JP2023548540A - アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物及び方法、並びに関連する使用方法 - Google Patents

Abstract

アンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節因子として有用性を見出す二官能性化合物が本明細書に記載される。特に、本開示の二官能性化合物は、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されて、標的タンパク質の分解（及び阻害）をもたらすように、一方の端部上にセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合する部分と、他方の端部上にＡＲに結合する部分とを含有する。本開示の二官能性化合物は、標的タンパク質の分解／阻害に関連する広範囲の薬理活性を示す。標的タンパク質の異常調節から生じる疾患又は障害は、本開示の化合物及び組成物を用いて治療又は予防される。【選択図】図１Ａ及び１Ｂ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＡＲＧＥＴＥＤ ＤＥＧＲＡＤＡＴＩＯＮ ＯＦ ＡＮＤＲＯＧＥＮ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥと題する、２０２０年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６３／１１０，７２６号の優先権及び利益を主張するものであり、これは、全ての目的で参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

参照による援用
２０１５年４月１４日出願の米国特許出願番号第１４／６８６，６４０号であって、米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号として公開された出願、及び２０１５年７月６日出願の米国特許出願第１４／７９２，４１４号であって、米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２号として公開された出願、及び２０１８年４月１３日出願の米国特許出願１５／９５３，１０８号であって、米国特許出願公開第２０１８／０２２８９０７号として公開された出願、及び２０１７年１０月１１日出願の米国特許出願第１５／７３０，７２８号であって、２０２０年３月１０日に米国特許第１０，５８４，１０１号として発行された特許を含めて、引用する参考文献の全てが、その全体として参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書は、標的タンパク質結合部分及びＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含むヘテロ二官能性化合物、並びに関連する使用方法を提供する。二官能性化合物は、次いで分解及び／又は阻害される、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の標的化されたユビキチン化の調節因子として有用である。

ほとんどの低分子薬剤は、酵素又は受容体に密接に、及び明確に定められたポケットにおいて結合する。一方で、低分子を使用してタンパク質－タンパク質相互作用を標的とすることは、タンパク質の接触表面が大きいこと、及び関与するのが浅い溝状又は平坦なインターフェースであるため困難であることがよく知られている。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百がヒトにおいて既知である）は、ユビキチン化に基質特異性を与え、したがって、特定のタンパク質基質に対する特異性があるため、一般的なプロテアソームの阻害剤よりも更に魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は、部分的に、タンパク質間相互作用を破壊せざるを得ないという理由で、困難であることが判明している。しかしながら、近年の開発によりこれらのリガーゼに結合する特定のリガンドがもたらされた。例えば、第１の小分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、追加の化合物がＥ３リガーゼを標的化することが報告されている。

セレブロンは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＣＲＢＮのオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示すものである。セレブロンは、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）－４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、及びカリン１（Ｃｕｌｌｉｎｓ１）調節因子（ＲＯＣ１）とのＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質をユビキチン化する。完全には解明されていない機序を通して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化により、線維芽細胞成長因子８（ＦＧＦ８）及び線維芽細胞成長因子１０（ＦＧＦ１０）のレベルの上昇をもたらす。ＦＧＦ８は次に、例えば四肢及び耳胞の形成などの多数の発生プロセスを調節する。胚においてこのユビキチンリガーゼ複合体は四肢成長に重要であると最終的に結論づけられている。セレブロンが存在しない状況下では、ＤＤＢ１はＤＤＢ２と複合体を形成し、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する。

米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号及び同第２０１４／０３５６３２２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものなどの二官能性化合物は、ユビキチン化及びプロテアソーム分解経路におけるその後の分解のためにＥ３ユビキチンリガーゼに内因性タンパク質を動員するように機能する。具体的には、上記の刊行物は、二官能性化合物によって次いで分解及び／又は阻害される、様々なポリペプチド及び他のタンパク質の標的化されたユビキチン化の調節因子として有用性を見出す、二官能性又はタンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ（登録商標））タンパク質ディグレーダー（ｄｅｇｒａｄｅｒ）化合物を記載する。

アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、テストステロン及びジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンによって活性化される核ホルモン受容体ファミリーに属している（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００６，５８（４），７８２－９７、Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．１９９９，５５：３０９－５２）。アンドロゲンが存在しない状況下ではＡＲはサイトゾル中でヒートショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）に結合されている。アンドロゲンがＡＲに結合すると、その立体構造が変化してＨｓｐ９０からＡＲが放出され、核局在化シグナル（ＮＬＳ：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ Ｓｉｇｎａｌ）が露出される。後者によりＡＲが核内に移行することが可能となり、そこでＡＲは転写因子として作用して雄性の性的特性に関与する遺伝子の発現を促進する（Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１９８７，８（１）：１－２８；Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００２，１６（１０），２１８１－７）。ＡＲ欠損症は、以前には精巣性女性化症と呼ばれていたアンドロゲン不応症を誘発する。

ＡＲは雄性の性的特性の発生に関与するが、前立腺がんを含む特定の形態のがんにおいてはがん遺伝子であることもよく報告されている（Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２００４，２５（２），２７６－３０８）。一般的に測定されているＡＲ活性の標的遺伝子は、分泌型前立腺特異抗原（ＰＳＡ）タンパク質である。前立腺がんの現在の治療レジメンには、２つの方法によるアンドロゲン－ＡＲ軸の阻害が含まれる。１つ目のアプローチは、アンドロゲン減少に頼る方法であり、２つ目の戦略は、ＡＲ機能の阻害を目的としている（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１３，１２，８２３－８２４）。有効な標的療法が開発されているにもかかわらず、ほとんどの患者は耐性を獲得し、疾患が進行する。前立腺がん治療に対する代替的なアプローチには、ＡＲタンパク質の除去が含まれる。ＡＲは多くの型の前立腺がんで腫瘍形成の重要な誘導物質であるため、その排除は治療上有益な反応を生じさせるはずである。

疾患、特にがん、前立腺がん、及びケネディ病に対する効果的な治療に関する継続的なニーズが当分野に存在する。しかしながら、例えば転写因子などには非特異的作用があり、特定のクラスのタンパク質を完全に標的とし、及び調節することができない。ゆえに未だ効果的な抗がん剤の開発の障害となっている。このように、ＡＲ関連の疾患及び障害、例えば、がん、前立腺がん、及びケネディ病に対する効果的な治療に関する継続的な要望が当分野に存在する。

本開示は、標的化されたユビキチン化及びその後のプロテアソーム分解のためにＥ３ユビキチンリガーゼにアンドロゲン受容体（ＡＲ）を動員するように機能するヘテロ二官能性化合物、並びにそれを作製及び使用する方法を記載する。特に、本明細書に記載される化合物は、ＡＲタンパク質に優先的に結合する。加えて、本明細書は、ケネディ病、又はがん、例えば、前立腺がんなどの疾患状態又はその１つ以上の症状を治療又は改善するために、有効量の本明細書に記載される本発明の化合物を使用する方法を提供する。

このように、一態様では、本開示は、ヘテロ二官能性化合物であって、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼに対するリガンド（「ＵＬＭ」基））と、ＡＲに優先的に結合するタンパク質標的化部分とを含み、これによりＡＲタンパク質がユビキチンリガーゼに近接して優先的に配置されて、ＡＲタンパク質のユビキチン化並びにその後の優先的な分解（及び／若しくは阻害）をもたらす、ヘテロ二官能性化合物を提供する。好ましい実施形態では、ＵＬＭ（ユビキチンリガーゼ結合部分）は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である。例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように示され得る。

本明細書に例示されるＰＴＭ及びＵＬＭ部分（例えば、ＣＬＭ）のそれぞれの位置、並びにそれらの数は、一例のみとして提供され、決して化合物を限定することを意図していない。当業者により理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数及び位置を所望により変化させ得るように合成され得る。

特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）を更に含む。この例では、二官能性化合物の構造は、以下のように示され得、
式中、ＰＴＭは、ＡＲタンパク質に選択的又は優先的に結合する部分であり、Ｌは、リンカー、例えば、ＰＴＭをＵＬＭに結合する結合又は化学結合基であり、ＵＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である。

例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように示され得、
式中、ＰＴＭは、ＡＲタンパク質に選択的又は優先的に結合する部分であり、「Ｌ」は、ＰＴＭ及びＣＬＭを結合するリンカー（結合又は化学結合基）であり、ＣＬＭは、セレブロンに結合するセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＵＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、又はそれらの組み合わせから独立して選択される複数を含む。

一実施形態では、ＣＬＭは、イミド、チオイミド、アミド、又はチオアミドから誘導される化学基を含む。特定の実施形態では、化学基は、フタルイミド基、又はそのアナログ若しくは誘導体である。特定の実施形態では、ＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、それらの類似体、それらの等配電子体、及びそれらの誘導体から選択される。他の想定されるＣＬＭは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号に記載されている。

特定の実施形態では、「Ｌ」は結合である。追加の実施形態では、リンカー「Ｌ」は、１～２０の範囲の直線状の非水素原子数を有するコネクターである。コネクター「Ｌ」は、エーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、及びスルホンなどの１つ以上の官能基を含有することができるが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、複素芳香族、環式、二環式、又は三環式部分を含有することができる。Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩなどのハロゲンとの置換が、リンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単一又は複数のフッ素が含まれてもよい。

特定の実施形態では、ＣＬＭは、ピペリジン－２，６－ジオンの誘導体であり、当該ピペリジン－２，６－ジオンは３位で置換されてもよく、その３位置換はＣ－Ｎ結合又はＣＣ結合としての結合を伴う二環式ヘテロ－芳香族化合物であってもよい。ＣＬＭの例としては、ポマリドミド、レナリドミド、及びサリドマイド、並びにそれらの類似体が挙げられ得るが、これらに限定されない。

追加の態様では、本明細書は、有効量の本明細書に記載される化合物又はその塩形態と、薬学的に許容される担体とを含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、ＡＲタンパク質の標的化された分解及び／又は阻害を引き起こすことを必要とする患者又は対象、例えば、ヒトなどの動物において、それを行うために使用され得、かつＡＲタンパク質と因果関係がある１つ以上の疾患状態、病態、又は症状を治療又は改善するために使用され得、その治療は、ＡＲタンパク質の分解によって達成されて、患者又は対象におけるＡＲタンパク質のタンパク質レベルを制御する、安定化する、又は低下させる。特定の実施形態では、本明細書に記載される治療用組成物は、例えば、感染、炎症性若しくは免疫学的障害、又はがんなどの疾患、障害、又は症状の治療又は改善のために、ＡＲの分解を達成するために使用され得る。

更に別の態様では、本開示は、細胞中のＡＲをユビキチン化する方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、ＡＲに結合するＰＴＭと、本明細書に記載される化学リンカー部分を介して一緒に優先的に結合されるＣＬＭとを含む、本明細書に記載されるヘテロ二官能性化合物を投与して、ＡＲタンパク質の分解を達成することを含む。理論に制限されることを望まないが、本発明者らは、本開示に従って、ＡＲタンパク質のポリユビキチン化が、ヘテロ二官能性化合物を使用してＥ３ユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに生じ、それによって、プロテアソーム経路を介してＡＲタンパク質のその後の分解を引き起こし、それによって対象の細胞中のＡＲタンパク質レベルを制御又は低減すると考えている。本開示がもたらすＡＲタンパク質レベルの制御又は低減は、対象の細胞中のＡＲタンパク質の量の低下又は安定化によって調節される、疾患状態、病態、又は少なくとも１つの因果関係のある症状の治療を提供する。

更に別の態様では、本明細書は、対象又は患者、例えばヒトなどの動物において、疾患、病態、又はその症状を治療又は改善するための方法を提供し、方法は、治療有効量などの有効量の、本明細書に記載されるヘテロ二官能性化合物又はその塩形態と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、組成物は、対象において疾患若しくは障害又はその症状を治療又は改善するのに有効である。

別の態様では、本明細書は、本開示による化合物を使用して、生物系において本開示のＡＲタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。

別の態様では、本明細書は、細胞中で本開示によるＡＲタンパク質の標的化されたユビキチン化及び分解が可能な、本発明のヘテロ二官能性化合物を作製するためのプロセス及び中間体を提供する。

有用性に関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示及び添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、及びプロセスに関連する追加の目的及び利点は、請求の範囲、詳細な説明、及び実施例を鑑みることで当分野の当業者に理解されるであろう。例えば本開示の様々な態様及び実施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それら全てが本明細書により明示的に予期される。これらの追加の態様及び実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を解説するために、及び特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために本明細書において使用される公表文献及び他のマテリアルは、参照により組み込まれる。

本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を図示し、本明細書の記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の一実施形態を例示する目的のみのためであり、本開示を限定するものと解釈されるべきではない。本開示の更なる目的、特徴、及び利点は、本開示の例示的な実施形態を示す添付の図面と併せて以下の発明を実施するための形態から明らかになるであろう。

本明細書に記載されるヘテロ二官能性タンパク質分解化合物の機能に関する全般的な原則の説明である。図１Ａは、例示的なヘテロ二官能性タンパク質分解化合物は、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ、暗い斜線付き長方形）と、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ、明るい斜線付き三角形）と、任意にＵＬＭにＰＴＭを結合又は係留するリンカー部分（Ｌ、黒線）とを含む。 本明細書に記載されるヘテロ二官能性タンパク質分解化合物の機能に関する全般的な原則の説明である。図１Ｂは、本明細書に記載されるヘテロ二官能性タンパク質分解化合物（ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）ブランドの化合物として商業的に知られている）の機能的使用を図示する。簡潔に述べると、ＵＬＭ（三角形）は、特異的なＥ３ユビキチンリガーゼを認識して結合し、ＰＴＭ（大きい長方形）は、標的タンパク質を動員し、それをＥ３ユビキチンリガーゼに近接させる。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチンをコンジュゲートするタンパク質（Ｅ２）と複合体化され、単独で又はＥ２タンパク質を介して、イソペプチド結合を介した標的タンパク質上のリジンへの複数のユビキチン分子（黒丸）の結合を触媒する。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）は、それによって、細胞のプロテオソーム機構による分解のために標的化されている。

以下は、本発明の実施において、当分野の当業者を補助するために提供される詳細な説明である。当分野の当業者であれば、本開示の趣旨又は範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の修正及び変更を行い得る。本明細書において言及される全ての公表文献、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。

Ｅ３ユビキチンリガーゼ及びＡＲタンパク質が、Ｅ３ユビキチンリガーゼ及びＡＲタンパク質の両方に結合する二官能性化合物を介して近接して配置されると、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）がアンドロゲン受容体（ＡＲ）タンパク質をユビキチン化するという驚くべきかつ予期せぬ発見に関連する、化合物、組成物、及び方法がここに記載される。したがって、本開示は、ＡＲタンパク質を標的化するタンパク質標的化部分（「ＰＴＭ」）に対する結合又は化学結合基（Ｌ）によって結合されるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含み、それがＡＲタンパク質のユビキチン化をもたらし、またプロテアソームによるＡＲタンパク質の分解につながる、化合物及び組成物を提供する（図１を参照されたい）。

一態様では、本明細書は、ＰＴＭがＡＲタンパク質に優先的に結合する化合物を提供する。本開示はまた、細胞中のＡＲタンパク質の標的化された分解を生じさせるための組成物のライブラリ及びその使用も提供する。

特定の態様では、本開示は、セレブロンなどのＥ３ユビキチンリガーゼに結合することが可能であるリガンド、例えば、小分子リガンド（すなわち、２，０００、１，０００、５００、又は２００ダルトン未満の分子量を有する）を含む、ヘテロ二官能性化合物を提供する。化合物は、ＡＲタンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されて、ＡＲタンパク質のユビキチン化並びに分解（及び／又は阻害）を生じさせるように、ＡＲに結合することができる小分子部分も含む。「小分子」は、上記に加えて、分子が非ペプチジルであること、すなわち、ペプチドとはみなされないこと、例えば４、３、又は２未満のアミノ酸を含むことを意味する。本明細書によると、ＰＴＭ、ＵＬＭ、及びヘテロ二官能性分子の各々は、小分子である。

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の解説のみを目的としており、本開示を限定することは意図されていない。

値の範囲が提供される場合、文脈が別途明確に示さない限り、その範囲の上限と下限との間の、下限の１０分の１の単位までのその範囲内の各介在する値（例えば、炭素原子の数を含有する群の場合、範囲内に収まる各炭素原子の数が提供される）、及びその所定の範囲の任意の他の所定の又は介在する値が、本開示内に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、独立して、より小さな範囲に含まれ得、所定の範囲の任意に特異的に除外される限界値の対象となり、本開示内にも包含される。所定の範囲が限界値のうちの一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界値のうちのいずれか／又は両方を除外する範囲もまた本開示に含まれる。

以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてその使用の分若で当該用語を適用する当業者により当分野において認識されている意味が与えられる。

本明細書において使用される場合、「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、文脈により明白に別段の示唆がない限り、当該冠詞の文法的客体のうちの１つ又は１つ以上（すなわち少なくとも１つ）を指すように本明細書において使用される。例として、「要素」は、別途記載のない限り、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。

請求の範囲、並びに上述の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などの全ての移行句は、非限定である、すなわちそれらを含むが限定されないことを意味すると理解されたい。「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句のみ、それぞれ限定的又は半限定的な移行句であるものとし、このことは米国特許審査基準のセクション２１１１．０３に記載されている。

２つ以上の工程又は行為を含む本明細書に記載されるある特定の方法又はプロセスにおいて、方法の工程又は行為の順序は、文脈が別途指示しない限り、本方法の工程又は行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことも理解されたい。

「同時投与」及び「同時投与する」又は「併用療法」という用語は、２つ以上の治療剤が患者にある程度、好ましくは有効量で同時に存在する限り、併用投与（２つ以上の治療剤を同時に投与すること）及び時間差投与（１つ以上の治療剤を、追加の治療剤（複数可）の投与とは異なる時間で投与すること）の両方を指す。特定の好ましい態様では、本明細書に記載されるヘテロ二官能性化合物のうちの１つ以上は、少なくとも１つの追加の生物活性剤、例えば、抗がん剤と同時投与される。特に好ましい態様では、かかる化合物の同時投与は、例えば、抗がん活性などの相乗的な活性及び／又は療法をもたらす。

本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、別途記載のない限り、該当する場合、本明細書で開示される任意の特定のヘテロ二官能性化合物、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに前述の分子のいずれかの重水素化形態を指す。企図される重水素化化合物は、薬剤分子中に含有された１個以上の水素原子が重水素で置き換えられているものである。そのような重水素化化合物は、好ましくは、同等の「重水素化されていない」化合物と比較して、１つ以上の改善された薬物動態又は薬力学的特性（例えば、より長い半減期）を有する。

「ユビキチンリガーゼ」という用語は、１つ以上のユビキチンの特定の基質タンパク質への移行を容易にするタンパク質ファミリーを指す。いくつかのユビキチンの鎖の添加（ポリユビキチン化）は、分解のために基質タンパク質を標的化する。例えば、セレブロンは、単独で、又はＥ２ユビキチンをコンジュゲートする酵素と組み合わせて、最終的に標的タンパク質上のリジン残基への４つのユビキチンの鎖の結合を引き起こし、それによってプロテアソームによる分解のためにタンパク質を標的化し得る、Ｅ３ユビキチンリガーゼである。ユビキチンリガーゼは、第１のユビキチンが標的タンパク質上のリジンに結合され、第２のユビキチンが第１のユビキチンに結合され、第３のユビキチンが第２のユビキチンに結合され、第４のユビキチンが第３のユビキチンに結合されるような、ポリユビキチン化に関与する。そのようなポリユビキチン化は、タンパク質に、プロテアソームによる分解のための印を付ける。

「患者」又は「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による組成物を用いた予防的治療を含む治療が提供される動物、好ましくはヒト又は家畜を記載するために使用される。ヒト患者などの特定の動物に特異的である疾患、病態、又は症状の治療について、「患者」という用語は、イヌ若しくはネコなどの家畜、又はウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含む、その特定の動物を指す。概して、本開示では、「患者」及び「対象」という用語は、別段の記載がない限り、又はその用語を使用する文脈から暗示されない限り、ヒト患者を指す。

「有効」及び「治療上有効」という用語は、その意図される使用の文脈内で、かつ、単回投与で、又はより好ましくは、治療レジメンの文脈内の複数回投与の後で使用される場合、疾患若しくは病態の改善、又は疾患若しくは病態に関連する１つ以上の症状の改善若しくは低減などの意図される結果に影響を及ぼす、化合物又は組成物の量を説明するために使用される。「有効」及び「治療上有効」という用語は、本出願において別途記載又は使用される、他の全ての「有効量」又は「有効濃度」という用語を包含する。

化合物及び組成物
一態様では、本明細書は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＣＬＭ」）であるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含むヘテロ二官能性化合物を提供し、ＣＬＭは、タンパク質に結合するタンパク質標的化部分（ＰＴＭ）に共有結合し、その結合は、結合によって直接、又は以下の構造による化学結合基（Ｌ）を介するもののいずれかであり、
（Ａ）ＰＴＭ－Ｌ－ＣＬＭ
式中、Ｌは、結合又は化学結合基であり、ＰＴＭは、タンパク質ＡＲに結合するタンパク質標的化部分であり、ＰＴＭは、低分子ＡＲ標的化部分である。ＣＬＭという用語は、全てのセレブロン結合部分を含む。

態様又は実施形態のうちのいずれかでは、ＣＬＭは、約２００μＭ未満のＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）の半最大阻害濃度（ＩＣ_５０）を示す。ＩＣ_５０は、例えば、蛍光偏光アッセイなどの当分野で既知の任意の適切な方法に従って決定され得る。

特定の実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ二官能性化合物は、約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｍＭ未満、又は約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１μＭ未満、又は約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｎＭ未満、又は約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｐＭ未満の、ＩＣ_５０又は半最大分解濃度（ＤＣ_５０）を示す。

「アルキル」という用語は、その文脈内で、任意の適切な官能基又は基で任意に置換され得る直鎖、分岐鎖又は環式の完全飽和炭化水素ラジカル、好ましくはＣ_１－Ｃ_１０、好ましくはＣ_１－Ｃ_６、又はより好ましくはＣ_１－Ｃ_３アルキル基を意味するものとする。アルキル基の例は、特にメチル、エチル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、イソプロピル、２－メチル－プロピル、シクロプロピル、シクロ－プロピル－メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、及びシクロヘキシルである。特定の実施形態では、アルキル基はハロゲン基（Ａｔ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、又はＩ）で末端キャップされる。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含有する、直鎖、分岐鎖又は環状のＣ_２－Ｃ_１０（好ましくはＣ_２－Ｃ_６）炭化水素ラジカルを指す。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含有する、直鎖、分岐鎖又は環状のＣ_２－Ｃ_１０（好ましくはＣ_２－Ｃ_６）炭化水素ラジカルを指す。

「アルキレン」という用語は使用される場合、任意に置換され得る－（ＣＨ_２）_ｎ－基を指す（ｎは概して０～６の整数である）。置換された場合、アルキレン基は、メチレン基のうちの１つ以上で、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基（シクロプロピル基又はｔ－ブチル基を含む）で置換されることが好ましいが、１つ以上のハロ基、好ましくは１～３個のハロ基、又は１つ若しくは２つのヒドロキシル基、Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）基、又は本明細書において別段に開示されるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。ある特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタン又はアルコキシ基（又は他の適切な官能基）で置換されていてもよく、ウレタン又はアルコキシ基（又は他の適切な基）は、（１～１０個、好ましくは１～６個、又はより好ましくは１～４個のエチレングリコール単位の）ポリエチレングリコール鎖で更に置換されており、これに対し、１個のハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖が（好ましくは、しかし排他的ではないが、ポリエチレングリコール鎖の遠位端で）置換されている。なお他の実施形態では、アルキレン（例えば、メチレン）基は、アミノ酸側鎖基、例えば、天然又は非天然のアミノ酸の側鎖基、例えば、アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンで置換されていてもよい。

「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。Ｃ_０を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Ｈと置き換えられたことを意味する。ゆえにＣ_０－Ｃ_６の炭素原子の範囲は、１、２、３、４、５及び６個の炭素原子を含み、Ｃ_０に関しては炭素の代わりにＨがある。

「置換された」又は「任意に置換された」という用語は、独立して（すなわち、２つ以上の置換が生じる場合、各置換基は、別の置換基とは独立して選択される）、文脈の範囲内の分子のいずれかの炭素（又は窒素）位置にある１つ以上の置換基（独立して、本開示による化合物中のある部分における最大５個の置換基、好ましくは最大３個の置換基、より好ましくは１個又は２個の置換基、またそれら自身が更に置換され得る置換基を含み得る）を意味するものとし、可能な置換基としては、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ_２）、ハロゲン（好ましくは、特にアルキル、特にトリフルオロメチルなどのメチル基の上の１個、２個、若しくは３個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはＣ_１－Ｃ_１０、より好ましくはＣ_１－Ｃ_６）、アリール（特にフェニル及び置換フェニル、例えばベンジル若しくはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、若しくはフェニル及び置換フェニルを含むアリール）、チオエーテル（好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキル若しくはアリール）、アシル（好ましくはＣ_１－Ｃ_６アシル）、アルキルエステル（それにより結合が、好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキル若しくはアリール基で置換されているエステル官能基においてではなく、アルキレン基上にあるようになる）を含むエステル若しくはチオエステル（好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキル若しくはアリール）、ハロゲン（好ましくはＦ若しくはＣｌ）、アミン（５若しくは６員環のアルキレンアミンを含み、更にアルキル基が１個若しくは２個のヒドロキシル基で置換され得るＣ_１－Ｃ_６アルキルアミン若しくはＣ_１－Ｃ_６ジアルキルアミンを含む）、又は任意に置換された－Ｎ（Ｃ_０－Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）基（単一のハロゲン、好ましくは塩素置換を含有するアルキル基を更に結合したポリエチレングリコール鎖で任意に置換され得る）、ヒドラジン、アミド（これは好ましくは１個若しくは２個のＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換され得る）（１個若しくは２個のＣ_１－Ｃ_６アルキル基で任意に置換されたカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル若しくはアリール）、又はアルカン酸（好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル若しくはアリール）を含む。本開示による置換基としては、例えば、－ＳｉＲ_１Ｒ_２Ｒ_３基が挙げられてもよく、式中、Ｒ_１及びＲ_２の各々は、本明細書に別途記載されるとおりであり、Ｒ_３は、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は一緒に、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基（イソプロピル又はｔ－ブチル基を含む）である。上記の基の各々は、置換部分に直接結合されてもよく、あるいは、置換基は、任意に置換された－（ＣＨ_２）_ｍ－又は任意に置換された－（ＯＣＨ_２）_ｍ－、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－基を介して、置換部分（好ましくは、アリール又はヘテロアリール部分において）に結合されてもよく、これらは、上述の置換基のうちのいずれか１つ以上で置換されてもよい。アルキレン基の－（ＣＨ_２）_ｍ－又は－（ＣＨ_２）_ｎ－基又は例えば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲン又はＣ_１－Ｃ_６（好ましくはＣ_１－Ｃ_３）アルキル基が挙げられ、これらは、１個若しくは２個のヒドロキシル基、１個若しくは２個のエーテル基（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６基）、最大３個のハロ基（好ましくはＦ）、又は本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖、及び任意に置換されたアミド（好ましくは、上述の置換されたカルボキサミド）又はウレタン基（多くの場合、１個若しくは２個のＣ_０－Ｃ_６アルキル置換基を有し、これらの基が更に置換され得る）で任意に置換されてもよい。特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一メチレン基）は、１つ又は２つの任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、好ましくはＣ_１－Ｃ_４アルキル基、ほとんどの場合でメチル若しくはＯ－メチル基、又は本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換される。本開示において分子中の部分は任意に最大５個の置換基で、好ましくは最大３個の置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、１つ又は２つの置換基で置換される。

「置換された」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、その使用の文脈内において、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６エステル（オキシエステル又はカルボニルエステル）、Ｃ_１－Ｃ_６ケト、ウレタン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ_１Ｒ_２又は－Ｎ（Ｒ_１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ_１、ニトロ、シアノ、及びアミン（特に、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン－ＮＲ_１Ｒ_２、モノ又はジ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル置換されたアミンであって、１つ又は２つのヒドロキシル基で任意に置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆がない限り、文脈内において１～６個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、好ましい置換基としては、置換基の使用の文脈に応じて、例えば－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、＝Ｏ、－（ＣＨ_２）_ｍ－（ここで、ｍ及びｎは、文脈において、１、２、３、４、５又は６である）、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、ＳＯ_２－若しくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＳＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎＯ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ_１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ_１Ｒ_２、－（ＯＣＨ_２）_ｎＯＨ、－（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＯＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＯＣＨ_２）_ｎＯ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（ＯＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ_１、－（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ_１Ｒ_２、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ_Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ_Ｓ（Ｒ_Ｓは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ_１Ｒ_２基である）、ＮＯ_２、ＣＮ、又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦ又はＣｌ）を含むこととなる。Ｒ_１及びＲ_２は各々文脈内においてＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基（１つ又は２つのヒドロキシル基、又は最大で３つのハロゲン基、好ましくはフッ素で任意に置換され得る）である。「置換された」という用語はまた、規定される化合物及び使用される置換基の化学的背景内で、任意に置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基、又は本明細書において別段に記載される任意に置換された複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるように置換されてもよく、好ましくは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基（メチル、エチル又はヒドロキシメチル若しくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、又はウレタン基、Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ_１Ｒ_２基であって、式中、Ｒ_１とＲ_２は本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意に置換された部分が、３つ以上の置換基、好ましくは３つ以下の置換基、及び好ましくは１つ又は２つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で置換が必要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、その置換の文脈において別段の示唆がない限り、置換基はＨであるとみなされ、又は理解されることに注意されたい。

「アリール」又は「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル、又は５、６、７、若しくは８員環）又は縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、１０～１６員環など）を有する、置換（本明細書に別途記載される）又は非置換の一価芳香族ラジカル（例えば、５～１６員環）を指し、環上の任意の利用可能な安定な位置で、又は提示される化学構造に別途示されるように、本開示による化合物に結合され得る。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、又は例えば特にインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、それらは上述のように任意に置換され得る。言及され得るヘテロアリール基としては、特に、窒素含有ヘテロアリール基、例えば、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナンアセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン及びピリドピリミジン、硫黄含有芳香族複素環、例えば、チオフェン及びベンゾチオフェン、酸素含有芳香族複素環、例えば、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン及びイソベンゾフラン、及び窒素、硫黄及び酸素から選択される２個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えば、チアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾールオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン及びオキサゾールが挙げられ、これら全てが任意に置換されていてもよい。

「置換アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環から構成され、又は少なくとも１つは芳香族である複数の縮合環から構成される芳香族炭素環を指し、この場合において環は、１つ以上の置換基で置換されている。例えば、アリール基は、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０－Ｃ_６）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０－Ｃ_６）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_０－Ｃ_６）アルキル、アミン、モノ－又はジ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）アミンから選択される置換基を含むことができ、アミン上のアルキル基は、１個若しくは２個のヒドロキシル基又は最大３個のハロ（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ）基、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、好ましくはＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、又はＣＮ基（それらの各々が、フェニル環のオルト位、メタ位、及び／又はパラ位、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）、任意に置換されたフェニル基（フェニル基自体は、好ましくは、リンカー基を介して、ＰＴＭ基（ＵＬＭ基を含む）に結合している）、及び／又はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、若しくはＣＮ基のうちの少なくとも１つ（フェニル環のオルト位、メタ位及び／又はパラ位、好ましくはパラ位で）、任意に置換されていてもよいナフチル基、任意に置換されたヘテロアリール、好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む任意に置換されたイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意に置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意に置換されたチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意に置換されたイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意に置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたベンズイミダゾール又はメトキシベンジルイミダゾール、任意に置換されたオキシイミダゾール又はメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意に置換されたジアゾール基、メチル置換チアゾール基を含む任意に置換されたトリアゾール基、ハロ（好ましくはＦ）又はメチル置換ピリジン基又はオキサピリジン基（ピリジン基は、酸素によってフェニル基に結合される）を含む、任意に置換されたピリジン基、任意に置換されたフラン、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたジヒドロベンゾフラン、任意に置換されたインドール、インドリジン又はアザインドリジン（２、３、若しくは４－アザインドリジン）、任意に置換されたキノリン、及びそれらの組み合わせで任意に置換される。

「カルボキシル」は、－－Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、式中、Ｒは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、一方でこれらの総称的置換基は、本明細書に定義される対応する群の定義と同一の意味を有する。

「ヘテロアリール」又は「ヘタアリール」という用語は、いかなる様式にも限定されないが、５～１６員ヘテロアリール（例えば、５、６、７、若しくは８員単環式環又は複数の縮合環を有する１０～１６員ヘテロアリール）、任意に置換されたキノリン（これはファーマコフォアに結合し得るか、又はキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意に置換されたインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意に置換されたインドリジン、任意に置換されたアザインドリジン（２、３、又は４－アザインドリジン）、任意に置換されたベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたイソオキサゾール、任意に置換されたオキサゾール（好ましくはメチル置換された）、任意に置換されたジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたチアゾール（好ましくはメチル及び／又はチオール置換された）、任意に置換されたイソチアゾール、任意に置換されたトリアゾール（好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、任意に置換された－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、又は任意に置換された－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基で置換された１，２，３－トリアゾール）、任意に置換されたピリジン（２－、３、又は４－ピリジン）、又は以下の化学構造による基を意味していてもよく、
式中、
Ｓ^ｃは、ＣＨＲ^ＳＳ、ＮＲ^ＵＲＥ、又はＯである；
Ｒ^ＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌ又はＦ）、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル（好ましくは１つ若しくは２つのヒドロキシル基又は最大で３個のハロ基（例えばＣＦ_３）で置換された）、任意に置換されたＯ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つ若しくは２つのヒドロキシル基又は最大で３個のハロ基で置換された）、又は任意に置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒ_ａであって、式中Ｒ_ａはＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基（好ましくはＣ_１－Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり；
Ｒ^ＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル（好ましくは１つ若しくは２つのヒドロキシル基又は最大で３個のハロ基で置換された）、任意に置換されたＯ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つ若しくは２つのヒドロキシル基又は最大で３個のハロ基で置換された）、又は任意に置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つ若しくは２つのヒドロキシル基又は最大で３個のハロ基で置換された）であり；
Ｒ^ＵＲＥは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（好ましくはＨ又はＣ_１－Ｃ_３アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）であって各基は任意に１つ若しくは２つのヒドロキシル基又は最大で３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で置換されるもの、又は任意に置換された複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意に置換され、及び
Ｙ^Ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ^ＹＣであり、式中、Ｒ^ＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌ又はＦ）、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル（好ましくは１つ若しくは２つのヒドロキシル基又は最大で３個のハロ基（例えばＣＦ_３）で置換された）、任意に置換されたＯ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つ又は２つのヒドロキシル基又は最大で３個のハロ基で置換された）、又は任意に置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒ_ａであって、式中、Ｒ_ａはＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基（好ましくはＣ_１－Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基である。

「アラルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従いアリール又はそれぞれヘテロアリール、並びにアルキル、及び／又はヘテロアルキル、及び／又は炭素環及び／又はヘテロシクロアルキル環系を含む基を指す。

本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、上記に定義されたアルキル基に付加される上記に定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に取り付けられ、この場合においてこのアルキル基は１～６個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上述のように置換されてもよい。

「複素環」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ又はＳを含む環状の基を指し、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族であってもよい。したがってヘテロアリール部分は、その使用の状況に応じて、複素環の定義下に包含される。例示的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。

例示的な複素環としては特に、アゼチジジニル、ベンズイミダゾリル、１，４－ベンゾジオキサニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレンウレア、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２－ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、Ｎ－メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが挙げられる。

複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯアリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、オキソ（＝Ｏ）、及び－ＳＯ２－ヘテロアリールからなる群から選択されるものと任意に置換されてもよい。かかる複素環基は、単一の環又は複数の縮合環を有してもよい。窒素複素環及びヘテロアリールの例としては限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、並びにＮ－アルコキシ－窒素含有複素環が挙げられる。「複素環式」という用語はまた、複素環のいずれかがベンゼン環又はシクロヘキサン環又は別の複素環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合されている二環式の基も含む。

「シクロアルキル」という用語は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む、本明細書で定義された単環式又は多環式のアルキル基又はシクロアルカンに由来する一価の基、例えば、環中に３～２０個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を意味し得るが、いかなる様式にもこれらに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト又はスルホなどの１つ以上の置換基により置換されている単環式又は多環式のアルキル基を意味するが、これに限定されず、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。

「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも１つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環又は多環のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも１つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環又は多環のアルキル基を指し、当該基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト又はスルホからなる群から選択される１つ以上の置換基を含有しているが、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。

「ヒドロカルビル」という用語は、炭素及び水素を含む化合物を意味するものとし、完全に飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。

本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。

「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、又はプロピルを指す。

「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシを指す。

例示的なＣＬＭ
本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、本明細書は、セレブロンを結合及び動員するのに有用なＣＬＭ又はＵＬＭを提供する。本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＣＬＭ又はＵＬＭは、以下の化学構造によって表され、
式中、
Ｗは、独立して、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＮＨ、Ｎ、任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたシクロブチル基、及びＮ－アルキルの群から選択され、
各Ｘは、独立して、非存在、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ_２の群から選択され、
Ｚは、独立して、非存在、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ_２の群から選択され（Ｘ及びＺの両方が、ＣＨ_２又は非存在であってはならないことを除く）、
Ｇは、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖又は分岐鎖アルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意に置換されたＣＨ_２－ヘテロシクリル、及びＲ’で任意に置換されたベンジルの群から選択され、
Ｑ１～Ｑ４は、各々独立して、Ｈ又はＲから独立して選択される基で置換されたＮ又はＣを表し、
Ａは、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖又は分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、Ｃｌ及びＦの群から選択され、
ｎは、１～１０（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）の整数であり、
Ｒは、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（例えば、カルボキシ基）、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’（例えば、アミド基）、－ＯＲ’（例えば、ＯＨ）、－ＮＲ’Ｒ”（例えば、アミン基）、－ＳＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”－、（－ＣＲ’Ｏ）_ｎ’Ｒ”、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５－Ｃ７アリール）、任意に置換されたアルキル－アリール（例えば、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ７アリール、又はそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル－アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル（例えば、１つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、又はアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意に置換されたＣ１－Ｃ６直鎖若しくは分岐鎖アルキル）、任意に置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、又はヘキソキシを含むが、これらに限定されず、アルコキシルは、１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、若しくはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－Ｐ（Ｏ）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ”、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ_２）ＮＲ’Ｒ”、－ＳＯ_２ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＯ_２、－ＣＯ_２Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ”、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ”、－ＳＦ_５、及び－ＯＣＦ_３から選択され、少なくとも１つのＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｑ１～Ｑ４、又はＡは、結合点であるか、又はＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、若しくはそれらの組み合わせに共有結合されるように改変され、
Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖又は分岐鎖アルキル（例えば、任意に置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ１－６アルキル）、任意に置換されたシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～７員シクロアルキル）、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換された５～７員アリール）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換された５～７員ヘテロアリール）、任意に置換された複素環（例えば、任意に置換された３～７員複素環）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換された３～７員ヘテロシクリル）から選択され、
ｎ’は、１～１０（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）の整数であり、
は、立体特異性（（Ｒ）若しくは（Ｓ））又は非立体特異性であってもよい結合を表す。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＣＬＭ又はＵＬＭは、式（ａ１）によって表される化学構造を有し、

式中、
Ｗは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、及びＮ－アルキルからなる群から選択され、
各Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
Ｇは、Ｈ、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、及びＱ_４は、Ｈ及びＲから選択される基で置換されたＮ又はＣを表し、
Ａは、独立して、Ｈ、非置換の直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－３アルキル（例えば、任意に置換されたメチル又はエチル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－４シクロアルキル）、Ｃｌ、及びＦの群から選択され、
ｎは、１～４の整数（例えば、１、２、３、又は４）であり、
Ｒは、Ｈ、ＮＨ_２、非置換又は置換の直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－４アルキル（例えば、任意に置換されたメチル又はエチル）、－ＯＲ’、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ_３、－ＣＮ、及び－ＮＯ_２からなる群から選択され、Ｒは、結合点であるか、又はＲは、化学結合基（Ｌ）に共有結合されるように改変され、
Ｒ’は、独立して、Ｈ、及び非置換又は置換Ｃ_１－３アルキル（例えば、任意に置換されたメチル又はエチル）からなる群から選択され、
は、立体特異性（（Ｒ）若しくは（Ｓ））又は非立体特異性であってもよい結合を表す。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＣＬＭ又はＵＬＭは、以下によって表される化学構造を有し、
、
式中、
Ｗは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、及びＮ－アルキルからなる群から選択され、
各Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
Ｇは、Ｈ、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、及びＱ_４は、Ｈ及びＲから選択される基で置換されたＮ又はＣを表し、
Ａは、独立して、Ｈ、非置換の直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－３アルキル（例えば、任意に置換されたメチル又はエチル）、Ｃｌ、及びＦの群から選択され、
ｎは、１～４の整数（例えば、１、２、３、又は４）であり、
Ｒは、Ｈ、ＮＨ_２、非置換又は置換の直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－４アルキル（例えば、任意に置換されたメチル又はエチル）、－ＯＲ’、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＦ_３、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｒは、結合点であるか、又はＲは、化学結合基（Ｌ）に共有結合されるように改変され、
Ｒ’は、独立して、Ｈ、及び非置換又は置換Ｃ_１－４アルキル（例えば、任意に置換されたメチル又はエチル）からなる群から選択され、
は、立体特異性（（Ｒ）若しくは（Ｓ））又は非立体特異性であってもよい結合を表す。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＣＬＭ又はＵＬＭは、式（ａ１’）の化学構造を有し、
式中、
Ｗは、独立して、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、及びＮ－アルキルの群から選択され、
Ａは、独立して、Ｈ、又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（例えば、任意に置換されたメチル若しくはエチル）から選択され、
ｎは、１～４の整数（例えば、１、２、３、又は４）であり、
Ｒは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、任意に置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルキル（例えば、任意に置換されたメチル又はエチル）、任意に置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ（例えば、任意に置換されたメトキシ又はエトキシ）から選択され、Ｒは、化学結合基（Ｌ）に共有結合されるように改変され、
は、立体特異性（（Ｒ）若しくは（Ｓ））又は非立体特異性であってもよい結合を表す。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＣＬＭ又はＵＬＭは、式（ａ１’）の化学構造を有し、
式中、
Ｗは、独立して、ＣＨ_２及びＣ＝Ｏの群から選択され、
Ａは、Ｈ又はメチル、好ましくはＨから選択され、
ｎは、１又は２であり、
各Ｒは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、任意に置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－３アルキル（例えば、任意に置換されたメチル又はエチル）、任意に置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－３アルコキシ（例えば、任意に置換されたメトキシ又はエトキシ）から選択され、Ｒは、結合点であるか、又はＲは、化学結合基（Ｌ）に共有結合されるように改変され、
は、立体特異性（（Ｒ）若しくは（Ｓ））又は非立体特異性であってもよい結合を表す。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＣＬＭ又はＵＬＭは、以下からなる群から選択され、
式中、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ又はＣＨ_２であり、
Ｎ＊は、ＰＴＭ又はリンカー（Ｌ）と共有された窒素原子（例えば、リンカー（Ｌ）又はＰＴＭの任意に置換されたヘテロシリルと共有されたヘテロ原子）であり、
は、リンカー又はＰＴＭとのＣＬＭ又はＵＬＭの結合点を示す。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＣＬＭ又はＵＬＭは、以下からなる群から選択され、
式中、
ＣＬＭの
は、化学結合基との結合点を示し、
Ｎ＊は、化学結合基と共有された窒素原子であり、
ｎは、１又は２であり、
他の変数は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態に定義されるとおりであり、
Ｒは、結合点であり得るか、又はＲは、化学結合基（Ｌ）に共有結合されるように改変され得る。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＣＬＭ又はＵＬＭは、以下からなる群から選択され、
式中、
ＣＬＭの
は、化学結合基との結合点を示し、
Ｎ＊は、化学結合基と共有された窒素原子であり、
他の変数は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態に定義されるとおりであり、
Ｒは、結合点であり得るか、又はＲは、化学結合基（Ｌ）に共有結合されるように改変され得る。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＣＬＭ又はＵＬＭは、以下からなる群から選択され、
式中、
ＣＬＭの
は、化学結合基との結合点を示し、
Ｎ＊は、化学結合基と共有された窒素原子であり、
ｎは、１又は２であり、
他の変数は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態に定義されるとおりであり、
Ｒは、結合点であり得るか、又はＲは、化学結合基（Ｌ）に共有結合されるように改変され得る。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＣＬＭ又はＵＬＭは、以下からなる群から選択され、
式中、
ＣＬＭの
は、化学結合基との結合点を示し、
Ｎ＊は、化学結合基と共有された窒素原子であり、
他の変数は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態に定義されるとおりであり、
Ｒは、結合点であり得るか、又はＲは、化学結合基（Ｌ）に共有結合されるように改変され得る。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ５－Ｃ７アリール、又はそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、又はカルボキシ）から選択される。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、少なくとも１つのＲ（例えば、以下のＨ、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ５－Ｃ７アリール、若しくはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、若しくはカルボキシから選択されるＲ基）又はＷは、結合点であるか、又はＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、若しくはそれらの組み合わせに共有結合されするように改変される。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｇ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｑ１～Ｑ４、及びＡは、独立して、リンカー、及び／又は１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、若しくはＣＬＭ基に結合されたリンカーに共有結合され得る。

本明細書に記載される態様又は実施形態のいずれかでは、ｎは、１～４の整数であり、各Ｒは、独立して、ＣＬＭのアリール又はヘテロアリール上の官能基又は原子、例えば、Ｏ、ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ５－Ｃ７アリール、又はそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、又はカルボキシから選択され、かつ任意に、これらのうちの１つは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、又はそれらの組み合わせに共有結合されるか、又は共有結合されるように改変される。

より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては、以下に示されるもの、並びに以下の分子に示される異なる特徴のうちの１つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられ、少なくとも１つのＲは、ＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、又はそれらの組み合わせに共有結合されるように改変されるか、又は共有結合される点である。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＣＬＭは、Ｒ基又はＱ基（Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、若しくはＱ_４など）を介して化学リンカー基（Ｌ）に共有結合される。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＣＬＭは、Ｒ基を介して化学リンカー基（Ｌ）に共有結合される。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、Ｒは、リンカー、及び／又はＰＴＭ基に結合されたリンカーに共有結合され得る。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、又はＱ_４は、リンカー、及び／又はＰＴＭ基に結合されたリンカーに共有結合され得る。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、Ｒは、リンカー基（Ｌ）に共有結合されるように改変される。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、Ｒは、リンカー基（Ｌ）に共有結合されたＣＬＭの点を表す。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、「ＣＬＭ」は、セレブロンＥ３リガーゼに結合するイミドであり得る。本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、イミド及びリンカー結合点は、以下の構造のうちの１つであり得るが、これらに限定されず（例えば、以下の結合点のいずれかを、本明細書に記載される任意のＣＬＭ化学構造に利用することができる）、
式中、
Ｎ＊は、化学リンカー基と共有された窒素原子である。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＵＬＭは、以下からなる群から選択され、
式中、
ＵＬＭの
は、リンカー基又はＰＴＭとの結合点を示し、
Ｎ＊は、化学リンカー基と共有された窒素原子である。

例示的なリンカー
本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介してＵＬＭに化学的に結合されたＰＴＭ（例えば、ＣＬＭ）を含む。特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、１つ以上の共有結合された構造単位（例えば、－Ａ^Ｌ _１…（Ａ^Ｌ）_ｑ－又は－（Ａ^Ｌ）_ｑ－）を含み、Ａ^Ｌ _１は、ＰＴＭに結合された基であり、（Ａ^Ｌ）_ｑは、ＵＬＭに結合された基である。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー（Ｌ）のＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）への結合は、安定したＬ－ＵＬＭ結合である。例えば、特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）及びＵＬＭがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を介して結合される場合、任意の追加のヘテロ原子（存在する場合）は、少なくとも炭素原子（例えば、－ＣＨ_２－）によって、例えば、アセタール又はアミナル基で分離される。更なる例として、特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）及びＵＬＭがヘテロ原子を介して結合される場合、ヘテロ原子は、エステルの一部ではない。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー基Ｌは、結合、又は式－（Ａ^Ｌ）_ｑ－によって表される化学リンカー基であり、式中、Ａは、化学部分であり、ｑは、１～１００の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、又は８０）であり、Ｌは、ＰＴＭ及びＵＬＭの両方に共有結合され、タンパク質標的へのＰＴＭの結合及びＥ３ユビキチンリガーゼへのＵＬＭの結合を提供して、標的タンパク質ユビキチン化を達成する。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー基Ｌは、結合又は式－（Ａ^Ｌ）_ｑ－によって表される化学リンカー基であり、式中、Ａは、化学部分であり、ｑは、１～３０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５）であり、Ｌは、ＰＴＭ及びＵＬＭの両方に共有結合され、十分に近接したタンパク質標的へのＰＴＭの結合及びＥ３ユビキチンリガーゼへのＵＬＭの結合を提供して、標的タンパク質ユビキチン化を生じさせる。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー基Ｌは、－（Ａ^Ｌ）_ｑ－であり、式中、
（Ａ^Ｌ）_ｑは、ＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）をＰＴＭに結合する基であり、
リンカーのｑは、１以上の整数であり、
各Ａ^Ｌは、独立して、結合、ＣＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２、Ｏ、ＮＲ^Ｌ３、ＣＯ、ＣＲ^Ｌ１＝ＣＲ^Ｌ２、Ｃ≡Ｃ、１～３個のＲ^Ｌ１及び／又はＲ^Ｌ２基で任意に置換されたＣ_３－７シクロアルキル、１～５個のＲ^Ｌ１及び／又はＲ^Ｌ２基で任意に置換されたＣ_５－１３スピロシクロアルキル、１～３個のＲ^Ｌ１及び／又はＲ^Ｌ２基で任意に置換されたＣ_３－７ヘテロシクリル、１～５個のＲ^Ｌ１及び／又はＲ^Ｌ２基で任意に置換されたＣ_５－１３スピロヘテロシクリル、１～３個のＲ^Ｌ１及び／又はＲ^Ｌ２基で任意に置換された５～６員アリール、並びに１～３個のＲ^Ｌ１及び／又はＲ^Ｌ２基で任意に置換された５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^Ｌ１又はＲ^Ｌ２は、各々独立して、他の基に任意に結合されて、１～２個のＲ^Ｌ５基で任意に置換されたシクロアルキル及び／又はヘテロシクリル部分を形成し、
Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２、Ｒ^Ｌ３、及びＲ^Ｌ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－８アルキル、ＯＣ_１－４アルキル、ＮＨＣ_１－４アルキル、Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、又はＮＯ_２である。

特定の実施形態では、ｑは、１以上の整数である。

例えば、リンカーのｑが２よりも大きい特定の実施形態では、（Ａ^Ｌ）_ｑは、Ａ^Ｌ _１及び（Ａ^Ｌ）_ｑである基であり、リンカーは、ＰＴＭをＵＬＭに結合する。

例えば、リンカーのｑが２である特定の実施形態では、Ａ^Ｌ _２は、Ａ^Ｌ _１及びＵＬＭに結合された基である。

例えば、リンカーのｑが１である特定の実施形態では、リンカー基Ｌの構造は、－Ａ^Ｌ _１－であり、Ａ^Ｌ _１は、ＵＬＭ部分をＰＴＭ部分に結合する基である。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位Ａ^Ｌは、
－ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ－（低級アルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ－（低級アルコキシル）－、－ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ－（低級アルコキシル）－ＯＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ－（低級アルコキシル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ－（シクロアルキル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－アリール－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－アリール－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（低級アルキル）－ＮＨ－アリール－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－アリール－ＣＨ_２、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－シクロアルキル－Ｏ－アリール－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－シクロアルキル－Ｏ－（ヘテロアリール）ｌ－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロシクリル）－ＣＨ_２、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－（ヘテロシクリル）－（ヘテロシクリル）－ＣＨ_２、及び－Ｎ（Ｒ１Ｒ２）－（ヘテロシクリル）－ＣＨ_２からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み、
式中、
リンカーのｎは、０～１０であり得、
リンカーのＲは、Ｈ、又は低級アルキルであり得、
リンカーのＲ１及びＲ２は、Ｎ結合を有する環を形成することができる。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２０アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキル、及び全ての暗示された部分範囲、例えば、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ１５、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ１５などを含む）を含み、式中、各炭素は、任意に独立して、（１）価数を完全にするために適切な数の水素、置換、若しくはその両方を有するＮ若しくはＯ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意に置換されたシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～７員シクロアルキル）若しくは二環式シクロアルキル（例えば、任意に置換された５～１０員二環式シクロアルキル、（３）任意に置換されたヘテロシロアルキル（例えば、任意に置換された３～７員ヘテロシクロアルキル）若しくは二環式ヘテロシロアルキル（例えば、任意に置換された５～１０員二環式ヘテロシクロアルキル、（４）任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換された５～６員アリール）若しくは二環式アリール（例えば、任意に置換された９～１２員二環式アリール）、又は（５）任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換された５～６員ヘテロアリール）若しくは二環式ヘテロアリール（例えば、任意に置換された９～１２員二環式ヘテロアリール）で置換されるか、又は置き換えられる。本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子－ヘテロ原子結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は共有結合されてないか、又は隣接して位置しない）。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２０アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキル）を含み、式中、
各炭素は、任意に独立して、ＣＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２、Ｏ、ＮＲ^Ｌ３、ＣＯ、ＣＲ^Ｌ１＝ＣＲ^Ｌ２、Ｃ≡Ｃ、１～３個のＲ^Ｌ１及び／又はＲ^Ｌ２基で任意に置換されたＣ_３－７シクロアルキル、１～５個のＲ^Ｌ１及び／又はＲ^Ｌ２基で任意に置換されたＣ_５－１３スピロシクロアルキル、１～３個のＲ^Ｌ１及び／又はＲ^Ｌ２基で任意に置換されたＣ_３－７ヘテロシクリル、１～５個のＲ^Ｌ１及び／又はＲ^Ｌ２基で任意に置換されたＣ_５－１３スピロヘテロシクリル、１～３個の^ＲＬ１及び／又はＲ^Ｌ２基で任意に置換された５～６員アリール、１～３個のＲ^Ｌ１及び／又はＲ^Ｌ２基で任意に置換された５～６員ヘテロアリールで置換されるか、又は置き換えられ、Ｒ^Ｌ１又はＲ^Ｌ２は、各々独立して、他の基に任意に結合されて、１～２個のＲ^Ｌ５基で任意に置換されたシクロアルキル及び／又はヘテロシクリル部分を形成し、
Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２、Ｒ^Ｌ３、及びＲ^Ｌ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、ＯＣ_１－４アルキル、ＮＨＣ_１－４アルキル、Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、又はＮＯ_２である。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー基は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１５アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキル、及び全ての暗示された部分範囲、例えば、Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ１５などを含む）であり、式中、各炭素原子は、価数を完全にするために適切な数の水素、置換（例えば、ＯＨ、ハロ、アルキル、メチル、エチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メトキシなど）、若しくはその両方を有するＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、若しくはＳｉ原子；任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５若しくはＣ６アリール）若しくは二環式アリール（例えば、任意に置換されたＣ５－Ｃ２０二環式ヘテロアリール；任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５若しくはＣ６ヘテロアリール）若しくは二環式ヘテロアリール（例えば、価数を完全にするために適切な数の水素、置換（例えば、ＯＨ、ハロ、アルキル、メチル、エチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メトキシなど）、若しくはその両方を有するＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、及びＳｉから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、任意に置換されたヘテロアリール若しくは二環式ヘテロアリール）；任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルケニル；任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキニル；任意に置換されたシクロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ３－Ｃ７シクロアルキル）若しくは二環式シクロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ５－Ｃ２０二環式シクロアルキル）；又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３、４、５、６、又は７員複素環基）若しくは二環式ヘテロアルキル（例えば、価数を完全にするために適切な数の水素、置換（例えば、ＯＨ、ハロ、アルキル、メチル、エチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メトキシなど）、若しくはその両方を有するＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、若しくはＳｉから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、任意に置換されたヘテロアルキル若しくは二環式ヘテロアルキル）で置換されるか、又は置き換えられる。本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、任意に置換されたアルキルリンカーは、１つ以上のＯＨ、ハロ、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル又はエチル）、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）で任意に置換される。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子－ヘテロ原子結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は共有結合されてないか、又は隣接して位置しない）。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換された約１～約５０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０）個のアルキレングリコール単位を含み、炭素又は酸素は、価数を完全にするために適切な数の水素を有するＮ原子で置換されてもよい。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下の化学構造を含むか、又はそれであり、
式中、
Ｙ^Ｌ２は、結合、Ｏ、又は非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ１０アルキル（Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、若しくはＣ_１０アルキル）であり、１つ以上のＣ原子は、Ｏで任意に置き換えられ、各炭素は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、メチル、又はエチルで任意に置換され、
Ｗ^Ｌ３は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）又はメチルで任意に置換された０～３個のヘテロ原子を有する３～７員環（例えば、４～６員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル）であり、
Ｙ^Ｌ３は、存在しないか、又はＣ１－Ｃ４アルキル（Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、若しくはＣ_４アルキル）であり、１つ以上のＣ原子は、Ｏ又はＮＨで任意に置き換えられ、各炭素は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ４アルキルで任意に置換され、各ＮＨは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、又はＣ５アルキル）で任意に置換され、
Ｗ^Ｌ４は、存在しないか、又は３～７員環（例えば、４～６員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル）であり、各々は０～３個のヘテロ原子を有し、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、又はメチルで任意に置換され、
Ｙ_Ｌ４は、結合、Ｏ、又は非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、炭素は、Ｏ又はＮＨで任意に置き換えられ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）又はメチルで任意に置換され、
破線は、結合点を示す。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位Ａ^Ｌは、
からなる群から選択される構造を含み、
式中、
ｍは、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは、１、２、又は３であり、
ｐは、０又は１であり、
ｑは、１又は２であり、
は、ＣＬＭ又はＰＴＭに共有結合された部位を示し、
＊は、ＣＬＭ若しくはＰＴＭに共有結合されているか、又はＣＬＭ若しくはＰＴＭと共有された窒素原子である部位を示す。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位Ａ^Ｌは、
からなる群から選択される構造を含み、
式中、
は、ＵＬＭ又はＰＴＭに共有結合された部位を示し、
＊は、ＵＬＭ若しくはＰＴＭに共有結合されているか、又はＵＬＭ若しくはＰＴＭと共有された窒素原子である部位を示す。

例示的なＰＴＭ
「タンパク質標的部分」又はＰＴＭという用語は、ＡＲに結合する小分子を説明するために使用され、ユビキチン化及び分解のためにＰＴＭを標的化するために使用され得る。以下に記載される組成物は、本開示に従って使用され得るＡＲ結合部分のメンバーを例示する。これらの結合部分は、ユビキチン化及び分解のために、ユビキチンリガーゼに近接してＡＲタンパク質を提示するために、好ましくは化学結合基を介してユビキチンリガーゼ結合部分に結合される。

特定の文脈では、「標的タンパク質」という用語は、ユビキチン化及び分解される標的タンパク質であるＡＲタンパク質を指すために使用される。

本明細書に記載される組成物は、これらのタイプの小分子標的タンパク質結合部分のメンバーのうちのいくつかを例示する。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＰＴＭは、ＡＲに結合する小分子である。例えば、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＰＴＭは、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、及びＰＴＭ－ＩＩＩから選択される化学構造によって表され、

式中、
Ｗ^１は、０～２個のヘテロ原子（例えば、０、１、又は２個の窒素原子）がＣＮ基で置換され、かつＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ヒドロキシル、非置換又は置換の直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－４アルキル（例えば、１つ以上のハロによって任意に置換された）、非置換又は置換の直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－４アルコキシル（例えば、１つ以上のハロによって任意に置換された）、Ｃ_１－４ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）のうちの１つ以上で任意に置換された、５又は６員芳香族基（例えば、５若しくは６員アリール又はヘテロアリール）であり、
Ｙ^１は、結合、又はメチル、ＯＨ、若しくはハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキル（例えば、Ｃ１若しくはＣ２アルキル）であり、
Ｙ^２は、結合、又はメチル、ＯＨ、若しくはハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ５アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、若しくはＣ５アルキル）であり、
Ｙ^３は、メチル、ＯＨ、又はハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ^ＡＢＭ１及びＲ^ＡＢＭ２は、各々独立して、非置換又は置換Ｃ１－Ｃ３アルキル（例えば、非置換又は置換Ｃ１－Ｃ２アルキル又はメチル）であるか、あるいはＲ^ＡＢＭ１及びＲ^ＡＢＭ２は、それらが結合される炭素とともに、非置換又は置換Ｃ３－Ｃ５員環（例えば、非置換若しくは置換Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、シクロブチル基、又はＮ及びＯから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する非置換若しくは置換Ｃ３－Ｃ５ヘテロシクロアルキル）を形成し、
Ｒ^ＡＢＭ３及びＲ^ＡＢＭ４は、各々独立して、Ｈ、又は非置換若しくは置換Ｃ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル若しくはエチル）であり、
Ｗ^２は、結合、又は１個若しくは２個のＲ^Ｗ２で任意に置換された０～２個のヘテロ原子（例えば、０、１、若しくは２個の窒素原子）を有する５～７員芳香族基であり、
Ｑ_ＰＴＭ１、Ｑ_ＰＴＭ２、Ｑ_ＰＴＭ３、及びＱ_ＰＴＭ４の各々は、Ｈ及びＲから選択される基で置換されたＮ又はＣを表し、
各Ｒ^Ｗ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ハロゲン（例えば、－Ｆ又は－Ｃｌ）、１つ以上のＦで任意に置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－３アルキル、１つ以上のＦで任意に置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－３ヘテロアルキル、及び１つ以上の－Ｆで任意に置換されたＯＣ_１－３アルキルであり、

は、リンカーの結合点である。

本明細書に記載される態様又は実施形態のいずれかにおいて、Ｗ^１は、

からなる群から選択される。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、Ｗ^２は、結合、又は

から選択される。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、Ｒ^ＡＢＭ１及びＲ^ＡＢＭ２は各々、メチルである。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、Ｒ^ＡＢＭ１及びＲ^ＡＢＭ２は、それらが結合される炭素とともに、シクロブチル基を形成する。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＰＴＭは、以下から選択される化学構造によって表され、




式中、ＰＴＭの
は、リンカー基（Ｌ）との結合点を示す。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ヘテロ二官能性化合物は、以下から選択される化学構造によって表され、
式中、
Ｌに共有結合されたＲは、Ｏ、Ｎ＊、又はＮＨであり、
Ｎ＊は、化学結合基と共有された窒素原子であり、
他の変数（例えば、Ｗ^１、Ｒ^ＡＢＭ１、Ｒ^ＡＢＭ２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｗ^２、Ｌ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４、Ｗ、Ｎ、Ｘ、Ａ、Ｇ、及びＺ）は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態に定義されるとおりである。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ヘテロ二官能性化合物は、以下から選択される化学構造によって表され、
式中、
Ｌに共有結合されたＲは、Ｏ、Ｎ＊、又はＮＨであり、
Ｎ＊は、化学結合基と共有された窒素原子であり、
他の変数（例えば、Ｗ^１、Ｒ^ＡＢＭ１、Ｒ^ＡＢＭ２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｗ^２、Ｌ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４、Ｗ、Ｎ、Ａ、及びＧ）は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態に定義されるとおりである。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ヘテロ二官能性化合物は、以下から選択される化学構造によって表され、
式中、
Ｒは、Ｏ、Ｎ＊、又はＮＨであり、
Ｎ＊は、化学結合基と共有された窒素原子であり、
他の変数（例えば、Ｗ^１、Ｒ^ＡＢＭ１、Ｒ^ＡＢＭ２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｗ^２、Ｌ、Ｗ、Ｎ、Ｘ、Ａ、Ｇ、及びＺ）は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態に定義されるとおりである。

治療用組成物
本発明は、更に、薬学的に許容される担体、添加剤、又は賦形剤と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載される少なくとも１つの二官能性化合物を含む、医薬組成物を提供する。

追加の態様において本明細書は、本明細書に記載される化合物又はその塩形態の有効量、及び薬学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤、及び任意に追加の生物活性剤を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者又は対象、例えば、ヒトなどの動物における標的化タンパク質分解をもたらし、標的タンパク質を分解することによって調節される疾患状態若しくは病態を治療又は改善するために使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される治療用組成物を使用して、前立腺がん、ケネディ病、又はその両方などのＡＲ媒介性疾患の治療又は改善のために、タンパク質の分解を達成し得る。

代替的な態様では、本開示は、ＡＲタンパク質を分解することによって、疾患状態を治療すること、又は疾患若しくは病態の１つ以上の症状を改善することを必要とする対象において、それを行うための方法に関し、方法は、有効量の、例えば、治療有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を、薬学的に許容される担体、添加剤、又は賦形剤と任意に組み合わせて、かつ任意に追加の生物活性剤との同時投与で、当該患者又は対象に投与することを含み、組成物は、対象における疾患若しくは障害又はそれらの１つ以上の症状を治療又は改善するのに有効である。本開示による方法を使用して、有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の投与により、がん及びケネディ病を含む特定の疾患状態又は病態を治療し得る。

本開示は、薬学的に許容される塩、特に、本明細書に記載される化合物の酸又は塩基付加塩を含む、医薬組成物を更に含む。この態様による有用な前述の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、多数ある中でも、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、多数ある中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３ナフトエート）］を形成するものである。

薬学的に許容される塩基付加塩はまた、本開示による化合物の薬学的に許容される塩形態を生成するためにも使用され得る。本化合物の薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、かかる化合物とともに非毒性の塩基塩を形成するものである。かかる非毒性の塩基塩としては、とりわけ、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）、及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウム）、アンモニウム、又はＮ－メチルグルカミン－（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、並びに薬学的に許容される有機アミンの低級アルカノールアンモニウム及び他の塩基塩が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載の化合物は、本開示に従い、経口、非経口又は局所経路により、単回用量で、又は分割用量で投与されてもよい。活性化合物の投与は、連続的（静脈内滴下）から１日当たり数回の経口投与（例えばＱ．Ｉ．Ｄ．）の範囲であってもよく、他の投与経路の中でも経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは浸透促進剤を含み得る）、口腔内、舌下、鼻腔内、眼内、くも膜下腔内、及び坐剤での投与を含んでもよい。腸溶コーティングされた経口錠剤を使用して、経口投与経路からの化合物の生体利用効率を強化してもよい。最も効果的な剤形は、選択された特定の薬剤の薬物動態、並びに患者の疾患の重症度に依存するであろう。本開示に従う化合物の鼻内投与、気管内投与若しくは肺投与用のスプレー、ミスト、又はエアロゾルとしての投与が使用されてもよい。したがって、本開示はまた、有効量の本明細書に記載される化合物を、薬剤的に許容される担体、添加剤、又は賦形剤と任意に組み合わせて含む医薬組成物も目的とする。本開示に従う化合物は、即時放出型、中間放出型、又は徐放型若しくは制御放出型で投与されてもよい。徐放型又は制御放出型は経口投与されることが好ましいが、坐剤及び経皮的又はその他の局所型でも投与される。リポソーム形態又はデポー製剤での筋肉内注射もまた、注射部位における化合物の放出を制御又は持続するために使用され得る。

本明細書に記載の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して従来的な方法で製剤化されてもよく、及び制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容される担体としては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。

本明細書に記載の組成物は、経口的に、吸入スプレーにより非経口的に、局所的に、直腸内に、鼻内に、口腔内に、膣内に、又は移植容器を介して投与されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内、及び頭蓋内の注射又は点滴技術を含む。組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内に投与されることが好ましい。

本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液また油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤と、懸濁化剤を使用して、当分野で既知の技術より製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物は、例えば１，３－ブタンジオール溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒での滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中では、水、リンゲル溶液と等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的に対し、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を採用してもよい。例えばオリーブオイル又はヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型など、天然の薬学的に許容される油があるように、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばＰｈ．Ｈｅｌｖ又は類似アルコールなどを含んでもよい。

本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないがカプセル、錠剤、水性懸濁液又は水溶液をはじめとする任意の経口的に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。典型的には例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル型での経口投与については、有用な希釈剤としてはラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせてもよい。望ましい場合、特定の甘味剤、香味剤、又は着色剤も添加されてもよい。

あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることができる。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが挙げられる。

また本明細書に記載の医薬組成物は、局所的に投与されてもよい。適切な局所用製剤は、これらの各領域又は器官のそれぞれに対して容易に調製される。局所適用に関し、医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されてもよい。本開示化合物の局所投与用の担体としては限定されないが鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が挙げられる。本開示の特定の好ましい態様では、化合物は、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされてもよく、それにより患者内のステントで閉塞が発生する可能性が抑制又は低減される。

あるいは医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切なローション又はクリームで製剤化されてもよい。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。

眼科用途に対し、医薬組成物は、等張性で、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、等張性でｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化されてもよく、いずれも塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無は問わない。あるいは眼科用途に対し、医薬組成物は、例えばワセリンなどの軟膏で製剤化されてもよい。

本明細書に記載の医薬組成物は鼻エアロゾル又は吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤分野に既知の技術に従って調製され、また生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコール又はその他の適切な防腐剤、生体利用効率を向上させるための吸収プロモーター、フルオロカーボン、及び／又はその他の慣用的な可溶化剤又は分散剤を採用して調製されてもよい。

単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る本明細書に記載される医薬組成物中の活性医薬品有効成分の量は、治療される対象及び疾患の状態、並びに特定の投与様式によって異なるであろう。好ましくは、組成物は、約０．０５ミリグラム～約７５０ミリグラム以上、より好ましくは約１ミリグラム～約６００ミリグラム、及び更により好ましくは約１０ミリグラム～約５００ミリグラムの活性成分を、単独で、又は本開示に従う別の化合物と組み合わせて含有するように製剤化されるべきである。

任意の特定の患者に対する具体的な投与量及び治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性及び生体利用効率、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬剤の組み合わせ、及び治療を行う医師の判断、及び治療される特定の疾患又は病態の重症度を含む、様々な要因に依存することも理解されたい。

本明細書に記載の方法に従う化合物を使用した治療を必要とする患者又は対象は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は多形体を含む本開示に従う化合物の有効量を、任意に薬学的に許容される担体又は希釈剤中で単独で、又は本明細書に別途特定される他の既知の治療剤と併用して、患者（対象）に投与することにより治療されることができる。

活性化合物は、治療される患者に重篤な毒性作用を引き起こすことなく、所望の適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに十分でな量で、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わされる。本明細書に言及される条件の全てについての好ましい活性化合物の用量は、１日当たり、１キログラム当たり約１０ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）～１キログラム当たり３００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、１日当たりのレシピエント／患者の体重１キログラム当たり０．５～約２５ｍｇの範囲内である。典型的な局所投与量は、適切な担体中、０．０１～５％ｗｔ／ｗｔの範囲であり得る。

化合物は、単位剤形当たり１ミリグラム（ｍｇ）未満、１ｍｇ～３０００ｍｇ、又は５ｍｇ～５００ｍｇの活性成分を含有する剤形を含むが、これらに限定されない、任意の適切な単位剤形で便宜的に投与される。約２５ｍｇ～２５０ｍｇの経口投与量が、多くの場合好都合である。

活性成分は、好ましくは、約０．００００１～３０ミリモル（ｍＭ）、好ましくは約０．１～３０マイクロモル（μＭ）の活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために投与される。これは、例えば、活性成分の溶液又は製剤を、任意に生理食塩水溶液中、又は水性媒体中で静脈内注射を行うことにより、又は活性成分のボーラス投与により実現し得る。経口投与はまた、活性剤の有効血漿濃度を生成するのにも適切であり得る。

薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、不活性化、及び排泄率、並びに当分野の当業者に既知の他の因子に依存するであろう。投薬量の値は、軽減される病態の重症度によっても変化するであろうことに留意されたい。更には、任意の特定の対象に対して、個人の要求、及び当該組成物の投与を行い、又は投与を管理する人物の専門的な判断に従い特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、また本明細書に記載される濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲又は実施を限定することは意図されていないことを理解されたい。活性成分は、一度に投与されてもよく、又は多数のより少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。

経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は食用担体を含むであろう。ゼラチンカプセルで封入されてもよく、又は錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物又はそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤及び／又はアジュバント物質を組成物の一部として含有させることができる。

錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分：微結晶性セルロース、トラガカントガム、若しくはゼラチンなどの結合剤；デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、若しくはトウモロコシデンプンなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはステロテスなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動剤；スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香味料などの香味剤、あるいはそれらと同様の性質の化合物のうちのいずれかを含有することができる。単位剤形がカプセルである場合、上述のタイプの物質に加えて例えば脂肪酸などの液状担体を含むことができる。加えて、単位剤形は、例えば、糖コーティング、セラック、又は腸溶剤などの物理的な投薬単位の物理的形状を改変する様々な他の物質を含有することができる。

活性化合物又はその薬学的に許容される塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの構成要素として投与されることができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、あるいは特定の防腐剤、染料及び着色剤、並びに香味料を含んでもよい。

活性化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質と、又はとりわけ本明細書に記載されるように、抗がん剤などの所望の作用を補完する物質と混合され得る。本開示の特定の好ましい態様では、本開示による１つ以上の化合物は、本明細書に別段記載されるように、抗がん剤、又は抗生物質を含む創傷治癒剤などの別の生物活性剤と同時投与される。

非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される溶液又は懸濁液には、以下の構成要素が含まれてもよい：例えば注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又はその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；例えばベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；例えばエチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；例えば酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、及び例えば塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張力調整用の剤。非経口調製物は、ガラス又はプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数投与用バイアルに封入されてもよい。

静脈内投与された場合、好ましい担体は生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。

本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、活性化合物は、化合物を体内からの迅速な排出から保護する担体、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤を用いて調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。

リポソーム懸濁液も薬学的に許容される担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第 第４，５２２，８１１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものなど、当分野の当業者に既知の方法に従い調製されてもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（ａｒａｃｈａｄｏｙｌ）ホスファチジルコリン、及びコレステロールなど）を無機溶媒中で溶解させ、次いで蒸発させて、容器表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製されてもよい。次いで活性化合物の水溶液を容器に入れる。次いで容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質塊を分散させ、リポソーム懸濁液を形成させる。

治療方法
追加の態様では、本明細書は、有効量の本明細書に記載される化合物又はその塩形態と、薬学的に許容される担体とを投与することを含む治療方法を提供する。治療方法は、標的化されたタンパク質分解を介して治療され得る疾患状態、病態、若しくは関連する症状を治療又は改善するために、タンパク質分解を必要とする患者又は対象、例えば、ヒトなどの動物においてそれをもたらすのに有用である。

「治療する」、「治療すること」、及び「治療」などの用語は、本明細書で使用される場合、本化合物が結合するタンパク質に関連する任意の疾患状態、病態、又は症状の治療を含む、本化合物が投与され得る患者に利益を提供する任意の作用を指す。本開示による化合物を使用して治療され得るがんを含む疾患状態又は病態は、本明細書において上記に記載されている。

本明細書は、疾患、例えば、がんの治療又は改善のために、対象タンパク質の分解を達成するための治療方法を提供する。本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、疾患は、前立腺がん若しくはケネディ病、又はその両方である。したがって、別の態様において本明細書は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、本開示の二官能性化合物を投与することを含む。本開示によって提供される、対象の細胞内の特定のタンパク質レベルの制御又は低減は、疾患状態、病態、又は症状の治療を提供する。本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、方法は、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意に、薬学に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、又はそれらの組み合わせを含んで、投与することを含む。

追加の実施態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象又は患者において、疾患、障害若しくはその症状を治療又は改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物又はその塩形態の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、又はそれらの組み合わせを含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患若しくは障害又はその症状の治療又は改善に有効である。

別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。

別の態様では、本明細書は、細胞中でＡＲの分解を引き起こし得る分子を作製するためのプロセスであって、ｉ．ＡＲに結合する小分子を提供する工程と、ｉｉ．Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ）、好ましくは、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、又はそれらの類似体などのＣＬＭを提供する工程と、ｉｉｉ．化学結合基（Ｌ）を介して工程（ｉ）の小分子を工程（ｉｉ）のＵＬＭに共有結合して、細胞中のＥ３ユビキチンリガーゼ及びＡＲタンパク質の両方に結合する化合物を形成し、これにより、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼが近接し、それに結合されたＡＲタンパク質をユビキチン化し、これにより、次いで、ユビキチン化されたＡＲが分解される工程と、を含む、プロセスを提供する。

別の態様では、本明細書は、分子が細胞中でＡＲタンパク質の分解を誘起することができるかどうかを検出するための方法を提供し、方法は、（ｉ）細胞中のＡＲタンパク質の分解を誘起する能力が検出される分子を提供する工程であって、当該分子が、構造：ＣＬＭ－Ｌ－ＰＴＭを含み、式中、ＣＬＭは、細胞中のセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合することができるセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＣＬＭは、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、又はそれらの類似体であり、ＰＴＭは、ＡＲに結合する小分子であるタンパク質標的化部分であり、当該ＡＲは、分子のＣＬＭに結合するセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼによってユビキチン化されることが可能な少なくとも１つのリジン残基を有し、Ｌは、ＣＬＭをＰＴＭに共有結合して分子を形成する化学結合基である、工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の分子の存在下でＡＲタンパク質発現細胞をインキュベートする工程と、（ｉｉｉ）細胞中のＡＲタンパク質が分解されたかどうかを検出する工程と、を含む。

本明細書に記載される態様又は実施形態のいずれかにおいて、ＡＲに結合することができる小分子は、本明細書に記載される小分子である。

当該治療の別の実施形態では、本開示は、ＡＲタンパク質の分解が患者において治療効果をもたらすであろう場合に、ＡＲタンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディング、又は調節異常に因果関係がある疾患状態、病態、又は症状の当該治療を必要とするヒト患者を治療する方法を提供し、方法は、有効量の本開示による化合物を、任意に別の生物活性剤と組み合わせて、患者に投与することを含む。疾患状態、病態、又は症状は、微生物因子、若しくはウイルス、細菌、真菌、原虫、若しくは他の微生物などの他の外因性因子によって引き起こされ得るか、又は疾患状態、病態、若しくは症状につながるタンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディング、又は調節異常によって引き起こされる疾患状態であり得る。

別の態様では、本開示は、対象における疾患又は病態の少なくとも１つの症状を治療又は改善する方法であって、方法は、
対象におけるＡＲタンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディング、又は調節異常に因果関係のある疾患又は病態の症状を有すると特定された対象を提供する工程であって、疾患又は病態の症状が、対象の細胞中のＡＲタンパク質を分解することによって治療又は改善される、工程と、ＡＲタンパク質が分解されるように、本開示の小分子を含む治療有効量の化合物を対象に投与して、それによって対象における疾患又は病態の少なくとも１つの症状を治療又は改善する工程と、を含む。

「疾患状態又は病態」という用語は、タンパク質の過剰発現、変異、ミスフォールディング、又は調節異常（例えば、患者において発現されるタンパク質の量が上昇する）が生じ、かつ患者におけるＡＲタンパク質（変異の有無にかかわらず）を低減又は安定化するためのＡＲタンパク質の分解が、有益な療法又は症状の緩和を、それを必要とする患者に提供する、任意の疾患状態又は病態を説明するために使用される。特定の事例では、疾患状態、病態、又は症状は、治癒され得る。

本開示による化合物を使用して治療され得る疾患状態、病態、又は症状としては、例えば、がん、前立腺がん、ケニー病（Ｋｅｎｎｅｙ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）が挙げられる。本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、がんは、扁平上皮細胞がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がん及び腎細胞がん、膀胱がん、頭頸部がん、腎臓がん、卵巣、白血病、良性及び悪性のリンパ腫、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、良性及び悪性の黒色腫、骨髄増殖性疾患、肉腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経腫、滑膜肉腫、グリオーマ、星膠細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、神経鞘腫、大腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵がん、胃がん、肝がん、大腸がん、黒色腫；がん肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、又は奇形がんから選択される。本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、治療される疾患は、がん、例えば、前立腺がん、又はケネディ病である。好ましい態様では、対象は、ヒトである。

「生物活性剤」という用語は、本化合物が使用される意図された療法、阻害、及び／又は防止／予防の達成を支援するために、生物活性を有する薬剤として本化合物と組み合わせて使用される、本開示による化合物以外の薬剤を説明するために使用される。本明細書の使用に好ましい生物活性剤は、本化合物が使用され、又は投与される活性と類似した薬理活性を有する剤が挙げられ、例えば抗がん剤、抗ウイルス剤、特に抗ＨＩＶ剤及び抗ＨＣＶ剤、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。

「追加の抗がん剤」という用語は、がんに対する本開示による化合物と組み合わされ得る抗がん治療剤を説明するために使用される。これらの薬剤としては例えばエベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、アブラキサン（ａｂｒａｘａｎｅ）、ＴＬＫ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ＦＬＴ－３阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラ（ａｕｒｏｒａ）キナーゼ阻害剤、ＰＩＫ－１阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント－１又は２阻害剤、焦点接着キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ａｚｄ２１７１、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ｂｉｏ１１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンジタイド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ_１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン（ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ）、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タラムパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、Ｘｒ３１１、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、５－フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、リポソームドキソルビシン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル］－、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、ＰＥＧ－標識イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェンクエン酸塩（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ））、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）、複合体化エストロゲン、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル－キノロン、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、［Ｄ－Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］（ピロ－Ｇｌｕ－Ｈｉｓ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ａｚｇｌｙ－ＮＨ_２酢酸塩［Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_１８Ｏｉ_４－（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２）_Ｘ、式中、ｘ＝１～２．４］の酢酸塩、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）酢酸塩、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）酢酸塩、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）パモ酸塩、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）酢酸塩、ヒドロキシプロゲステロンカプリル酸塩、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）酢酸塩、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）酢酸塩、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔａｎｉｂ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、ロナファルニブ（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ＢＭＳ－２１４６６２、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌ ａｎａｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アルンサクリン（ａｒｎｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、Ｌ－アスパラギナーゼ、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、グリベック（ｇｌｅｅｖｅｃ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、６－メルカプトプリン（６－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、１３－シス－レチノイン酸（１３－ｃｉｓ－ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、フェニルアラニンマスタード（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｍｕｓｔａｒｄ）、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ ｍｕｓｔａｒｄ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、５－デオキシウリジン（５－ｄｅｏｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、６－メカプトプリン（６－ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、デオキシコホルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、ＣＯＬ－３、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ボルテジミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、クレモホルを含まないパクリタキセル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ－ｆｒｅｅ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、エポチロンＢ（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ Ｂ）、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４－ヒドロキシタモキシフェン（４－ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ピペンドキシフェン（ｐｉｐｅｎｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ１８４３５２、
ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕ）、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ダルベポエチン（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ）、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－２ｂ、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、インターロイキン－１１、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、オールトランスレチノイン酸（ａｌｌ－ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、インターロイキン－２、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｇｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、アンドロゲン、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、三酸化砒素、コルチゾン、エチドロネート（ｅｄｉｔｒｏｎａｔｅ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、リポソームダウノルビシン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エドウィナ－アスパラギナーゼ（Ｅｄｗｉｎａ－ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ストロンチウム８９、カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）、ネツピタント（ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）、ＮＫ－１受容体拮抗薬、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、及びそれらの混合物が挙げられる。

「薬剤的に許容される誘導体」という語は、本明細書全体を通じて任意の薬剤的に許容されるプロドラッグ形態（例えばエステル、アミド、他のプロドラッグ群など）を記述するために使用され、それらは患者に投与すると本化合物を直接又は間接的に生じさせ、又は本化合物の活性代謝物を生じさせる。

略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ／ＥＡ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＨｚ メガヘルツ
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｓｉ １平方インチ当たりの重量ポンド
ＲＴ又はｒ．ｔ． 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル

一般的な合成アプローチ
本明細書に記載されるヘテロ二官能性分子の合成の実現及び最適化は、段階的又はモジュール形式で取り組まれ得る。例えば、標的タンパク質、すなわち、ＡＲに結合する化合物の特定は、適切なリガンドが直ちに利用できない場合、ハイスループット、又はミディアムスループットのスクリーニングキャンペーンを含むことができる。適切なインビトロの薬理アッセイ及び／又はＡＤＭＥＴアッセイのデータにより特定される次善の態様を改善するために、初期リガンドに対し、反復設計及びサイクル最適化が必要とされることは珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に忍容性があり、本明細書において以前に参照された化学結合基に結合する適切な位置であり得るリガンド位置をプローブすることであろう。結晶学的又はＮＭＲ構造データが利用可能である場合、これらを使用して、かかる合成的な取り組みに焦点を当てることができる。

非常に類似した方法で、Ｅ３リガーゼのリガンドを特定及び最適化することができる。

ＰＴＭ及びＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）が手元にあると、当業者は、化学結合基の有無にかかわらず、それらの組み合わせのための既知の合成方法を使用することができる。ＰＴＭ基及びＵＬＭ基がリンカーの遠位端に連続して結合され得るように、化学結合基をある範囲の組成、長さ、及び柔軟性で合成し、官能基化することができる。したがって、インビトロ及びインビボの薬理学的試験及びＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験において、二官能性分子のライブラリを実現化し、プロファイリングすることができる。ＰＴＭ基及びＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子に反復設計を施し、最適化のサイクルを行って、所望の特性を有する分子を特定することができる。

一部の例では、保護基戦略及び／又は官能基相互変換（ＦＧＩ）が、所望材料の調製を促進するために必要とされる場合がある。そのような化学的プロセスは合成有機化学者に既知であり、これら化学的プロセスの多くが、例えば“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ）、及び“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ”Ｓｔｕａｒｔ Ｗａｒｒｅｎ ａｎｄ Ｐａｕｌ Ｗｙａｔｔ（Ｗｉｌｅｙ）などの書籍に見出され得る。

合成手順
スキーム１：

スキーム２：

スキーム３：

スキーム４：

スキーム５：

スキーム６：

スキーム７：

スキーム８：

スキーム９：

スキーム１０：

スキーム１１：

スキーム１２：

スキーム１３：

スキーム１４：

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンの例示的な合成
工程１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンの調製
酢酸（４５ｍＬ）中３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（４．１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．５０当量、ＨＣｌ塩）の溶液を酢酸ナトリウム（４．１ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、３．００当量）とともに投入し、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、４－ヒドロキシフタル酸（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合物に添加し、１２０℃まで加熱し、更に１１時間撹拌した。混合液を濃縮し、次いで水（２０ｍＬ）に注いで濾過した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１）により精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１９－１０．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０－７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．９５－２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ）。

例示的な化合物４の例示的な合成：４－（３－（（６－（４－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（エチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程１：６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ニコチンアルデヒドの調製
ＭｅＣＮ中６－フルオロピリジン－３－カルボアルデヒド（５ｇ、３９．９６７ｍｍｏｌ、１当量）及び（ピペリジン－４－イル）メタノール（９．２１ｇ、７９．９３５ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１１．０５ｇ、７９．９３５ｍｍｏｌ、２当量）を、窒素雰囲気下で室温において数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００×ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０～１００％）で溶出して、６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボアルデヒド（８．５ｇ、９６．５５％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１．２７［Ｍ＋１］^＋。
工程２：２－（（（６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン酸メチルの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（８０ｍＬ）中６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボアルデヒド（３ｇ、１３．６２０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－アミノ－２－メチルプロパン酸メチル塩酸塩（６．２８ｇ、４０．８５９ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１１．６１ｇ、４０．８５９ｍｍｏｌ、３当量）を滴下した。得られた混合物を室温で更に１時間撹拌した。上記混合物に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４．２８ｇ、６８．０９８ｍｍｏｌ、５当量）を、０℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、２－［（［６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］メチル）アミノ］－２－メチルプロパン酸メチル（３．１ｇ、７０．８２％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２．２１［Ｍ＋１］^＋。

工程３：４－（３－（（６－（４－（ヒドロキシメチル（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製
ＴＨＦ中の２－［（［６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］メチル）アミノ］－２－メチルプロパン酸メチル（５００ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５３２．４６ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（３１４．８２ｍｇ、３．１１１ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で室温において滴下した。得られた混合液を７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００×ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２０：１）によって精製して、４－［３－（［６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］メチル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、２４．８４％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．１８［Ｍ＋１］^＋。

工程４：４－（３－（（６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製
２５ｍＬの２首丸底フラスコに、（ＣＯＣｌ）_２（３６．７９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＣＭ（０．２ｍＬ）を添加した。上記混合物に、ＤＭＳＯ－ＤＣＭ（４５．２９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を－７８℃で滴下した。得られた混合液を－７８℃で更に３０分間撹拌した。上記混合物に、４－［３－（［６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］メチル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、１当量）－ＤＣＭを－７８℃で滴下した。得られた混合液を－７８℃で更に３０分間撹拌した。上記混合物に、ＴＥＡ（９７．７５ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、５当量）を－７８℃で滴下した。得られた混合物を室温で更に１時間撹拌した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）によって精製して、４－（３－［［６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］メチル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、５０．１９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．１６［Ｍ＋１］^＋。

工程５：４－（３－（（６－（４－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製
ＤＣＭ及びＭｅＯＨ中４－（３－［［６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］メチル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（７９．９１ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、窒素雰囲気下で室温において１時間撹拌した。上記混合物に、ＳＴＡＢ（１２３．３３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、３当量）を、０℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １：２）によって精製して、４－［４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（［６－［４－（［［（１ｒ，３ｒ）－３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］シクロブチル］アミノ］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］メチル）－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、５５．０５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４３．１５［Ｍ＋１］^＋。

工程６：４－（３－（（６－（４－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（エチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製
ＤＣＭ及びＭｅＯＨ中４－［４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（［６－［４－（［［（１ｒ，３ｒ）－３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］シクロブチル］アミノ］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］メチル）－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１当量）及び４－［４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（［６－［４－（［［（１ｒ，３ｒ）－３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］シクロブチル］アミノ］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］メチル）－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、窒素雰囲気下で室温において１時間撹拌した。上記混合物に、ＳＴＡＢ（６７．８９ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で０℃において２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、４－［３－（［６－［４－（［エチル［（１ｒ，３ｒ）－３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］シクロブチル］アミノ］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］メチル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０．７ｍｇ、１１．５１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７１．２５［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．３１－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４－２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，２Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）。

タンパク質レベルの制御
本明細書はまた、細胞内のタンパク質レベルの制御のための方法も提供する。方法は、インビボでの標的タンパク質ＡＲの分解が、好ましくは、特定の治療利益を提供するために、生体系内の標的タンパク質の量の低減をもたらすように、本明細書に記載される化合物の使用に基づいている。

以下の実施例は、本開示の解説を補完するために使用されるが、本開示を限定するものとしては決してみなされない。

特定の実施形態では、本明細書は、以下の例示的なＡＲ分解二官能性分子（表１の化合物又は化合物１～２５）（それらの塩、多形体、類似体、誘導体、及び重水素化形態を含む）を提供する。

本開示の化合物によって駆動されるＡＲ分解を試験するためのアッセイ。
アンドロゲン受容体ＥＬＩＳＡアッセイ。化合物を、同様のプロトコルを利用して、ＬＮＣａＰ及び／又はＶＣａＰ細胞において以下のアッセイで評価した。ＶＣａＰ細胞で使用されるプロトコルを以下に記載する。アンドロゲン受容体ＥＬＩＳＡアッセイを、ＰａｔｈＳｃａｎ ＡＲ Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号１２８５０）を使用し、以下のアッセイ工程に従って実施した。

ＶＣａＰ細胞を、Ｃｏｒｎｉｎｇ３９０４プレートにおいて、ＶＣａＰアッセイ培地［フェノールレッドを含有しないＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ社、カタログ番号１１８３５－０３０）；５％活性炭処理済み（デキストラン処置）ＦＢＳ（Ｏｍｅｇａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＦＢ－０４）；１％ ｐｅｎｓｔｒｅｐ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１０３７８－０１６）］中、１００μＬ／ウェルの体積、４０，０００細胞／ウェルで播種した。細胞を最低３日間増殖させた。

最初に、以下のプロトコルに従って、外側カラムの使用を避けてポリプロピレンプレート中で、０．０１％ ＤＭＳＯで希釈した化合物を細胞に投与した：（１）（ｉ）ＤＭＳＯ中の１０００×ストックプレートを作製した、（ｉｉ）列Ｈに、ＤＭＳＯ（５μＬ＋２８．３μＬのＤＭＳＯ）＝３ｍＭで２０ｍＭのストックを１／６．７に希釈した、（ｉｉｉ）１／２対数用量での連続希釈（１０μＬの二官能性化合物＋２０μＬのＤＭＳＯ）を、列Ｈから列Ｂに向かって実施し、列ＡをＤＭＳＯのために確保した、（ｉｖ）合計７用量（この１０００×プレート中の最終濃度は、３ｍＭ、１ｍＭ、３３３μＭ、１１１μＭなどになる）。（２）（ｉ）培地中の１０×ストックプレートを作製した、（ｉｉ）２．５μＬの１０００×ストックを新しい１０×ストックプレートに移した（１２チャネルピペットを使用、Ａ（ＤＭＳＯ対照）で開始しＨ２まで機能）。２４７．５μＬの培地をこのプレートに添加したとき、これは、１０×ストックとしての役割を果たした、（ｉｉｉ）１０×ストックプレートを作製するために培地＋１ｎＭのＲ１８８１を作製した、（ｉｖ）１ｎＭのＲ１８８１を含む２４７．５μＬの培地を１０×ストックプレートの各ウェルに添加し、混合する。

次いで、２２μＬの１０×ストックを細胞に添加し、５時間インキュベートした。１×Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｃｅｌｌ溶解緩衝液（カタログ番号９８０３、キットに付属）を、５０μＬ／ウェルを有するように作製して、氷上で保持した。培地を吸引し、１００μＬのｌ×細胞溶解緩衝液／ウェルを添加した。細胞を１０分間、冷却された室内に置かれた振とう機上に置き、速度７で振とうさせる。溶解混合物を混合し、２０μＬをＥＬＩＳＡプレート中の１００μｌの希釈剤（０．１５μｇ／ｍｌ～０．０７５μｇ／ｍｌ）に移した。溶解物－希釈剤の混合物を、冷却された室内に置かれた、速度５（ゆっくり回転）の振とう機上に４℃で一晩置いた。

溶解物－希釈剤の混合物を、３７℃で３０分間振とうさせた。マウスＡＲ抗体、抗マウス抗体、ＴＭＢ、及び停止溶液を室温にさせた。キットに含まれる１×ＥＬＩＳＡ緩衝液を作製し、容器内に入れた。プレートから培地を廃棄し、ＥＬＩＳＡプレートをペーパータオル上に激しく叩きつけ、最初の３回の洗浄にはプレートウォッシャーを使用し、４回目の洗浄にはより完全に溶液を吸引するために８チャンネルアスピレーターを使用して、４×２００μｌのＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。

次に、１００μＬ／ウェルのマウスＡＲ検出Ａｂを添加した。プレートを被覆し、３７℃で１時間振とうさせた。プレートから培地を廃棄し、プレートをペーパータオル上に叩きつけ、最初の３回の洗浄にはプレートウォッシャーを用い、４回目の洗浄には８チャンネルアスピレーターを用いて、２００μＬのＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で４回洗浄した。１００μＬ／ウェルの抗マウス－ＨＲＰコンジュゲートＡｂ（キットに付属）を添加した。プレートを被覆し、３７℃で３０分間振とうさせた。ＴＭＢ試薬を室温にさせた。プレートから培地を廃棄し、プレートをペーパータオル上に叩きつけ、最初の３回の洗浄にはプレートウォッシャーを用い、４回目の洗浄には８チャンネルアスピレーターを用いて、２００μＬのＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で４回洗浄した。プレートをペーパータオル上に叩きつけた。１００μＬのＴＭＢを各ウェルに添加し、プレートを２分間振とうさせながら色を観察した。淡青色が発色したとき、停止溶液（１００μＬ）を添加した。プレートを振とうさせ、４５０ｎＭで読み取った。

抗アンドロゲン療法で治療された患者における前立腺がんの進行は通常、腫瘍内アンドロゲン合成の増加、ＡＲ発現とＡＲ突然変異の増加をはじめとするアンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達強化に関するいくつかの機序のうちの１つが関与する。本明細書に記載される二官能性分子は、選択標的及びＥ３リガーゼに同時に結合し、標的化された病的タンパク質への誘導された近接を介したユビキチン化及び分解を引き起こす。競合的プロセスである従来的な標的阻害とは対照的に、分解は進行的なプロセスである。したがって、内因性リガンド、標的発現、又は標的中の突然変異の増加の影響は低くなる。ゆえにこの技術は、前立腺がん患者におけるＡＲ抵抗性機序に対する理想的な対処法と思われる。

ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータを分析及びプロットした。表１の例示的な化合物をアッセイし、データを以下の表２に示す。表２のＤＣ５０（μＭ）カテゴリー（ＬＮＣａＰ及び／又はＶＣａＰ細胞中のＡＲ分解ＥＬＩＳＡ）は、以下のとおりである：Ａ＜１ｎＭ、１≦Ｂ＜１０ｎＭ、１０≦Ｃ＜１００ｎＭ、Ｄ≧１００ｎＭ。表２のＤｍａｘ（％）カテゴリーは以下のとおりである：Ａ≧７０、５０≦Ｂ＜７０、Ｃ＜５０。

ＡＲタンパク質に選択的又は優先的に結合する動員部分と、Ｅ３ユビキチンリガーゼ動員部分とを含有する新規の二官能性分子が記載される。本開示の二官能性分子は、変異ＡＲを積極的にユビキチン化し、細胞増殖の抑制及びアポトーシスの誘導につながるプロテアソーム分解をもたらす。

本出願にわたって引用した全ての参考文献、特許、係属中の特許出願、公開された特許の内容が、参照によりここに明文で組み込まれているものとする。

当分野の当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等を認識するか、又は確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の請求項に包含されることが意図される。本明細書に記載される詳細な実施例及び実施形態は、解説目的のための例示としてのみ提供され、決して本開示を限定するものとはみなされないことを理解されたい。その観点での様々な改変又は変更は、当分野の当業者に提案されるものであり、本出願の趣旨及び範囲内に含まれ、添付の請求項の範囲内で考慮される。例えば、成分の相対量は、望ましい効果を最適化するために変更されてもよく、追加の成分が加えられてもよく、及び／又は類似した成分が、記載される成分のうちの１つ以上と置き換えられてもよい。本開示のシステム、方法、及びプロセスに関連付けられた追加の有益な特徴及び機能は、添付の請求項から明らかであろう。更に当分野の当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等を認識するか、又は確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の請求項に包含されることが意図される。

Claims (21)

1. 以下の化学構造を有するヘテロ二官能性化合物、
   ＰＴＭ－Ｌ－ＣＬＭ
   又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
   式中、
   （ａ）前記ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合する小分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、以下の化学構造によって表され、
   
   式中、
   Ｗは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、及びＮ－アルキルからなる群から選択され、
   Ｇは、Ｈ、又は非置換の直鎖若しくは分岐鎖Ｃ_１－３アルキルであり、
   Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、及びＱ_４は、Ｈ及びＲから選択される基で置換されたＮ又はＣを表し、
   Ａは、独立して、Ｈ、非置換の直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－３アルキル、Ｃｌ、及びＦの群から選択され、
   ｎは、１～４の整数（例えば、１、２、３、又は４）であり、
   Ｒは、Ｈ、ＮＨ_２、非置換又は置換の直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－４アルキル、－ＯＲ’、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＦ_３、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｒは、結合点であるか、又はＲは、化学結合基（Ｌ）に共有結合されるように改変され、
   Ｒ’は、独立して、Ｈ、及び非置換又は置換Ｃ_１－３アルキルからなる群から選択され、
   
   は、立体特異性（（Ｒ）若しくは（Ｓ））又は非立体特異性であってもよい結合を表し、
   （ｂ）前記ＰＴＭは、アンドロゲン受容体に結合する小分子アンドロゲン受容体（ＡＲ）標的化部分であり、以下の化学構造によって表され、
   
   式中、
   Ｗ^１は、０～２個のヘテロ原子（例えば、０、１、又は２個の窒素原子）がＣＮ基で置換され、かつＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ヒドロキシル、非置換又は置換の直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－４アルキル（例えば、１つ以上のハロゲンによって任意に置換された）、非置換又は置換の直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－４アルコキシル（例えば、１つ以上のハロゲンによって任意に置換された）、Ｃ_１－４ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）のうちの１つ以上で任意に置換された、５又は６員芳香族基（例えば、５若しくは６員アリール、又は５若しくは６員アリルヘテロアリール）であり、
   Ｙ^１は、結合、又はメチル、ＯＨ、若しくはハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキル（例えば、Ｃ１若しくはＣ２アルキル）であり、
   Ｙ^２は、結合、又はメチル、ＯＨ、若しくはハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ５アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、若しくはＣ５アルキル）であり、
   Ｙ^３は、メチル、ＯＨ、又はハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキルであり、
   Ｒ^ＡＢＭ１及びＲ^ＡＢＭ２は、各々独立して、非置換又は置換Ｃ１－Ｃ３アルキル（例えば、非置換又は置換Ｃ１－Ｃ２アルキル又はメチル）であるか、あるいはＲ^ＡＢＭ１及びＲ^ＡＢＭ２は、それらが結合される炭素とともに、非置換又は置換Ｃ３－Ｃ５員環（例えば、非置換若しくは置換Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、シクロブチル基、又はＮ及びＯから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する非置換若しくは置換Ｃ３－Ｃ５ヘテロシクロアルキル）を形成し、
   Ｒ^ＡＢＭ３及びＲ^ＡＢＭ４は、各々独立して、Ｈ、又は非置換若しくは置換Ｃ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル若しくはエチル）であり、
   Ｗ^２は、結合、又は１個若しくは２個のＲ^Ｗ２で任意に置換された０～２個のヘテロ原子（例えば、０、１、若しくは２個の窒素原子）を有する５～７員芳香族基であり、
   Ｑ_ＰＴＭ１、Ｑ_ＰＴＭ２、Ｑ_ＰＴＭ３、及びＱ_ＰＴＭ４の各々は、Ｈ及びＲから選択される基で置換されたＮ又はＣを表し、
   各Ｒ^Ｗ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ハロゲン（例えば、－Ｆ又は－Ｃｌ）、１つ以上のＦで任意に置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－３アルキル、１つ以上のＦで任意に置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－３ヘテロアルキル、及び１つ以上の－Ｆで任意に置換されたＯＣ_１－３アルキルであり、
   
   は、リンカーの結合点であり、
   （ｃ）前記Ｌは、前記ＣＬＭを前記ＰＴＭに共有結合する化学結合基である、ヘテロ二官能性化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
2. 前記化合物が、以下の化学構造によって表され、
   
   
   式中、Ｌに共有結合された前記Ｒは、Ｏ、Ｎ＊、又はＮＨであり、Ｎ＊は、前記化学結合基と共有される窒素原子である、請求項１に記載の化合物。
3. （ｉ）Ｗ^１が、以下から選択されること、
   
   （ｉｉ）Ｗ^２が、結合であるか、又は以下から選択されること、
   
   （ｉｉｉ）Ｒ^ＡＢＭ１及びＲ^ＡＢＭ２が各々、メチルであるか、又はＲ^ＡＢＭ１及びＲ^ＡＢＭ２が、それらが結合される炭素とともにシクロブチル基を形成すること、
   （ｉｖ）Ｒ^ＡＢＭ３及びＲ^ＡＢＭ４が各々、メチルであること、並びに
   それらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つであり、
   破線が、結合点を示す、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 前記ＣＬＭが、以下によって表される化学構造を有し、
   
   式中、
   Ｗは、独立して、ＣＨ_２及びＣ＝Ｏの群から選択され、
   Ａは、Ｈ又はメチルから選択され、
   ｎは、１又は２であり、
   各Ｒは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、又はメチルから選択され、Ｒは、前記結合点であるか、又はＲは、前記化学結合基（Ｌ）に共有結合されるように改変され、
   
   は、立体特異性（（Ｒ）若しくは（Ｓ））又は非立体特異性であってもよい結合を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 前記化学結合基（Ｌ）が、以下の化学構造を含み、
   
   式中、
   Ｙ^Ｌ２は、結合、Ｏ、又は非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ１０アルキル（Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、若しくはＣ_１０アルキル）であり、１つ以上のＣ原子は、Ｏで任意に置き換えられ、各炭素は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、メチル、又はエチルで任意に置換され、
   Ｗ^Ｌ３は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）又はメチルで任意に置換された０～３個のヘテロ原子を有する３～７員環（例えば、４～６員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル）であり、
   Ｙ^Ｌ３は、存在しないか、又はＣ１－Ｃ４アルキル（Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、若しくはＣ_４アルキル）であり、１つ以上のＣ原子は、Ｏ又はＮＨで任意に置き換えられ、各炭素は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ４アルキルで任意に置換され、各ＮＨは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、又はＣ５アルキル）で任意に置換され、
   Ｗ^Ｌ４は、存在しないか、又は３～７員環（例えば、４～６員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル）であり、各々は０～３個のヘテロ原子を有し、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、又はメチルで任意に置換され、
   Ｙ_Ｌ４は、結合、Ｏ、又は非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、炭素は、Ｏ又はＮＨで任意に置き換えられ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）又はメチルで任意に置換され、
   前記化学結合基の各
   
   は、結合点を示す、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 前記化学結合基（Ｌ）が、前記ＰＴＭを前記ＣＬＭに共有結合するための手段である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 前記化学結合基（Ｌ）が、以下からなる群から選択され、
   
   
   
   式中、
   前記化学結合基のｍは、１、２、３、４、又は５であり、
   前記化学結合基のｎは、１、２、又は３であり、
   前記化学結合基のｐは、０又は１であり、
   前記化学結合基のｑは、１又は２であり、
   前記化学結合基の
   
   は、前記ＣＬＭ又はＰＴＭに共有結合された部位を示し、
   ＊は、前記ＣＬＭ若しくはＰＴＭに共有結合されているか、又は前記ＣＬＭ若しくはＰＴＭと共有された窒素原子である部位を示す、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. （ａ）前記ＵＬＭが、以下によって表され、
   
   式中、
   前記ＣＬＭの
   
   が、前記化学結合基との前記結合点を示し、
   Ｎ＊が、前記化学結合基と共有された窒素原子であること、
   （ｂ）前記ＰＴＭが、以下によって表され、
   
   
   
   
   式中、前記ＰＴＭの
   
   が、前記化学結合基（Ｌ）との前記結合点を示すこと、
   （ｃ）前記化学結合基（Ｌ）が、以下から選択され、
   
   
   
   式中、
   前記化学結合基の
   
   が、前記ＵＬＭ又はＰＴＭに共有結合された部位を示し、
   ＊が、前記ＵＬＭ若しくはＰＴＭに共有結合されているか、又は前記ＵＬＭ若しくはＰＴＭと共有された窒素原子である部位を示すこと、あるいは
   （ｄ）それらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
9. 前記ＰＴＭが、表１の化合物から選択されるＰＴＭであること、
   前記ＣＬＭが、表１の化合物から選択されるＣＬＭであること、及び
   前記Ｌが、表１の化合物から選択されるＬであること、のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の化合物。
10. 前記化合物が、表１の化合物１～２５からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の有効量の二官能性化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
12. 前記組成物が、追加の生物活性剤、又は請求項１～１０のいずれか一項に記載の第２の二官能性化合物のうちの少なくとも１つを更に含む、請求項１１に記載の組成物。
13. 前記追加の生物活性剤が、抗がん剤である、請求項１２に記載の組成物。
14. 対象においてＡＲと因果関係がある疾患、障害、又は症状を治療するための、薬学的に許容される担体と、請求項１～１０のいずれか一項に記載の有効量の少なくとも１つの化合物と、を含む、組成物であって、前記組成物が、前記疾患、障害、又は前記疾患若しくは障害の少なくとも１つの症状を治療又は改善することに有効である、組成物。
15. 前記疾患又は障害が、がん若しくはケネディ病又はその両方である、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記がんが、前立腺がんである、請求項１５に記載の組成物。
17. 前記組成物が、抗がん剤などの少なくとも１つの追加の生物活性剤を更に含む、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の組成物。
18. ＡＲに関連する疾患、障害、又は症状を治療又は予防する方法であって、前記方法が、それを必要とする患者に提供することと、有効量の本明細書に記載される化合物又はそれを含む組成物を前記患者に投与することと、を含み、前記化合物又は組成物が、前記疾患、障害、又は前記疾患若しくは障害の少なくとも１つの症状を治療又は改善することに有効である、方法。
19. 前記疾患又は障害が、がん若しくはケネディ病又はその両方である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記がんが、前立腺がんである、請求項１９に記載の方法。
21. 前記組成物が、有効量の少なくとも１つの追加の抗がん剤を更に含む、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。