилалкила с линейной или разветвленной цепью и С1-С4-аминоалкила с линейной или разветвленной цепью, и
W, Z и RM отсутствуют,
или
R9 отсутствует и,
по меньшей мере один из W, Z или RM присутствует,
с получением соединения формулы (VIII):
где А1 означает -О-, L представляет собой группу формулы (IIIf) или (IIIg), и Х, Y, R7, R8, W, Z, RM и n имеют значения, как описано выше;
или
g) с соединением формулы (XIII):
где R16 отсутствует,
L представляет собой группу формулы (IIIh)’ или (IIIi)’:
где R9 означает водород, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбираемую из С1-С4-алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-гидроксиалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-сульфгидрилалкила с линейной или разветвленной цепью и С1-С4-аминоалкила с линейной или разветвленной цепью, и
W, Z и RM отсутствуют,
или
R9 отсутствует и
по меньшей мере один из W, Z или RM присутствует,
с получением соединения формулы (VIII):
где А1 означает -О-, L представляет собой группу формулы (IIIh) или (IIIi), и Х, Y, R7, R8, W, Z, RM и n имеют значения, как описано выше;
или
h) с соединением формулы (XIII):
где R16 представляет собой активирующую группу -NH-, предпочтительно, тозил,
L представляет собой группу формулы -NHCOR9 (IIIa), -NHCONHR9 (IIIb), -NHCOOR9 (IIIc) или -NHR9 (IIId);
где R9 означает водород, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбираемую из С1-С4-алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-гидроксиалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-сульфгидрилалкила с линейной или разветвленной цепью и С1-С4-аминоалкила с линейной или разветвленной цепью, и
W, Z и RM отсутствуют,
или
R9 отсутствует и,
по меньшей мере один из W, Z или RM присутствует,
с получением соединения формулы (VIII):
где А1 означает -О-, L представляет собой группу формулы (IIIа)-(IIId), и Х, Y, R7, R8, W, Z, RM и n имеют значения, как описано выше;
или
i) с соединением формулы (XIII):
где R16 означает -ОН,
L представляет собой группу формулы (IIIе):
где
R9 и R10, каждый, независимо, означают водород, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбираемую из С1-С4-алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-гидроксиалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-сульфгидрилалкила с линейной или разветвленной цепью и С1-С4-аминоалкила с линейной или разветвленной цепью, и
W, Z и RM отсутствуют,
или
один из R9 или R10 отсутствует и,
по меньшей мере один из W, Z или RM присутствует,
с получением соединения формулы (VIII):
где А1 означает -О-, L представляет собой группу формулы (IIIе) и Х, Y, R7, R8, W, Z, RM и n имеют значения, как описано выше.
В соответствии со стадиями f) и g), введение во взаимодействие осуществляют в органическом растворителе, предпочтительно DCM или ДМФА, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение времени в диапазоне от 30 минут до примерно 24 часов. Удаление защитной группы осуществляют, используя известные методики, описанные в литературе (см., например, Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greеen, Peter G.M. Wuts).
В соответствии со стадией h), введение во взаимодействие осуществляют в органическом растворителе, предпочтительно диэтиловом эфире, диоксане или их смеси, с LiHMDS в присутствии PTSA при температуре в диапазоне от -10°С до 50°С и в течение времени в диапазоне от 30 минут до примерно 24 часов. Удаление защитной группы осуществляют, используя известные методики, описанные в литературе (см., например, Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greеen, Peter G.M. Wuts).
В соответствии со стадией i), введение во взаимодействие осуществляют в органическом растворителе, предпочтительно DCM, ТГФ, CH3CN или CCl4, в присутствии основания, предпочтительно DIPEA, при температуре в диапазоне от -10°С до 50°С и в течение времени в диапазоне от 30 минут до примерно 24 часов.
Предпочтительно, соединение формулы (Х), где А1 означает -ОН или -NH2, и Х, Y, R7, R8 и n имеют значения, как описано выше, вводят во взаимодействие:
j) с соединением формулы (XIII):
где R16 означает галоген, предпочтительно хлор, -ОН или -OR17, где R17 представляет собой активирующую карбоксильную группу, предпочтительно, пирролидин-2,5-дион-1-ил,
L представляет собой группу формулы (IIIj) или (IIIk):
где R9 означает водород, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбираемую из С1-С4-алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-гидроксиалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-сульфгидрилалкила с линейной или разветвленной цепью и С1-С4-аминоалкила с линейной или разветвленной цепью, и
W, Z и RM отсутствуют,
или
R9 отсутствует и,
по меньшей мере один из W, Z или RM присутствует,
с получением соединения формулы (VIII):
где А1 означает -О- или -NH-, L представляет собой группу формулы (IIIj) или (IIIk), и Х, Y, R7, R8, W, Z, RM и n имеют значения, как описано выше.
В соответствии со стадией j), реакцию связывания осуществляют в органическом растворителе, предпочтительно DCM, в щелочных условиях, например ТЕА, и необязательно в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, DCC и EDC. Введение во взаимодействие осуществляют при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение времени в диапазоне от 30 минут до примерно 24 часов.
Предпочтительно, соединение формулы (Х), где А1 означает СООН и Х, Y, R7, R8 и n имеют значения, как описано выше, вводят во взаимодействие:
k) с соединением формулы (XIII):
где R16 означает водород,
L представляет собой группу формулы (IIIm) или (IIIn):
где
R9 и R10, каждый, независимо, означают водород, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-С4-алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-гидроксиалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-сульфгидрилалкила с линейной или разветвленной цепью и С1-С4-аминоалкила с линейной или разветвленной цепью, и
W, Z и RM отсутствуют,
или
один из R9 или R10 отсутствует и
по меньшей мере один из W, Z или RM присутствует,
с получением соединения формулы (VIII):
где А1 означает -СО-, L представляет собой группу формулы (IIIm) или (IIIn), и Х, Y, R7, R8, W, Z, RM и n имеют значения, как описано выше;
или
l) с соединением формулы (XIII):
где R16 отсутствует,
L отсутствует,
W представляет собой группу формулы (IVa)-(IVe), (IVh)-(IVj):
где R9 означает водород,
R10 означает водород, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбираемую из С1-С4-алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-гидроксиалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-сульфгидрилалкила с линейной или разветвленной цепью и С1-С4-аминоалкила с линейной или разветвленной цепью, и
W, Z и RM отсутствуют,
или
R10 отсутствует и,
по меньшей мере один из W, Z или RM присутствует,
R11 и R12 имеют значения, как описано выше,
А2 означает -СН2, -CH2NR12 или -NR12-, где R12 имеет значение, как описано выше,
с получением соединения формулы (VIII):
где А1 означает -СО-, L отсутствует, W представляет собой группу формулы (IVa)-(IVe) или (IVh)-(IVj), Х, Y, R7, R8, W, Z, RM и n имеют значения, как описано выше.
В соответствии со стадией k), введение во взаимодействие осуществляют в органическом растворителе, предпочтительно DCM, в щелочных условиях, например ТЕА, и необязательно в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, DCC или EDC, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение времени в диапазоне от 30 минут до примерно 24 часов.
В соответствии со стадией l), реакцию связывания осуществляют, используя условия, хорошо известные из литературы (см., например, Scott C.J. и др., J. Med. Chem., 2005, 48, 1344-1358; Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, том 3; Andrew B. Hugnes, Ayman El-Faham, Fernando Albericio).
Предпочтительно, соединение формулы (Х), где А1 означает -ОН или -NН2 и Х, Y, R7, R8 и n имеют значения, как описано выше, вводят во взаимодействие
m) с соединением формулы (XIII)
где R16 отсутствует,
L отсутствует,
W представляет собой группу формулы (IVa)-(IVj):
где R10 означает -OH,
R9 означает водород, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-С4-алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-гидроксиалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4-сульфгидрилалкила с линейной или разветвленной цепью и С1-С4-аминоалкила с линейной или разветвленной цепью, и
W, Z и RM отсутствуют,
или
R9 отсутствует и
по меньшей мере один из W, Z или RM присутствует,
R11, R12, m и А2 имеют значения, как описано выше,
с получением соединения формулы (VIII):
где А1 означает -О- или -NН-, L отсутствует, W представляет собой группу формулы (IVa)-(IVj), Х, Y, R7, R8, W, Z, RM и n имеют значения, как описано выше.
В соответствии со стадией m), реакцию связывания осуществляют, как описано в п. l) выше.
Соединения формулы (IX) и формулы (X) являются известными или могут быть получены способами, известными квалифицированному специалисту в данной области, или как описано в патенте Великобритании GB2344818, процитированном выше, или в J. Med. Chem., 2003, (46), сс.634-637.
Соединения формулы (XIII) и (VII) являются известными или могут быть получены способами, известными квалифицированному специалисту в данной области, или как описано в Anticancer Agents, в Med. Chem., 2008, (8), сс.618-637, или в Международной заявке на патент под номером WO2010/009124.
Из всего вышесказанного квалифицированному специалисту понятно, что, когда получают соединения формулы (I) или (II), в соответствии с любым одним из вышеуказанных вариантов способа, необязательные функциональные группы в исходных веществах или их промежуточных продуктах, которые могут приводить к увеличению нежелательных побочных реакций, должны быть должным образом защищены в соответствии со стандартными способами. Также конверсию этих последних в свободные соединения со снятой защитой можно осуществлять в соответствии с известными способами.
Как должно быть легко понятно, если соединения формулы (I), получаемые в соответствии с вышеописанным способом, получены в виде смеси изомеров, их разделение, используя стандартные способы, на отдельные изомеры формулы (I) входит в рамки настоящего изобретения.
ФАРМАКОЛОГИЯ
Функционализированные производные тиеноиндола согласно настоящему изобретению пригодны в качестве противоопухолевых агентов.
Млекопитающее, как, например, человек или животное, следовательно, можно подвергать лечению посредством способа, включающего введение ему фармацевтически эффективного количества функционализированного производного тиеноиндола формулы (I) или (II).
Состояние человека или животного может быть улучшено или уменьшена интенстивность симптомов заболевания этим путем.
Оценку цитотоксичности соединений формулы (I) или (II) определяют, как описано ниже.
Анализ in vitro клеточной пролиферации
Раковые клетки яичников человека А2780 и раковые клетки молочной железы человека MCF7 (1250 клеток на лунку) высевали на прозрачные 384-луночные планшеты с полной средой (RPMI1640 или ЕМЕМ плюс 10% фетальной телячьей сыворотки) и обрабатывали с помощью соединений, растворенных в 0,1% ДМСО, спустя 24 часа после посева. Клетки инкубировали при температуре 37°С и в атмосфере с 5% СО2, и, спустя 72 часа, планшеты обрабатывали, используя анализ Cell Titer-Glo (Promega), следуя инструкции производителя.
Анализ Cell Titer-Glo представляет собой общий способ, базирующийся на определении количества присутствующего АТФ, индикатора метаболически активных клеток. Количество АТФ определяли, используя систему, базирующуюся на люциферазе и D-люциферине, приводящих в результате к возникновению свечения. Люминесцентный сигнал пропорционален числу клеток, присутствующих в культуре.
Вкратце, 25 мкл/лунка раствора реагента добавляли в каждую лунку и после встряхивания в течение 5 минут микропланшеты считывали с помощью люминометра. Люминесцентный сигнал являлся пропорциональным числу клеток, присутствующих в культуре.
Типичные соединения формулы (I) или (II) согласно данному изобретению тестировали посредством специфического анализа in vitro клеточной пролиферации, описанного выше.
Все тестируемые соединения имеют значение IC50<0,5 мкМ.
Как может быть оценено квалифицированным специалистом, все эти типичные соединения, таким образом, являются особенно полезными в случае противоопухолевой терапии.
Кроме того, функционализированные производные тиеноиндола согласно настоящему изобретению пригодны для конъюгирования.
Способность функционализированных производных формулы (I) или (II) к конъюгированию оценивали путем конъюгирования этих соединений с белком МСМ2.
Получение конъюгата МСМ2
1,5 мг (0,045 мкмоль) белка МСМ2 (соответствующего остаткам 10-294 полноразмерной последовательности (см. UniProtKB, под номером доступа Р49736, и Ishimi и др., 2001, Journal Biological Chemistry, том 276, сс.42744-42752) растворяли в 0,5 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (рН=7,2), значение рН доводили до 8,5 путем добавления 55 мкл 1 М раствора NaHCO3 (рН=8,5) и 0,5 мг соединения 1 добавляли к 10 мг/мл раствора ДМСО. Реакционную смесь инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем реакционную смесь обессоливали на колонке NAP-10, кондиционированной забуференным фосфатом физиологическим раствором, и фракции, содержащие белок, собирали и объединяли.
Прореагировавший белок МСМ2 охарактеризовывали с помощью ВЭЖХ/ESI-масс-спектрометрии.
Способ ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Poroshell C3, размером 75 × 2,1 мм, прибор для ВЭЖХ 1100 Agilent) соединяли с детектором одинарного квадрупольного масс-спектрометра Agilent 1946 с ортогональным источником ESI.
На фигуре 1 представлен подвергнутый деконволюции масс-спектр непрореагировавшего белка МСМ2 с указанием молекулярной массы (m/z) по оси х, в то время как интенсивность, выраженная числом импульсов в секунду (имп/с), указана по оси y.
Непрореагировавший белок МСМ2 обладает молекулярной массой, составляющей 33055 Да.
На фигуре 2 представлен подвергнутый деконволюции масс-спектр белка МСМ2, прореагировавшего с соединением 1, с указанием молекулярной массы (m/z) по оси х, в то время как интенсивность, выраженная числом импульсов в секунду (имп/с), указана по оси y.
Прореагировавший белок МСМ2 обладает молекулярной массой, составляющей 33944 Да.
Увеличение на 889 Да молекулярной массы белка указывает на присоединение одной молекулы соединения 1 к одному остатку цистеина, имеющегося у белка МСМ2.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены или в виде отдельных агентов или, альтернативно, в комбинации с известными противораковыми терапиями, такими как режим лучевой терапии или химиотерапии, в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими агентами, агентами типа антибиотиков, алкилирующими агентами, антиметаболитами, гормональными агентами, иммунологическими агентами, агентами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторы СОХ-2), ингибиторами матриксметаллопротеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, рецепторными агентами против фактора роста, анти-HER2-агентами, анти-EGFR-агентами, агентами анти-ангиогенеза (например, ингибиторы ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами пути сигнальной трансдукции ras-raf, ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами cdks, агентами связывания с тубулином, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и т.п.
Если лекарственное средство приготовляют в виде фиксированной дозы, в таких комбинированных продуктах используют соединения согласно данному изобретению в диапазоне дозировки, описанном ниже, а другой фармацевтически активный агент используют в санкционированном диапазоне дозировки.
Соединения формулы (I) или (II) могут применяться последовательно с известными противораковыми агентами, когда комбинированная готовая лекарственная форма является неуместной.
Соединения формулы (I) или (II) согласно настоящему изобретению, пригодные для введения млекопитающему, например людям, могут быть введены обычными путями, и уровень дозировки зависит от возраста, массы тела, состояний пациента и пути введения.
Например, подходящая доза, принятая для перорального введения соединения формулы (I), может находиться в диапазоне от примерно 1 мг до примерно 300 мг на дозу, 1-5 раз в сутки. Соединения согласно данному изобретению можно вводить в различных лекарственных формах, например перорально, в форме таблеток, капсул, покрытых сахаром или пленкой таблеток, жидких растворов или суспензий; ректально, в форме суппозиториев; парентерально, например подкожно, внутримышечно или посредством внутривенной, и/или интратекальной, и/или интраспинальной инъекции или инфузии.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, который может быть носителем или разбавителем.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно данному изобретению, обычно получают посредством стандартных способов и вводят в подходящей фармацевтической форме. Например, твердые пероральные формы могут содержать, вместе с активным соединением, разбавители, как, например, лактоза, декстроза, сахароза, целлюлоза, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазочные вещества, как, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция, и/или полиэтилен-гликоли; связующие агенты, как, например, крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон; дезинтегрирующие агенты, как, например, крахмал, альгиновая кислота, альгинаты или натрийкрахмалгликолят; вспенивающие смеси; красители; подсластители; смачиватели, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, вообще, нетоксические и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических готовых лекарственных формах. Эти фармацевтические готовые лекарственные формы могут быть получены известным образом, например путем смешения, гранулирования, таблетирования, способов нанесения сахарного покрытия или пленочного покрытия.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут быть, например, в виде сиропов, эмульсий и суспензий. В качестве примера, сиропы могут содержать, в качестве носителя, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит и сорбит.
Суспензии и эмульсии могут содержать, в качестве примеров носителей, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и, если желательно, подходящее количество лидокаингидрохлорида. Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать, в качестве носителя, стерильную воду или, предпочтительно, могут быть в виде стерильных, водных, изотонических, физиологических растворов или могут содержать пропиленгликоль в качестве носителя. Суппозитории могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, полиоксиэтилен, сорбитановый эфир жирной кислоты, поверхностно-активное вещество или лецитин.
С целью лучшего иллюстрирования настоящего изобретения, без какого-либо его ограничения, теперь приводятся следующие примеры.
ПРИМЕРЫ
Получение путем синтеза некоторых соединений формулы (I) согласно данному изобретению описано в следующих примерах.
Соединения согласно настоящему изобретению, как получаемые в соответствии со следующими примерами, также характеризуются с помощью 1Н-ЯМР-спектра и/или данных в отношении точной массы, ESI(+).
1Н-ЯМР-спектры регистрировали, при постоянной температуре 28°С, на спектрометре Varian INOVA 400, работающем при 400,50 МГц и снабженном зондом непрямого детектирования PFG с 5 мм z-осью (1H{15N-31P}).
Химические сдвиги указывали, принимая во внимание сигналы остаточного растворителя (ДМСО-d6: 2,50 м.д. для 1Н, если не указано другим образом). Данные предоставляли следующим образом: химический сдвиг (δ), мультиплетность (с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв.=квартет, уш.с=уширенный синглет, тд=триплет дублетов, дд=дублет дублетов, ддд=дублет дублетов дублетов, м=мультиплет, спт=септет), константы связывания (J, Гц) и число протонов.
Данные точной массы ESI(+) получали на масс-спектрометре Waters Q-Tof Ultima, непосредственно связанном с системой микро-ВЭЖХ Agilent 1100, как ранее описано (M. Colombo, F. Riccardi-Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun. Mass Spectrom., 2004, 18, 511-517).
В нижеприводимых примерах, а также на протяжении всего описания следующие аббревиатуры имеют следующие значения. Если не определено, термины имеют свои обычные общепринятые значения.
Аббревиатуры | |
DCC | N,N’-дициклогексилкарбодиимид |
DBU | диазабициклоундецен |
DCM | дихлорметан |
DIPEA | N,N-диизопропилэтиламин |
DMF (ДМФА) | N,N-диметилформамид |
DMSO (ДМСО) | диметилсульфоксид |
EDCI | N-этил-N’,N’-диизопропилкарбодиимид-гидрохлорид |
EDC | 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид |
Et2O | диэтиловый эфир |
EtOAc | этилацетат |
EtOH | этанол |
HCl | хлороводородная кислота |
HOBt | 1Н-бензотриазол-1-ол |
LiHMDS | бис(триметилсилил)амид лития |
МеОН | метанол |
Na2SO4 | сульфат натрия |
NaHCO3 | гидрокарбонат натрия |
NaOH | гидроксид натрия |
ТЕА | триэтиламин |
TFA (ТФУК) | трифторуксусная кислота |
THF (ТГФ) | тетрагидрофуран |
Пример 1
трет-Бутил-{2-[(2-{[(8S)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1Н-индол-5-ил}карбамат (XIV)
Стадия с, стадия с’, снятие защиты, стадия е.
Стадия с
Раствор (8S)-8-(хлорметил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ола ((IX), 11,4 мг, 0,045 ммоль), полученного, как описано в патенте Великобритании GB2344818, растворяют в безводном ДМФА (1 мл) и обрабатывают с помощью EDCI (35 мг, 4 экв.) и 5-[({5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (VIII), полученной, как описано в J. Med. Chem., 2003, (46), сс.634-637 (29 мг, 1,5 экв.). Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре и затем гасят путем добавления насыщенного водного раствора NaCl. Выделение продукта осуществляют путем экстракции с помомщью EtOAc (4 раза) и потом объединенные органические слои промывают 2 М водным раствором HCl (3 раза), насыщенным водным раствором Na2CO3 (3 раза) и насыщенным водным раствором NaCl (3 раза). Органический слой сушат (Na2SO4), концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение 1, которое затем очищают с помощью флэш-хроматографии (гексан-ацетон, 1:1).
ESI MS: m/z 670 (МН+).
1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d6) δ м.д. 1,50 (с, 9H) 1,79 (дт, J=6,4, 3,3 Гц, 1H) 2,61 (с, 2H) 3,53-3,66 (м, 1H) 3,89 (дд, J=11,4, 2,8 Гц, 1H) 4,25 (м, 1H) 4,73 (м, 1H) 4,84 (д, J=10,6 Гц, 1H) 7,21 (с, 1H) 7,26 (с, 1H) 7,34 (м, 2H) 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H) 7,56 (м, 1H) 7,61 (м, 1H) 7,96 (уш. с, 2H) 8,21 (уш. с, 1H) 8,34 (с, 1H) 9,28 (с, 1H) 9,52 (с, 1H) 10,73 (уш. с, 1H) 10,80 (уш. с, 1H).
С помощью аналогичной методики получают следующий продукт:
трет-бутил{2-[(2-{[(8R)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1Н-индол-5-ил}карбамат (XIV)
ESI MS: m/z 670 (МН+).
Стадия с’
(8S)-6-({5-[({5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-8-(хлорметил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат (XV)
К раствору промежуточного продукта XIV (42 мг, 0,064 ммоль) в безводном DCM (6 мл) добавляют 4-метилпиперазин-1-карбонилхлоридгидрохлорид (XIII) (39 мг, 0,193 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (27 мг, 0,212 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, в атмосфере азота, в течение 16 часов. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в EtOAc, полученный органический слой промывают насыщенным солевым раствором (3 раза), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM-МеОН, 95:5), получая промежуточный продукт XV (30 мг, выход 59%).
ESI MS: m/z 796 (МН+).
1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d6) δ м.д. 2,22 (с, 3H) 2,65 (д, J=0,9 Гц, 3H) 2,39-2,91 (м, 4H) 3,72 (дд, J=11,6, 9,5 Гц, 1H) 3,96 (дд, J=11,6, 3,1 Гц, 1H) 3,49-4,14 (м, 4H) 4,37 (м, 1H) 4,79-4,85 (м, 1H) 4,87-4,93 (м, 1H) 7,27 (д, J=1,5 Гц, 1H) 7,28 (с, 1H) 7,34-7,38 (м, 1H) 7,41 (с, 1H) 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H) 7,56 (д, J=8,5 Гц, 1H) 7,62-7,65 (м, 1H) 7,96 (уш. с, 1H) 8,38 (с, 1H) 9,60 (с, 1H) 10,86 (уш. с, 1H) 10,90 (уш. с, 1H)
С помощью аналогичной методики получают следующий продукт:
(8R)-6-({5-[({5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-8-(хлорметил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат
ESI MS: m/z 796 (МН+).
Снятие защиты
(8S)-6-[(5-{[(5-амино-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-8-(хлорметил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилатгидрохлорид (XVI)
Раствор промежуточного продукта XV (22 мг, 0,0276 ммоль) в 3,5 М растворе HCl-EtOAc (5 мл) перемешивают в течение 30 минут, перед удалением растворителя с помощью непрерывного тока азота, и получают гидрохлорид промежуточного продукта XVI (18 мг, 89%).
ESI MS: m/z 696 (МН+).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,59 (с, 3H) 2,76 (уш. с, 3H) 3,05-3,42 (м, 4H) 3,75 (дд, J=10,8, 7,9 Гц, 1H) 3,95-4,01 (м, 1H) 3,58-4,08 (м, 4H) 4,32-4,40 (м, 1H) 4,67 (д, J=11,1 Гц, 1H) 4,75-4,83 (м, 1H) 6,92 (уш. с, 1H) 7,21 (уш. с, 1H) 7,23 (с, 1H) 7,30 (уш. с, 1H) 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1H) 7,49-7,52 (м, 1H) 7,55 (с, 1H) 7,57-7,60 (м, 1H) 8,16 (с, 1H) 8,24 (с, 1H) 10,15 (уш. с, 1H) 11,67 (уш. с, 1H) 11,70 (с, 1H)
С помощью аналогичной методики получают следующий продукт:
(8R)-6-[(5-{[(5-амино-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-8-(хлорметил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилатгидрохлорид
ESI MS: m/z 696 (МН+).
Стадия е
(8S)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-{[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат [(IIb), А1=NH, L, W и Z отсутствуют; RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил; L1=4-метил-пиперазин-1-карбонил, и W, Z и RM, связанные с L1, отсутствуют] (соединение 1)
К раствору дигидрохлорида промежуточного продукта XVI (6 мг, 0,0078 ммоль) в безводном ДМФА (0,5 мл) добавляют 1-{6-[(2,5-диоксопирролидин-1-ил)окси]-6-оксогексил}-1Н-пиррол-2,5-дион (2,9 мг, 0,0094 ммоль) и триэтиламин (0,003 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 96 часов в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM-МеОН, 95:5), получая конечное соединение 1 (2 мг, выход 29%).
ESI MS: m/z 889 (МН+).
1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d6) δ м.д. 1,39 (м, 2H) 1,62 (дт, J=14,9, 7,5 Гц, 2H) 1,73 (дт, J=15,3, 7,6 Гц, 2H) 2,23-2,67 (м, 7H) 2,37 (т, J=7,3 Гц, 2H) 2,65 (д, J=0,9 Гц, 3H) 3,49 (т, J=7,2 Гц, 2H) 3,72 (дд, J=11,4, 9,6 Гц, 2H) 3,97 (дд, J=11,3, 3,1 Гц, 1H) 4,38 (м, 1H) 3,44-3,95 (м, 4H) 4,83 (м, 1H) 4,91 (м, 1H) 6,85 (с, 1H) 7,27 (д, J=1,5 Гц, 1H) 7,28 (с, 1H) 7,35 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H) 7,41 (с, 1H) 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H) 7,55 (м, 1H) 7,63 (м, 1H) 8,18 (с, 1H) 8,27 (с, 1H) 8,38 (с, 1H) 9,00 (с, 1H) 9,60 (уш. с, 1H) 10,88 (уш. с, 2H)
С помощью аналогичной методики получают следующие продукты:
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-(4-{[({2-[(2-{[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-4-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]окси}-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1Н-индол-5-ил}карбамоил)окси]метил}фенил)-L-орнитинамид [(IIb), A1=NH, L отсутствует, W представляет собой -СООСН2-(р-Ph)-NH-, Z представляет собой -(СО)-цитруллин-валин-(NH)-, RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил; L1 означает 4-метилпиперазин-1-карбонил, и W, Z и RM, связанные с L1, отсутствуют] (соединение 2)
ESI MS: m/z 1294 (МН+).
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ м.д. 0,92 (м, 6H) 1,49-1,75 (м, 10H) 2,25 (м, 2H) 2,32 (с, 4H) 2,48 (уш. с, 2H) 2,54 (уш. с, 2H) 2,60 (д, J=1,1 Гц, 3H) 3,06 (м, 1H) 3,19 (м, 1H) 3,42 (м, 2H) 3,55 (уш. с, 2H) 3,61 (дд, J=11,5, 9,5 Гц, 1H) 3,78 (уш. с, 2H) 3,89 (дд, J=11,5, 2,7 Гц, 1H) 4,18 (д, J=7,1 Гц, 1H) 4,52 (дд, J=9,2, 4,6 Гц, 1H) 4,75 (м, 1H) 4,83 (м, 1H) 5,11 (с, 2H) 6,77 (м, 2H) 7,20 (с, 1H) 7,24 (с, 1H) 7,27 (м, 1H) 7,35 (д, J=1,1 Гц, 1H) 7,36 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,40 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,50 (м, 1H) 7,55 (м, 1H) 7,63 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,86 (д, J=6,7 Гц, 1H) 8,15 (уш. с, 1H) 8,18 (м, 1H) 8,50 (с, 2H)
(8R)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-{[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат [(IIb), A1=NH, L, W и Z отсутствуют, RM, связанный с А1, представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил; L1 означает 4-метилпиперазин-1-карбонил, и W, Z и RM, связанные с L1, отсутствуют] (соединение 5)
ESI MS: m/z 889 (МН+).
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-(4-{[({2-[(2-{[(8R)-8-(хлорметил)-1-метил-4-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]окси}-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1Н-индол-5-ил}карбамоил)окси]метил}фенил)-L-орнитинамид [(IIb), A1=NH, L отсутствует, W представляет собой -СООСН2-(р-Ph)-NH-, Z представляет собой -(СО)-цитруллин-валин-(NH)-, RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил; L1=4-метилпиперазин-1-карбонил, и W, Z и RM, связанные с L1, отсутствуют] (соединение 6)
ESI MS: m/z 1294 (МН+).
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланил-L-лейцил-N-{2-[(2-{[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-4-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]окси}-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1Н-индол-5-ил}глицинамид [(IIb), A1=NH, L отсутствует, W отсутствует, Z представляет собой -(СО)-глицин-лейцин-фенилаланин-(NH)- и RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил; L1=4-метилпиперазин-1-карбонил, и W, Z и RM, связанные с L1, отсутствуют] (соединение 9)
ESI MS: m/z 1206 (МН+).
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланил-L-лейцил-N-{2-[(2-{[(8R)-8-(хлорметил)-1-метил-4-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]окси}-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1Н-индол-5-ил}глицинамид [(IIb), A1=NH, L отсутствует, W отсутствует, Z представляет собой -(СО)-глицин-лейцин-фенилаланин-(NH)- и RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил; L1=4-метилпиперазин-1-карбонил, и W, Z и RM, связанные с L1, отсутствуют] (соединение 10)
ESI MS: m/z 1206 (МН+).
(8S)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-{[1-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,18-диоксо-7,9,12,15-тетраокса-4-азаоктадекан-18-ил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат [(IIb), A1=NH, L отсутствует, Z представляет собой -СО-[CH2-CH2-O-]4-CH2CH2-NH- и RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пропаноил; L1=4-метилпиперазин-1-карбонил, и W, Z и RM, связанные с L1, отсутствуют] (соединение 13)
ESI MS: m/z 1080 (МН+).
(8R)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-{[1-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,18-диоксо-7,9,12,15-тетраокса-4-азаоктадекан-18-ил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат [(IIb), A1=NH, L отсутствует, Z представляет собой -СО-[CH2-CH2-O-]4-CH2CH2-NH- и RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пропаноил; L1=4-метилпиперазин-1-карбонил, и W, Z и RM, связанные с L1, отсутствуют] (соединение 14)
ESI MS: m/z 1080 (МН+).
Пример 2
Связывание, снятие защиты, стадия е.
Связывание
Получение трет-бутил-(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-илпиперазин-1,4-дикарбоксилата
N-(2-{[(8S)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид (111 мг, 0,2 ммоль), полученный, как описано в патенте Великобритании GB2344818, растворяют в безводном DCM (15 мл) и к этому раствору добавляют трет-бутил-4-(хлоркарбонил)пиперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0,4 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (55 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в EtOAc, полученный органический слой промывают насыщенным солевым раствором (4 раза), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (гексан-ацетон, 7:3), получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 19%).
ESI MS: m/z 767 (МН+).
1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d6) δ м.д. 1,48 (с, 9H) 2,65 (д, J=1,01 Гц, 3H) 3,55 (уш. с, 4H) 3,60 (уш. с, 2H) 3,73 (дд, J=11,36, 9,59 Гц, 1H) 3,79 (уш. с, 2H) 3,97 (дд, J=11,36, 2,78 Гц, 1H) 4,33-4,42 (м, 1H) 4,80-4,86 (м, 1H) 4,89-4,94 (м, 1H) 7,10 (т, J=7,19 Гц, 1H) 7,23-7,27 (м, 1H) 7,28 (с, 1H) 7,34 (д, J=1,51 Гц, 1H) 7,42 (с, 1H) 7,53-7,57 (м, 1H) 7,60 (д, J=8,08 Гц, 1H) 7,61-7,65 (м, 1H) 7,67 (д, J=8,08 Гц, 1H) 8,29 (с, 1H) 8,38 (д, J=1,26 Гц, 1H) 9,56 (с, 1H) 10,89 (уш. с, 2H).
Снятие защиты
(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-илпиперазин-1-карбоксилат
Раствор промежуточного продукта (25 мг, 0,0326 ммоль) в 3,5 М растворе HCl-EtOAc (5 мл) перемешивают в течение 2 часов. После выпаривания растворителя посредством постоянного тока азота, остаток высушивают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (11 мг, 48%).
ESI MS: m/z 667 (МН+).
Стадия е
(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]пиперазин-1-карбоксилат [(IIb), A1, L, W, Z и RM отсутствуют; L1=пиперазин-1-карбонил, W и Z, связанные с L1, отсутствуют, и RM, связанный с L1, представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил] (соединение 3)
К раствору производного со снятой защитой, полученного на предыдущей стадии в виде гидрохлорида (11 мг, 0,0156 ммоль), в безводном ДМФА (1 мл) добавляют 1-{6-[(2,5-диоксопирролидин-1-ил)окси]-6-оксогексил}-1Н-пиррол-2,5-дион (7 мг, 0,020 ммоль) и ТЕА (0,006 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM-МеОН, 96:4), получая конечное соединение 3 (6 мг, 43%).
ESI MS: m/z 860 (МН+).
1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d6) δ м.д. 1,36 (м, 2H) 1,49-1,69 (м, 4H) 2,44 (м, 2H) 2,63 (с, 3H) 3,47 (м, 2H) 3,69 (м, 1H) 3,52-3,88 (уш. с, 8H) 3,94 (дд, J=11,5, 2,6 Гц, 1H) 4,35 (м, 1H) 4,80 (м, 1H) 4,88 (м, 1H) 6,84 (с, 2H) 7,08 (т, J=7,5 Гц, 1H) 7,24 (м, 2H) 7,32 (с, 1H) 7,39 (с, 1H) 7,54 (м, 2H) 7,60 (м, 1H) 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1H) 8,23 (с, 1H) 8,30 (д, J=1,5 Гц, 1H)
Аналогично, при использовании подходящих активированных производных, получают следующие соединения:
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-{4-[({[4-({[(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}окси)метил]фенил}-L-орнитинамид [(IIb), A1, L, W, Z и RM отсутствуют; L1=пиперазин-1-карбонил, W представляет собой -СООСН2-(р-Ph)-NH-, Z представляет собой -(СО)-цитруллин-валин-(NH)- и RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил] (соединение 4)
ESI MS: m/z 1265 (МН+).
1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d6) δ м.д. 0,94 (д, J=6,8 Гц, 3H) 0,96 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,29 (м, 2H) 1,55 (квин, J=7,5 Гц, 4H) 1,63 (м, 2H) 1,71 (м, 1H) 1,91 (м, 1H) 2,12 (м, 1H) 2,27 (м, 2H) 2,61 (с, 3H) 3,08 (м, 1H) 3,27 (м, 1H) 3,43 (т, J=7,1 Гц, 2H) 3,58 (уш. с, 6H), 3,67 (м, 1H), 3,79 (уш. с, 2H) 3,93 (дд, J=11,4, 2,78 Гц, 1H) 4,24 (д, J=6,5 Гц, 1H) 4,33 (м, 1H) 4,60 (дд, J=9,3, 4,3 Гц, 1H) 4,79 (м, 1H) 4,86 (м, 1H) 5,10 (с, 2H) 6,81 (с, 2H) 7,08 (т, J=7,6 Гц, 1H) 7,23 (м, 2H) 7,32 (с, 1H) 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2H) 7,37 (д, J=0,5 Гц, 1H) 7,53 (м, 2H) 7,57 (м, 1H) 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1H) 7,70 (д, J=8,6 Гц, 2H) 8,22 (с, 1H) 8,29 (д, J=1,8 Гц, 1H)
(8R)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]пиперазин-1-карбоксилат [(IIb), A1, L, W, Z и RM отсутствуют; L1=пиперазин-1-карбонил, W и Z отсутствуют и RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил] (соединение 7)
ESI MS: m/z 860 (МН+).
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-{4-[({[4-({[(8R)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}окси)метил]фенил}-L-орнитинамид [(IIb), A1, L, W, Z и RM отсутствуют; L1=пиперазин-1-карбонил, W представляет собой -СООСН2-(р-Ph)-NH-, Z представляет собой -(СО)-цитруллин-валин-(NH)- и RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил] (соединение 8)
ESI MS: m/z 1265 (МН+).
N-[(2S)-1-({2-[4-({[(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-метил-1-оксопентан-2-ил]-N-альфа-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланинамид [(IIb), A1, L, W, Z и RM отсутствуют; L1=пиперазин-1-карбонил, W отсутствует, Z представляет собой -(СО)-глицин-лейцин-фенилаланин-(NH)- и RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил] (соединение 11)
ESI MS: m/z 1177 (МН+).
N-[(2S)-1-({2-[4-({[(8R)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-метил-1-оксопентан-2-ил]-N-альфа-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланинамид [(IIb), A1, L, W, Z и RM отсутствуют; L1=пиперазин-1-карбонил, W отсутствует, Z представляет собой -(СО)-глицин-лейцин-фенилаланин-(NH)- и RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил] (соединение 12)
ESI MS: m/z 1177 (МН+).
(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-[19-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-17-оксо-4,7,10,13-тетраокса-16-азанонадекан-1-оил]пиперазин-1-карбоксилат [(IIb), A1, L, W, Z и RM отсутствуют; L1=пиперазин-1-карбонил, W отсутствует, Z представляет собой -СО-[CH2-CH2-O-]4-CH2CH2-NH- и RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пропаноил] (соединение 15)
ESI MS: m/z 1065 (МН+).
(8R)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-[19-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-17-оксо-4,7,10,13-тетраокса-16-азанонадекан-1-оил]пиперазин-1-карбоксилат [(IIb), A1, L, W, Z и RM отсутствуют; L1=пиперазин-1-карбонил, W отсутствует, Z представляет собой -СО-[CH2-CH2-O-]4-CH2CH2-NH- и RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пропаноил] (соединение 16)
ESI MS: m/z 1065 (МН+).
N-[19-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-17-оксо-4,7,10,13-тетраокса-16-азанонадекан-1-оил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-{4-[({[4-({[(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}окси)метил]фенил}-L-орнитинамид [(IIb), A1, L, W, Z и RM отсутствуют; L1=пиперазин-1-карбонил, W представляет собой -СООСН2-(р-Ph)-NH-, Z представляет собой -(СО)-цитруллин-валин-(NH)-СО-[CH2-CH2-O-]4-CH2CH2-NH- и RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пропаноил] (соединение 17)
ESI MS: m/z 1470 (МН+).
N-[(2S)-1-({2-[4-({[(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1H-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-метил-1-оксопентан-2-ил]-N-альфа-[19-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-17-оксо-4,7,10,13-тетраокса-16-азанонадекан-1-оил]-L-фенилаланинамид
[(IIb), A1, L, W, Z и RM отсутствуют; L1=пиперазин-1-карбонил, W отсутствует, Z представляет собой -(СО)-глицин-лейцин-фенилаланин-(NH)-СО-[CH2-CH2-O-]4-CH2CH2-NH- и RM представляет собой (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пропаноил] (соединение 18)
ESI MS: m/z 1382 (МН+).
Claims (47)
1. Соединение формулы (II):
где
R1 и R2, взятые вместе, образуют группу (D):
где R5 означает метил;
R3 и R4 означают водород;
n означает 1;
каждый из X независимо означает -NR4-, где R4 имеет значение, как описано выше;
каждый из Y означает -СН=;
R7 и R8 означают водород;
R6 представляет собой хлор; и где
где R9 представляет собой метил,
тогда W, Z, RM отсутствуют в группе [L1-W-Z]-RM,
и в группе [A1-L-W-Z]-RM
A1 представляет собой -NH-,
L отсутствует,
Z отсутствует или означает группу, выбранную из
тогда группа [A1-L-W-Z]-RM отсутствует, и
в группе [L1-W-Z]-RM W, Z и RM имеют значения, определенные выше;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, выбираемое из группы, состоящей из:
(8S)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-{[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-(4-{[({2-[(2-{[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-4-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]окси}-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1Н-индол-5-ил}карбамоил)окси]метил}фенил)-L-орнитинамида,
(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил-4-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]пиперазин-1-карбоксилата,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-{4-[({[4-({[(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}окси)метил]фенил}-L-орнитинамида,
(8R)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-{[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-(4-{[({2-[(2-{[(8R)-8-(хлорметил)-1-метил-4-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]окси}-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1Н-индол-5-ил}карбамоил)окси]метил}фенил)-L-орнитинамида,
(8R)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил-4-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]пиперазин-1-карбоксилата,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-{4-[({[4-({[(8R)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}окси)метил]фенил}-L-орнитинамида,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланил-L-лейцил-N-{2-[(2-{[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-4-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]окси}-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1Н-индол-5-ил}глицинамида,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланил-L-лейцил-N-{2-[(2-{[(8R)-8-(хлорметил)-1-метил-4-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]окси}-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-6-ил]карбонил}-1Н-индол-5-ил)карбамоил]-1Н-индол-5-ил}глицинамида,
N-[(2S)-1-({2-[4-({[(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]-2 оксоэтил}амино)-4-метил-1-оксопентан-2-ил]-N-альфа-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланинамида,
N-[(2S)-1-({2-[4-({[(8R)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-метил-1-оксопентан-2-ил]-N-альфа -[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланинамида,
(8S)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-{[1-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,18-диоксо-7,9,12,15-тетраокса-4-азаоктадекан-18-ил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата,
(8R)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-{[1-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,18-диоксо-7,9,12,15-тетраокса-4-азаоктадекан-18-ил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата,
(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил-4-[19-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-17-оксо-4,7,10,13-тетраокса-16-азанонадекан-1-оил]пиперазин-1-карбоксилата,
(8R)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил-4-[19-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-17-оксо-4,7,10,13-тетраокса-16-азанонадекан-1-оил]пиперазин-1-карбоксилата,
N-[19-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-17-оксо-4,7,10,13-тетраокса-16-азанонадекан-1-оил]-L-валил-N-5-карбамоил-N-{4-[({[4-({[(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}окси)метил]фенил}-L-орнитинамида и
N-[(2S)-1-({2-[4-({[(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]-1Н-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6Н-тиено[3,2-е]индол-4-ил]окси}карбонил)пиперазин-1-ил]-2 оксоэтил}амино)-4-метил-1-оксопентан-2-ил]-N-альфа-[19-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-17-оксо-4,7,10,13-тетраокса-16-азанонадекан-1-оил]-L-фенилаланинамида.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая цитотоксической активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (II) по п. 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
4. Соединение формулы (I) или (II) по п. 1 для применения в качестве лекарственного средства для лечения ракового заболевания.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12163437.2 | 2012-04-05 | ||
EP12163437 | 2012-04-05 | ||
PCT/EP2013/056733 WO2013149946A1 (en) | 2012-04-05 | 2013-03-28 | Functionalized thieno-indole derivatives for the treatment of cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014143992A RU2014143992A (ru) | 2016-05-27 |
RU2632199C2 true RU2632199C2 (ru) | 2017-10-03 |
Family
ID=48040232
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014143992A RU2632199C2 (ru) | 2012-04-05 | 2013-03-28 | Функционализированные производные тиеноиндола для лечения ракового заболевания |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9561290B2 (ru) |
EP (1) | EP2836493B1 (ru) |
JP (1) | JP6251236B2 (ru) |
CN (1) | CN104203956B (ru) |
ES (1) | ES2686683T3 (ru) |
HK (1) | HK1204605A1 (ru) |
RU (1) | RU2632199C2 (ru) |
WO (1) | WO2013149946A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2929759T3 (es) | 2012-04-05 | 2022-12-01 | Nerviano Medical Sciences Srl | Nuevos agentes alquilantes |
WO2015044003A1 (en) * | 2013-09-25 | 2015-04-02 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | THIENO[2,3-e]INDOLE DERIVATIVES AS NEW ANTITUMOR AGENTS |
US10196372B2 (en) | 2015-01-05 | 2019-02-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | MYC G-quadruplex stabilizing small molecules and their use |
CN107660208B (zh) * | 2015-03-20 | 2020-06-30 | 辉瑞公司 | 包含cti药效团的双功能细胞毒性剂 |
BR112017018706B1 (pt) | 2015-03-20 | 2023-01-24 | Pfizer Inc | Agentes citotóxicos bifuncionais contendo o farmacoforo cti, composição farmacêutica e uso dos mesmos |
EP3325489B1 (en) | 2015-07-21 | 2019-11-13 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Asymmetric process for the preparation of thieno-indoles derivatives |
EP3165237B1 (en) | 2015-11-03 | 2018-12-19 | Industrial Technology Research Institute | Antibody-drug conjugate (adc) and method for forming the same |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU930902A1 (ru) * | 1980-12-18 | 1982-10-15 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе | Производные тиено [3,2=в] индола |
GB2344818A (en) * | 1998-12-16 | 2000-06-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Anti-tumour thieno-indole derivatives |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1243276A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-09-25 | Franciscus Marinus Hendrikus De Groot | Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs |
US6756397B2 (en) * | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
CA2506080A1 (en) | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Syntarga B.V. | Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers |
US20070037739A1 (en) * | 2003-02-03 | 2007-02-15 | Medlogics Device Corporation | Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis |
US7282590B2 (en) | 2004-02-12 | 2007-10-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Drug conjugates |
AU2005238015A1 (en) | 2004-04-21 | 2005-11-10 | Alza Corporation | Polymer conjugate releasable under mild thiolytic conditions |
MXPA06013413A (es) * | 2004-05-19 | 2007-01-23 | Medarex Inc | Enlazadores quimicos y conjugados de los mismos. |
JP5149620B2 (ja) | 2004-07-23 | 2013-02-20 | エンドサイト,インコーポレイテッド | 2価リンカーおよびその結合体 |
US8940784B2 (en) * | 2006-02-02 | 2015-01-27 | Syntarga B.V. | Water-soluble CC-1065 analogs and their conjugates |
ES2532635T3 (es) | 2008-07-15 | 2015-03-30 | Genentech, Inc. | Conjugados de antraciclina, proceso para su preparación y su uso como compuestos antitumorales |
ES2929759T3 (es) * | 2012-04-05 | 2022-12-01 | Nerviano Medical Sciences Srl | Nuevos agentes alquilantes |
US9790268B2 (en) * | 2012-09-12 | 2017-10-17 | Genzyme Corporation | Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function |
-
2013
- 2013-03-28 JP JP2015503833A patent/JP6251236B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-28 ES ES13713180.1T patent/ES2686683T3/es active Active
- 2013-03-28 RU RU2014143992A patent/RU2632199C2/ru active
- 2013-03-28 US US14/390,216 patent/US9561290B2/en active Active
- 2013-03-28 WO PCT/EP2013/056733 patent/WO2013149946A1/en active Application Filing
- 2013-03-28 EP EP13713180.1A patent/EP2836493B1/en active Active
- 2013-03-28 CN CN201380016891.3A patent/CN104203956B/zh active Active
-
2015
- 2015-04-24 HK HK15104002.1A patent/HK1204605A1/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU930902A1 (ru) * | 1980-12-18 | 1982-10-15 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе | Производные тиено [3,2=в] индола |
GB2344818A (en) * | 1998-12-16 | 2000-06-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Anti-tumour thieno-indole derivatives |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
HIDEAKI MURATAKE ET AL, "Preparation of benzene, furan, and thiophene analogs of duocarmycin SA employing a newly-devised phenol-forming reaction", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, 2000, vol. 48, no. 10, pages 1558 - 1566. * |
MARK S. TICHENOR ET AL, "Rational design, synthesis, and evaluation of key analogues of CC-1065 and the duocarmycins", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 2007, vol. 129, no. 45, pages 14092 - 14099. * |
MARK S. TICHENOR ET AL, "Rational design, synthesis, and evaluation of key analogues of CC-1065 and the duocarmycins", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 2007, vol. 129, no. 45, pages 14092 - 14099. HIDEAKI MURATAKE ET AL, "Preparation of benzene, furan, and thiophene analogs of duocarmycin SA employing a newly-devised phenol-forming reaction", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, 2000, vol. 48, no. 10, pages 1558 - 1566. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9561290B2 (en) | 2017-02-07 |
CN104203956B (zh) | 2017-03-29 |
WO2013149946A1 (en) | 2013-10-10 |
US20150080316A1 (en) | 2015-03-19 |
EP2836493A1 (en) | 2015-02-18 |
HK1204605A1 (en) | 2015-11-27 |
CN104203956A (zh) | 2014-12-10 |
RU2014143992A (ru) | 2016-05-27 |
JP6251236B2 (ja) | 2017-12-20 |
EP2836493B1 (en) | 2018-06-20 |
ES2686683T3 (es) | 2018-10-19 |
JP2015512430A (ja) | 2015-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2632199C2 (ru) | Функционализированные производные тиеноиндола для лечения ракового заболевания | |
US10071074B2 (en) | Thieno-indole moieties and methods of treating using the same | |
JP2020517599A (ja) | 四級化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドサルベージ経路阻害剤コンジュゲート | |
KR20230035332A (ko) | 항엽산제 링커-약물 및 항체-약물 접합체 | |
US9556192B2 (en) | Functionalized 9-bromo-camptothecin derivatives | |
EP3215513B1 (en) | Functionalized morpholinyl anthracycline derivatives | |
JP6487422B2 (ja) | 新しい抗腫瘍剤としてのチエノ[2,3−e]インドール誘導体 |