ES2929759T3 - Nuevos agentes alquilantes - Google Patents

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Michele Caruso
Vittoria Lupi
Paolo Orsini
Matteo Salsa
Achille Panzeri
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Abstract

La presente invención se refiere a una nueva clase de agentes alquilantes que comprenden un resto tieno-indol unido a un resto de unión al ADN, que tienen actividad citotóxica y son útiles en el tratamiento de enfermedades como el cáncer, los trastornos de proliferación celular y las infecciones virales. La presente invención también proporciona métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para tratar enfermedades utilizando dichos compuestos o la composición farmacéutica que los contiene. La invención también se refiere al uso de esta nueva clase de agentes alquilantes en la preparación de conjugados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos agentes alquilantes
La presente invención se refiere a una clase novedosa de agentes alquilantes que comprenden un resto tieno-indol unido a un resto de unión a ADN, métodos para su preparación, composición farmacéutica que los contiene y su uso en el tratamiento de ciertos tumores de mamíferos.
Una amplia gama de productos químicos está ahora disponible para tratar el cáncer. A pesar de los esfuerzos en la investigación contra el cáncer, el cáncer sigue siendo un objetivo amenazador y esquivo, por lo que todavía existe la necesidad de nuevos agentes contra el cáncer.
Los agentes alquilantes son agentes citotóxicos que se han utilizado para el tratamiento del cáncer durante más de seis décadas, pero su repertorio continúa creciendo. Estos agentes actúan directamente sobre el ADN durante todas las fases del ciclo celular, provocando roturas de la cadena de ADN, conduciendo a un apareamiento anormal de las bases, a la inhibición de la división celular y, finalmente, a la muerte celular.
La presente invención proporciona una clase novedosa de agentes alquilantes que comprenden un resto tieno-indol unido a un resto de unión al ADN.
Los derivados de tieno-indoles se describen en el documento GB2344818; algunos compuestos específicos de las solicitudes de patente antes mencionadas están excluidos de la presente fórmula general. Mark S. Tichenor y col. Journal of the American Chemical Society, vol. 129, núm. 45, páginas 14092-14099 y el documento WO 2005/112919 describen compuestos relacionados con indol que actúan como agentes alquilantes antitumorales y/o conjugados de los mismos. En consecuencia, un primer objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de fórmula (II)
R
Figure imgf000002_0001
que se selecciona del grupo que consiste en:
N-(2-{[(8S)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carbonil}-1H-indol-5-il)-5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-carboxamida,
{2-[(2-{[(8S)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carbonil}-1H-indol-5-il)carbamoil]-1H-indol-5-il}carbamato de terc-butilo,
(8S)-6-({5-[({5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il 4-metilpiperazina-1-carboxilato,
Clorhidrato de (8S)-6-[(5-{[(5-amino-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il-4-metilpiperazin-1-carboxilato,
(8R)-6-({5-[({5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)-8-(clorometil)-1- metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il 4-metilpiperazina-1-carboxilato,
Clorhidrato de (8R)-6-[(5-{[(5-amino-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il-4-metilpiperazin-1-carboxilato,
[(8S)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]{5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2- il}metanona,
[(8R)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]{5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-il}metanona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para resaltar aspectos específicos y proporcionar una comprensión completa de la presente invención, se revelan en la presente descripción también agentes alquilantes de fórmula (I) o (II), los cuales no forman parte de la invención, refiriéndose únicamente a los compuestos mencionados anteriormente bajo el primer aspecto. Cuando otros aspectos de la invención se refieren a compuestos de fórmula (II), debe entenderse que se refieren exclusivamente a aquellos de la lista del primer aspecto de la invención.
Figure imgf000003_0001
(I) (II)
en el que R1 y R2 tomados juntos forman un grupo (D) o (G):
Figure imgf000003_0002
en el que R5 es hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado o aminoalquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido e hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R6 es un grupo saliente;
T es nulo o N;
BM es un resto de unión a ADN de fórmula (V):
Figure imgf000003_0003
en el que:
X es nulo, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquenilo C2-C4 lineal o ramificado o alquinilo C2-C4 lineal o ramificado;
Y e Y' son independientemente un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
U es un resto de fórmula (VI) o (VII):
Figure imgf000003_0004
en el que R3 es como se definió anteriormente;
q es un número entero de 0 a 4;
L1 es hidrógeno o L, en el que L es nulo o un resto escindible condicionalmente;
W1 es nulo o un sistema autoinmolador que comprende uno o más grupos autoinmoladores;
Z1 es nulo o un enlazador peptídico, no peptídico o híbrido peptídico y no peptídico;
siempre que se excluya un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (II) en el que L1 es hidrógeno cuando
1) tanto T como X son nulos, q es 0 y
Y' es un resto heterociclilo de fórmula (VIII), (VIII)' o (VIII)":
Figure imgf000004_0001
o
2) tanto T como X son nulos, q es 1, U es un grupo de fórmula (VII), Y es un resto heterociclilo de fórmula (IX)
Figure imgf000004_0002
y
Y' es un resto heterociclilo de fórmula VIII '"
Figure imgf000004_0003
en el que Q es N u O, y R21 es hidrógeno o un grupo seleccionado de -N(C2H5)2 y -C(NH)NH2;
y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los fármacos citotóxicos actúan sobre las células que proliferan rápidamente con diferentes mecanismos, por lo general interfiriendo directa o indirectamente con la replicación del ADN. Aunque esta terapia resultó eficaz en diferentes tipos de tumores, puede tener algunas limitaciones: interferir con la proliferación celular afecta también a las células normales que proliferan con frecuencia, como la médula ósea, las células del tracto gastrointestinal y los folículos pilosos. Es posible que no se alcancen las concentraciones del fármaco que erradicarían por completo el tumor debido a los efectos secundarios que limitan la dosis en estos tejidos, conduciendo a la inmunosupresión, la toxicidad del tracto gastrointestinal y la caída del cabello.
Además, en algunos casos los fármacos citotóxicos muestran propiedades fisicoquímicas no óptimas y pueden carecer de propiedades farmacocinéticas adecuadas, lo que limita su uso en pacientes.
La conjugación de fármacos citotóxicos con moléculas capaces de transportar el fármaco y, por lo tanto, mejorar la focalización en el tumor, o capaces de modificar sus propiedades farmacocinéticas, es una de las estrategias que se han emprendido para resolver los problemas mencionados anteriormente. Se ha informado sobre diferentes ejemplos de conjugación de fármacos citotóxicos con proteínas, péptidos o aptámeros, polímeros o nanopartículas que permiten una mejor liberación objetivo, mejoran la solubilidad y, en algunos casos, otras propiedades farmacocinéticas, como aumentar la vida media o la concentración local del fármaco y mejorar el rendimiento del fármaco. De hecho, los conjugados resultantes tienen características mejoradas en términos de solubilidad, permeabilidad en la célula, ventana terapéutica in vivo, liberación controlada, capacidad para alcanzar el objetivo según la naturaleza de la molécula específica conjugada con el agente citotóxico.
Por esta razón, existe una demanda creciente para el desarrollo de agentes citotóxicos funcionalizados aptos para ser conjugados con diferentes tipos de moléculas.
La presente revelación también proporciona agentes alquilantes funcionalizados útiles para comprender la presente invención y que, además de tener actividad citotóxica, también son adecuados para conjugarse con diferentes tipos de nucleófilos. Por consiguiente, se describe también un compuesto de fórmula (III) o (IV):
Figure imgf000005_0004
en el que
BM es un resto de unión a ADN de fórmula (V)':
Figure imgf000005_0001
en el que:
X, Y, U, Y' y q son como se definieron anteriormente;
A es un átomo seleccionado de -O-, -NH-, -CO-;
A' es nulo o A, en el que A es como se definió anteriormente;
L es nulo o un resto escindible condicionalmente;
W es nulo o un sistema autoinmolador que comprende uno o varios grupos autoinmoladores;
Z es nulo o un enlazador peptídico, no peptídico o híbrido peptídico y no peptídico;
RM es nulo o un resto reactivo unido a uno o varios de los grupos A, L, W o Z;
RM1 es nulo o un resto reactivo unido a uno ovarios de los grupos L1, W1 o Z1;
y R1, R2, R3, R4, R6, T, BM, L1, W1 y Z1 son como se definieron anteriormente;
siempre que
1) se excluye un compuesto de fórmula (IV) cuando A' es nulo y RM1 es nulo;
2) se excluye un compuesto de fórmula (III) o (IV) cuando
a) tanto T como X son nulos, q es 0 y
Y' es un resto heterociclilo de fórmula (VIII)1 *IV
Figure imgf000005_0002
en el que
Q es -O-, -S-, -NR14, en el que R14 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4;
Q1 es -CH= o -N=;
R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, ciano, -NCOOR3, -C(NH)-NH2 o -NR3R4,
en el que R3 y R4 son como se definieron anteriormente;
o
b) tanto T como X son nulos, q es 1 o 2, U es un grupo de fórmula (VII),
Y es un resto heterociclilo de fórmula (IX)':
Figure imgf000005_0003
e Y' es un resto heterociclilo de fórmula (VIII)IV
Figure imgf000006_0001
en el que Q, Q1, R7 y R8 son como se definieron anteriormente;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se observa que cuando L1 es hidrógeno o un resto escindible condicionalmente, y el enlace O-L1 se rompe generando una función Oh , entonces los compuestos de fórmula (II) o (IV) pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) o (NI) respectivamente, a través del mecanismo de reacción bien revisado informado en la literatura (ver, por ejemplo, Baiard, R; y col., J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 567-578; Zhao, R.Y. y col. J. Med. Chem. 2012, 55, 766-782.) Además, cabe señalar que un compuesto de fórmula (NI) tiene una funcionalización
Figure imgf000006_0002
mientras que un compuesto de fórmula (IV) puede tener una o dos funcionalizaciones.
Específicamente, un compuesto de fórmula (IV) tiene funcionalización cuando:
A' es A y L1 es hidrógeno, como en un compuesto de fórmula (IV)'
Figure imgf000006_0003
o
A' es nulo y L1 no es hidrógeno, como en un compuesto de fórmula (IV)"',
Figure imgf000006_0004
ya que L, W, Z y/o RM no se pueden unir directamente a BM.
Un compuesto de fórmula (IV) tiene dos funcionalizaciones cuando
A' es A y L1 es L, como en un compuesto de fórmula (IV)"
Figure imgf000007_0001
También se describen métodos para sintetizar los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y (IV), preparados a través de un proceso que consiste en transformaciones sintéticas estándar e isómeros, tautómeros, hidratos, solvatos, complejos, metabolitos, profármacos, portadores, N-óxidos.
La presente descripción también revela, sin formar parte de la invención, un método para el tratamiento del cáncer, que comprende la administración, a un mamífero que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (II) como se definió anteriormente. El mamífero que lo necesite puede ser, por ejemplo, un ser humano.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (II) como se definió anteriormente, para usar en un método para el tratamiento del cáncer, los trastornos de proliferación celular y las infecciones víricas.
Preferentemente, un compuesto de fórmula (II), como se definió anteriormente, se usa en un método para el tratamiento de tipos específicos de cáncer, incluidos, entre otros: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, incluido el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluidas las leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluido fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluido astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluidos melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides, sarcoma de Kaposi y mesotelioma.
Además, un compuesto de fórmula (II) como se definió anteriormente es para el uso en un método para tratar trastornos de proliferación celular específicos tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosa familiar (FAP), neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgicas.
Además, un compuesto de fórmula (II) como se definió anteriormente es para el uso en un método para inhibir la angiogénesis y las metástasis tumorales, así como en un método para tratar el rechazo de órganos trasplantados y la enfermedad del injerto contra el huésped.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como se definió anteriormente y al menos un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) y uno o varios agentes quimioterapéuticos
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) en combinación con tratamientos anticancerígenos conocidos, tales como terapia de radiación tratamiento o régimen de quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej., inhibidores de la COX-2), inhibidores de la metaloproteasa de matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes anti-receptor del factor de crecimiento, agentes anti-HER2, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (p. ej., inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.
Además, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, y uno o varios agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia contra el cáncer.
En otro aspecto más, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para usar como medicamento.
Además, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento con actividad anticancerígena.
Finalmente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la preparación de conjugados.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases, tal como se utilizan en el presente documento, pretenden tener los siguientes significados. Con el término "alquilo C1-C4 lineal o ramificado" se entiende cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.
Con el término "hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado" se entiende cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo.
Con el término "alcoxi C1-C4 lineal o ramificado", se entiende cualquiera de los grupos como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.
Con el término "halógeno" se entiende flúor, cloro, bromo o yodo.
Con el término "aminoalquilo C1-C4 lineal o ramificado" se entiende cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 3-aminobutilo, etc.
El término "cicloalquilo C3-C8", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo monocíclico todo de carbono, no aromático, saturado o insaturado, que puede consistir en un anillo o dos o más anillos fusionados. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a estos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadienilo, decalinilo y 1,4-ciclohexadienilo.
El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico C4-C8 no aromático, saturado o insaturado, que puede consistir en un anillo o dos o más anillos fusionados, en el que de 1 a 4 átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos como nitrógeno, oxígeno, azufre, en el que dichos heteroátomos pueden estar directamente conectados entre sí; el nitrógeno y el azufre pueden oxidarse opcionalmente y el nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo son, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo y morfolinilo.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo mono-, bi- o policarbocíclico de 1 a 4 sistemas de anillos, opcionalmente fusionados o unidos entre sí mediante enlaces simples, en el que al menos uno de los anillos carbocíclicos es aromático, refiriéndose el término "aromático" a un sistema de enlace de electrones n completamente conjugado. Los ejemplos no limitantes de tales grupos arilo son los grupos fenilo, a- o p-naftilo o antracenilo.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos heterocíclicos aromáticos, típicamente heterociclos de 4 a 7 miembros, con 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que el nitrógeno y el azufre pueden oxidarse opcionalmente y el nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado; dicho anillo de heteroarilo puede estar opcionalmente fusionado o enlazado adicionalmente a uno o dos o más anillos condensados entre sí, anillos carbocíclicos y heterocíclicos aromáticos y no aromáticos. Los heteroátomos pueden estar directamente conectados entre sí. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, entre otros, piridinilo, pirimidilo, furanilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tienilo, indolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, indazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolilo y quinolilo. En una realización, un grupo heteroarilo comprende de 1 a 4 heteroátomos. Cabe señalar que "grupo heteroarilo C1" indica que solo hay un carbono presente en el sistema de anillo del grupo heteroaromático (por lo tanto, no se cuentan los átomos de carbono en los sustituyentes opcionales). Un ejemplo de un grupo heteroaromático de este tipo es un grupo tetrazolilo.
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo que puede sustituirse por otro grupo en una reacción de sustitución. Dichos grupos salientes son bien conocidos en la técnica y los ejemplos incluyen, entre otros, un haluro (fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro), una azida, un sulfonato (p. ej., un alcanosulfonato C1-C6 opcionalmente sustituido, como metanosulfonato y trifluorometanosulfonato, o un alquilbencenosulfonato C7-C12 opcionalmente sustituido, como ptoluenosulfonato), succinimida-N-óxido, p-nitrofenóxido, pentafluorofenóxido, tetrafluorofenóxido, un carboxilato, un aminocarboxilato (carbamato) y un alcoxicarboxilato (carbonato). Para las sustituciones en un carbono saturado, los haluros y sulfonatos son los grupos salientes preferidos. Para las sustituciones en un carbono de carbonilo, se puede usar como grupo lábil, por ejemplo, un haluro, succinimida-N-óxido, p-nitrofenóxido, pentafluorofenóxido, tetrafluorofenóxido, un carboxilato o un alcoxicarboxilato (carbonato). El término "grupo saliente" también se refiere a un grupo que se elimina como consecuencia de una reacción de eliminación, por ejemplo, una reacción en cascada electrónica o una reacción de espirociclación. En este caso, pueden usarse como grupo saliente, por ejemplo, un haluro, un sulfonato, una azida, un aminocarboxilato (carbamato) o un alcoxicarboxilato (carbonato). El término "éster activo" se refiere a un grupo funcional en el que el grupo alcoxi del resto éster es un buen grupo saliente. Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero sin limitarse a estos, succinimida-N-óxido, p-nitrofenóxido, pentafluorofenóxido, tetrafluorofenóxido, 1-hidroxibenzotriazol y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, y grupos con capacidad de salida comparable. Los grupos alcoxi basados en alquilo no sustituidos, como metoxi, etoxi, isopropoxi y t-butoxi, no se califican como buenos grupos salientes y, por lo tanto, los ésteres metílico, etílico, isopropílico y t-butílico no se consideran ésteres activos.
El término "nucleófilos" se refiere a moléculas que poseen un grupo nucleofílico. El término "grupo nucleofílico " se refiere a una especie que dona un par de electrones a un grupo electrofílico para formar un enlace químico en una reacción química. Los ejemplos de dichos grupos nucleofílicos incluyen, pero sin limitarse a estos, halógenos, aminas, nitritos, azidas, alcoholes, aniones alcóxido, aniones carboxilato, tioles, tiolatos, etc.
El término "grupo electrofílico" se refiere a una especie que acepta un par de electrones de un grupo nucleofílico para formar un enlace químico en una reacción química. Los ejemplos de dichos grupos electrofílicos incluyen, pero sin limitarse a estos, ésteres, aldehídos, amidas, cetonas, etc.
El término "resto alquilante" se refiere a la estructura que queda después de la ruptura de uno o más enlaces escindibles y que puede o no estar unida covalentemente a la hebra de ácido nucleico.
El término "aminoácido no natural" se refiere al estereoisómero D del aminoácido natural.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) incluyen las sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, ácido trifluoroacético, propiónico, glicólico, fumárico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) también incluyen las sales con bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, metales alcalinos o alcalinotérreos, especialmente sodio, potasio, calcio, amonio o hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de magnesio, aminas acíclicas o cíclicas.
Si un centro estereogénico u otra forma de un centro isomérico está presente en un compuesto de la presente invención, se prevé que todas las formas de dicho isómero o isómeros, incluidos los enantiómeros y diastereómeros, quedan cubiertas en este documento. Los compuestos que contienen un centro estereogénico se pueden usar como una mezcla racémica, una mezcla enantioméricamente enriquecida, o la mezcla racémica se puede separar usando técnicas bien conocidas y se puede usar un enantiómero individual solo. En los casos en los que los compuestos tienen dobles enlaces carbono-carbono insaturados, tanto los isómeros cis (Z) como trans (E) están dentro del alcance de esta invención.
En los casos en que los compuestos pueden existir en formas tautoméricas, se contempla que cada forma esté incluida dentro de esta invención tanto si existe en equilibrio como predominantemente en una forma.
El resto BM de unión al ADN
El resto BM es un resto de unión que se une o asocia el compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) con la doble hebra del ADN. El resto de unión puede mejorar las propiedades de afinidad de los derivados respecto al ADN o mejorar la reactividad de alquilación del agente alquilante o dirigirse a diferentes secuencias del ADN para modular la especificidad de destino de los compuestos. En un compuesto de fórmula (I) o (II), el resto BM puede ser un grupo de fórmula (V) como se definió anteriormente,
en el que
X es nulo o un alquenilo C2-C4 de fórmula (XIV): (XIV)
Figure imgf000009_0001
(XIV)
en el que R3, independientemente igual o diferente, es como se definió anteriormente;
U y q son como se definieron anteriormente;
Y, si está presente, es un grupo seleccionado de:
Figure imgf000010_0001
' es un grupo seleccionado de:
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
en el que R3 es como se definió anteriormente, y R15, R16 y R20 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, NO2, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6, ciano, -COOH, -CONH-R3, -N-C(O)O-R3, -C(NH)-NH2 o -NR3R4 en el que R3 y R4 son como se definieron anteriormente.
De acuerdo con la presente divulgación y a menos que se indique lo contrario, los grupos R3, R15, R16 y R20 anteriores
pueden estar opcionalmente sustituidos, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o más grupos, por ejemplo 1 a 3 grupos, seleccionados independientemente entre: alcoxi, hidroxi, amino, alquilamino C1-C4 lineal o ramificado, dialquilamino, aminocarbonilo, heterociclilo y heterociclilalquilo. A su vez, cuando sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede ser sustituido adicionalmente por uno o varios de los grupos antes mencionados.
En un compuesto de fórmula (I) o (II), el resto BM puede ser un grupo de fórmula (V) como se definió anteriormente, en el que X y U son como se definieron anteriormente, q es un número entero de 0 a 2;
Y, si está presente, es un grupo seleccionado de
Figure imgf000011_0002
en el que R3 es como se definió anteriormente;
e
Y' es un grupo seleccionado de:
Figure imgf000012_0001
en el que R3 es como se definió anteriormente, y R15, R16 y R20 son independientemente hidrógeno o metoxi.
En un compuesto de fórmula (NI) o (IV), el resto BM puede ser un grupo de fórmula (V)' como se definió anteriormente, en el que
X es nulo o un alquenilo C2-C4 de fórmula (XIV) como se definió anteriormente;
U y q son como se definieron anteriormente;
e
'
Figure imgf000012_0002
en el que R3, R15, R16 y R20 son como se definieron anteriormente.
En un compuesto de fórmula (III) o (IV), el resto BM puede ser un grupo de fórmula (V)' como se definió anteriormente, en el que X y U son como se definieron anteriormente, q es un número entero de 0 a 2 ;
Y, si está presente, se selecciona de:
Figure imgf000013_0001
en el que R3 es como se definió anteriormente; e
Y' es un rupo seleccionado de:
Figure imgf000013_0002
en el que R3 es como se definió anteriormente y R15, R16 y R20 son independientemente hidrógeno o metoxi.
El resto L o L1 escindible condicionalmente
El resto L o L1, si está presente, es un grupo escindible condicionalmente que se puede escindir mediante un proceso químico, fotoquímico, físico, biológico o enzimático al ser incorporado o bajo ciertas condiciones. Una de estas condiciones puede ser, por ejemplo, llevar un compuesto de la invención a un entorno acuoso, lo que conduce a la hidrólisis de L y/o L1, o llevar un compuesto de la invención a un entorno que contiene una enzima que reconoce y escinde L y/o L1, o poner un compuesto de la invención en condiciones reductoras, lo que conduce a la reducción y/o eliminación de L y/o L1, o poner un compuesto de la invención en condiciones oxidantes, lo que conduce a la oxidación y eliminación de L y/o L1, o poner un compuesto de la invención en contacto con radiación, por ejemplo, luz UV, lo que conduce a la escisión, o poner un compuesto de la invención en contacto con calor, lo que provoca la escisión de L y/o L1. Esta condición puede cumplirse directamente después de administrar un compuesto de esta invención a un animal, por ejemplo, un mamífero, por ejemplo un ser humano, debido a la presencia de enzimas ubicuas en la circulación. Alternativamente, dicha condición puede cumplirse cuando el compuesto se localiza en un órgano específico, tejido, célula, diana subcelular o diana bacteriana, vírica o microbiana, por ejemplo, por la presencia de factores internos (p. ej., enzimas específicas de la diana o hipoxia) o aplicación de factores externos (p. ej., radiación, campos magnéticos).
La escisión de L o L1 significa que se rompe el enlace entre A y L en un compuesto de fórmula (NI) o (IV), o entre el oxígeno y L1 en un compuesto de fórmula (II) o (IV):
Figure imgf000013_0003
Se observa que en un compuesto de fórmula (IV), pueden estar presentes dos grupos condicionalmente escindibles. En este caso, los dos restos pueden o no ser iguales y pueden requerir o no las mismas condiciones para la escisión.
L y/o L1 pueden ser restos que son escindidos por una enzima o por condiciones hidrolíticas presentes en la vecindad o en el interior de las células diana en comparación con otras partes del cuerpo, o por una enzima o por condiciones hidrolíticas, presentes solo en la vecindad o en el interior de las células diana. Es importante reconocer que si la especificidad del sitio diana se logra únicamente basándose a la transformación selectiva y/o la escisión de dicho L en el sitio diana, la condición que causa la escisión debe ser preferentemente, al menos hasta cierto punto, específica del sitio diana. En una realización, la escisión de L se produce intracelularmente.
La escisión de L puede ocurrir extracelularmente.
La escisión de L y/o L1 puede ocurrir por una enzima intracelular ubicua.
L y/o L1 pueden ser un resto que puede ser escindido por enzimas ubicuas, por ejemplo, esterasas que están presentes en la circulación o enzimas intracelulares, como por ejemplo proteasas y fosfatasas, o por hidrólisis controlada por pH. Por lo tanto, L y/o L1 pueden formar, opcionalmente junto con el(los) átomo(s) de conexión A u oxígeno, un grupo carbonato, carbamato, urea, éster, amida, imina, disulfuro, éter, acetal, cetal o fosfato que se puede escindir in vivo.
A puede ser -O-, y L y L1 pueden ser independientemente nulos o un grupo seleccionado de:
-NHCO-R9 (Xa); -NHCONH-R9 (Xb); -NHCOO-R9(Xc); -NH-R9 (Xd);
Figure imgf000014_0001
en el que:
R9 y R10 son, cada uno independientemente, nulo, hidrógeno, hidroxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C4 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado, sulfhidrilalquilo C1-C4 lineal o ramificado y aminoalquilo C1-C4 lineal o ramificado;
n es un número entero de 0 a 2 y
n1 es un número entero de 0 a 4.
De acuerdo con la presente revelación y a menos que se indique lo contrario, los grupos R9 y R10 anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos, por ejemplo de 1 a 3 grupos, seleccionados independientemente de: halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquilo polifluorado, alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, alcoxi polifluorado, hidroxi, amino, alquilamino C1-C4 lineal o ramificado, dialquilamino, alquilcarbonilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo.
A también puede ser -N-, y L y L1 pueden ser independientemente nulos o un grupo seleccionado de:
Figure imgf000014_0002
en el que:
R9 y n1 son como se definieron anteriormente.
A también puede ser -CO-, y L y L1 pueden ser independientemente nulos o un grupo seleccionado de:
Figure imgf000015_0001
en el que:
R9, R10 y n1 son como se definieron anteriormente.
El sistema de autoinmolación Wo W1
El grupo W o W1, si está presente, es un sistema autoinmolador que en un compuesto de fórmula (III) y (IV) une de manera estable por un lado un resto L o A (si L es nulo), a un resto Z o RM (si Z es nulo); en un compuesto de fórmula (II) une de manera estable por un lado un resto L1 u oxígeno (si L1 es nulo), a Z1 o adicionalmente a RM1 (si Z1 es nulo) en el compuesto de fórmula (IV). El enlace L-W, A-W, L1-W1 u O-W1 puede volverse lábil tras la activación por un proceso químico, fotoquímico, físico, biológico o enzimático al incorporarse o bajo ciertas condiciones, como se describe anteriormente, conduciendo opcionalmente a la liberación de los restos correspondientes:
Figure imgf000015_0002
(III) or (IV) (II) (IV)
Se observa que en el compuesto de fórmula (IV), pueden estar presentes dos sistemas autoinmoladores. En este caso, los dos sistemas pueden o no ser iguales y pueden o no requerir las mismas condiciones para la escisión. Se puede incorporar un sistema autoinmolador en un compuesto de fórmula (II), (III) o (IV), por ejemplo, para mejorar la solubilidad o para mejorar el espacio entre el resto alquilante y el resto reactivo; además dicho sistema autoinmolador puede modular la reactividad de RM o RM1 frente a nucleófilos.
Los sistemas autoinmoladores son conocidos por el experto en la materia, véanse por ejemplo los descritos en los documentos WO2002/083180 y WO2004/043493; o los descritos en Tranoy-Opalinsi, A. y col. Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 618-637. Otros ejemplos de sistemas autoinmoladores incluyen, entre otros, amidas de ácido 4-aminobutírico opcionalmente sustituidas, sistemas de anillos biciclo[2.2.1] y biciclo[2.2.2] apropiadamente sustituidos o amidas de ácido 2-aminofenilpropiónico [véanse los documentos WO 2005/079398, WO 2005/105154 y WO 2006/012527; Greenwald, R.B., y col. Adv. Drug Delivery Rev. 2003, 55, 217-250; Kingsbury, WD; y col. J. Med. Chem. 1984, 27, 1447-1451].
W o W1 pueden formar junto con el(los) átomo(s) de conexión L, L1, A, Z, Z1, RM, RM1 u oxígeno, un grupo de enlace carbonato, carbamato, urea, éster, amida, éter o tioamida que puede escindirse opcionalmente tras la activación. W y W1 pueden ser independientemente nulos o un sistema autoinmolador, que comprende uno o más grupos autoinmoladores seleccionados independientemente de:
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0002
en el que
uno de R9 y R10 es nulo y el otro es como se definió anteriormente;
R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, metilo, etilo o hidroximetilo C1-C4 lineal o ramificado;
m es un número entero de 0 a 3; y
A1 es CH2, CH2N-R12 o N-R12, en el que R12 es como se definió anteriormente.
W y W1 también pueden ser independientemente nulos o un grupo seleccionado de:
Figure imgf000016_0003
en el que uno de R9 y R10 es nulo y el otro es como se definió anteriormente; y
R11 es como se definió anteriormente.
El enlazador Z o Z1
El enlazador Z o Z1, si está presente, puede ser peptídico (Za), no peptídico (Zb) o híbrido, siendo dicho enlazador híbrido peptídico y no peptídico (Zc); en un compuesto de fórmula (II), (III) o (IV), dicho enlazador Z o Z1 puede escindirse de W o W1, respectivamente, mediante un proceso químico, fotoquímico, físico, biológico o enzimático al incorporarlo o en determinadas condiciones, como se describió anteriormente:
Figure imgf000016_0001
El enlazador Z o Z1 puede ser lineal o ramificado.
El enlace entre Z o Z1 y su resto del lado izquierdo o entre Z o Z1 y, opcionalmente, RM o RM1, puede ser un enlace amida, carbonato, disulfuro o carbamato.
Tanto Z como Z1 pueden ser nulos, o uno de Z o Z1 puede ser nulo.
Z, Z1 puede ser un conector peptídico Za que puede ser escindido por una enzima proteolítica, plasmina, una catepsina, p-glucuronidasa, una galactosidasa, antígeno prostático específico (PSA), activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (u-PA) o un miembro de la familia de metaloproteinasas de matriz.
Z, Z1 puede ser un enlazador no peptídico Zb que puede contener uno o varios restos no peptídicos solubles en agua. En este caso, el enlazador contribuye a la solubilidad en agua de un compuesto de fórmula (II), (III) o (IV).
Zb puede ser un enlazador no peptídico que puede contener uno o varios restos no peptídicos que reduce(n) la agregación de un compuesto de fórmula (II), (III) o (IV), que puede ser o no un resto/restos que también aumenta(n) la solubilidad en agua de un compuesto de fórmula (II), (III) o (IV).
Por ejemplo, los enlazadores de Zb no peptídicos solubles en agua pueden contener un resto de oligoetilenglicol o polietilenglicol o un derivado de este.
Z, Z1 puede ser un enlazador híbrido Zc que puede contener residuos peptídicos y no peptídicos de fórmula general Za-Zb
en el que Za y Zb son independientemente un enlazador peptídico o un enlazador no peptídico. Los enlazadores híbridos pueden contribuir a la solubilidad del compuesto de fórmula (II), (III) o (IV) y/o ser un sustrato que puede ser escindido por una enzima proteolítica, por ejemplo por un miembro de la familia de metaloproteinasas de matriz. Za puede ser un solo aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido o un resto de oligopéptido que comprende L-aminoácidos naturales, D-aminoácidos no naturales, aminoácidos sintéticos o cualquier combinación de estos, en el que uno de los C-terminales o el residuo de aminoácido N-terminal está unido a W, L o A o W1, L1 u oxígeno y el otro aminoácido terminal termina con un grupo COOH o NH2 o está opcionalmente unido a RM o RM1.
Za puede ser un dipéptido o un tripéptido, unido a través de su extremo C a W o W 1, o a L cuando W es nulo, o a L1 cuando W1 es nulo, o a cuando W y L son ambos nulos, o a 0 cuando W1 y L1 son ambos nulos.
El residuo de aminoácido C-terminal del dipéptido o del tripéptido se puede seleccionar entre glicina, alanina, arginina y citrulina; y el residuo de aminoácido N-terminal se puede seleccionar entre cualquier aminoácido natural o no natural; en el caso del tripéptido, el residuo de aminoácido central se puede seleccionar entre alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina y prolina.
Za puede comprender un pentapéptido, en el que el aminoácido C-terminal se selecciona de cualquier aminoácido natural o no natural y el residuo de aminoácido N-terminal es ácido 6-aminohexanoico.
Zb puede contener un resto de oligoetilenglicol o polietilenglicol o un derivado de este.
Zb puede ser un rupo seleccionado de:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
en el que
uno de R9 y R10 es nulo y el otro es como se definió anteriormente; y
p es un número entero de 1 a 20;
Zc puede ser un resto híbrido que comprende
un resto peptídico Za, en el que Za es un solo aminoácido, un tripéptido o un tetrapéptido, que comprende aminoácidos L naturales y aminoácidos D no naturales; y
un resto no peptídico Zb que comprende un resto de oligoetilenglicol o polietilenglicol o un derivado de este.
El resto reactivo RM o RM1
El resto RM o RM1, si está presente, es un grupo electrofílico que puede reaccionar con nucleófilos, es decir, moléculas que portan un grupo nucleófilo, en condiciones relativamente suaves y sin necesidad de funcionalización previa del resto reactivo, dicha reacción entre el resto reactivo y dicho nucleófilo solo requerirá la aplicación de algo de calor, presión, un catalizador, ácido y/o base.
Por lo tanto, cuando está presente uno de los restos RM o RM1, un compuesto de fórmula (III) o (IV) se conjuga con diferentes tipos de nucleófilos.
Cuando tanto el resto RM como el RM1 son nulos, un compuesto de fórmula (III) o (IV) se conjuga con diferentes tipos de electrófilos, es decir, moléculas que portan un grupo electrofílico, a través de uno o varios de los grupos nucleofílicos que están presentes en el/los resto(s) L, L1, W, W1, Z y Z1.
En un compuesto de fórmula (III), el resto RM se puede conectar a uno o varios de los grupos A, L, W o Z; en un compuesto de fórmula (IV), RM puede estar conectado a uno o varios de los grupos A, L, W o Z y/o a uno o varios de los grupos L1, W1, Z 1 o al átomo de oxígeno:
Figure imgf000018_0002
RM
(III) or (IV) (IV)
Los ejemplos de restos reactivos incluyen, sin limitarse a estos, haluro de carbamoilo, haluro de acilo, éster activo, anhídrido, a-haloacetilo, a-haloacetamida, maleimida, isocianato, isotiocianato, disulfuro, tiol, hidracina, hidrazida, cloruro de sulfonilo, aldehído, metilcetona, vinilsulfona, halometilo y metilsulfonato.
Cuando el grupo nucleofílico del nucleófilo es NH, NH2 u OH, RM y RM1 son independientemente nulos o un grupo seleccionado de
Figure imgf000019_0001
en el que R13 es alquilo C1-C3 o un grupo atractor de electrones que comprende NO2 y un grupo CN;
r es un número entero de 0 a 7; y
R11 y R12 son como se definieron definido anteriormente.
Cuando el grupo nucleofílico del nucleófilo es COOH, RM y RM1 son independientemente nulos o un grupo seleccionado de
Figure imgf000019_0002
Cuando el grupo nucleofílico del nucleófilo es 8 H, RM y RM1 son independientemente nulos o un grupo seleccionado
Figure imgf000019_0003
en el que R13 es como se definió anteriormente.
Al menos uno de RM y RM1 puede no ser nulo.
Se describen compuestos de fórmula (I) o (II) como se definió anteriormente, caracterizados porque R1 y R2 tomados juntos forman un grupo (D), en el que R5 es alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
También se describen compuestos de fórmula (II) como se definió anteriormente, caracterizados porque R6 es haluro y
L1 es hidrógeno o un resto escindible condicionalmente de fórmula (Xj)
Figure imgf000019_0004
en el que R9 es hidrógeno, hidroxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C4 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado, sulfhidrilalquilo C1-C4 lineal o ramificado y aminoalquilo C1-C4 lineal o ramificado.
También se describen compuestos de fórmula (III) o (IV) como se definieron anteriormente, caracterizados porque R1 y R2 tomados juntos forman un grupo (D), en el que R5 es alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
También se revelan compuestos de fórmula (IV) como se definió anteriormente, caracterizados porque R6 es haluro; y
A' es nulo y L1 es L, en el que L es como se definió anteriormente.
También se revelan compuestos de fórmula (III) o (IV) como se definió anteriormente, caracterizados porque L y L1 son independientemente nulos o un resto condicionalmente escindible seleccionado de
Figure imgf000020_0001
en el que:
R9 y R10 son, cada uno independientemente, nulo, hidrógeno, hidroxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C4 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado, sulfhidriloalquilo C1-C4 lineal o ramificado y aminoalquilo C1-C4 lineal o ramificado;
n es un número entero de 0 a 2 y
n1 es un número entero de 0 a 4.
También se describen compuestos de fórmula (III) o (IV) como se definió anteriormente, caracterizados porque W y W1 son independientemente un sistema autoinmolador que comprende uno o más grupos autoinmoladores seleccionados independientemente de:
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
en el que
uno de R9 y R10 es nulo y el otro es como se definió anteriormente;
R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, metilo, etilo o hidroximetilo C1-C4 lineal o ramificado;
m es un número entero de 0 a 3; y
A1 es CH2, CH2N-RI2 o N-R12, en el que R12 es como se definió anteriormente.
También se describen compuestos de fórmula (III) o (IV) como se definió anteriormente, caracterizados porque Z y Z1 son independientemente un enlazador peptídico, preferentemente un enlazador dipéptido o tripéptido, o es un enlazador no peptídico que contiene un resto oligoetilenglicol o polietilenglicol o un derivado de este seleccionado de:
Figure imgf000021_0002
en el que
uno de R9 y R10 es nulo y el otro es como se definió anteriormente; y
p es un número entero de 1 a 20.
También se revelan compuestos de fórmula (III) o (IV) como se definió anteriormente, caracterizados porque RM y RM1 son independientemente un resto reactivo seleccionado de
Figure imgf000022_0001
en el que R13 es alquilo C1-C3 o un grupo atractor de electrones que comprende NO2 y un grupo CN;
r es un número entero de 0 a 7; y
R11 y R12 son como se definieron anteriormente.
Los compuestos específicos, no limitantes (comp.) descritos, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, son los siguientes:
1) N-(6-{[(8S)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carbonilo}-1H-indol-3-il)-1H-indol-6-carboxamida,
2) N-(5-{[(8R)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carbonilo }-1-metil-1H-pirrol-3-il)-1-metil-4-{[(1-metil-4-nitro-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-pirrol-2 -carboxamida,
3) (2E)-1-[(8R)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)prop-2 -en-1 -ona,
4) (2E)-1-[(8S)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)prop-2 -en-1 -ona,
5) N-(6-{[(3bR,4aS)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]carbonil}-1H-indol-3-il)-1H-indol-6-carboxamida,
6 ) 1-metil-N-(1-metil-5-{[(3bS,4aR)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]carbonil}-1H-pirrol-3-il)-4-{[(1-metil-4-nitro-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-pirrol-2-carboxamida,
7) (3bS,4aR)-3-metil-6-[(2E)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)prop-2-enoil]-4,4a,5,6-tetrahidro-8H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-8-ona,
8 ) (3bR,4aS)-3-metil-6-[(2E)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)prop-2-enoil]-4,4a,5,6-tetrahidro-8H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-8-ona,
9) (3bS,4aR)-N-(5-{[5-({5-[(3-amino-3-oxopropil)carbamoil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]carbamoil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-carboxamida, 10) (8R)-N-(5-{[5-({5-[(3-amino-3-oxopropil)carbamoil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-11) carbamoil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-carboxamida, 11) (8S)-N-(5-{[5-({5-[(3-amino-3-oxopropil)carbamoil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-11) carbamoil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3 ,2-e]indol-6-carboxamida, 12) (3bR,4aS)-N-(5-{[5-({5-[(3-amino-3-oxopropil)carbamoil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]carbamoil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-carboxamida, 13) N-(3-{(1E)-3-[(8S)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indol-2-carboxamida,
14) N-(3-{(1E)-3-[(8R)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indol-2-carboxamida,
15) N-(3-{(1E)-3-[(3bR,4aS)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indol-2-carboxamida,
16) N-(3-{(1E)-3-[(3bR,4aS)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indol-2-carboxamida,
17) N-(2-{[(8S)-8-(dorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carboml}-1H-indol-5-il)-5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-carboxamida,
18) {2-[(2-{[(8S)-8-(dorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol- 6-il]carboml}-1H-indol-5-il)carbamoil]-1H-indol-5-il}carbamato de terc-butilo,
19) 5-amino-N-(2-{[(8S)-8-(dorometil)-4-hidroxi-1-metil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carbonil}-1H-indol-5-il)-1H-indol-2-carboxamida,
20) {2-[(2-{[(3bR,4aS)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]carbonil}-1H-indol-5-il)carbamoil]-lH-indol-5-il}carbamato de terc-butilo,
21) 5-amino-N-(2-{[(3bR,4aS)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]carbonil}-1H-indol-5-il)-1H-indol-2-carboxamida,
22) 4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8S)-6-({5-[({5-[(terc-butoxicarboml)amino]-1H-indol-2-il}carboml)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo,
23) Clorhidrato de 4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8S)-6-[(5-{[(5-amino-1H-indol-2-il)carboml]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-iIo,
24) Piperazin-1-carboxilato de (8S)-8-(dorometil)-6-({5-[(1H-indol-2-ilcarboml)amino]-1H-indol-2-il}carboml)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo,
25) {2-[(2-{[(3bS,4aR)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]carbonil}-1H-indol-5-il)carbamoil]-1H-indol-5-il}carbamato de terc-butilo,
26) 5-amino-N-(2-{[(3bS,4aR)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]carbonil}-1H-indol-5- il)-1H-indol-2-carboxamida,
27) 4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8R)-6-({5-[({5-[(terc-butoxicarboml)amino]-1H-indol-2-il}carboml)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo,
28) Clorhidrato de 4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8R)-6-[(5-{[(5-amino-1H-indol-2-il)carboml]amino}-1H-indol-2-il)carboml]-8-(dorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo,
29) N-(2-{[(3bR,4aS)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]carbonil}-1H-indol-5-il)-5-nitro-1H-indol-2-carboxamida,
30) N-(2-{[(3bS,4aR)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]carbonil}-1H-indol-5-il)-5-nitro-1H-indol-2-carboxamida,
31) 4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8S)-8-(dorometil)-1-metil-6-[(5-{[(5-mtro-1H-indol-2-il)carboml]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo,
32) 4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8R)-8-(dorometil)-1-metil-6-[(5-{[(5-mtro-1H-indol-2-il)carboml]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo,
33) 4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8S)-8-(dorometil)-6-[(5-{[(5-hidroxi-1H-indol-2-il)carboml]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo,
34) 4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8R)-8-(dorometil)-6-[(5-{[(5-hidroxi-1H-indol-2-il)carboml]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-1 -metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo,
35) N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoil]-L-valil-N~5~-carbamoil-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(dorometil)-1-metil-6- ({5-[({5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il]oxi}carbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropil}(metil)carbamoil]oxi}metil)fenil]-L-ornitinamida,
36) N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoil]-L-valil-N~5~-carbamoil-N-[4-({[{3-[({[(8R)-8-(clorometil)-1-metil-6-({5-[({5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il]oxi}carbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropil}(metil)carbamoil]oxi}metil)fenil]-L-ornitinamida,
37) [(8S)-8-(dorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]mdol-6-il]{5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-il}metanona,
38) [(8R)-8-(dorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]mdol-6-il]{5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-il}metanona,
39) A/-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoil]-L-valil-N5-carbamoil-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(dorometil)-1-metil-6-({5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-il}carboml)-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il]oxi}carboml)(metil)amino]-2,2-dimetilpropil}(metil)carbamoil]oxi}metil)feml]-L-omitinamida,
40) AÍ-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoil]-L-valil-W5-carbamoil-W-[4-({[{3-[({[(8R)-8-(dorometil)-1-metil-6-({5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-il}carboml)-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]mdol- 4-il]oxi}carbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropil}(metil)carbamoil]oxi}metil)fenil]-L-omitinamida,
41) A/-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoil]-L-valil-W5-carbamoil-W-[4-({[(3-{[({(8S)-8-(dorometil)-1-metil-6-[(2E)-3-{5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-il}prop-2-enoil]-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il}oxi)carboml](metil)amino}-2,2-dimetilpropil)(metil)carbamoil]oxi}metil)feml]-L-omitinamida,
42) A/-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoil]-L-valil-W5-carbamoil-W-[4-({[(3-{[({(8R)-8-(dorometil)-1-metil-6-[(2E)-3-{5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-il}prop-2-enoil]-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]mdol-4-il}oxi)carbonil](metil)amino}-2,2-dimetilpropil)(metil)carbamoil]oxi}metil)fenil]-L-omitinamida,
43) (2E)-1-[(8S)-8-(dorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]- 3-(1H-indol-3-il)prop-2-en-1-ona, 44) A/-(2-{[(8R)-8-(dorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carboml}-1-metil-1H-indol-5-il)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,
45) 1-metil-A/-(1-metil-2-{[(3bS,4aR)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ddopropa[c]tieno[3,2-e]mdol-6(8H)-il]carboml}-1H-indol-5-il)-1H-indol-2-carboxamida,
46) W-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-fen¡lalan¡l-L-leuc¡l-W-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(cloromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)am¡no]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)(met¡l)am¡no]-2,2-d¡met¡lprop¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]gl¡c¡nam¡da,
47) W-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-fen¡lalan¡l-L-leuc¡l-W-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(cloromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)(met¡l)am¡no]-2,2-d¡met¡lprop¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]gl¡c¡nam¡da,
48) W-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-fen¡lalan¡l-L-leuc¡l-W-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(cloromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)am¡no]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}(met¡l) carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]gl¡c¡nam¡da,
49) W-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-fen¡lalan¡l-L-leuc¡l-W-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(cloromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}(met¡l) carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]gl¡c¡nam¡da,
50) L-val¡l-N5-carbamo¡l-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(cloromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)am¡no]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}(met¡l) carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]-L-om¡t¡nam¡da,
51) L-val¡l-W5-carbamo¡l-W-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(cloromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[2-(p¡rrol¡d¡na-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)met¡l)am¡no]et¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]-L-orn¡t¡nam¡da, 52) A/-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-val¡l-W5-carbamo¡l-W-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(cloromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)am¡no]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡} carbon¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]-L-om¡t¡nam¡da,
53) A/-[19-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)-17-oxo-4,7,10,13-tetraoxa-16-azanonadecan-1-o¡lo ]-L-val¡l-W5-carbamo¡l-W-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(cloromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)am¡no]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]-L-om¡t¡nam¡da y
54) A/-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-val¡l-W5-carbamo¡l-W-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(cloromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]-L-om¡t¡nam¡da.
Para una referenc¡a a cualqu¡er compuesto específ¡co de fórmula (I), (II), (III) o (IV), opc¡onalmente en forma de una sal farmacéut¡camente aceptable, véase la secc¡ón exper¡mental y las re¡v¡nd¡cac¡ones.
Tamb¡én se revela un proceso para la preparadón de un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) como se def¡n¡ó anteriormente, usando las rutas de reacc¡ón y los esquemas s¡ntét¡cos que se descr¡ben a cont¡nuac¡ón, empleando las técn¡cas d¡spon¡bles en la técn¡ca y mater¡ales de part¡da fác¡lmente d¡spon¡bles. La preparadón de c¡ertos compuestos se descr¡be en los ejemplos que s¡guen, pero los expertos en la técn¡ca reconocerán que las preparac¡ones descr¡tas pueden adaptarse fác¡lmente para preparar otros compuestos. Por ejemplo, la síntes¡s de compuestos no ejempl¡f¡cados se puede real¡zar med¡ante mod¡f¡cac¡ones ev¡dentes para los expertos en la técn¡ca, por ejemplo, med¡ante la protecc¡ón adecuada de los grupos que ¡nterf¡eren, camb¡ando a otros react¡vos adecuados conoc¡dos en la técn¡ca o real¡zando mod¡f¡cac¡ones rut¡nar¡as de las cond¡c¡ones de reacc¡ón. Alternat¡vamente, se reconocerá que otras reacc¡ones a las que se hace referenc¡a en el presente documento o conoc¡das en la técn¡ca t¡enen adaptab¡l¡dad para preparar otros compuestos.
Todos los expertos en la mater¡a aprec¡arán que cualqu¡er transformac¡ón real¡zada de acuerdo con d¡chos métodos puede requer¡r mod¡f¡cac¡ones estándar como, por ejemplo, la protecc¡ón de los grupos que ¡nterf¡eren, el camb¡o a otros react¡vos adecuados conoc¡dos en la técn¡ca o la real¡zac¡ón de mod¡f¡cac¡ones rut¡nar¡as de las cond¡c¡ones de reacc¡ón.
La presente revelac¡ón proporc¡ona un proceso para la preparadón de un compuesto de fórmula (I) o (III) como se def¡n¡ó anter¡ormente, caracter¡zado porque el proceso comprende la etapa s¡gu¡ente:
a) convers¡ón de un compuesto de fórmula (II) o (IV)
Figure imgf000024_0001
en el que
Li es hidrógeno, W1, Z1 y RM1 son nulos, y
R1, R2, R3, R4, R6, T, BM, A', L, W, Z y r M son como se definieron anteriormente,
para rendir un compuesto de fórmula (I) o (III), respectivamente como se definió anteriormente, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En consecuencia, la preparación de un compuesto de fórmula (I) o (III) se representa a continuación en el Esquema 1:
Esquema 1
a)
(II) or (IV) ------------------»- (I) or (III)
De acuerdo con la etapa a), la reacción se realiza mediante procedimientos bien conocidos indicados en la técnica (véase, por ejemplo, Boger, D. L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2301-2302). Un ejemplo, que no pretende limitar el método, es el uso de condiciones básicas como p. ej. el uso de TEA, NaHCO3 o DBU. La reacción se realiza en DCM o DMF o una mezcla de ellos, a una temperatura en el intervalo de 20°C a reflujo y durante un tiempo que en el intervalo de 30 minutos a unas 24 horas.
La presente descripción también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (II) como se definió anteriormente, es decir, un compuesto de fórmula (II)' en el que L1 es hidrógeno y un compuesto de fórmula (II)' en el que L1 no es hidrógeno, caracterizado porque el proceso comprende las etapas siguientes:
b) reacción de un compuesto de fórmula (XVI)
Figure imgf000025_0001
en el que R17 es halógeno, OH, o un resto activador del grupo carboxílico, p. ej. ésteres activados, T es como se definió anteriormente y BM es un resto de unión de fórmula (V) como se definió anteriormente,
con un compuesto de fórmula (XVII)
Figure imgf000025_0002
en el que R18 es hidrógeno o un grupo protector y R1, R2, R3, R4 y R6 son como se definieron anteriormente; opcionalmente
c) eliminación de la protección, si está presente, y reacción del compuesto resultante de fórmula (II)'
Figure imgf000025_0003
en el que R1, R2, R3, R4, R6, T y BM son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (XVIII)
R19— L1 — W1 — Z1 (XVIII)
en el que R19 es nulo, hidrógeno, un resto activador del grupo NH, preferentemente tosilo, o R17, en el que R17 es como se definió anteriormente, y
L1, W1 y Z1 son como se definieron anteriormente y al menos uno de ellos no es nulo,
para rendir un compuesto de fórmula (II)"
Figure imgf000026_0001
en el que L1 es como se definió anteriormente excepto hidrógeno, al menos uno de L1, W1 y Z1 no es nulo, y R1, R2, R3, R4, R6, T y BM son como se definieron anteriormente,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Por consiguiente, la preparación de un compuesto de fórmula (II) se representa a continuación en el Esquema 2:
Esquema 2
b) c)
(XVI) ----------------- ^ (ii)' ----------------- ^ (II)''
(XVII) (XVIII)
La presente revelación también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) como se definió anteriormente, es decir, un compuesto de fórmula (IV)' en el que A' es A y L1 es hidrógeno y un compuesto de fórmula (IV)" en el que A' es A y L1 no es hidrógeno, caracterizado porque el proceso comprende las etapas siguientes:
d) reacción de un compuesto de fórmula (XIX)
Figure imgf000026_0002
en el que A' es A, en el que A es como se definió anteriormente,
T es como se definió anteriormente, y
BM es un resto de unión de fórmula (V)' como se definió anteriormente,
con un compuesto de fórmula (XX)
Figure imgf000026_0003
en el que R19 es como se definió anteriormente, y
L, W, Z y RM son como se definieron anteriormente y al menos uno de ellos no es nulo;
e) reacción del compuesto resultante de fórmula (XXI)
Figure imgf000026_0004
en el que A' es A, en el que A es como se definió anteriormente, y
T, BM, L, W, Z y RM son como se definieron anteriormente,
con un compuesto de fórmula (XVII)
Figure imgf000027_0001
como se definió anteriormente;
opcionalmente
f) reacción del compuesto resultante de fórmula (IV)'
Figure imgf000027_0002
en el que A' es A, en el que A es como se definió anteriormente,
L, W, Z y RM son como se definieron anteriormente, y al menos uno de ellos no es nulo,
y R1, R2, R3, R4, R6, T y BM son como se definieron anteriormente,
con un compuesto de fórmula (XX)'
Figure imgf000027_0003
en el que R19 es como se definió anteriormente, L1 es como se definió anteriormente excepto hidrógeno, y W1, Z1 y RM1 son como se definieron anteriormente, y al menos uno de ellos no es nulo, para dar un compuesto de fórmula
Figure imgf000027_0004
W1, Z1 y RM1 son como se definieron anteriormente, y al menos uno de ellos no es nulo
A' es A, en el que A es como se definió anteriormente,
L, W, Z y RM son como se definieron anteriormente, y
R1, R2, R3, R4, R6, T y BM son como se definieron anteriormente,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente revelación también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) como se definió anteriormente, es decir, un compuesto de fórmula (IV)' como se definió anteriormente, y un compuesto de fórmula (IVa)'' en la que A' es A , en el que A es un grupo saturado seleccionado entre OH, NH2 y COOH, y L1 no es hidrógeno, caracterizado porque el proceso comprende las etapas siguientes:
d') reacción de un compuesto de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (XVII) como se definió anteriormente;
e') reacción del compuesto resultante de fórmula (XV)
Figure imgf000028_0001
en el que A' es A, en el que A es un grupo saturado seleccionado de OH, NH2 y COOH
y
R1, R2, R3, R4, R6, T y BM son como se definieron anteriormente,
con el compuesto de fórmula (XX) como se definió anteriormente;
opcionalmente
f') reacción del compuesto resultante de fórmula (IV)'
Figure imgf000028_0002
en el que A' es A, en el que A es como se definió anteriormente, y
R1, r2, R3, R4, R6, T, BM, L, W, Z y RM son como se definieron anteriormente
con un compuesto de fórmula (XX)' definido anteriormente para rendir un compuesto de fórmula (IV)'' como se definió anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables.
o
e'') reacción del compuesto de fórmula (XV) como se definió anteriormente, con el compuesto de fórmula (XX)' como se definió anteriormente;
opcionalmente
f ’) reacción del compuesto resultante de fórmula (IVa)’’
Figure imgf000028_0003
en el que L1 es como se definió anteriormente excepto que hidrógeno, L1, W1, Z1 y RM1 son como se definieron anteriormente y al menos uno de ellos no es nulo,
A' es A, en el que A es un grupo saturado seleccionado de OH, NH2 y COOH y R1, R2, R3, R4, R6, T y BM son como se definieron anteriormente, con el compuesto de fórmula (XX) como se definió anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (IV)'' como se definió anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables.
En consecuencia, la preparación de un compuesto de fórmula (IV), es decir, un compuesto de fórmula (IV)’, (IV)’’ o (IVa)’’ como se definió anteriormente, se representa a continuación en el Esquema 3:
Esquema 3
Figure imgf000029_0001
Según la etapa c), d), f) e'), f), e'') y f'') el acoplamiento se realiza en un disolvente orgánico, preferentemente DMF, en presencia de un agente de condensación como por ejemplo DCC, EDC (para reactivos de acoplamiento generales, véase, por ejemplo, Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Volumen 3; Andrew B. Hughes, Ayman El-Faham, Fernando Albericio). Véanse también las condiciones químicas específicas indicadas a continuación en la parte experimental.
De acuerdo con b), e), d'), la reacción de acoplamiento se lleva a cabo preferentemente a una temperatura en el intervalo entre 20°C y reflujo, en presencia opcionalmente de una base, y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos y unas 24 horas.
Los compuestos de fórmula (XVII) y (XIX) son conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica o como se indica en el documento GB2344818 citado anteriormente o J. Med. Chem. 2003, (46) página 634-637.
Los compuestos de fórmula (XVI), (XVIII), (XX) y (XX)' son conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica o como se indica en Anticancer Agents in Med Chem 2008, (8) página 618 ­ 637 o en el documento WO2010/009124.
La presente revelación también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) como se definió anteriormente, es decir, un compuesto de fórmula (IV)''' en la que A' es nulo y L1 no es hidrógeno, caracterizado porque el proceso comprende la etapa siguiente:
e'” ) reacción de un compuesto de fórmula (II)'
Figure imgf000029_0002
en el que A' es nulo,
R1, R2, R3, R4, R6 y T son como se definieron anteriormente y
BM es un resto de unión de fórmula (V) como se definió anteriormente,
con un compuesto de fórmula (XX)'
Figure imgf000030_0001
en el que L1 es como se definió anteriormente pero no hidrógeno y
R19, W1, Z1 y RM1 son como se definieron anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (IV)"'
Figure imgf000030_0002
en el que A' es nulo,
L1 es como se definió anteriormente excepto hidrógeno,
R1, R2, R3, R4, R6, T y BM son como se definieron anteriormente, y
W1, Z1 y RM1 son como se definieron anteriormente y al menos uno de ellos no es nulo,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Por consiguiente, la preparación de un compuesto de fórmula (IV), en la que A' es nulo, se representa a continuación en el Esquema 4:
Esquema 4
e''')
(II)' ------------------^ (IV)'''
De acuerdo con la etapa e'” ), el acoplamiento se realiza como se describe antes en e'').
De todo lo anterior, está claro para el experto en la materia que cuando se preparan los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y (IV) según cualquiera de las variantes de proceso antes mencionadas, los grupos funcionales opcionales dentro de los materiales de partida o los intermedios de estos que podrían dar lugar a reacciones secundarias no deseadas deben protegerse adecuadamente de acuerdo con las técnicas convencionales. Asimismo, la conversión de estos últimos en los compuestos desprotegidos libres puede realizarse según procedimientos conocidos.
Como se apreciará fácilmente, si los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y (IV) preparados de acuerdo con el proceso descrito anteriormente se obtienen como una mezcla de isómeros, su separación utilizando técnicas convencionales en los isómeros individuales de fórmula (I), (II), (III) y (IV) está dentro del alcance de la presente revelación.
Un compuesto de fórmula (II) en el que L1 es como se definió anteriormente excepto hidrógeno o
un compuesto de fórmula (IV) en el que RM y/o RM1 no son nulos, y
R1, R2, R3, R4, R6, T, BM, A', L, W, Z, L1, W1 y Z1 son como se definieron anteriormente, puede reaccionar
g) con un compuesto de fórmula (XXII)
R17-RM (XXII)
en el que R17 es como se definió anteriormente y RM es como se definió anteriormente pero no es nulo, para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (IV) en el que RM es como se definió anteriormente pero no es nulo, entonces opcionalmente
h) con un compuesto de fórmula (XXII)'
R17-RM1 (XXII)'
en el que R17 es como se definió anteriormente, y RM1 es como se definió anteriormente pero no nulo, para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (IV) en el que RM1 es como se definió anteriormente pero no nulo.
Es importante subrayar que las etapas descritas en g) y h) pueden ocurrir opcionalmente en orden inverso, es decir, la etapa h) primero y luego la etapa g).
De acuerdo con la etapa g) y h), el acoplamiento se realiza como se describe antes en b).
Los compuestos de fórmula (XXII) y (XXII)' están disponibles comercialmente o son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica o como se indica en Anticancer Agents in Med Chem 2008, (8) página 618-637 o en el documento WO2010/009124.
Se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIX), en el que A' es -OH y T y BM son como se definieron anteriormente
i) con un compuesto de fórmula (XX)
Figure imgf000031_0001
en el que R19 es nulo,
L es un grupo de fórmula (Xf) o (Xg’)
Figure imgf000031_0002
en el que R9 es hidrógeno, hidroxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C4 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado, sulfhidrilalquilo C1-C4 lineal o ramificado y aminoalquilo C1-C4 lineal o ramificado y
W, Z y RM son nulos
o
R9 es nulo y
al menos uno de W, Z o RM no es nulo,
para rendir un compuesto de fórmula (XI)
Figure imgf000031_0003
en el que A' es -O-, L es un grupo de fórmula (Xf) o (Xg), T, W, Z y RM son como se definieron anteriormente y BM es un grupo de fórmula (V)';
o
j) con un compuesto de fórmula (XX)
Figure imgf000031_0004
en el que R19 es nulo,
L es un grupo de fórmula (Xh’) o (Xi’)
Figure imgf000031_0005
en el que R9 es hidrógeno, hidroxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C4 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado, sulfhidrilalquilo C1-C4 lineal o ramificado y aminoalquilo C1-C4 lineal o ramificado y
W, Z y RM son nulos
o
R9 es nulo y
al menos uno de W, Z o RM no es nulo,
para dar un compuesto de fórmula (XXI)
Figure imgf000032_0001
en el que A' es -O-, L es un grupo de fórmula (Xh) o (Xi) y T, BM, L, W, Z y RM son como se definieron anteriormente; o
k) con un compuesto de fórmula (XX)
Figure imgf000032_0002
en el que R19 es un grupo NH activador, preferentemente tosilo,
L es un grupo de fórmula -NHCOR9 (Xa), -NHCONH-R9 (Xb), -NHCOO-R9 (Xc) o -NH-R9 (Xd);
en el que R9 es hidrógeno, hidroxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C4 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado, sulfhidrilalquilo C1-C4 lineal o ramificado y aminoalquilo C1-C4 lineal o ramificado y
W, Z y RM son nulos
o
R9 es nulo y
al menos uno de W, Z o RM no es nulo,
para dar un compuesto de fórmula (XXI)
Figure imgf000032_0003
en el que A' es -O-, L es un grupo de fórmula (Xa) a (Xd) y T, BM, W, Z y RM son como se definieron anteriormente; o
l) con un compuesto de fórmula de fórmula (XX)
Figure imgf000032_0004
en el que R19 es R17 en el que R17 es -OH,
L es un grupo de fórmula (Xe)
Figure imgf000032_0005
en el que
R9 y R10 son, cada uno independientemente, hidrógeno, hidroxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C4 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado, sulfhidrilalquilo C1-C4 lineal o ramificado y aminoalquilo C1-C4 lineal o ramificado y
W, Z y RM son nulos
o
uno de R9 o R10 es nulo y
al menos uno de W, Z o RM no es nulo,
para rendir un compuesto de fórmula (XXI)
Figure imgf000032_0006
en el que A' es -O-, L es un grupo de fórmula (Xe) y T, BM, W, Z y RM son como se definieron anteriormente.
De acuerdo con la etapa i) y j) la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico, preferentemente DCM o DMF, en presencia de PTSA a una temperatura en el intervalo entre 20°C y reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos y unas 24 horas. La eliminación del grupo protector se realiza utilizando un procedimiento conocido indicado en la bibliografía (véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts).
De acuerdo con la etapa k) la reacción se realiza en un solvente orgánico, preferentemente éter, dioxano o una mezcla de ellos con LiHMDS a una temperatura en el intervalo entre -10°C y 50°C y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos y unas 24 horas. La eliminación del grupo protector se realiza utilizando un procedimiento conocido indicado en la bibliografía (véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts).
De acuerdo con la etapa l) la reacción se realiza en un solvente orgánico, preferentemente DCM, THF, CH3CN o CCl4, opcionalmente en presencia de una base, preferentemente DIPEA, a una temperatura en el intervalo entre -10°C y 50°C y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos y unas 24 horas.
Puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula (XIX) en el que A' es -OH o -NH2, y T y BM son como se definieron anteriormente.
m) con un compuesto de fórmula (XX)
Figure imgf000033_0001
en el que R19 es R17 en el que R17 es un resto activador del grupo carboxílico, preferentemente pirrolidin-2,5-diona-1 ilo,
L es un grupo de fórmula (Xj) o (Xk)
Figure imgf000033_0002
en el que R9 es hidrógeno, hidroxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C4 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado, sulfhidrilalquilo C1-C4 lineal o ramificado y aminoalquilo C1-C4 lineal o ramificado y
W, Z y RM son nulos
o
R9 es nulo y
al menos uno de W, Z o RM no es nulo,
para rendir un compuesto de fórmula (XXI)
Figure imgf000033_0003
en el que A' es -O- o -NH, L es un grupo de fórmula (Xj) o (Xk) y T, BM, W, Z y RM son como se definieron anteriormente.
Según la etapa m), la reacción de acoplamiento se realiza en un disolvente orgánico, preferentemente DCM, en condiciones básicas, p. ej. TEA, DMAP. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre 0°C y reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos y unas 24 horas.
Un compuesto de fórmula (XIX) en la que A' es -COOH, y T y BM son como se definieron anteriormente, puede hacerse reaccionar
n) con un compuesto de fórmula (XX)
Figure imgf000033_0004
en el que R19 es hidrógeno,
L es un grupo de fórmula (Xm) o (Xn)
Figure imgf000034_0001
en el que
R9 y R10 son, cada uno independientemente, hidrógeno, hidroxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C4 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado, sulfhidrilalquilo C1-C4 lineal o ramificado y aminoalquilo C1-C4 lineal o ramificado y
W, Z y RM son nulos
o
uno de R9 o R10 es nulo y
al menos uno de W, Z o RM no es nulo,
para rendir un compuesto de fórmula (XXI)
Figure imgf000034_0002
en el que A' es -CO-, L es un grupo de fórmula (Xm) o (Xn) y T, BM, W, Z y RM son como se definieron anteriormente; o
o) con un compuesto de fórmula (XX)
Figure imgf000034_0003
en el que L es nulo,
Figure imgf000034_0004
en el que R9 es hidrógeno,
R10 es hidrógeno, hidroxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C4 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado, sulfhidrilalquilo C1-C4 lineal o ramificado y aminoalquilo C1-C4 lineal o ramificado y
W, Z y RM son nulos
o
R10 es nulo y
al menos uno de W, Z o RM no es nulo,
R11 y R12 son como se definieron anteriormente,
Ai es -CH2-, -CH2N(R12)- o -NR12-, en el que R12 es como se definió anteriormente,
para rendir un compuesto de fórmula (XXI)
Figure imgf000035_0001
en el que A' es -CO-, L es nulo, W es un grupo de fórmula (Xla) a (Xle), (Xlh) y (Xlj), T, BM, W, Z y RM son como se definieron anteriormente.
Según la etapa n), la reacción se realiza en un disolvente orgánico, preferentemente DCM, en condiciones básicas, p. ej. TEA y opcionalmente en presencia de un agente de condensación como por ejemplo DCC, EDC, a una temperatura en el intervalo entre 0°C y reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos y unas 24 horas.
De acuerdo con la etapa o), la reacción de acoplamiento se realiza usando condiciones bien conocidas en la bibliografía (véase, por ejemplo, Scott, C.J. y col. J. Med. Chem. 2005, 48, 1344-1358; Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Volumen 3; Andrew B. Hughes, Ayman El-Faham, Fernando Albericio).
Preferentemente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XIX) en el que A' es -OH o -NH2, y T y BM como se definió anteriormente
p) con un compuesto de fórmula (XX)
Figure imgf000035_0002
en el que R19 es nulo,
L es nulo,
W es un grupo de fórmula (Xla) a (Xlj)
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000036_0001
en el que R10 es -OH,
R9 es hidrógeno, hidroxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C4 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C4 lineal o ramificado, sulfhidrilalquilo C1-C4 lineal o ramificado y aminoalquilo C1-C4 lineal o ramificado y
W, Z y RM son nulos
o
R9 es nulo y
al menos uno de W, Z o RM no es nulo,
R11, R12, m y A1 son como se definieron anteriormente,
para rendir un compuesto de fórmula (XXI)
Figure imgf000036_0002
en el que A' es -O- o -NH-, L es nulo, W es un grupo de fórmula (Xla) a (Xli), T, BM, W, Z y RM son como se definieron anteriormente.
De acuerdo con la etapa p), la reacción de acoplamiento se realiza como se describe antes en o).
Las etapas i) a m) y p) también se pueden usar para convertir los compuestos de fórmula (IV)' en compuestos de fórmula (IV)'' por reacción con compuestos de fórmula (XX)' (etapa f) o para convertir los compuestos de fórmula (XV) en compuestos de fórmula (IV)''' por reacción con compuestos de fórmula (XX)' (etapa e'') o para convertir los compuestos de fórmula (II)' en compuestos de fórmula (II)'' por reacción con compuestos de fórmula (XVIII) (etapa c) o para convertir los compuestos de fórmula (XV) en compuestos de fórmula (IV)' por reacción con compuestos de fórmula (XX) (etapa e') o para convertir los compuestos de fórmula (IV)''' a compuestos de fórmula (IV)'' por reacción con compuestos de fórmula (XX) (etapa f) .
FARMACOLOGIA
Los compuestos de la presente invención y aquellos revelados son útiles como agentes antitumorales.
Un mamífero, por ejemplo, un ser humano o un animal puede tratarse mediante un método que comprende la administración al mismo de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV).
La condición del ser humano o del animal puede aliviarse o mejorarse de esta manera.
La evaluación de la citotoxicidad de los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) se evalúa como se describe a continuación.
Ensayo de proliferación celular in vitro
Se sembraron células de cáncer de mama humano MCF7 y de cáncer de ovario humano A2780 (1250 células/pocillo) en placas blancas de 384 pocillos en medio completo (RPMI1640 o EMEM más suero fetal bovino al 10%) y se trataron con compuestos disueltos en DMSO al 0,1%, 24 h después de la siembra. Las células se incubaron a 37°C y 5% de CO2 y tras 72 h, las placas se procesaron utilizando el ensayo CellTiter-Glo (Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante.
CellTiter-Glo es un método homogéneo basado en la cuantificación del ATP presente, un indicador de células metabólicamente activas. El ATP se cuantifica utilizando un sistema basado en luciferasa y D-luciferina que da como resultado la generación de luz. La señal luminiscente es proporcional al número de células presentes en el cultivo. Brevemente, se añaden 25 pL/pocillo de solución de reactivo a cada pocillo y después de 5 minutos de agitación, un luminómetro lee las microplacas. La señal luminiscente es proporcional al número de células presentes en el cultivo. En los compuestos representativos de fórmula (I) o (II) se estudió el ensayo de proliferación celular in vitro específico descrito anteriormente.
Todos los compuestos ensayados tienen un valor IC50 <0,5 pM (<500 nM) en células de cáncer de ovario humano A2780.
En particular, los comp. 7, 9, 23, 6, 1 y 5 tienen un valor IC50 <50 nM; los comp. 22, 17 y 20 tienen un valor IC50 <0,1 nM; los comp. 18, 8 y 37 tienen un valor IC50 <0,01 nM.
Como puede apreciar el experto en la materia, todos estos compuestos representativos son particularmente ventajosos en la terapia antitumoral.
Además, los compuestos funcionalizados de fórmula (III) o (IV) de la presente revelación son adecuados para ser conjugados.
La capacidad de conjugación de los derivados funcionalizados de fórmula (III) o (IV) se ha evaluado conjugándolos con un grupo nucleofílico tal como el grupo SH del aminoácido cisteína.
Preparación de un conjugado
Se han hecho reaccionar 2 nmol de cisteína (PM 121 Da) con 2 nmol de un compuesto funcionalizado de fórmula (IV), es decir, comp. 54 (PM 1221Da).
La reacción se incubó durante 1 h a 21°C en presencia de tampón borato 50 mM pH8, DTPA 2 mM, NaCl 50 mM, obteniendo el conjugado A1 (m/z = 1343 (MH+)) y luego se analizó por HPLC ESI-MS utilizando un método de HPLC de fase reversa (columna PLRP-S 1000A 8uM 150 X 2,1 mm) en un instrumento HPLC Agilent 1100 acoplado con un detector de espectrometría de masas de cuadrupolo simple Agilent 1946 con una fuente ESI ortogonal.
Figure imgf000037_0001
Conjugate A1
ESI MS. m/z=1343 (MH+) Conjugado A1 La Figura 1 muestra el espectro de masas del conjugado A1 e indica el peso molecular (m/z) en el eje x, mientras que la intensidad expresada como cuentas por segundo (cps) se indica en el eje y.
La Figura 2 muestra el perfil de HPLC del conjugado A1 e indica el tiempo (min) en el eje x, mientras que la absorbancia UV (mAU) se indica en el eje y.
Liberación de un resto de fármaco de un conjugado
Como ejemplo, que no pretende limitar el alcance de la invención, la liberación de un compuesto de fórmula (II) del conjugado se realizó en presencia de catepsina como se indica a continuación.
El conjugado A1 se incubó con 0,2 unidades de catepsina B en tampón acetato sódico pH 5,5 y Cys 1 mM durante 2 horas a 40°C.
La desaparición del conjugado A1 y la liberación del correspondiente compuesto de fórmula (II), es decir, del comp.
37, así como de su precursor A3, confirma la ruptura del enlazador peptídico Z del conjugado.
Se ha observado la liberación completa del compuesto de fórmula (II) del conjugado mediante análisis HPLC ESI-MS.
La Figura 3 muestra el perfil de HPLC después de 2 h de tratamiento del conjugado A1 con catepsina e indica el tiempo (min) en el eje x mientras que la absorbancia UV (mAU) se indica en el eje y.
La Figura 4a muestra el espectro de masas del comp. 37 liberado e indica el peso molecular (m/z) en el eje x, mientras que la intensidad expresada como cuentas por segundo (cps) se indica en el eje y.
La Figura 4b muestra el espectro de masas del Compuesto A3 liberado, un precursor de 37, e indica el peso molecular (m/z) en el eje x, mientras que la intensidad expresada como cuentas por segundo (cps) se indica en el eje y.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como agentes únicos o, alternativamente, en combinación con tratamientos anticancerígenos conocidos tales como radioterapia o régimen de quimioterapia, en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej., inhibidores de la COX-2), inhibidores de la metaloproteasa de la matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes anti-receptor del factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (por ejemplo, inhibidores de angiogénesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión atubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II y similares.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro del rango de dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) pueden usarse secuencialmente con agentes anticancerígenos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada.
Los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) son adecuados para la administración a un mamífero, p. ej., a seres humanos, pueden administrarse por las vías habituales y el nivel de dosificación depende de la edad, el peso, las condiciones del paciente y la vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede estar en el intervalo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 300 mg por dosis, entre 1 y 5 veces al día. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo, por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos o grajeas, soluciones o suspensiones líquidas; por vía rectal en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo, subcutánea, intramuscular, o mediante inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
La presente descripción también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede ser un vehículo o un diluyente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan habitualmente siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéutica adecuada. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o de calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidones, goma arábiga, gelatina de metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato sódico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, granulado, compresión, grajeado o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones. Como ejemplo, los jarabes pueden contener, como vehículo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de vehículos, goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el principio activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej. agua esterilizada, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej. propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como vehículo, agua estéril o, preferentemente, pueden estar en forma de soluciones salinas, acuosas, isotónicas, estériles o pueden contener propilenglicol como vehículo. Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej. manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso de polioxietileno sorbitano o lecitina.
Con el objetivo de ilustrar mejor la presente invención, se presentan ahora los ejemplos siguientes.
EJEMPLOS
La preparación sintética de algunos compuestos de fórmula (I) y (II) se describe en los ejemplos siguientes. Los compuestos, preparados de acuerdo con los ejemplos siguientes, también se caracterizaron por 1H-RMN y/o por datos de masa exacta ESI(+).
Los espectros de 1H-RMN se registraron a una temperatura constante de 25°C en un espectrómetro Varian INOVA 500 (que funciona a 499,8 MHz para 1H, 125,8 para 13C y 50,6 MHz para 15N) y equipado con sonda fría de detección indirecta PFG de ejez 1H{13C,15N} de 5 mm o alternativamente con sonda de resonancia triple PFG de ejez 1H{13C,15N} de 5 mm.
Los desplazamientos químicos se referenciaron con respecto a las señales de los disolventes residuales. Los datos se presentan de la siguiente manera: desplazamiento químico (8), multiplicidad (s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, br. s = singulete ancho, td = triplete de dobletes, dd = doblete de dobletes, ddd = doblete de dobletes de dobletes, m = multiplete), constantes de acoplamiento (Hz) y número de protones.
Los datos de masa exacta ESI(+) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Waters Q-Tof Ultima conectado directamente con un sistema de micro-HPLC Agilent 1100 como se describió anteriormente (M. Colombo, F. Riccardi-Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun. Mass Spectrom., 2004, 18, 511-517).
En los ejemplos a continuación, así como en toda la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definieron, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 1
etapa b, etapa a
N-(6-{[(8S)-8-(dorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carbonil}-1H-indol-3-il)-1H-indol-6-carboxamida [(II)] (comp. 1)
Figure imgf000040_0001
Etapa b
Una solución de (8S)-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ol (XVII) preparada como se indica en el documento GB2344818 (14,2 mg, 0,0563 mmol) se disolvió en DMF seca (1,5 mL) y se trató con EDCI (43 mg, 4 eq.) y ácido 3-[(1H-indol-6-ilcarbonil)amino]-1H-indol-6-carboxílico (XVI) (27 mg, 1,5 eq.) La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y luego se inactivó añadiendo NaCl acuoso saturado. El aislamiento del producto se realizó mediante extracción con EtOAc (x4) y el posterior lavado de las capas orgánicas combinadas con HCl 2 M acuoso (x3), Na2CO3 acuoso saturado (x3) y NaCl acuoso saturado (x3). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano-acetona 6:4) para proporcionar el compuesto del título (18,7 mg, 60%).
MS ESI: m/z 555 (MH+)
Figure imgf000040_0002
Análogamente, utilizando los ácidos carboxílicos correspondientes, se han preparado los siguientes compuestos: N-(5-{[(8R)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-1-metil-4-{[(1-metil-4-nitro-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-pirrol-2-carboxamida [(II)] (comp. 2)
Figure imgf000040_0003
MS ESI: m/z 650 (MH+)
(2E)-1-[(8R)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)prop-2-en-1-ona [(II)] (comp. 3)
Figure imgf000040_0004
MS ESI: m/z 424 (MH+)
(2E)-1-[(8S)-8-(dorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)prop-2-en-1-ona [(II)] (comp. 4)
l
Figure imgf000041_0001
MS ESI: m/z 424 (MH+)
N-(3-{(1E)-3-[(8S)-8-(dorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indol-2-carboxamida [(II)] (comp. 13 )
Figure imgf000041_0002
MS ESI: m/z 582 (MH+)
N-(3-{(1E)-3-[(8R)-8-(dorometN)-4-hidroxM-iTietN-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-N]-3-oxoprop-1-en-1-N}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indol-2-carboxamida [(II)] (comp. 14 )
Figure imgf000041_0003
MS ESI: m/z 582 (MH+)
(2E)-1-[(8S)-8-(doromet¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡l-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-6-¡l]-3-(1H-¡ndol-3-¡l)prop-2-en-1-ona [(II)] (comp. 43)
Figure imgf000041_0004
1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) 6 ppm 2,60 (d, J=1,0 Hz, 3 H) 3,58 (m, 1 H) 3,88 (m, J=11,2, 1,9 Hz, 1 H) 4,2 (m, 1 H) 4,46 (t, J=9,5 Hz, 1 H) 4,63 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 7,24 (m, 2 H) 7,32 (m, 1 H) 7,53 (m, 1 H) 7,91 (m, 1 H) 8,02 (m, 2 H) 8,13 (br. s., 1 H) 9,26 (br. s., 1 H) 10,81 (br. s., 1H)
W-(2-{[(8E)-8-(doromet¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡l-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-6-¡l]carboml}-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da [(II)] (comp. 44)
Figure imgf000042_0001
MS ESI: m/z 583 (MH+)
Etapa a
N-(6-{[(3bR,4aS)-3-metN-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-cidopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]carbonil}-1H-indol-3-il)-1H-indol-6-carboxamida [(I)] (comp. 5)
El compuesto 1 (25 mg, 0,045 mmol) se disolvió en DMF (2 mL) y se trató con una solución de NaHCO3 en agua (1 mL, 15 mg NaHCO3/mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se añadió EtOAc y la capa orgánica resultante se lavó con salmuera (x4), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano-acetona 6:4) para proporcionar el compuesto 5 (19 mg, 82%).
Figure imgf000042_0002
MS ESI: m/z 519 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, acetona-da) 8 ppm 1,75 (t, J=4,8 Hz, 1 H) 2,27 (s, 3 H) 2,32 (dd, J=7,6, 4,6 Hz, 1 H) 3,40 (dt, J=7,5, 4,9 Hz, 1 H) 4,13 (d, J=11,3 Hz, 1 H) 4,30 (dd, J=11,1, 4,7 Hz, 1 H) 5,78 (s, 1 H) 6,57 (br. s., 1 H) 7,32 (dd, J=8,4, 0,7 Hz, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,52 (t, J=2,7 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,79 (m , 2 H) 8,00 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=2,7 Hz, 2 H) 9,51 (s, 1 H) 10,45 (br. s, 1 H) 10,61 (br. s, 1H)
Análogamente, utilizando los ácidos carboxílicos correspondientes, se han preparado los siguientes compuestos: 1-metil-N-(1-metil-5-{[(3bS,4aR)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]carbonil}-1H-pirrol-3-il)-4-{[(1-metil-4-nitro-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-pirrol- 2-carboxamida [(l)] (comp. 6)
Figure imgf000042_0003
MS ESI: m/z 614 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,52 (t, J=4,9 Hz, 1 H)2,21 (s, 3 H) 2,28 (dd, J=7,6, 4,3 Hz, 1 H) 3,43 (dt, J=7,8, 5,2 Hz, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 4,16 (d, J=10,7 Hz, 1 H) 4,29 (dd, J=10,6, 4,8 Hz, 1 H) 6,30 (s, 1 H) 6,77 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 7,08 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 7,58 (t, J=1,9 Hz, 2 H) 8,19 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 10,00 (s, 1 H) 10,30 (s, 1 H)
(3bS,4aR)-3-metN-6-[(2E)-3-(1H-pimdo[2,3-b]piridin-3-N)prop-2-enoN]-4,4a,5,6-tetrahidro-8H-ddopropa[c]tieno[3,2-e]indol-8-ona [(I)] (comp. 7)
Figure imgf000043_0001
MS ESI: m/z 388 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, acetona-da) 8 ppm 1,45 (t, J=4,8 Hz, 1 H)2,19(dd, J=7,6, 4,5 Hz, 1 H)2,26(d, J=0,7 Hz, 3 H) 3,44 (dt, J=7,7, 4,8 Hz, 1 H) 4,40 (dd, J=10,4, 4,8 Hz, 1 H) 4,51 (d, J=10,3 Hz, 1 H) 6,98 (d, J=15,4 Hz, 1 H) H) 7,08 (br. s., 1 H) 7,24 (dd, J=7,9, 4,7 Hz, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,98 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,34 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1 H) 8,41 (dd, J=7,8, 1,3 Hz, 1 H) 11,30 (s, 1H)
(3bR,4aS)-3-metN-6-[(2E)-3-(1H-pimdo[2,3-b]pindin-3-N)prop-2-enoN]-4,4a,5,6-tetrahidro-8H-ddopropa[c]tieno[3,2-e]indol-8-ona [(I)] (comp. 8)
Figure imgf000043_0002
MS ESI: m/z 388 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, acetona-da) 8 ppm 1,45 (t, J=4,9 Hz, 1 H) 2,16-2,21 (m, 1 H) 2,26 (s, 3 H) 3,44 (dt, J=7,7, 4,9 Hz , 1 H) 4,40 (dd, J=10,4, 5,1 Hz, 1 H) 4,51 (d, J=10,4 Hz, 1 H)6,98(d, J=15,4 Hz, 1 H)7,08(br. s., 1 H) 7,24 (dd, J=7,8, 4,5 Hz, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,98 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,34 (dd, J=4,7, 1,1 Hz, 1 H) 8,41 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 11,29 (br. s., 1 H)
N-(3-{(1E)-3-[(3bR,4aS)-3-metN-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ddopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-N]-3-oxoprop-1-en-1-N}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indol-2-carboxamida [(I)] (comp. 15)
Figure imgf000043_0003
MS ESI: m/z 546 (MH+)
N-(3-{(1E)-3-[(3bR,4aS)-3-metN-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ddopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-N]-3-oxoprop-1-en-1-N}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indol-2-carboxamida [(I)] (comp. 16)
Figure imgf000044_0001
MS ESI: m/z 546 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) 6 ppm 1,58 (m,1H) 2,24 (m,1H) 2,27 (s, 3 H) 3,47 (dt, J=7,6, 4,9 Hz, 1 H) 4,39 (dd, J=10,2, 4,9 Hz, 1 H) 4,48 (m, 1 H) 6,96 (d, J=15,1 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,12 (m, 2 H) 7,28 (m, 1 H) 7,40 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,98 (m, 1 H) 8,09 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 8,76 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,87 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 9,76 (br. s., 1 H) 10,97 (br. s., 1 H) 11,32 (br. s., 1 H)
1-met¡l-W-(1-met¡l-2-{[(3bS,4aR)-3-met¡l-8-oxo-4a,5-d¡h¡dro-4H-c¡dopropa[c]t¡eno[3,2-e]mdol-6(8H)-¡l]carboml}-1H-¡ndol-5-¡l)-1H-¡ndol-2-carboxam¡da [(I)] (comp. 45)
Figure imgf000044_0002
MS ESI: m/z 547 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, acetona-c/6) 6 ppm 1,65 (t, J=4,9 Hz, 1 H) 2,27 (d, J=12,4 Hz, 1 H) 2,27 (d, J=0,7 Hz, 3 H) 3,43 (dt, J=7,6, 4,89 Hz, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 4,12 (s, 3 H) 4,38 (d, J=11,1 Hz, 1 H) 4,51 (dd, J=10,8, 4,8 Hz, 1 H) 6,52 (s, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 7,13 (m, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,32 (td, J=7,7, 1,0 Hz, 1 H) 7,47 (d, J= 1,0 Hz, 1 H) 7,54 (m, 2 H) 7,66 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,71 (dd, J=9,1, 2,0 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 9,54 (s, 1H)
Ejemplo 2
{2-[(2-{[(8S)-8-(cloromet¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡l-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-6-¡l]carbon¡l}-1H-¡ndol-5-¡l)carbamo¡l]-1H-¡ndol-5-¡l}carbamato de terc-but¡lo [(II)] (comp. 18)
Etapa b, desprotecc¡ón, etapa a
Figure imgf000045_0001
desprotección desprotección
Etapa b
Una solución de (8S)-8-(dorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ol ((XVII), 11,4 mg, 0,045 mmol), preparado como se indica en el documento GB2344818, se disolvió en DMF seca (1 mL) y se trató con EDCI (35 mg, 4 eq.) y ácido 5-[({5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-1H-indol-2-carboxílico (XVI) (29 mg, 1,5 eq.) La mezcla se agitó durante 16 ha temperatura ambiente y luego se inactivó añadiendo NaCl acuoso saturado. El aislamiento del producto se realizó mediante extracción con EtOAc (x4) y el posterior lavado de las capas orgánicas combinadas con HCl 2 M acuoso (x3), Na2CO3 acuoso saturado (x3) y NaCl acuoso saturado (x3). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se concentró al vacío para rendir el comp. 18 del título comp. 8, que después se purifica por cromatografía ultrarrápida (hexano-acetona 1:1).
Figure imgf000045_0002
MS ESI: m/z 670 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, acetona-da) 8 ppm 1,50 (s, 9 H) 1,79 (dt, J=6,4, 3,3 Hz, 1 H) 2,61 (s, 2 H) 3,53 -3,66 (m, 1 H) 3,89 (dd, J=11,4, 2,8 Hz, 1 H) 4,25 (m, 1 H) 4,73 (m, 1 H) 4,84 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,34 (m, 2 H) 7,49 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,56 (m, 1 H) 7,61 (m, 1 H) 7,96 (br. s., 2 H) 8,21 (br. s., 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H) 10,73 (br. s., 1 H) 10,80 (br. s., 1 H).
Por desprotección se ha obtenido el siguiente compuesto:
5-amino-N-(2-{[(8S)-8-(dorometil)-4-hidroxi-1-metil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carbonil}-1H-indol-5-il)-1H-indol-2-carboxamida [(II)] (comp. 19)
Figure imgf000046_0001
Una solución de comp. 18 (18 mg, 0,0268 mmol) en HCl 3,5 M-EtOAc (5 mL) se agitó durante 30 minutos antes de eliminar el disolvente bajo una corriente constante de nitrógeno y proporcionar el derivado de clorhidrato del comp. 2 (15 mg, 89 %).
MS ESI: m/z 570 (MH+)
Etapa a
{2-[(2-{[(3bR,4aS)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]carbonil}-1H-indol-5-il)carbamoil]-1H-indol-5-il}carbamato de terc-butilo [(I)] (comp. 20)
Figure imgf000046_0002
Comp. 18 (30 mg, 0,045 mmol) se disolvió en DMF (1 mL) y se trató con NaHCO3 acuoso (0,5 mL, 15 mg NaHCO3/mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se añadió EtOAc y la capa orgánica resultante se lavó con salmuera (x4), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanoacetona 6:4) para proporcionar el comp. 20 final (9 mg, 31 %).
MS ESI: m/z 634 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, acetona-da) 8 ppm 1,41 (s, 9 H) 1,56 (t, J=4,8 Hz, 1 H) 2,22 (m, 1 H) 2,29 (d, J=0,9 Hz, 3 H) 3,52 (m, 1 H) 4,69 (m, 2 H) 7,06 (s, 1 H) 7,26 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J =8,8, 1,8 Hz, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,49 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,58 (m, 1 H) 7,63 (m, 1 H) 7,96 (br. s., 1 H) 8,26 (br. s., 1 H) 8,35 (s, 1 H) 9,55 (s, 1 H) 10,77 (br. s., 1 H) 10,95 (br. s., 1 H)
Por desprotección se ha preparado el siguiente compuesto:
5-amino-N-(2-{[(3bR,4aS)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ciclopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-il]carbonil}-1H-indol-5-il)-1H-indol-2-carboxamida [(I)] (comp. 21)
Figure imgf000046_0003
MS ESI: m/z 534 (MH+)
Por procedimiento análogo y utilizando el material de partida adecuado se han preparado los siguientes compuestos: {2-[(2-{[(3bS,4aR)-3-metil-8-oxo-4a,5-dihidro-4H-ddopropa[c]tieno[3,2-e]indol-6(8H)-N]carboml}-1H-indol-5-il)carbamoil]-1H-indol-5-il}carbamato de terc-butilo [(I)] (comp. 25)
Figure imgf000047_0001
MS ESI: m/z 564 (MH+)
Ejemplo 3
Etapa b, desprotección, etapa a
Figure imgf000048_0001
Etapa b
El intermedio
(8R)-N-(5-[[5-({5-[(3-amino-3-oxopropil)carbamoil]-1-metN-1H-pirrol-3-il}carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]carbamoil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-(benciloxi)-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3 ,2-e]indol-6-carboxamida
Una solución de 4-amino-N-[5-({5-[(3-amino-3-oxopropil)carbamoil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida, preparado como se indica en J. Med. Chem 2004, 47, 2611-2623, (155 mg, 0,341 mmol), trietilamina (0,048 mL, 0,341 mmol) y CDI (300 mg, 1,71 mmol) en DMF seco (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se trató con THF y se agitó durante la noche. El precipitado (comp. XVI) se filtró y se secó al vacío a 50°C y se trató con (8R)-4-(benciloxi)-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol (comp. (XVII) (15,5 mg, 0,045 mmol, preparado como se indica en el documento GB2344818) en DMF seca (2 mL) en presencia de NaHCO3 (4 mg, 0,047 mmol) y se agitaron en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM-MeOH 95:5) para proporcionar el intermedio (30 mg, 80%).
O
Figure imgf000048_0002
MS ESI: m/z 824 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 6 ppm 2,31 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 2,53 (s, 3 H) 3,53 (t, J=10,4 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 4,12 (m, 1 H) 4,18 (m, 1 H) 4,32 (d, J=10,4 Hz, 1 H) 5,27 (s, 2 H) 6,83 (d , J=1,7 Hz, 1 H) 6,84 (m, 1 H) 7,05 (m, 2 H) 7,13 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,25 (d , J=1,5 Hz, 1 H) 7,36 (m, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 7,43 (m, 2 H) 7,50 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 7,99 (m, 2 H) 8,77 (s, 1 h) 9,91 (s, 1 h) 9,93 (s, 1 h)
Análogamente, utilizando el correspondiente derivado acilo, se han preparado los siguientes compuestos: (8S)-N-(5-{[5-({5-[(3-amino-3-oxopropil)carbamoil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]carbamoil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-(benciloxi)-8-(dorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3 ,2-e]indol-6-carboxamida
Figure imgf000049_0001
MS ESI: m/z 824 (MH+)
N-(2-{[(8S)-4-(benciloxi)-8-(dorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carbonilo}-1H-indol-5-il)-5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-carboxamida
l
Figure imgf000049_0002
MS ESI: m/z 758 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, acetona-da) 8 ppm 1,74 (m, 4 H) 2,59 (m, 4 H) 2,63 (d, J=1,0 Hz, 3 H) 2,86 (m, 2H) 3,65 (dd, J=11,4, 9,6 Hz, 1 H) 3,93 (dd, J=11,4, 2,4 Hz, 1 H) 4,12 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 4,29 (m, 1 H) 4,77 (m, 1 H) 4,87 (m, 1 H) 5,36 (m, 2 H) 6,94 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1 H) 7,15 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,25 (m, 2 H) 7,35 (m, 1 H) 7,38 (d, J=1,0 Hz, 1 H) 7,43 (m, 2 H) 7,49 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 7,58 (m, 3 H) 7,63 (m, 1 H) 8,18 (br. s., 1 H) 8.37 (d, J=1,3 Hz, 1 H) 9,52 (s, 1 H) 10,77 (br. s., 1 H) 10,87 (br. s., 1 H)
Clorhidrato de [(8S)-4-(bendlox¡)-8-(doromet¡l)-1-met¡l-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]mdol-6-¡l]{5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}metanona
Figure imgf000049_0003
MS ESI: m/z 600 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, ace tona^) 8 ppm 2,06 (m, 4H) 2,62 (d, J=1,0 Hz, 3 H) 3,02 - 3,32 (m, 2 H) 3,56 (br. s., 2 H) 3,63 (dd, J=11,4, 9,6 Hz, 1 H) 3,91 (dd, J=11,4, 2,4 Hz, 1 H) 4,27 (m, 1 H) 4,57 (br. s., 2 H) 4,73 (dd, J= 10,2, 8,2 Hz, 1 H) 4,84 (m, 1 H) 5,35 (m, 2 H) 7,05 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,35 (m, 1 H) 7,38 (d, J=1,0 Hz, 1 H) 7,43 (m, 2 H) 7,52 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 7,57 ( d, J=7,6 Hz, 2 H) 8,16 (br. s., 1 H) 10,80 (br. s., 1 H) 13,38 (br. s., 1 H)
Desprotección
(8R)-W-(5-{[5-({5-[(3-am¡no-3-oxoprop¡l)carbamo¡l]-1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l}carbamo¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l]carbamo¡l}-1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l)-8-(cloromet¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡l-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2 -e]¡ndol-6-carboxam¡da [(II)] (comp. 10) Una soluc¡ón del ¡ntermed¡o (15 mg, 0,0182 mmol), soluc¡ón HCO2NH4 acuosa al 25% (0,15 mL) y Pd-C al 10% (15 mg) en THF (3 mL) se ag¡tó durante 3 h en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te y se concentró para rend¡rtras la pur¡f¡cac¡ón cromatográf¡ca (DCM-MeOH 10:1) el compuesto 10 (6,7 mg, 50%).
Figure imgf000050_0001
MS ESI: m/z 734 (MH+)
Análogamente se han preparado los s¡gu¡entes compuestos:
(8S)-N-(5-{[5-({5-[(3-am¡no-3-oxoprop¡l)carbamo¡l]-1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l}carbamo¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l]carbamo¡l}-1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l)-8-(cloromet¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡l-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2 -e]¡ndol-6-carboxam¡da [(II)] (comp. 11)
Figure imgf000050_0002
MS ESI: m/z 734 (MH+)
N-(2-{[(8S)-8-(cloromet¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡l-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-6-¡l]carbon¡l}-1H-¡ndol-5-¡l)-5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-carboxam¡da [(II)] (comp. 17)
l
Figure imgf000050_0003
MS ESI: m/z 668 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, acetona-da) 8 ppm 2,19 - 2,25 (m, 4 H) 2,60 (s, 3 H) 3,39 (br. s., 2 H) 3,81 (m, 2 H) 3,88 (dd, J=11,1, 2,5 Hz, 1 H) 3,91 - 3,96 (br. s., 2 H) 4,24 (m, 1 H) 4,51 (m, 1 H) 4,72 (dd, J=10,8, 7,8 Hz, 1 H) 4 ,80-4,82 (d, J=10,8, 1 H) 7,01 (dd, J=8,9, 2,4 Hz, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,26 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H ) 7,33 (s, 1 H) 7,49 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,55 (m, 1 H) 7,60 (m, 1 H) 7,90 (br. s., 1 H) 8,29 (d, J= 1,8 Hz, 1H)
Clorh¡drato de [(8S)-8-(cloromet¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡l-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-6-¡l]{5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}metanona [(II)] (comp. 37)
Figure imgf000051_0001
MS ESI: m/z 510 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, acetona-da) 5 ppm 2,10-2,29 (m, 4 H) 2,58 (d, J=1,3 Hz, 3 H) 3,33 (m, 2 H) 3,54 (dd, J=11,4, 10,1 Hz, 1 H) 3,80 (m, 2 H) 3,89 (m, 3 H) 4,20 (m, 1 H) 4,51 (m, 2 H) 4,68 (dd, J=10,2, 8,2 Hz, 1 H) 4,77 (m, 1 H) 7,04 (dd, J=8,9, 2,4 Hz, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 7,29 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=0,5 Hz, 1 H) 7,49 ( d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,87 (br. s., 1 H)
Clorhidrato de [(8R)-8-(cloromet¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡l-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-6-¡l]{5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-indol-2-il}metanona [(II)] (comp. 38)
l
Figure imgf000051_0002
MS ESI: m/z 510 (MH+)
Etapa a
Una soluc¡ón del compuesto 10 (5 mg, 0,0068 mmol) en DMF (5 mL) se trató con una soluc¡ón de NaHCO3 en agua (3 mL, 15 mg NaHCO3/mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 h, se añad¡ó EtOAc y la capa orgán¡ca resultante se lavó con salmuera (x4), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El res¡duo crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da (DCM-MeOH 10:1) para dar el compuesto 9 (3,9 mg, 82%).
(3bS,4aR)-N-(5-{[5-({5-[(3-am¡no-3-oxoprop¡l)carbamo¡l]-1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l}carbamo¡l)-1-met¡l -1H-p¡rrol-3-¡l]carbamo¡l}-1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l)-3-met¡l-8-oxo-4a,5-d¡h¡dro-4H-c¡clopropa[c]t¡eno[3,2-e]¡ndol-6(8H)-carboxam¡da [(I)] (comp. 9)
Figure imgf000051_0003
MS ESI: m/z 698 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, d¡clorometano-d2) 5 ppm 1,37 (m, 1H) 2,12 (dd, J=7,6, 4,6 Hz, 1 H) 2,18 (d, J=0,9 Hz, 3 H) 2,47 (t, J= 6,6 Hz, 2 H) 3,26 (dt, J=7,6, 5,0 Hz, 1 H) 3,53 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,88 (s, 6 H) 4,05 (d, J=10,4 Hz, 1 H)4,14 (m, 1H) 6,64(d, J=2,1 Hz, 1 H) 6,73 (s, 1 H) 6,82 (m, 2 H) 6,99 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=0,9 Hz, 1 H)
Análogamente se han preparado los s¡gu¡entes compuestos:
(3bR,4aS)-N-(5-{[5-({5-[(3-am¡no-3-oxoprop¡l)carbamo¡l]-1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l}carbamo¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l]carbamo¡l}-1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l)-3-met¡l-8-oxo-4a,5-d¡h¡dro-4H-c¡clopropa[c]t¡eno[3,2-e]¡ndol-6(8H)-carboxam¡da [(I)] (comp. 12)
Figure imgf000052_0001
MS ESI: m/z 698 (MH+)
Ejemplo 4
Etapa c, desprotección
Figure imgf000052_0003
Etapa c
4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8S)-6-({5-[({5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)-8-(dorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo [(II)] (comp. 22)
Figure imgf000052_0002
A una solución de {2-[(2-{[(8S)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il] carbonil}-1H-indol-5-il)carbamoil]-1H-indol-5-il}carbamato de terc-butilo (comp. 18) (42 mg, 0,064 mmol) en DCM seco (6 mL) se añadieron clorhidrato de cloruro de 4-metilpiperazin-1-carbonilo (XIII) (39 mg, 0,193 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (27 mg, 0,212 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc, la capa orgánica resultante se lavó con salmuera (x3), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM-MeOH 95:5) para proporcionar el comp. 22 (30 mg, 59%).
MS ESI: m/z 796 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, acetona-da) 5 ppm 2,22 (s, 3 H) 2,65 (d, J=0,9 Hz, 3 H) 2 ,39-2 ,91 (m, 4H) 3,72 (dd, J=11,6, 9,5 Hz, 1 H) 3,96 (dd, J=11,6, 3,1 Hz, 1 H) 3,49-4,14 (m, 4H) 4,37 (m, 1 H) 4,79-4,85 (m, 1 H) 4,87-4,93 (m, 1 H) 7,27 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,34 - 7,38 (m, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,50 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,56 (d , J=8,5 Hz, 1 H) 7,62 - 7,65 (m, 1 H) 7,96 (br. s., 1 H) 8,38 (s, 1 H) 9,60 (s, 1 H) 10,86 (br. s., 1 H) 10,90 (br. s., 1 H)
Por procedimiento análogo se han preparado los siguientes productos:
4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8R)-6-({5-[({5-[(terc-butoxicarboml)amino]-1H-indol-2-il}carboml)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)-8-(dorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo [(II)] (comp. 27)
Figure imgf000053_0001
MS ESI: m/z 796 (MH+)
4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8S)-8-(clorometil)-1-metil-6-[(5-{[(5-nitro-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo [(II)] (comp. 31)
Figure imgf000053_0002
MS ESI: m/z 726 (MH+)
4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8R)-8-(clorometil)-1-metil-6-[(5-{[(5-nitro-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo [(II)] (comp. 32)
Figure imgf000053_0003
MS ESI: m/z 726 (MH+)
Desprotección
Clorhidrato de 4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8S)-6-[(5-{[(5-amino-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo [(II)] (comp. 23)
NH
Figure imgf000054_0001
Una solución del comp. 22 (22 mg, 0,0276 mmol) en HCl-EtOAc 3,5 M (5 mL) se agitó durante 30 minutos antes de eliminar el disolvente bajo una corriente constante de nitrógeno y proporcionar el producto deseado como sal clorhidrato (18 mg, 89%).
MS ESI: m/z 696 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,59 (s, 3 H) 2,76 (br. s, 3H) 3,05 - 3,42 (m, 4H) 3,75 (dd, J=10,8, 7,9 Hz, 1 H) 3,95-4,01 (m, 1 H) 3,58 - 4,08 (m, 4H) 4,32 - 4,40 (m, 1 H) 4,67 (d, J=11,1 Hz, 1 H) 4,75 - 4,83 (m, 1 H)6,92(br. s., 1 H) 7,21 (br. s., 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,30 (br. s., 1 H) 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,49 - 7,52 (m , 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,57 -7,60 (m, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 10,15 (br. s., 1 H) 11,67 (br. s. , 1H) 11,70 (s, 1H)
Por procedimiento análogo se han preparado los siguientes productos:
Clorhidrato de 4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8R)-6-[(5-{[(5-amino-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo [(II)] (comp. 28)
Figure imgf000054_0002
MS ESI: m/z 696 (MH+)
4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8S)-8-(clorometil)-6-[(5-{[(5-hidroxi-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo [(II)] (comp. 33)
Figure imgf000055_0001
MS ESI: m/z 697 (MH+)
4-metilpiperazin-1-carboxilato de (8R)-8-(dorometN)-6-[(5-{[(5-hidroxi-1H-indol-2-N)carboml]aiTiino}-1H-indol-2-il)carbonil]-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo [(II)] (comp. 34)
H
Figure imgf000055_0002
Ejemplo 5
Etapa c, desprotección
Figure imgf000056_0001
Etapa c
Preparación de (8S)-8-(dorometN)-6-({5-[(1H-indol-2-NcarbonN)amino]-1H-indol-2-N}carbonN)-1-metN-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il piperazin-1,4-dicarboxilato de terc-butilo [(II)]
Figure imgf000056_0002
idro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carbonil}-1H-indol-5-il)-1H-indol-2-
carboxamida (111 mg, 0,2 mmol), preparado como se indica en el documento GB2344818, se disolvió en DCM seco (15 mL) y se añadió a esta solución 4-(clorocarbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,4 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (55 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc, la capa orgánica resultante se lavó con salmuera (x4), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano-acetona 7:3) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 19%).
MS ESI: m/z 767 (MH+)
H-RMN (500 MHz, acetona-da) 8 ppm 1,48 (s, 9 H) 2,65 (d, J=1,01 Hz, 3 H) 3,55 (br. s., 4 H) 3,60 (br. s., 2 H ) 3,73 (dd, J=11,36, 9,59 Hz, 1 H) 3,79 (br. s., 2 H) 3,97 (dd, J=11,36, 2,78 Hz, 1 H) 4,33 - 4,42 (m, 1 H) 4,80 - 4,86 (m, 1 H) 4,89 - 4,94 (m, 1 H) 7,10 (t, J=7,19 Hz, 1 H) 7,23 - 7,27 (m, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,34 (d, J= 1,51 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,53 - 7,57 (m, 1 H) 7,60 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,61 - 7,65 (m, 1 H) 7,67 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,38 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 9,56 (s, 1 H) 10,89 (br. s., 2 H).
Desprotección
Piperazin-1-carboxilato de (8S)-8-(clorometil)-6-({5-[(1H-indol-2-ilcarbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ilo [(II)] (comp. 24)
Figure imgf000057_0001
Una solución del intermedio (25 mg, 0,0326 mmol) en HCl-EtOAc 3,5 M (5 mL) se agitó durante 2 h. Después de la evaporación del disolvente bajo una corriente constante de nitrógeno, el residuo se secó al vacío para proporcionar el comp. 9 (11 mg, 48 %).
MS ESI: m/z 667 (MH+)
Ejemplo 6
Etapa e'''
N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoil]-L-valil-N~5~-carbamoil-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(clorometil)-1-metil-6-({5-[({5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il]oxi}carbonil)(metil)amino]-2 ,2-dimetilpropil}(metil)carbamoil]oxi}metil)fenil]-L-ornitinamida [(IV)] (comp. 35)
Figure imgf000057_0002
Etapa e'''
A una solución de N-(2-{[(8S)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carbonil}-1H-indol-5-il)-5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-carboxamida (comp. 17) (5 mg, 0,0071 mmol) en DCM (1 mL) y THF (0,5 mL) se añadieron cloroformiato de 4-nitrofenilo (3,1 mg, 0,0156 mmol) y trietilamina (2,2 mL, 0,0156 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas.
Se añadieron N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoil]-L-valil-N5-carbamoil-N-{4-[({[2,2-dimetil-3-(metilamino)propil](metil)carbamoil}oxi)metil]fenil}-L-ornitinamida (XX)' (16 mg, 0,018 mmol) y trietilamina (3 mL, 0,021 mmol). La mezcla así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 acuoso. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM-MeOH 100:15) para proporcionar el compuesto del título (2 mg, 20%).
MS ESI: m/z 1422 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, metanol-da) 5 ppm 0,82 - 1,45 (m 29H) 2,68 (s, 3H) 2,90-3,61 (m, 20 H) 3,84 - 4,34 (m, 8H) 4,49 (m, 1H) 5,04 - 5,14 (m, 2H) 6,70 - 6,77 (m, 2H) 7,01 (dd, J= 9,0,2,4, 1H) 7 ,18-7 ,71 (m, 11H) 8,11 (br. s., 2H)
Análogamente se han preparado los siguientes compuestos:
N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoil]-L-valil-N~5~-carbamoil-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(clorometil)-1-metil-6-({5-[({5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il]oxi}carbonil)(metil)amino]-2 ,2-dimetilpropil}(metil)carbamoil]oxi}metil)fenil]-L-ornitinamida [(IV)] (comp. 36).
l
Figure imgf000058_0001
MS ESI: m/z 1422 (MH+)
W-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoil]-L-valil-N5-carbamoil-N-[4-({[{3-[( {[(8S)-8-(clorometil)-1-metil-6-({5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-il}carbonil)-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il]oxi}carbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropil}(metil)carbamoil]oxi}metil)fenil]-L-ornitinamida [(IV)] (comp. 39).
Figure imgf000059_0001
[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carboml)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]mdol-4-¡l]ox¡}carboml)(met¡l)am¡no]-2,2-dimetilpropil}(metil)carbamoil]oxi}metil)fenil]-L-omitinamida [ (IV)] (comp. 40).
l
Figure imgf000059_0002
W-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-valil-W5-carbamo¡l-W-[4-({[(3-{[ ({(8S)-8-(doromet¡l)-1-met¡l-6-[(2E)-3-{5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}prop-2-eno¡l]-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]mdol-4-¡l}ox¡)carbon¡l](met¡l)am¡no}-2,2-d¡met¡lprop¡l)(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]-L-om¡t¡nam¡da [(IV)] (comp. 41).
Figure imgf000060_0001
MS ESI: m/z 1290 (MH+
W-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-val¡l-W5-carbamo¡l-W-[4-({[(3-{[ ({(8R)-8-(doromet¡l)-1-met¡l-6-[(2E)-3-{5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}prop-2-eno¡l]-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]mdol-4-il}oxi)carbonil](metil)amino}-2,2-dimetilpropil)(metil)carbamoil]oxi}metil)fenil]-L-omitinamida [(IV)] (comp. 42).
l
Figure imgf000060_0002
MS ESI: m/z 1290 (MH+)
W-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-femlalaml-L-leudl-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(doromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbomlo)am¡no]-1H-¡ndol-2-il}carboml)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carboml)(met¡l)am¡no]-2,2-d¡met¡lprop¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)feml]gl¡dnam¡da [(IV)] (comp. 46)
Figure imgf000061_0001
MS ESI: m/z 1483 (MH+)
W-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-femlalaml-L-leuc¡l-A/-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(doromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carboml)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carboml)(met¡l)am¡no]-2,2-d¡met¡lprop¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]gl¡c¡nam¡da [(IV) ] (comp. 47)
Figure imgf000062_0001
MS ESI: m/z 1325 (MH+)
W-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-femlalaml-L-leuc¡l-A/-[4-({[{2-[( {[(8S)-8-(doromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carboml)am¡no]-1H-¡ndol-2-¡l}carboml)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]mdol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]gl¡c¡nam¡da [(IV)] (comp. 48)
Figure imgf000063_0001
MS ESI: m/z 1441 (MH+)
W-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-femlalaml-L-leuc¡l-A/-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(doromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carboml)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]mdol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]gl¡c¡nam¡da [(IV)] (comp. 49)
Figure imgf000064_0001
MS ESI: m/z 1283 (MH+)
Ejemplo 7
Etapa c, desprotección, etapa g
Figure imgf000065_0001
Etapa c
W-[(9H-fluoren-9-¡lmetox¡)carboml]-L-val¡l-W5-carbamo¡l-W-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(doromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carboml)am¡no]-1H-indol-2-¡l}carboml)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-il]oxi}carbonN)(metN)amino]etil}(metil)carbamoil]oxi}metil)fenN]-L-omitinamida [(II)]
Figure imgf000066_0001
A una solución de clorhidrato de A/-(2-{[(8S)-8-(cloromet¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡l-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-6-ilo]carbonil}-1H-indol-5-il)-5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-carboxamida (13 mg, 0,02 mmol) en THF/DCM 1:1 (2 mL) a 0°C en atmósfera de n¡trógeno, se añad¡eron cloroform¡ato de 4-n¡trofen¡lo (20 mg, 0,1 mmol) y tr¡et¡lam¡na (20 mL, 0,14 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 6 horas, el d¡solvente se evaporó y el res¡duo se a¡sló por f¡ltrac¡ón después del tratam¡ento con éter d¡etíl¡co. El compuesto sól¡do resultante se d¡luyó con 1 mL de DCM (DMF al 10%) y se añad¡eron clorh¡drato de W-[(9H-fluoren-9-¡lmetox¡)carbon¡l]-L-val¡l-W5-carbamo¡l-W-{4-[({met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l] carbamo¡l}ox¡)met¡l]fen¡l}-L-orn¡t¡nam¡da (38 mg, 0,05 mmol) ytr¡et¡lam¡na (7 mL, 0,05 mmol). La mezcla se ag¡tó durante la noche, los d¡solventes se evaporaron y el compuesto del título (12 mg, 42% de rend¡m¡ento) se a¡sló med¡ante pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna (DCM/MeOH 8:2).
MS ESI: m/z 1409 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, metanol^) 8 ppm 2,07 (br. s., 4 H) 2,58 (s, 3 H) 2,93 - 3,09 (m, 6 H) 3,40 - 3,69 (m, 8 H) 4,11 -4,40 (m, 3 H) 4,43 - 4,81 (m, 3 H) 4,99 - 5,17 (m, 2 H) 6,92 - 7,44 (m, 14 H) 7,46 - 7,64 (m, 4 H) 7,75 (br. s., 3 H) 8,01 - 8,22 (m, 2 H) 8,01 - 8,06 (m, 1 H)
Análogamente se ha preparado el s¡gu¡ente compuesto:
N-[(9H-fluoren-9-¡lmetox¡)carbon¡l]-L-val¡l-W5-carbamo¡l-W-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(cloromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]-L-orn¡t¡nam¡da
Figure imgf000066_0002
1H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 5 ppm 0,94 - 1,01 (m, 6 H) 1,51 - 1,95 (m, 4 H) 2,12 (br. s., 5 H) 2,48 - 2,62 (m, 3 H) 2,89 - 3,05 (m, 4 H) 3,40 - 3,54 (m, 4 H) 3,46 - 3,65 (m, 4 H) 3,58 - 3,74 (m, 2 H) 3,75 - 4,05 (m, 1 H) 4,08 - 4,42 (m, 3 H) 4,50 (m, 1 H) 4,55 - 4,81 (m, 4 H) 4,96 - 5,20 (m, 2 H) 6,92 - 7,81 (m, 17 H) 8,04 (br. s., 1 H)
Desprotección
Figure imgf000067_0002
H-¡ndol-2-
A una soluc¡ón de W-[(9H-fluoren-9-¡lmetox¡)carbon¡l]-L-val¡l-W5-carbamo¡l-W-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(doromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)am¡no]-1H-¡ndol-2-¡lo}carboml)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]-L-om¡t¡nam¡da (11 mg, 0,0078 mmol) en DMF (1 mL) se añad¡ó p¡per¡d¡na (4 mL, 0,039 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente, el d¡solvente se evaporó y el compuesto del título resultante se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
Análogamente se ha preparado el s¡gu¡ente compuesto:
L-val¡l-W5-carbamo¡l-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(doromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carboml)(met¡l)am¡no]et¡lo} (met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]-L-om¡t¡nam¡da [(II)] (comp. 51)
l
Figure imgf000067_0001
Etapa g
W-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-val¡l-W5-carbamo¡l-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(doromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡lo)am¡no]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-il]oxi}carbonil)(metil)amino]etil}(metil) carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]-L-om¡t¡nam¡da [(IV)] (comp. 52)
l
Figure imgf000068_0001
A una solución de L-val¡l-W5-carbamo¡l-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(doromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[({ 5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)am¡no]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]-L-om¡t¡nam¡da (4,6 mg, 0,0039 mmol) en 1 ml de DCM (DMF al 10%), se añad¡eron 1-{6-[(2,5-d¡oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)ox¡]-6-oxohex¡l}-1H-p¡rrol-2,5-d¡ona (3,6 mg, 0,0117 mmol) y tr¡et¡lam¡na (2,2 mL, 0,0156 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas, los d¡solventes se evaporaron y el compuesto del título (2,2 mg, 41% de rend¡m¡ento) se a¡sló med¡ante pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna (DCM/MeOH 8:2).
MS ESI: m/z 1380 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, metanol-c/4) 6 ppm 1,98 (br. s., 4 H) 2,60-2,63 (m, 3 H) 2,89- 3,11 (m, 6 H) 3,39-3,72 (m, 10H) 4,07-4,75 (m,7H) 4,98-5,17 (m,2H) 6,74 (br. s., 2 H) 7,00 (m, 2 H) 7,07-7,45 (m, 8 H) 7,52 (br. s., 3 H) 8,07-8,11 (m, 1 hora)
Análogamente se han preparado los s¡gu¡entes compuestos:
W-[19-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)-17-oxo-4,7,10,13-tetraoxa-16-azanonadecan-1-o¡l]-L-val¡l-W5-carbamo¡l-A/-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(doromet¡l)-1-met¡l-6-({5-[({5-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)am¡no]-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-t¡eno[3,2-e]¡ndol-4-¡l]ox¡}carbon¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}(met¡l)carbamo¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]-L-orn¡t¡nam¡da [(IV)] (comp. 53)
Figure imgf000069_0001
MS ESI: m/z 1222 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, dmf-d7) 6 ppm 0,95 (t, J=7,8 Hz, 6 H) 2,16 (m, 1 H) 2,66 (br. s., 3 H) 2,99 - 3,09 (m, 3 H) 3,09 -3,29 (m, 3 H) 3,59 (br. s., 2 H) 3,69 (br. s., 2 H) 3,81 (br. s., 2 H) 4,04 (d, J=10,7 Hz, 1 H ) 4,31 - 4,47 (m, 2 H) 4,61 (br. s., 1 H) 4,83 (br. s., 2 H) 5,11 (d, J=15,7 Hz, 2 H) 5,60 (s, 2 H) 6,29 (br. s., 1 H) 7,00 (m, 3 H) 7,30 (m, 2 H) 7,53 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,13 (d , J=7,8 Hz, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 10,1 (m, 1 H) 11,61 (br.s., 1 H) Preparac¡ón del ¡ntermed¡o
N-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-val¡l-N5-carbamo¡l-N-{4-[({[2,2-d¡met¡l-3-(met¡lam¡no)prop¡l] (met¡l)carbamo¡l}ox¡)met¡l]fen¡l}-L-om¡t¡nam¡da (XX)'
Figure imgf000070_0001
Etapa 1
N,N'-(2,2-dimetilpropano-1,3-diil)diformamida
Figure imgf000070_0002
En un matraz de fondo redondo, se hizo reaccionar 2,2-dimetilpropan-1,3-diamina disponible comercialmente (851 mg, 8,32 mmol) con formiato de etilo (4,2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 horas, hasta que no se detectó material de partida (análisis TLC, MeOH:CH2Ch = 2:8). A continuación, la mezcla de reacción se evaporó al vacío, proporcionando el producto crudo (1,4 g, aceite).
MS ESI: m/z 159 (MH+)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) □□ppm 0,79 (s, 6 H) 2,92 (d, J=6,41 Hz, 4 H) 7,94 (br. s., 2 H) 8,05 - 8,09 (m, 2 H) Etapa 2
W,W,2,2-tetrametilpropan-1,3-diamina
Figure imgf000070_0003
En un matraz seco de fondo redondo que contiene W,W-(2,2-dimetilpropan-1,3-diil)diformamida (1,4 g, 8,85 mmol) enfriada a 0°C en atmósfera de argón, se añadió una solución (24 mL) de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas. Después de enfriar a 0°C, se añadió una solución de agua en tetrahidrofurano y la mezcla resultante se filtró sobre una capa de celite. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el producto así obtenido como una solución de tetrahidrofurano se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
Etapa 3
[2,2-dimetil-3-(metilamino)propil]metilcarbamato de 2-(bifenil-4-il)propan-2-ilo
Figure imgf000070_0004
Se añadió 4-[({[2-(bifenil-4-il)propan-2-il]oxi}carbonil)oxi]benzoato de metilo comercial (5,54 mmol, 2,16 g) a la solución en tetrahidrofurano de N,N',2,2-tetrametilpropan-1,3-diamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH:CH2Ch = 1:9) proporcionando el producto deseado (848 mg).
EM (ESI): 369 (MH+) 1
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,73 - 0,83 (m, 5 H) 0,91 (br. s., 3 H) 1,65 - 1,77 (m, 6 H) 2,78 (br. s., 1 H) 7,32 - 7,38 (m, 1 H) 7,41 (d, J=8,43 Hz, 2 H) 7,46 (t, J=7,69 Hz, 2 H) 7,58 - 7,69 (m, 4 H)
Análogamente se ha preparado el siguiente compuesto:
metil[2-(metilamino)etil]carbamato de 2-(bifenil-4-il)propan-2-ilo
Figure imgf000071_0002
A una soluc¡ón de N-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-val¡l-N5-carbamo¡l-N-[4-({[(4-n¡trofenox¡)carbon¡l]ox¡}met¡l)fen¡l]-L-om¡t¡nam¡da (0,492 mmol, 363 mg) en d¡met¡lsulfóx¡do anh¡dro (1,0 mL), se añad¡eron una soluc¡ón de [2,2-d¡met¡l-3-(met¡lam¡no)prop¡l]met¡lcarbamato de 2-(b¡fen¡l-4-¡l)propan-2-¡lo (0,393 mmol, 145 mg) en d¡met¡lsulfóx¡do anh¡dro (0,9 mL) y tr¡et¡lam¡na (1,5 mmol, 150 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente hasta que no se detectó mater¡al de part¡da, después se trató con n-hexano ( 3x6 mL) y el res¡duo crudo se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón en la etapa s¡gu¡ente.
EM (ESI): 967 (MH+).
Análogamente se ha preparado el s¡gu¡ente compuesto
W-[(9H-fluoren-9-¡lmetox¡)carbon¡l]-L-val¡l-W-{4-[10-(b¡fen¡l-4-¡l)-4,7,10-tr¡met¡l-3,8-d¡oxo-2,9-d¡oxa-4,7-d¡azaundec-1-¡l]fen¡l}-W5-carbamo¡l-L-orn¡t¡nam¡da
Figure imgf000071_0001
EM (ESI): 954 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,86 (dd, J=13,34, 6,79 Hz, 6 H) 1,69 (br. s., 6 H) 1,86-2,05 (m, 1 H) 2,76 (m, J =9,30 Hz, 2 H) 2,92 (d, J=14,95 Hz, 3 H) 3,01 (m, J=6,10 Hz, 1 H) 3,15 - 3,15 (m, 0 H) 3,38 - 3,53 (m, 2 H) 3,93 (t, J=7,63 Hz, 1 H) 4,18 - 4,26 (m, 2 H) 4,26 - 4,34 (m, 1 H) 4,42 (br. s., 1 H) 4,92 - 5,06 (m, 2 H) 5,39 ( s, 2 H) 5,96 (t, J=6,02 Hz, 1 H) 7,18 - 7,48 (m, 12 H) 7,52 - 7,66 (m, 6 H) 7,70 - 7,77 (m, 2 H) 7,88 (d, J= 7,47 Hz, 2 H) 8,11 (abr. s., 1 H) 10,06 (abr. s., 1 H)
Etapa 5
El intermedio del título
El producto crudo W-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-pirrol-1-¡l)hexano¡l]-L-val¡l-W-{4-[11-(b¡fen¡l-4-¡lo)-4,6,6,8,11-pentamet¡l-3,9-d¡oxo-2,10-d¡oxa-4,8-d¡azadodec-1-¡l]fen¡l}-W5-carbamo¡l-L-ornit¡nam¡da se trató con ác¡do d¡cloroacét¡co (7,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, hasta que no se detectó material de partida, luego se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOH:CH2Ch = 1,5:8,5) sobre gel de sílice, proporcionando el producto deseado (44,0 mg, sólido blanco).
EM (ESI): 729 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, METANOL-c/4) 8 ppm 0,97 (d, J=4,42 Hz, 3 H) 0,98 (d, J=4,27 Hz, 3 H) 1,04 (s, 6 H) 1,23 - 1,35 (m, 4 H) 1,50- 1,68 (m, 7 H) 1,76 (dtd, J=13,90, 9,26, 9,26, 5,11 Hz, 1 H) 1,86- 1,95 (m, 1 H)2,07 (dq, J=13,90, 6,86 Hz, 1 H) 2,26-2,31 (m, 2 H) 2,57 (s, 3 H) 2,67 (s, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 3,11 (dt, J=13,50, 6,67 Hz, 1 H) 3,16-3,22 (m, 1 H) 3,23 (br. s., 2 H) 3,48 (t, J=7,09 Hz, 2 H)4,14 (d, J=7,47 Hz, 1 H) 4,49 (dd, J=9,07, 5,11 Hz, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 5,94 (s, 3 H) 6,75 - 6,82 (m, 1 H) 7,36 (d, J=8,54 Hz, 2 H) 7,60 (d, J=8,69 Hz, 2 H).
Preparación del intermedio
Figure imgf000072_0001
A una solución del producto A/-[(9H-fluoren-9-¡lmetox¡)carbon¡l]-L-val¡l-W-{4-[10-(b¡fen¡l-4-¡l)-4,7,10-trimet¡l-3,8-d¡oxo-2,9-d¡oxa-4,7-d¡azaundec-1-¡l]fen¡l}-W5-carbamo¡l-L-ornit¡nam¡da [preparada como se indicó anteriormente en la etapa 4] (0,063 mmol, 60 mg) en dimetilformamida anhidra (0,8 mL), se añadió piperidina (0,32 mmol, 27,2 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se detectó material de partida. El solvente se evaporó al vacío y el crudo así obtenido se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
EM (ESI): 732 (MH+)
Etapa 7
W-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-val¡l-W-{4-[10-(b¡fen¡l-4-¡l)-4,7,10-trimet¡l-3,8-d¡oxo-2,9-d¡oxa-4,7-d¡azaundec-1-¡l]fen¡l}-W5-carbamoil-L-orn¡t¡nam¡da
Figure imgf000073_0001
A una solución del producto crudo A/-[6-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexano¡l]-L-val¡l-W-{4-[11-(b¡fen¡lo-4-¡l)-4,6,6,8,11-pentamet¡l-3,9-d¡oxo-2,10-d¡oxa-4,8-d¡azadodec-1-¡l]fen¡l}-W5-carbamo¡l-L-orn¡t¡nam¡da (0,0629 mmol) en d¡met¡lformam¡da anh¡dra (1,5 mL), 1-{6-[(2,5-d¡oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)ox¡]-6-oxohex¡l}-1H-p¡rrol-2,5-d¡ona (0,189 mmol, 58,3 mg) y tr¡et¡lam¡na (0,252 mmol, 25,5 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente hasta que no se detectó mater¡al de part¡da. El solvente se evaporó al vacío y el crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da (eluyente:EtOH:CH2Ch = 1:9) sobre gel de síl¡ce (230-400 mesh), proporc¡onando el producto deseado (34 mg, cera blanca)
EM (ESI): 925 (MH+)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,83 (dd, J=15,79, 6,79 Hz, 6 H) 1,31 -1,40 (m, 1 H) 1,60 (br. s., 1 H) 1,69 (s, 6 H) 1,90 - 2,02 (m, 1 H) 2,05 - 2,23 (m, 2 H) 2,89 - 2,96 (m, 3 H) 3,01 (br. s., 1 H) 3,34 - 3,38 (m, 2 H) 3,46 ( m, J=8,24 Hz, 2 H) 4,19 (t, J=7,40 Hz, 1 H) 4,38 (br. s., 1 H) 4,95 - 5,05 (m, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 5,97 ( d, J=12,20 Hz, 1 H) 6,98 -7,02 (m, 2 H) 7,30 (d, J=8,85 Hz, 2 H) 7,37 (dd, J=15,40, 7,93 Hz, 3 H) 7,45 (m, J=7,17 Hz, 2 H) 7,52 - 7,67 (m, 6 H) 7,80 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=6,71 Hz, 1 H) 9,76 -10,18 (m, 1 H)
Etapa 8
El ¡ntermed¡o del título
Hac¡endo reacc¡onar el ¡ntermed¡o preparado en la etapa 6 bajo las cond¡c¡ones de reacc¡ón ¡nd¡cadas anter¡ormente en la etapa 5, se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanco.
Figure imgf000073_0002
EM (ESI): 687 (MH+)

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000074_0001
que se selecciona del grupo que consiste en:
N-(2-{[(8S)-8-(dorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carbonil}-1H-indol-5-il)-5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-carboxamida,
{2-[(2-{[(8S)-8-(dorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]carbonil}-1H-indol-5-il)carbamoil]-1H-indol-5-il}carbamato de terc-butilo,
(8S)-6-({5-[({5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il 4-metilpiperazina-1-carboxilato,
Clorhidrato de (8S)-6-[(5-{[(5-amino-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il-4-metilpiperazin-1-carboxilato,
(8R)-6-({5-[({5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)-8-(clorometil)-1- metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il 4-metilpiperazina-1-carboxilato,
Clorhidrato de (8R)-6-[(5-{[(5-amino-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-1H-indol-2-il)carbonil]-8-(clorometil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-il-4-metilpiperazin-1-carboxilato,
[(8S)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]{5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2- il}metanona,
[(8R)-8-(clorometil)-4-hidroxi-1-metil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-6-il]{5-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-indol-2-il}metanona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II) como se define en la reivindicación 1, y al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2 que comprende además uno o más agentes quimioterapéuticos.
4. Un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de un cáncer.
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