RU2014143994A - Новые алкилирующие средства - Google Patents

Новые алкилирующие средства Download PDF

Info

Publication number
RU2014143994A
RU2014143994A RU2014143994A RU2014143994A RU2014143994A RU 2014143994 A RU2014143994 A RU 2014143994A RU 2014143994 A RU2014143994 A RU 2014143994A RU 2014143994 A RU2014143994 A RU 2014143994A RU 2014143994 A RU2014143994 A RU 2014143994A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
indol
carbonyl
dihydro
thieno
Prior art date
Application number
RU2014143994A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2632206C2 (ru
Inventor
Итало Берия
Микеле Карузо
Виттория ЛУПИ
Паоло Орсини
Маттео Сальса
Акилле Панцери
Original Assignee
НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. filed Critical НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Publication of RU2014143994A publication Critical patent/RU2014143994A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2632206C2 publication Critical patent/RU2632206C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы (I) или (II):где R1 и R2, взятые вместе, образуют группу (D) или (G):где R5 означает водород, линейный или разветвленный C-Cалкил, линейный или разветвленный C-Cгидроксиалкил или линейный или разветвленный C-Cаминоалкил;R3 и R4 означают, каждый независимо, водород или группу, выбранную из необязательно замещенного линейного или разветвленного C-Cалкила и линейного или разветвленного C-Cгидроксиалкила;R6 означает уходящую группу;T отсутствует или означает N;BM означает ДНК-связывающий фрагмент формулы (V):где X отсутствует или означает линейный или разветвленный C-Cалкил, линейный или разветвленный C-Cалкенил или линейный или разветвленный C-Cалкинил;Y и Y' означают независимо необязательно замещенный арил или гетероарил;U является фрагментом формулы (VI) или (VII):где R3 является таким, как определено выше;q является целым числом от 0 до 4;L1 означает водород или L, где L отсутствует или означает расщепляемый при определенных условиях фрагмент;W1 отсутствует или означает саморасщепляющуюся систему, содержащую одну или более саморасщепляющухся групп;Z1 отсутствует или означает пептидный, непептидный или гибридный пептидный и непептидный линкер;при условии, что соединение формулы (I) или соединение формулы (II), где L1 означает водород,исключается, когда1) оба T и X отсутствуют, q равно 0, иY' означает гетероциклильный фрагмент формулы (VIII), (VIII)' или (VIII) '':или2) оба T и X отсутствуют, q равно 1, U означает группу формулы (VII),Y означает гетероциклильный фрагмент формулы (IX):иY' означает гетероциклильный фрагмент формулы (VIII)''':где Q является N или O, и R21 означает водород или группу, выбранную из -N(CH)и -C(NH)NH;иего фармацевтически приемлемые соли.2. Соединение формулы (I) или (II) по п. 1, гдеR1 и R2, взятые вместе, образуют группу (D):где R5 означает линейный или развет

Claims (17)

1. Соединение формулы (I) или (II):
Figure 00000001
где R1 и R2, взятые вместе, образуют группу (D) или (G):
Figure 00000002
где R5 означает водород, линейный или разветвленный C1-C4 алкил, линейный или разветвленный C1-C4 гидроксиалкил или линейный или разветвленный C1-C4 аминоалкил;
R3 и R4 означают, каждый независимо, водород или группу, выбранную из необязательно замещенного линейного или разветвленного C1-C4 алкила и линейного или разветвленного C1-C4 гидроксиалкила;
R6 означает уходящую группу;
T отсутствует или означает N;
BM означает ДНК-связывающий фрагмент формулы (V):
Figure 00000003
где X отсутствует или означает линейный или разветвленный C1-C4 алкил, линейный или разветвленный C2-C4 алкенил или линейный или разветвленный C2-C4 алкинил;
Y и Y' означают независимо необязательно замещенный арил или гетероарил;
U является фрагментом формулы (VI) или (VII):
Figure 00000004
где R3 является таким, как определено выше;
q является целым числом от 0 до 4;
L1 означает водород или L, где L отсутствует или означает расщепляемый при определенных условиях фрагмент;
W1 отсутствует или означает саморасщепляющуюся систему, содержащую одну или более саморасщепляющухся групп;
Z1 отсутствует или означает пептидный, непептидный или гибридный пептидный и непептидный линкер;
при условии, что соединение формулы (I) или соединение формулы (II), где L1 означает водород,
исключается, когда
1) оба T и X отсутствуют, q равно 0, и
Y' означает гетероциклильный фрагмент формулы (VIII), (VIII)' или (VIII) '':
Figure 00000005
или
2) оба T и X отсутствуют, q равно 1, U означает группу формулы (VII),
Y означает гетероциклильный фрагмент формулы (IX):
Figure 00000006
и
Y' означает гетероциклильный фрагмент формулы (VIII)''':
Figure 00000007
где Q является N или O, и R21 означает водород или группу, выбранную из -N(C2H5)2 и -C(NH)NH2;
и
его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы (I) или (II) по п. 1, где
R1 и R2, взятые вместе, образуют группу (D):
Figure 00000008
где R5 означает линейный или разветвленный C1-C4 алкил.
3. Соединение формулы (II) по п. 2, где
R6 означает галогенид, и
L1 означает водород или расщепляемый при определенных условиях фрагмент формулы (Xj):
Figure 00000009
где R9 означает водород, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C1-C4 алкила, линейного или разветвленного C1-C4 гидроксиалкила, линейного или разветвленного C1-C4 сульфгидрилалкила и линейного или разветвленного C1-C4 аминоалкила.
4. Соединение формулы (III) или (IV):
Figure 00000010
где BM означает ДНК-связывающий фрагмент формулы (V)':
Figure 00000011
где X, Y, U, Y' и q являются такими, как определено выше;
A означает атом, выбранный из -O-, -NH-, -CO-;
A' отсутствует или означает A, где A является таким, как определено выше;
L отсутствует или означает расщепляемый при определенных условиях фрагмент;
W отсутствует или означает саморасщепляющуюся систему, содержащую одну или более саморасщепляющихся групп;
Z отсутствует или означает пептидный, непептидный или гибридный пептидный и непептидный линкер;
RM отсутствует или означает реакционноспособный фрагмент, связанный с одной или более из групп A, L, W или Z;
RM1 отсутствует или означает реакционноспособный фрагмент, связанный с одной или более из групп L1, W1 или Z1;
и R1, R2, R3, R4, R6, T, BM, L1, W1 и Z1 являются такими, как определено в п. 1;
при условии, что
1) соединение формулы (IV) исключено, когда A1 отсутствует, и RM1 отсутствует;
2) соединение формулы (III) или (IV) исключено, когда
a) оба T и X отсутствуют, q равно 0, и
Y' означает гетероциклильный фрагмент формулы (VIII)IV
Figure 00000012
где Q является -O-, -S-, -NR14, где R14 означает водород, C1-C4 алкил или C1-C4 гидроксиалкил;
Q1 является -CH= или -N=;
R7 и R8 означают независимо водород, галоген, гидрокси, C1-C4 алкокси, циано, -NCOOR3, -C(NH)-NH2 или -NR3R4, где R3 и R4 являются такими, как определено в п. 1;
или
b) оба T и X отсутствуют, q равно 1 или 2, U означает группу формулы (VII),
Y означает гетероциклильный фрагмент формулы (IX)':
Figure 00000013
и
Y' означает гетероциклильный фрагмент формулы (VIII)IV:
Figure 00000014
где Q, Q1, R7 и R8 являются такими, как определено выше;
и его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение формулы (III) или (IV) по п. 4, где
R1 и R2, взятые вместе, образуют группу (D):
Figure 00000015
где R5 означает линейный или разветвленный C1-C4 алкил.
6. Соединение формулы (IV) по п. 5, где
R6 означает галогенид; и
A' отсутствует, и L1 означает L, где L является таким, как определено в п. 4.
7. Соединение формулы (III) или (IV) по п. 5 или 6, где
L и L1 независимо отсутствуют или означают расщепляемый при определенных условиях фрагмент, выбранный из:
Figure 00000016
Figure 00000017
где R9 и R10, каждый независимо, отсутствуют или означают водород, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C1-C4 алкила, линейного или разветвленного C1-C4 гидроксиалкила, линейного или разветвленного C1-C4 сульфгидрилалкила и линейного или разветвленного C1-C4 аминоалкила;
n является целым числом от 0 до 2; и
n1 является целым числом от 0 до 4.
8. Соединение формулы (III) или (IV) по п.п. 5, 6 или 7, где
W и W1 означают независимо саморасщепляющуюся систему, содержащую одну или более саморасщепляющихся групп, независимо выбранных из:
Figure 00000018
Figure 00000019
где один из R9 и R10 отсутствует, и другой является таким, как определено в п. 7;
R11 и R12 означают, каждый независимо, водород, галоген, метил, этил или линейный или разветвленный C1-C4 гидроксиметил;
m является целым числом от 0 до 3; и
A1 означает CH2, CH2N-R12 или N-R12, где R12 является таким, как определено выше.
9. Соединение формулы (III) или (IV) по п.п. 5, 6, 7 или 8, где
Z и Z1 означают независимо пептидный линкер, предпочтительно дипептидный или трипептидный линкер, или означают непептидный линкер, содержащий олигоэтиленгликолевый или полиэтиленгликолевый фрагмент или его производное соединение, выбранные из:
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
где один из R9 и R10 отсутствует, и другой является таким, как определено в п. 7; и
p является целым числом от 1 до 20.
10. Соединение формулы (III) или (IV) по п.п. 5, где
RM и RM1 означают независимо реакционноспособный фрагмент, выбранный из:
Figure 00000023
где R13 означает C1-C3 алкил или электроноакцепторную группу, содержащую NO2- и CN-группу;
r является целым числом от 0 до 7; и
R11 и R12 являются такими, как определено в п. 8.
11. Соединение по п. 1 или 4, или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из:
N-(6-{[(8S)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1H-индол-3-ил)-1H-индол-6-карбоксамида,
N-(5-{[(8R)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-метил-4-{[(1-метил-4-нитро-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-1H-пиррол-2-карбоксамида,
(2E)-1-[(8R)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-ил]-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-она,
(2E)-1-[(8S)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-ил]-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-она,
N-(6-{[(3bR,4aS)-3-метил-8-оксо-4a,5-дигидро-4H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-6(8H)-ил]карбонил}-1H-индол-3-ил)-1H-индол-6-карбоксамида,
1-метил-N-(1-метил-5-{[(3bS,4aR)-3-метил-8-оксо-4a,5-дигидро-4H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-6(8H)-ил]карбонил}-1H-пиррол-3-ил)-4-{[(1-метил-4-нитро-1H-пиррол-2-ил)карбо-нил]амино}-1H-пиррол-2-карбоксамида,
(3bS,4aR)-3-метил-6-[(2E)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)проп-2-еноил]-4,4a,5,6-тетрагидро-8H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-8-она,
(3bR,4aS)-3-метил-6-[(2E)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)проп-2-еноил]-4,4a,5,6-тетрагидро-8H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-8-она,
(3bS,4aR)-N-(5-{[5-({5-[(3-амино-3-оксопропил)карбамоил]-1-метил-1H-пиррол-3-ил}карбамоил)-1-метил-1H-пиррол-3-ил]карбамоил}-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-3-метил-8-оксо-4a,5-дигидро-4H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-6(8H)-карбоксамида,
(8R)-N-(5-{[5-({5-[(3-амино-3-оксопропил)карбамоил]-1-метил-1H-пиррол-3-ил}карбамоил)-1-метил-1H-пиррол-3-
ил]карбамоил}-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-карбоксамида,
(8S)-N-(5-{[5-({5-[(3-амино-3-оксопропил)карбамоил]-1-метил-1H-пиррол-3-ил}карбамоил)-1-метил-1H-пиррол-3-ил]карбамоил}-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-карбоксамида,
(3bR,4aS)-N-(5-{[5-({5-[(3-амино-3-оксопропил)карбамоил]-1-метил-1H-пиррол-3-ил}карбамоил)-1-метил-1H-пиррол-3-ил]карбамоил}-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-3-метил-8-оксо-4a,5-дигидро-4H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-6(8H)-карбоксамида,
N-(3-{(1E)-3-[(8S)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-ил]-3-оксопроп-1-ен-1-ил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-индол-2-карбоксамида,
N-(3-{(1E)-3-[(8R)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-ил]-3-оксопроп-1-ен-1-ил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-индол-2-карбоксамида,
N-(3-{(1E)-3-[(3bR,4aS)-3-метил-8-оксо-4a,5-дигидро-4H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-6(8H)-ил]-3-оксопроп-1-ен-1-ил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-индол-2-карбоксамида,
N-(3-{(1E)-3-[(3bR,4aS)-3-метил-8-оксо-4a,5-дигидро-4H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-6(8H)-ил]-3-оксопроп-1-ен-1-ил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-индол-2-карбоксамида,
N-(2-{[(8S)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1H-индол-5-ил)-5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-карбоксамида,
трет-бутил-{2-[(2-{[(8S)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1H-индол-5-ил)карбамоил]-1H-индол-5-ил}карбамата,
5-амино-N-(2-{[(8S)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-5a,7,8,8a-тетрагидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1H-индол-5-ил)-1H-индол-2-карбоксамида,
трет-бутил-{2-[(2-{[(3bR,4aS)-3-метил-8-оксо-4a,5-дигидро-4H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-6(8H)-ил]карбонил}-1H-индол-5-ил)карбамоил]-1H-индол-5-ил}карбамата,
5-амино-N-(2-{[(3bR,4aS)-3-метил-8-оксо-4a,5-дигидро-4H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-6(8H)-ил]карбонил}-1H-индол-5-
ил)-1H-индол-2-карбоксамида,
(8S)-6-({5-[({5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-8-(хлорметил)-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата,
(8S)-6-[(5-{[(5-амино-1H-индол-2-ил)карбонил]амино}-1H-индол-2-ил)карбонил]-8-(хлорметил)-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата гидрохлорида,
(8S)-8-(хлорметил)-6-({5-[(1H-индол-2-илкарбонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-илпиперазин-1-карбоксилата,
трет-бутил-{2-[(2-{[(3bS,4aR)-3-метил-8-оксо-4a,5-дигидро-4H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-6(8H)-ил]карбонил}-1H-индол-5-ил)карбамоил]-1H-индол-5-ил}карбамата,
5-амино-N-(2-{[(3bS,4aR)-3-метил-8-оксо-4a,5-дигидро-4H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-6(8H)-ил]карбонил}-1H-индол-5-ил)-1H-индол-2-карбоксамида,
(8R)-6-({5-[({5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-8-(хлорметил)-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата,
(8R)-6-[(5-{[(5-амино-1H-индол-2-ил)карбонил]амино}-1H-индол-2-ил)карбонил]-8-(хлорметил)-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата гидрохлорида,
N-(2-{[(3bR,4aS)-3-метил-8-оксо-4a,5-дигидро-4H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-6(8H)-ил]карбонил}-1H-индол-5-ил)-5-нитро-1H-индол-2-карбоксамида,
N-(2-{[(3bS,4aR)-3-метил-8-оксо-4a,5-дигидро-4H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-6(8H)-ил]карбонил}-1H-индол-5-ил)-5-нитро-1H-индол-2-карбоксамида,
(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-6-[(5-{[(5-нитро-1H-индол-2-ил)карбонил]амино}-1H-индол-2-ил)карбонил]-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата,
(8R)-8-(хлорметил)-1-метил-6-[(5-{[(5-нитро-1H-индол-2-
ил)карбонил]амино}-1H-индол-2-ил)карбонил]-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата,
(8S)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-гидрокси-1H-индол-2-ил)карбонил]амино}-1H-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата,
(8R)-8-(хлорметил)-6-[(5-{[(5-гидрокси-1H-индол-2-ил)карбонил]амино}-1H-индол-2-ил)карбонил]-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N5-карбамоил-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-6-({5-[({5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)(метил)амино]-2,2-диметилпропил}(метил)карбамоил]окси}метил)фенил]-L-орнитинамида,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N5-карбамоил-N-[4-({[{3-[({[(8R)-8-(хлорметил)-1-метил-6-({5-[({5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)(метил)амино]-2,2-диметилпропил}(метил)карбамоил]окси}метил)фенил]-L-орнитинамида,
[(8S)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-ил]{5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}метанона,
[(8R)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-ил]{5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}метанона,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N5-карбамоил-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-6-({5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}карбонил)-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)(метил)амино]-2,2-диметилпропил}(метил)карбамоил]окси}метил)фенил]-L-орнитинамида,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N5-карбамоил-N-[4-({[{3-[({[(8R)-8-(хлорметил)-1-метил-6-({5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}карбонил)-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)(метил)амино]-
2,2-диметилпропил}(метил)карбамоил]окси}метил)фенил]-L-орнитинамида,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N5-карбамоил-N-[4-({[(3-{[({(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-6-[(2E)-3-{5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}проп-2-еноил]-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил}окси)карбонил](метил)амино}-2,2-диметилпропил)(метил)карбамоил]окси}метил)фенил]-L-орнитинамида,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N5-карбамоил-N-[4-({[(3-{[({(8R)-8-(хлорметил)-1-метил-6-[(2E)-3-{5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}проп-2-еноил]-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил}окси)карбонил](метил)амино}-2,2-диметилпропил)(метил)карбамоил]окси}метил)фенил]-L-орнитинамида,
(2E)-1-[(8S)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-ил]-3-(1H-индол-3-ил)проп-2-ен-1-она,
N-(2-{[(8R)-8-(хлорметил)-4-гидрокси-1-метил-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-6-ил]карбонил}-1-метил-1H-индол-5-ил)-1-метил-1H-индол-2-карбоксамида,
1-метил-N-(1-метил-2-{[(3bS,4aR)-3-метил-8-оксо-4a,5-дигидро-4H-циклопропа[c]тиено[3,2-e]индол-6(8H)-ил]карбонил}-1H-индол-5-ил)-1H-индол-2-карбоксамида,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланил-L-лейцил-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-6-({5-[({5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)(метил)амино]-2,2-диметилпропил}(метил)карбамоил]окси}метил)фенил]глицинамида,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланил-L-лейцил-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-6-({5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}карбонил)-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)(метил)амино]-2,2-диметилпропил}(метил)карбамоил]окси}метил)фенил]глицинамида,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланил-L-лейцил-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-6-({5-[({5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-
ил}карбонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)(метил)амино]этил}(метил)карбамоил]окси}метил)-фенил]глицинамида,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-фенилаланил-L-лейцил-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-6-({5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}карбонил)-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)(метил)амино]этил}(метил)карбамоил]окси}метил)-фенил]глицинамида,
L-валил-N5-карбамоил-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-6-({5-[({5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)(метил)амино]этил}(метил)карбамоил]окси}метил)-фенил]-L-орнитинамида,
L-валил-N5-карбамоил-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-6-({5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}карбонил)-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)(метил)амино]этил}(метил)карбамоил]окси}метил)-фенил]-L-орнитинамида,
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N5-карбамоил-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-6-({5-[({5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)(метил)амино]этил}(метил)карбамоил]окси}метил)-фенил]-L-орнитинамида,
N-[19-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-17-оксо-4,7,10,13-тетраокса-16-азанонадекан-1-оил]-L-валил-N5-карбамоил-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-6-({5-[({5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)(метил)амино]этил}(метил)карбамоил]окси}метил)-фенил]-L-орнитинамида и
N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N5-карбамоил-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(хлорметил)-1-метил-6-({5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-индол-2-ил}карбонил)-7,8-дигидро-6H-тиено[3,2-e]индол-4-ил]окси}карбонил)метил)амино]этил}(метил)карбамоил]окси}метил)-фенил]-L-орнитинамида.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или (II), определенного в п. 1, или соединения формулы (III) или (IV), определенного в п. 4, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, дополнительно содержащая одно или более химиотерапевтических средств.
14. Продукт, содержащий соединение формулы (I) или (II), определенное в п. 1, или соединение формулы (III) или (IV), определенное в п. 4, или их фармацевтически приемлемую соль, и одно или более химиотерапевтических средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
15. Соединение формулы (I) или (II), определенное в п. 1, или соединение формулы (III) или (IV), определенное в п. 4, для применения в качестве лекарственного средства.
16. Применение соединения формулы (I) или (II), определенного в п. 1, или соединения формулы (III) или (IV), определенного в п. 4, в получении лекарственного средства для лечения рака.
17. Применение соединения формулы (III) или (IV), определенного в п. 4, в получении конъюгатов.''
RU2014143994A 2012-04-05 2013-03-28 Новые алкилирующие средства RU2632206C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12163459 2012-04-05
EP12163459.6 2012-04-05
EP12176162.1 2012-07-12
EP12176162 2012-07-12
PCT/EP2013/056743 WO2013149948A1 (en) 2012-04-05 2013-03-28 New alkylating agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014143994A true RU2014143994A (ru) 2016-05-27
RU2632206C2 RU2632206C2 (ru) 2017-10-03

Family

ID=48092927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014143994A RU2632206C2 (ru) 2012-04-05 2013-03-28 Новые алкилирующие средства

Country Status (11)

Country Link
US (2) US9527863B2 (ru)
EP (2) EP2836494B1 (ru)
JP (2) JP6314128B2 (ru)
CN (2) CN104220442B (ru)
DK (1) DK2836494T3 (ru)
ES (2) ES2929759T3 (ru)
HK (1) HK1203957A1 (ru)
HR (1) HRP20221356T1 (ru)
HU (1) HUE060655T2 (ru)
RU (1) RU2632206C2 (ru)
WO (1) WO2013149948A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104203956B (zh) * 2012-04-05 2017-03-29 内尔维阿诺医学科学有限公司 用于治疗癌症的功能化的噻吩并吲哚衍生物
EP2836494B1 (en) 2012-04-05 2019-08-21 Nerviano Medical Sciences S.r.l. New alkylating agents
US10266547B2 (en) * 2013-09-25 2019-04-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Thieno[2,3-e]indole derivatives as new antitumor agents
CA2923862C (en) 2015-03-20 2024-02-13 Pfizer Inc. Bifunctional cytotoxic agents containing the cti pharmacophore
US10174048B2 (en) 2015-07-21 2019-01-08 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Asymmetric process for the preparation of thieno-indoles derivatives
CN107029242A (zh) 2015-11-03 2017-08-11 财团法人工业技术研究院 抗体药物复合物及其制造方法
CN109641911B (zh) * 2016-08-19 2023-02-21 百时美施贵宝公司 seco-环丙吡咯并吲哚化合物和其抗体-药物缀合物以及制备和使用方法
JP2023540585A (ja) * 2020-09-09 2023-09-25 クリヌヴェル （ユーケー） リミテッド 色素性乾皮症を治療するためのピロリジン化合物

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0065393B1 (en) * 1981-05-12 1984-12-27 Imperial Chemical Industries Plc Pyrrole derivatives
CA1238907A (en) * 1984-02-21 1988-07-05 Robert C. Kelly 1,2,8,8a-tetrahydrocyclopropa¬c|pyrrolo(3,2-e)- indol-4(5h)-ones and related compounds
US5659022A (en) * 1996-01-05 1997-08-19 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide-cyclopropapyrroloindole conjugates as sequence specific hybridization and crosslinking agents for nucleic acids
JP3045706B1 (ja) 1998-09-14 2000-05-29 科学技術振興事業団 Ｄｎａの特定塩基配列をアルキル化する化合物及びその合成法
GB2344818A (en) * 1998-12-16 2000-06-21 Pharmacia & Upjohn Spa Anti-tumour thieno-indole derivatives
GB0015447D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
US6989452B2 (en) * 2001-05-31 2006-01-24 Medarex, Inc. Disulfide prodrugs and linkers and stabilizers useful therefor
CA2459308A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-20 Dale L. Boger Cbi analogues of cc-1065 and the duocarmycins
WO2003026577A2 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US6756397B2 (en) * 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
AU2003282624A1 (en) 2002-11-14 2004-06-03 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
US20070037739A1 (en) * 2003-02-03 2007-02-15 Medlogics Device Corporation Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis
TW200526204A (en) * 2004-02-03 2005-08-16 Pharmacia Italia Spa 1h-thieno[2,3-c]pyrazole derivatives useful as kinase inhibitors
US7282590B2 (en) 2004-02-12 2007-10-16 The Research Foundation Of State University Of New York Drug conjugates
AU2005238015A1 (en) 2004-04-21 2005-11-10 Alza Corporation Polymer conjugate releasable under mild thiolytic conditions
US7691962B2 (en) * 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
NZ550934A (en) * 2004-05-19 2010-05-28 Medarex Inc Chemical linkers and conjugates thereof
JP5149620B2 (ja) 2004-07-23 2013-02-20 エンドサイト，インコーポレイテッド ２価リンカーおよびその結合体
JP5346589B2 (ja) * 2006-02-02 2013-11-20 シンタルガ・ビーブイ 水溶性ｃｃ−１０６５類似体及びその接合体
MX2009006401A (es) * 2006-12-20 2009-06-23 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de indazol como inhibidores de cinasa para el tratamiento del cancer.
RU2523419C2 (ru) 2008-07-15 2014-07-20 Дженетек, Инк. Конъюгаты производного антрациклина, способы их получения и их применение в качестве противоопухолевых соединений
CN104203956B (zh) * 2012-04-05 2017-03-29 内尔维阿诺医学科学有限公司 用于治疗癌症的功能化的噻吩并吲哚衍生物
EP2836494B1 (en) 2012-04-05 2019-08-21 Nerviano Medical Sciences S.r.l. New alkylating agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUE060655T2 (hu) 2023-04-28
ES2929759T3 (es) 2022-12-01
JP2015514101A (ja) 2015-05-18
CN104220442B (zh) 2016-11-23
EP3587426B1 (en) 2022-08-10
CN107011358A (zh) 2017-08-04
EP3587426A1 (en) 2020-01-01
JP2018070599A (ja) 2018-05-10
DK2836494T3 (da) 2019-11-11
US10071074B2 (en) 2018-09-11
US20170071907A1 (en) 2017-03-16
ES2755719T3 (es) 2020-04-23
EP2836494A1 (en) 2015-02-18
WO2013149948A1 (en) 2013-10-10
RU2632206C2 (ru) 2017-10-03
CN104220442A (zh) 2014-12-17
CN107011358B (zh) 2020-05-05
JP6314128B2 (ja) 2018-04-18
US9527863B2 (en) 2016-12-27
US20150051154A1 (en) 2015-02-19
HK1203957A1 (en) 2015-11-06
EP2836494B1 (en) 2019-08-21
HRP20221356T1 (hr) 2022-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014143994A (ru) Новые алкилирующие средства
ES2805087T3 (es) Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la cinasa RET
ES2587864T3 (es) Derivados de pirimidina
JP2015514101A5 (ru)
JP2006508981A (ja) 癌を治療するためのインドリノンと化学療法剤との組み合わせ投与
US8785438B2 (en) Imidazopyridin-2-one derivatives
KR20190039798A (ko) 치환된 피롤리진 화합물 및 그의 용도
KR20220019696A (ko) 헤테로아릴아미노피리미딘 아미드 자가포식 억제제 및 이의 사용 방법
CN108430993A (zh) Tank-结合激酶抑制剂化合物
BR112021006905A2 (pt) composto, sal e solvato do mesmo e agente agonístico de sting, composição farmacêutica que compreende o dito composto e uso do mesmo para suprimir a progressão de, suprimir a recorrência de e/ou tratar câncer ou doença infecciosa
JP2005511540A (ja) インドリノン化合物を用いる急性骨髄性白血病の治療
ES2770349T3 (es) Compuestos de 5H-pirido[3,2-b]indol como agentes antineoplásicos
SG191744A1 (en) Imidazo [4, 5 -c] quinolin- 2 -one compound and its use as pi3 kinase / mtor dual inhibitor
US20140243276A1 (en) Smac mimetic (birinapant) for use in the treatment of proliferative diseases (cancer)
JP2023518830A (ja) インダゾール系化合物及び関連使用方法
RU2014143992A (ru) Функционализированные производные тиеноиндола для лечения ракового заболевания
JP2011521961A (ja) ３−置換−１Ｈ−インドール化合物、ｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成
CA3207893A1 (en) Immunomodulatory antibody-drug conjugates
CA2516786A1 (en) Treatment of excessive osteolyisis with indolinone compounds
TW202330539A (zh) 用於治療、預防或管理過度增生性病症之化合物、醫藥組合物及方法
AU2009243056B2 (en) Indoline anti-cancer agents
US20230133504A1 (en) Method of treating graft-versus-host disease
JP2011178779A (ja) イミダゾピリジン−２−オン誘導体
RU2779018C1 (ru) Бензолактамы в качестве ингибиторов протеинкиназ
WO2024121256A1 (en) Targeted protein degradation using bifunctional compounds that bind ubiquitin ligase and target mcl-1 protein