JP2023518830A - インダゾール系化合物及び関連使用方法 - Google Patents

インダゾール系化合物及び関連使用方法 Download PDF

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Abstract

ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）のモジュレーターとして有用である二機能性化合物が本明細書に記載される。特に、本開示のヘテロ二機能性化合物は、一端にセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合する部分を含有し、他端にＬＲＲＫ２に結合する部分を含有することから、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置され、標的タンパク質の分解（及び阻害）がもたらされる。本開示のヘテロ二機能性化合物は、標的タンパク質の分解／阻害に関連する幅広い薬理学的活性を呈する。標的タンパク質の異常な調節に起因する疾患または障害が本開示の化合物及び組成物によって治療または予防される。

Description

関連出願の相互参照
本開示は、２０２０年３月２１日に出願されたインダゾール系化合物及び関連使用方法というタイトルの米国特許仮出願第６２／９９２，９５２号の利益及び優先権を主張するものであり、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に援用される。
参照による援用
引用される全ての参考文献は、米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号として公開された２０１５年４月１４日出願の米国特許出願第１４／６８６，６４０号；及び米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２号として公開された２０１５年７月６日出願の米国特許出願第１４／７９２，４１４号；及び米国特許出願公開第２０１８／０２２８９０７号として公開された２０１８年４月１３日出願の米国特許出願第１５／９５３，１０８号；及び２０１５年９月２日に出願された米国特許出願公開第２０１６／０００９６８９Ａ１号；及び２０１６年２月１８日に出願された米国特許出願公開第２０１６／０２００７２２Ａ１号を含め、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は、標的タンパク質結合部分及びＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含むヘテロ二機能性化合物、ならびに関連使用方法を提供する。二機能性化合物は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとして有用であり、ＬＲＲＫ２は、次いで、分解及び／または阻害される。
ほとんどの低分子薬物は、酵素または受容体に、ぴったりとした明確に画定されたポケットで結合する。一方、タンパク質間相互作用は、接触表面が広く、浅い溝または平坦な界面が関与することから、小分子を使用して標的化することが難しいことで知られている。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ヒトでは数百種が知られている）は、ユビキチン化に対する基質特異性を与えることから、特定のタンパク質基質に対する特異性があるため、一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は、一部には、タンパク質間相互作用を阻止しなければならないという事実により、困難であることが分かっている。しかしながら、近年の開発により、これらのリガーゼに結合する特異的なリガンドが提供されるようになった。例えば、最初の低分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるヌトリンの発見以来、Ｅ３リガーゼを標的とする更なる化合物が報告されている。
セレブロンは、ヒトではＣＲＢＮ遺伝子によってコードされているタンパク質である。ＣＲＢＮのオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、その生理学的な重要性が強く示唆される。セレブロンは、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、及びカリン調節因子１（ＲＯＣ１）とともにＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、多数の他のタンパク質をユビキチン化する。まだ完全に解明されていない機構を介したセレブロンによる標的タンパク質のユビキチン化は、線維芽細胞増殖因子８（ＦＧＦ８）及び線維芽細胞増殖因子１０（ＦＧＦ１０）のレベル上昇をもたらす。次いで、ＦＧＦ８は、四肢及び耳胞形成などの多数の発生過程を調節する。最終結果として、このユビキチンリガーゼ複合体は、胚における四肢の成長に重要である。セレブロンが存在しない場合、ＤＤＢ１は、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能するＤＤＢ２と複合体を形成する。
米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号及び同第２０１４／０３５６３２２号（参照により本明細書に援用される）に記載されるものなどの二機能性化合物は、ユビキチン化と、それに続くプロテアソーム分解経路での分解のために、内因性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能する。特に、上に引用される公開物には、二機能性またはタンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣ（登録商標））タンパク質分解化合物が記載され、様々なポリペプチド及びタンパク質の標的ユビキチン化のモジュレーターとしての有用性が見出されており、次いで、二機能性化合物によって分解及び／または阻害される。
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）は、ロイシンリッチリピートキナーゼファミリーのメンバーであり、Ｎ末端のアルマジロドメイン、アンクリンリピート領域、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ドメイン、タンデムＲｏｃｏ型ＧＴＰａｓｅドメイン、ＤＦＧ様モチーフ含有キナーゼドメイン、及びＣ末端のＷＤ４０ドメインを有する大きなマルチドメインタンパク質である。ＬＲＲＫ２タンパク質は、２５２７アミノ酸及び分子量２８０ｋＤａである。ＬＲＲＫ２の触媒活性は、キナーゼドメイン及びＧＴＰａｓｅドメインに関連し、ＬＲＲＫ２は、その活性型ではヘテロ二量体である（Ｇｒｅｇｇｉｏ Ｅ，ｅｔ ａｌ．：Ｔｈｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ２（ＬＲＲＫ２）ｉｓ ａ ｄｉｍｅｒ ｔｈａｔ ｕｎｄｅｒｇｏｅｓ ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００８，２８３：１６９０６－１６９１４）。ＧＴＰ結合は、キナーゼ活性に必須であり、ＧＴＰ結合を阻害する変異により、ＬＲＲＫ２キナーゼの活性が損なわれることが示されている（Ｉｔｏ Ｇ，ｅｔ ａｌ．：ＧＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｏ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＬＲＲＫ２，ａ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｆｏｒ ｆａｍｉｌｉａｌ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，４６：１３８０－１３８８）。唯一確認されている生理学的基質（ＬＲＲＫ２自体以外）は、Ｒａｂ８ａ及びＲａｂ１０を含む低分子量のＧタンパク質のサブセットであり、これらは、小胞輸送及びエンドソーム機能の調節、ならびに細胞骨格ネットワーク上での輸送に関与している（Ｓｔｅｇｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．：Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｔｈａｔ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ＬＲＲＫ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ Ｒａｂ ＧＴＰａｓｅｓ．Ｅｌｉｆｅ ２０１６，５．ｅ１２８１３）。ＬＲＲＫ２の発現レベルは、免疫細胞（好中球、単球及びＢ細胞）、肺及び腎臓で最も高く、脳では発現量が低く、黒質のドーパミン作動性ニューロンで発現している（Ｗｅｓｔ ＡＢ，ｅｔ ａｌ．：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ＬＲＲＫ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｒｔｅｘ，ｓｔｒｉａｔｕｍ，ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ａｎｄ ｎｏｎｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｒｏｄｅｎｔｓ．Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１４，５２２：２４６５－２４８０）。
ＬＲＲＫ２には、いくつかの優性な機能獲得型の病原性及び特徴的な変異があり、ＧＴＰ加水分解に影響するＲｏｃｏドメイン（Ｎ１４３７Ｈ、Ｒ１４４１Ｇ／Ｃ／Ｈ、Ｙ１６９９Ｃ）、またはキナーゼドメイン（Ｇ２０１９Ｓ及びＩ２０２０Ｔ）のいずれかに位置する。Ｇ２０１９Ｓは、安静時振戦、筋強剛、運動減少（運動緩慢）、及び姿勢保持障害を特徴とする進行性神経変性障害である、パーキンソン病（ＰＤ）に関連する最も一般的なＬＲＲＫ２変異である。ＰＤの組織学的な特徴には、黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの神経変性、ならびにレビー小体と呼ばれる細胞内封入体及びアルファ－シヌクレインタンパク質の凝集体からなる神経突起が含まれる。Ｇ２０１９Ｓは、全ＰＤ患者の１～２％に関連し、ｉｎ ｖｉｔｒｏで２倍のキナーゼ活性の増加を引き起こし（Ｗｅｓｔ ＡＢ，ｅｔ ａｌ．：Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ２ ａｕｇｍｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００５，１０２：１６８４２－１６８４７）、Ｓｅｒ１２９２での自己リン酸化が４倍増加する（Ｓｈｅｎｇ Ｚ，ｅｔ ａｌ．：Ｓｅｒ１２９２ ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｓ ａｎ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｏｆ ＬＲＲＫ２ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＰＤ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１２，４：１６４ｒａ１６１）。Ｇ２０１９Ｓ及びＩ２０２０Ｔの変異は、全てのキナーゼに共通するＤＦＧモチーフ（ＬＲＲＫ２の場合ＤＹＧＩ）内にあり、触媒活性を制御する。これらの変異は、不活性型コンフォメーションを崩すことで、触媒活性を高めると考えられる（Ｓｃｈｍｉｄｔ ＳＨ，ｅｔ ａｌ．：Ｔｈｅ ｄｙｎａｍｉｃ ｓｗｉｔｃｈ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｔｈａｔ ｌｅａｄｓ ｔｏ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＲＲＫ２ ｉｓ ｅｍｂｅｄｄｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ＤＦＧｐｓｉ ｍｏｔｉｆ ｉｎ ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２０１９，１１６：１４９７９－１４９８８）。上記のパーキンソン病関連変異のいくつか（Ｒ１４４１Ｃ／Ｇ、Ｙ１６９９Ｃ及びＩ２０２０Ｔ）は、ＬＲＲＫ２のＳｅｒ９１０及びＳｅｒ９３５でのリン酸化を抑制し、その結果、ＬＲＲＫ２の不活性型を表すと考えられるＬＲＲＫ２と１４－３－３タンパク質との会合が減少する（Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｊ，ｅｔ ａｌ．：１４－３－３ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ＬＲＲＫ２ ｉｓ ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ ｂｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２０１０，４３０：３９３－４０４）。
更に、ＬＲＲＫ２は、ＬＲＲＫ２遺伝子に関連するＰＡＲＫ８と呼ばれる１２番染色体の領域内の変異により、常染色体優性遺伝性ＰＤに関連している（Ｆｕｎａｙａｍａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．：Ａ ｎｅｗ ｌｏｃｕｓ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ（ＰＡＲＫ８）ｍａｐｓ ｔｏ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １２ｐ１１．２－ｑ１３．１．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２００２，５１：２９６－３０１；Ｚｉｍｐｒｉｃｈ Ａ，ｅｔ ａｌ．：Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＬＲＲＫ２ ｃａｕｓｅ ａｕｔｏｓｏｍａｌ－ｄｏｍｉｎａｎｔ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ｗｉｔｈ ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｎｅｕｒｏｎ ２００４，４４：６０１－６０７；Ｐａｉｓａｎ－Ｒｕｉｚ Ｃ，ｅｔ ａｌ．：Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｔｈａｔ ｃａｕｓｅ ＰＡＲＫ８－ｌｉｎｋｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｎ ２００４，４４：５９５－６００）。ＬＲＲＫ２は、１９７８年に初めて常染色体優性遺伝性パーキンソン病との関連性が指摘され、日本のある家族で追跡された（Ｎｕｋａｄａ Ｈ，ｅｔ ａｌ．：［Ａ ｂｉｇ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｐａｒａｌｙｓｉｓ ａｇｉｔａｎｓ（ａｕｔｈｏｒ’ｓ ｔｒａｎｓｌ）］．Ｒｉｎｓｈｏ Ｓｈｉｎｋｅｉｇａｋｕ １９７８，１８：６２７－６３４）。最も一般的な病原性ＬＲＲＫ２変異（Ｇ２０１９Ｓ）は、家族性ＰＤ症例の４～８％及び孤発性ＰＤ症例の１～３％で生じている。加えて、Ｇ２０１９Ｓ変異は、選択した家系のＰＤ患者で共通しており、北アフリカ系ベルベル人で３０～４０％及びユダヤ系患者で１４％がこの変異を保有している。
ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤は、Ｇ２０１９ＳなどのＬＲＲＫ２活性が増加する変異誘発性ＰＤ、及びＬＲＲＫ２の活性が増加する特発性ＰＤを治療する可能性が提案されている（Ｃｈｅｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．：Ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ２ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｕｐｄａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｏ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ．Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１８，７９：２５６－２６５；Ａｌｅｓｓｉ ＤＲ，ｅｔ ａｌ．：ＬＲＲＫ２ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８，３６０：３６－３７；Ｄｉ Ｍａｉｏ Ｒ，ｅｔ ａｌ．：ＬＲＲＫ２ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１８，１０）。いくつかの治療薬は、臨床に進んでおり、例えば、下流標的のリン酸化に直接影響するＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤や、ＣＮＳに直接注入し、ＬＲＲＫ２タンパク質の翻訳を遮断することによってＬＲＲＫ２タンパク質レベルを減少させるオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）がある。
レビー小体は、ＰＤの主要な組織学的特徴である。レビー小体は、主にアルファ－シヌクレイン凝集体で構成されており、この凝集を増加させるアルファ－シヌクレインの変異もまたＰＤの発生リスクを増加させる（Ｍｅａｄｅ ＲＭ，ｅｔ ａｌ．：Ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｌｅｓｓｏｎｓ ａｎｄ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ．Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ ２０１９，１４．２９－２９）。ＡＳＯによるＬＲＲＫ２の枯渇（Ｚｈａｏ ＨＴ，ｅｔ ａｌ．：ＬＲＲＫ２ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ ａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ２０１７，８：５０８－５１９）及びゲノムレベルでのＬＲＲＫ２の欠失は、ＰＤのマウスモデルにおいて、アルファ－シヌクレインを介した病態を減少させることが示されている（Ｌｉｎ Ｘ，ｅｔ ａｌ．：Ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ－ｄｉｓｅａｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｕｔａｎｔ ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ．Ｎｅｕｒｏｎ ２００９，６４：８０７－８２７）。Ｇ２０１９ＳなどのＬＲＲＫ２活性を増加させる変異は、ニューロン及びＰＤのマウスモデルにおいて、アルファ－シヌクレインの凝集を増加させる。この増加は、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤により逆転した（Ｖｏｌｐｉｃｅｌｌｉ－Ｄａｌｅｙ ＬＡ，ｅｔ ａｌ．Ｇ２０１９Ｓ－ＬＲＲＫ２ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｕｇｍｅｎｔｓ α－Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６ Ｊｕｌ １３；３６（２８）：７４１５－２７．ｄｏｉ：１０．１５２３／ＪＮＥＵＲＯＳＣＩ．３６４２－１５．２０１６）。ＬＲＲＫ２のＧ２０１９Ｓ変異体形態は、ＣＮＳにおいてキナーゼ阻害剤による阻害に耐性があり、その疾患修飾作用を低下させる可能性があることを示唆する証拠がいくつかある（Ｋｅｌｌｙ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｇ２０１９Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ＬＲＲＫ２ ｉｍｐａｒｔｓ ｒｅｓｉｌｉｅｎｃｙ ｔｏ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１８ Ｎｏｖ；３０９：１－１３）。ＰＤのほとんどの症例では、死後検査でレビー小体も認めるが、ＰＤ症例に関連するＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ変異の多くにはレビー小体は存在しない（Ｋａｌｉａ ＬＶ，ｅｔ ａｌ．：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ＬＲＲＫ２－ｒｅｌａｔｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．ＪＡＭＡ ｎｅｕｒｏｌ ２０１５，７２：１００－１０５）。ＰＤの共通の特徴であるレビー小体に加え、タウ病理も死後におけるＬＲＲＫ２変異保持者の主な特徴である（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ＭＸ，ｅｔ ａｌ．：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｔａｕ ｉｓ ａ ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ＬＲＲＫ２ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１９，７．１８３－１８３）。ある研究では、ＬＲＲＫ２変異保持者の１００％でタウ病理が観察されたことから、ＬＲＲＫ２と核上性麻痺（ＰＳＰ）または皮質基底核変性症（ＣＢＤ）などの原発性タウオパチーとの遺伝的因果関係はさほど強くないものの、ＰＤとの関係において、ＰＤとタウ病理を結びつける重要な標的としてＬＲＲＫ２が強調されている（Ｒｏｓｓ ＯＡ，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｌｒｒｋ２ Ｒ１４４１ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ ｐａｌｓｙ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ３２（１）：２３－２５；Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＬＲＲＫ２ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｔａｕｏｐａｔｈｙ：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ ｐａｌｓｙ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ ３２（１）：１１５－１２３）。ＰＳＰ生存の遺伝的決定因子として、ＬＲＲＫ２遺伝子座に共通する変異が近年報告された（Ｊａｂｂａｒｉ Ｅ，ｅｔ ａｌ．．，Ｃｏｍｍｏｎ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ＬＲＲＫ２ ｌｏｃｕｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｕｏｐａｔｈｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ ｐａｌｓｙ．ｂｉｏＲｘｉｖ ２０２０．０２．０４．９３２３３５；ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０２．０４．９３２３３５）。発現量的形質遺伝子座（ｅＱＴＬ）解析によるＰＳＰでのＬＲＲＫ２の発現増加は、反応性ミクログリアが誘発する炎症性状態をもたらし得、それにより、ミスフォールドタウタンパク質の継続的な蓄積及び臨床上の疾患進行を駆動することが報告されている。ＬＲＲＫ２の機能性バリアントはまた、クローン病及びハンセン病の１型炎症性反応とも関連している（Ｈｕｉ ＫＹ，ｅｔ ａｌ．．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＬＲＲＫ２ ｇｅｎｅ ｃｏｎｆｅｒ ｓｈａｒｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｒｉｓｋ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１８ Ｊａｎ １０；１０（４２３）．ｐｉｉ：ｅａａｉ７７９５．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．ａａｉ７７９５；Ｆａｖａ ｅｔ ａｌ．Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎ ａｎｄ ＬＲＲＫ２ ｉｎ ｌｅｐｒｏｓｙ ｔｙｐｅ－１ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１９ Ｊｕｌ ３０；１１６（３１）：１５６１６－１５６２４．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１９０１８０５１１６．Ｅｐｕｂ ２０１９ Ｊｕｌ １５）。
ＬＲＲＫ２は、好中球、単球及びマクロファージの免疫系、ならびに脳のミクログリアで高度に発現しており、ミクログリアの活性化及びリソソーム分解過程の内因性調節のモジュレーターである（Ｍａ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２０１４ Ｆｅｂ １；２３（３）：８３１－４１．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｈｍｇ／ｄｄｔ４６５．Ｅｐｕｂ ２０１３ Ｓｅｐ ２０、これは、Ｓｃｈａｐａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ Ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ，ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ，ａｎｄ ＬＲＲＫ２ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５ Ａｕｇ ２７；３０２：７４－８８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１４．０９．０４９．Ｅｐｕｂ ２０１４ Ｏｃｔ ２において概説されている）。ＰＤの疾患過程またはＬＲＲＫ２の変異を介してこれらの免疫細胞の活性化が長くなると、神経炎症が増加し、ＰＤ及び／またはタウ病理の発生リスクが高まり得る。抗ＴＮＦ剤による治療は、炎症性腸障害のある患者において、ＰＤの発症リスクを７８％減少させることから（Ｐｅｔｅｒ Ｉ，ｅｔ ａｌ．：Ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｏｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ．ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１８）、炎症とＰＤの強い関連が示唆される。ＰＤに加えて、ＬＲＲＫ２は、がん、ハンセン病、及びクローン病などの他の疾患にも関連している（Ｌｅｗｉｓ ＰＡ，Ｍａｎｚｏｎｉ Ｃ．ＬＲＲＫ２ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｑｕｅｓｔｉｏｎ ｏｒ ａ ｑｕｅｓｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ？（２０１２）．Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ．５（２０７），ｐｅ２）。
米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号 米国特許出願公開第２０１４／０３５６３２２号
ＬＲＲＫ２に関連する疾患及び障害、例えば、特発性ＰＤ、ＬＲＲＫ２変異関連ＰＤ（例えば、１つ以上のＬＲＲＫ２活性化変異に関連するＰＤ）、原発性タウオパチー（例えば、核上性麻痺（ＰＳＰ）または皮質基底核変性症（ＣＢＤ））、レビー小体型認知症、クローン病、ハンセン病（例えば、１型炎症性反応を伴うハンセン病）、及び／または神経炎症への有効な治療に対する継続的な必要性が当該技術分野において存在する。
本開示は、標的化したユビキチン化と、それに続くプロテアソーム分解のために、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）をＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能するヘテロ二機能性化合物、ならびにその製造方法及び使用方法を記載する。加えて、本明細書は、ＬＲＲＫ２に関連する疾患または障害などの疾患状態、例えば、ＬＲＲＫ２タンパク質もしくは変異型ＬＲＲＫ２タンパク質もしくはミスフォールドＬＲＲＫ２タンパク質の蓄積もしくは過活性、またはアルファ－シヌクレインの凝集もしくは蓄積、またはタウの凝集もしくは蓄積、または特発性ＰＤ、またはＬＲＲＫ２変異関連ＰＤ（例えば、１つ以上のＬＲＲＫ２活性化変異に関連するＰＤ）、または原発性タウオパチー（例えば、核上性麻痺（ＰＳＰ）または皮質基底核変性症（ＣＢＤ））、またはレビー小体型認知症、またはクローン病、またはハンセン病（例えば、１型炎症性反応を伴うハンセン病）、または神経炎症の治療または緩和のために、有効量の本開示の化合物を使用する方法を提供する。
したがって、一態様において、本開示は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼに対するリガンド（「ＵＬＭ」基））と、ＬＲＲＫ２またはその変異型に結合する部分（すなわち、タンパク質標的化部分または「ＰＴＭ」基、すなわち、ＬＲＲＫ２標的化リガンドまたは「ＬＴＭ」基）とを含み、それにより、ＬＲＲＫ２タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置され、ＬＲＲＫ２タンパク質のユビキチン化と、それに続く分解（及び／または阻害）をもたらす、ヘテロ二機能性化合物を提供する。好ましい実施形態において、ＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼ結合部分）は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である。例えば、二機能性化合物の構造は、以下のように表すことができる：
Figure 2023518830000001
本明細書に例示されるＰＴＭ部分及びＵＬＭ部分（例えば、ＣＬＭ）のそれぞれの位置ならびにそれらの数は、例としてのみ提供され、いかなる形でも化合物を限定することを意図するものではない。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される二機能性化合物は、それぞれの機能性部分の数及び位置が所望のとおりに変更できるように合成することができる。
ある特定の実施形態において、二機能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）を更に含む。この例において、二機能性化合物の構造は、以下のように表すことができる：
Figure 2023518830000002
 ここで、ＰＴＭは、ＬＲＲＫ２標的化部分（ＬＴＭ）であり、Ｌは、リンカー、例えば、ＰＴＭをＵＬＭにカップリングさせる結合または化学連結基であり、ＵＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である。
例えば、二機能性化合物の構造は、以下のように表すことができる：
Figure 2023518830000003
 ここで、ＰＴＭは、ＬＲＲＫ２標的化部分（ＬＴＭ）であり、「Ｌ」は、ＰＴＭをＣＬＭにカップリングさせるリンカー（例えば、結合または化学連結基）であり、ＣＬＭは、セレブロンに結合するセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、独立して選択される複数のＵＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカーまたはこれらの組み合わせを含む。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＰＴＭは、ＬＲＲＫ２またはその変異体に結合する小分子である。本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＰＴＭは、ＬＲＲＫ２に結合する小分子である。本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＰＴＭは、ＬＲＲＫ２野生型タンパク質と、Ｇ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｎ１４３７Ｈ、Ｒ１４４１Ｇ／Ｃ／Ｈ、及びＹ１６９９Ｃから選択される１つ以上の変異を含むＬＲＲＫ２変異体などのＬＲＲＫ２変異体の両方に結合する小分子である。本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＰＴＭは、ＬＲＲＫ２野生型タンパク質と、限定するものではないが、Ｇ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｎ１４３７Ｈ、Ｒ１４４１Ｇ／Ｃ／Ｈ、Ｙ１６９９Ｃ、またはこれらの組み合わせなどのＬＲＲＫ２変異体の両方に結合する小分子である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、小分子は、本明細書に記載されるＬＲＲＫ２に結合する。
実施形態において、ＣＬＭは、イミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドに由来する化学基を含む。特定の実施形態において、化学基は、フタルイミド基、またはその類似体もしくは誘導体である。ある特定の実施形態において、ＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、その類似体、その同配体、及びその誘導体から選択される。他の企図されるＣＬＭは、米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
ある特定の実施形態において、「Ｌ」は、結合である。追加の実施形態において、リンカー「Ｌ」は、直線状の非水素原子数が１～２０の範囲であるコネクターである。コネクター「Ｌ」は、限定するものではないが、エーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、及びスルホンなどの１つ以上の官能基を含有し得る。リンカーは、芳香族、複素環式芳香族、環式、二環式または三環式部分を含有し得る。リンカーには、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩなどのハロゲンによる置換を含めることができる。フッ素置換の場合、単数または複数のフッ素を含めることができる。
ある特定の実施形態において、ＣＬＭは、ピペリジン－２，６－ジオンの誘導体であり、ここで、ピペリジン－２，６－ジオンは、３位で置換され得、３－置換は、Ｃ－Ｎ結合またはＣ－Ｃ結合の連結を含む二環式ヘテロ芳香族であり得る。ＣＬＭの例は、限定するものではないが、ポマリドミド、レナリドミド及びサリドマイドならびにそれらの類似体であり得る。
追加の態様において、本明細書は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態と、薬学的に許容される担体とを含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物において、ＬＲＲＫ２もしくはその変異型の標的化された分解及び／またはＬＲＲＫ２もしくはその変異型の阻害を誘発するために使用することができ、また、ＬＲＲＫ２またはその変異型と因果関係のある１つ以上の疾患状態、状態、または症状の治療または緩和に使用することができ、この治療は、患者または対象における、ＬＲＲＫ２タンパク質もしくはその変異型の分解もしくは阻害により、またはＬＲＲＫ２のタンパク質レベルもしくはその変異型のタンパク質レベルの制御もしくは低下により、達成される。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される治療用組成物は、例えば、ＬＲＲＫ２蓄積もしくは過活性、アルファ－シヌクレイン凝集もしくは蓄積、タウの凝集もしくは蓄積、特発性ＰＤ、ＬＲＲＫ２変異関連ＰＤ（例えば、１つ以上のＬＲＲＫ２活性化変異に関連するＰＤ）、原発性タウオパチー（例えば、核上性麻痺（ＰＳＰ）または皮質基底核変性症（ＣＢＤ））、レビー小体認知症、クローン病、ハンセン病（例えば、１型炎症性反応を伴うハンセン病）、及び／または神経炎症などの疾患の治療または緩和のために、ＬＲＲＫ２またはその変異体形態の分解をもたらすために使用され得る。
また別の態様において、本開示は、細胞において、ＬＲＲＫ２またはその変異形態をユビキチン化する方法を提供する。ある特定の実施形態において、方法は、ＬＲＲＫ２またはその変異体形態に結合するＰＴＭと、好ましくは本明細書に記載される化学リンカー部分を介して連結されたＣＬＭとを含む本明細書に記載されるヘテロ二機能性化合物を投与して、ＬＲＲＫ２タンパク質またはその変異体形態の分解をもたらすことを含む。理論によって限定されることを望まないが、本発明者らは、本発明に従って、ＬＲＲＫ２野生型または変異体タンパク質がヘテロ二機能性化合物の使用を介してＥ３ユビキチンリガーゼに近接して配置されたときにポリユビキチン化が生じ、それにより、そのような治療を必要とする対象の細胞などの細胞において、プロテアソーム経路を介したＬＲＲＫ２または変異体タンパク質のその後の分解及びＬＲＲＫ２タンパク質レベルの制御または減少が誘発されると考える。本開示によってもたらされるＬＲＲＫ２タンパク質またはその変異形態のレベルの制御または減少は、対象の細胞におけるＬＲＲＫ２タンパク質またはその変異形態の量の低下により調節される、ＬＲＲＫ２と因果関係のある疾患状態、状態、または関連症状の治療を提供する。
更に別の態様において、本明細書は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物において、ＬＲＲＫ２またはその変異形態と因果関係のある疾患、状態、またはその症状を治療または緩和するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量、例えば、治療上有効な量の本明細書に記載されるヘテロ二機能性化合物またはその塩形態と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を投与することを含み、組成物は、対象における疾患、障害、またはその症状の治療または緩和に有効である方法を提供する。
別の態様において、本明細書は、本開示による化合物を使用した生物系におけるＬＲＲＫ２タンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
別の態様において、本明細書は、細胞（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ）においてＬＲＲＫ２タンパク質の標的化されたユビキチン化及び分解が可能である本開示のヘテロ二機能性化合物を製造するためのプロセス及び中間体を提供する。
添付の図面は、本明細書に組み込まれ、その一部を形成するものであり、本開示のいくつかの実施形態を例示し、説明と併せて、本開示の原理を説明するのに役立つものである。図面は、本開示の実施形態を例示することのみを目的としており、本開示を限定するものとして解釈されるものではない。本開示の更なる目的、特徴及び利点は、本開示の例示的な実施形態を示す添付の図面と関連して記される以下の詳細な説明から明白になるであろう。
ヘテロ二機能性タンパク質分解化合物の一般的な原理の図解。Ａ．例示的なヘテロ二機能性タンパク質分解化合物は、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；濃く網掛けされた四角形）と、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；薄く網掛けされた三角形）と、任意選択により、ＰＴＭをＵＬＭにカップリングさせるリンカー部分（Ｌ；黒線）とを含む。Ｂ．本明細書に記載されるヘテロ二機能性タンパク質分解化合物（商業的にはＰＲＯＴＡＣ（登録商標）タンパク質分解化合物として知られる）の機能的使用を示す。簡潔に述べると、ＵＬＭ（三角形）は、特定のＥ３ユビキチンリガーゼを認識して結合し、ＰＴＭ（大きな四角形）は、標的タンパク質に結合してＥ３ユビキチンリガーゼに近接するようにこれを動員する。典型的に、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン結合タンパク質（Ｅ２）と複合体化し、単独でまたはＥ２タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへのイソペプチド結合を介した複数のユビキチン分子（黒丸）の結合を触媒する。これにより、ポリユビキチン化したタンパク質（右端）は、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的となる。
Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）とＬＲＲＫ２タンパク質が、Ｅ３ユビキチンリガーゼとＬＲＲＫ２タンパク質の両方に結合する二機能性化合物を介して近接して配置されると、Ｅ３ユビキチンリガーゼがＬＲＲＫ２タンパク質またはその変異形態をユビキチン化するという驚くべき発見に関する化合物、組成物及び方法が本明細書において記載される。したがって、本開示は、ＬＲＲＫ２タンパク質を標的とするタンパク質標的化部分（「ＰＴＭ」）に結合または化学連結基（Ｌ）によって結合されたＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含み、ＬＲＲＫ２タンパク質のユビキチン化をもたらし、プロテアソームによるＬＲＲＫ２タンパク質の分解をもたらす、化合物及び組成物を提供する（図１参照）。
一態様において、本明細書は、ＰＴＭがＬＲＲＫ２タンパク質及び／またはその変異形態に結合する化合物を提供する。本開示はまた、細胞におけるＬＲＲＫ２タンパク質の標的化された分解をもたらす組成物のライブラリー及びその使用を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、セレブロンなどのＥ３ユビキチンリガーゼに結合することが可能なリガンド、例えば、小分子リガンド（すなわち、２，０００、１，０００、５００、または２００ダルトン未満の分子量を有する）を含むヘテロ二機能性化合物を提供する。化合物はまた、ＬＲＲＫ２タンパク質または変異形態がユビキチンリガーゼに近接して配置されて、ＬＲＲＫ２タンパク質または変異形態のユビキチン化及び分解（及び／または阻害）をもたらすように、ＬＲＲＫ２タンパク質またはその変異形態に結合することが可能な小分子部分を含む。「小分子」とは、上記に加えて、分子が非ペプチジルであること、すなわち、ペプチドとみなされないこと、例えば、４、３、または２個未満のアミノ酸残基を含むことを意味する。本明細書によれば、ＰＴＭ、ＵＬＭ及びヘテロ二機能性分子のそれぞれは、小分子である。
本明細書全体を通じて使用される「ＬＲＲＫ２」という用語は、明らかに相反する記載がない限り、野生型ＬＲＲＫ２と変異体形態、例えば、Ｇ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｎ１４３７Ｈ、Ｒ１４４１Ｇ／Ｃ／Ｈ、及びＹ１６９９Ｃから選択される１つ以上の変異を含むＬＲＲＫ２変異体タンパク質の両方を含むことが意図される。
特に定義していない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本説明で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、本開示を限定することを意図するものではない。
ある値の範囲が提供される場合、文脈上で別途明確な記載がない限り（ある数の炭素原子を含有する基の場合など、その範囲内に含まれる各炭素原子数が提供される場合）、その範囲の上限値と下限値との間にあるその下限値の単位の１０分の１までの各値、及びその指定範囲内の任意の他の指定値または間にある値は、本開示内に包含されることが理解される。これらのより狭い範囲の上限値及び下限値は、指定範囲内の任意の特定の限界値が除外される場合には、より狭い範囲に独立して含まれ得、また本開示内に包含される。指定範囲が限界値の一方または両方を含む場合、当該含まれる限界値の一方／または両方を除いた範囲もまた本開示に含まれる。
本開示を記載するために、以下の用語が使用される。本明細書で用語が明確に定義されていない場合、その用語は、本開示を説明する際にその用途に応じた文脈でその用語を適用する当業者によって当該技術分野で認識される意味が与えられる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される「ａ」及び「ａｎ」の冠詞は、文脈において特に明示されない限り、その冠詞の文法上の目的語が１つまたは１つより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書で使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは、特に指定のない限り、１つの要素または１つより多い要素を意味する。
特許請求の範囲及び上の本明細書において、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「～を有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「～を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「～を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「～を含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「～を保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「～を構成する（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などの移行句は全て非限定的であり、すなわち、～を含むが、これらに限定されないことを意味するものと理解されるべきである。Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ， Ｓｅｃｔｉｏｎ ２１１１．０３に規定されるとおり、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句のみがそれぞれ制限的または半制限的な移行句であるものとする。
また、本明細書に記載される１を超えるステップまたは行為を含む特定の方法またはプロセスにおいて、その方法のステップまたは行為の順序は、文脈において特に指定されない限り、その方法のステップまたは行為が列挙されている順序に必ずしも限定されないことを理解されたい。
「同時投与」及び「同時に投与する」または「併用療法」という用語は、２つ以上の治療薬が、ある程度、好ましくは有効量で同時に患者に存在する限り、同時投与（２つ以上の治療薬を同時に投与すること）と、時間差投与（１つ以上の治療薬を、追加の１つまたは複数の治療薬の投与とは異なる時点で投与すること）の両方を指す。ある特定の好ましい態様において、本明細書に記載されるヘテロ二機能性化合物のうちの１つ以上は、少なくとも１つの追加の生物活性剤、例えば、抗がん剤と一緒に投与される。特に好ましい態様において、そのような化合物の同時投与は、例えば、抗がん活性などの相乗的な活性及び／または治療をもたらす。
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、特に指定のない限り、本明細書で開示される任意の特定のヘテロ二機能性化合物、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物、ならびに該当する場合は上記分子のいずれかの重水素化形態を指す。企図される重水素化化合物は、薬物分子に含有される水素原子のうちの１つ以上が重水素で置き換えられているものである。そのような重水素化化合物は、好ましくは、同等の「重水素化されていない」化合物と比較して、１つ以上の改善された薬物動態学的または薬力学的特性（例えば、より長い半減期）を有する。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、１つ以上のユビキチンを特定の基質タンパク質に転移させることを容易にするタンパク質のファミリーを指す。いくつかのユビキチン鎖が付加されると（ポリユビキチン化）、その基質タンパク質は分解の標的となる。例えば、セレブロンは、単独で、またはＥ２ユビキチン結合酵素との組み合わせで、標的タンパク質上のリシン残基に最終的に４個のユビキチンの鎖の付加をもたらすことができるＥ３ユビキチンリガーゼであり、それにより、そのタンパク質は、プロテアソームによる分解の標的となる。ユビキチンリガーゼは、標的タンパク質上のリシンに１つ目のユビキチンが結合され、２つ目のユビキチンが１つ目に結合し、３つ目が２つ目に結合し、４つ目が３つ目に結合するようなポリユビキチン化に関与している。このようなポリユビキチン化は、タンパク質がプロテアソームによる分解を受けるための目印となる。
「患者」または「対象」という用語は、本開示による組成物を用いた予防的な治療を含む治療が提供される動物、好ましくは、ヒトまたは飼育動物を記載するために、本明細書全体を通じて使用される。ヒト患者などの特定の動物に特異的な疾患、状態または症状の治療に関して、「患者」という用語は、イヌもしくはネコなどの飼育動物、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの畜産動物などを含む特定の動物を指す。一般に、本開示において、「患者」及び「対象」という用語は、その用語が使用される文脈から別の記載または示唆のない限り、ヒト患者を指す。
「有効な」及び「治療上有効な」という用語は、その意図された用途の文脈内で使用される場合、単回投与で、またはより好ましくは治療レジメンの文脈内で複数回投与された後のいずれかにおいて、疾患もしくは状態の改善、または疾患もしくは状態に関連する１つ以上の症状の緩和もしくは軽減などの意図された結果をもたらす化合物または組成物の量を記載するために使用される。「有効な」及び「治療上有効な」という用語は、本出願中で別途記載または使用される他の全ての「有効量」または「有効な濃度」という用語を含む。
化合物及び組成物
一態様において、本明細書は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＣＬＭ」）であるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含むヘテロ二機能性化合物を提供する。ＣＬＭは、以下の構造に従って、タンパク質に結合するタンパク質標的化部分（ＰＴＭ）に共有結合し、そのカップリングは、結合による直接的なものまたは化学連結基（Ｌ）を介したものである：
（Ａ）ＰＴＭ－Ｌ－ＣＬＭ
ここで、Ｌは、結合または化学連結基であり、ＰＴＭは、タンパク質ＬＲＲＫ２またはその変異体形態、例えば、Ｇ２０１９Ｓに結合するタンパク質標的化部分であり、ここで、ＰＴＭは、ＬＲＲＫ２標的化部分（ＬＴＭ）である。ＣＬＭという用語は、全てのセレブロン結合部分を含む。
態様または実施形態のいずれかにおいて、ＣＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）に対して、約２００μＭ未満の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を示す。ＩＣ５０は、当該技術分野において知られている任意の好適な方法、例えば、蛍光偏光アッセイに従って決定することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるヘテロ二機能性化合物は、約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｍＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１μＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｎＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｐＭ未満のＩＣ５０または半数分解濃度（ＤＣ５０）を示す。
「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分岐鎖または環状の完全飽和炭化水素ラジカル、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１０、好ましくは、Ｃ１－Ｃ６、またはより好ましくは、Ｃ１－Ｃ３のアルキル基を意味するものとし、任意選択により、任意の好適な１つまたは複数の官能基で置換されてもよい。アルキル基の例は、なかでも、メチル、エチル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、イソプロピル、２－メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル及びシクロヘキシルである。ある特定の実施形態において、アルキル基は、ハロゲン基（Ａｔ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩ）で末端がキャッピングされている。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含有する、直鎖、分岐鎖または環状のＣ２－Ｃ１０（好ましくは、Ｃ２－Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含有する、直鎖、分岐鎖または環状のＣ２－Ｃ１０（好ましくは、Ｃ２－Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキレン」という用語は、使用される場合、－（ＣＨ２）ｎ－基（ｎは、一般に０～６の整数である）を指し、任意選択により置換されてもよい。置換される場合、アルキレン基は、好ましくは、メチレン基のうちの１つ以上がＣ１－Ｃ６アルキル基（シクロプロピル基またはｔ－ブチル基を含む）によって置換されるが、１つ以上のハロ基、好ましくは、１～３個のハロ基または１もしくは２個のヒドロキシル基、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基または本明細書で別途開示されるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。ある特定の実施形態において、アルキレン基は、ウレタン基またはアルコキシ基（または他の好適な官能基）で置換されてもよく、このウレタン基またはアルコキシ基は、ポリエチレングリコール鎖（１～１０、好ましくは１～６、またはより好ましくは１～４のエチレングリコール単位）で更に置換されてもよく、このポリエチレングリコール鎖は、１つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖で置換される（好ましくは、ポリエチレングリコール鎖の遠位端であるが限定されない）。更に他の実施形態において、アルキレン（例えば、メチレン）基は、天然または非天然のアミノ酸、例えば、アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンの側鎖基などのアミノ酸側鎖基で置換されてもよい。
「非置換」という用語は、水素原子のみで置換されていることを意味するものとする。Ｃ０を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Ｈで置き換えられていることを意味する。すなわち、Ｃ０－Ｃ６である炭素原子の範囲は、炭素原子が１、２、３、４、５及び６個である場合を含み、Ｃ０の場合は炭素の代わりにＨが存在する。
「置換される」または「任意選択により置換される」という用語は、文脈内の分子の任意の位置の炭素（または窒素）における独立した（すなわち、２つ以上の置換基が存在する場合、各置換基は他の置換基とは関係なく選択される）１つ以上の置換基（本開示による化合物中のある部分における、独立して最大５つの置換基、好ましくは最大３つの置換基、より好ましくは１つまたは２つの置換基であり、それ自体が更に置換されてもよい置換基を含み得る）を意味するものとし、可能な置換基としては、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ２）、ハロゲン（好ましくは、特にアルキル上、特にメチル基上の１、２または３つのハロゲン、例えば、トリフルオロメチル）、アルキル基（好ましくは、Ｃ１－Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６）、アリール（特にフェニル及び置換フェニル、例えば、ベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール、フェニル及び置換フェニルを含む）、チオエーテル（好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アシル）、アルキレンエステル（結合がエステル官能基ではなくアルキレン基上にあるもので、エステル官能基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール基で置換される）を含むエステルもしくはチオエステル（好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）、ハロゲン（好ましくは、ＦまたはＣｌ）、アミン（５員または６員の環状アルキレンアミンを含み、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミンまたはＣ１－Ｃ６ジアルキルアミンを更に含み、ここで、アルキル基は、１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されてもよい）もしくは任意選択により置換された－Ｎ（Ｃ０－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル）基（任意選択によりポリエチレングリコール鎖で置換されてもよく、ポリエチレングリコール鎖は、１つのハロゲン、好ましくは、塩素置換基を含有するアルキル基に更に結合している）、ヒドラジン、アミド、好ましくは、１つもしくは２つのＣ１－Ｃ６アルキル基で独立して置換されたもの（任意選択により１つまたは２つのＣ１－Ｃ６アルキル基で置換されたカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）が含まれる。本開示による置換基としては、例えば、－ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、本明細書に別途記載され、Ｒ３は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、ともに、Ｃ１－Ｃ３アルキル基（イソプロピルまたはｔ－ブチル基を含む）を挙げることができる。上記の基のそれぞれは、置換される部分に直接連結されてもよいし、あるいは、置換基は、任意選択により置換された－（ＣＨ２）ｍ－または代替的に任意選択により置換された－（ＯＣＨ２）ｍ－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－もしくは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－の基を介して置換される部分（好ましくは、アリールまたはヘテロアリール部分の場合）に連結されてもよく、これらは、上記の置換基のいずれか１つ以上で置換されてもよい。上に特定されるアルキレン基－（ＣＨ２）ｍ－もしくは－（ＣＨ２）ｎ－基またはエチレングリコール鎖などの他の鎖は、鎖上の任意の場所で置換され得る。アルキレン基上の好ましい置換基には、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６（好ましくは、Ｃ１－Ｃ３）アルキル基が含まれ、当該アルキル基は、任意選択により、１つもしくは２つのヒドロキシル基、１つもしくは２つのエーテル基（Ｏ－Ｃ１－Ｃ６基）、最大３つのハロ基（好ましくは、Ｆ）、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖及び任意選択により置換されたアミド（好ましくは、上記のように置換されたカルボキサミド）もしくはウレタン基（多くの場合、１つまたは２つのＣ０－Ｃ６アルキル置換基を有し、当該基（複数可）は更に置換されてもよい）で置換され得る。ある特定の実施形態において、アルキレン基（多くの場合、単独のメチレン基）は、１つもしくは２つの任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、最も多くは、メチルもしくはＯ－メチル基または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖で置換される。本開示において、分子中のある部分は、任意選択により、最大５つの置換基、好ましくは最大３つの置換基で置換され得る。多くの場合、本開示において、置換される部分は、１つまたは２つの置換基で置換される。
「置換された」という用語（各置換基は任意の他の置換基から独立している）は、その使用される文脈内において、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホン（スルホンアミドを含む）、ケト、カルボキシ、Ｃ１－Ｃ６エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、Ｃ１－Ｃ６ケト、ウレタン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２または－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１、ニトロ、シアノ及びアミン（特に、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ１Ｒ２、モノまたはジ－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換アミンを含み、これらは、任意選択により１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されてもよい）を意味するものとする。これらの基のそれぞれは、特に指定のない限り、文脈内において、１～６個の炭素原子を含有する。ある特定の実施形態において、好ましい置換基には、例えば、置換基が使用される文脈に応じて、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、＝Ｏ、－（ＣＨ２）ｍ－（ここで、ｍ及びｎは、文脈において、１、２、３、４、５または６である）、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、ＳＯ２－または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＳＨ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－（ＯＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＯＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）２－ＲＳ、－Ｓ（Ｏ）－ＲＳ（ＲＳは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１Ｒ２の基である）、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくは、ＦまたはＣｌ）が含まれる。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、文脈内において、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（任意選択により、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロゲン基、好ましくは、フッ素で置換され得る）である。「置換された」という用語はまた、定義される化合物及び使用される置換基の化学的な文脈内において、本明細書に別途記載される、任意選択により置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基または任意選択により置換された複素環式基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書で別途開示されるように、好ましくは、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基（メチル、エチルまたはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、そのため、キラル中心が生じる）、本明細書に別途記載されるアミノ酸基の側鎖、本明細書で上記されるアミド基、またはウレタン基Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２基（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に別途記載されるとおりである）で置換され得るが、他の多くの基も置換基として使用され得る。様々な任意選択により置換される部分は、３つ以上の置換基、好ましくは、３つを越えない置換基、好ましくは、１つまたは２つの置換基で置換され得る。特定の位置での分子置換が必要とされる（原則として価数を理由に）が、置換が示されていない化合物の場合は、その置換基は、置換に関する文脈において特に示唆されない限り、Ｈであると解釈または理解されることに留意されたい。
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル、または５、６、７もしくは８員環）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、１０～１６員環など）を有する、置換された（本明細書に別途記載されるとおり）または非置換の一価芳香族ラジカル（例えば、５～１６員環）を指し、環（複数可）上の任意の利用可能な安定する位置で、または提示される化学構造で別途示されるように、本開示による化合物に結合され得る。アリール基の他の例としては、文脈において、なかでも、複素環式芳香環系である環（単環）中に１つ以上の窒素、酸素、または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、例えば、イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール、または縮合環系、例えば、インドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどが挙げられ、これらは、上記のように任意選択により置換され得る。言及され得るヘテロアリール基としては、なかでも、窒素含有ヘテロアリール基、例えば、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン及びピリドピリミジン；硫黄含有芳香族複素環、例えば、チオフェン及びベンゾチオフェン；酸素含有芳香族複素環、例えば、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン及びイソベンゾフラン；ならびに窒素、硫黄及び酸素から選択される２つ以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えば、チアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン及びオキサゾールが挙げられ、これらは全て任意選択により置換され得る。
「置換アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環または少なくとも１つの環が芳香族である複数の縮合環からなる芳香族炭素環基であって、ここで、環（複数可）は、１つ以上の置換基で置換されているものを指す。例えば、アリール基は、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、アミン、モノもしくはジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミン（ここで、アミン上のアルキル基は、任意選択により、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ）基で置換される）、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、好ましくは、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基（このそれぞれは、フェニル環のオルト、メタ及び／またはパラ位、好ましくは、パラを置換し得る）、任意選択により置換されたフェニル基（フェニル基自体は、好ましくは、ＵＬＭ基を含むＰＴＭ基にリンカー基を介して接続される）、及び／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基のうちの少なくとも１つ（フェニル環のオルト、メタ及び／またはパラ位、好ましくは、パラ）、任意選択により置換され得るナフチル基、任意選択により置換されたヘテロアリール、好ましくは、メチル置換されたイソキサゾールを含む任意選択により置換されたイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意選択により置換されたオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意選択により置換されたチアゾール、メチル置換されたイソチアゾールを含む任意選択により置換されたイソチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意選択により置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む任意選択により置換されたイミダゾール、任意選択により置換されたベンゾイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意選択により置換されたオキソイミダゾールまたはメチルオキソイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意選択により置換されたジアゾール基、メチル置換されたトリアゾールを含む任意選択により置換されたトリアゾール基、ハロ（好ましくは、Ｆ）またはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は、酸素によって、フェニル基に連結される）を含む任意選択により置換されたピリジン基、任意選択により置換されたフラン、任意選択により置換されたベンゾフラン、任意選択により置換されたジヒドロベンゾフラン、任意選択により置換されたインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（２、３、または４－アザインドリジン）、任意選択により置換されたキノリン、及びこれらの組み合わせから選択される置換基（複数可）を含むことができる。
「カルボキシル」は、基－－Ｃ（Ｏ）ＯＲを示し、式中、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるが、これらの一般的な置換基は、本明細書で定義される該当する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、５～１６員ヘテロアリール（例えば、５、６、７もしくは８員の単環または複数の縮合環を有する１０～１６員のヘテロアリール）、任意選択により置換されたキノリン（キノリン環内の任意の炭素原子でファーマコフォアに結合されてもよいし、置換されてもよい）、任意選択により置換されたインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意選択により置換されたインドリジン、任意選択により置換されたアザインドリジン（２、３または４－アザインドリジン）、任意選択により置換されたベンゾイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、任意選択により置換されたイミダゾール、任意選択により置換されたイソキサゾール、任意選択により置換されたオキサゾール（好ましくは、メチル置換）、任意選択により置換されたジアゾール、任意選択により置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意選択により置換されたベンゾフラン、任意選択により置換されたチオフェン、任意選択により置換されたチアゾール（好ましくは、メチル及び／またはチオール置換）、任意選択により置換されたイソチアゾール、任意選択により置換されたトリアゾール（好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、任意選択により置換された－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基または任意選択により置換された－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換された１，２，３－トリアゾール）、任意選択により置換されたピリジン（２、３、または４－ピリジン）または以下の化学構造に従う構造を意味し得るが、これらに限定されない：
Figure 2023518830000004
 式中、
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくは、ＣｌまたはＦ）、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基（例えば、ＣＦ３で置換されたもの）、任意選択により置換されたＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基で置換されたもの）、または任意選択により置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（式中、Ｒａは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは、Ｃ１－Ｃ３アルキル）である）であり、
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくは、ＦまたはＣｌ）、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基で置換されたもの）、任意選択により置換されたＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは、１つまたは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基で置換されたもの）、または任意選択により置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基で置換されたもの）であり、
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（好ましくは、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル）もしくは－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（これらの基のそれぞれは、任意選択により、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロゲン、好ましくは、フッ素基で置換される）、または任意選択により置換された複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン（このそれぞれは、任意選択により置換される）であり、
ＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくは、ＣｌまたはＦ）、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基（例えば、ＣＦ３で置換されたもの）、任意選択により置換されたＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基で置換されたもの）、または任意選択により置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（式中、Ｒａは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくは、Ｃ１－Ｃ３アルキルである）である。
「アラルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」という用語は、それぞれ、上記の定義に従う、アリールまたはヘテロアリールと、アルキル及び／またはヘテロアルキル及び／または炭素環式環系及び／またはヘテロシクロアルキル環系との両方を含む基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、上に定義されるアルキル基に付加された、上に定義されるアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に結合され、ここで、アルキル基は、１～６個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上に定義されるように、置換されてもよい。
「複素環」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含有し、芳香族（ヘテロアリール）でも非芳香族であってもよい環式基を指す。したがって、ヘテロアリール部分は、それが使用される文脈に応じて、複素環の定義に含まれる。例示的なヘテロアリール基は、上に記載されている。
例示的な複素環式としては、なかでも、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、１，４－ベンゾジオキサニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレン尿素、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２－ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、Ｎ－メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが挙げられる。
複素環式基は、任意選択により、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯアリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、オキソ（＝Ｏ）、及び－ＳＯ２－ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーで置換することができる。そのような複素環式基は、単環または複数の縮合環を有し得る。窒素複素環及びヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど及びＮ－アルコキシ窒素含有複素環が挙げられるが、これらに限定されない。「複素環式」という用語はまた、複素環式環のいずれかがベンゼン環もしくはシクロヘキサン環または別の複素環式環に縮合している二環式基も含む（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で定義される単環式または多環式アルキル基またはシクロアルカンに由来する一価基を意味し得るが、これらに限定されず、例えば、飽和単環式炭化水素基は、環中に３～２０個の炭素原子を有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式アルキル基であって、１つ以上の置換基、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホによって置換されているものを意味し得るが、これらに限定されず、一方、これらの一般的な置換基は、この説明において定義される該当する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロシクロアルキル」は、環式構造のうちの少なくとも１つの環炭素原子がＮ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている単環式または多環式アルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」は、環式構造のうちの少なくとも１つの環炭素原子がＮ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている単環式または多環式アルキル基であって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホからなる群から選択される１つ以上の置換基を含有する基を指し、一方、これらの一般的な置換基は、この説明において定義される該当する基の定義と同一の意味を有する。
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素及び水素を含有する化合物を意味するものとし、完全飽和、部分不飽和または芳香族であり得、アリール基、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が挙げられる。
「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変わることを示すために本明細書で使用される。
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチルまたはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシを指す。
例示的なＣＬＭ
新規イミド化合物
一態様において、本明細書は、セレブロンに結合し、これを動員するのに有用なＣＬＭを提供する。ある特定の実施形態において、ＣＬＭは、以下の化学構造からなる群から選択される：
Figure 2023518830000005
Figure 2023518830000006
 （式中、
式（ａ１）～（ｅ）［例えば、（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ１）、（ｄ２）、及び（ｅ）］のＷは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択により置換されたシクロプロピル基、任意選択により置換されたシクロブチル基、及びＮ－アルキルの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＷ３は、ＣまたはＮから選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＸは、不在、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２の群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＹは、ＣＨ２、－Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘテロアリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、Ｏ、及びＳの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＺは、不在、Ｏ、及びＳまたはＣＨ２の群から独立して選択され、ただし、ＸとＺの両方がＣＨ２または不在であることはできず、
式（ａ１）～（ｅ）のＧ及びＧ’は、Ｈ、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のアルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ’’、Ｒ’で任意選択により置換されたＣＨ２－ヘテロシクリル、及びＲ’で任意選択により置換されたベンジルの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＱ１～Ｑ４は、Ｈ、Ｒ、ＮまたはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し、
式（ａ１）～（ｅ）のＡは、Ｈ、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、Ｃｌ及びＦの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のｎは、１～１０の整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）を表し、
式（ａ１）～（ｅ）のＲは、限定するものではないが、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（例えば、カルボキシ基）、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’（例えば、アミド基）、－ＯＲ’（例えば、ＯＨ）、－ＮＲ’Ｒ’’（例えば、アミン基）、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＲ’Ｒ’’－、－ＣＲ’ＮＲ’Ｒ’’－、（－ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ’’、任意選択により置換されたヘテロシクリル、任意選択により置換されたアリール（例えば、任意選択により置換されたＣ５－Ｃ７アリール）、任意選択により置換されたアルキル－アリール（例えば、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択により置換されたＣ５－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル－アリール）、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたアルキル（例えば、１つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルキル）、任意選択により置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ；ここで、アルコキシルは、１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で置換され得る）、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ’’、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ’’、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ’’、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ’’、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ’’、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ’’、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ’’、－ＳＦ５及び－ＯＣＦ３を含み、ここで、少なくとも１つのＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ１～Ｑ４、またはＡは、ＰＴＭ、化学連結基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組み合わせに共有結合するように修飾され、
式（ａ１）～（ｅ）のｘ、ｙ、及びｚのそれぞれは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
式（ａ１）～（ｅ）のＲ’及びＲ’’は、Ｈ、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換された複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、任意選択により置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のｎ’は、１～１０の整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり、
Figure 2023518830000007
 は、単結合または二重結合を表し、
式（ａ１）～（ｅ）の
Figure 2023518830000008
 は、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異性であり得る結合を表す）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、以下からなる群から選択される化学構造を含む：
Figure 2023518830000009
Figure 2023518830000010
 （式中、
式（ａ１）～（ｅ）［例えば、（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ１）、（ｄ２）、及び（ｅ）］のＷは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択により置換されたシクロプロピル基、任意選択により置換されたシクロブチル基、及びＮ－アルキルの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＷ３は、ＣまたはＮから選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＸは、不在、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２の群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＹは、ＣＨ２、－Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘタリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、Ｏ、及びＳの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＺは、Ｏ、及びＳまたはＣＨ２の群から独立して選択され、ただし、ＸとＺの両方がＣＨ２または不在であることはできず、
式（ａ１）～（ｅ）のＧ及びＧ’は、Ｈ、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のアルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ’’、Ｒ’で任意選択により置換されたＣＨ２－ヘテロシクリル、及びＲ’で任意選択により置換されたベンジルの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＱ１～Ｑ４は、Ｈ、Ｒ、ＮまたはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し、
式（ａ１）～（ｅ）のＡは、Ｈ、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、Ｃｌ及びＦの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のｎは、１～１０の整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）を表し、
式（ａ１）～（ｅ）のＲは、限定するものではないが、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（例えば、カルボキシ基）、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’（例えば、アミド基）、－ＯＲ’（例えば、ＯＨ）、－ＮＲ’Ｒ’’（例えば、アミン基）、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＲ’Ｒ’’－、－ＣＲ’ＮＲ’Ｒ’’－、（－ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ’’、任意選択により置換されたアリール（例えば、任意選択により置換されたＣ５－Ｃ７アリール）、任意選択により置換されたアルキル－アリール（例えば、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択により置換されたＣ５－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル－アリール）、任意選択により置換されたヘタリール、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、１つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルキル）、任意選択により置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ；ここで、アルコキシルは、１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で置換され得る）、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ’’、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ’’、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ’’、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ’’、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ’’、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ’’、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ’’、－ＳＦ５及び－ＯＣＦ３を含み、ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ１～Ｑ４、またはＡの少なくとも１つは、ＰＴＭ、化学連結基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組み合わせに（直接的または間接的に、例えば、官能基またはＯ、Ｓ、Ｎなどの原子を介して）共有結合しており、
式（ａ１）～（ｅ）のｘ、ｙ、及びｚのそれぞれは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
式（ａ１）～（ｅ）のＲ’及びＲ’’は、結合、Ｈ、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換された複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、任意選択により置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のｎ’は、１～１０の整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり、
式（ａ）～（ｆ）の
Figure 2023518830000011
 は、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異性であり得る結合を表す）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭまたはＵＬＭは、式（ｇ）の構造から選択される：
Figure 2023518830000012
 、
（式中、
式（ｇ）のＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、及びＮ－アルキルの群から独立して選択され、
式（ｇ）のＡは、Ｈ、メチル、または任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のアルキルから選択され、
ｎは、１～４の整数であり、
式（ｇ）のＲは、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のアルキル（例えば、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル）、任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ（例えば、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシ）、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシ）から独立して選択され、ここで、少なくとも１つのＲまたはＷは、ＰＴＭ、化学連結基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組み合わせに共有結合するように修飾され、
式（ｇ）の
Figure 2023518830000013
 は、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異性であり得る結合を表す）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭまたはＵＬＭは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023518830000014
 （式中、
Ｗは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｎ＊は、ＰＴＭもしくはリンカーに共有結合的に連結されるか、またはＰＴＭもしくはリンカー（Ｌ）と共有される窒素原子（例えば、リンカー（Ｌ）またはＰＴＭの任意選択により置換されたヘテロシリルと共有されるヘテロ原子）であり、
Figure 2023518830000015
 は、リンカー（Ｌ）またはＰＴＭへのＣＬＭまたはＵＬＭの結合点を示す）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシ）から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、少なくとも１つのＲ（例えば、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシから選択されるＲ）またはＷは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組み合わせに共有結合するように修飾される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、式（ａ）～（ｇ）のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ１～Ｑ４、及びＡは、独立して、リンカー及び／または１つ以上のＰＴＭ基、ＵＬＭ基、もしくはＣＬＭ基に結合されたリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＣＬＭのアリールまたはヘテロアリール上のｎは、１～４の整数であり、各Ｒは、独立して選択される官能基または原子、例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、－Ｃｌ、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシであり、任意選択により、これらのうちの１つは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭまたはこれらの組み合わせに共有結合するように修飾される。
より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては、以下に示されるもの及び以下の分子に示される様々な特徴のうちの１つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられ、ここで、少なくとも１つのＲまたはＷは、ＰＴＭ、化学連結基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組み合わせに共有結合するように修飾される。
Figure 2023518830000016
Figure 2023518830000017
Figure 2023518830000018
Figure 2023518830000019
Figure 2023518830000020
Figure 2023518830000021
Figure 2023518830000022
Figure 2023518830000023
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含む：
Figure 2023518830000024
Figure 2023518830000025
Figure 2023518830000026
Figure 2023518830000027
 （式中、
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択により置換されたシクロプロピル基、任意選択により置換されたシクロブチル基、及びＮ－アルキル（例えば、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ－アルキル）から独立して選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５は、それぞれ独立して、Ｒ’、ＮまたはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し、
Ｒ１は、不在、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択され、
Ｒ２は、不在、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ３アルコキシル）から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３であり、
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、またはＮであり、
Ｘ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＣＨ、またはＣＨ２であり、
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、アミン、アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１－Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１－Ｃ３アルコキシル）、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、任意選択により、置換フェニルから選択され、
ｎは、０～４であり、
Figure 2023518830000028
 は、単結合または二重結合であり、
ＣＬＭは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭまたはこれらの組み合わせに共有結合している）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、Ｒ基（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ’など）、Ｗ、Ｘ、またはＱ基（Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、またはＱ５など）を介して、ＰＴＭまたは化学リンカー基（Ｌ）に共有結合している。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、Ｗ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５を介して、ＰＴＭまたは化学リンカー基（Ｌ）に共有結合している。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、独立して、リンカー及び／または１つ以上のＰＴＭ基、ＵＬＭ基、ＣＬＭ基に結合されたリンカーに共有結合することができる。
より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては、以下に示されるもの及び以下の化合物の１つ以上の特徴を組み合わせることで生じる「ハイブリッド」分子または化合物が挙げられる：
Figure 2023518830000029
Figure 2023518830000030
Figure 2023518830000031
 （式中、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ－アルキルの群から独立して選択され、
Ｒ１は、不在、Ｈ、ＣＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選択され、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され、
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ６は、Ｈまたはハロであり、
ｎは、０～４の整数であり、
Ｒ及びＲ’は、独立して、Ｈ、官能基もしくは原子（例えば、Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｃｌまたは－Ｆ）、アミン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル、ＮＲ２Ｒ３、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ２）；またはＰＴＭもしくは化学リンカー基（Ｌ）の結合点であり、
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される基で置換されたＣまたはＮであり、
Figure 2023518830000032
 は、単結合または二重結合である）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、及びＲ’は、独立して、リンカー及び／または１つ以上のＰＴＭ基に結合されたリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、及びＲ’は、独立して、リンカー及び／または１つ以上のＰＴＭ基に結合されたリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、及びＲ’は、独立して、リンカー及び／または１つ以上のＰＴＭ基に結合されたリンカーに共有結合することができる。
容易に明らかであるが、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭのＲ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、結合であってもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒは、結合であるか、またはリンカー基（Ｌ）もしくはＰＴＭもしくはこれらの組み合わせに共有結合するように修飾される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、以下から選択される：
Figure 2023518830000033
Figure 2023518830000034
 （式中、Ｒ’は、ハロゲンであり、Ｒ１は、本明細書に記載されるとおりである）。
ある特定の場合、「ＣＬＭ」は、セレブロンＥ３リガーゼに結合するイミドであり得る。これらのイミド及びリンカー結合点は、限定するものではないが、以下の構造のいずれかであり得る：
Figure 2023518830000035
Figure 2023518830000036
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023518830000037
Figure 2023518830000038
 （式中、
ＵＬＭの
Figure 2023518830000039
 は、リンカー基またはＰＴＭとの結合点を示し、
Ｎ＊は、化学リンカー基またはＰＴＭと共有される窒素原子であり、
Ｗ、Ｑ４、及びＱ５は、それぞれ、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において記載されるとおりに定義される）。
例示的なリンカー
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介してＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）に化学的に連結されたＰＴＭを含む。ある特定の実施形態において、リンカー基Ｌは、１つ以上の共有結合的に接続された構造単位（例えば、－ＡＬ １…（ＡＬ）ｑ－または－（ＡＬ）ｑ－）を含み、式中、ＡＬ １は、ＰＴＭに結合される基であり、（ＡＬ）ｑは、ＵＬＭに結合される基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）接続に対するリンカー（Ｌ）は、安定したＬ－ＵＬＭ接続である。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）及びＵＬＭがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を介して接続される場合、任意の追加のヘテロ原子は、存在する場合、少なくとも炭素原子（例えば、－ＣＨ２－）によって、例えば、アセタール基またはアミナール基で隔てられる。更なる例として、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）及びＵＬＭがヘテロ原子を介して接続される場合、ヘテロ原子は、エステルの一部ではない。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー基Ｌは、結合、または式－（ＡＬ）ｑ－によって表される化学リンカー基であり、式中、Ａは、化学部分であり、ｑは、１～１００の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０）であり、Ｌは、ＰＴＭとＵＬＭの両方に共有結合し、標的タンパク質のユビキチン化をもたらすために、ＰＴＭとタンパク質標的の結合及びＵＬＭとＥ３ユビキチンリガーゼの結合を提供する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー基Ｌは、結合、または式－（ＡＬ）ｑ－で表される化学リンカー基であり、式中、Ａは、化学部分であり、ｑは、６～３０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５）であり、Ｌは、ＰＴＭとＵＬＭの両方に共有結合し、標的タンパク質のユビキチン化をもたらすのに十分に近接した、ＰＴＭとタンパク質標的の結合及びＵＬＭとＥ３ユビキチンリガーゼの結合を提供する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー基Ｌは、－（ＡＬ）ｑ－であり、式中、
（ＡＬ）ｑは、ＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）をＰＴＭ（ＴＴＭ）に接続する基であり、
リンカーのｑは、１以上の整数であり、
各ＡＬは、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ３－１１シクロアルキル、１～９個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ５－１３スピロシクロアルキル、１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ３－１１ヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ５－１３スピロヘテロシクリル、１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたアリール、ならびに１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２は、それぞれ独立して、任意選択により、他の基に連結して、１～４個のＲＬ５基で任意選択により置換されたシクロアルキル及び／またはヘテロシクリル部分を形成し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４及びＲＬ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ３－８シクロアルキル、ＳＣ３－８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル） ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨ ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨ ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、またはＮＨ ＳＯ２ＮＨ２である。
ある特定の実施形態において、ｑは、１以上の整数である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、例えば、リンカーのｑが２よりも大きい場合、（ＡＬ）ｑは、ＡＬ １及び（ＡＬ）ｑであり、リンカーは、ＰＴＭをＵＬＭに結合させる基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、例えば、リンカーのｑが２である場合、ＡＬ ２は、ＡＬ １及びＵＬＭに接続する基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、例えば、リンカーのｑが１である場合、リンカー基Ｌの構造は、－ＡＬ １－であり、ＡＬ １は、ＵＬＭ部分をＰＴＭ部分に接続する基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）のＡＬ単位は、以下からなる群から選択される一般構造によって表される基を含む：
－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（シクロアルキル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ａｒｙｌ－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－ＮＨ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－アリール－ＣＨ２、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－シクロアルキル－Ｏ－アリール－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－シクロアルキル－Ｏ－（ヘテロアリール）ｌ－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロシクリル）－ＣＨ２、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（ヘテロシクリル）－（ヘテロシクリル）－ＣＨ２、及び－Ｎ（Ｒ１Ｒ２）－（ヘテロシクリル）－ＣＨ２（式中、
リンカーのｎは、０～１０であり得、
リンカーのＲは、Ｈ、または低級アルキルであり得、
リンカーのＲ１及びＲ２は、接続しているＮとともに環を形成することができる）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル、及び全ての示唆されるサブ範囲、例えば、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ２０；Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－２０；Ｃ１０－Ｃ２０、Ｃ１０－Ｃ５０などを含む）を含み、ここで、各炭素は、任意選択により独立して、（１）原子価を満たすために適切な数の水素、置換、もしくはその両方を有する、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意選択により置換されたシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、（３）任意選択により置換されたヘテロシロアルキルもしくは二環式ヘテロシロアルキル、（４）任意選択により置換されたアリールもしくは二環式アリール、または（５）任意選択により置換されたヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールで置換または置き換えられる。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子間結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は、共有結合的に連結されたり、隣接して位置することはない）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、ここで、
各炭素は、任意選択により独立して、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ３－１１シクロアルキル、１～９個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ５－１３スピロシクロアルキル、１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ３－１１ヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ５－１３スピロヘテロシクリル、１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたアリール、または０～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたヘテロアリールで置換または置き換えられ、式中、ＲＬ１またはＲＬ２は、それぞれ独立して、任意選択により、他の基に連結して、１～４個のＲＬ５基で任意選択により置換されたシクロアルキル及び／またはヘテロシクリル部分を形成し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４及びＲＬ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ３－８シクロアルキル、ＳＣ３－８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル） ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨ ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨ ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、またはＮＨ ＳＯ２ＮＨ２である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー基は、任意選択により、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル、及び全ての示唆されるサブ範囲、例えば、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ２０；Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－２０；Ｃ１０－Ｃ２０、Ｃ１０－Ｃ５０などを含む）で置換され、ここで、各炭素原子は、任意選択により、原子価を満たすために適切な数の水素、置換（例えば、ＯＨ、ハロ、アルキル、メチル、エチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メトキシなど）、またはその両方を有するＯ、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子；任意選択により置換されたアリール（例えば、任意選択により置換されたＣ５またはＣ６アリール）もしくは二環式アリール（例えば、任意選択により置換されたＣ５－Ｃ２０二環式ヘテロアリール）；任意選択により置換されたヘテロアリール（例えば、任意選択により置換されたＣ５またはＣ６ヘテロアリール）もしくは二環式ヘテロアリール（例えば、原子価を満たすために適切な数の水素、置換（例えば、ＯＨ、ハロ、アルキル、メチル、エチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メトキシなど）、またはその両方を有するＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、及びＳｉから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、任意選択により置換されたヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール）；任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルケニル；任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキニル；任意選択により置換されたシクロアルキル（例えば、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ７シクロアルキル）もしくは二環式シクロアルキル（例えば、任意選択により置換されたＣ５－Ｃ２０二環式シクロアルキル）；または任意選択により置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された３、４、５、６、または７員複素環式基）もしくは二環式ヘテロアルキル（例えば、原子価を満たすために適切な数の水素、置換（例えば、ＯＨ、ハロ、アルキル、メチル、エチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メトキシ、など）、またはその両方を有するＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＳｉ原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、任意選択により置換されたヘテロシクロアルキル二環式ヘテロアルキル）で置換または置き換えられる。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、任意選択により置換されたアルキルリンカーは、任意選択により、１つ以上のＯＨ、ハロ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル（メチルまたはエチルなど）、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）で置換される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子間結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は、共有結合的に連結されたり、隣接して位置することはない）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、約１～約５０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０）の任意選択により置換されたアルキレングリコール単位を含み、ここで、炭素または酸素は、原子価を満たすために適切な数の水素を含む、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子で置換されてもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）のＡＬ単位は、以下からなる群から選択される構造を含む：
Figure 2023518830000040
Figure 2023518830000041
Figure 2023518830000042
Figure 2023518830000043
Figure 2023518830000044
 （式中、Ｎ＊は、ＵＬＭもしくはＰＴＭに共有結合的に連結されるか、またはＵＬＭもしくはＰＴＭと共有される窒素原子である）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）のＡＬ単位は、以下からなる群から選択される構造を含む：
Figure 2023518830000045
Figure 2023518830000046
Figure 2023518830000047
Figure 2023518830000048
 （式中、
Ｎ＊は、ＵＬＭもしくはＰＴＭに共有結合的に連結されるか、またはＵＬＭもしくはＰＴＭと共有される窒素原子であり、
各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）のＡＬ単位は、以下から選択される：
Figure 2023518830000049
Figure 2023518830000050
Figure 2023518830000051
Figure 2023518830000052
Figure 2023518830000053
 （式中、Ｎ＊は、ＵＬＭもしくはＰＴＭに共有結合的に連結されるか、またはＵＬＭもしくはＰＴＭと共有される窒素原子である）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）のＡＬ単位は、以下からなる群から選択される一般構造によって表される基を含む：
Figure 2023518830000054
 （式中、
リンカーのｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、及びｒがゼロである場合、Ｎ－ＯまたはＯ－Ｏ結合は不在であり、
リンカーのＸは、ＨまたはＦである）
Figure 2023518830000055
Figure 2023518830000056
Figure 2023518830000057
Figure 2023518830000058
Figure 2023518830000059
 （式中、リンカーの各ｎ及びｍは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり得る）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）のＡＬ単位は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023518830000060
Figure 2023518830000061
 （式中、各ｍ及びｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６から選択される）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）のＡＬ単位は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023518830000062
Figure 2023518830000063
Figure 2023518830000064
Figure 2023518830000065
Figure 2023518830000066
Figure 2023518830000067
Figure 2023518830000068
Figure 2023518830000069
Figure 2023518830000070
Figure 2023518830000071
Figure 2023518830000072
Figure 2023518830000073
Figure 2023518830000074
Figure 2023518830000075
Figure 2023518830000076
Figure 2023518830000077
 （式中、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）のＡＬ単位は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023518830000078
Figure 2023518830000079
Figure 2023518830000080
Figure 2023518830000081
Figure 2023518830000082
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造から選択される構造を含む：
Figure 2023518830000083
 （式中、
ＷＬ１及びＷＬ２は、それぞれ独立して、不在、０～４個のヘテロ原子を含む４～８員環であり、これらは、ＲＱで任意選択により置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシ、または２つのＲＱ基がそれらが結合している原子と一緒になって形成される０～４個のヘテロ原子を含有する４～８員環系であり、
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合、任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯもしくはＮＲＹＬ１で置き換えられたもの、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルケン及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキン及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、または任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
ＲＹＬ１は、Ｈ、または任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－６アルキルであり、
ｎは、０～１０であり、
Figure 2023518830000084
 は、ＰＴＭまたはＵＬＭへの結合点を示す）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造から選択される構造を含む：
Figure 2023518830000085
 （式中、
ＷＬ１及びＷＬ２は、それぞれ独立して、不在、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンであり、これらは、ＲＱで任意選択により置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、－Ｃｌ－、－Ｆ－、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）であり、
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合、任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯもしくはＮＲＹＬ１で置き換えられたもの、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルケン及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキン及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、または任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
ＲＹＬ１は、Ｈ、または任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル）であり、
ｎは、０～１０であり、
Figure 2023518830000086
 は、ＰＴＭまたはＵＬＭへの結合点を示す）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造から選択される構造を含む：
Figure 2023518830000087
 （式中、
ＷＬ１及びＷＬ２は、それぞれ独立して、不在、アリール、ヘテロアリール、環、複素環、Ｃ１－６アルキル及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯもしくはＮＲＹＬ１で置き換えられたもの、Ｃ１－６アルケン及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、Ｃ１－６アルキン及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、このそれぞれは、ＲＱで任意選択により置換され、各ＲＱは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択により置換されたＯＣ１－３アルキル（例えば、１つ以上の－Ｆによって任意選択により置換されたもの）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮ、または２つのＲＱ基がそれらが結合している原子と一緒になって形成される０～４個のヘテロ原子を含有する４～８員環系であり、
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの；任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
ＱＬは、０～４個のヘテロ原子を含む３～６員脂環式環、二環式環または芳香環であり、これらは、任意選択により架橋され、０～６個のＲＱで任意選択により置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－６アルキル（例えば、１つ以上のハロで任意選択により置換されたもの、Ｃ１－６アルコキシル）、または２つのＲＱ基がそれらが結合している原子と一緒になって形成される０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員環系であり、
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－６アルキル（例えば、１つ以上のハロで任意選択により置換されたもの、Ｃ１－６アルコキシル）、またはＲ１、Ｒ２がそれらが結合している原子と一緒になって形成される０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員環系であり、
ｎは、０～１０であり、
Figure 2023518830000088
 は、ＰＴＭまたはＵＬＭへの結合点を示す）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造から選択される構造を含む：
Figure 2023518830000089
 （式中、
ＷＬ１及びＷＬ２は、それぞれ独立して、不在、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｃ１－６アルキル及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯもしくはＮＲＹＬ１で置き換えられたもの、Ｃ１－６アルケン及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、Ｃ１－６アルケン及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、またはＣ１－６アルキン及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたものであり、これらはそれぞれＲＱで任意選択により置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）、または任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯもしくはＮＲＹＬ１で置き換えられたもの、Ｃ１－６アルケン及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、Ｃ１－６アルキン及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、または任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
ＱＬは、３～６員の複素環式環、複素二環、またはヘテロアリール環であり、０～６個のＲＱで任意選択により置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、または任意選択により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－６アルキル（例えば、１つ以上のハロで任意選択により置換されたもの、Ｃ１－６アルコキシル）であり、
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２は、それぞれ独立して、Ｈ、任意選択により置換された直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、１つ以上のハロで任意選択により置換されたもの、Ｃ１－６アルコキシル）であり、
ｎは、０～１０であり、
Figure 2023518830000090
 は、ＰＴＭまたはＵＬＭへの結合点を示す）。
例示的なＰＴＭ
本開示の一態様において、ＰＴＭ基（ＬＴＭ基とも称される）は、標的タンパク質、ＬＲＲＫ２またはその変異形態に結合する。
以下に記載される組成物は、本発明に従って使用することができるＬＲＲＫ２結合部分のメンバーを例示するものである。これらの結合部分は、ＬＲＲＫ２タンパク質（ＬＴＭが結合する）をユビキチンリガーゼに近接して提示するために、ユビキチン化と、それに続く分解のために、好ましくは化学連結基を介して、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）に連結される。
ある特定の文脈において、「標的タンパク質」という用語は、ユビキチン化及び分解される標的タンパク質であるロイシンリッチリピートキナーゼファミリーのメンバーのＬＲＲＫ２タンパク質を指すために使用される。他の文脈において、「標的タンパク質」という用語は、Ｇ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｎ１４３７Ｈ、Ｒ１４４１Ｇ／Ｃ／Ｈ、及びＹ１６９９Ｃからなる群から選択される１つまたは変異を有するＬＲＲＫタンパク質などのＬＲＲＫ２タンパク質の変異形態を指すために使用される。
「タンパク質標的部分」またはＰＴＭという用語は、ＬＲＲＫ２またはその変異形態に結合する小分子を記載するために使用され、そのタンパク質をユビキチン化及び分解の標的とするために使用することができる。
本明細書で記載される組成物は、これらのＰＴＭのいくつかの使用を例示するものである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、ＬＲＲＫ２に結合する小分子である。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、化学構造ＰＴＭ－ＩＡまたはＰＴＭ－ＩＢによって表される：
Figure 2023518830000091
 （式中、
Ｒ１は、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチル）、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル（例えば、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、メチル化Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、または
Figure 2023518830000092
 （式中、破線は、ＰＴＭのＭへの結合点である）、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ハロアルキル）、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６ハロシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ５ハロシクロアルキル）、任意選択により置換されたアルキルニトリル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルニトリル）、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロニトリル（例えば、Ｃ３－Ｃ５シクロニトリル）から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨまたはＮであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ、ＣＨである場合、Ｒ２で任意選択により置換され、
Ｘ８は、ＣＨ、Ｓ、またはＮであり、
Ｍは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Figure 2023518830000093
 は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子を含有する、任意選択により置換された３～１０員シクロアルキルまたはヘテロサイロアルキル（例えば、１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の置換で任意選択により置換されたもの）であり、
ＰＴＭの
Figure 2023518830000094
 は、リンカー（Ｌ）またはＵＬＭとの結合点を示す）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、化学構造ＰＴＭ－ＩＩＡ、ＰＴＭ－ＩＩＢ、ＰＴＭ－ＩＩＩＡ、及びＰＴＭ－ＩＩＩＢによって表される。
Figure 2023518830000095
 （式中、
Ｒ１は、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチル）、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル（例えば、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、メチル化Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、または
Figure 2023518830000096
 （式中、破線は、ＰＴＭのＭまたは酸素原子への結合点である）、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ハロアルキル）、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６ハロシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ５ハロシクロアルキル）、任意選択により置換されたアルキルニトリル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルニトリル）、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロニトリル（例えば、Ｃ３－Ｃ５シクロニトリル）であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｘ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｍは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Figure 2023518830000097
 は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子を含有する、任意選択により置換された３～１０員ヘテロサイロアルキル（例えば、１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の置換で任意選択により置換されたもの）であり、
ＰＴＭの
Figure 2023518830000098
 は、化学リンカー基またはＵＬＭとの結合点を示す）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、
Figure 2023518830000099
 は、１～４個の置換を含み、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルコキシ、及び直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ハロアルキル）から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、
Figure 2023518830000100
 のヘテロシクロアルキルの原子またはその置換基を介してＬまたはＵＬＭに共有結合的に連結される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、
Figure 2023518830000101
 は、４～７員（例えば、４、５、６、または７員）のシクロアルキルまたはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルであり、これらは、１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の置換で任意選択により置換され、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルコキシ、及び直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ハロアルキルから選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、
Figure 2023518830000102
 は、４～７員（例えば、５または６員）のシクロアルキルまたはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルであり、環は、１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の置換で任意選択により置換され、それぞれ独立して、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）、及び直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３ハロアルキルから選択される。
本明細書に記載される本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、
Figure 2023518830000103
 は、以下である：
Figure 2023518830000104
 （式中、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルコキシ、及び直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Figure 2023518830000105
 は、
Figure 2023518830000106
 の結合点（すなわち、ＰＴＭの６員ヘテロアリールとの結合点）を示し、
Figure 2023518830000107
 は、ＰＴＭとＬまたはＵＬＭとの結合点を示し、存在しない場合は、
Figure 2023518830000108
 は、６員ヘテロシクロアルキルの原子（例えば、炭素または窒素）、Ｒ３、またはＲ４を介してＬまたはＵＬＭに結合され得る）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、限定するものではないが、前述の段落または以下の段落において、
Figure 2023518830000109
 は、
Figure 2023518830000110
 である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、限定するものではないが、前述の段落において、
Figure 2023518830000111
 は、
Figure 2023518830000112
 である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、限定するものではないが、前述の段落において、
Figure 2023518830000113
 は、
Figure 2023518830000114
 である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、限定するものではないが、前述の段落において、
Figure 2023518830000115
 は、
Figure 2023518830000116
 である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、限定するものではないが、前述の段落において、
Figure 2023518830000117
 は、
Figure 2023518830000118
 である。
本明細書に記載される本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、
Figure 2023518830000119
 は、以下である：
Figure 2023518830000120
 （式中、
Ｒ３は、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ４は、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Figure 2023518830000121
 は、
Figure 2023518830000122
 の結合点（すなわち、ＰＴＭの６員ヘテロアリールとの結合点）を示し、
Figure 2023518830000123
 は、ＰＴＭとＬまたはＵＬＭとの結合点を示し、存在しない場合は、
Figure 2023518830000124
 は、６員ヘテロシクロアルキルの原子（例えば、６員ヘテロシクロアルキルの炭素または窒素）、Ｒ３、またはＲ４を介してＬまたはＵＬＭに結合され得る）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、
Figure 2023518830000125
 は、以下から選択される：
Figure 2023518830000126
Figure 2023518830000127
 （式中、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において記載されるとおりに定義される）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、
Figure 2023518830000128
 は、以下から選択される：
Figure 2023518830000129
Figure 2023518830000130
 （式中、
Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において記載されるとおりに定義され、
ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの原子またはその置換基（例えば、Ｒ３、Ｒ４、またはメチル基）を介してＬまたはＰＴＭに結合される）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下の化学構造を有する：
Figure 2023518830000131
 （式中、
Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において記載されるとおりに定義され、
ＰＴＭは、ヘテロサイロアルキルＡの原子（例えば、ヘテロシクロアルキルの炭素または窒素）、Ｒ３、またはＲ４を介してＬまたはＵＬＭに結合される）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下の化学構造を有する：
Figure 2023518830000132
 （式中、
Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において記載されるとおりに定義され、
ＰＴＭの
Figure 2023518830000133
 は、ＬまたはＵＬＭとの結合点を示す）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ１は、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル及び直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキルから選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023518830000134
 であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１Ｃは、それぞれ独立して、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ２アルキルであり、それぞれ１つ以上のハロゲンまたはニトリル基で任意選択により置換されるか、あるいは、Ｒ１ａまたはＲ１ｂがそれらが結合している炭素と一緒になって１つ以上のＣ１－Ｃ３アルキル、ニトリル基、またはハロゲンで任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023518830000135
 であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１Ｃは、それぞれ独立して、Ｈまたは直鎖もしく分岐鎖のＣ１－Ｃ２アルキルであるか、あるいは、Ｒ１ａまたはＲ１ｂがそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択される：
Figure 2023518830000136
 、
（式中、
Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、及び
Figure 2023518830000137
 のそれぞれは、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において記載されるとおりに定義され、
ＬまたはＵＬＭは、ヘテロシクロアルキルＡの原子（例えば、ヘテロシクロアルキルの炭素または窒素）、Ｒ３、またはＲ４を介して結合される）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択される：
Figure 2023518830000138
 （式中、
Ｘ４、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において記載されるとおりに定義され、
ＰＴＭの
Figure 2023518830000139
 は、ＬまたはＵＬＭとの結合点及び存在しない場合を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023518830000140
 から選択され、式中、破線は、ＰＴＭのＭまたは酸素原子への結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ２は、ＨまたはＦである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下の化学構造を有する：
Figure 2023518830000141
Figure 2023518830000142
Figure 2023518830000143
 （式中、ＰＴＭの
Figure 2023518830000144
 は、化学リンカー基またはＵＬＭとの結合点を示す）。
本明細書に記載される任意の態様実施形態において、ＰＴＭは、以下の化学構造を有する：
Figure 2023518830000145
Figure 2023518830000146
 （式中、ＰＴＭは、ヘテロシクロアルキルＡの原子またはその置換基を介してＬまたはＵＬＭに共有結合的に連結される）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下の化学構造を有する：
Figure 2023518830000147
Figure 2023518830000148
Figure 2023518830000149
 （式中、
Figure 2023518830000150
 は、ＬまたはＵＬＭとの結合点を示す）。
治療用組成物
本発明は、治療上有効な量の本明細書に記載される少なくとも１つの二機能性化合物を、薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物を更に提供する。
追加の態様において、本明細書は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態と、薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と、任意選択により追加の生物活性剤とを含む、治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物において標的化したタンパク質分解をもたらし、標的タンパク質の分解によって調節される疾患状態または状態の治療または緩和に使用することができる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される治療用組成物は、ＬＲＲＫ２媒介性炎症性疾患、自己免疫疾患またはがんの治療または緩和のためにタンパク質の分解をもたらすために使用され得る。ある特定の追加の実施形態において、疾患は、特発性ＰＤ、ＬＲＲＫ２変異関連ＰＤ（例えば、１つ以上のＬＲＲＫ２活性化変異に関連するＰＤ）、原発性タウオパチー（例えば、核上性麻痺（ＰＳＰ）または皮質基底核変性症（ＣＢＤ））、レビー小体認知症、クローン病、ハンセン病（例えば、１型炎症性反応を伴うハンセン病）、及び／または神経炎症である。
代替的な態様において、本開示は、ＬＲＲＫ２タンパク質（例えば、野生型ＬＲＲＫ２タンパク質またはＬＲＲＫ２変異体タンパク質（例えば、Ｇ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｎ１４３７Ｈ、Ｒ１４４１Ｇ／Ｃ／Ｈ、及びＹ１６９９Ｃから選択される１つ以上の変異を含むＬＲＲＫ２変異体タンパク質）を分解することによって、病態の治療または疾患もしくは状態の１つ以上の症状の緩和を、それを必要とする対象において行うための方法であって、当該患者または対象に、有効量、例えば、治療上有効な量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を、任意選択により薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて投与することを含み、任意選択により、追加の生物活性剤と同時投与され、組成物は、対象の疾患または障害または１つ以上のその症状を治療または緩和するのに有効である、方法に関する。本開示による方法は、有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の投与により、炎症性疾患、自己免疫疾患、またはがんを含む特定の疾患状態、状態または症状を治療するために使用され得る。例えば、本開示による方法は、パーキンソン病（ＰＤ）、特発性ＰＤ、ＬＲＲＫ２変異関連ＰＤ（例えば、１つ以上のＬＲＲＫ２活性化変異に関連するＰＤ）、原発性タウオパチー（例えば、核上性麻痺（ＰＳＰ）または皮質基底核変性症（ＣＢＤ））、レビー小体認知症、クローン病、ハンセン病（例えば、１型炎症性反応を伴うハンセン病）、及び神経炎症（アルツハイマー病、ＰＤ、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷などに観察されるものなど）のうちの１つ以上を治療するために使用され得る。
本開示は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩、特に、酸または塩基付加塩を含む、医薬組成物を更に含む。この態様に従って有用である上記化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、多数あるなかでも、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３ナフトエート）］塩を形成するものである。
薬学的に許容される塩基付加塩はまた、本開示による化合物の薬学的に許容される塩形態を生成するために使用され得る。本化合物の薬学的に許容される塩基性塩を調製するために試薬として使用され得る化学塩基は、当該化合物と非毒性の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基性塩には、なかでも、そのような薬理学的に許容されるカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛及びマグネシウム）、アンモニウムまたはＮ－メチルグルカミン－（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容される低級アルカノールアンモニウム及び有機アミンの他の塩基性塩から誘導されるものが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される化合物は、本開示に従って、経口、非経口または局所経路によって、単回用量または分割用量で投与され得る。活性化合物の投与は、連続投与（静脈内点滴）から１日複数回の経口投与まで（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）の範囲にわたってもよく、投与経路のなかでも、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下経皮（浸透促進剤を含み得る）、頬、舌下、鼻腔内、眼内、髄腔内、経膣、及び坐剤の投与を含み得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。腸溶コーティング経口錠剤もまた、経口投与経路からの化合物のバイオアベイラビリティを向上させるために使用することができる。最も効果的な剤形は、選択される特定の薬剤の薬物動態、ならびに疾患、状態または症状の種類、部位及び重症度、及び患者の健康状態によって異なる。経鼻、気管内、または経肺投与用のスプレー剤、ミスト剤、またはエアロゾル剤としての本開示による化合物の投与もまた使用され得る。したがって、本開示はまた、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意選択により薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。本開示による化合物は、即時放出、中間放出、または持続もしくは制御放出の形態で投与され得る。持続または制御放出の形態は、好ましくは、経口投与されるが、坐剤及び経皮または他の局所形態でもよい。リポソーム形態またはデポ製剤での筋肉注射もまた、注射部位での化合物の放出を制御または持続させるために使用され得る。
本明細書に記載される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得、放出制御製剤で投与され得る。これらの医薬組成物に使用され得る薬学的に許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、プロラミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース経物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂、ならびにこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される組成物の無菌注射形態は、水性懸濁剤または油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野において知られている技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物は、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１、３－ブタンジオール溶液であり得る。利用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒としては、無菌不揮発性油が慣習的に利用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油が利用され得る。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、注射製剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態も同様に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコールも含有し得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、経口的に許容される任意の剤形で経口投与され得る。経口用錠剤の場合、一般的に使用される担体には、当該技術分野において知られているもののなかでも、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。カプセル剤での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。経口用水性懸濁剤が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせてもよい。また、所望される場合、いくつかの甘味剤、矯味矯臭剤、または着色剤を添加してもよい。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢化剤も典型的に添加される。
あるいは、本明細書に記載される医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それにより、直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって、調製することができる。そのような材料には、カカオ脂、ミツロウ及びポリエチレングリコールが含まれる。
本明細書に記載される医薬組成物は、局所投与されてもよい。局所適用の場合、医薬組成物は、経皮パッチに製剤化することができ、活性化合物を１つ以上の担体、緩衝液、吸収促進剤と組み合わせて含むリザーバーパッチまたはマトリックスパッチのいずれかであってよく、１日から２週間の連続投与を提供する。
あるいは、本開示の医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または分散された活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が含まれるが、これらに限定されない。
あるいは、本開示の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁または分散された活性成分を含有する好適なローション剤またはクリーム剤に製剤化することができる。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアリール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれるが、これらに限定されない。
あるいは、本開示の医薬組成物は、眼科用に製剤化することができる。例えば、医薬組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤ありまたはなしのいずれかで製剤化され得る。あるいは、眼科用の場合、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化されてもよい。
本明細書に記載される医薬組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物組成物は、医薬製剤の技術分野においてよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる本明細書に記載される医薬組成物中の活性薬剤成分の量は、対象の状態、及び治療される疾患、状態または症状、特定の投与様式、及び対象の状態に応じて変化する。好ましくは、組成物は、単独で、または本開示による別の化合物との組み合わせで、約０．０５ミリグラム～約７５０ミリグラム以上、より好ましくは、約１ミリグラム～約６００ミリグラム、更により好ましくは、約１０ミリグラム～約５００ミリグラムの活性成分を含有するように製剤化されるべきである。
また、任意の特定の患者に対する具体的な投与量及び治療レジメンは、採用される特定の化合物の活性及びバイオアベイラビリティ、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び治療担当医師の判断及び治療される特定の疾患または状態の重症度を含む、様々な因子に応じて変化することも理解されたい。
本明細書に記載される方法による化合物を使用した治療法を必要とする患者または対象は、その患者（対象）に、有効量の本開示による化合物を、その薬学的に許容される塩または溶媒和物に応じて、任意選択により、薬学的に許容される担体または希釈剤中、単独で、または別の既知の治療薬との組み合わせのいずれかで投与することによって治療することができる。
ある特定の態様において、活性化合物は、治療される患者に過度の深刻な毒性作用を引き起こすことなく、所望の適応症に対して治療上有効な量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わされる。本明細書で言及される状態の全てに対する活性化合物の好ましい用量は、約１０ナノグラム／キログラム（ｎｇ／ｋｇ）～３００ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは、１日あたり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、１日あたりレシピエント／患者の体重１キログラムあたり０．５～約２５ｍｇの範囲内である。典型的な局所投与量は、好適な担体中、０．０１～５％ｗｔ／ｗｔの範囲になるであろう。
ある特定の態様において、化合物は、任意の好適な単位剤形、例えば、限定するものではないが、単位剤形あたり１ミリグラム（ｍｇ）未満、１ｍｇ～３０００ｍｇ、または５ｍｇ～５００ｍｇの活性成分を含有する剤形で簡便に投与される。多くの場合、約２５ｍｇ～２５０ｍｇの経口投与量が簡便である。
ある特定の態様において、活性成分は、好ましくは、約０．００００１～３０ミリモル（ｍＭ）、好ましくは、約０．１～３０マイクロモル（μＭ）の活性化合物のピーク血漿中濃度を達成するように投与される。これは、例えば、活性成分の溶液もしくは製剤を、任意選択により生理食塩水もしくは水性媒体に加えて静脈内注射することによって、または活性成分のボーラスとして投与することによって達成され得る。経口投与もまた、効果的な活性薬剤の血漿中濃度をもたらすために適切であり得る。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、不活性化、及び排出速度、ならびに当業者に知られている他の要因に依存する。投与量の値もまた、軽減しようとする状態の重症度によって変化することも留意されたい。いかなる特定の対象に関しても、特定の投薬レジメンは、個々の必要性及び組成物の投与を管理または指示する者の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、また、本明細書に記載される濃度範囲は、単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図しないことも更に理解されたい。活性成分は、一度に投与してもよいし、複数の小用量に分割して様々な時間間隔で投与してもよい。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または可食担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセル剤に封入されてもよいし、圧縮されて錠剤にされてもよい。経口治療薬を投与するために、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体は、賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤、及び／またはアジュバント材料を組成物の一部として含めることができる。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分、または類似の性質の化合物のいずれかを含有することができる：微結晶セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはトウモロコシデンプンなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの矯味剤。単位剤形がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。加えて、単位剤形は、剤形の物理的形態を変える様々な他の材料、例えば、糖衣、シェラックまたは腸溶剤を含有することができる。
活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー剤、チューイングガム剤などの成分として投与することができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロースを含有してもよく、いくつかの保存剤、色素及び着色料及び風味剤を含有してもよい。
活性化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、所望の作用を損なわない他の活性材料、または所望の作用を補う材料、例えば、なかでも、本明細書に記載される抗がん剤と混合することができる。本開示の特定の好ましい態様において、本開示による１つ以上の化合物は、本明細書に別途記載される別の生物活性剤、例えば、抗がん剤または抗生物質を含む創傷治癒剤と同時投与される。
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩などの緩衝剤、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性を調整する剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアル中に封入することができる。
静脈内投与される場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
任意の態様または実施形態において、活性化合物は、体内からの急速な排泄に対して化合物を保護する担体とともに調製され、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などがある。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。
リポソーム懸濁液もまた薬学的に許容される担体であり得る。リポソーム懸濁液は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているもの（その全体が参照により本明細書に援用される）に従って、調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、次のように調製され得、適切な脂質（複数可）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、及びコレステロールなど）を無機溶媒中に溶解し、次いで、これを蒸発させ、容器表面に乾燥脂質の薄膜を残す。次いで、活性化合物の水溶液を容器中に入れる。次いで、容器を手で回転させて容器の側面から脂質材料を逃がし、脂質凝集体を分散させることで、リポソーム懸濁液が形成される。
治療方法
追加の態様において、本明細書は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態、及び薬学的に許容される担体の投与を含む、治療方法を提供する。治療方法は、標的化されたタンパク質分解により治療され得る疾患状態、状態または関連症状を治療または緩和するために、タンパク質の分解を、それを必要とする患者または対象、例えば、ヒトなどの動物においてもたらすのに有用である。
「治療する」、「治療すること」、及び「治療」などの用語は、本明細書で使用される場合、本化合物が投与され得る患者に利益をもたらす任意の作用を指し、本化合物が結合するタンパク質に関連する任意の疾患状態、状態、または症状の治療を含む。本開示による化合物を使用して治療され得る、がんを含む疾患状態または状態は、上に記載されている。
本明細書は、疾患、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、原発性タウオパチー、レビー小体認知症、クローン病、ハンセン病、及び／または神経炎症（観察されるものなど）の治療または緩和のために、目的タンパク質の分解をもたらすための治療方法を提供する。任意の態様または実施形態において、疾患は、特発性ＰＤ、ＬＲＲＫ２変異関連ＰＤ（例えば、１つ以上のＬＲＲＫ２活性化変異に関連するＰＤ）、ＰＳＰ、ＣＢＤ、１型炎症性反応を伴うハンセン病、アルツハイマー病、ＰＤ、多発性硬化症、外傷性脳損傷、及び／または脊髄損傷である。したがって、別の態様において、本明細書は、細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態において、方法は、本発明の二機能性化合物を投与することを含む。本開示によってもたらされる対象の細胞における特定のタンパク質レベルの制御または減少は、疾患状態、状態、または症状の治療をもたらす。任意の態様または実施形態において、方法は、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意選択により、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤またはこれらの組み合わせを含めて、投与することを含む。
追加の実施形態において、本明細書は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物において、疾患、障害またはその症状を治療または緩和するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量、例えば、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態と、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤またはこれらの組み合わせとを含む組成物を投与することを含み、組成物は、対象における疾患もしくは障害またはその症状の治療または緩和に有効である方法を提供する。
別の態様において、本明細書は、本開示による化合物を使用した生物系における目的タンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
別の態様において、本明細書は、細胞内でＬＲＲＫ２の分解を引き起こすことができる分子を製造するためのプロセスを提供し、（ｉ）ＬＲＲＫ２またはその変異形態に結合する小分子を提供するステップと、（ｉｉ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ）、好ましくは、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミドまたはその類似体などのＣＬＭを提供するステップと、（ｉｉｉ）化学連結基（Ｌ）を介してステップ（ｉ）の小分子をステップ（ｉｉ）のＵＬＭに共有結合させて、細胞内のセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼとＬＲＲＫ２タンパク質及び／または変異形態の両方に結合する化合物を形成するステップとを含み、それにより、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼが化合物に近接し、化合物に結合したＬＲＲＫ２タンパク質がユビキチン化され、それにより、ユビキチン化されたＬＲＲＫ２が分解される。
別の態様において、本明細書は、分子が細胞内でＬＲＲＫ２タンパク質の分解を誘発することができるかどうかを検出するための方法を提供し、方法は、（ｉ）細胞内のＬＲＲＫ２タンパク質の分解を誘発する能力を検出すべき分子を提供するステップであって、当該分子は、次の構造：ＣＬＭ－Ｌ－ＰＴＭを含み、ここで、ＣＬＭは、細胞内でセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合することが可能なセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＣＬＭは、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、またはその類似体であり、ＰＴＭは、ＬＲＲＫ２及び／またはその変異ＬＲＲＫ形態に結合する小分子であるタンパク質標的化部分であり、当該ＬＲＲＫ２は、当該分子のＣＬＭに結合されたセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼによるユビキチン化が可能な少なくとも１つのリシン残基を有し、Ｌは、ＣＬＭをＰＴＭに共有結合的に連結させて分子を形成する化学連結基である、提供するステップと、（ｉｉ）ＬＲＲＫ２タンパク質発現細胞をステップ（ｉ）の分子の存在下でインキュベートするステップと、（ｉｉｉ）細胞内のＬＲＲＫ２タンパク質が分解されたかどうかを検出するステップとを含む。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＬＲＲＫ２に結合することが可能な小分子は、ＬＲＲＫ２に結合する小分子である。ある特定の実施形態において、ＬＲＲＫ２に結合する小分子は、本明細書に記載されるとおりである。
当該治療の別の態様において、本開示は、ＬＲＲＫ２及び／またはＬＲＲＫ２変異形態の発現、過剰発現、変異、凝集、蓄積、ミスフォールディングまたは機能不全と因果関係のある疾患状態、状態、または症状の当該治療を必要とするヒト患者を治療する方法を提供し、ここで、ＬＲＲＫ２タンパク質の分解は、患者に治療効果をもたらし、方法は、患者に、有効量の本開示による化合物を、任意選択により、別の生物活性剤と組み合わせて投与することを含む。
当該治療の別の態様において、本開示は、アルファ－シヌクレインの発現、過剰発現、変異、凝集、蓄積、ミスフォールディングまたは機能不全と因果関係のある疾患状態、状態、または症状の当該治療を必要とするヒト患者を治療する方法を提供し、ここで、ＬＲＲＫ２タンパク質及び／またはその変異形態の分解は、患者に治療効果をもたらし、方法は、患者に、有効量の本開示による化合物を、任意選択により、別の生物活性剤と組み合わせて投与することを含む。
当該治療の別の態様において、本開示は、アルファ－シヌクレインの発現、過剰発現、変異、凝集、ミスフォールディングまたは機能不全と因果関係のある疾患状態、状態、または症状の当該治療を必要とするヒト患者を治療する方法を提供し、ここで、ＬＲＲＫ２タンパク質及び／またはその変異形態の分解は、患者に治療効果をもたらし、方法は、患者に、有効量の本開示による化合物を、任意選択により、別の生物活性剤と組み合わせて投与することを含む。
当該治療の別の態様において、本開示は、タウの発現、過剰発現、変異、凝集、ミスフォールディングまたは機能不全と因果関係のある疾患状態、状態、または症状の当該治療を必要とするヒト患者を治療する方法を提供し、ここで、ＬＲＲＫ２タンパク質及び／またはその変異形態の分解は、患者に治療効果をもたらし、方法は、患者に、有効量の本開示による化合物を、任意選択により、別の生物活性剤と組み合わせて投与することを含む。
疾患状態、状態、または症状は、微生物因子または他の外来因子、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原生動物もしくは他の微生物などによって引き起こされるものであってもよいし、疾患状態、状態、または症状をもたらすタンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディング、または機能不全によって引き起こされる疾患状態であってもよい。
別の態様において、本開示は、対象の疾患または状態の少なくとも１つの症状を治療または緩和する方法を提供し、対象におけるＬＲＲＫ２タンパク質及び／またはその変異形態の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディング、または機能不全と因果関係のある疾患または状態の症状を有すると特定された対象を提供するステップであって、その疾患または状態の症状が、対象の細胞内のＬＲＲＫ２タンパク質及び／またはその変異形態を分解することによって治療または緩和されるステップと、ＬＲＲＫ２タンパク質及び／またはその変異形態が分解され、それにより、対象の疾患または状態の少なくとも１つの症状が治療または緩和されるように、本発明の小分子を含む化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップとを含む。
「疾患状態または状態」という用語は、タンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディング、または機能不全（例えば、患者で発現されるタンパク質の量の上昇）が生じ、患者におけるＬＲＲＫ２タンパク質及び／またはその変異形態の分解によりＬＲＲＫ２タンパク質（変異型であるかどうかにかかわらない）のレベルが減少または安定化することで、それを必要とする患者に有益な治療法または症状の軽減をもたらす任意の疾患状態または状態を記載するために使用される。特定の症例において、疾患状態、状態、または症状は、治癒され得る。
本開示による化合物を使用して治療され得る疾患状態、状態、または症状には、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、特発性ＰＤ、ＬＲＲＫ２変異関連ＰＤ（例えば、１つ以上のＬＲＲＫ２活性化変異に関連するＰＤ）、原発性タウオパチー（例えば、核上性麻痺（ＰＳＰ）または皮質基底核変性症（ＣＢＤ））、レビー小体認知症、クローン病、ハンセン病（例えば、１型炎症性反応を伴うハンセン病）、及び／または神経炎症（アルツハイマー病、ＰＤ、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷などで観察されるものなど）が含まれる。
「生物活性剤」という用語は、本開示による化合物以外の薬剤であって、本化合物が使用される意図された治療法、阻害及び／または防止／予防の効果を補助する生物活性を有する薬剤として本化合物と組み合わせて使用されるものを記載するために使用される。本明細書の使用に好ましい生物活性剤には、本化合物の使用または投与による薬理活性と同様の薬理活性を有するものが含まれ、例えば、抗がん剤、抗ウイルス剤、特に、抗ＨＩＶ剤及び抗ＨＣＶ剤、抗菌剤、抗カビ剤などが含まれる。
「追加の抗自己免疫疾患剤」という用語は、自己免疫疾患を治療するために本開示による化合物と組み合わせてもよい抗自己免疫疾患治療薬を記載するために使用される。これらの薬剤としては、例えば、インフリキシマブ、トファシチニブ、バリシチニブ、セクキヌマブ，アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブペポル、抗増殖薬物（例えば、ミコフェノール酸モフェチル）及びコルチコステロイドが挙げられる。
「薬学的に許容される誘導体」という用語は、本明細書全体を通じて、患者に投与すると、本化合物または本化合物の活性代謝産物を直接的または間接的に提供する、任意の薬学的に許容されるプロドラッグ形態（エステル、アミド、他のプロドラッグ基など）を記載するために使用される。
略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＣ／ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ／ＥＡ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
ＩＢＸ ２－ヨードキシ安息香酸
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＨｚ メガヘルツ
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ－クロロコハク酸イミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｓｉ 重量ポンド毎平方インチ
ＲＴまたはｒ．ｔ． 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
一般的な合成アプローチ
本明細書に記載される二機能性分子の合成の実施及び最適化は、段階的にまたはモジュール形式で取り組まれてもよい。例えば、標的タンパク質、すなわち、ＬＲＲＫ２に結合する化合物の同定では、好適なリガンドが即座に入手できない場合、高または中スループットのスクリーニング実験を行うことができる。初期リガンドについて、好適なｉｎ ｖｉｔｒｏ及び薬理学的及び／またはＡＤＭＥＴアッセイから得られたデータによって特定された最適に至らない点を改善するために、設計及び最適化サイクルを繰り返す必要があることは、珍しいことではない。最適化／ＳＡＲ実験の一部では、置換に耐えるリガンドの位置及び本明細書で先に言及した化学連結基を結合させるのに好適な場所と思われる位置を探索することになる。結晶学またはＮＭＲ構造データが入手可能であれば、それらを使用してそのような合成作業に注力することができる。
このように、類似の方法で、Ｅ３リガーゼのリガンドを同定及び最適化することができる。
当業者は、手元のＰＴＭ及びＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）を用いて、化学連結基（複数可）の有無にかかわらず、それらの組み合わせについて、既知の合成方法を使用することができる。化学連結基（複数可）は、様々な組成物、長さ及び柔軟性で合成することができ、ＰＴＭ基及びＵＬＭ基がリンカーの遠位端に順次結合できるように官能化することができる。このように、二機能性分子のライブラリーを実現することができ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの薬理学的及びＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験でプロファイリングすることができる。ＰＴＭ基及びＵＬＭ基と同様に、最終的な二機能性分子は、所望の特性を有する分子を同定するために、設計及び最適化サイクルを繰り返すことができる。
場合によっては、所望の材料の調製を容易にするために、保護基戦略及び／または官能基変換（ＦＧＩ）が必要とされる場合がある。そのような化学プロセスは、有機合成化学者にはよく知られており、その多くは、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ）、及び“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ” Ｓｔｕａｒｔ Ｗａｒｒｅｎ ａｎｄ Ｐａｕｌ Ｗｙａｔｔ（Ｗｉｌｅｙ）などのテキストに見出すことができる。
合成手順
一般合成スキーム
Figure 2023518830000151
中間体１、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオンの例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000152
 酢酸（４５ｍＬ）中の３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（４．１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．５０当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、酢酸ナトリウム（４．１ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、次いで、混合物を２５℃で１時間攪拌した。次いで、４－ヒドロキシフタル酸（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合物に加え、１２０℃まで加熱し、更に１１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを検出し、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、次いで、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、濾過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色の固体として得た。
中間体２である２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシアセトアルデヒドの例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000153
 ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－１，１－ジメトキシ－エタン（３．２２ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、炭酸カリウム（３．９５ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ、３当量）及び４－ヒドロキシベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を１００℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、４－ヒドロキシベンゼン－１，２－ジカルボン酸が完全に消費されたことを示し、１つの新しいスポットが形成された。反応混合物を２５℃の水２００ｍＬでクエンチして、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１～８：１）によって精製した。化合物４－（２，２－ジメトキシエトキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（２．６４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000154
 メチルアルコール（２０ｍＬ）中の４－（２，２－ジメトキシエトキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（２．６４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（４Ｍ、４．４３ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を４０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を２０℃の塩酸２０ｍＬでクエンチし、次いで、水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。化合物４－（２，２－ジメトキシエトキシ）フタル酸（２．２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色の油状物として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000155
 ピリジン（１０ｍＬ）中の４－（２，２－ジメトキシエトキシ）フタル酸（２．２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（２．０１ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、１．５当量、塩酸塩）を加えた。混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ピリジン（１０ｍＬ）を除去した。残渣を水２００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）によって精製した。化合物５－（２，２－ジメトキシエトキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率５１％、純度９５％）を黄色の油状物として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000156
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５－（２，２－ジメトキシエトキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１９２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸（２Ｍ、１０．６ｍＬ、４０当量）を加え、混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を２０℃の炭酸水素ナトリウム５ｍＬの添加によりクエンチし、次いで、水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。化合物２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシアセトアルデヒド（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色の固体として得た。
中間体３である４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エチルの例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000157
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル（３４１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、炭酸カリウム（３０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～５０：１）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000158
 ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）／ジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、パラトルエンスルホニルクロリド（３１５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びトリエチルアミン（３３５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取逆相薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製して、４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ｏｘｙエトキシ］エチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率２６％）を無色の油状物として得た。
関連する中間体である４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エチル、４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル、及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルを、４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エチルと同様の方法で調製した。
例示的な化合物１の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000159
 ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（１６．７８ｇ、７６．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）及び１－メチルシクロプロパノール（５ｇ、６９．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（４．１６ｇ、１０４．０１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．５当量）を、Ｎ２下、０℃で一度に加えた。次いで、混合物を２０℃まで加熱し、４時間攪拌した。ＴＬＣは、複数の新しいスポットを示した。残渣を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、１０分間攪拌した。水相を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～２％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２－ブロモ－４－（１－メチルシクロプロポキシ）－１－ニトロ－ベンゼン（１４．３ｇ、５２．５６ｍｍｏｌ、収率７５．７９％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000160
 １，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（１－メチルシクロプロポキシ）－１－ニトロ－ベンゼン（１４．３ｇ、５２．５６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１４．５３ｇ、１０５．１１ｍｍｏｌ、２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１７．１２ｇ、５２．５６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（３２．９９ｇ、１３１．３９ｍｍｏｌ、３６．７３ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中純度５０％、２．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．０７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、０．１当量））を２０℃で加え、次いで、１００℃まで加熱し、１６時間攪拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物を２０℃まで冷却し、真空下で濃縮した。この残渣にＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１、１００ｍＬ）を加え、混合物をシリカのパッドに通して濾過した。フィルターパッドを石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１、１０００ｍＬ）溶媒で洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～１％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２－メチル－４－（１－メチルシクロプロポキシ）－１－ニトロ－ベンゼン（１１ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000161
 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２－メチル－４－（１－メチルシクロプロポキシ）－１－ニトロ－ベンゼン（１１ｇ、５３．０８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１０％のＰｄ／Ｃ（４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びギ酸アンモニウム（４０．１７ｇ、６３６．９９ｍｍｏｌ、１２当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌して、黒色の混合物を得た。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２－メチル－４－（１－メチルシクロプロポキシ）アニリン（９．８ｇ、粗製）を赤色の油状物として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000162
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－メチル－４－（１－メチルシクロプロポキシ）アニリン（９．８ｇ、５５．２９ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（１３．９９ｇ、１３８．２３ｍｍｏｌ、１９．２４ｍＬ、２．５当量）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（１１．２９ｇ、１１０．５８ｍｍｏｌ、１０．３６ｍＬ、２当量）を、Ｎ２下、０℃で一度に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、２０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチしてｐＨ＝７～８に調整し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、Ｎ－［２－メチル－４－（１－メチルシクロプロポキシ）フェニル］アセトアミド（９．３ｇ、４２．４１ｍｍｏｌ、収率７６．７１％）を黄色の油状物として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000163
 トルエン（１００ｍＬ）中のＮ－［２－メチル－４－（１－メチルシクロプロポキシ）フェニル］アセトアミド（９．３ｇ、４２．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（６．２４ｇ、６３．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＡｃ２Ｏ（１９．９２ｇ、１９５．０９ｍｍｏｌ、１８．２７ｍＬ、４．６当量）を２０℃で加え、溶液を８０℃まで加熱し、次いで、亜硝酸３－メチルブチル（１９．８７ｇ、１６９．６５ｍｍｏｌ、２２．８４ｍＬ、４当量）を滴加した。添加後、混合物を８０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。次いで、反応物を濾過し、湿潤ケーキをＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、１－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）インダゾール－１－イル］エタノン（８ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ６
Figure 2023518830000164
 ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の１－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）インダゾール－１－イル］エタノン（８ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＨ３（ｇ／）ＭｅＯＨ（７Ｍ、２４．８２ｍＬ、５当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶液を真空下で濃縮して、５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（７．８ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ７
Figure 2023518830000165
 ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（７．８ｇ、４１．４４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン（１０．５２ｇ、５３．８７ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＳＥＭ－Ｃｌ（８．２９ｇ、４９．７３ｍｍｏｌ、８．８０ｍＬ、１．２当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌して、オレンジ色の溶液を得た。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。残渣を水（６０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、トリメチル－［２－［［５－（１－メチルシクロプロポキシ）インダゾール－２－イル］メトキシ］エチル］シラン（５．４ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ、収率４０．９２％）を黄色の油状物として得た。
ステップ８
Figure 2023518830000166
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中のトリメチル－［２－［［５－（１－メチルシクロプロポキシ）インダゾール－２－イル］メトキシ］エチル］シラン（４．３６ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ、５．３２ｅ－１当量）の混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１３．４０ｍＬ、１．３当量）を、Ｎ２下、－７０℃で滴加した。次いで、混合物を－２０℃で１時間攪拌し、ＺｎＣｌ２の溶液（０．７Ｍ、５５．２０ｍＬ、１．５当量）を－７０℃で滴加した。混合物を－４０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン（４．２２ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を２０℃で１時間攪拌し、溶液に加えた。冷浴を取り外し、混合物を２０℃で１６時間攪拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣは、出発物質の残存を示し、同時にいくつかの新しいスポットが形成された。残渣を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２－［［３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（１－メチルシクロプロポキシ）インダゾール－２－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２．９ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ステップ９
Figure 2023518830000167
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－［［３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（１－メチルシクロプロポキシ）インダゾール－２－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９７．０２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（７０４．３４ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、９６８．８２ｕＬ、６当量）を一度に加え、次いで、混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃まで冷却した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０２ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ステップ１０
Figure 2023518830000168
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（７７１．２５ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、５００．８１ｕＬ、５当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（４Ｍ、３３８．２０ｕＬ、１当量）を２５℃で加え、次いで、６０℃まで加熱し、０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃まで冷却した。残渣をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中に注いで、ｐＨ＝７～８に調整した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％の酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率８７．４１％、純度９５．７７％）を黄色の固体として得た。
ステップ１１
Figure 2023518830000169
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１０４．７６ｍｇ、２８７．４５ｕｍｏｌ、１当量）、２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシアセトアルデヒド（１００ｍｇ、３１６．１９ｕｍｏｌ、１．１当量）、ＮａＯＡｃ（７０．７４ｍｇ、８６２．３４ｕｍｏｌ、３当量）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１７．２６ｍｇ、２８７．４５ｕｍｏｌ、１６．４４ｕＬ、１当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３６．１３ｍｇ、５７４．８９ｕｍｏｌ、２当量）の混合物を２５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃まで冷却した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～１０％酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～６８％、１０分）によって更に精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－２Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１２．０８ｍｇ、１８．１７ｕｍｏｌ、収率６．３２％、純度１００％）を白色の固体として得た。
例示的な化合物２の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000170
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中の５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（７０ｍｇ、１９２．０７ｕｍｏｌ、１当量）、ＫＩ（６３．７７ｍｇ、３８４．１５ｕｍｏｌ、２当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エチル（９９．２１ｍｇ、１９２．０７ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２４．１２ｍｇ、９６０．３７ｕｍｏｌ、１６７．２８ｕＬ、５当量）を一度に加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。残渣を水（２ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～１０％酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～６５％、１０分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１１．６３ｍｇ、１６．４１ｕｍｏｌ、収率８．５４％、純度１００％）を白色の固体として得た。
例示的な化合物３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、及び１９を、例示的な化合物２と同様の方法で調製した。
例示的な化合物３の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000171
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中の５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（７２．２４ｍｇ、１９８．２１ｕｍｏｌ、１当量）、ＫＩ（６５．８１ｍｇ、３９６．４２ｕｍｏｌ、２当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エチル（１００ｍｇ、１７８．３９ｕｍｏｌ、０．９当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２８．０８ｍｇ、９９１．０５ｕｍｏｌ、１７２．６２ｕＬ、５当量）を一度に加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。残渣を水（２ｍＬ）中に注ぎ、水相を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～１０％酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～６５％、１０分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１４．８４ｍｇ、１９．７１ｕｍｏｌ、収率９．９５％、純度１００％）を白色の固体として得た。
例示的な化合物４の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000172
 ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（６６．９７ｍｇ、１８３．７７ｕｍｏｌ、１当量）、ＫＩ（６１．０１ｍｇ、３６７．５４ｕｍｏｌ、２当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル（１００ｍｇ、１６５．３９ｕｍｏｌ、０．９当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１１８．７５ｍｇ、９１８．８４ｕｍｏｌ、１６０．０４ｕＬ、５当量）を一度に加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。残渣を水（２ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～１０％酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～６５％、１０分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（５．１ｍｇ、６．２３ｕｍｏｌ、収率３．３９％、純度９７．２７５％）を白色の固体として得た。
例示的な化合物５の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000173
 ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（５５．００ｍｇ、１５０．９２ｕｍｏｌ、０．９７９当量）、４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル（１００ｍｇ、１５４．１６ｕｍｏｌ、１当量）、ＫＩ（５１．１８ｍｇ、３０８．３２ｕｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（９９．６２ｍｇ、７７０．８０ｕｍｏｌ、１３４．２６ｕＬ、５．００当量）の混合物を１００℃で１５時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～６３％、１１分）によって更に精製した。次いで、収集した分画を濃縮してアセトニトリルの大部分を除去し、凍結乾燥して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１０．１ｍｇ、１１．４１ｕｍｏｌ、収率７．４０％、純度９５％）を赤色の固体として得た。
例示的な化合物６の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000174
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－［［３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（１－メチルシクロプロポキシ）インダゾール－２－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４８．６１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３５２．１７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、４８４．４１ｕＬ、３当量）を一度に加え、次いで、溶液を１００℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１６－３５－Ｐ１Ａ１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を２０℃まで冷却した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製して、（２Ｓ、６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８１１ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000175
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８１１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（４Ｍ、１．６７ｍＬ、５当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を６５℃で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃まで冷却した。残渣をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）中に注いで、ｐＨ＝７～８に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～２５％の酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、３－［６－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（４００ｍｇ、９７８．０１ｕｍｏｌ、収率７３．４２％、純度９２．５３７％）を黄色の固体として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000176
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３－［６－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（７０ｍｇ、１８４．９６ｕｍｏｌ、１．１当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エチル（９４．２６ｍｇ、１６８．１５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０８．６６ｍｇ、８４０．７３ｕｍｏｌ、１４６．４４ｕＬ、５当量）及びＫＩ（５５．８２ｍｇ、３３６．２９ｕｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を１００℃で２４時間攪拌した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、１０～２５％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；Ｂ％：４５％～７５％，グラジエント時間（分）：８分；流量（ｍｌ／分）：２５））によって精製して、５－［２－［２－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１０．０９ｍｇ、１２．９８ｕｍｏｌ、収率７．７２％、純度９８．６８１％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物７の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000177
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３－［６－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（８０ｍｇ、２１１．３８ｕｍｏｌ、１．１当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル（１１６．１９ｍｇ、１９２．１６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２４．１８ｍｇ、９６０．８２ｕｍｏｌ、１６７．３６ｕＬ、５当量）及びＫＩ（６３．８０ｍｇ、３８４．３３ｕｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を１００℃で２４時間攪拌した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、１０～２５％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；Ｂ％：４５％～７５％，グラジエント時間（分）：８分；流量（ｍｌ／分）：２５））によって精製して、５－［２－［２－［２－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．９ｍｇ、６．９８ｕｍｏｌ、収率３．６３％、純度９５．８９５％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物８の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000178
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の５－イソプロポキシ－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１６０ｍｇ、４５３．９９ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシメチル（３４７．３７ｍｇ、６３５．５８ｕｍｏｌ、１．４当量）、ＤＩＥＡ（２９３．３７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３９５．３８ｕＬ、５当量）及びＫＩ（６０２．９０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物を９５℃で１２時間攪拌して、茶色の混合物を得た。混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの水を反応混合物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣（３００ｍｇ）を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１０４．３ｍｇ、１３７．９４ｕｍｏｌ、収率３０．３８％、純度９７．９７％）をピンク色の固体として得た。
例示的な化合物９の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000179
 ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の５－イソプロポキシ－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１６０ｍｇ、４５３．９９ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル（３８４．２９ｍｇ、６３５．５８ｕｍｏｌ、１．４当量）、ＤＩＥＡ（２９３．３７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３９５．３８ｕＬ、５当量）及びＫＩ（６０２．９０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物を９５℃で１２時間攪拌して、茶色の混合物を得た。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣（３２０ｍｇ）を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（４４．９ｍｇ、５６．０５ｕｍｏｌ、収率１２．３５％、純度９７．９８％）をピンク色の固体として得た。
例示的な化合物１０の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000180
 ＭｅＣＮ（８ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－［６－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（０．１５ｇ、４０９．３２μｍｏｌ、１当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル（２９６．９８ｍｇ、４９１．１９μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（７９３．５３ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、１５当量）の混合物に、ＫＩ（１．０２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１５当量）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃で攪拌し、１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えてｐＨを６に調整した。それに飽和ブラインを加え、続いて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）により抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（８．５ｍｇ、１０．１９μｍｏｌ、収率２．４９％、純度９５．８１％）を薄黄色の固体として得た。
例示的な化合物１１の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000181
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－５－オール（５ｇ、３７．２８ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１８．２２ｇ、５５．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、２－ヨードプロパン（８．２４ｇ、４８．４６ｍｍｏｌ、４．８５ｍＬ、１．３当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．５８）は、反応の完了を示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、水相を酢酸エチル（６０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（４．１ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ、収率６２．４２％）を薄黄色の固体として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000182
 ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（４ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．１４ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、１当量）及びＩ２（５．７６ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、４．５７ｍＬ、１当量）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／３）によって精製して、３－ヨード－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（５．５ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ、収率８０．２０％）を薄黄色の油状物として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000183
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－ヨード－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（５．５ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（４．６２ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ、５．０２ｍＬ、１．３当量）及びＳＥＭ－Ｃｌ（３．０４ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ、３．２２ｍＬ、１当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌して、オレンジ色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１）は、反応が完了したことを示した。残渣を水（１００ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／３）によって精製して、２－［（３－ヨード－５－イソプロポキシ－インダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（７．４ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、収率８６．４７％、純度９２％）を薄黄色の油状物として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000184
 ジオキサン（１００ｍＬ）中の２－［（３－ヨード－５－イソプロポキシ－インダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（７．４ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ、１当量）及び（２－フルオロ－４－ピリジル）ボロン酸（３．６２ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１４．５３ｇ、６８．４６ｍｍｏｌ、４当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、０．２当量）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を、Ｎ２下で５時間攪拌しながら、９０℃まで加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃まで冷却し、残渣を水（８０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（９０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、２－［［３－（２－フルオロ－４－ピリジル）－５－イソプロポキシ－インダゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（５．９６ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ、収率７１．９８％、純度８３％）を薄黄色の固体として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000185
 ２－［［３－（２－フルオロ－４－ピリジル）－５－イソプロポキシ－インダゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（３００ｍｇ、７４７．１１ｕｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２４．４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＥＡ（９６５．５６ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、１０当量）を、マイクロ波チューブ中のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に入れた。密閉したチューブを、マイクロ波下、１８０℃で５時間加熱した。混合物を２５℃まで冷却した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３／１）によって精製して、２－［［５－イソプロポキシ－３－［２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］インダゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２００ｍｇ、３５７．０７ｕｍｏｌ、収率４７．７９％、純度８６％）を暗色の液体として得た。
ステップ６
Figure 2023518830000186
 ２－［［５－イソプロポキシ－３－［２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］インダゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２００ｍｇ、４１５．１９ｕｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下６０℃で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／５）によって精製して、５－イソプロポキシ－３－［２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（２００ｍｇ、３５２．８３ｕｍｏｌ、収率８４．９８％、純度６２％）を暗色の油状物として得た。
ステップ７
Figure 2023518830000187
 ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の５－イソプロポキシ－３－［２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、２８４．５４ｕｍｏｌ、１当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル（２０６．４５ｍｇ、３４１．４５ｕｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（３６７．７４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、４９５．６１ｕＬ、１０当量）及びＫＩ（２３６．１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％，９分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２Ｓ）－４－［４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１１．６ｍｇ、１３．８５ｕｍｏｌ、収率４．８７％、純度９３．６％）を薄黄色の固体として得た。
例示的な化合物１２の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000188
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＨ（５５８．８９ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ、３．７５当量）及びＩ２（１．３５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝０～１０％）によって精製して、３－ヨード－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（４５８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率４７．５３％、純度８６．５９２％）を黄色の固体として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000189
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－ヨード－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（４５８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（７６０．４５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、８２５．６８ｕＬ、３当量）及びＳＥＭ－Ｃｌ（４３２．６９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、４５９．３３ｕＬ、２当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で３時間攪拌して、オレンジ色の懸濁液を得た。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、［３－ヨード－５－（１－メチルシクロプロポキシ）インダゾール－１－イル］メタノール（３００ｍｇ、７０６．０９ｕｍｏｌ、収率５４．４１％、純度８１％）を黄色の固体として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000190
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の（２Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６４１．５１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８４．８５ｍｇ、２５２．６３ｕｍｏｌ、０．１５当量）及びＫＯＡｃ（４９５．８７ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、９０℃で１時間攪拌して、茶色の溶液を得た。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［２－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］ボロン酸（１．２ｇ、粗製）を茶色のゴム状物質として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000191
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の［２－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］ボロン酸（８５７．０８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び［３－ヨード－５－（１－メチルシクロプロポキシ）インダゾール－１－イル］メタノール（３００．００ｍｇ、８７１．７２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５．６８ｍｇ、１３０．７６ｕｍｏｌ、０．１５当量）及びＮａ２ＣＯ３（２７７．１８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、９０℃で１．５時間攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：２０ｇ、１００～２００メッシュシリカゲル、０～２０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（２Ｓ）－２－メチル－４－［４－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000192
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－メチル－４－［４－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－２Ｈ－インダゾール－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、４２２．８０ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５２８．５１ｕＬ、５当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を６５℃で０．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．０７）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃まで冷却し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ（ｐＨ＝７～８）。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～２５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（１７０ｍｇ、２４１．８２ｕｍｏｌ、収率５７．１９％、純度５１．７％）を黄色の固体として得た。
ステップ６
Figure 2023518830000193
 ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、２７５．１４ｕｍｏｌ、１当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル（１６６．３５ｍｇ、２７５．１４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＩ（５４８．０８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１２当量）及びＤＩＰＥＡ（４２６．７１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、５７５．０９ｕＬ、１２当量）を加えた。混合物を９０℃で１２時間攪拌した。残渣を水（３ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～５３％，９分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［４－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１２．５ｍｇ、１５．１４ｕｍｏｌ、収率５．５０％、純度９６．４％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物１３の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000194
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）カルバモイル］－３－フルオロ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル（１６２．０７ｍｇ、２７１．６５ｕｍｏｌ、１．１当量）及び５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（９０ｍｇ、２４６．９５ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＫＩ（１２２．９８ｍｇ、７４０．８６ｕｍｏｌ、３当量）及びＤＩＰＥＡ（１５９．５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１５．０７ｕＬ、５当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下２０℃で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；Ｂ％：１２％～４２％，グラジエント時間（分）：８分；流量（ｍｌ／分）：２５）によって精製して、Ｎ－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－４－［２－［２－［２－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンズアミド（２３．２３ｍｇ、２８．９８ｕｍｏｌ、収率１１．７３％、純度９８．３９９％）を赤色の固体として得た。
例示的な化合物１４の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000195
 ＡｃＯＨ（１５．２ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）中の２－フルオロ－５－メチル－フェノール（７ｇ、５５．５０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３．８３ｇ、５５．５０ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。次いで、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、続いて、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をＨＮＯ３（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３５ｍＬ）の混合物に攪拌しながら滴加した。得られた懸濁液を４５℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－フルオロ－５－メチル－４－ニトロ－フェノール（５．３ｇ、３０．３５ｍｍｏｌ、収率５４．６９％、純度９８％）を黄色の固体として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000196
 ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－メチル－４－ニトロ－フェノール（５．３ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－ヨードプロパン（１０．５３ｇ、６１．９４ｍｍｏｌ、６．１９ｍＬ、２当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８．５６ｇ、６１．９４ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２下、２０℃で加えた。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は、極性の低い１つの主要な新しいスポットを示した。反応混合物を濾過し、濃縮して、１－フルオロ－２－イソプロポキシ－４－メチル－５－ニトロ－ベンゼン（５ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ、収率７５．７２％）を黄色の固体として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000197
 ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の１－フルオロ－２－イソプロポキシ－４－メチル－５－ニトロ－ベンゼン（５ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ギ酸アンモニウム（１６．２７ｇ、２５７．９７ｍｍｏｌ、１１当量）を加え、続いて、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）を加えた。反応混合物を２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を残渣に加え、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、５－フルオロ－４－イソプロポキシ－２－メチル－アニリン（４．２ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ、収率８７．９７％、純度９０％）を茶色の油状物として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000198
 ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の５－フルオロ－４－イソプロポキシ－２－メチル－アニリン（４．２ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．５７ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物の色が黄色から茶色に変化した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：２０、１００：３０）によって精製して、６－フルオロ－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（３．５ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ、収率８７．３６％）を茶色の油状物として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000199
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６－フルオロ－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（１．４ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＨ（１．５２ｇ、２７．０３ｍｍｏｌ、３．７５当量）及びＩ２（３．６６ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、２．９０ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、６－フルオロ－３－ヨード－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（１．６２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率５４．７６％、純度７８％）を黄色の固体として得た。
ステップ６
Figure 2023518830000200
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－フルオロ－３－ヨード－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（１．６１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（８３８．６１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、８９０．２４ｕＬ、１当量）の溶液に、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（１．２８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ、１．３当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０～５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２－［（６－フルオロ－３－ヨード－５－イソプロポキシ－インダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２．０５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、収率８４．１６％、純度９３％）を黄色の油状物として得た。
ステップ７
Figure 2023518830000201
 ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３６ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（２Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、収率８２．３０％、純度９８％）を無色の油状物として得た。
ステップ８
Figure 2023518830000202
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の（２Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６４１．５１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８４．８５ｍｇ、２５２．６３ｕｍｏｌ、０．１５当量）及びＫＯＡｃ（４９５．８７ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－メチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０ｍｇ、５７１．６４ｕｍｏｌ、収率３３．９４％）を茶色の油状物として得た。
ステップ９
Figure 2023518830000203
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１当量）及び２－［（６－フルオロ－３－ヨード－５－イソプロポキシ－インダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１．１４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８４．５３ｍｇ、２５２．２０ｕｍｏｌ、０．１５当量）及びＮａ２ＣＯ３（５３４．６１ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（２Ｓ）－４－［４－［６－フルオロ－５－イソプロポキシ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］－２－ピリジル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率９５．１９％、純度９６％）を黄色の油状物として得た。
ステップ１０
Figure 2023518830000204
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－４－［４－［６－フルオロ－５－イソプロポキシ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］－２－ピリジル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、８．１０当量）を加えた。混合物を２５℃で６時間攪拌した。次いで、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（７０１．１４ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、７７０．４８ｕＬ、純度２５％、３当量）を溶液に加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－フルオロ－５－イソプロポキシ－３－［２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（５９０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率８３．３４％、純度８７％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ１１
Figure 2023518830000205
 ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の６－フルオロ－５－イソプロポキシ－３－［２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、２７０．６８ｕｍｏｌ、１当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル（１６３．６６ｍｇ、２７０．６８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＩ（５３９．２１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１２当量）及びＤＩＥＡ（４１９．８１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、５６５．７８ｕＬ、１２当量）を加えた。混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０～２６％；１２分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２Ｓ）－４－［４－（６－フルオロ－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（２４．３ｍｇ、２９．７４ｕｍｏｌ、収率１０．９９％、純度９８．１４％）を白色の固体として得た。
例示的な化合物１５の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000206
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル（２８０．８２ｍｇ、４６４．４５ｕｍｏｌ、１．５当量）及びＫＩ（７７０．９９ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１５当量）の混合物を、Ｎ２下、５０℃で０．５時間攪拌した。次いで、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の６－フルオロ－５－イソプロポキシ－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１５０ｍｇ、３０９．６３ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及びＤＩＥＡ（６００．２７ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、８０８．９８ｕＬ、１５当量）の溶液を混合物に加えた。次いで、混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始：Ｂ１６％、終了：Ｂ４６％；グラジエント時間：９分；１００％Ｂ保持時間：１分；流量：２５ｍｌ／分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（６－フルオロ－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１５ｍｇ、１８．６８ｕｍｏｌ、収率６．０３％、ＦＡ）を白色の固体として得た。
例示的な化合物１６の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000207
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－５－オール（１ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、イミダゾール（１．５２ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＢＳＣｌ（１．６９ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ、１．５当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌して、茶色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．２３）は、反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、３０ｍＬ／分、１００～２００メッシュシリカゲル、０～５％（１０分）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－（１Ｈ－インダゾール－５－イルオキシ）－ジメチル－シラン（１．５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、収率７８．７３％、純度９７．２％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000208
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－（１Ｈ－インダゾール－５－イルオキシ）－ジメチル－シラン（１．５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン（２．３６ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ、２．５６ｍＬ、２当量）及びＳＥＭ－Ｃｌ（２．０１ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ、２当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌して、黄色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．３７）は、反応が完了したことを示した。残渣を水（２０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：４０ｇ、３０ｍＬ／分、１００～２００メッシュシリカゲル、０％（５分）の酢酸エチル／石油エーテル、１％（２０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（１．８２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、収率７９．５９％）を黄色の油状物として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000209
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（１．８２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．５０ｍＬ、１．３当量）を、Ｎ２下、－７０℃で滴加した。次いで、混合物を－２０℃で５分間攪拌し、ＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ、７．２１ｍＬ、１．５当量）を－７０℃で滴加した。混合物を－４０℃で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン（７８７．６７ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７７．７１ｍｇ、２４０．３２ｕｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を２０℃で３０分間攪拌し、反応物に加えた。冷浴を取り外し、混合物を２０℃で２時間攪拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．８３）は、１つの新しいスポットがあることを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、３５ｍＬ／分、１００～２００メッシュシリカゲル、０～５％（３０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－［３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－５－イル］オキシ－ジメチル－シラン（１．１８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率４９．９８％）を黄色の油状物として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000210
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－５－イル］オキシ－ジメチル－シラン（１．１８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（３ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ、１．９５ｍＬ、１０．９５当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌した。次いで、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．５５ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ、純度３３％、１０当量）を加え、溶液を２０℃で１時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。粗製物をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２．４０ｍＬ、１当量）を加え、溶液を１時間攪拌して、黄色の溶液を得た。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ３ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：１２ｇ、３０ｍＬ／分、０～３２％（１８分）の酢酸エチル／石油エーテル、３２％（１２分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール（１４０ｍｇ、５６７．６０ｕｍｏｌ、収率２３．６３％）を黄色の油状物として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000211
 ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール（１４０ｍｇ、５６７．６０ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、２，２，２－トリクロロエタンイミド酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４４．１５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、６０９．９６ｕＬ、６当量）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２４１．６８ｍｇ、８５１．４０ｕｍｏｌ、２１０．１５ｕＬ、純度５０％、１．５当量）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１０分間攪拌して、黄色の溶液を得た。残渣を水（５ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３８、１２ｇ、３０ｍＬ／分、１００～２００メッシュシリカゲル、０～２０％（１０分）の酢酸エチル／石油エーテル、２０％（１０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（８０ｍｇ、２６４．２４ｕｍｏｌ、収率４６．５５％）を黄色の固体として得た。
ステップ６
Figure 2023518830000212
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（２００ｍｇ、６６０．５９ｕｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１５４．７７ｍｇ、６６０．５９ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２００．５４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２７５．８４ｕＬ、３当量）を一度に加え、次いで、１００℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．５０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を２０℃まで冷却し、次いで、残渣を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ、４０ｍＬ／分、１００～２００メッシュシリカゲル、０～１７％（３分）の酢酸エチル／石油エーテル、１７％（５分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（２Ｓ）－４－［６－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２３０ｍｇ、４５０．２７ｕｍｏｌ、収率６８．１６％、純度９８％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ７
Figure 2023518830000213
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－４－［６－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２３０ｍｇ、４５９．４６ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、４５９．４６ｕｍｏｌ、純度１０％、１当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１時間攪拌した。懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄して、５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１４０ｍｇ、３８２．０３ｕｍｏｌ、収率８３．１５％）を黄色のゴム状物質として得た。粗生成物を次のステップに使用した。
ステップ８
Figure 2023518830000214
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１４０ｍｇ、３８２．０３ｕｍｏｌ、１当量）、ＫＩ（３１７．０９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、５当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル（２５４．０９ｍｇ、４２０．２４ｕｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２４６．８７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３３２．７１ｕＬ、５当量）を一度に加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２０～５０；流量：２５ｍＬ／分；グラジエント時間：８．５分；１００％Ｂ保持時間：２分）によって精製した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．２７）によって精製して、５－［２－［２－［２－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３４．９ｍｇ、４１．９４ｕｍｏｌ、収率１０．９８％、純度９６％）を白色の固体として得た。
例示的な化合物１７の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000215
 Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中の２－（ベンジルアミノ）エタノール（１７ｇ、１１２．４３ｍｍｏｌ、１５．８９ｍＬ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（１１．３８ｇ、１１２．４３ｍｍｏｌ、１５．６５ｍＬ、１当量）の溶液を１０５℃まで加熱した。（Ｅ）－４－ブロモブタ－３－エン酸エチル（２３．８７ｇ、１２３．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加し、反応物を１０５℃で１６時間加熱して、赤色の溶液を得た。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下２０℃で濃縮した。残渣をＮａＯＨ（５０ｍＬ、１０％）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：８０ｇ、１００～２００メッシュシリカゲル、０～２０％（３０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）酢酸エチル（１６ｇ、６０．７６ｍｍｏｌ、収率５４．０４％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000216
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）酢酸エチル（５ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０８ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。添加後、反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．１８）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、１５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を加えた。固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：４０ｇ、１００～２００メッシュシリカゲル、０～５０％（２０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）エタノール（２．７３ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、収率６４．９７％）を黄色の油状物として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000217
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（５ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ、４．４６ｍＬ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（１．３３ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ、純度６０％、１当量）を、Ｎ２下、０℃で一度に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、（クロロメチル）ベンゼン（３．７９ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ、０．９当量）を溶液に加えた。次いで、溶液を２５℃まで加熱し、１６時間攪拌した。残渣を水（３０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：４０ｇ、１００～２００メッシュシリカゲル、０～２％（１０分）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２％（５分）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５％（１５分）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２－［２－（２－ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エタノール（３ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、収率３７．５０％）を黄色の油状物として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000218
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－［２－（２－ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エタノール（３ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、９．０１ｍＬ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．２６ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、１当量）及びＤＭＡＰ（１．５３ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（３．５７ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、Ｎ２下、０℃で一度に加えた。次いで、反応溶液を２０℃まで昇温させ、２時間攪拌して、白色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１０：１、Ｒｆ＝０．８３）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）中に注いで、ｐＨを７～８に調整した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、１０～２０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－（２－ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エチル（３．１４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、収率６３．７６％）を黄色の油状物として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000219
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）エタノール（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（５４２．２６ｍｇ、１３．５６ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を、Ｎ２下、０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で３０分間攪拌し、次いで、４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－（２－ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エチル（１．７８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１当量）を溶液に加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：２０ｇ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、０～１００％（６０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－ベンジル－２－［２－［２－［２－（２－ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］モルホリン（９２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率４５．９０％）を黄色の油状物として得た。
ステップ６
Figure 2023518830000220
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－ベンジル－２－［２－［２－［２－（２－ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］モルホリン（９２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びＢｏｃ２Ｏ（９０５．３１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、９５２．９６ｕＬ、２当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、純度１０％、１当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（４５ｐｓｉ）下、５０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質がないことを示した。懸濁液をセライトパッドまたはシリカゲルに通して濾過し、パッドまたは濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：２０ｇ、１００～２００メッシュシリカゲル、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率９０．７４％）を無色の油状物として得た。
ステップ７
Figure 2023518830000221
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（３３４．１０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、４５９．５６ｕＬ、３当量）及びＤＭＡＰ（１３４．４６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（４１９．６４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２下、０℃で一度に加えた。混合物を０℃で２時間攪拌して、白色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５４）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残渣を水（５ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）及びＳＦＣ｛カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ、ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＰＡ；開始Ｂ：２０％；終了Ｂ２０％；流量（ｍｌ／分）：７０）｝によって精製して、エナンチオマー１の（２＊１）－２－［２－［２－［２－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４８ｍｇ、２３４．５１ｕｍｏｌ、収率２１．３１％、純度８２．０１９％）（Ｒｔ＝２．８３２分、１４８ｍｇ）を無色の油状物として得、エナンチオマー２の（２＊２）－２－［２－［２－［２－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４６ｍｇ、２５９．６３ｕｍｏｌ、収率２３．５９％、純度９２．０５１％）（Ｒｔ＝３．００４ｍｉｎ、１４６ｍｇ）を無色の油状物として得た。
ステップ８
Figure 2023518830000222
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエナンチオマー１の（２＊１）－２－［２－［２－［２－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１３５．２３ｕｍｏｌ、１当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（４０．７９ｍｇ、１４８．７５ｕｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３７．３８ｍｇ、２７０．４６ｕｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を６５℃で１時間攪拌して、緑色の懸濁液を得た。混合物を２５℃まで冷却し、減圧下２５℃で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：１２ｇ、１００～２００メッシュシリカゲル、０～１００％（３０分）の酢酸エチル／石油エーテル、１００％（１０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（２＊１）－２－［２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、７２．２２ｕｍｏｌ、収率５３．４０％、純度８９．５％）を無色のゴム状物質として得た。
ステップ９
Figure 2023518830000223
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２＊１）－２－［２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、８０．６９ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（２７．６０ｍｇ、２４２．０７ｕｍｏｌ、１７．９２ｕＬ、３当量）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２＊１）－モルホリン－２－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（５０ｍｇ、７１．７２ｕｍｏｌ、収率８８．８８％、純度９０．８７３％、ＴＦＡ）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ１０
Figure 2023518830000224
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－２Ｈ－インダゾール（２６．１１ｍｇ、８６．８１ｕｍｏｌ、１．１当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（５０ｍｇ、７８．９２ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２０．４０ｍｇ、１５７．８４ｕｍｏｌ、２７．４９ｕＬ、２当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を１００℃で１時間攪拌した。水相を酢酸エチル（３ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；Ｂ：２３％～５３％；９分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２Ｒ）－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－２Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（７．６ｍｇ、９．２１ｕｍｏｌ、収率１１．６７％、純度９５％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物１８の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000225
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２＊２）－２－［２－［２－［２－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４６ｍｇ、２８２．０５ｕｍｏｌ、１当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（８５．０８ｍｇ、３１０．２６ｕｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７７．９７ｍｇ、５６４．１１ｕｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌した。混合物を２５℃まで冷却し、減圧下２５℃で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：１２ｇ、１００～２００メッシュシリカゲル、０～８０％（２０分）の酢酸エチル／石油エーテル、８０％（１０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（２＊２）－２－［２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ｏｘｙエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１８ｍｇ、１９０．４３ｕｍｏｌ、収率６７．５１％）を無色のゴム状物質として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000226
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２＊２）－２－［２－［２－［２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１８ｍｇ、１９０．４３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（２１．７１ｍｇ、１９０．４３ｕｍｏｌ、１４．１０ｕＬ、１当量）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２＊２）－モルホリン－２－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１１８ｍｇ、１４３．６０ｕｍｏｌ、収率７５．４１％、純度７７．１０２％、ＴＦＡ）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000227
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－［［３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（１－メチルシクロプロポキシ）インダゾール－２－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１０７．６８ｍｇ、２４９．８３ｕｍｏｌ、１．１当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２＊２）－モルホリン－２－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１１８ｍｇ、２２７．１２ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５８．７１ｍｇ、４５４．２５ｕｍｏｌ、７９．１２ｕＬ、２当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を１００℃で１時間攪拌し、次いで、ＨＣｌ（４Ｍ、２８３．９０ｕＬ、５当量）を加え、溶液を６５℃で３０分間攪拌した。水相を酢酸エチル（３ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；Ｂ％：２３％～５３％；９分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２＊２）－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－２Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（４３．１ｍｇ、５３．１７ｕｍｏｌ、収率２３．４１％、純度９６．７％）をピンク色の固体として得た。
ＨＮＭＲデータの総Ｈ数：４３
例示的な化合物１９の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000228
 ＨＯＡｃ（４ｍＬ）中の４－ヒドロキシフタル酸（２５６．２４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－３－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（３４６．２４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ＊２）中に注ぎ、遠心により残留水を除去して、５－ヒドロキシ－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１４ｍｇ、３５５．９３ｕｍｏｌ、収率２５．３０％、純度９０％）を白色の固体として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ２
Figure 2023518830000229
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル（１６５．３５ｍｇ、４７４．５８ｕｍｏｌ、１．２当量）及び５－ヒドロキシ－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１４ｍｇ、３９５．４８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６３．９７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。添加後、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、５－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１８０ｍｇ、３１３．９１ｕｍｏｌ、収率７９．３７％、純度８１％）を無色の油状物として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000230
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１８０ｍｇ、３８７．５４ｕｍｏｌ、１当量）及び４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１４７．７７ｍｇ、７７５．０９ｕｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（４．７３ｍｇ、３８．７５ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（１１７．６５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１６１．８２ｕＬ、３当量）を加えた。添加後、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。濾液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４３）によって精製して、４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル（１４０ｍｇ、１９３．９４ｕｍｏｌ、収率５０．０４％、純度８５．７０％）を無色の固体として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000231
 ＡＣＮ（４ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸２－［２－［２－［２－［２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル（１４０ｍｇ、２２６．３０ｕｍｏｌ、１当量）及び５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（８２．４７ｍｇ、２２６．３０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＩ（１８７．８３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５当量）及びＤＩＥＡ（１４６．２４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１９７．０９ｕＬ、５当量）を加えた。混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応物を冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、９分）によって精製して、２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［２－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１１．１ｍｇ、１３．５８ｕｍｏｌ、収率６．００％、純度９９．２１％）を赤色の固体として得た。
例示的な化合物２０の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000232
 ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中の５－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１当量）及び３－アミノピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（１．４９ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（１．１８ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。添加後、反応混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、収率８４．１９％）を黒色の固体として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000233
 ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．１５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５２．９７ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．６１ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ、３当量）を加えた。密閉したチューブをマイクロ波で１４０℃で２時間加熱した。混合物をバッチＥＢ１２－３０－Ｐ１と合わせ、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、収率７６．００％）を黄色の固体として得た。ＥＢ１２－３０（９０５．０８ｕｍｏｌの出発物質）及びＥＢ１２－３２（４．１６ｍｍｏｌの出発物質）に基づくと、平均収率は、６２．４９％である。
ステップ３
Figure 2023518830000234
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ、２．９５当量）を加えた。添加後、反応溶液を６５℃で１時間攪拌した。反応溶液をバッチＥＢ１２－３４－Ｐ１と合わせた。混合物を減圧下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（１．１ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＥＢ１２－３４（４５２．０１ｕｍｏｌの出発物質）及びＥＢ１２－３５（２．７１ｍｍｏｌの出発物質）に基づくと、平均収率は、９１．０４％である。
ステップ４
Figure 2023518830000235
 エチレングリコール（３．６７ｇ、５９．１７ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ、５当量）中のＫＯＨ（２．２１ｇ、３９．４６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を１１５℃で攪拌した。水酸化カリウムを溶解した後、２－ブロモ－１，１－ジメトキシ－エタン（２ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ、１当量）を５分かけて滴加し、反応混合物を２０時間攪拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）は、１つの新しいスポットを示した。次いで、混合物を室温（２０℃）まで冷却させ、全体を水（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エタノール（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率１１．２５％）を薄黄色の油状物として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000236
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エタノール（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）及び４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（５０７．８１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＴＥＡ（２６９．５３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、３７０．７４ｕＬ、２当量）を加えた。添加後、反応溶液を２０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発物質が消費されたことを示し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、１つの新しいスポットを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－メチルベンゼンスルホン酸２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル（３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率８６．３５％）を薄黄色の油状物として得た。
ステップ６
Figure 2023518830000237
 ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、２７４．３９ｕｍｏｌ、１当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル（８３．５１ｍｇ、２７４．３９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＩ（２２７．７５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、５当量）及びＤＩＥＡ（７０．９３ｍｇ、５４８．７８ｕｍｏｌ、９５．５９ｕＬ、２当量）を加えた。添加後、反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、３－［６－［（３Ｓ）－４－［２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（８０ｍｇ、１４６．６０ｕｍｏｌ、収率５３．４３％、純度９１％）を黄色の油状物として得た。
ステップ７
Figure 2023518830000238
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３－［６－［（３Ｓ）－４－［２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（８０ｍｇ、１６１．１０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２Ｍ、３．２２ｍＬ、４０当量）を加えた。添加後、反応溶液を７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝７）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］アセトアルデヒド（６０ｍｇ、１１８．５３ｕｍｏｌ、収率７３．５８％、純度８９％）を黄色の固体として得た。粗生成物を直接使用した。
ステップ８
Figure 2023518830000239
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］アセトアルデヒド（６０ｍｇ、１３３．１８ｕｍｏｌ、１当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（５０．４５ｍｇ、１３３．１８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（３２．７７ｍｇ、３９９．５３ｕｍｏｌ、３当量）、ＨＯＡｃ（８．００ｍｇ、１３３．１８ｕｍｏｌ、７．６２ｕＬ、１当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１６．７４ｍｇ、２６６．３５ｕｍｏｌ、２当量）を加えた。添加後、反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、８分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［２－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（１５．８ｍｇ、２０．１３ｕｍｏｌ、収率１５．１２％、純度９９％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２１の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000240
 ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の３－［６－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、２６４．２２ｕｍｏｌ、１当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル（８０．４２ｍｇ、２６４．２２ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＫＩ（４３．８６ｍｇ、２６４．２２ｕｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（３４．１５ｍｇ、２６４．２２ｕｍｏｌ、４６．０２ｕＬ、１当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加え、次いで、反応混合物を１００℃まで加熱し、２４時間攪拌して、茶色の懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、３－［６－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（１１０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000241
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［６－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（１１０ｍｇ、２１５．４２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２Ｍ、４．３１ｍＬ、４０当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。次いで、溶液を７０℃まで加熱し、１時間攪拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．０６）は、反応が完了したことを示した。溶液を２０℃まで冷却した。溶液を水（５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ｐＨを７～８に調整した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］アセトアルデヒド（５０ｍｇ、７５．７２ｕｍｏｌ、収率３５．１５％、純度７０．３５３％）を黄色の固体として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000242
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］アセトアルデヒド（５０ｍｇ、１０７．６３ｕｍｏｌ、１当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（８１．５４ｍｇ、２１５．２６ｕｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＮａＯＡｃ（２６．４９ｍｇ、３２２．８９ｕｍｏｌ、３当量）及び酢酸（３．２３ｍｇ、５３．８１ｕｍｏｌ、３．０８ｕＬ、０．５当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３．５３ｍｇ、２１５．２６ｕｍｏｌ、２当量）を混合物に加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。出発物質が完全に消費され、所望の化合物がＬＣＭＳによって検出された。残渣を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；Ｂ％：５０％～８０％、グラジエント時間（分）：８分；流量（ｍｌ／分）：２５）によって直接精製して、５－［４－［２－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１６．４ｍｇ、２０．７４ｕｍｏｌ、収率１９．２７％、純度１００％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２２の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000243
 ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の５－イソプロポキシ－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（３２０ｍｇ、８２２．８５ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－（２，２－ジエトキシエトキシ）エチル（３２８．２３ｍｇ、９８７．４２ｕｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＫＩ（１．３７ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１０当量）及びＤＩＥＡ（１．０６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、１０当量）を加えた。混合物を９０℃で１８時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳでいくつかの新しいピークが示され、約４１％の所望の化合物が検出された。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％）によって精製して、３－［６－［（３Ｓ）－４－［２－（２，２－ジエトキシエトキシ）エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（２５０ｍｇ、４１９．４０ｕｍｏｌ、収率５０．９７％、純度８６％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000244
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－［６－［（３Ｓ）－４－［２－（２，２－ジエトキシエトキシ）エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（１２５ｍｇ、２４３．８３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２Ｍ、１．２５ｍＬ、１０．２５当量）を加えた。混合物を７０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣは、反応物質が消費されたことを示し、極性のより大きい１つの主要な新しいスポットが検出された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］アセトアルデヒド（１００ｍｇ、２０７．５２ｕｍｏｌ、収率８５．１１％、純度９１％）を薄黄色の固体として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000245
 ＤＣＥ（３ｍＬ）中の２－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］アセトアルデヒド（１００ｍｇ、２２８．０４ｕｍｏｌ、１当量）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１０４．０７ｍｇ、２２８．０４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（５６．１２ｍｇ、６８４．１２ｕｍｏｌ、３当量）、ＨＯＡＣ（１３．６９ｍｇ、２２８．０４ｕｍｏｌ、１３．０４ｕＬ、１当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４２．９９ｍｇ、６８４．１２ｕｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で１８時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＢ１３４－９２－Ｐ１Ｃ）は、反応物質１が消費されたことを示した。ＬＣ－ＭＳでいくつかの新しいピークが示され、約８６％の所望の化合物が検出された。反応溶液を濾過して、不溶性の物質を除去した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１８分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［２－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（２７．７０ｍｇ、３４．８８ｕｍｏｌ、収率１５．２９％、純度９６．３％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２３の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000246
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ、１当量）及び４－ブロモブタン－１－オール（３．３４ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．２５ｇ、５２．４３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次いで、混合物を、Ｎ２下、６０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２）は、反応の複数の新しいスポットを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、（３Ｓ）－４－（４－ヒドロキシブチル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、収率８４．０３％）を無色の液体として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000247
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（５１２．５８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、３５３．５１ｕＬ、１．１当量）の溶液を、乾燥窒素の雰囲気下、－６０℃まで冷却した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（７１７．１３ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ、７１７．１３ｕＬ、２．５当量）の溶液を滴加し、その後、混合物を－６０℃で１５分間攪拌した。次に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（４－ヒドロキシブチル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加し、混合物を－６０℃で４５分間攪拌した。その後、ＴＥＡ（１．１１ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、３当量）を加え、混合物を－６０℃まで１時間温めた。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）は、１つの新しいスポットを示した。反応混合物を濾過し、濾液を次のステップに直接使用した。ＤＣＭ溶液中の（３Ｓ）－３－メチル－４－（４－オキソブチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９９０ｍｇ、粗製）を無色の液体として次のステップに直接使用した。
ステップ３
Figure 2023518830000248
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及び（３Ｓ）－３－メチル－４－（４－オキソブチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４６．１１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２７０．７０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を２０℃で２０分間攪拌した。次いで、ＨＯＡｃ（６．６１ｍｇ、１１０．００ｕｍｏｌ、６．２９ｕＬ、０．１当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６９１．２４ｍｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１０当量）を溶液に加え、２０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．０１）は、反応の完了を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、（３Ｓ）－４－［４－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］ブチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、７０３．８５ｕｍｏｌ、収率６３．９９％、純度７０％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000249
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（３Ｓ）－４－［４－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］ブチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３５．１７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、８０．５９当量）を加え、混合物を１５℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．０１）は、反応の完了を示した。反応混合物を真空下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］ブチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000250
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］ブチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、３２７．５３ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及び３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（６６．２０ｍｇ、２２９．２７ｕｍｏｌ、０．７当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２１１．６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２８５．２５ｕＬ、５当量）を加えた。次いで、混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。水相を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、１０分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［４－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］ブチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（７．９ｍｇ、１０．３５ｕｍｏｌ、収率３．１６％、純度９８．０７％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２４の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000251
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、２７４．３９ｕｍｏｌ、１当量）及び４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１７．０４ｍｇ、５４８．７８ｕｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（８２３．８９ｕｇ、１３．７２ｕｍｏｌ、７．８５ｅ－１ｕＬ、０．０５当量）及びＮａＯＡｃ（４５．０２ｍｇ、５４８．７８ｕｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。溶液を２０℃で５時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３４．４９ｍｇ、５４８．７８ｕｍｏｌ、２当量）を加え、溶液を１時間攪拌して、淡黄色の溶液を得た。残渣を水（５ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、５０～８０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－［［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、１７２．７２ｕｍｏｌ、収率６２．９５％、純度８８．１９９％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000252
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－［［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、１９５．８３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（６６．９９ｍｇ、５８７．４８ｕｍｏｌ、４３．５０ｕＬ、３当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌した。残渣をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中に注いで、ｐＨ＝７～８に調整した。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～１００％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチル－４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、粗製）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000253
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、３６２．０３ｕｍｏｌ、１当量）及び４－ピペリジルメタノール（８３．３９ｍｇ、７２４．０６ｕｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（１４０．３７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１８９．１８ｕＬ、３当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を１００℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３６）は、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃まで冷却した。残渣をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）中に注いで、ｐＨ＝７～８に調整した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１２０ｍｇ、２８３．１８ｕｍｏｌ、収率７８．２２％、純度８７．６４０％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000254
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１２０ｍｇ、３２３．１１ｕｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（９８．０９ｍｇ、９６９．３４ｕｍｏｌ、１３４．９２ｕＬ、３当量）の溶液に、ＴｓＣｌ（２７．３５ｍｇ、３８７．７４ｕｍｏｌ、１．２当量）を、Ｎ２下、０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で２０時間攪拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４５）は、反応が完了したことを示した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル５分、５０～１００の酢酸エチル／石油エーテル１０分）によって精製して、４－メチルベンゼンスルホン酸［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル（１６０ｍｇ、２２８．９１ｕｍｏｌ、収率７０．８５％、純度７５．１９４％）を黄色の固体として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000255
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチル－４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、２１６．６４ｕｍｏｌ、１当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル（１５９．４０ｍｇ、３０３．２９ｕｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、ＫＩ（１７９．８１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５当量）及びＤＩＰＥＡ（８４．００ｍｇ、６４９．９１ｕｍｏｌ、１１３．２０ｕＬ、３当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。溶液を８０℃で１６時間攪拌した。残渣を水（５ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２００ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；Ｂ％：１０％～４０％、グラジエント時間（分）：８分；流量（ｍｌ／分）：２５）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（５３．７７ｍｇ、６５．３３ｕｍｏｌ、収率３０．１５％、純度９９．０１３％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２５の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000256
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（５１６．６９ｍｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、油中純度６０％、１．３当量）を、窒素下、０℃で一度に加えた。水素ガスの発生が止まったら、２－ブロモ酢酸エチル（３．３２ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ、２当量）を滴加した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、２つの新しいスポットを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率２８．０２％）を無色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000257
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１５８．５０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発物質の消費及び１つの新しいスポットの形成を示した。反応混合物を水（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いて、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率５８．５７％）を無色の油状物として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000258
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（６２１．７２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＥＡ（３２９．９９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、４５３．９１ｕＬ、２当量）を２０℃で加えた。添加後、反応溶液を２０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、２つの主要なスポットを示した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率７５．２２％、純度１００％）を無色の油状物として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000259
 ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の４－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３１．５４ｍｇ、３２９．２７ｕｍｏｌ、１当量）及び５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１２０ｍｇ、３２９．２７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＩ（２７３．３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５当量）及びＤＩＥＡ（１２７．６７ｍｇ、９８７．８１ｕｍｏｌ、１７２．０６ｕＬ、３当量）を加えた。添加後、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、４－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２０４．３１ｕｍｏｌ、収率６２．０５％、純度９３％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000260
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２１９．６９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５４９．２３ｕＬ、１０当量）を２０℃で加えた。添加後、反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、出発物質の消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチル－４－［２－（４－ピペリジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１０８ｍｇ、２０６．５０ｕｍｏｌ、９４．００％）を得た。
ステップ６
Figure 2023518830000261
 ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチル－４－［２－（４－ピペリジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１０５．２３ｍｇ、２１４．０５ｕｍｏｌ、１．２５当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル（９０ｍｇ、１７１．２４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＩ（１４２．１３ｍｇ、８５６．２１ｕｍｏｌ、５当量）及びＤＩＥＡ（１７７．０５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２３８．６２ｕＬ、８当量）を加えた。添加後、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％，８分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１２．５ｍｇ、１４．５０ｕｍｏｌ、収率８．４７％、純度９８％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２６の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000262
 ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）及び４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３７．０２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８２７．４４ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で３２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～３％）によって精製して、（３Ｓ）－４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（４６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率４８．２７％）を茶色のゴム状物質として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000263
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（４６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、純度１０％、２当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣは、反応物質が残存していないことを示し、極性のより大きい１つの主要な新しいスポットが検出された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、９２８．１５ｕｍｏｌ、収率９０．１１％）を薄黄色の油状物として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000264
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、９２８．１５ｕｍｏｌ、１当量）及び２－［［３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－インダゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（３８８．８９ｍｇ、９２８．１５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３５９．８７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、４８５．００ｕＬ、３当量）を加えた。混合物を１００℃で２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＢ１３４－１８５－Ｐ１Ａ）は、反応物質１が残留していないことを示した。ＬＣ－ＭＳでいくつかの新しいピークが示され、約６４％の所望の化合物が検出された。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～３％）によって精製して、４－［２－［（２Ｓ）－４－［６－［５－イソプロポキシ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９０ｍｇ、８１２．４４ｕｍｏｌ、収率８７．５３％、純度９５．７％）を茶色のガム状物質として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000265
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－［２－［（２Ｓ）－４－［６－［５－イソプロポキシ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、５０３．６１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（７．１９ｇ、６３．０３ｍｍｏｌ、４．６７ｍＬ、１２５．１５当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２１１．７９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２３２．７４ｕＬ、純度２５％、３当量）を溶液に加え、混合物を２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＢ１３４－１８７－Ｐ１Ｂ）は、反応物質が残留していないことを示した。ＬＣ－ＭＳでいくつかの新しいピークが示され、約９７％の所望の化合物が検出された。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－イソプロポキシ－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチル－４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１５０ｍｇ、３１３．１７ｕｍｏｌ、収率６２．１８％、純度９７％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000266
 ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の５－イソプロポキシ－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチル－４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１５０ｍｇ、３２２．８５ｕｍｏｌ、１当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル（１６９．６８ｍｇ、３２２．８５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＩ（４２８．７６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、８当量）及びＤＩＥＡ（３３３．８１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４４９．８８ｕＬ、８当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＢ１３４－１９０－Ｐ１Ｄ２）は、反応物質１が残留していないことを示した。ＬＣ－ＭＳでいくつかの新しいピークが示され、約５６％の所望の化合物が検出された。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％；１１分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（４７ｍｇ、５５．３９ｕｍｏｌ、収率１７．１６％、純度９６．４％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２７の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000267
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１当量）及び４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（９６０．１６ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．０１ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ、４６９．０７ｕＬ、３当量）を、Ｎ２下、２５℃で加えた。次いで、反応混合物を８０℃まで加熱し、５時間攪拌して、白色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（３０ｍＬ）中に入れた。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００／１、５／１）で精製して、４－［２－［４－（ジメトキシメチル）－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、収率６０．２６％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000268
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－［２－［４－（ジメトキシメチル）－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、５ｍＬ、４．６４当量）を２５℃で加え、次いで、反応混合物を５０℃で２時間攪拌して、オフイエローの溶液を得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。残渣をＮａＨＣＯ３（複数可）でｐＨ＝８に調整し、次いで、混合物を水（２５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（２５ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４－［２－（４－ホルミル－１－ピペリジル）エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、粗製）をオフイエローの油状物として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000269
 ２５℃のＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（６０１．４５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２当量、ＦＡ）及びＮａＯＡｃ（４２３．４７ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、次いで、反応物を２５℃で１時間攪拌し、次いで、４－［２－（４－ホルミル－１－ピペリジル）エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、１時間攪拌し、次いで、酢酸（１９３．７５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１８４．５２ｕＬ、２．５当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６２．２０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で１時間攪拌し、次いで、反応混合物を２５℃で１４時間攪拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、新しいスポットの検出を示した。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３５ｍＬ＊２）で抽出した。次いで、水相を凍結乾燥させて、黄色の固体を得た。固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１、４０ｍＬ）で洗浄して、黄色の懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００／１、５／１）によって精製して、４－［２－［４－［［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、４９０．９５ｕｍｏｌ、収率３８．０４％）を黄色の油状物として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000270
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－［２－［４－［［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、４９０．９５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、５５．０２当量）を２５℃で加え、次いで、反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、出発物質の消費及び１つの新しいスポットの形成を示した。反応混合物を真空下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－（２－ピペラジン－１－イルエチル）－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（４８０ｍｇ、３９５．３３ｕｍｏｌ、収率８０．５２％、純度８３％、４ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000271
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－（２－ピペラジン－１－イルエチル）－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（１６０ｍｇ、１５８．７７ｕｍｏｌ、１当量、４ＴＦＡ）及び３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（４５．８４ｍｇ、１５８．７７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０２．６０ｍｇ、７９３．８３ｕｍｏｌ、１３８．２７ｕＬ、５当量）を２５℃で加え、次いで、反応混合物を２５℃で３０分間攪拌し、次いで、反応混合物を８０℃で１．５時間攪拌して、黄色の溶液を得た。残渣を氷水（３０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（２５ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）；Ｂ％：５％～３５％；９分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－［２－［４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（６．８ｍｇ、８．４２ｕｍｏｌ、収率５．３１％、純度９９．６％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２８の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000272
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－（２－ピペラジン－１－イルエチル）－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（１６０ｍｇ、１５８．７７ｕｍｏｌ、１ｅｑ、４ＴＦＡ）及び３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（４７．７５ｍｇ、１５８．７７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０２．６０ｍｇ、７９３．８３ｕｍｏｌ、１３８．２７ｕＬ、５当量）を２５℃で加え、３０分間攪拌し、次いで、反応混合物を８０℃で１．５時間攪拌して、黄色の溶液を得た。残渣を水（３５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）；Ｂ％：５％～３５％；９分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－［２－［４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（７．０ｍｇ、８．５６ｕｍｏｌ、収率５．３９％、純度９９．８％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２９の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000273
 ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロアセトアルデヒド（７５３．８４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、６１７．９０ｕＬ、３当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（７．６９ｍｇ、１２８．０４ｕｍｏｌ、７．３２ｕＬ、０．１当量）を加えた。次いで、混合物を２５℃で２０分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２４１．３９ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、３当量）を溶液に加え、反応物を２５℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応の完了を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（３Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１８０ｍｇ、６０６．４９ｕｍｏｌ、収率４７．３７％）を無色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000274
 （３Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１８０ｍｇ、６０６．４９ｕｍｏｌ、１当量）及び４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（１４４．８５ｍｇ、９０９．７３ｕｍｏｌ、１．５当量）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＮａＨＣＯ３（１０１．９０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、４７．１７ｕＬ、２当量）を反応物に加え、８０℃で５時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相をブライン（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、（３Ｓ）－４－［２－［４－（ジメトキシメチル）－１－ピペリジル］エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１６５ｍｇ、３９３．２７ｕｍｏｌ、収率６４．８４％）を無色の油状物として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000275
 ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（２Ｍ、２ｍＬ、２５．８２当量）中の（３Ｓ）－４－［２－［４－（ジメトキシメチル）－１－ピペリジル］エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（６５ｍｇ、１５４．９３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を７０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２）は、出発物質の消費を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液でＰＨ＝８まで塩基性化した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊５）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（３Ｓ）－４－［２－（４－ホルミル－１－ピペリジル）エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（５７ｍｇ、粗製）を無色の油状物として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000276
 ＤＣＥ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ）－４－［２－（４－ホルミル－１－ピペリジル）エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（５７ｍｇ、１５２．６２ｕｍｏｌ、１当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（６９．６５ｍｇ、１５２．６２ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（５４．８１ｍｇ、６６８．１１ｕｍｏｌ、４．３８当量）を加え、混合物を２５℃で２０分間攪拌した。次いで、混合物にＨＯＡｃ（９１６．４９ｕｇ、１５．２６ｕｍｏｌ、８．７３ｅ－１ｕＬ、０．１当量）を加え、２５℃で２０分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５４．８１ｍｇ、８７２．１５ｕｍｏｌ、５．７１当量）を溶液に加え、２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相をブライン（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン、Ｒｆ＝０．２）によって精製して、（３Ｓ）－４－［２－［４－［［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｍｇ、６８．５９ｕｍｏｌ、収率４４．９４％、純度８０％）を白色の固体として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000277
 ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、４７２．６０当量）中の（３Ｓ）－４－［２－［４－［［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｍｇ、８５．７３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を７０℃で８時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．０１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－［２－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（４８ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。
ステップ６
Figure 2023518830000278
 ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－［２－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（４８ｍｇ、７０．６２ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及び３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（２１．２４ｍｇ、７０．６２ｕｍｏｌ、１当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（９１．２７ｍｇ、７０６．１６ｕｍｏｌ、１２３．００ｕＬ、１０当量）を反応物に加えた。反応物を８０℃で８時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相をブライン（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～５３％、９分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（８．４ｍｇ、９．７８ｕｍｏｌ、収率１３．８５％、純度９６．６４％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物３０の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000279
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－［２－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、１７６．７７ｕｍｏｌ、１当量）及び３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（５１．０４ｍｇ、１７６．７７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２２８．４６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３０７．９０ｕＬ、１０当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で６時間攪拌した。濾液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、９分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（３２．１ｍｇ、３９．００ｕｍｏｌ、収率２２．０６％、純度９９．３８％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物３１の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000280
 ＤＣＥ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１１８．６９ｍｇ、３６１．４６ｕｍｏｌ、１．５当量）及びＮａＯＡｃ（５９．３０ｍｇ、７２２．９１ｕｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（１４．４７ｍｇ、２４０．９７ｕｍｏｌ、１３．７８ｕＬ、１当量）及び（３Ｓ）－４－［２－（４－ホルミル－１－ピペリジル）エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（９０ｍｇ、２４０．９７ｕｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０．２９ｍｇ、４８１．９４ｕｍｏｌ、２当量）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（クロロメタン：メタノール＝７：１、Ｒｆ＝０．１）によって精製して、（３Ｓ）－４－［２－［４－［［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（７０ｍｇ、８５．３２ｕｍｏｌ、収率３５．４１％、純度８３．６％）を無色のゴム状物質として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000281
 （３Ｓ）－４－［２－［４－［［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（７０ｍｇ、１０２．０６ｕｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、３－［５－［４－［［１－［２－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１１０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を茶色のゴム状物質として得た。粗生成物を直接使用した。
ステップ３
Figure 2023518830000282
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の３－［５－［４－［［１－［２－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０３．７６ｍｇ、１５５．８５ｕｍｏｌ、１．５当量、ＴＦＡ）及び３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（３０ｍｇ、１０３．９０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（９４．００ｍｇ、７２７．３２ｕｍｏｌ、１２６．６９ｕＬ、７当量）を加えた。添加後、反応物を１００℃で４時間攪拌して、茶色の溶液を得た。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％；９分）によって精製して、３－［５－［４－［［１－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（９．１ｍｇ、１１．３２ｕｍｏｌ、収率１０．８９％、純度１００％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物３２の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000283
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ブロモエタノール（９ｇ、７２．０２ｍｍｏｌ、５．１１ｍＬ、１当量）及びＤＨＰ（９．０９ｇ、１０８．０３ｍｍｏｌ、９．８８ｍＬ、１．５当量）の混合物に、ＰＰＴＳ（１．８１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下、０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．７７）は、反応が完了したことを示した。残渣を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、１０分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０～１０％（１０ｍＬ）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエトキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ、収率７９．６９％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000284
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（２．３１ｇ、５７．７３ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）の混合物に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、２８．８７ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（６．６４ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ、４．８１ｍＬ、１．１当量）を反応混合物に０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌して、茶色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５６）は、１つの新しいスポットがあることを示した。残渣を水（５０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４５ｇ、３０ｍＬ／分、０～５０％（１５分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエトキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．６ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ、収率７５．８６％）を黄色の油状物として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000285
 ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の３－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエトキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴｓＯＨ（３．４３ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：３、Ｒｆ＝０．３０）は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ＊２、水溶液）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、３０ｍＬ／分、０～１００％（３０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３－（２－ヒドロキシエトキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率３４．６８％）を黄色の油状物として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000286
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－（２－ヒドロキシエトキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、１当量）ＴＥＡ（１．７５ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ、２．５当量）及びＤＭＡＰ（２５３．０４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、０．３当量）の混合物に、ＴｏｓＣｌ（１．９７ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌して、茶色の混合物を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５６）は、反応が完了したことを示した。ＤＣＭの大部分を減圧下で除去して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を水（１０ｍＬ＊２）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ＊２、水溶液）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ、０～１５％（１０分）の酢酸エチル／石油エーテル、１５％（５分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、収率８９．６９％）を黄色の油状物として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000287
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．５５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１．２０ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ、２当量）及び３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を７０℃で１６時間攪拌して、黄色の混合物を得た。反応混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ、２％、ｖ／ｖ）を０℃で加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３１、８０ｇ、０～５０％（３０分）の酢酸エチル／石油エーテル、５０％（６０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、収率６７．２４％）を白色のゴム状物質として得た。
ステップ６
Figure 2023518830000288
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（８６６．９４ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ、５６２．９５ｕＬ、３当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、５－［２－（アゼチジン－３－イルオキシ）エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２ｇ、粗製）を無色のゴム状物質として得た。
ステップ７
Figure 2023518830000289
 ＤＣＥ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５－［２－（アゼチジン－３－イルオキシ）エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロアセトアルデヒド（３．１５ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、２．５８ｍＬ、３当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２．２０ｇ、２６．７８ｍｍｏｌ、５当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．０１ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次いで、混合物を２０℃で３０分間攪拌した。次いで、ＨＯＡｃ（３２１．６７ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、３０６．３６ｕＬ、１当量）を溶液に加え、２０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．２９）は、１つの新しいスポットがあることを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ、３０ｍＬ／分、０～５％（１０分）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５％（１０分）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５－［２－［１－（２－クロロエチル）アゼチジン－３－イル］オキシエトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（７００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率２９．９８％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ８
Figure 2023518830000290
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２９．７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２当量）及び５－［２－［１－（２－クロロエチル）アゼチジン－３－イル］オキシエトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、５７３．５８ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＫＩ（４７６．０７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、５当量）及びＤＩＰＥＡ（３７０．６５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、４９９．５３ｕＬ、５当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（３０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（３Ｓ）－４－［２－［３－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］アゼチジン－１－イル］エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３３．５１ｕｍｏｌ、収率５８．１５％）を黄色の固体として得た。
ステップ９
Figure 2023518830000291
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－４－［２－［３－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］アゼチジン－１－イル］エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３３．５１ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（１１４．０９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、７４．０８ｕＬ、３当量）をを、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で３０分間攪拌した。溶液を真空下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［１－［２－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］エチル］アゼチジン－３－イル］オキシエトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１３０ｍｇ、１６６．５５ｕｍｏｌ、収率４９．９４％、純度６４％）を無色のゴム状物質として得た。
ステップ１０
Figure 2023518830000292
 ３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール（６０．１１ｍｇ、２０８．１８ｕｍｏｌ、０．８当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［１－［２－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］エチル］アゼチジン－３－イル］オキシエトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１３０ｍｇ、２６０．２３ｕｍｏｌ、１当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１００．９０ｍｇ、７８０．６９ｕｍｏｌ、１３５．９８ｕＬ、３当量）を、Ｎ２下、２０℃で加えた。溶液を１００℃で２時間攪拌して、黄色の溶液を得た。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下２０℃で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；条件：水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：４０；流量：２５ｍＬ／分；グラジエント時間：２０分；１００％Ｂ保持時間：４分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［１－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エチル］アゼチジン－３－イル］オキシエトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（２６．３ｍｇ、３４．９８ｕｍｏｌ、収率１３．４４％、純度１００％）を白色の固体として得た。
例示的な化合物３３の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000293
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（５１６．６９ｍｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、油中純度６０％、１．３当量）を、窒素下、０℃で一度に加えた。水素ガスの発生が止まったら、２－ブロモ酢酸エチル（３．３２ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ、２当量）を滴加した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、２つの新しいスポットを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率２８．０２％）を無色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000294
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１５８．５０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発物質の消費及び１つの新しいスポットの形成を示した。反応混合物を水（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いて、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率５８．５７％）を無色の油状物として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000295
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（６２１．７２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＥＡ（３２９．９９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、４５３．９１ｕＬ、２当量）を２０℃で加えた。添加後、反応溶液を２０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、２つの主要なスポットを示した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率７５．２２％、純度１００％）を無色の油状物として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000296
 ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の４－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３１．５４ｍｇ、３２９．２７ｕｍｏｌ、１当量）及び５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１２０ｍｇ、３２９．２７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＩ（２７３．３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５当量）及びＤＩＥＡ（１２７．６７ｍｇ、９８７．８１ｕｍｏｌ、１７２．０６ｕＬ、３当量）を加えた。添加後、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、４－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２０４．３１ｕｍｏｌ、収率６２．０５％、純度９３％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000297
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２１９．６９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５４９．２３ｕＬ、１０当量）を２０℃で加えた。添加後、反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、出発物質の消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチル－４－［２－（４－ピペリジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１０８ｍｇ、２０６．５０ｕｍｏｌ、収率９４．００％、純度９４％）を黄色の固体として得た。粗生成物を直接使用した。
ステップ６
Figure 2023518830000298
 ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の５－（１－メチルシクロプロポキシ）－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチル－４－［２－（４－ピペリジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１０５．２３ｍｇ、２１４．０５ｕｍｏｌ、１．２５当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル（９０ｍｇ、１７１．２４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＩ（１４２．１３ｍｇ、８５６．２１ｕｍｏｌ、５当量）及びＤＩＥＡ（１７７．０５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２３８．６２ｕＬ、８当量）を加えた。添加後、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％，８分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１２．５ｍｇ、１４．５０ｕｍｏｌ、収率８．４７％、純度９８％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物３４の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000299
 ブタ－３－イン－１－オール（１ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、１当量）及び２－ブロモ－１，１－ジエトキシ－エタン（２．８１ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ、１当量）を脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＮａＨ（６８４．７７ｍｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）を０℃で少しずつ加えた。次いで、混合物を０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．２）は、反応の新しいスポットを示した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－（２，２－ジエトキシエトキシ）ブタ－１－イン（６００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率２２．５８％）を無色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000300
 アルゴン注入アダプタ、セプタム、及び攪拌子を備えた火炎乾燥させた三口１００ｍＬ丸底フラスコに、４－（２，２－ジエトキシエトキシ）ブタ－１－イン（６００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）をシリンジで加えた。溶液をドライアイス／アセトン浴で－７８℃（浴温度）に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．５５ｍＬ、１．２当量）をシリンジで滴加すると、反応物は茶色になった。反応物を－７８℃で３０分間攪拌し、ＤＭＦ（４７０．９５ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、４９５．７３ｕＬ、２当量）をシリンジで滴加すると、反応物は無色になった。反応物を－７８℃で３０分間攪拌し、次いで、２５℃まで昇温させ、２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．１）は、１つの新しいスポットを示した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び１０％ＫＨ２ＰＯ４（１０ｍＬ）の冷溶液に加え、３０分間攪拌した。水層を分離し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、重力濾過し、減圧下で濃縮して、５－（２，２－ジエトキシエトキシ）ペンタ－２－イナール（３５０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000301
 ＤＣＥ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、２１９．１２ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及び５－（２，２－ジエトキシエトキシ）ペンタ－２－イナール（９３．９０ｍｇ、４３８．２４ｕｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（５３．９２ｍｇ、６５７．３６ｕｍｏｌ、３当量）及びＨＯＡｃ（２．６３ｍｇ、４３．８２ｕｍｏｌ、２．５１ｕＬ、０．２当量）を加えた。次いで、混合物を２０℃で３０分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４１．３１ｍｇ、６５７．３６ｕｍｏｌ、３当量）を加え、溶液を２０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３７）は、出発物質の消費を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊５）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、５－［４－［５－（２，２－ジエトキシエトキシ）ペンタ－２－イニル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２０ｍｇ、１８８．６８ｕｍｏｌ、収率８６．１１％、純度８５％）を黄色の固体として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000302
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－［４－［５－（２，２－ジエトキシエトキシ）ペンタ－２－イニル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（９５ｍｇ、１７５．７３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２Ｍ、２ｍＬ、８６．５０当量）を加えた。次いで、混合物を６５℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３７）は、出発物質の消費を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液でＰＨ＝８まで塩基性化した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ＊５）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２－［５－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］ペンタ－３－イノキシ］アセトアルデヒド（８０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ５
Figure 2023518830000303
 ＤＣＥ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５－イソプロポキシ－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、２８３．７４ｕｍｏｌ、１当量）及び２－［５－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］ペンタ－３－イノキシ］アセトアルデヒド（８０．００ｍｇ、１７１．５０ｕｍｏｌ、６．０４ｅ－１当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（６９．８３ｍｇ、８５１．２３ｕｍｏｌ、３当量）及びＨＯＡｃ（３．４１ｍｇ、５６．７５ｕｍｏｌ、３．２５ｕＬ、０．２当量）を加えた。次いで、混合物を２５℃で６０分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５３．４９ｍｇ、８５１．２３ｕｍｏｌ、３当量）を加え、溶液を２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３７）は、出発物質がないことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊５）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％～３８％、９分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［５－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］ペンタ－２－イニル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（１９．４ｍｇ、２３．６０ｕｍｏｌ、収率８．３２％、純度９７．６８％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物３５の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000304
 ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロアセトアルデヒド（５９３．８９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、４８６．８０ｕＬ、３当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（１６５．５１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、２当量）及びＨＯＡｃ（６．０６ｍｇ、１００．８８ｕｍｏｌ、５．７７ｕＬ、０．１当量）を加えた。次いで、混合物を２０℃で２０分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１９０．１８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、３当量）を溶液に加え、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応の完了を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、６－（２－クロロエチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６５ｍｇ、６３２．７７ｕｍｏｌ、収率６２．７３％）を無色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000305
 ６－（２－クロロエチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８１．３９ｍｇ、３１２．１２ｕｍｏｌ、１当量）及び５－イソプロポキシ－３－［６－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１１０ｍｇ、３１２．１２ｕｍｏｌ、１当量）を脱水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＫＩ（７７７．１７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１５当量）及びＤＩＥＡ（６０５．０７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、８１５．４６ｕＬ、１５当量）を反応物に加えた。反応物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相をブライン（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン、Ｒｆ＝０．２）によって精製して、６－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２４ｍｇ、１５４．８０ｕｍｏｌ、収率４９．６０％）を白色の固体として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000306
 ６－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２４ｍｇ、２１５．００ｕｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１２５．６３当量）中に溶解した。反応物を２５℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．０１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、３－［６－［（３Ｓ）－４－［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（１２６ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色のゴム状物質として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ４
Figure 2023518830000307
 ＤＣＥ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシアセトアルデヒド（６７．４７ｍｇ、２１３．３３ｕｍｏｌ、１当量）及び３－［６－［（３Ｓ）－４－［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（１２６ｍｇ、２１３．３３ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（５２．５０ｍｇ、６３９．９９ｕｍｏｌ、３．当量）を加え、混合物を２５℃で２０分間攪拌した。次いで、混合物にＨＯＡｃ（１．２８ｍｇ、２１．３３ｕｍｏｌ、１．２２ｕＬ、０．１当量）を加え、２５℃で２０分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５３．６２ｍｇ、８５３．３１ｕｍｏｌ、４当量）を溶液に加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相をブライン（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、９分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［６－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１４．７ｍｇ、１７．３５ｕｍｏｌ、収率８．１３％、純度９７．１％、ＦＡ）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物３６の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000308
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（３２２．７７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（２６７．３４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３６７．７３ｕＬ、１当量）の混合物に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（５０３．６９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ２下、０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌して、白色の懸濁液を得た。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：１２ｇ、１００～２００メッシュシリカゲル、０～２０％（１０分）の酢酸エチル／石油エーテル、２０％（５分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－メチルベンゼンスルホン酸３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピル（６７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率７３．８４％）を無色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000309
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピル（６７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（８９０．３２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．３３当量）の混合物に、ＫＩ（１．６２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、５当量）及びＤＩＰＥＡ（１．２６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ、５当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下２０℃で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：４０ｇ、１００～２００メッシュシリカゲル、０～１００％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、Ｎ－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000310
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（２２２．０１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１４４．１６ｕＬ、１当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で３０分間攪拌した。残渣をＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝７－８）中に注いだ。水相をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；Ｂ％：５％～３５％；９分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［３－（メチルアミノ）プロピル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、６０４．６４ｕｍｏｌ、収率３１．０５％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000311
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［１－［３－（メチルアミノ）プロピル］－４－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、２４２．４４ｕｍｏｌ、１．１３当量）及び３－［６－［（３Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（８９ｍｇ、２１４．４９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８３．１７ｍｇ、６４３．４８ｕｍｏｌ、１１２．０８ｕＬ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌して、黄色の懸濁液を得た。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下２０℃で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；Ｂ％：１７％～４７％；９分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［３－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エチル－メチル－アミノ］プロピル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（１３．６ｍｇ、１７．１７ｕｍｏｌ、収率８．０１％、純度１００％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物３７の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000312
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＭＰ（９６８．２２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、７０６．７３ｕＬ、２当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌して、白色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。残渣をＮａＨＣＯ３中に注いで、ｐＨ＝７～８に調整し、Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）を加えた。水相をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：１２ｇ、１００～２００メッシュシリカゲル、０～２０％（１０分）の酢酸エチル／石油エーテル、２０％（５分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、８６６．０１ｕｍｏｌ、収率７５．８７％）を無色の油状物として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000313
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（１８０ｍｇ、３９４．４２ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の混合物に、ＮａＯＡｃ（９７．０７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２下で加え、混合物を、２５℃で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８．３２ｍｇ、３９４．４２ｕｍｏｌ、１当量）及びＨＯＡｃ（１８．９５ｍｇ、３９４．４２ｕｍｏｌ、１．１９ｍＬ、１当量）を加え、溶液を２５℃で３０分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（７４．３６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３当量）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌して、黄色の溶液を得た。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：１２ｇ、４０ｍＬ／分、０～６％（５分）の酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３６０．３２ｕｍｏｌ、収率９１．３６％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000314
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３６０．３２ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（１２３．２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、８０．０３ｕＬ、３当量）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で３０分間攪拌して、黄色の溶液を得た。溶液を真空下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000315
 ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［１－［２－（メチルアミノ）エチル］－４－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１４４．０４ｍｇ、３６１．５１ｕｍｏｌ、１当量）及び３－［６－［（３Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－３－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（１６５．００ｍｇ、３９７．６６ｕｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４０．１６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１８８．９０ｕＬ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌して、黄色の懸濁液を得た。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下２０℃で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、９分）によって精製して、粗生成物（１６ｍｇ）を得た。粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５１）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［２－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］エチル－メチル－アミノ］エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（１０．４ｍｇ、１３．１８ｕｍｏｌ、収率３．６５％、純度９８．６％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物３８の例示的な合成
ステップ１
Figure 2023518830000316
 ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）及び１－クロロ－３－ヨード－プロパン（１．３１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、６８８．８７ｕＬ、３当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５８９．９０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、３０ｍＬ／分、１００～２００メッシュシリカゲル、０～１４％（１０分）の酢酸エチル／石油エーテル、１４％（２０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（３Ｓ）－４－（３－クロロプロピル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、９６５．１９ｕｍｏｌ、収率４５．２３％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ２
Figure 2023518830000317
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［３－（メチルアミノ）プロピル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（１４０．３４ｍｇ、３３９．４１ｕｍｏｌ、１当量）及び（３Ｓ）－４－（３－クロロプロピル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１０５．４９ｍｇ、３３９．４１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３１．６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１７７．３５ｕＬ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌して、黄色の懸濁液を得た。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下２０℃で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムの高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、０～１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（３Ｓ）－４－［３－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］プロピル－メチル－アミノ］プロピル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ３
Figure 2023518830000318
 ＴＦＡ（３３．１５ｍｇ、２９０．７７ｕｍｏｌ、２１．５３ｕＬ、１当量）中の（３Ｓ）－４－［３－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］プロピル－メチル－アミノ］プロピル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、２９０．７７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に。次いで、反応混合物を７０℃で１時間攪拌して、黄色の溶液を得た。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［３－［メチル－［３－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］プロピル］アミノ］プロピル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ４
Figure 2023518830000319
 ３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール（８０．００ｍｇ、２７７．０７ｕｍｏｌ、１当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［３－［メチル－［３－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］プロピル］アミノ］プロピル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（１８５．０１ｍｇ、２７７．０７ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１０７．４３ｍｇ、８３１．２２ｕｍｏｌ、１４４．７８ｕＬ、３当量）を加え、反応物をを５０℃で１６時間攪拌した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ３ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；Ｂ％：０～３０％；７分；）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［３－［３－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－イル］プロピル－メチル－アミノ］プロピル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（４１．８ｍｇ、５１．０３ｕｍｏｌ、収率１８．４２％、純度９８．４％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物３９の例示的な合成
ステップ１
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、８０４．０２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３３．６０当量）を加え、混合物を２０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．０２）は、出発物質のないこと及び１つの新しいスポットを示した。残渣を減圧下で濃縮して、１－（２－クロロエチル）ピペラジン（１１９ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を無色の油状物として得た。
ステップ２
ＨＯＡＣ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（２－クロロエチル）ピペラジン（１１９ｍｇ、８００．６３ｕｍｏｌ、１当量）及び１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（２９５．７３ｍｇ、８００．６３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を２０℃で２０分間攪拌し、次いで、ボラン：２－メチルピリジン（１７１．２７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。次いで、混合物を、Ｎ２下、３０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）は、出発物質のないこと及び１つの新しいスポットを示した。残渣を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２５％ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、５－［４－［［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３９０ｍｇ、７６９．１２ｕｍｏｌ、収率９６．０６％、純度９９％）を黄色の固体として得た。
ステップ３
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－５－オール（１０ｇ、７４．５５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．４４ｇ、１１１．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２－ヨードプロパン（１９．０１ｇ、１１１．８３ｍｍｏｌ、１１．１８ｍＬ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌して、茶色の混合物を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、所望のＭＳ値が主要ピークにあった。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、ＵＶ＝２５４ｎｍ、プレート１）は、複数の新しいスポットを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を濾液に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ＊３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％（１０分）の酢酸エチル／石油エーテル、２０％（１０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（７．６ｇ、４３．１３ｍｍｏｌ、収率５７．８５％）を黄色の固体として得た。
ステップ４
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（７．６ｇ、４３．１３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（２５．２７ｇ、１２９．３９ｍｍｏｌ、２７．４４ｍＬ、３当量）及びＳＥＭ－Ｃｌ（１４．３８ｇ、８６．２６ｍｍｏｌ、１５．２７ｍＬ、２当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌して、オレンジ色の懸濁液を得た。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。残渣を水（５０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～３％（２０分）の酢酸エチル／石油エーテル、３～１０％（１０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２－［（５－イソプロポキシインダゾール－２－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１１．５ｇ、３６．７７ｍｍｏｌ、収率８５．２６％、純度９８％）を黄色の油状物として得た。
ステップ５
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－［（５－イソプロポキシインダゾール－２－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１１ｇ、３５．８９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１５．７９ｍＬ、１．１当量）を、Ｎ２下、－７０℃で滴加した。次いで、混合物を－２０℃で５分間攪拌し、ＺｎＣｌ２の溶液（２Ｍ、２６．９２ｍＬ、１．５当量）を－７０℃で滴加した。混合物を－４０℃で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン（５．３５ｇ、３５．８９ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．０７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を２０℃で３０分間攪拌し、溶液に加えた。冷浴を取り外し、混合物を２０℃で１０時間攪拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．８３）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残渣を水（６０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（６０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～５％（３０分）の酢酸エチル／石油エーテル、５％（６０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２－［［３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－インダゾール－２－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（８．５ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ、収率５６．５２％）を黄色の油状物として得た。
ステップ６
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［［３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－インダゾール－２－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１当量）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．４５ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ、３当量）を一度に加え、次いで、１００℃で１時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を２０℃まで冷却し、残渣を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４－［６－［５－イソプロポキシ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、収率８３．９８％、純度９５％）を黄色の油状物として得た。
ステップ７
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－［６－［５－イソプロポキシ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（４Ｍ、５．２７ｍＬ、５当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を６５℃で０．５時間攪拌して、黄色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．０７）は、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃まで冷却した。残渣をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中に注いで、ｐＨ＝７～８に調整した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、０～２５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５－イソプロポキシ－３－（６－ピペラジン－１－イルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．６ｇ、粗製）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ８
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５－イソプロポキシ－３－（６－ピペラジン－１－イルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、２９５．５０ｕｍｏｌ、１当量）及び５－［４－［［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、１９９．２０ｕｍｏｌ、６．７４ｅ－１当量）及びＤＩＥＡ（１９０．９５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２５７．３５ｕＬ、５当量）及びＫＩ（２４５．２７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、５当量）に。次いで、混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～３０％，３５分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［２－［４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（２７．６ｍｇ、３４．２１ｕｍｏｌ、収率１１．５８％、純度９９．６６％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物４０の例示的な合成
ステップ１
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４－（２－ブロモアセチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９５．０５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２０℃で２０分間攪拌した。次いで、混合物にピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、４３８．６０ｕＬ、１当量）を加え、Ｎ２下、２０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）は、出発物質のないこと及び１つの新しいスポットを示した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（９５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率６９．５１％、純度７４％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ２
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（９２０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で２０分間攪拌した。次いで、混合物にＤＡＳＴ（１１．６５ｇ、７２．２７ｍｍｏｌ、９．５５ｍＬ、３５当量）を加え、Ｎ２下、２０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、出発物質のないこと及び１つの新しいスポットを示した。反応物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（９０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－２，２－ジフルオロ－エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（３３０ｍｇ、５１５．２４ｕｍｏｌ、収率２４．９５％、純度７３％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ３
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－２，２－ジフルオロ－エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、２１３．８８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、９４．７２当量）を加え、２０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．０１）は、出発物質のないこと及び１つの新しいスポットを示した。残渣を減圧下で濃縮して、４－［２，２－ジフルオロ－２－（４－ピペリジル）エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（７８ｍｇ、粗製）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ４
ＨＯＡＣ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－［２，２－ジフルオロ－２－（４－ピペリジル）エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（７８ｍｇ、２１２．２８ｕｍｏｌ、１当量）及び１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（７８．４１ｍｇ、２１２．２８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を２０℃で２０分間攪拌し、次いで、ボラン；２－メチルピリジン（４５．４１ｍｇ、４２４．５７ｕｍｏｌ、２当量）を加えた。次いで、混合物を、Ｎ２下、２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、出発物質のないこと及び１つの新しいスポットを示した。残渣を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、４－［２－［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］－２，２－ジフルオロ－エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１５０ｍｇ、１６７．５２ｕｍｏｌ、収率７８．９１％、純度８０．５％）を黄色の固体として得た。
ステップ５
４－［２－［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］－２，２－ジフルオロ－エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１５０ｍｇ、２０８．１０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１２９．８１当量）を加え、７０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．０１）は、出発物質のないこと及び１つの新しいスポットを示した。残渣を減圧下で濃縮して、５－［４－［［４－（１，１－ジフルオロ－２－ピペラジン－１－イル－エチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ６
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５－［４－［［４－（１，１－ジフルオロ－２－ピペラジン－１－イル－エチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４０ｍｇ、１９９．８０ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及び３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（５７．６９ｍｇ、１９９．８０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５８．２２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３４８．０１ｕＬ、１０当量）を加えた。次いで、混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、３５分）によって精製して、５－［４－［［４－［１，１－ジフルオロ－２－［４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３３．７ｍｇ、３９．９５ｕｍｏｌ、収率２０．００％、純度９９．４６％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物４１の例示的な合成
ステップ１
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、５４１．４６ｕｍｏｌ、１当量）及び４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペリジン（９３．８１ｍｇ、５４１．４６ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ボラン；２－メチルピリジン（１１５．８３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２当量）及びＣＨ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望のＭＳの存在を示した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３中に注いで、ｐＨ＝７～８に調整した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０～１００％（１０分）の酢酸エチル／石油エーテル、１～１０％（５分）のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、５－［４－［［４－（２，２－ジメトキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２１０ｍｇ、３３８．９５ｕｍｏｌ、収率６２．６０％、純度８５％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－［４－［［４－（２，２－ジメトキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、１８９．８９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、１０．２２ｍＬ、１０７．６０当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。次いで、溶液を７０℃まで加熱し、１時間攪拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．０６）は、反応が完了したことを示した。溶液を２０℃まで冷却した。溶液を水（５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ｐＨ＝７～８に調整した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２－［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］アセトアルデヒド（８３ｍｇ、１６２．３５ｕｍｏｌ、収率８５．５０％、純度９４％）を黄色の固体として得た。
ステップ３
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］アセトアルデヒド（８３ｍｇ、１７２．７２ｕｍｏｌ、１当量）及び５－イソプロポキシ－３－（６－ピペラジン－１－イルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（５８．４５ｍｇ、１７２．７２ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０．３７ｍｇ、１７２．７２ｕｍｏｌ、９．８８ｕＬ、１当量）及びボラン；２－メチルピリジン（３６．９５ｍｇ、３４５．４３ｕｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を３０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳの存在を示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：０；終了Ｂ：３０；流量：２５ｍＬ／分；グラジエント時間：３５分；１００％Ｂ保持時間：３分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［２－［４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（２５．５ｍｇ、３０．７７ｕｍｏｌ、収率１７．８２％、純度９６．９％）を黄色のゴム状物質として得た。
例示的な化合物４２の例示的な合成
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］酢酸（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を－１０℃まで冷却した。ボラン；テトラヒドロフラン（１Ｍ、２．６２ｍＬ、１．２当量）を０℃未満の温度に維持しながらフラスコにゆっくりと加えた。溶液を２０℃まで昇温させ、１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、１つの新しいスポットを示した。溶液を０℃まで冷却し、１５％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を５分かけて滴加して、ガス発生を制御した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（３Ｒ）－３－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率８４．１３％）を無色の油状物として得た。
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴｏｓＣｌ（６９９．５８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＥＡ（３７１．３１ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、５１０．７５ｕＬ、２当量）を加えた。添加後、反応溶液を２０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、いくつかの新しいスポットを示した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（３Ｒ）－３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率８６．３９％、純度９７．６％）を薄黄色の油状物として得た。
ステップ３
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、８１１．９６ｕｍｏｌ、１当量）及び５－イソプロポキシ－３－（６－ピペラジン－１－イルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（２７４．７７ｍｇ、８１１．９６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＩ（２６９．５７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（２０９．８８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２８２．８６ｕＬ、２当量）を加えた。添加後、反応混合物を９５℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、（３Ｓ）－３－［２－［４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、３７６．６２ｕｍｏｌ、収率４６．３８％、純度９６．０７％）を黄色の固体として得た。
ステップ４
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－［２－［４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、３９２．０３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３４．４５当量）を加えた。添加後、反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。反応物を減圧下で濃縮した。次いで、得られたものをジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ）で処理した。混合物を真空下で濃縮して、５－イソプロポキシ－３－［６－［４－［２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（１７０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ５
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨＯＡｃ（０．３ｍＬ）中の１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（７４．６３ｍｇ、２０２．０４ｕｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、５－イソプロポキシ－３－［６－［４－［２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール（８０ｍｇ、１８３．６７ｕｍｏｌ、１当量）及びボラン；２－メチルピリジン（３９．２９ｍｇ、３６７．３４ｕｍｏｌ、２当量）を加えた。添加後、反応溶液を２５℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０～３０％；３５分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［（３Ｒ）－３－［２－［４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（６７．７ｍｇ、８５．１３ｕｍｏｌ、収率４６．３５％、純度９９．２０％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物４３の例示的な合成
化合物４３を、化合物４２と同様の方法で２－［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］酢酸から調製した。
例示的な化合物４４の例示的な合成
ステップ１
３口丸底フラスコに無水ＤＭＦ（３ｍＬ）及びＺｎ（１．２８ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ、２．５当量）を充填した。混合物を２０℃で攪拌した。１，２－ジブロモエタン（２９３．２５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１１７．７７ｕＬ、０．２当量）及びＴＭＳＣｌ（１６９．５９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１９８．１２ｕＬ、０．２当量）の混合物を３０分かけて６５℃未満の温度を維持する速度で加えた。得られたスラリーを１５分間エージングした。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．３６当量）の溶液を１０分かけて６５℃未満の温度を維持する速度で滴加し、乳懸濁液を２０℃までゆっくり冷却しながら３０分間攪拌した。別の丸底フラスコにＤＭＦ（４ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６３．７４ｍｇ、７８．０５ｕｍｏｌ、０．０１当量）ＣｕＩ（４４．５９ｍｇ、２３４．１５ｕｍｏｌ、０．０３当量）及び４－ヨードピリジン（１．６ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１当量）をＮ２下で充填した。得られた混合物を真空／Ｎ２パージで交互に脱気した。上で調製したＤＭＦ中のヨウ化亜鉛試薬の化合物を懸濁液として加えた。混合物を真空／Ｎ２で２回脱気し、次いで、８０℃まで２時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応の１つの新しいスポットを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（４５ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、３－（４－ピリジル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、収率６３．６５％、純度９７％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３－（４－ピリジル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢｎＢｒ（８９２．８０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、０．６２ｍＬ、１．０２当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌して、黄色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２）は、反応の１つの新しいスポットを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、３－（１－ベンジルピリジン－１－イウム－４－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、粗製）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ３
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（１－ベンジルピリジン－１－イウム－４－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（５５８．０３ｍｇ、１４．７５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、生成物の形成を示した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応の１つの新しいスポットを示した。粗生成物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（４５ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、３－（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率４４．５９％、純度６０％）を無色のゴム状物質として得た。
ステップ４
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の３－（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、純度１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２（１２０ｍｇ、８５．４５ｕｍｏｌ、純度１０％、２．３４ｅ－２当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、６０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．１）は、反応の１つの新しいスポットを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、３－（４－ピペリジル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、粗製）を薄黄色の油状物として得た。
ステップ５
ＤＭＳＯ（２０．ｍＬ）中の３－（４－ピペリジル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（４１３．７４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．９当量）及びＤＩＥＡ（１．０８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、５当量）の溶液に。次いで、混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）は、出発物質のないこと及び１つの新しいスポットを示した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、３－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率８８．０９％、純度９１％）を黄色の固体として得た。
ステップ６
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１６．７７当量）を加えた。次いで、混合物を２０℃で１時間攪拌した。残渣を減圧下で濃縮して、５－［４－（アゼチジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．２ｇ、粗製、３ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。
ステップ７
ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５－［４－（アゼチジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、５４１．６３ｕｍｏｌ、１当量、３ＴＦＡ）及び２－クロロアセトアルデヒド（１２２．００ｍｇ、６２１．６８ｕｍｏｌ、０．１ｍＬ、純度４０％、１．１５当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２６６．５９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、６当量）及びＨＯＡｃ（３．２５ｍｇ、５４．１６ｕｍｏｌ、３．１０ｕＬ、０．１当量）を加えた。混合物を２５℃で２０分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０２．１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３当量）を溶液に加え、２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）は、出発物質のないこと及び１つの新しいスポットを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、５－［４－［１－（２－クロロエチル）アゼチジン－３－イル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２４８ｍｇ、５０２．５５ｕｍｏｌ、収率９２．７８％、純度９３％）を黄色の固体として得た。
ステップ８
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５－イソプロポキシ－３－（６－ピペラジン－１－イルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（７９．６４ｍｇ、２３５．３３ｕｍｏｌ、０．９当量）及び５－［４－［１－（２－クロロエチル）アゼチジン－３－イル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２０ｍｇ、２６１．４７ｕｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（１６８．９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２２７．７１ｕＬ、５当量）及びＫＩ（２１７．０２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に。次いで、混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間攪拌した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～３０％、３５分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［１－［２－［４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］アゼチジン－３－イル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１３．３ｍｇ、１７．４３ｕｍｏｌ、収率６．６７％、純度９９．７３％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物４５の例示的な合成
ステップ１
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５９．１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、８７６．４８ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及びＤＩＥＡ（５６６．３８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、７６３．３２ｕＬ、５当量）及びＫＩ（７２７．４８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に。次いで、混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（１００％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）は、出発物質のないこと及び１つの新しいスポットを示した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、３－［［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８ｍｇ、１５８．２６ｕｍｏｌ、収率１８．０６％、純度９２％）を黄色の固体として得た。
ステップ２
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ＴＦＡ（３．３９ｇ、２９．７１ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ、１７２．７３当量）中の３－［［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８ｍｇ、１７２．０２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に。次いで、混合物を、Ｎ２下、２０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．０１）は、出発物質のないこと及び１つの新しいスポットを示した。残渣を減圧下で濃縮して、５－［４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（９０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ３
ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５－イソプロポキシ－３－（６－ピペラジン－１－イルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（２６０ｍｇ、７６８．３１ｕｍｏｌ、１当量）及び２－クロロアセトアルデヒド（３０１．５５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２４７．１７ｕＬ、純度４０％、２当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（３１５．１４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＯＡｃ（４．６１ｍｇ、７６．８３ｕｍｏｌ、４．３９ｕＬ、０．１当量）を加え、混合物を２５℃で２０分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４４．８４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、３当量）を溶液に加え、２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、３－［６－［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（１７６ｍｇ、４０３．８９ｕｍｏｌ、収率５２．５７％、純度９２％）を白色の固体として得た。
ステップ４
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５－［４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（９０ｍｇ、１７１．２７ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及び３－［６－［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（６８．６６ｍｇ、１７１．２７ｕｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（１１０．６８ｍｇ、８５６．３７ｕｍｏｌ、１４９．１６ｕＬ、５当量）及びＫＩ（１４２．１６ｍｇ、８５６．３７ｕｍｏｌ、５当量）の溶液に。次いで、混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～２５％，３５分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－［２－［４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］アゼチジン－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（３４ｍｇ、４１．９８ｕｍｏｌ、収率２４．５１％、純度９５．８％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物４６の例示的な合成
化合物４６を、化合物４５と同様の方法で３－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製した。
例示的な化合物４７の例示的な合成
ステップ１
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（３ｍＬ）中の１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０４．２４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ボラン；２－メチルピリジン（５７９．１５ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。添加後、反応物を３０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により収集して、４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率７３．３４％、純度９３．９９％）を黄色の固体として得た。
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、５ｍＬ、３１．９７当量）を加えた。添加後、反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（２．５ｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ３
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（８００ｍｇ、６４６．３８ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８３５．４０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ、１０当量）、ＫＩ（３２１．９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３当量）及び（２Ｒ）－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０．１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。添加後、反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。冷却した後、反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／クロロメタン）によって精製して、（２Ｓ）－２－［［４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、５０７．８３ｕｍｏｌ、収率７８．５７％、純度９２．６８％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ４
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［［４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０．００ｍｇ、５４７．９４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２４．６５当量）を加えた。添加後、反応物を２０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色のゴム状物質として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ５
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール（８０ｍｇ、２７７．０７ｕｍｏｌ、１当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（３６１．６７ｍｇ、５５４．１４ｕｍｏｌ、２当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７９．０５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２４１．３１ｕＬ、５当量）を加えた。添加後、反応溶液を１００℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。冷却した後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０～３０％；３５分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（２１．４ｍｇ、２６．３９ｕｍｏｌ、収率９．５２％、純度９７．５２％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物４８の例示的な合成
化合物４８を、化合物４７と同様の方法で（２Ｓ）－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製した。
例示的な化合物４９の例示的な合成
ステップ１
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）エタノール（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、純度１０％、１当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（４５ｐｓｉ）下、５０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。懸濁液をセライトパッドまたはシリカゲルに通して濾過し、パッドまたは濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、溶液を真空下で濃縮して、２－モルホリン－２－イルエタノール（８００ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ステップ２
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［［３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－インダゾール－２－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）、２－モルホリン－２－イルエタノール（１５６．５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３６２．２６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、４９８．３０ｕＬ、３当量）を一度に加え、次いで、１００℃で１時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を２０℃まで冷却した。次いで、残渣を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％（１０分）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０％（５分）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２－［４－［６－［５－イソプロポキシ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］エタノール（６００ｍｇ、９５７．７５ｕｍｏｌ、収率８０．２６％、純度８２％）を黄色の油状物として得た。
ステップ３
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［４－［６－［５－イソプロポキシ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］エタノール（６００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）及びＴｓＣｌ（４０２．２６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＴＥＡ（１１８．１９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１６２．５７ｕＬ、１当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳの存在を示した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（３０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－メチルベンゼンスルホン酸２－［４－［６－［５－イソプロポキシ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］エチル（８８０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ４
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸２－［４－［６－［５－イソプロポキシ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］エチル（８８０．００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９０．８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＫＩ（４３７．４４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（３４０．５７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、４５８．９９ｕＬ、２当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳの存在を示した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下２０℃で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％（１５分）の酢酸エチル／石油エーテル、４０％（５分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－［２－［４－［６－［５－イソプロポキシ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、７０９．７４ｕｍｏｌ、収率５３．８７％、純度８８％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ５
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－（２－（４－（６－（５－イソプロポキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、８０６．５２ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、１９．８４当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を６５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残渣をｐＨ＝９～１０に調整し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、０～１０％（５分）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０％（５分）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、４－（６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）モルホリン（２１１ｍｇ、４０１．８５ｕｍｏｌ、収率４９．８２％、純度８６％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ６
４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－（２－ピペラジン－１－イルエチル）モルホリン（２１１ｍｇ、４６７．２７ｕｍｏｌ、１当量）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：６０；終了Ｂ：６０；流量：７０ｍＬ／分）によって分離して、（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－（２－ピペラジン－１－イルエチル）モルホリン（１１３ｍｇ、２０７．７０ｕｍｏｌ、収率４４．４５％、純度８３％）を黄色の油状物として得（Ｒｔ＝１．７７０分、１１３ｍｇ）、（２Ｒ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－（２－ピペラジン－１－イルエチル）モルホリン（８２ｍｇ、１４８．９０ｕｍｏｌ、収率３１．８７％、純度８２％）を黄色の固体として得た（Ｒｔ＝２．２２４分、８２ｍｇ）。
ステップ７
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－（２－ピペラジン－１－イルエチル）モルホリン（１１３ｍｇ、２５０．２４ｕｍｏｌ、１当量）及び１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（９２．４３ｍｇ、２５０．２４ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ボラン；２－メチルピリジン（５３．５３ｍｇ、５００．４８ｕｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を３０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳの存在を示した。残渣を水（２ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（２ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：０；終了Ｂ：３５；流量：２５ｍＬ／分；グラジエント時間：３５分；１００％Ｂ保持時間：３分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［２－［（２Ｓ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（６４．２ｍｇ、７９．７６ｕｍｏｌ、収率３１．８７％、純度１００％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物５０の例示的な合成
化合物５０を、化合物４９と同様の方法で（２Ｒ）－４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］－２－（２－ピペラジン－１－イルエチル）モルホリンから調製した。
例示的な化合物５１の例示的な合成
ステップ１
４－メチレンピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．２４ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、６３．２９ｍＬ、１当量）を２５℃で加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で１時間攪拌した。冷却した後、４－ブロモピリジン（５ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．０６当量）、Ｋ２ＣＯ３（６．５６ｇ、４７．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を反応物に加えた。得られた混合物を６０℃まで１２時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－（４－ピリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４９ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、収率３６．８３％、純度９２．３％）を淡黄色の油状物として得た。
ステップ２
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（７５８．３３ｍｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、７２２．２１ｕＬ、１当量）中の４－（４－ピリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４９ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰｔＯ２（４３０．１２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、０．１５当量）を２５℃で加えた。次いで、混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、７０℃で２４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発物質の消費及び１つの新しいスポットの形成を示した。冷却した後、反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４－（４－ピペリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、粗製）を茶色の油状物として得た。
ステップ３
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の４－（４－ピペリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、１．２１当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．６１ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、７．５７ｍＬ、４当量）を加えた。添加後、反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、１つの新しいスポットを示した。冷却した後、反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率４０．５８％、純度８３％）を黄色の固体として得た。
ステップ４
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（９．２４ｇ、８１．０４ｍｍｏｌ、６ｍＬ、１５．２６当量）を加えた。添加後、反応溶液を２０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。反応物を減圧下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（４－ピペリジルメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（４ｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ５
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（４－ピペリジルメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２．０８ｇ、２５．３４ｍｍｏｌ、７当量）及びＨＯＡｃ（２１７．３７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、２０７．０２ｕＬ、１当量）を加えた。次いで、２－クロロアセトアルデヒド（１．６７ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ、純度４０％、２．３５当量）を加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４５４．９３ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。添加後、反応物を２０℃で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応物質１の残留を示し、所望のＭＳを検出した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、２つの主要な新しいスポットを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、５－［４－［［１－（２－クロロエチル）－４－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率８５．９９％、純度９７．４６％）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ６
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の５－イソプロポキシ－３－（６－ピペラジン－１－イルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（８８ｍｇ、２６０．０４ｕｍｏｌ、１当量）及び５－［４－［［１－（２－クロロエチル）－４－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、４９８．９９ｕｍｏｌ、１．９２当量）の溶液に、ＫＩ（８６．３４ｍｇ、５２０．０９ｕｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（１６８．０４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２２６．４７ｕＬ、５当量）を加えた。添加後、反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０～４０％；３５分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－［２－［４－［６－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（３９．５ｍｇ、４９．０６ｕｍｏｌ、収率１８．８７％、純度９９．７４％）を黄色の固体として得た。
ステップ７
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）－４－［２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１５０ｍｇ、２２９．３２ｕｍｏｌ、純度７３％、１当量、ＴＦＡ）及び１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（８４．７１ｍｇ、２２９．３２ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ボラン；２－メチルピリジン（４９．０６ｍｇ、４５８．６５ｕｍｏｌ、２当量）及びＨＯＡｃ（１ｍＬ）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４３）は、反応が完了したことを示し、ＬＣＭＳは、所望のＭＳの存在を示した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４３、０～１００％（２０分）の酢酸エチル／石油エーテル、１００％（１０分）の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（３Ｓ）－４－［２－［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－フルオロ－４－ピペリジル］エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１９３ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ステップ８
ＴＦＡ（２．７８ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ、９０．６０当量）中の（３Ｓ）－４－［２－［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－フルオロ－４－ピペリジル］エチル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１９３ｍｇ、２６９．２４ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を７０℃で１時間攪拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－フルオロ－４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］エチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、１３１．３６ｕｍｏｌ、収率４８．７９％、純度７１％、２ＴＦＡ）を黄色のゴム状物質として得た。
ステップ９
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－フルオロ－４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］エチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、１８５．０１ｕｍｏｌ、１．１１当量、２ＴＦＡ）及び３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール（５０ｍｇ、１６６．２６ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（１７１．８９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２３１．６６ｕＬ、８当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳの存在を示した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下２０℃で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：０終了Ｂ：４０；流量：２５ｍＬ／分；グラジエント時間：４０分；１００％Ｂ保持時間：３分）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－フルオロ－４－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［６－［５－（１－メチルシクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１６．９ｍｇ、１９．４５ｕｍｏｌ、収率１１．７０％、純度９７．５％）を黄色の固体として得た。
タンパク質レベルの制御
本明細書は、細胞内のタンパク質レベルを制御するための方法も提供する。方法は、ｉｎ ｖｉｖｏでの標的タンパク質ＬＲＲＫ２の分解が生物系における標的タンパク質の量の減少をもたらし、好ましくは、特定の治療上の利益を提供するように、本明細書に記載される化合物を使用することに基づく。
以下の実施例は、本開示の説明を補助するために使用されるものであり、本開示をいかなる形でも限定するものとみなされるものではない。
ある特定の実施形態において、本明細書は、次の例示的なＬＲＲＫ２分解二機能性分子（表１の化合物または例示的な化合物１～５１）を、その塩、多形、類似体、誘導体、及び重水素化形態を含め、提供する。
ＬＲＲＫ２を標的とするように設計された例示的なヘテロ二機能性化合物によって駆動されるＬＲＲＫ２分解を試験するための例示的なアッセイ
このアッセイは、野生型及びＧ２０１９ＳのＬＲＲＫ２の分解を、ＨＥＫ２９３細胞内でユビキチンプロモーターによって駆動される哺乳動物発現ベクターから発現された当該タンパク質のＣ末端にＨｉＢｉｔタグをタグ付けしたもので測定する。各化合物の用量反応は、２日にわけて、各日３つの別個のプレートで繰り返した。
プラスミド調製。トランスフェクションミックスを以下のように合わせ、室温で３０分間インキュベートした。１５ｍＬチューブで、５．２５ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（添加物なし）を１μｇ／μＬのホタルルシフェラーゼプラスミド１７μＬと混合し、１μｇ／μＬのＷＴプラスミドＤＮＡ１５８μＬ（１７５μｇの総ＤＮＡ）をフリッキングすることによって混合した。新しい１５ｍＬチューブで、５．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭを１μｇ／μＬのホタルルシフェラーゼプラスミド１７μＬ及び１μｇ／μＬのＧ２０１９ＳプラスミドＤＮＡ１５８μＬ（１７５μｇの総ＤＮＡ）をフリッキングすることによって混合した。ボルテックスを使用して、Ｘ－ｔｒｅｍｅＧｅｎｅ ＨＰを十分に混合した。次に、１７５μＬを各チューブに加え、フリッキングして混合した。両方のチューブを室温で３０分間インキュベートした。
トランスフェクションミックスをインキュベートしている間に、ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣから取得；ＡＴＣＣＣＲＬ－１５７３）をトリプシンで採取した。細胞が剥離したら、細胞を１２ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ＋５％ＦＢＳ中に再懸濁し、５０ｍＬチューブに移した。細胞を十分に混合し、カウントした。ＯｐｔｉＭＥＭ＋５％ＦＢＳを使用して、２つの２５０ｍＬコニカルチューブに、細胞を７０ｍＬ中０．７１×１０６細胞／ｍＬになるように希釈した。１本のチューブには「ＷＴ」、他方には「Ｇ２０１９Ｓ」のラベルを付けた。ＷＴ及びＧ２０１９Ｓのトランスフェクションミックスを対応する２５０ｍＬチューブに滴加した。チューブを、最初にピペッティングによって混合し、次いで旋回攪拌によって混合した。チューブを室温で少なくとも５分間インキュベートした。
各チューブは、分注の前及びプレート３枚ごとに旋回攪拌した。７０マイクロリットルの細胞をＷＴまたはＧ２０１９ＳのＤＮＡとともにそれぞれ７枚のプレートに分注した。各３枚のプレートを化合物プレート１（以下に記載された調製）で、各３枚のプレートを化合物プレート２（以下に記載された調製）で試験した。各セットの最初のプレートを「プライム」プレートとし、化合物の試験には使用しなかった。各プレートをフード内で１０分間インキュベートした後、３７℃のインキュベーターに２４時間静置した。
化合物及びアッセイプレートの調製。９６ウェルポリプロピレンプレートを使用して、２枚の化合物プレートを作製した。化合物を１０ｍＭで作製し、３０μＬ中１ｍＭに希釈した。各用量反応曲線には、陰性対照であり、かつ正規化のためのＤＭＳＯのウェル、及び陽性対照である０．５μＭの例示的な化合物４のウェルが含まれた。７つの試験化合物に加えて、各プレートには、例示的な化合物４の用量反応も含めた。化合物プレートを１２００ｒｐｍで２分間遠心した。
次いで、２つの化合物プレートを混合し、２μＬを、各ウェルに２４８μＬのＯｐｔｉ－Ｍｅｍを有する中間体プレートに希釈した。次に、中間体プレートから１０μＬの希釈した化合物を各試験プレートに加えた（化合物プレート１枚につき、３枚のＷＴプレート及び３枚のＧ２０１９Ｓプレートで合計１２アッセイプレート）。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。
全てのアッセイプレート及び全てのＮａｎｏ－Ｇｌｏ Ｄｕａｌ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ構成成分（ＤＬＲ基質を除く）を室温に平衡させた。次に、凍結乾燥させたアンバー瓶でルシフェラーゼ緩衝液を完全に溶解するまで混合し、７５μＬのルシフェラーゼ混合物を各アッセイプレートの各ウェルに加えた。アッセイプレートを少なくとも５分間振盪しながら室温で１０分間インキュベートし次いで、プレートリーダーで読み取った。
プレートの構築及びデータの解析。１ミリリットルのＤＬＲ基質及び１ｍＬのＬｇＢｉＴ ＰｒｏｔｅｉｎをＳｔｏｐ ａｎｄ Ｇｌｏ緩衝液に加え、７５μＬの混合物を各プレートの各ウェルに加えた。各プレートに光学用透明シールを加え、各プレートを少なくとも１０分間振盪しながら２０分間インキュベートし、次いで、プレートリーダーで読み取った。
前述のように、プレートはトリプリケートで実施し、アッセイを２回繰り返した（例示的な化合物あたり合計６回）。各細胞について、細胞数及び生存率についてはホタルルシフェラーゼを、ＬＲＲＫ２－ＨｉＢｉｔの定量についてはＮａｎｏｌｕｃを調べた。
（ＨｉＢｉｔ／ルシフェラーゼ）＊１０００の比を決定し、ＤＭＳＯ中央値の％に対してデータを正規化した。カーブフィッティングを個々のプレートで実施した。以下の表１の例示的な化合物に関するデータを、以下の表２の＊Ｇ２０１９Ｓ ＤＣ５０（ｎＭ）、＊＊Ｇ２０１９Ｓ Ｄｍａｘ（％）、＊ＷＴ ＤＣ５０（ｎＭ）及び＊＊ＷＴ Ｄｍａｘ（％）の欄に示す。
ＬＲＲＫ２を標的とするように設計された例示的なヘテロ二機能性化合物によって駆動されるＬＲＲＫ２分解を試験するための例示的なアッセイ
アッセイは、細胞におけるＬＲＲＫ２の分解を測定するものであり、ＨＥＫ２９３細胞の内因性遺伝子のＣ末端（３’）がＨｉＢｉｔ配列でタグ付けされている。細胞はまた、サイトメガロウイルスプロモーターから発現され、ＨｉＢｉｔタグ付き細胞に導入され、安定発現される、ホタルルシフェラーゼを発現する。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｄｕａｌ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ（商標），Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ） を利用した。
１日目－化合物及びアッセイプレートの調製。２セットのプレートを調製した：ＨｉＢｉｔアッセイ用の白色３８４ウェルプレート３枚組及びＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイ用の黒色３８４ウェルプレート３枚組。簡潔に述べると、２つのＴ１２８フラスコから成長培地（ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ－１０％ウシ胎児血清－１％ペニシリン－ストレプトマイシン）をフラスコから吸引した。細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ｄＰＢＳ）で洗浄し、吸引した。トリプシン（フラスコあたり３ｍＬ）を加え、フラスコを２～３分間インキュベートした。
１０ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ－１０％ウシ胎児－１％ペニシリン－ストレプトマイシン（以後、「ＯｐｔｉＭＥＭ培地」）をフラスコ及び細胞に加え、５０ｍＬコニカルチューブに移した。細胞計数（Ｅｆｆｅｎｄｏｒｆバイアル＋２５ｕｌのトリパンブルー染色に２５ｕｌの細胞）を実施し、細胞密度をＯｐｔｉＭＥＭ培地中１５，０００細胞／４５μｌ／ウェル（３．３３×１０＾５／ｍＬ）に調整した。
４５マイクロリットルの細胞懸濁液（１５，０００細胞）を白色３８４ウェルプレートの各ウェルにアリコートした。プレートを室温で１０分間インキュベートした後、３７℃＋５％ＣＯ２インキュベーターに一晩置いた。
Ｄａｙ２－化合物の処理例示的な化合物を１ｍＭの開始濃度で調製し、１１点ＣＲＣの１：３連続希釈液を調製し、フリーザーで保管した。マスター化合物プレートを室温で一晩解凍した。陰性対照としてＤＭＳＯ（２０μＬ）をマスター化合物プレートのカラム２４に加え、陽性対照として２０μＬの３００μＭの例示的な化合物４をカラム２３に加えた。
ＯｐｔｉＭＥＭ培地中４％ＤＭＳＯを含む中間体化合物プレート。ＤＭＳＯを温めたＯｐｔｉＭＥＭ培地に加えて、４％ＤＭＳＯ溶液（およそ５０ｍＬ／プレート）にした。１００マイクロリットルのＯｐｔｉＭＥＭ－４％ＤＭＳＯを３８４ウェルディープウェルマイクロプレートの各フェルにアリコートした。
マスター化合物プレート及び中間体化合物プレートを遠心した。
マスター化合物プレートから１マイクロリットルの化合物を中間体プレートに移した（１：１００希釈）。希釈した混合物を混合し、５μＬをアッセイプレート（１：１０希釈）に移し、１μＭの最終開始濃度にした。処理したアッセイプレートを３７℃＋５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。マスター化合物プレートを密封し、１週間以内に実施される２回目のために室温で保管した。
３日目－ＨｉＢｉｔアッセイ。５マイクロリットルのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅを黒色３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートをインキュベーター（３７℃＋５％ＣＯ２）で２時間及び室温で１時間インキュベートした。各プレートの蛍光をＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ生存率アッセイ用のプレートリーダーで読み取った。
１セットの白色アッセイプレートを室温まで昇温させた（４５分）。
Ｏｎｅ Ｇｌｏルシフェラーゼ混合物を調製した。白色３８４ウェルアッセイプレートから培地を吸引した。２５μＬのＯｎｅ Ｇｌｏルシフェラーゼ混合物をアッセイプレートの各ウェルに加えた。プレートをベンチ（室温）で４５分間インキュベートし、そのうち１０分は７００ｒｐｍで振盪した。各プレートの発光量をプレートリーダーで読み取った。
１：１００のＤＬＲ基質及び１：１００のＬｇＢｉＴ Ｐｒｏｔｅｉｎ希釈液をＰｒｏｍｅｇａ Ｓｔｏｐ ａｎｄ Ｇｌｏ緩衝液に加え、アッセイプレートに加える直前に混合した。２５マイクロリットルのＳｔｏｐ ａｎｄ Ｇｌｏ混合物を各ウェルに加えた。アッセイプレートを少なくとも４５分間インキュベートし、そのうち１０分は７００ｒｐｍで振盪した。各プレートの発光量をプレートリーダーで読み取った。
ＬＲＲＫ２ ＨｉＢｉｔスクリーニングアッセイの解析。前述のように、プレートはトリプリケートで実施し、アッセイを２回繰り返した（例示的な化合物について合計６回）。各処理について、細胞数、細胞生存率（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）についてはホタルルシフェラーゼを、ＬＲＲＫ２－ＨｉＢｉｔの定量についてはＮａｎｏｌｕｃを測定した。
ＬＲＲＫ２ ＨｉＢｉｔ及びＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅシグナルを各プレートの％ＤＭＳＯ中央値に対して正規化した。カーブフィッティングを３枚のプレートのレプリケートの各化合物に対して実施した。以下の表１の例示的な化合物に関するデータを、以下の表２の内因性＊ＷＴ ＤＣ５０（ｎＭ）及び＊＊内因性ＷＴ Ｄｍａｘ（％）の欄に示す。
Figure 2023518830000320
Figure 2023518830000321
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Figure 2023518830000386
Figure 2023518830000387
ＬＲＲＫ２動員部分及びＥ３ユビキチンリガーゼ動員部分を含有する新規の二機能性分子が記載される。本開示の二機能性分子は、ＬＲＲＫ２を活発に分解し、強力な細胞増殖の抑制及びアポトーシスの誘導をもたらす。本開示の二機能性化合物によって媒介されるタンパク質分解は、従来のアプローチでは「治療不可能な」病的タンパク質を標的とする際に有望な戦略を提供する。
前述の実用性の一般領域は、例としてのみ提供され、本開示の範囲及び添付する特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。本開示の組成物、方法、及びプロセスに関連する更なる目的及び利点は、特許請求の範囲、明細書、及び実施例に照らして、当業者によって認識されるであろう。例えば、本開示の様々な態様及び実施形態は、多数の組み合わせで利用されてもよく、その全ては、本発明の記載によって明示的に企図される。これらの追加の態様及び実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を例示するために、また特定の場合には実施に関する追加の詳細を提供するために、本明細書で使用される公開物及び他の資料は、参照により本明細書に援用される。
したがって、当業者であれば、通常の実験を使用するだけで、本明細書に記載される本開示の具体的な実施形態の等価物を数多く認識または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。本明細書に記載される詳細な実施例及び実施形態は、例示のみを目的に提供するものであり、決して本開示を限定するものとみなされるものではないことが理解される。これらに照らして、様々な修正または変更が当業者に示唆され、これらは、本出願の趣旨及び範囲に含まれ、添付する特許請求の範囲内であるとみなされる。例えば、成分の相対量を変えて所望の効果を最適化してもよいし、追加の成分を加えてもよいし、及び／または記載の成分のうちの１つ以上を類似の成分と置き換えてもよい。本開示のシステム、方法、及びプロセスに関連する更なる追加の特徴及び機能性は、添付する特許請求の範囲から明らかになるであろう。更に、当業者であれば、通常の実験を使用するだけで、本明細書に記載される本開示の具体的な実施形態の等価物を数多く認識または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (28)

  1. 以下の化学構造を有するヘテロ二機能性化合物：
    ＰＴＭ－Ｌ－ＣＬＭ
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
    （式中、
    （ａ）前記ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合するＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分の小分子であり、以下の化学構造によって表される：
    Figure 2023518830000388
    Figure 2023518830000389
     （式中、
    Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択により置換されたシクロプロピル基、任意選択により置換されたシクロブチル基、及びＮ－アルキルからなる群から選択され、
    Ｗ３は、ＣまたはＮから選択され、
    各Ｘは、不在、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２からなる群から独立して選択され、
    Ｙは、ＣＨ２、－Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘテロアリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、Ｏ、及びＳからなる群から選択され、
    Ｚは、不在、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２からなる群から選択され、
    Ｇ及びＧ’は、Ｈ、非置換または置換の直鎖または分岐鎖のアルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ’’、Ｒ’で任意選択により置換されたＣＨ２－ヘテロシクリル、及びＲ’で任意選択により置換されたベンジルからなる群から独立して選択され、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、Ｈ、Ｒ、ＮまたはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し、
    Ａは、Ｈ、非置換または置換の直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、Ｃｌ及びＦの群から独立して選択され、
    ｎは、１～１０の整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり、
    Ｒは、Ｈ、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＲ’Ｒ’’－、－ＣＲ’ＮＲ’Ｒ’’－、（－ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ’’、任意選択により置換されたヘテロシクリル、アリール（例えば、任意選択により置換されたＣ５－Ｃ７アリール）、任意選択により置換されたアルキル－アリール（例えば、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択により置換されたＣ５－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル－アリール）、ヘタリール、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル（例えば、１つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルキル）、任意選択により置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ；ここで、前記アルコキシルは、１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で置換され得る）、任意選択により置換されたヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ’’、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ’’、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ’’、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ’’、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ’’、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ’’、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ’’、－ＳＦ５及び－ＯＣＦ３を含み、ここで、少なくとも１つのＲまたはＷは、前記ＰＴＭまたは前記Ｌに共有結合するように修飾され、
    ｘ、ｙ、及びｚのそれぞれは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換された複素環、及び任意選択により置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
    ｎ’は、１～１０の整数（例えば、１－４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり、
    Figure 2023518830000390
     は、単結合または二重結合を表し、
    Figure 2023518830000391
     は、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異性であり得る結合を表す）
    （ｂ）前記ＰＴＭは、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）またはその変異体形態に結合するＬＲＲＫ２標的化部分の小分子であり、以下の化学構造によって表される：
    Figure 2023518830000392
     （式中、
    Ｒ１は、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチル）、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル（例えば、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、メチル化Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、または
    Figure 2023518830000393
     （式中、破線は、前記ＰＴＭのＭまたは酸素原子への結合点である）、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ハロアルキル）、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６ハロシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ５ハロシクロアルキル）、任意選択により置換されたアルキルニトリル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルニトリル）、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロニトリル（例えば、Ｃ３－Ｃ５シクロニトリル）であり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ、ＣＨである場合、Ｒ２で任意選択により置換され、
    Ｘ８は、ＣＨ、Ｓ、またはＮであり、
    Ｍは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
    Figure 2023518830000394
     は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子を含有する、任意選択により置換された３～１０員シクロアルキルまたはヘテロサイロアルキル（例えば、１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の置換で任意選択により置換されたもの）であり、
    前記ＰＴＭの
    Figure 2023518830000395
     は、前記Ｌまたは前記ＣＬＭとの結合点を示す）
    （ｃ）前記Ｌは、前記ＣＬＭを前記ＰＴＭに共有結合させる結合または化学リンカー基である）。
  2. 前記ＣＬＭが、以下の化学構造：
    Figure 2023518830000396
     を有する請求項１に記載の化合物。
  3. 以下の化学構造：
    ＰＴＭ－Ｌ－ＣＬＭ
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
    （式中、
    （ａ）前記ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合するＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分の小分子であり、以下の化学構造によって表される：
    Figure 2023518830000397
    Figure 2023518830000398
    Figure 2023518830000399
    Figure 2023518830000400
     （式中、
    Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択により置換されたシクロプロピル基、任意選択により置換されたシクロブチル基、及びＮ－アルキルからなる群から選択され、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５は、それぞれ独立して、Ｒ’、ＮまたはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し、
    Ｒ１は、不在、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択され、
    Ｒ２は、不在、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ３アルコキシル）から選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され、
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３であり、
    Ｘは、Ｃ、ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、またはＮであり、
    Ｘ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＣＨ、またはＣＨ２であり、
    Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、アミン、アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１－Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１－Ｃ３アルコキシル）、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、任意選択により、置換フェニルから選択され、
    ｎは、０～４であり、
    Figure 2023518830000401
     は、単結合または二重結合であり、
    前記ＣＬＭは、前記ＰＴＭまたは前記Ｌに共有結合される）
    （ｂ）前記ＰＴＭは、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）またはその変異体形態に結合するＬＲＲＫ２標的化部分の小分子であり、以下の化学構造によって表される：
    Figure 2023518830000402
     （式中、
    Ｒ１は、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチル）、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル（例えば、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、メチル化Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、または
    Figure 2023518830000403
     （式中、破線は、前記ＰＴＭのＭまたは酸素原子への結合点である）、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ハロアルキル）、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６ハロシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ５ハロシクロアルキル）、任意選択により置換されたアルキルニトリル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルニトリル）、任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロニトリル（例えば、Ｃ３－Ｃ５シクロニトリル）であり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ、ＣＨである場合、Ｒ２で任意選択により置換され、
    Ｘ８は、ＣＨ、Ｓ、またはＮであり、
    Ｍは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
    Figure 2023518830000404
     は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子を含有する、任意選択により置換された３～１０員シクロアルキルまたはヘテロサイロアルキル（例えば、１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の置換で任意選択により置換されたもの）であり、
    前記ＰＴＭの
    Figure 2023518830000405
     は、前記Ｌまたは前記ＣＬＭとの結合点を示す）
    （ｃ）前記Ｌは、前記ＣＬＭを前記ＰＴＭに共有結合させる結合または化学リンカー基である）を有するヘテロ二機能性化合物。
  4. 前記ＣＬＭが、以下の化学構造：
    Figure 2023518830000406
     によって表される請求項３に記載の化合物。
  5. 前記ＰＴＭが、以下：
    Figure 2023518830000407
     （式中、前記ＰＴＭの
    Figure 2023518830000408
     は、前記Ｌまたは前記ＣＬＭとの結合点を示す）によって表される請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. （１）
    Figure 2023518830000409
     が、１～４個の置換を含み、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルコキシ、及び直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ハロアルキル）から選択されるか、
    （２）
    Figure 2023518830000410
     が、
    Figure 2023518830000411
     であり、式中、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルコキシ、及び直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４ハロアルキルから選択され、
    Figure 2023518830000412
     は、
    Figure 2023518830000413
     の結合点（すなわち、前記ＰＴＭの６員ヘテロアリールへの結合点）を示し、
    Figure 2023518830000414
     は、前記Ｌまたは前記ＣＬＭとの結合点を示し、存在しない場合は、
    Figure 2023518830000415
     は、前記６員ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルの原子（例えば、炭素または窒素）、Ｒ３、またはＲ４を介して前記Ｌまたは前記ＣＬＭに結合されるか、あるいは、
    （３）これらの組み合わせである、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. （ａ）
    Figure 2023518830000416
     が、
    Figure 2023518830000417
     からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり、
    Ｒ４は、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり、
    Figure 2023518830000418
     は、
    Figure 2023518830000419
     の結合点（すなわち、前記ＰＴＭの６員ヘテロアリールとの結合点）を示し、
    Figure 2023518830000420
     は、前記Ｌまたは前記ＣＬＭとの結合点を示し、存在しない場合は、
    Figure 2023518830000421
     は、前記６員ヘテロシクロアルキルの原子（例えば、前記６員ヘテロシクロアルキルの炭素または窒素）、Ｒ３、またはＲ４を介して前記Ｌまたは前記ＣＬＭに結合されるか、
    （ｂ）Ｒ１が、
    Figure 2023518830000422
     であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１Ｃは、それぞれ独立して、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ２アルキルであり、それぞれ１つ以上のハロゲンまたはニトリル基で任意選択により置換されるか、あるいは、Ｒ１ａまたはＲ１ｂがそれらが結合している炭素と一緒になって１つ以上のＣ１－Ｃ３アルキル、ニトリル基、またはハロゲンで任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成するか、あるいは、
    （ｃ）Ｒ２が、ＨまたはＦであるか、あるいは、
    （ｄ）これらの組み合わせである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Figure 2023518830000423
     が、
    Figure 2023518830000424
    Figure 2023518830000425
     （前記ヘテロシクロアルキルは、前記ヘテロシクロアルキルの原子またはその置換基を介してＬまたはＰＴＭに結合される）からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 前記ＰＴＭが、以下の化学構造：
    Figure 2023518830000426
     によって表される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 前記ＰＴＭが、次の化学構造：
    Figure 2023518830000427
    Figure 2023518830000428
    Figure 2023518830000429
     （式中、
    破線は、前記Ｌまたは前記ＣＬＭの結合部位を示し、
    各ＰＴＭは、少なくとも１つのＬまたはＣＬＭに結合される）
    によって表される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 前記Ｌが、次式：
    －（ＡＬ）ｑ－
    （式中、
    －（ＡＬ）ｑ－は、前記ＣＬＭ及び前記ＰＴＭに接続される基であり、
    ｑは、１以上の整数であり、
    各ＡＬは、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ３－１１シクロアルキル、１～９個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ５－１３スピロシクロアルキル、１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ３－１１ヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ５－１３スピロヘテロシクリル、０～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたアリール、ならびに１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２は、それぞれ独立して、任意選択により、他の基に連結して、１～４個のＲＬ５基で任意選択により置換されたシクロアルキル及び／またはヘテロシクリル部分を形成し、
    ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４及びＲＬ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ３－８シクロアルキル、ＳＣ３－８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル） ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨ ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨ ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、またはＮＨ ＳＯ２ＮＨ２である）によって表される化学構造を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 前記リンカー（Ｌ）が、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、ここで、各炭素は、任意選択により、（１）原子価を満たすために適切な数の水素、置換、もしくはその両方を有する、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意選択により置換されたシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、（３）任意選択により置換されたヘテロシロアルキルもしくは二環式ヘテロシロアルキル、（４）任意選択により置換されたアリールもしくは二環式アリール、または（５）任意選択により置換されたヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールで置換または置き換えられ、ただし、ヘテロ原子間結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は、共有結合的に連結されたり、隣接して位置することはない）、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 前記リンカー（Ｌ）が、任意選択により置換されたＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、
    各炭素は、任意選択により、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ３－１１シクロアルキル、１～９個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ５－１３スピロシクロアルキル、１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ３－１１ヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたＣ５－１３スピロヘテロシクリル、１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたアリール、または１～６個のＲＬ１基及び／またはＲＬ２基で任意選択により置換されたヘテロアリールで置換または置き換えられ、式中、ＲＬ１またはＲＬ２は、それぞれ独立して、任意選択により、他の基に連結して、１～４個のＲＬ５基で任意選択により置換されたシクロアルキル及び／またはヘテロシクリル部分を形成し、
    ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４及びＲＬ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ３－８シクロアルキル、ＳＣ３－８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル） ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨ ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨ ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、またはＮＨ ＳＯ２ＮＨ２である）によって表される化学構造を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 前記Ｌが、任意選択により置換されたＣ６－Ｃ３０アルキル（例えば、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、またはＣ３０アルキル）を含み、各炭素は、任意選択により、（１）原子価を満たすために適切な数の水素、置換、もしくはその両方を有する、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意選択により置換されたシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、（３）任意選択により置換されたヘテロシロアルキルもしくは二環式ヘテロシロアルキル、（４）任意選択により置換されたアリールもしくは二環式アリール、または（５）任意選択により置換されたヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールで置換または置き換えられ、ただし、ヘテロ原子間結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は、共有結合的に連結されたり、隣接して位置することはない）、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 前記Ｌが、結合、または式－（ＡＬ）ｑ－で表される化学リンカー基であり、式中、Ａは、化学部分であり、ｑは、６～２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）であり、Ｌは、前記ＰＴＭと前記ＵＬＭの両方に共有結合し、標的タンパク質のユビキチン化をもたらすのに十分に近接した、前記ＰＴＭと前記タンパク質標的の結合及び前記ＵＬＭとＥ３ユビキチンリガーゼの結合を提供する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 前記Ｌが、以下の化学構造：
    Figure 2023518830000430
     （式中、
    ＷＬ１及びＷＬ２は、それぞれ独立して、不在、０～４個のヘテロ原子を含む４～８員環であり、これらは、ＲＱで任意選択により置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシ、または２つのＲＱ基がそれらが結合している原子と一緒になって形成される０～４個のヘテロ原子を含有する４～８員環系であり、
    ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの；または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
    ｎは、０～１０であり、
    Figure 2023518830000431
     は、前記ＰＴＭまたは前記ＣＬＭへの結合点を示す）を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記Ｌが、以下の化学構造：
    Figure 2023518830000432
     （式中、
    ＷＬ１及びＷＬ２は、それぞれ独立して、不在、アリール、ヘテロアリール、環、複素環、Ｃ１－６アルキル及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、Ｃ１－６アルケン及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、Ｃ１－６アルキン及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、このそれぞれは、ＲＱで任意選択により置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシ、１つ以上の－Ｆによって任意選択により置換されたＯＣ１－３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮまたは２つのＲＱ基がそれらが結合している原子と一緒になって形成される０～４個のヘテロ原子を含有する４～８員環系であり、
    ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合；ＮＲＹＬ１；Ｏ；Ｓ；ＮＲＹＬ２；ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２；Ｃ＝Ｏ；Ｃ＝Ｓ；ＳＯ；ＳＯ２；非置換または置換の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、１つ以上のＣ原子が任意選択によりＯで置き換えられたもの；非置換または置換の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
    ＱＬは、０～４個のヘテロ原子を含む３～６員脂環式環または芳香環であり、これらは、任意選択により架橋され、１～６個のＲＱで任意選択により置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－６アルキル、１つ以上のハロで任意選択により置換されたもの、もしくはＣ１－６アルコキシル、または２つのＲＱ基がそれらが結合している原子と一緒になって形成される０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員環系であり、
    ＲＹＬ１、ＲＹＬ２は、それぞれ独立して、Ｈ；ＯＨ；直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－６アルキル、１つ以上のハロで任意選択により置換されたもの、もしくはＣ１－６アルコキシル；またはＲＹＬ１、ＲＹＬ２がそれらが結合している原子と一緒になって形成される０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員環系であり、
    ｎは、０～１０であり、
    Figure 2023518830000433
     は、前記ＰＴＭまたは前記ＣＬＭへの結合点を示す）を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｌが、前記ＰＴＭを前記ＣＬＭに共有結合させるための手段である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記Ｌが、以下からなる群から選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2023518830000434
    Figure 2023518830000435
    Figure 2023518830000436
     （式中、
    Ｎ＊は、前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭに共有結合的に連結されるか、または前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭと共有される窒素原子であり、
    各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
  20. 少なくとも以下の１つである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物：
    （ａ）前記ＣＬＭが、以下によって表される：
    Figure 2023518830000437
    Figure 2023518830000438
     （式中、
    前記ＵＬＭの
    Figure 2023518830000439
     は、前記Ｌまたは前記ＰＴＭとの結合点を示し、
    Ｎ＊は、前記Ｌまたは前記ＰＴＭと共有される窒素原子である）、
    （ｂ）前記ＰＴＭが、以下によって表される：
    Figure 2023518830000440
    Figure 2023518830000441
    Figure 2023518830000442
     （式中、前記ＰＴＭは、ヘテロサイロアルキルＡの原子またはその置換基を介して前記Ｌまたは前記ＣＬＭに共有結合的に連結される）、
    （ｃ）前記Ｌが、以下から選択されるリンカー基（Ｌ）である：
    Figure 2023518830000443
    Figure 2023518830000444
    Figure 2023518830000445
    Figure 2023518830000446
    Figure 2023518830000447
     （式中、Ｎ＊は、前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭに共有結合的に連結されるか、または前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭと共有される窒素原子である）、あるいは、
    （ｄ）これらの組み合わせ。
  21. 少なくとも以下の１つである、請求項１に記載の化合物：
    前記ＰＴＭが、表１の化合物から選択されるＰＴＭであること、
    前記ＣＬＭが、表１の化合物から選択されるＣＬＭであること、及び
    前記Ｌが、表１の化合物から選択されるＬであること。
  22. 前記化合物が、表１の化合物１～５１からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023518830000448
    Figure 2023518830000449
    Figure 2023518830000450
    Figure 2023518830000451
    Figure 2023518830000452
    Figure 2023518830000453
    Figure 2023518830000454
    Figure 2023518830000455
    Figure 2023518830000456
    Figure 2023518830000457
  23. 有効量の請求項１～２２のいずれか１項に記載の二機能性化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
  24. 前記組成物が、追加の生物活性剤または第２の請求項１～２２のいずれか１項に記載の二機能性化合物のうち少なくとも１つを更に含む、請求項２３に記載の組成物。
  25. 前記追加の生物活性剤が、抗炎症剤、化学療法剤、または免疫調節剤である、請求項２４に記載の組成物。
  26. 薬学的に許容される担体及び有効量の請求項１～２２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、患者のＬＲＲＫ２と因果関係のある疾患、障害または症状を治療するための組成物であって、前記組成物は、前記疾患、障害、または前記疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状の治療または緩和に効果的である、前記組成物。
  27. 前記疾患または障害が、特発性パーキンソン病（ＰＤ）、ＬＲＲＫ２変異関連ＰＤ、原発性タウオパチー、レビー小体認知症、クローン病、ハンセン病、及び／または神経炎症である、請求項２６に記載の組成物。
  28. ＬＲＲＫ２に関連する疾患、障害、または症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者を提供することと、有効量の本明細書に記載される化合物またはそれを含む組成物を前記患者に投与することとを含み、前記化合物または組成物が前記疾患、障害、または前記疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状の治療または緩和に有効である、前記方法。
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