JP2023547084A - アンドロゲン受容体タンパク質の標的分解のための化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
アンドロゲン受容体(AR)の調節因子として有用性が見られる二官能性化合物を、本明細書に記載する。特に、本開示の二官能性化合物は、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されて、標的タンパク質の分解(及び阻害)をもたらすように、一方の端部上にセレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合する部分と、もう一方の端部上にARに結合する部分とを含有する。本開示の二官能性化合物は、標的タンパク質の分解/阻害に関連する広範囲の薬理活性を呈する。標的タンパク質の異常調節から生じる疾患または障害が、本開示の化合物および組成物を用いて治療または予防される。【選択図】図1B
Description
関連出願の相互参照
本願は、2020年10月21日に出願された米国仮特許出願第63/094,554号、発明の名称をアンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法および関連の使用方法とする出願の優先権およびその利益を主張するものであり、これはすべての目的に対しその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、2020年10月21日に出願された米国仮特許出願第63/094,554号、発明の名称をアンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法および関連の使用方法とする出願の優先権およびその利益を主張するものであり、これはすべての目的に対しその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
参照による援用
2015年4月14日出願の米国特許出願番号第14/686,640号であって、米国特許出願公開第2015/0291562号として公開された出願、および2015年7月6日出願の米国特許出願第14/792,414号であって、米国特許出願公開第2016/0058872号として公開された出願、および2018年4月13日出願の米国特許出願15/953,108号であって、米国特許出願公開第2018/0228907号として公開された出願、および2017年10月11日出願の米国特許出願第15/730,728号であって、2020年3月10日に米国特許第10,584,101号として発行された特許を含めて、引用する参考文献の全てが、その全体として参照により本明細書に組み込まれる。
2015年4月14日出願の米国特許出願番号第14/686,640号であって、米国特許出願公開第2015/0291562号として公開された出願、および2015年7月6日出願の米国特許出願第14/792,414号であって、米国特許出願公開第2016/0058872号として公開された出願、および2018年4月13日出願の米国特許出願15/953,108号であって、米国特許出願公開第2018/0228907号として公開された出願、および2017年10月11日出願の米国特許出願第15/730,728号であって、2020年3月10日に米国特許第10,584,101号として発行された特許を含めて、引用する参考文献の全てが、その全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書は、標的タンパク質結合部分およびE3ユビキチンリガーゼ結合部分を含むヘテロ二官能性化合物、ならびにその関連の使用方法を提供する。この二官能性化合物は、次いで分解および/または阻害される、アンドロゲン受容体(AR)の標的ユビキチン化の調節因子として有用である。
低分子薬の大部分は、酵素または受容体に対して、密であり特定のポケットにおいて結合する。一方で、低分子を使用してタンパク質間相互作用を標的とすることは、タンパク質の接触表面が大きいことと、関与するのが浅い溝状または平坦なインターフェースであることとから困難であることが周知である。E3ユビキチンリガーゼ(ヒトではそのうちの数百が公知である)は、ユビキチン化に基質特異性を与えるものであり、したがって、特定のタンパク質基質に対するそれらの特異性を理由に、通常のプロテアソーム阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガンドの開発は、それらがタンパク質間相互作用を破壊せざるを得ないという理由もあり、困難であることが判明している。しかしながら、近年の開発によりこれらリガーゼに結合する特異的なリガンドが提供されてきた。例えば、最初の低分子E3リガーゼ阻害剤であるNutlinの発見以来、E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されている。
セレブロンは、ヒトにおいてCRBN遺伝子によりコードされるタンパク質である。CRBNオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、このことがその生理学的な重要性を強調する。セレブロンは、損傷を受けたDNA結合タンパク質1(DDB1)、カリン-4A(CUL4A)、およびカリン1調節因子(ROC1)と共にE3ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質をユビキチン化する。完全には解明されていない機序を通して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化により、線維芽細胞増殖因子8(FGF8)および線維芽細胞成長因子10(FGF10)のレベルの増加をもたらす。FGF8は次に、例えば四肢および耳胞の形成など、いくつかの発生過程を調節する。最終的に、このユビキチンリガーゼ複合体は、胚における四肢成長に重要であると結論づけられている。セレブロンが存在しない状況下では、DDB1は、DNA損傷結合タンパク質として機能するDDB2と複合体を形成する。
米国特許出願公開第2015/0291562号および第2014/0356322号(参照により本明細書に援用される)に記載されるものなどの二官能性化合物は、プロテアソーム分解経路におけるユビキチン化とその後の分解のためにE3ユビキチンリガーゼに内因性タンパク質をリクルートするように機能する。具体的には、上記した公報は、二官能性またはタンパク質分解誘導キメラ(PROTAC(登録商標))タンパク質分解化合物を記載するものであり、これらは、該二官能性化合物によってその後分解および/または阻害される様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性を見出している。
アンドロゲン受容体(AR)は、例えばテストステロンおよびジヒドロテストステロンなどアンドロゲン類により活性化される核内ホルモン受容体ファミリーに属している(Pharmacol.Rev.2006,58(4),782-97;Vitam.Horm.1999,55:309-52.)。アンドロゲンが不在下では、ARには、サイトゾル中で熱ショックタンパク質90(Hsp90)が結合する。アンドロゲンがARに結合すると、そのコンホメーションが変化してHsp90からARが放出され、核局在化シグナル(NLS)を露出する。後者によりARの核内移行が可能となり、そこでARは転写因子として作用して雄性徴に関与する遺伝子の発現を促進する(Endocr.Rev.1987,8(1):1-28;Mol.Endocrinol.2002,16(10),2181-7)。AR欠損症は、以前は精巣性女性化症と呼ばれていたアンドロゲン不応症を誘発する。
ARは雄性徴の発生に関与するが、前立腺がんを含む特定の形態のがんにおいては文書で十分に裏付けられたオンコジーンでもある(Endocr.Rev.2004,25(2),276-308)。通常測定されるAR活性の標的遺伝子は、分泌された前立腺特異抗原(PSA)タンパク質である。前立腺がんの現在の治療レジメンには、二つの方法によるアンドロゲン-AR軸の阻害を伴う。一つ目の方法は、アンドロゲン減少による方法であり、二つ目の方法では、AR機能の阻害を目指す(Nat.Rev.Drug Discovery,2013,12,823-824)。有効な標的療法が開発されているにもかかわらず、ほとんどの患者は耐性を獲得し、疾患が進行する。前立腺がん治療に対する代替的な方法には、ARタンパク質の除去が含まれる。ARは、多くの型の前立腺がんにおいて腫瘍形成の重要な誘導物質であるため、その排除は治療上有益な反応につながるはずである。
当技術分野には、疾患、特にがん、前立腺がん、およびKennedy病に対する効果的な治療に関する継続的な要望がある。しかしながら、例えば転写因子など、非特異的な作用があり、特定のクラスのタンパク質を一斉に標的とし調節することができないということが、未だ効果的な抗がん剤の開発の障害となっている。このように、当技術分野には、AR関連の疾患および障害、例えばがん、前立腺がん、およびKennedy病に対する効果的な治療に関する継続的な要望がある。
本開示は、標的ユビキチン化およびその後のプロテアソーム分解のためにE3ユビキインリガーゼにアンドロゲン受容体(AR)をリクルートするように機能するヘテロ二官能性化合物、ならびにその作製方法および使用方法を記載する。特に、本明細書に記載する化合物は、ARタンパク質に優先的に結合する。さらに本明細書は、例えばKennedy病や前立腺がんであるがんなど病態またはその一つ以上の症状を治療または改善するために、本明細書に記載されるような本発明の化合物を有効量で使用する方法を提供する。
このように、一態様においては、本開示は、ヘテロ二官能性化合物であって、E3ユビキチンリガーゼ結合部分(すなわち、E3ユビキチンリガーゼに対するリガンド(「ULM」基))と、ARに優先的に結合するタンパク質ターゲティング部分とを含み、これによりARタンパク質がユビキチンリガーゼに近接するように優先的に位置して、ARタンパク質のユビキチン化およびその後の優先的な分解(および/または阻害)を生じる、ヘテロ二官能性化合物を提供する。好ましい実施形態においては、ULM(ユビキチンリガーゼ結合部分)は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(CLM)である。例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように示すことができ、
本明細書において記載するPTM部分およびULM部分(例えば、CLM)のそれぞれの位置、ならびにそれらの数は、単に例として提供され、決して化合物を限定することを意図していない。当業者により理解されるように、本明細書において記載する二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置を所望するように変更することができるように合成可能である。
特定の実施形態においては、二官能性化合物は化学リンカー(「L」)をさらに含む。本実施例においては、二官能性化合物の構造は、以下のように示すことができ、
式中、PTMは、ARタンパク質に選択的または優先的に結合する部分であり、Lは、リンカーであって、例えばPTMをULMに結合する結合または化学連結基であり、またULMは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(CLM)である。
式中、PTMは、ARタンパク質に選択的または優先的に結合する部分であり、Lは、リンカーであって、例えばPTMをULMに結合する結合または化学連結基であり、またULMは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(CLM)である。
例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように示すことができ、
式中:PTMは、ARタンパク質に選択的または優先的に結合する部分であり、「L」は、PTMおよびCLMを結合するリンカー(例えば、結合または化学連結基)であり、またCLMは、セレブロンに結合するセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、独立に選択された複数のULM、複数のPTM、複数の化学リンカー、またはそれらの組み合わせを含む。
ある実施形態においては、CLMは、イミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基を含む。特定の実施形態においては、化学基は、フタルイミド基、またはその類似体もしくは誘導体である。ある特定の実施形態においては、CLMは、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、それらの類似体、それらの同配体、またはそれらの誘導体から選択される。他の想定されるCLMは、その全体が参照により本明細書で援用される米国特許出願公開第2015/0291562号に記載されている。
特定の実施形態においては、「L」は結合である。さらなる実施形態においては、リンカー「L」は、1~20の範囲の数の直鎖の水素でない原子を有する連結部である。連結部「L」は、エーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの一つ以上の官能基を含有し得るが、これらに限定されない。当該リンカーは、芳香族部分、複素環式芳香族部分、環式部分、二環式部分、または三環式部分を含有することができる。Cl、F、BrおよびIなどのハロゲンでの置換が、リンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素が含まれてもよい。
特定の実施形態においては、CLMは、ピぺリジン-2,6-ジオンの誘導体であり、該ピぺリジン-2,6-ジオンは3位が置換され得、そしてその3位置換はC-N結合またはC-C結合としての連結を伴う二環式ヘテロ-芳香族化合物であり得る。CLMの例としては、ポマリドミド、レナリドミドおよびサリドマイドおよびそれらの類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる態様においては、本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩形態の有効量と薬学的に許容可能な担体とを含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、それを必要とする患者または対象において、例えばヒトなどの動物において、ARタンパク質の標的分解および/または阻害を誘導するために使用することができ、またARタンパク質に因果関係がある一つ以上の病態、状態、または症状を治療または改善するために使用することができ、こうした治療は、ARタンパク質の分解によって達成されて、患者または対象におけるARタンパク質のタンパク質レベルを制御、安定化または低下される。特定の実施形態においては、本明細書に記載の治療用組成物は、例えば感染、炎症性もしくは免疫学的な障害、またはがんなどの疾患、障害、または症状の治療または改善のためにARの分解を達成するために使用され得る。
さらに別の態様においては、本開示は、細胞内においてARをユビキチン化する方法を提供する。特定の実施形態においては、方法は、本明細書に記載の化学リンカー部分を介して一緒に優先的に連結される、ARに結合するPTMおよびCLMを含む本明細書に記載のヘテロ二官能性化合物を投与して、ARタンパク質の分解を達成することを含む。理論に制限されることを望まないが、本発明者らは、本開示に従って、ARタンパク質のポリユビキチン化は、ヘテロ二官能性化合物を使用することによって該タンパク質がE3ユビキチンリガーゼに近接して位置したときに生じることとなり、それによって、プロテアソーム経路を介してARタンパク質のその後の分解を引き起こし、それによって対象の細胞内におけるタンパク質レベルを制御または低下させると考えている。本開示がもたらすARタンパク質レベルの制御または低下は、例えば、対象の細胞内におけるARタンパク質の量の低下または安定化によって調節される、病態、症状または少なくとも一つの因果関係のある症状の治療を提供する。
さらに別の態様においては、本明細書は、例えばヒトなどである動物などの対象または患者において、疾患、状態またはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載のヘテロ二官能性化合物またはその塩形態の例えば治療有効量などである有効量と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、該組成物は、対象において疾患または障害またはその症状の治療または改善に有効である。
別の態様においては、本明細書は、本開示による化合物を使用して生物系において本開示によるARタンパク質の分解の効果を特定する方法を提供する。
別の態様においては、本明細書は、細胞内において本開示によるARタンパク質の標的ユビキチン化および分解が可能である本発明のヘテロ二官能性化合物を作製するための方法および中間体を提供する。
有用性に関する前述の全般的な領域は、単に例示の目的で提示するものであり、本開示の範囲および添付の特許請求の範囲を限定することを意図していない。本開示の組成物、方法、および製造方法に関連するさらなる目的および利点は、本願の特許請求の範囲、明細書、および実施例を鑑みることで当業者に理解されるであろう。例えば本開示の様々な態様および実施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的に企図される。これらさらなる態様および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を明らかにするため、および特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために本明細書において使用される公開公報および他の資料は、参照により援用される。
本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を図示し、本明細書の記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の実施形態を例示する目的のみのためであり、本開示を限定するものと解釈されるべきではない。本開示のさらなる目的、特徴、および利点は、本開示の例示的な実施形態を示す添付の図面と併せて以下に記載の発明を実施するための形態から明らかになることとなる。
以下は、本発明の実施において、当業者を補助するために提供される詳細な説明である。当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の変形および変更を行い得る。本明細書において言及するすべての公開公報、特許出願、特許、他の参考文献は、参照によりその全体が明示的に援用される。
E3ユビキチンリガーゼおよびARタンパク質の両方に結合する二官能性化合物を介してE3ユビキチンリガーゼとARタンパク質が近接して位置すると、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ)がアンドロゲン受容体(AR)タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予期せぬ発見に関する、化合物、組成物および方法を、ここに記載する。したがって、本開示は、ARタンパク質を標的とするタンパク質ターゲティング部分(「PTM」)に、結合または化学的連結基(L)によって結合したE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「ULM」)を含み、それがARタンパク質のユビキチン化をもたらし、またプロテアソームによるARタンパク質の分解につながるものである、化合物および組成物を提供する(図1を参照)。
一態様においては、本明細書は、PTMが優先的にARタンパク質に結合する化合物を提供する。本開示はまた、細胞内においてARタンパク質の標的分解を生じるための組成物のライブラリおよびその使用も提供する。
ある特定の態様においては、本開示は、例えばセレブロンなどであるE3ユビキチンリガーゼに結合することが可能であるリガンド、例えば低分子リガンド(すなわち、2,000、1,000、500または200ダルトン未満の分子量を有する)を含む、ヘテロ二官能性化合物を提供する。当該化合物は、ARタンパク質がユビキチンリガーゼに近接して位置することで、ARタンパク質のユビキチン化および分解(および/または阻害)を生じさせるようにしてARに結合することができる低分子部分も含む。「低分子」は、上記に加えて、分子が非ペプチジルであること、すなわちペプチドとはみなされず、例えば4、3、または2未満のアミノ酸を含むことを意味する。本明細書によれば、PTM、ULM、およびヘテロ二官能性分子の各々は、低分子である。
別途規定されない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用する専門用語は、特定の実施形態の記述のみを目的としており、本開示を限定することは意図していない。
ある範囲の値が提供される場合、文脈が別途明確に示さない限り、その範囲の上限と下限との間の、下限の10分の1の単位までのその範囲内の間に存在する各値(例えば、炭素原子の数を含有する群の場合、範囲内に収まる各炭素原子の数が提供される)と、その記載の範囲の任意の他の記載の値または間に存在する値とが、本開示内に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、より小さな範囲に含まれ得、所定の範囲内の任意の具体的に除外される限界値の対象となり、本開示内にも包含される。所定の範囲が限界値のうちの一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界値のうちのいずれか/または両方を除外する範囲もまた本開示に含まれる。
本開示を説明するために、以下の用語を使用する。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてその使用の文脈で当該用語を適用する当業者により当技術分野において認識されている意味が与えられる。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、「a」および「an」という冠詞は、文脈により明白に別段の示唆が無い限り、該冠詞の文法的対象のうちの一または複数(すなわち少なくとも一)を指すように本明細書において使用される。例として、「ある構成要素」は、別途記載のない限り、一つの構成要素または複数の構成要素を意味する。
特許請求の範囲、ならびに上述の明細書において、「含むこと(comprising)」、「含むこと(including)」、「担持すること(carrying)」、「有すること(having)」「含有すること(containing)」、「関与すること(involving)」、「保持すること(holding)」、「~から構成される(composed of)」などのすべての移行句は、非限定であるものとして、すなわちそれらを含むがそれらに限定されないことを意味するものと理解されたい。「~からなる(consisting of)」および「本質的に~からなる(consisting essentially of)」という移行句のみ、それぞれ限定的または半限定的な移行句であるものとし、このことは米国特許審査基準のセクション2111.03に記載されているとおりである。
複数のステップまたは行為を含む本明細書に記載する特定の方法または製造方法において、方法のステップまたは行為の順序は、文脈が別途示さない限り、本方法のステップまたは行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことも理解されたい。
「同時投与」および「同時投与すること」または「併用療法」という用語は、二つ以上の治療剤が、ある程度、好ましくは有効量が、患者に同時に存在している限り、同時投薬(二つ以上の治療剤を同時に投与すること)と、時間差投与(一つ以上の治療剤を、追加の治療剤の投与とは異なる時間で投与すること)との両方を指す。ある特定の好ましい態様においては、本明細書に記載するヘテロ二官能性化合物のうちの一つ以上は、少なくとも一つの追加的な生物活性剤、例えば抗がん剤と同時投与される。特に好ましい態様においては、そのような化合物の同時投与は、例えば抗がん活性などの相乗活性および/または療法をもたらす。
本明細書において使用する場合、「化合物」という用語は、別途示さない限り、該当する場合、本明細書において開示する任意の特定のヘテロ二官能性化合物、その薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに前述の分子のいずれかの重水素化形態を指す。企図する重水素化化合物は、薬剤分子中に含有された一つ以上の水素原子を重水素で置換したものである。こうした重水素化化合物は、好ましくは、当量の「重水素化されていない」化合物と比較して、一つ以上の薬物動態または薬力学的特性の向上(例えば、半減期がより長い)を有する。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、一つ以上のユビキチンの特定の基質タンパク質への移行を容易にするタンパク質のファミリーを指す。いくつかのユビキチンの鎖を付加すること(ポリユビキチン化)で、分解のための基質タンパク質を標的とする。例えば、セレブロンはE3ユビキチンリガーゼであって、単独で、またはE2ユビキチンがコンジュゲートする酵素と組み合わせて、最終的に標的タンパク質上のリジン残基への四つのユビキチンの鎖の付加を引き起こし、それによってプロテアソームによる分解のためのタンパク質を標的とし得る、E3ユビキチンリガーゼである。ユビキチンリガーゼは、第一のユビキチンが標的タンパク質上のリジンに結合し、第二のユビキチンが第一のユビキチンに結合し、第三のユビキチンが第二のユビキチンに結合し、また第四のユビキチンが第三のユビキチンに結合するように、ポリユビキチン化に関与する。こうしたポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のためのタンパク質を標識する。
「患者」または「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による予防的治療を含めて組成物を用いた治療が提供される動物、好ましくはヒトまたは家畜を記述するために使用する。ヒト患者などの特定の動物に特異的である疾患、病態、または症状の治療について、「患者」という用語は、例えばイヌもしくはネコなどの家畜、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含めて、特定の動物を指す。概して、本開示においては、「患者」及び「対象」という用語は、別段の記載が無い限り、またはその用語を使用する文脈から暗示されない限り、ヒト患者を指す。
「有効」および「治療上有効」という用語は、その意図される使用の文脈内で、かつ、単回投与で、またはより好ましくは、治療レジメンの文脈内の複数回投与の後で使用される場合、疾患もしくは病態の改善、または疾患もしくは病態に関連する一つ以上の症状の改善もしくは低減などの意図される結果を生じる、化合物または組成物の量を記述するために使用される。「有効」および「治療上有効」という用語は、本願において別途記載または使用される、他のすべての「有効量」または「有効濃度」という用語を包含する。
化合物および組成物
一態様においては、本明細書は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「CLM」)であるE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「ULM」)を含むヘテロ二官能性化合物を提供し、CLMは、タンパク質に結合するタンパク質ターゲティング部分(PTM)に共有結合し、該PTMは、結合によって直接的であるか、または以下の構造による化学連結基(L)を介するものであり:
(A)PTM-L-CLM
式中、Lは、上記結合または化学結合基であり、またPTMは、タンパク質ARに結合するタンパク質ターゲティング部分であり、ここで、PTMは、低分子ARターゲティング部分である。CLMという用語は、すべてのセレブロン結合部分を含む。
(A)PTM-L-CLM
式中、Lは、上記結合または化学結合基であり、またPTMは、タンパク質ARに結合するタンパク質ターゲティング部分であり、ここで、PTMは、低分子ARターゲティング部分である。CLMという用語は、すべてのセレブロン結合部分を含む。
態様又は実施形態のうちのいずれかでは、CLMは、約200μM未満のE3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ)の最大半量阻害濃度(IC50)を示す。IC50は、当技術分野で公知である任意の好適な方法、例えば蛍光偏光アッセイに従って決定することができる。
特定の実施形態においては、本明細書に記載するヘテロ二官能性化合物は、約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mM未満、もしくは約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001μM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001nM未満、もしくは約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001pM未満の、IC50または最大半量分解濃度(DC50)を示す。
「アルキル」という用語は、その文脈内で、任意の好適な官能基で随意に置換され得る直鎖、分枝鎖または環式の完全飽和の炭化水素基、好ましくはC1~C10、好ましくはC1~C6、またはより好ましくはC1~C3のアルキル基を意味するものとする。アルキル基の例としては、特に、メチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。特定の実施形態では、アルキル基はハロゲン基(At、Br、Cl、F、またはI)で末端がキャップされる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つのC=C結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のC2~C10(好ましくはC2~C6)の炭化水素基を指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも一つのC≡C結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のC2~C10(好ましくはC2~C6)の炭化水素基を指す。
「アルキレン」という用語は、使用される場合、置換されていてもよい-(CH2)n-基(nは概して0~6の整数である)を指す。置換される場合、アルキレン基は、メチレン基のうちの一つ以上を、C1~C6のアルキル基(シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む)で置換されることが好ましいが、また一つ以上のハロ基、好ましくは1~3のハロ基、または一つもしくは二つのヒドロキシル基、O-(C1~C6アルキル)基、または本明細書において別段に開示されるようなアミノ酸側鎖で置換されてもよい。特定の実施形態においては、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基(または他の好適な官能基)で置換されていてもよく、ウレタンまたはアルコキシ基(または他の好適な基)は、(1~10の、好ましくは1~6の、またはより好ましくは1~4のエチレングリコール単位の)ポリエチレングリコール鎖でさらに置換されていてもよく、これに対して、一つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖が(好ましくは、しかし排他的ではないが、ポリエチレングリコール鎖の遠位端で)置換されている。さらに他の実施形態においては、アルキレン(例えば、メチレン)基は、アミノ酸側鎖基、例えば天然または非天然のアミノ酸の側鎖基で置換され得、例えばアラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンで置換され得る。
「非置換」という用語は、水素原子でのみ置換されることを意味するものとする。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Hで置換されることを意味する。ゆえにC0~C6である炭素原子の範囲は、1、2、3、4、5および6の炭素原子を含み、C0に関しては炭素の代わりにHがある。
「置換された」または「随意で置換された」という用語は、独立して(すなわち、置換が複数生じる場合、各置換基は、別の置換基とは独立して選択される)、文脈の範囲内の分子のいずれかの炭素(または窒素)の位置にある一つ以上の置換基(独立して、本開示による化合物内のある部分における最大五の置換基、好ましくは最大三つの置換基、より好ましくは1または2の置換基、またそれら自身がさらに置換され得る置換基を含み得る)を意味するものとし、あり得る置換基としては、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ(C≡N)、ニトロ(NO2)、ハロゲン(好ましくは、特にアルキル、特にトリフルオロメチルなどのメチル基の上の1、2、または3のハロゲン)、アルキル基(好ましくはC1~C10、より好ましくはC1~C6)、アリール(特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル)、アルコキシ基(好ましくは、C1~C6アルキル、またはフェニルおよび置換フェニルを含むアリール)、チオエーテル(好ましくはC1~C6アルキルまたはアリール)、アシル(好ましくはC1~C6アシル)、アルキルエステル(それにより結合が、好ましくはC1~C6アルキルまたはアリール基で置換されているエステル官能基においてではなく、アルキレン基上にあるようになる)を含めたエステルまたはチオエステル(好ましくはC1~C6アルキルまたはアリール)、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、アミン(五員または六員の環式アルキレンアミンを含み、さらにアルキル基が一つまたは二つのヒドロキシル基で置換され得るC1~C6アルキルアミンまたはC1~C6ジアルキルアミンを含む)、または随意に置換された-N(C0~C6アルキル)C(O)(O-C1-C6アルキル)基(単一のハロゲン、好ましくは塩素置換を含有するアルキル基をさらに結合したポリエチレングリコール鎖で随意に置換され得る)、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは独立して一つまたは二つのC1~C6アルキル基で置換され得る(一つまたは二つのC1~C6アルキル基で随意に置換されたカルボキサミドを含む)、アルカノール(好ましくは、C1~C6アルキルまたはアリール)、またはアルカン酸(好ましくは、C1~C6アルキルまたはアリール)を含む。本開示による置換基としては、例えば、-SiR1R2R3基が挙げられ得、式中、R1およびR2の各々が、本明細書に別途記載するとおりであり、またR3が、HまたはC1~C6アルキル基であり、好ましくはR1、R2、R3が一緒に、C1~C3アルキル基(イソプロピルまたはt-ブチル基を含む)である。上記の基の各々は、置換部分に直接連結され得、あるいは置換基は、随意に置換された-(CH2)m-あるいは随意に置換された-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-または-(CH2CH2O)m-基を介して、置換部分(好ましくは、アリールまたはヘテロアリール部分の場合に)に連結され得、これらは、上述の置換基のうちのいずれか一つ以上で置換され得る。アルキレン基-(CH2)m-または-(CH2)n-基または例えばエチレングリコール鎖などの他の鎖は、上記で特定するように、当該鎖上のいずれかにおいて置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲンまたはC1~C6(好ましくはC1~C3)アルキル基が挙げられ、これらは、一つもしくは二つのヒドロキシル基、一つもしくは二つのエーテル基(O-C1~C6基)、最大三つのハロ基(好ましくはF)、または本明細書に別途記載するアミノ酸の側鎖、および随意に置換されたアミド(好ましくは、上述の置換されたカルボキサミド)またはウレタン基(多くの場合、一つもしくは二つのC0~C6アルキル置換基であって、さらに置換され得る当該置換基)で随意に置換され得る。特定の実施形態においては、アルキレン基(多くの場合、単一のメチレン基)は、一つまたは二つの随意に置換されるC1~C6アルキル基、好ましくはC1~C4アルキル基、ほとんどの場合ではメチル基もしくはO-メチル基、または本明細書に別段に記載するアミノ酸側鎖で置換される。本開示においては、分子内の部分は、最大五の置換基で、好ましくは最大三つの置換基で随意に置換され得る。ほとんどの場合、本開示においては、置換される部分は、一つまたは二つの置換基で置換される。
「置換される」という用語(各置換基は、任意の他の置換基とは独立している)は、その使用の文脈内において、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1~C6エステル(オキシエステルまたはカルボニルエステル)、C1~C6ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2または-N(R1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノ、およびアミン(特に、C1~C6アルキレン-NR1R2、モノまたはジ-C1~C6アルキル置換アミンであって、一つまたは二つのヒドロキシル基で随意に 置換され得るものを含む)も意味するものとする。これらの各基は、文脈内において別段の示唆が無い限り、1~6の炭素原子を含む。特定の実施形態においては、好ましい置換基としては、置換基の使用の文脈に応じて、例えば-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m-(ここで、mおよびnは、文脈において、1、2、3、4、5または6である)、-S-、-S(O)-、SO2-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1~C6アルキル、-(CH2)nO-(C1~C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1~C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1~C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1~C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1~C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1~C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1~C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RSは、C1~C6アルキルまたは-(CH2)m-NR1R2基である)、NO2、CN、またはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)を含むこととなる。R1およびR2は各々、文脈内において、HまたはC1~C6アルキル基(一つまたは二つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロゲン基、好ましくはフッ素、で随意に置換され得る)である。「置換される」という用語はまた、規定される化合物および使用される置換基の化学的文脈内で、随意で置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基、または本明細書において別段に記載する随意で置換される複素環式基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示するように置換され得、好ましくは随意に置換されるC1~C6アルキル基(メチル、エチルまたはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心がもたらされる)、本明細書において別段に記載するアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、またはウレタン基、O-C(O)-NR1R2基であって、式中、R1とR2は本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換され得るが、多くの他の基もまた置換基として使用できる。様々な随意に置換される部分が、3以上の置換基、好ましくは3以下の置換基、および好ましくは1または2の置換基で、置換され得る。化合物において、分子の特定の位置で置換が必要とされる(主には価数が理由)が、置換基が示されていない場合、その置換基の文脈において別段の示唆が無い限り、その置換基はHであるとみなされ、または理解されることに留意されたい。
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環(例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル、または5、6、7、もしくは8員の環)または縮合環(例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、10~16員環など)を有する、置換(本明細書に別途記載される)または非置換の一価芳香族基(例えば、5~16員環)を指し、環上の任意の利用可能な安定な位置において、または提示される化学構造に別途示されるように、本開示の化合物に結合することができる。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなど、環(単環)内に一または複数の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、または例えば特にインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ得、それらは上述のように随意に置換され得る。言及され得るヘテロアリール基としては、特に、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナンセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピリドピリミジン、硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェン、酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフランおよびイソベンゾフラン、ならびに窒素、硫黄および酸素から選択される2以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えば特にチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾールオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジンおよびオキサゾールが挙げられ、これらすべてが随意に置換され得る。
「置換アリール」という用語は、少なくとも一つの芳香族環から構成され、または少なくとも一は芳香族である複数の縮合環から構成される芳香族炭素環系基を指し、この場合において当該環は、一または複数の置換基で置換される。例えば、アリール基は、以下から選択される置換基を含み得る:-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1~C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1~C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0~C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0~C6)アルキル、アミン、モノまたはジ-(C1~C6アルキル)アミンであって、当該アミン上のアルキル基は随意に1もしくは2のヒドロキシル基または最大で三つのハロ(好ましくはF、Cl)基、OH、COOH、C1~C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、またはCN基(それら各々がフェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位が置換され得る)、随意に置換されるフェニル基(そのフェニル基自身が、リンカー基を介してULM基を含むPTM基に接続していることが好ましい)および/またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基(フェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位)の少なくとも一つで置換されるもの、随意に置換され得るナフチル基、随意に置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む随意に置換されるイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む随意に置換されるオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む随意に置換されるチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む随意に置換されるイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む随意に置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む随意に置換されるイミダゾール、随意に置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、随意に置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む随意に置換されるジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む随意に置換されるトリアゾール基、ハロ-(好ましくはF)もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基を含む随意に置換されるピリジン基(式中、ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合している)、随意に置換されるフラン、随意に置換されるベンゾフラン、随意に置換されるジヒドロベンゾフラン、随意に置換されるインドール、インドリジンもしくはアザインドリジン(2、3、または4-アザインドリジン)、随意に置換されるキノリン、およびそれらの組み合わせ、で置換される。
「カルボキシル」は、--C(O)OR基を意味し、式中、Rは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、一方でこれらの総称的な置換基名は、本明細書に定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘタアリール」という用語は、以下に全く限定されないが、5~16員ヘテロアリール(例えば、5、6、7、もしくは8員単環式環または複数の縮合環を有する10~16員ヘテロアリール)、随意に置換されるキノリン(これはファーマコフォアに結合し得るか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る)、随意に置換されるインドール(ジヒドロインドールを含む)、随意に置換されるインドリジン、随意に置換されるアザインドリジン(2、3、または4-アザインドリジン)、随意に置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、随意に置換されるイミダゾール、随意に置換されるイソオキサゾール、随意に置換されるオキサゾール(好ましくはメチル置換された)、随意に置換されるジアゾール、随意に置換されるトリアゾール、テトラゾール、随意に置換されるベンゾフラン、随意に置換されるチオフェン、随意に置換されるチアゾール(好ましくはメチルおよび/またはチオール置換された)、随意に置換されるイソチアゾール、随意に置換されるトリアゾール(好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、随意に置換される-(CH2)m-O-C1~C6アルキル基、または随意に置換される-(CH2)m-C(O)-O-C1~C6アルキル基で置換される1,2,3-トリアゾール)、随意に置換されるピリジン(2-、3、または4-ピリジン)、または以下の化学構造に従う基を意味し得、
式中:
Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC1~C6アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基(例えばCF3)で置換される)、任意で置換されるO(C1~C6アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中RaはHまたはC1~C6アルキル基(好ましくはC1~C3アルキル)である該アセチレン基であり;
RSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意で置換されるC1~C6アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基で置換される)、任意で置換されるO-(C1~C6アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基で置換される)、または任意で置換される-C(O)(C1~C6アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基で置換される)であり;
RUREは、H、C1~C6アルキル(好ましくはHまたはC1~C3アルキル)、または-C(O)(C1~C6アルキル)であって各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン、好ましくはフッ素基で置換されるもの、または任意で置換される複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
YCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC1~C6アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基(例えばCF3)で置換される)、任意で置換されるO(C1~C6アルキル)(好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、RaはHまたはC1~C6アルキル基(好ましくはC1~C3アルキル)である該アセチレン基である。
Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC1~C6アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基(例えばCF3)で置換される)、任意で置換されるO(C1~C6アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中RaはHまたはC1~C6アルキル基(好ましくはC1~C3アルキル)である該アセチレン基であり;
RSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意で置換されるC1~C6アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基で置換される)、任意で置換されるO-(C1~C6アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基で置換される)、または任意で置換される-C(O)(C1~C6アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基で置換される)であり;
RUREは、H、C1~C6アルキル(好ましくはHまたはC1~C3アルキル)、または-C(O)(C1~C6アルキル)であって各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン、好ましくはフッ素基で置換されるもの、または任意で置換される複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
YCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC1~C6アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基(例えばCF3)で置換される)、任意で置換されるO(C1~C6アルキル)(好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、RaはHまたはC1~C6アルキル基(好ましくはC1~C3アルキル)である該アセチレン基である。
「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従って、いずれもアリール、またはそれぞれがヘテロアリール、ならびにアルキル、および/またはヘテロアルキル、および/または炭素環および/またはヘテロシクロアルキル環系を含む基を指す。
本明細書において使用する場合、「アリールアルキル」という用語は、上記に定義したアルキル基に付加する上記に定義したアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に結合するが、このアルキル基は一~六の炭素原子である。アリールアルキル基内のアリール基は、上述のように置換され得る。
「複素環」という用語は、少なくとも一つのヘテロ原子、例えば、N、OまたはSを含む環状の基を指し、芳香族(ヘテロアリール)または非芳香族であり得る。したがってヘテロアリール部分は、その使用の文脈に応じて、複素環の定義下に包含される。例示的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。
例示的な複素環としては特に、アゼチジジニル、ベンズイミダゾリル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレンウレア、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、2-ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが挙げられる。
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SOアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、オキソ(=O)、および-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される構成要素で任意に置換され得る。かかる複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有してもよい。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては、これに限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにN-アルコキシ-窒素含有複素環が挙げられる。「複素環式」という用語はまた、複素環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環(例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど)に縮合されている二環式の基も含む。
「シクロアルキル」という用語は、これに限定されないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む、本明細書で定義される単環式または多環式のアルキル基またはシクロアルカンに由来する一価の基、例えば、環内に三~二十の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を意味し得るが、これらに全く限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ(carbyloxy)、カルビルメルカプト(carbylmercapto)、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホである一つ以上の置換基で置換されている単環式または多環式のアルキル基を意味するが、これに全く限定されず、これらの総称的な置換基名は、この凡例で定義するとおりの対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも一つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環式のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも一つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指し、当該基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ(carbyloxy)、カルビルメルカプト(carbylmercapto)、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホからなる群から選択される一つ以上の置換基を含有しているが、これらの総称的な置換基名は、この凡例で定義するとおりの対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヒドロカルビル(hydrocarbyl)」という用語は、炭素および水素を含有し、また完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよい化合物を意味するものであり、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変動することを示すために使用する。
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、またはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシを指す。
例示的なCLM
ネオ-イミド化合物
本明細書に記載する任意の態様または実施形態においては、本開示は、セレブロンを結合およびリクルートするのに有用なCLMを提供する。特定の実施形態においては、CLMは、以下の化学構造からなる群から選択される:
式中:
式(a1)および(a3)のWは、独立して、CH2、O、CHR、C=O、SO2、NH、N、随意に置換されるシクロプロピル基、随意に置換されるシクロブチル基、およびN-アルキルの群から選択され、
式(a1)および(a3)のXは、独立して、存在しないか、O、SおよびCH2の群から選択され、
式(a1)および(a3)のZは、独立して、存在しないか、O、およびSまたはCH2の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともが存在しない、またはCH2であってはならず、
式(a1)および(a3)のGは、H、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル、OH、R’OCOOR、R’OCONRR’’、R’で随意に置換されるCH2-ヘテロシクリル、およびR’で随意に置換されるベンジルの群から選択され、
式(a1)および(a3)のQ1からQ4は、H、R、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素CまたはNを表し、
式(a1)および(a3)のAは、独立して、H、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル、シクロアルキル、-CN、ClおよびFの群から選択され、
式(a1)および(a3)のnは、1~10(例えば、1~4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)の整数を表し、
式(a1)および(a3)のRは、これに限定されないが、以下を含み:H、-C(=O)R’(例えば、カルボキシ基)、-CONR’R’’(例えば、アミド基)、-OR2 、-OR’(例えば、OH)、-NR’R’’(例えば、アミン基)、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-CR’R’’-、-CR’NR’R’’-、(-CR’O)n’R’’、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるアリール、(例えば、随意に置換されるC5~C7アリール)、随意に置換されるアルキルアリール(例えば、随意に置換されるC1~C6アルキル、随意に置換されるC5~C7アリール、またはその組み合わせのうちの少なくとも一を含むアルキルアリール)、随意に置換されるヘテロアリール、随意に置換されるアルキル(例えば、一つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されるC1~C6の直鎖または分岐アルキル、重水素、シクロアルキル(例えば、C3~C6シクロアルキル)、またはアリール(例えば、C5~C7アリール))、随意に置換されるアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、アルコキシルが、一つ以上のハロゲン、重水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えば、C3~C6シクロアルキル)、またはアリール(例えば、C5~C7アリール)で置換され得る)、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R’’、-P(O)R’R’’、-OP(O)(OR’)R’’、-OP(O)R’R’’、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R’’、NR’CONR’R’’、-CONR’COR’’、-NR’C(=N-CN)NR’R’’、-C(=N-CN)NR’R’’、-NR’C(=N-CN)R’’、-NR’C(=C-NO2)NR’R’’、-SO2NR’COR’’、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R’’、-CR’=CR’R’’、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R’’、-SF5および-OCF3であり、このそれぞれが重水素で任意で置換され、式中少なくとも一つのW、X、Z、G、R、R2、R’、R’’、Q1~Q4、またはAが、結合点であるか、またはPTM、化学連結基(L)、ULM、CLMもしくはその組み合わせに共有結合されるように改変され、
式(a1)および(a3)のR’およびR’’は、独立して、H、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル(例えば、随意に置換される直鎖または分枝のC1~6アルキル)、随意に置換されるシクロアルキル(例えば、随意に置換される3~7員のシクロアルキル)、随意に置換されるアリール(例えば、随意に置換される5~7員のアリール)、随意に置換されるヘテロアリール(例えば、随意に置換される5~7員のヘテロアリール)、随意に置換される複素環(例えば、随意に置換される3~7員の複素環)、-C(=O)R、随意に置換されるヘテロシクリル(例えば、随意に置換される3~7員のヘテロシクリル)から選択され、
R2は、独立して、Hと、非置換または置換のC1~3アルキル(例えば、それぞれ重水素化されてもよい、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基)とからなる群から選択され、
式(a1)および(a3)のn’は、1~10(例えば、1~4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)の整数であり、
式(a1)および(a3)の
は、立体特異的((R)または(S))または非立体特異的であり得る結合を表す。
式(a1)および(a3)のWは、独立して、CH2、O、CHR、C=O、SO2、NH、N、随意に置換されるシクロプロピル基、随意に置換されるシクロブチル基、およびN-アルキルの群から選択され、
式(a1)および(a3)のXは、独立して、存在しないか、O、SおよびCH2の群から選択され、
式(a1)および(a3)のZは、独立して、存在しないか、O、およびSまたはCH2の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともが存在しない、またはCH2であってはならず、
式(a1)および(a3)のGは、H、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル、OH、R’OCOOR、R’OCONRR’’、R’で随意に置換されるCH2-ヘテロシクリル、およびR’で随意に置換されるベンジルの群から選択され、
式(a1)および(a3)のQ1からQ4は、H、R、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素CまたはNを表し、
式(a1)および(a3)のAは、独立して、H、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル、シクロアルキル、-CN、ClおよびFの群から選択され、
式(a1)および(a3)のnは、1~10(例えば、1~4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)の整数を表し、
式(a1)および(a3)のRは、これに限定されないが、以下を含み:H、-C(=O)R’(例えば、カルボキシ基)、-CONR’R’’(例えば、アミド基)、-OR2 、-OR’(例えば、OH)、-NR’R’’(例えば、アミン基)、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-CR’R’’-、-CR’NR’R’’-、(-CR’O)n’R’’、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるアリール、(例えば、随意に置換されるC5~C7アリール)、随意に置換されるアルキルアリール(例えば、随意に置換されるC1~C6アルキル、随意に置換されるC5~C7アリール、またはその組み合わせのうちの少なくとも一を含むアルキルアリール)、随意に置換されるヘテロアリール、随意に置換されるアルキル(例えば、一つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されるC1~C6の直鎖または分岐アルキル、重水素、シクロアルキル(例えば、C3~C6シクロアルキル)、またはアリール(例えば、C5~C7アリール))、随意に置換されるアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、アルコキシルが、一つ以上のハロゲン、重水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えば、C3~C6シクロアルキル)、またはアリール(例えば、C5~C7アリール)で置換され得る)、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R’’、-P(O)R’R’’、-OP(O)(OR’)R’’、-OP(O)R’R’’、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R’’、NR’CONR’R’’、-CONR’COR’’、-NR’C(=N-CN)NR’R’’、-C(=N-CN)NR’R’’、-NR’C(=N-CN)R’’、-NR’C(=C-NO2)NR’R’’、-SO2NR’COR’’、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R’’、-CR’=CR’R’’、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R’’、-SF5および-OCF3であり、このそれぞれが重水素で任意で置換され、式中少なくとも一つのW、X、Z、G、R、R2、R’、R’’、Q1~Q4、またはAが、結合点であるか、またはPTM、化学連結基(L)、ULM、CLMもしくはその組み合わせに共有結合されるように改変され、
式(a1)および(a3)のR’およびR’’は、独立して、H、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル(例えば、随意に置換される直鎖または分枝のC1~6アルキル)、随意に置換されるシクロアルキル(例えば、随意に置換される3~7員のシクロアルキル)、随意に置換されるアリール(例えば、随意に置換される5~7員のアリール)、随意に置換されるヘテロアリール(例えば、随意に置換される5~7員のヘテロアリール)、随意に置換される複素環(例えば、随意に置換される3~7員の複素環)、-C(=O)R、随意に置換されるヘテロシクリル(例えば、随意に置換される3~7員のヘテロシクリル)から選択され、
R2は、独立して、Hと、非置換または置換のC1~3アルキル(例えば、それぞれ重水素化されてもよい、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基)とからなる群から選択され、
式(a1)および(a3)のn’は、1~10(例えば、1~4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)の整数であり、
式(a1)および(a3)の
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、CLMは、以下からなる群から選択される化学構造を含み、
式中:
式(a1)および(a3)のWは、独立して、CH2、O、CHR、C=O、SO2、NH、N、随意に置換されるシクロプロピル基、随意に置換されるシクロブチル基、およびN-アルキルの群から選択され、
式(a1)および(a3)のXは、独立して、O、SおよびCH2の群から選択され、
式(a1)および(a3)のZは、独立して、O、およびSまたはCH2の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともが存在しない、またはCH2であってはならず、
式(a1)および(a3)のGは、独立して、H、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル、OH、R’OCOOR、R’OCONRR’’、R’で随意に置換されるCH2-ヘテロシクリル、およびR’で随意に置換されるベンジルの群から選択され、
式(a1)および(a3)のQ1からQ4は、H、R、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素CまたはNを表し、
式(a1)および(a3)のAは、独立して、H、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル、シクロアルキル、-CN、ClおよびFの群から選択され、
式(a1)および(a3)のnは、1~10(例えば、1~4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)の整数を表し、
式(a1)および(a3)のRは、これに限定されないが、以下を含み:H、-OR2(例えば、メトキシまたはエトキシ)、-C(=O)R’(例えば、カルボキシ基)、-CONR’R’’(例えば、アミド基)、-OR’(例えば、OH)、-NR’R’’(例えば、アミン基)、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-CR’R’’-、-CR’NR’R’’-、(-CR’O)n’R’’、随意に置換されるアリール(例えば、随意に置換されるC5~C7アリール)、随意に置換されるアルキルアリール(例えば、随意に置換されるC1~C6アルキル、随意に置換されるC5~C7アリール、またはその組み合わせのうちの少なくとも一を含むアルキルアリール)、随意に置換されるヘタリール、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル(例えば、一つ以上のハロゲン、重水素、シクロアルキル(例えば、C3~C6シクロアルキル)、またはアリール(例えば、C5~C7アリール)で随意に置換されるC1~C6の直鎖または分枝アルキル、)、随意に置換されるアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、アルコキシルが、一つ以上のハロゲン、重水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えば、C3~C6シクロアルキル)、またはアリール(例えば、C5~C7アリール)で置換され得る)、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R’’、-P(O)R’R’’、-OP(O)(OR’)R’’、-OP(O)R’R’’、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R’’、-NR’CONR’R’’、-CONR’COR’’、-NR’C(=N-CN)NR’R’’、-C(=N-CN)NR’R’’、-NR’C(=N-CN)R’’、-NR’C(=C-NO2)NR’R’’、-SO2NR’COR’’、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R’’、-CR’=CR’R’’、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R’’、-SF5および-OCF3であり、このそれぞれが重水素で任意で置換され、式中W、X、Z、G、R、R2、R’、R’’、Q1~Q4、またはAの少なくとも一が、結合点であるか、またはPTM、化学連結基(L)、ULM、CLMもしくはその組み合わせに共有結合(直接、または間接的に、例えば官能基または例えばO、S、Nなどの原子を介して)され、
式(a1)から(e)のR’およびR’’は、独立して、結合、H、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、随意に置換される複素環、-C(=O)R、随意に置換されるヘテロシクリルから選択され、
R2は、独立して、Hと、非置換または置換のC1~3アルキル(例えば、それぞれ重水素化されてもよい、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基)とからなる群から選択され、
式(a1)から(e)のn’は、1~10の整数(例えば、1~4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)であり、
式(a1)から(e)の
は、立体特異的((R)または(S))または非立体特異的であり得る結合を表す。
式(a1)および(a3)のWは、独立して、CH2、O、CHR、C=O、SO2、NH、N、随意に置換されるシクロプロピル基、随意に置換されるシクロブチル基、およびN-アルキルの群から選択され、
式(a1)および(a3)のXは、独立して、O、SおよびCH2の群から選択され、
式(a1)および(a3)のZは、独立して、O、およびSまたはCH2の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともが存在しない、またはCH2であってはならず、
式(a1)および(a3)のGは、独立して、H、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル、OH、R’OCOOR、R’OCONRR’’、R’で随意に置換されるCH2-ヘテロシクリル、およびR’で随意に置換されるベンジルの群から選択され、
式(a1)および(a3)のQ1からQ4は、H、R、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素CまたはNを表し、
式(a1)および(a3)のAは、独立して、H、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル、シクロアルキル、-CN、ClおよびFの群から選択され、
式(a1)および(a3)のnは、1~10(例えば、1~4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)の整数を表し、
式(a1)および(a3)のRは、これに限定されないが、以下を含み:H、-OR2(例えば、メトキシまたはエトキシ)、-C(=O)R’(例えば、カルボキシ基)、-CONR’R’’(例えば、アミド基)、-OR’(例えば、OH)、-NR’R’’(例えば、アミン基)、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-CR’R’’-、-CR’NR’R’’-、(-CR’O)n’R’’、随意に置換されるアリール(例えば、随意に置換されるC5~C7アリール)、随意に置換されるアルキルアリール(例えば、随意に置換されるC1~C6アルキル、随意に置換されるC5~C7アリール、またはその組み合わせのうちの少なくとも一を含むアルキルアリール)、随意に置換されるヘタリール、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル(例えば、一つ以上のハロゲン、重水素、シクロアルキル(例えば、C3~C6シクロアルキル)、またはアリール(例えば、C5~C7アリール)で随意に置換されるC1~C6の直鎖または分枝アルキル、)、随意に置換されるアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、アルコキシルが、一つ以上のハロゲン、重水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えば、C3~C6シクロアルキル)、またはアリール(例えば、C5~C7アリール)で置換され得る)、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R’’、-P(O)R’R’’、-OP(O)(OR’)R’’、-OP(O)R’R’’、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R’’、-NR’CONR’R’’、-CONR’COR’’、-NR’C(=N-CN)NR’R’’、-C(=N-CN)NR’R’’、-NR’C(=N-CN)R’’、-NR’C(=C-NO2)NR’R’’、-SO2NR’COR’’、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R’’、-CR’=CR’R’’、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R’’、-SF5および-OCF3であり、このそれぞれが重水素で任意で置換され、式中W、X、Z、G、R、R2、R’、R’’、Q1~Q4、またはAの少なくとも一が、結合点であるか、またはPTM、化学連結基(L)、ULM、CLMもしくはその組み合わせに共有結合(直接、または間接的に、例えば官能基または例えばO、S、Nなどの原子を介して)され、
式(a1)から(e)のR’およびR’’は、独立して、結合、H、随意に置換される直鎖または分枝のアルキル、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、随意に置換される複素環、-C(=O)R、随意に置換されるヘテロシクリルから選択され、
R2は、独立して、Hと、非置換または置換のC1~3アルキル(例えば、それぞれ重水素化されてもよい、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基)とからなる群から選択され、
式(a1)から(e)のn’は、1~10の整数(例えば、1~4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)であり、
式(a1)から(e)の
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMまたはULMは、以下により表される化学構造を有する:
式中:
Wは、CH2、O、C=O、NH、およびN-アルキルからなる群から選択され、
各Xは、OまたはSであり、
Zは、OまたはSであり、
Gは、H、OH、または非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキルであり、
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、HおよびRから選択される基で置換されるNまたはCを表し、
Aは、独立して、H、非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキル、シクロアルキル、-CN、Cl、およびFの群から選択され、
nは、1~4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり、
各Rは、H、非置換または置換の直鎖もしくは分枝のC1~4アルキル、-OR’、OR2(例えば、メトキシまたはエトキシ)、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CNおよび-NO2からなる群から選択され、式中、一つまたは二つのR基は、結合点であるか、または、化学連結基(L)に共有結合するように改変され、
R’は、独立して、Hと、非置換または置換C1-3アルキル、例えばそれぞれ重水素化されてもよいメチル基、エチル基またはイソプロピル基、とからなる群から選択され、
R2は、独立して、Hと、非置換または置換のC1~3アルキル(例えば、それぞれ重水素化されてもよい、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基)とからなる群から選択され、それぞれが随意に重水素で置換され、
は、立体特異性((R)または(S))または非立体特異性であり得る結合を表す。
Wは、CH2、O、C=O、NH、およびN-アルキルからなる群から選択され、
各Xは、OまたはSであり、
Zは、OまたはSであり、
Gは、H、OH、または非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキルであり、
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、HおよびRから選択される基で置換されるNまたはCを表し、
Aは、独立して、H、非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキル、シクロアルキル、-CN、Cl、およびFの群から選択され、
nは、1~4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり、
各Rは、H、非置換または置換の直鎖もしくは分枝のC1~4アルキル、-OR’、OR2(例えば、メトキシまたはエトキシ)、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CNおよび-NO2からなる群から選択され、式中、一つまたは二つのR基は、結合点であるか、または、化学連結基(L)に共有結合するように改変され、
R’は、独立して、Hと、非置換または置換C1-3アルキル、例えばそれぞれ重水素化されてもよいメチル基、エチル基またはイソプロピル基、とからなる群から選択され、
R2は、独立して、Hと、非置換または置換のC1~3アルキル(例えば、それぞれ重水素化されてもよい、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基)とからなる群から選択され、それぞれが随意に重水素で置換され、
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、CLMまたはULMは、以下の式(g)の構造から選択される:
式中:
式(g)のWは、独立して、CH2、O、C=O、NH、およびN-アルキルの群から選択され、
式(g)のAは、H、メチル、CN、または随意に置換される直鎖もしくは分枝のアルキルから選択され、
nは、1~4の整数であり、
式(g)のRは、独立して、H、O、OH、N、NH、NH2、Cl、-F、-Br、-I、メチル、随意に置換される直鎖もしくは分枝のアルキル(例えば、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルキル)、随意に置換される直鎖もしくは分枝のアルコキシ(例えば、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルコキシ)、-アルキルアリール(例えば、C1~C6アルキル、C4~C7アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも一を含むアルキルアリール)、アリール(例えば、C5~C7アリール)、アミン、アミド、またはカルボキシ)から選択され、少なくとも一つのRまたはWが、結合点であるか、またはPTM、化学連結基(L)、ULM、CLM、またはこれらの組み合わせに共有結合するように改変され、
式(g)の
は、立体特異的((R)または(S))または非立体特異的であり得る結合を表す。
式(g)のWは、独立して、CH2、O、C=O、NH、およびN-アルキルの群から選択され、
式(g)のAは、H、メチル、CN、または随意に置換される直鎖もしくは分枝のアルキルから選択され、
nは、1~4の整数であり、
式(g)のRは、独立して、H、O、OH、N、NH、NH2、Cl、-F、-Br、-I、メチル、随意に置換される直鎖もしくは分枝のアルキル(例えば、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルキル)、随意に置換される直鎖もしくは分枝のアルコキシ(例えば、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルコキシ)、-アルキルアリール(例えば、C1~C6アルキル、C4~C7アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも一を含むアルキルアリール)、アリール(例えば、C5~C7アリール)、アミン、アミド、またはカルボキシ)から選択され、少なくとも一つのRまたはWが、結合点であるか、またはPTM、化学連結基(L)、ULM、CLM、またはこれらの組み合わせに共有結合するように改変され、
式(g)の
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、CLMまたはULMは、以下からなる群から選択される:
式中:
Wは、独立して、CH2およびC=Oの群から選択され、
Aは、H、-CN、またはメチルであり、好ましくはHから選択され、
nは、1または2であり、
各Rは、独立して、H、O、OH、N、NH、NH2、Cl、-F、-Br、-I、メチル、随意に置換される直鎖または分枝のC1~3アルキル、随意に置換される直鎖または分枝のC1~3アルコキシから選択され、式中Rは、結合点であるか、または化学連結基(L)に共有結合するように改変され、
は、立体特異性((R)または(S))または非立体特異性であり得る結合を表す。
Wは、独立して、CH2およびC=Oの群から選択され、
Aは、H、-CN、またはメチルであり、好ましくはHから選択され、
nは、1または2であり、
各Rは、独立して、H、O、OH、N、NH、NH2、Cl、-F、-Br、-I、メチル、随意に置換される直鎖または分枝のC1~3アルキル、随意に置換される直鎖または分枝のC1~3アルコキシから選択され、式中Rは、結合点であるか、または化学連結基(L)に共有結合するように改変され、
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、CLMまたはULMは、以下からなる群から選択される:
式中:
Wは、CH2、O、C=O、シクロプロパン、NH、およびN-アルキルからなる群から選択され、
各Xは、OまたはSであり、
Zは、OまたはSであり、
Gは、H、OH、または非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキルであり、
Q1、Q2、Q3、およびQ4はそれぞれ、HおよびRから選択される基で置換されるNまたはCを表し、
Aは、独立して、H、非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えばメチル)、-CN、Cl、およびFの群から選択され、
nは、1~4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり、
各Rは、H、OH、NH2、非置換または置換の直鎖または分枝のC1~4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、-OR2(例えば、メトキシまたはエトキシ)、-Cl、-F、-Br、-CF3、-CN、および-NO2からなる群から選択され、その各々が重水素で随意に置換され、
R1は、Hまたは非置換もしくは置換のC1~3アルキル(例えば、メチル)であり、
R2は、独立して、Hと、非置換または置換のC1~3アルキル(例えば、それぞれ重水素化されてもよい、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基)とからなる群から選択され、
は、立体特異性((R)または(S))または非立体特異性であり得る結合を表し、
式中、一つまたは二つのR基は、結合点であるか、または化学連結基(L)に共有結合されるように改変される。
Wは、CH2、O、C=O、シクロプロパン、NH、およびN-アルキルからなる群から選択され、
各Xは、OまたはSであり、
Zは、OまたはSであり、
Gは、H、OH、または非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキルであり、
Q1、Q2、Q3、およびQ4はそれぞれ、HおよびRから選択される基で置換されるNまたはCを表し、
Aは、独立して、H、非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えばメチル)、-CN、Cl、およびFの群から選択され、
nは、1~4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり、
各Rは、H、OH、NH2、非置換または置換の直鎖または分枝のC1~4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、-OR2(例えば、メトキシまたはエトキシ)、-Cl、-F、-Br、-CF3、-CN、および-NO2からなる群から選択され、その各々が重水素で随意に置換され、
R1は、Hまたは非置換もしくは置換のC1~3アルキル(例えば、メチル)であり、
R2は、独立して、Hと、非置換または置換のC1~3アルキル(例えば、それぞれ重水素化されてもよい、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基)とからなる群から選択され、
式中、一つまたは二つのR基は、結合点であるか、または化学連結基(L)に共有結合されるように改変される。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、CLMまたはULMは、以下からなる群から選択される:
式中:
Wは、CH2、O、C=O、シクロプロパン、NH、およびN-アルキルからなる群から選択され、
Gは、H、OH、または非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキルであり、
Q1、Q2、Q3、およびQ4はそれぞれ、HおよびRから選択される基で置換されるNまたはCを表し、
Aは、独立して、H、非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えばメチル)、-CN、Cl、およびFの群から選択され、
nは、1~4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり、
各Rは、H、OH、NH2、非置換または置換の直鎖状または分枝のC1~4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、-OR2(例えば、メトキシまたはエトキシ)、-Cl、-F、-Br、-CF3、および-CNからなる群から選択され、その各々が重水素で随意に置換され、
R1は、Hまたは非置換もしくは置換のC1~3アルキル(例えば、メチル)であり、
R2は、独立して、Hと、非置換または置換のC1~3アルキル(例えば、それぞれ重水素化されてもよい、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基)とからなる群から選択され、
は、立体特異性((R)または(S))または非立体特異性であり得る結合を表し、
式中、一つまたは二つのR基は、結合点であるか、または化学連結基(L)に共有結合されるように改変される。
Wは、CH2、O、C=O、シクロプロパン、NH、およびN-アルキルからなる群から選択され、
Gは、H、OH、または非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキルであり、
Q1、Q2、Q3、およびQ4はそれぞれ、HおよびRから選択される基で置換されるNまたはCを表し、
Aは、独立して、H、非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えばメチル)、-CN、Cl、およびFの群から選択され、
nは、1~4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり、
各Rは、H、OH、NH2、非置換または置換の直鎖状または分枝のC1~4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、-OR2(例えば、メトキシまたはエトキシ)、-Cl、-F、-Br、-CF3、および-CNからなる群から選択され、その各々が重水素で随意に置換され、
R1は、Hまたは非置換もしくは置換のC1~3アルキル(例えば、メチル)であり、
R2は、独立して、Hと、非置換または置換のC1~3アルキル(例えば、それぞれ重水素化されてもよい、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基)とからなる群から選択され、
式中、一つまたは二つのR基は、結合点であるか、または化学連結基(L)に共有結合されるように改変される。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、CLMまたはULMは、以下のとおりである:
式中:
Wは、独立して、CH2、C=Oおよびシクロプロパンの群から選択され、
Aは、H、F、-CNまたはメチルから選択され、
nは、1または2であり、
各Rは、独立して、H、OH、NH2、-Cl、-F、-Br、メチル、随意に置換される直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、随意に置換される直鎖または分枝のC1~3アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、または-OCH(CH3)2)から選択され、
式中、一つまたは二つのR基は、結合点であるか、または化学連結基(L)に共有結合されるように改変され、
は、立体特異性((R)または(S))または非立体特異性であり得る結合を表す。
Wは、独立して、CH2、C=Oおよびシクロプロパンの群から選択され、
Aは、H、F、-CNまたはメチルから選択され、
nは、1または2であり、
各Rは、独立して、H、OH、NH2、-Cl、-F、-Br、メチル、随意に置換される直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、随意に置換される直鎖または分枝のC1~3アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、または-OCH(CH3)2)から選択され、
式中、一つまたは二つのR基は、結合点であるか、または化学連結基(L)に共有結合されるように改変され、
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、CLMまたはULMは、以下のとおりである:
式中:
Wは、独立して、CH2、C=Oおよびシクロプロパンの群から選択され、
Aは、H、F、-CNまたはメチルから選択され、
R1は、Hまたはメチルであり、
nは、1または2であり、
各Rは、独立して、H、-Cl、-F、-Br、随意に置換される直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、随意に置換される直鎖または分枝のC1~3アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、または-OCH(CH3)2)から選択され、
式中、一つまたは二つのR基は、結合点であるか、または化学連結基(L)に共有結合されるように改変され、
は、立体特異性((R)または(S))または非立体特異性であり得る結合を表す。
Wは、独立して、CH2、C=Oおよびシクロプロパンの群から選択され、
Aは、H、F、-CNまたはメチルから選択され、
R1は、Hまたはメチルであり、
nは、1または2であり、
各Rは、独立して、H、-Cl、-F、-Br、随意に置換される直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、随意に置換される直鎖または分枝のC1~3アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、または-OCH(CH3)2)から選択され、
式中、一つまたは二つのR基は、結合点であるか、または化学連結基(L)に共有結合されるように改変され、
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、CLMまたはULMは、以下からなる群から選択される:
式中:
CLMの
は、化学連結基との結合点を示し、
N*は、化学連結基と共有される窒素原子であり、
nは、1または2であり、
その他の変数は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に定義されるとおりであり、
式中、Rは、結合点とすることができ、または化学連結基(L)に共有結合するように改変され得る。
CLMの
N*は、化学連結基と共有される窒素原子であり、
nは、1または2であり、
その他の変数は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に定義されるとおりであり、
式中、Rは、結合点とすることができ、または化学連結基(L)に共有結合するように改変され得る。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、CLMまたはULMは、以下からなる群から選択される:
式中:
Wは、CH2、O、C=O、シクロプロパン、NH、およびN-アルキルからなる群から選択され、
Gは、H、OH、またはメチルであり、
Q1、Q2、Q3、およびQ4はそれぞれ、HおよびRから選択される基で置換されるNまたはCを表し、
Aは、独立して、H、非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えばメチル)、-CN、Cl、およびFの群から選択され、
nは、1または2であり、
各Rは、H、OH、NH2、非置換または置換の直鎖または分枝のC1~4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、-OR2(例えば、メトキシまたはエトキシ)、-Cl、-F、-Br、-CF3、-CN、および-NO2からなる群から選択され、その各々が重水素で随意に置換され、
R1は、Hまたは非置換もしくは置換のC1~3アルキル(例えば、メチル)であり、
R2は、独立して、Hと、非置換または置換のC1~3アルキル(例えば、それぞれ重水素化されてもよい、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基)とからなる群から選択され、
は、立体特異性((R)または(S))または非立体特異性であり得る結合を表し、
CLMの
は、化学連結基との結合点を示し、
N*は、化学連結基と共有される窒素原子であり、
式中、Rは、結合点とすることができ、または化学連結基(L)に共有結合するように改変され得る。
Wは、CH2、O、C=O、シクロプロパン、NH、およびN-アルキルからなる群から選択され、
Gは、H、OH、またはメチルであり、
Q1、Q2、Q3、およびQ4はそれぞれ、HおよびRから選択される基で置換されるNまたはCを表し、
Aは、独立して、H、非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えばメチル)、-CN、Cl、およびFの群から選択され、
nは、1または2であり、
各Rは、H、OH、NH2、非置換または置換の直鎖または分枝のC1~4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、-OR2(例えば、メトキシまたはエトキシ)、-Cl、-F、-Br、-CF3、-CN、および-NO2からなる群から選択され、その各々が重水素で随意に置換され、
R1は、Hまたは非置換もしくは置換のC1~3アルキル(例えば、メチル)であり、
R2は、独立して、Hと、非置換または置換のC1~3アルキル(例えば、それぞれ重水素化されてもよい、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基)とからなる群から選択され、
CLMの
N*は、化学連結基と共有される窒素原子であり、
式中、Rは、結合点とすることができ、または化学連結基(L)に共有結合するように改変され得る。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、CLMまたはULMは、以下からなる群から選択される:
式中:
CLMの
は、化学連結基との結合点を示し、
N*は、化学連結基と共有される窒素原子であり、
その他の変数は、本明細書に記載する任意の態様または実施形態に定義されるとおりであり、
式中、Rは、結合点とすることができ、または化学連結基(L)に共有結合するように改変され得る。
CLMの
N*は、化学連結基と共有される窒素原子であり、
その他の変数は、本明細書に記載する任意の態様または実施形態に定義されるとおりであり、
式中、Rは、結合点とすることができ、または化学連結基(L)に共有結合するように改変され得る。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、
Wは、C=O、CH2、または
であり、
Aは、H、ハロゲン(例えば、F)、メチル、または-CNであり、
Rは、H、重水素で随意に置換されるC1~C3アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、重水素で随意に置換される(例えば、-CD3)C1~C3アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、または
またはハロゲン(例えば、F)であり、また
R1は、Hである、のうちの少なくとも一つである。
Wは、C=O、CH2、または
Aは、H、ハロゲン(例えば、F)、メチル、または-CNであり、
Rは、H、重水素で随意に置換されるC1~C3アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、重水素で随意に置換される(例えば、-CD3)C1~C3アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、または
R1は、Hである、のうちの少なくとも一つである。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、
Wは、C=O、CH2、または
であり、
Aは、H、F、メチル、または-CNであり、
Rは、H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または-OCH(CH3)2であり、この各々が、重水素で(例えば、-CD3)またはFで随意に置換され、また
R1は、Hである、のうちの少なくとも一つである。
Wは、C=O、CH2、または
Aは、H、F、メチル、または-CNであり、
Rは、H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または-OCH(CH3)2であり、この各々が、重水素で(例えば、-CD3)またはFで随意に置換され、また
R1は、Hである、のうちの少なくとも一つである。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、CLMまたはULMは、以下からなる群から選択される:
式中:
Wは、C=OまたはCH2であり、
N*は、化学連結基と共有される窒素原子であり、
は、リンカー(L)またはPTMへのCLMまたはULMの結合点を示す。
Wは、C=OまたはCH2であり、
N*は、化学連結基と共有される窒素原子であり、
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、Rは、H、O、OH、N、NH、NH2、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-アルキル-アリール(例えば、C1~C6アルキル、C4~C7アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一を含む、-アルキル-アリール)、アリール(例えば、C5~C7アリール)、アミン、アミド、もしくはカルボキシ)から選択される、そのそれぞれは随意に重水素で置換される。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、少なくとも一つのR(例えば、R基であって、H、O、OH、N、NH、NH2、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-アルキル-アリール(例えば、C1~C6アルキル、C4~C7アリールまたはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一を含む-アルキル-アリール)、アリール(例えば、C5~C7アリール)、アミン、アミド、またはカルボキシから選択され、そのそれぞれが随意に重水素で置換される、R基)、またはWは、PTM、化学連結基(L)、ULM、CLM、またはこれらの組み合わせに共有結合で結合するように改変される。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、式(a)から(g)のW、X、Z、G、R、R2、R’、R’’、Q1からQ4、およびAは、独立して、リンカー、および/または一つ以上のPTM、ULM、もしくはCLM基が結合するリンカーに共有結合し得る。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、nは、1~4の整数であり、また各Rは、独立して選択されるCLMのアリールまたはヘテロアリール上の官能基もしくは原子であり、例えばO、OH、N、-Cl、-F、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-アルキル-アリール(例えば、C1~C6アルキル、C4~C7アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも一を含むアルキル-アリール)、アリール(例えば、C5~C7アリール)、アミン、アミド、またはカルボキシであり、そのそれぞれは随意に重水素で置換され、かつ随意に、これらのうちの一が、結合点であるか、またはPTM、化学連結基(L)、ULM、CLMもしくはこれらの組み合わせに共有結合で結合するように改変される。
より具体的には、CLMの非限定的な例としては、以下に示されるもの、ならびに以下の分子に示される異なる特徴のうちの一つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」な分子が挙げられ、少なくとも一つのRは、結合点であるか、またはPTM、化学連結基(L)、ULM、CLM、もしくはこれらの組み合わせに共有結合するように改変される。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、CLMは、R基(例えば、R、R1、R2、R’、またはR’’)、W、X、またはQ基(例えば、Q1、Q2、Q3、Q4)を介して、PTMまたは化学連結基(L)に共有結合する。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、CLMは、W、X、R、R1、R2、R’、R’’、Q1、Q2、Q3、およびQ4を介して、PTMまたは化学連結基(L)に共有結合する。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、W、X、R1、R2、R’、R’’、Q1、Q2、Q3、およびQ4は、独立して、リンカー、および/または一つ以上のPTM、ULM、CLM基に結合するリンカーに共有結合し得る。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、W、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、R、R’およびR’’は、独立して、リンカー、および/または一つ以上のPTM基が結合するリンカーに共有結合し得る。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、R、R’またはR’’は、独立して、リンカー、および/または一つ以上のPTM基が結合するリンカーに共有結合し得る。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、Q1、Q2、Q3、Q4、R、R’、およびR’’は、独立して、リンカー、および/または一つ以上のPTM基が結合するリンカーに共有結合し得る。
本明細書に記載する任意の態様または実施形態においては、Rは、リンカー基(L)に、またはPTM、またはそれらの組み合わせに共有結合するように改変される。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、「CLM」は、セレブロンE3リガーゼに結合するイミドであり得る。本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、イミドおよびリンカー結合点は、以下に限定されないが、以下の構造のうちの一つであり得る(例えば、以下の結合点のいずれかを、本明細書に記載の任意のCLM化学構造に利用することができる):
式中:
ULMの
は、連結基またはPTMとの結合点を示し、
N*は、化学連結基またはPTMと共有される窒素原子である。
ULMの
N*は、化学連結基またはPTMと共有される窒素原子である。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、ULMは、以下からなる群から選択される:
式中:
ULMの
は、連結基またはPTMとの結合点を示し、
N*は、化学連結基またはPTMと共有される窒素原子である。
ULMの
N*は、化学連結基またはPTMと共有される窒素原子である。
例示的リンカー
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、本明細書に記載する化合物は、化学リンカー(L)を介してULM(例えば、CLM)に化学的に連結されるPTMを含む。ある特定の実施形態においては、当該連結基Lは、一つ以上の共有結合した構造単位(例えば、-AL
1…(AL)q-または-(AL)q-)を含み、式中AL
1は、PTMに結合する基であり、また(AL)qは、ULMに結合する基である。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)のULM(例えば、CLM)への結合は、安定したL-ULM結合である。例えば、特定の実施形態においては、リンカー(L)とULMがヘテロ原子(例えば、N、O、S)を介して結合する場合、いずれのさらなるヘテロ原子も、存在する場合には、少なくとも一つの炭素原子(例えば、-CH2-)によって、例えばアセタールまたはアミナル基で、分離される。さらなる例として、本明細書において記載する特定の実施形態においては、リンカー(L)とULMがヘテロ原子を介して結合する場合、該ヘテロ原子は、エステルの一部ではない。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー基Lは、結合であるか、または式-(AL)q-で表される化学連結基であり、式中、Aは、化学部分であり、qは、1~100の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、または80)であり、Lは、PTM及びULMの両方に共有結合し、またタンパク質標的へのPTMの結合およびE3ユビキチンリガーゼへのULMの結合をもたらし、標的タンパク質ユビキチン化を生じさせる。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、連結基Lは、結合または式-(AL)q-で表される化学連結基であり、式中、Aは、化学部分であり、qは、6~30の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25)であり、Lは、PTMとULMの両方に共有結合し、またタンパク質標的へのPTMの結合および十分に近接したE3ユビキチンリガーゼへのULMの結合をもたらし、標的タンパク質ユビキチン化を生じさせる。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、連結基Lは、-(AL)q-であり、式中、
(AL)qは、ULM(例えば、CLM)をPTMに結合する基であり、
リンカーのqは、1以上の整数であり、
各ALは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC3~11シクロアルキル、1~9のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC5~13スピロシクロアルキル、1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC3~11ヘテロシクリル、1~8のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC5~13スピロヘテロシクリル、1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるアリール、1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2は、各々独立して、随意に他の基に連結されて、随意に1~4のRL5基で置換されるシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成し、
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は、各々独立して、H、ハロ、C1~8アルキル、OC1~8アルキル、SC1~8アルキル、NHC1~8アルキル、N(C1~8アルキル)2、C3~11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~11ヘテロシクリル、OC3~8シクロアルキル、SC3~8シクロアルキル、NHC3~8シクロアルキル、N(C3~8シクロアルキル)2、N(C3~8シクロアルキル)(C1~8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1~8アルキル、P(O)(OC1~8アルキル)(C1~8アルキル)、P(O)(OC1~8アルキル)2、CC-C1~8アルキル、CCH、CH=CH(C1~8アルキル)、C(C1~8アルキル)=CH(C1~8アルキル)、C(C1~8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1~8アルキル)3、Si(OH)(C1~8アルキル)2、COC1~8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1~8アルキル、SO2N(C1~8アルキル)2、SONHC1~8アルキル、SON(C1~8アルキル)2、CONHC1~8アルキル、CON(C1~8アルキル)2、N(C1~8アルキル)CONH(C1~8アルキル)、N(C1~8アルキル)CON(C1~8アルキル)2、NHCONH(C1~8アルキル)、NHCON(C1~8アルキル)2、NHCONH2、N(C1~8アルキル)SO2NH(C1~8アルキル)、N(C1~8アルキル)SO2N(C1~8アルキル)2、NH SO2NH(C1~8アルキル)、NH SO2N(C1~8アルキル)2、NH SO2NH2である。
(AL)qは、ULM(例えば、CLM)をPTMに結合する基であり、
リンカーのqは、1以上の整数であり、
各ALは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC3~11シクロアルキル、1~9のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC5~13スピロシクロアルキル、1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC3~11ヘテロシクリル、1~8のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC5~13スピロヘテロシクリル、1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるアリール、1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2は、各々独立して、随意に他の基に連結されて、随意に1~4のRL5基で置換されるシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成し、
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は、各々独立して、H、ハロ、C1~8アルキル、OC1~8アルキル、SC1~8アルキル、NHC1~8アルキル、N(C1~8アルキル)2、C3~11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~11ヘテロシクリル、OC3~8シクロアルキル、SC3~8シクロアルキル、NHC3~8シクロアルキル、N(C3~8シクロアルキル)2、N(C3~8シクロアルキル)(C1~8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1~8アルキル、P(O)(OC1~8アルキル)(C1~8アルキル)、P(O)(OC1~8アルキル)2、CC-C1~8アルキル、CCH、CH=CH(C1~8アルキル)、C(C1~8アルキル)=CH(C1~8アルキル)、C(C1~8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1~8アルキル)3、Si(OH)(C1~8アルキル)2、COC1~8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1~8アルキル、SO2N(C1~8アルキル)2、SONHC1~8アルキル、SON(C1~8アルキル)2、CONHC1~8アルキル、CON(C1~8アルキル)2、N(C1~8アルキル)CONH(C1~8アルキル)、N(C1~8アルキル)CON(C1~8アルキル)2、NHCONH(C1~8アルキル)、NHCON(C1~8アルキル)2、NHCONH2、N(C1~8アルキル)SO2NH(C1~8アルキル)、N(C1~8アルキル)SO2N(C1~8アルキル)2、NH SO2NH(C1~8アルキル)、NH SO2N(C1~8アルキル)2、NH SO2NH2である。
特定の実施形態においては、qは1以上の整数である。
特定の実施形態においては、例えば、リンカーのqが2超である場合、(AL)qは、AL
1および(AL)qである基であり、こうしたリンカーは、PTMをULMに結合する。
特定の実施形態においては、例えばリンカーのqが2である場合、AL
2は、AL
1およびULMに結合する基である。
特定の実施形態においては、例えばリンカーのqが1である場合、連結基Lの構造は、-AL
1-であり、またAL
1は、ULM部分をPTM部分に結合する基である。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)の単位ALは、以下からなる群から選択される全般的な構造で表される基を含む:
-NR(CH2)n-(低級アルキル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(シクロアルキル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(ヘテロシクロアルキル)-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロシクロアルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-NH-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-アリール-CH2、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-アリール-、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-(ヘテロアリール)l-、-NR(CH2CH2)n-(シクロアルキル)-O-(ヘテロシクリル)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(ヘテロシクリル)-(ヘテロシクリル)-CH2、および-N(R1R2)-(ヘテロシクリル)-CH2、式中、
リンカーのnは、0から10であり得、
リンカーのRは、H、または低級アルキルであり得、
リンカーのR1およびR2は、N結合を有する環を形成し得る。
-NR(CH2)n-(低級アルキル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(シクロアルキル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(ヘテロシクロアルキル)-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロシクロアルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-NH-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-アリール-CH2、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-アリール-、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-(ヘテロアリール)l-、-NR(CH2CH2)n-(シクロアルキル)-O-(ヘテロシクリル)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(ヘテロシクリル)-(ヘテロシクリル)-CH2、および-N(R1R2)-(ヘテロシクリル)-CH2、式中、
リンカーのnは、0から10であり得、
リンカーのRは、H、または低級アルキルであり得、
リンカーのR1およびR2は、N結合を有する環を形成し得る。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)は、随意に置換されるC1~C50アルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50のアルキルであり、全ての含意される下位の範囲、例えばC1~C10、C1~C20、C2~C10、C2~20、C10~C20、C10~C50などを含む)を含み、式中、各炭素は(1)価数を完全にするために適切な数の水素、置換基、もしくは両方を有する、NもしくはO原子から選択されるヘテロ原子、(2)随意に置換されるシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、(3)随意に置換されるヘテロシクロアルキルもしくは二環式ヘテロシクロアルキル、(4)随意に置換されるアリールもしくは二環式アリール、または(5)随意に置換されるヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールで随意に独立して置換される、または置き換えられる。本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)は、ヘテロ原子-ヘテロ原子結合を有しない(例えば、ヘテロ原子同士は共有結合されないか、または隣接して位置しない)。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)は、随意に置換されるC1~C50アルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50アルキル)を含み、式中、
各炭素は、随意に独立して、CRL1RL2、O、NRL3、CONRL3、CO、CRL1=CRL2、C≡C、1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC3~11シクロアルキル、1~9のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC5~13スピロシクロアルキル、1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC3~11ヘテロシクリル、1~8のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC5~13スピロヘテロシクリル、1~6のRL1基および/またはRL2基で随意に置換されるアリール、ならびに1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるヘテロアリールで置換または置き換えられ、式中、RL1またはRL2は、各々独立して、随意に他の基に連結して、シクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成し、これは随意に1~4のRL5基で置換され、
RL1、RL2、RL3、RL4、およびRL5は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1~8アルキル、OC1~8アルキル、NHC1~8アルキル、N(C1~8アルキル)2、C3~11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~11ヘテロシクリル、OC3~8シクロアルキル、NHC3~8シクロアルキル、NN(C3~8シクロアルキル)(C1~8アルキル)、OH、NH2、CC-C1~8アルキル、CCH、CH=CH(C1~8アルキル)、C(C1~8アルキル)=CH(C1~8アルキル)、C(C1~8アルキル)=C(C1~8アルキル)2、COC1~8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2FまたはNO2である。
各炭素は、随意に独立して、CRL1RL2、O、NRL3、CONRL3、CO、CRL1=CRL2、C≡C、1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC3~11シクロアルキル、1~9のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC5~13スピロシクロアルキル、1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC3~11ヘテロシクリル、1~8のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるC5~13スピロヘテロシクリル、1~6のRL1基および/またはRL2基で随意に置換されるアリール、ならびに1~6のRL1および/またはRL2基で随意に置換されるヘテロアリールで置換または置き換えられ、式中、RL1またはRL2は、各々独立して、随意に他の基に連結して、シクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成し、これは随意に1~4のRL5基で置換され、
RL1、RL2、RL3、RL4、およびRL5は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1~8アルキル、OC1~8アルキル、NHC1~8アルキル、N(C1~8アルキル)2、C3~11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~11ヘテロシクリル、OC3~8シクロアルキル、NHC3~8シクロアルキル、NN(C3~8シクロアルキル)(C1~8アルキル)、OH、NH2、CC-C1~8アルキル、CCH、CH=CH(C1~8アルキル)、C(C1~8アルキル)=CH(C1~8アルキル)、C(C1~8アルキル)=C(C1~8アルキル)2、COC1~8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2FまたはNO2である。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、連結基は、任意で置換されたC1~C50アルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50アルキルであり、全ての含意される下位の範囲、例えばC1~C10、C1~C20、C2~C10、C2~20、C10~C20、C10~C50などを含む)であり、式中、各炭素原子は、価数を完全にするために適切な数の水素、置換基(例えば、OH、ハロ、アルキル、メチル、エチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メトキシ)もしくは両方を有するOもしくはN原子、随意に置換されるC5もしくはC6アリールであるアリールもしくはC5~C20の二環式アリール、随意に置換される5~6員のヘテロアリールもしくは5~20員の二環式ヘテロアリール(例えば、価数を完全にするために適切な数の水素、置換基(例えば、OH、ハロ、アルキル、メチル、エチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メトキシなど)または両方を有するNおよびOから選択される一つ以上のヘテロ原子を有する随意に置換されるヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール)、随意に置換されるC1~C6アルキル、随意に置換されるC1~C6アルケニル、随意に置換されるC1~C6アルキニル、随意に置換されるC3~C7シクロアルキルもしくはC5~C20の二環式シクロアルキル、または随意に置換される3~7員のヘテロシクロアルキルもしくは5~20員の二環式ヘテロアルキル(例えば、価数を完全にするために適切な数の水素、置換基(例えば、OH、ハロ、アルキル、メチル、エチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メトキシなど)、または両方を有するNおよびO原子から選択される一つ以上のヘテロ原子を有する随意に置換されるヘテロシクロアルキル二環式ヘテロアルキル)で随意に独立して置換される、または置き換えられる。本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、随意に置換されるアルキルリンカーは、一つ以上のOH、ハロ、直鎖もしくは分枝のC1~C6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、直鎖もしくは分枝のC1~C6ハロアルキル、直鎖もしくは分枝のC1~C6ヒドロキシアルキル、または直鎖もしくは分枝のC1~C6アルコキシ(例えば、メトキシ)で随意に置換される。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)は、ヘテロ原子-ヘテロ原子結合を有しない(例えば、ヘテロ原子同士は共有結合されないか、または隣接して位置しない)。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)は、随意に置換される約1~約50(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49または50)のアルキレングリコール単位を含み、式中、炭素または酸素は、価数を完全にするために適切な数の水素を有するN、S、PまたはSi原子から選択されるヘテロ原子で置換され得る。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)は、以下の化学構造を含むか、または以下の化学構造である:
式中:
WL1は、0~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1、2、または3のヘテロ原子)を有する5員または6員の環(例えば、5員もしくは6員のシクロアルキルまたは5員もしくは6員のシクロアルキルヘテロシクロアルキル)、または0~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される0、1、2、または3のヘテロ原子)を有するC8~11スピロヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれがハロゲン(例えば、F、Cl、Br)またはメチルで随意に置換され、
YL1は、結合、非置換または置換の直鎖または分枝のC1~5アルキル(C1、C2、C3、C4、またはC5アルキル)であり、一つ以上のC原子が、Oで随意に置換され(例えば、非置換または置換の直鎖または分枝のC1~5アルキル-O(C1、C2、C3、C4、またはC5アルキル))、また各炭素は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)、メチルまたはエチルで随意に置換され、
YL2は、結合、O、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝のC1~3アルキル(C1、C2、またはC3アルキル)であり、各炭素は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)、メチル、またはエチルで随意に置換され)、
WL2は、0~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1、2、または3のヘテロ原子)を有する3~7員環(例えば、4~6員のシクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクロアルキル)、C5~11スピロヘテロシクロアルキル(例えば、C5~8またはC6~7のスピロヘテロシクロアルキル)、6~10員の縮合二環式シクロアルキル、または6~10員の縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)、重水素またはメチルで随意に置換され、
YL3は、結合、またはC1~C4アルキル(C1、C2、C3、またはC4アルキル)であり、一つ以上のC原子(例えば、一つの炭素原子)が、OまたはNRLで随意に置換され、式中、各炭素は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)または直鎖もしくは分枝のC1~C4アルキルで随意に置換され、
RLは、H;一つ以上のハロゲン(例えば、F)、重水素、またはC=O(例えば、メチル、エチル、イソプロピル基、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、または-(C=O)CH3)で随意に置換される直鎖または分枝のC1~4アルキル;直鎖または分枝のC1~3ヒドロキシアルキル(例えば、C2ヒドロキシアルキル);1~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1または2のヘテロ原子)を有する(CH2)n-4~6員ヘテロシクロアルキル、例えば
ハロゲン(例えば、F、Cl、またはBr)、メチル、または重水素で随意に置換される
であり、
mは、1~6の整数(例えば、1、2、3、4、5、または6)であり、
nは、0~3の整数(例えば、0、1、2、または3)であり、
oは、1~3の整数(例えば、1、2、または3)であり、
WL3は、3~7員環(例えば、4~6員シクロアルキルまたは4~6員ヘテロシクロアルキル)であり、各々は0~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1、2または3のヘテロ原子)を有し、またハロゲン(例えば、F、Cl、Br)またはメチルで随意に置換され、
YL4は、結合、O、またはハロゲン(例えば、F、Cl、Br)もしくはメチルで随意に置換される(CH2)o-Oである。
WL1は、0~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1、2、または3のヘテロ原子)を有する5員または6員の環(例えば、5員もしくは6員のシクロアルキルまたは5員もしくは6員のシクロアルキルヘテロシクロアルキル)、または0~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される0、1、2、または3のヘテロ原子)を有するC8~11スピロヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれがハロゲン(例えば、F、Cl、Br)またはメチルで随意に置換され、
YL1は、結合、非置換または置換の直鎖または分枝のC1~5アルキル(C1、C2、C3、C4、またはC5アルキル)であり、一つ以上のC原子が、Oで随意に置換され(例えば、非置換または置換の直鎖または分枝のC1~5アルキル-O(C1、C2、C3、C4、またはC5アルキル))、また各炭素は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)、メチルまたはエチルで随意に置換され、
YL2は、結合、O、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝のC1~3アルキル(C1、C2、またはC3アルキル)であり、各炭素は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)、メチル、またはエチルで随意に置換され)、
WL2は、0~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1、2、または3のヘテロ原子)を有する3~7員環(例えば、4~6員のシクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクロアルキル)、C5~11スピロヘテロシクロアルキル(例えば、C5~8またはC6~7のスピロヘテロシクロアルキル)、6~10員の縮合二環式シクロアルキル、または6~10員の縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)、重水素またはメチルで随意に置換され、
YL3は、結合、またはC1~C4アルキル(C1、C2、C3、またはC4アルキル)であり、一つ以上のC原子(例えば、一つの炭素原子)が、OまたはNRLで随意に置換され、式中、各炭素は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)または直鎖もしくは分枝のC1~C4アルキルで随意に置換され、
RLは、H;一つ以上のハロゲン(例えば、F)、重水素、またはC=O(例えば、メチル、エチル、イソプロピル基、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、または-(C=O)CH3)で随意に置換される直鎖または分枝のC1~4アルキル;直鎖または分枝のC1~3ヒドロキシアルキル(例えば、C2ヒドロキシアルキル);1~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1または2のヘテロ原子)を有する(CH2)n-4~6員ヘテロシクロアルキル、例えば
mは、1~6の整数(例えば、1、2、3、4、5、または6)であり、
nは、0~3の整数(例えば、0、1、2、または3)であり、
oは、1~3の整数(例えば、1、2、または3)であり、
WL3は、3~7員環(例えば、4~6員シクロアルキルまたは4~6員ヘテロシクロアルキル)であり、各々は0~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1、2または3のヘテロ原子)を有し、またハロゲン(例えば、F、Cl、Br)またはメチルで随意に置換され、
YL4は、結合、O、またはハロゲン(例えば、F、Cl、Br)もしくはメチルで随意に置換される(CH2)o-Oである。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)は、
からなる群から選択される構造を含み、
式中:
RLは、H;一つ以上のハロゲン(例えば、F)、重水素、またはC=O(例えば、メチル、エチル、イソプロピル基、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、または-(C=O)CH3)で随意に置換される直鎖または分枝のC1~4アルキル;直鎖または分枝のC1~3ヒドロキシアルキル(例えば、C2ヒドロキシアルキル);1~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1または2のヘテロ原子)を有する(CH2)n-4~6員ヘテロシクロアルキル、例えば
ハロゲン(例えば、F、Cl、またはBr)、メチル、または重水素で随意に置換される
であり、
pは、0~3の整数(例えば、0、1、2、または3)であり、
qは、1~3の整数(例えば、1、2、または3)であり、
rは、1~3の整数(例えば、1、2、または3)であり、
sは、0~4の整数(例えば、0、1、2、3、または4)であり、
は、CLMまたはPTMに共有結合される部位を示し、
*は、CLMもしくはPTMに共有結合される部位を示すか、またはCLMもしくはPTMと共有する原子を示す。
式中:
RLは、H;一つ以上のハロゲン(例えば、F)、重水素、またはC=O(例えば、メチル、エチル、イソプロピル基、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、または-(C=O)CH3)で随意に置換される直鎖または分枝のC1~4アルキル;直鎖または分枝のC1~3ヒドロキシアルキル(例えば、C2ヒドロキシアルキル);1~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1または2のヘテロ原子)を有する(CH2)n-4~6員ヘテロシクロアルキル、例えば
pは、0~3の整数(例えば、0、1、2、または3)であり、
qは、1~3の整数(例えば、1、2、または3)であり、
rは、1~3の整数(例えば、1、2、または3)であり、
sは、0~4の整数(例えば、0、1、2、3、または4)であり、
*は、CLMもしくはPTMに共有結合される部位を示すか、またはCLMもしくはPTMと共有する原子を示す。
本明細書において記載される任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)は、
からなる群から選択される構造を含み、
式中:
は、ULMまたはPTMに共有結合される部位を示し、
は、ULMもしくはPTMに共有結合されるか、またはULMもしくはPTMと共有される原子である部位を示し、
**は、ULMに共有結合されるか、またはULMと共有される原子である部位を示す。
式中:
は、ULMもしくはPTMに共有結合されるか、またはULMもしくはPTMと共有される原子である部位を示し、
**は、ULMに共有結合されるか、またはULMと共有される原子である部位を示す。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)は、
からなる群から選択される構造を含み、
式中:
は、ULMまたはPTMに共有結合される部位を示し、
は、ULMもしくはPTMに共有結合されるか、またはULMもしくはPTMと共有される原子である部位を示し、
**は、ULMに共有結合されるか、またはULMと共有される原子である部位を示す。
式中:
は、ULMもしくはPTMに共有結合されるか、またはULMもしくはPTMと共有される原子である部位を示し、
**は、ULMに共有結合されるか、またはULMと共有される原子である部位を示す。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)は、以下に示す構造から選択される構造を含む:
式中:
WL1およびWL2は、各々独立して、存在しないか、または0~4のヘテロ原子を有する4~8員環であって、RQであって、各RQは独立してH、ハロ、OH、CN、CF3、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルキル、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルコキシである、RQで随意に置換されるか、または2のRQ基であって、それに結合する原子と一緒になって、0~4のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成する2のRQ基で随意に置換され、
YL1は、各々独立して、結合、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルキルであって随意に一つ以上のC原子がOもしくはNRYL1で置き換わっているもの、随意に置換されるC1~C6アルケンであって随意に一つ以上のC原子がOで置き換わっているもの、随意に置換されるC1~C6アルキンであって随意に一つ以上のC原子がOで置き換わっているもの、または随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルコキシであり、
RYL1は、H、または随意に置換された直鎖もしくは分枝のC1~6アルキルであり、
nは、0~10であり、
は、PTMまたはULM部分への結合点を示す。
WL1およびWL2は、各々独立して、存在しないか、または0~4のヘテロ原子を有する4~8員環であって、RQであって、各RQは独立してH、ハロ、OH、CN、CF3、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルキル、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルコキシである、RQで随意に置換されるか、または2のRQ基であって、それに結合する原子と一緒になって、0~4のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成する2のRQ基で随意に置換され、
YL1は、各々独立して、結合、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルキルであって随意に一つ以上のC原子がOもしくはNRYL1で置き換わっているもの、随意に置換されるC1~C6アルケンであって随意に一つ以上のC原子がOで置き換わっているもの、随意に置換されるC1~C6アルキンであって随意に一つ以上のC原子がOで置き換わっているもの、または随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルコキシであり、
RYL1は、H、または随意に置換された直鎖もしくは分枝のC1~6アルキルであり、
nは、0~10であり、
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)は、以下に示す構造から選択される構造を含む:
式中:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、存在しないか、またはアリール、ヘテロアリール、環状、複素環式のC1~6アルキルであって一つ以上のC原子がOもしくはNRYL1で置換されるもの、一つ以上のC原子がOで随意に置換されるC1~6アルケン、一つ以上のC原子がO、二環式の、二アリール、二ヘテロアリールもしくは二複素環式で随意に置換されるC1~6アルキンであって、そのそれぞれがRQであって、各RQは独立してH、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルキル、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルコキシ、随意に置換されるOC1~3アルキル(例えば、一つ以上の-Fで随意に置換される)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであるものであるRQで随意に置換されるか、または2のRQ基であって、それに結合する原子と一緒になって、0~4のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成する2のRQ基で随意に置換され、
YL1は、各々独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、随意に置換される直鎖または分枝のC1~C6アルキルおよび随意に一つ以上のC原子がOで置き換わっているもの、随意に置換された直鎖または分枝のC1~C6アルコキシであり、
QLは、存在しないか、または0~4のヘテロ原子を有する3~6員の脂環式環、二環式環または芳香環であり、これは随意に架橋され、随意に0~6のRQで置換されるものであり、各RQは独立してH、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~6アルキル(例えば、一つ以上のハロ、C1~6アルコキシルによって随意に置換される)である0~6のRQで随意に置換されるか、または2のRQ基であって、それに結合する原子と一緒になって、0~2のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成するものであり、
RYL1、RYL2は、各々独立して、H、OH、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~6アルキル(例えば、一つ以上のハロ、C1~6アルコキシルによって随意に置換される)であるか、またはR1、R2は、それに結合する原子と一緒になって、0~2のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し、
nは、0~10であり、
は、PTMまたはULM部分への結合点を示す。
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、存在しないか、またはアリール、ヘテロアリール、環状、複素環式のC1~6アルキルであって一つ以上のC原子がOもしくはNRYL1で置換されるもの、一つ以上のC原子がOで随意に置換されるC1~6アルケン、一つ以上のC原子がO、二環式の、二アリール、二ヘテロアリールもしくは二複素環式で随意に置換されるC1~6アルキンであって、そのそれぞれがRQであって、各RQは独立してH、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルキル、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルコキシ、随意に置換されるOC1~3アルキル(例えば、一つ以上の-Fで随意に置換される)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであるものであるRQで随意に置換されるか、または2のRQ基であって、それに結合する原子と一緒になって、0~4のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成する2のRQ基で随意に置換され、
YL1は、各々独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、随意に置換される直鎖または分枝のC1~C6アルキルおよび随意に一つ以上のC原子がOで置き換わっているもの、随意に置換された直鎖または分枝のC1~C6アルコキシであり、
QLは、存在しないか、または0~4のヘテロ原子を有する3~6員の脂環式環、二環式環または芳香環であり、これは随意に架橋され、随意に0~6のRQで置換されるものであり、各RQは独立してH、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~6アルキル(例えば、一つ以上のハロ、C1~6アルコキシルによって随意に置換される)である0~6のRQで随意に置換されるか、または2のRQ基であって、それに結合する原子と一緒になって、0~2のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成するものであり、
RYL1、RYL2は、各々独立して、H、OH、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~6アルキル(例えば、一つ以上のハロ、C1~6アルコキシルによって随意に置換される)であるか、またはR1、R2は、それに結合する原子と一緒になって、0~2のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し、
nは、0~10であり、
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、リンカー(L)は、以下に示す構造から選択される構造を含む:
式中:
WL1およびWL2は、各々独立して、存在しないか、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、C1~6アルキルであって一つ以上のC原子がOもしくはNRYL1で随意に置換されているもの、C1~6アルケンであって一つ以上のC原子がOで随意に置換されているもの、またはC1~6アルキンであって一つ以上のC原子がOで随意に置換されているものであり、そのそれぞれが、RQで随意に置換され、各RQは、独立して、H、Cl-、-F-、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルキル(例えば、メチル、エチル)、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルコキシであり、
YL1は、各々独立して、結合、NRYL1、O、CRYL1RYL2、C=O、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルキルであって一つ以上のC原子がOまたはNRYL1で随意に置換されるもの、C1~6アルケンであって一つ以上のC原子がOで随意に置換されるもの、C1~6アルキンであって一つ以上のC原子がOで随意に置換されるもの、または随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルコキシであり、
QLは、0~6のRQで随意に置換される3~6員の複素環式、複素二環式、またはヘテロアリール環であり、各RQは、独立して、Hであるか、または随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~6アルキル(例えば、1以上のハロ、C1~6アルコキシルで随意に置換されるメチルまたはエチル)であり、
RYL1、RYL2は、各々独立して、H、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~6アルキル(例えば、1以上のハロ、C1~6アルコキシルで随意に置換される)であり、
nは、0~10であり、
は、PTMまたはULM部分への結合点を示す。
WL1およびWL2は、各々独立して、存在しないか、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、C1~6アルキルであって一つ以上のC原子がOもしくはNRYL1で随意に置換されているもの、C1~6アルケンであって一つ以上のC原子がOで随意に置換されているもの、またはC1~6アルキンであって一つ以上のC原子がOで随意に置換されているものであり、そのそれぞれが、RQで随意に置換され、各RQは、独立して、H、Cl-、-F-、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルキル(例えば、メチル、エチル)、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルコキシであり、
YL1は、各々独立して、結合、NRYL1、O、CRYL1RYL2、C=O、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルキルであって一つ以上のC原子がOまたはNRYL1で随意に置換されるもの、C1~6アルケンであって一つ以上のC原子がOで随意に置換されるもの、C1~6アルキンであって一つ以上のC原子がOで随意に置換されるもの、または随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~C6アルコキシであり、
QLは、0~6のRQで随意に置換される3~6員の複素環式、複素二環式、またはヘテロアリール環であり、各RQは、独立して、Hであるか、または随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~6アルキル(例えば、1以上のハロ、C1~6アルコキシルで随意に置換されるメチルまたはエチル)であり、
RYL1、RYL2は、各々独立して、H、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~6アルキル(例えば、1以上のハロ、C1~6アルコキシルで随意に置換される)であり、
nは、0~10であり、
例示的なPTM
用語「タンパク質標的部分」またはPTMは、ARに結合する低分子を記述するために使用され、またユビキチン化および分解のためにPTMを標的とするために使用することができる。以下に記載する組成物は、本開示に従って使用され得るAR結合部分の構成要素を例示する。これら結合部分は、ユビキチンリガーゼに近接してARタンパク質を存在させてユビキチン化およびその後の分解を行う目的で、化学連結基を介してユビキチンリガーゼ結合部分に優先的に結合される。
特定の文脈においては、用語「標的タンパク質」は、ユビキチン化および分解される標的タンパク質であるARタンパク質を指すために使用される。
本明細書において記載する組成物は、これらのタイプの一連の低分子標的タンパク質結合部分の構成要素の一部についての使用の例示である。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、PTMは、ARに結合する低分子である。例えば、本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、PTMは、以下の化学構造で表される:
式中:
W1は、
であり、
RABM1およびRABM2は、それぞれ独立して、H、-CN(例えば、RABM1はHであり、かつRABM2はCNであり、またはRABM1はCNであり、かつRABM2はHである)、非置換または置換のC1~C3アルキル(例えば、非置換または置換のC1~C2アルキルまたはメチル)、ハロゲン(例えば、Cl、Br、またはF)、非置換または置換のC1~C3アルコキシ(例えば、重水素化C1~C3 アルコキシ、メトキシ、エトキシ、または重水素化メトキシ)であり、
Y1は、CH2またはOであり、
Qは、4~6員のシクロアルキル、8~10員の縮合二環式シクロアルキル、1もしくは2のヘテロ原子(例えば、1または2の窒素原子)を有する8~10員の縮合二環式ヘテロシクロアルキル、7~9員のスピロシクロアルキル、または1もしくは2のヘテロ原子(例えば、1または2の窒素原子)を有する7~9員のスピロヘテロシクロアルキルであり、各々が、以下からなる群:H、OH、およびC1~C2アルキル(例えば、4~6員のシクロアルキルは、例えば4のC1~C2アルキルまたは4のメチル基などである最大4のC1~C2アルキルで随意に置換される)、からなる群から選択される1、2、3、または4の置換基で随意に置換され、
W2は、0~2のヘテロ原子(例えば、0、1、または2の窒素原子)を有する5員または6員の芳香族基であり、1または2のRW2で随意に置換され、
各RW2は、独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えば、メチル)であり、
は、立体特異性((R)または(S))または非立体特異性であり得る結合を表し、
は、リンカー結合点である。
W1は、
RABM1およびRABM2は、それぞれ独立して、H、-CN(例えば、RABM1はHであり、かつRABM2はCNであり、またはRABM1はCNであり、かつRABM2はHである)、非置換または置換のC1~C3アルキル(例えば、非置換または置換のC1~C2アルキルまたはメチル)、ハロゲン(例えば、Cl、Br、またはF)、非置換または置換のC1~C3アルコキシ(例えば、重水素化C1~C3 アルコキシ、メトキシ、エトキシ、または重水素化メトキシ)であり、
Y1は、CH2またはOであり、
Qは、4~6員のシクロアルキル、8~10員の縮合二環式シクロアルキル、1もしくは2のヘテロ原子(例えば、1または2の窒素原子)を有する8~10員の縮合二環式ヘテロシクロアルキル、7~9員のスピロシクロアルキル、または1もしくは2のヘテロ原子(例えば、1または2の窒素原子)を有する7~9員のスピロヘテロシクロアルキルであり、各々が、以下からなる群:H、OH、およびC1~C2アルキル(例えば、4~6員のシクロアルキルは、例えば4のC1~C2アルキルまたは4のメチル基などである最大4のC1~C2アルキルで随意に置換される)、からなる群から選択される1、2、3、または4の置換基で随意に置換され、
W2は、0~2のヘテロ原子(例えば、0、1、または2の窒素原子)を有する5員または6員の芳香族基であり、1または2のRW2で随意に置換され、
各RW2は、独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えば、メチル)であり、
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、RABM1およびRABM2はそれぞれメチルである。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、PTMは、以下の化学構造で表される:
式中:
RABM1およびRABM2は、それぞれ独立して、H、-CN、メチル、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、または重水素化メトキシであり、
Qは、4~6員のシクロアルキル、8~10員の縮合二環式シクロアルキル、1もしくは2のヘテロ原子を有する8~10員の縮合二環式ヘテロシクロアルキル、7~9員のスピロシクロアルキル、または1もしくは2のヘテロ原子を有する7~9員のスピロヘテロシクロアルキルであり、この各々は、以下からなる群から選択される1、2、3、または4の置換基で随意に置換され、H、OH、およびメチル、
W2は、0~2のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族基であり、1または2個のRW2で随意に置換され、
各RW2は、独立して、H、OH、ハロゲン、またはメチルであり、
は、立体特異性((R)または(S))または非立体特異性であり得る結合を表し、
は、リンカー結合点である。
RABM1およびRABM2は、それぞれ独立して、H、-CN、メチル、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、または重水素化メトキシであり、
Qは、4~6員のシクロアルキル、8~10員の縮合二環式シクロアルキル、1もしくは2のヘテロ原子を有する8~10員の縮合二環式ヘテロシクロアルキル、7~9員のスピロシクロアルキル、または1もしくは2のヘテロ原子を有する7~9員のスピロヘテロシクロアルキルであり、この各々は、以下からなる群から選択される1、2、3、または4の置換基で随意に置換され、H、OH、およびメチル、
W2は、0~2のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族基であり、1または2個のRW2で随意に置換され、
各RW2は、独立して、H、OH、ハロゲン、またはメチルであり、
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、ヘテロ二官能性化合物は、以下から選択される化学構造で表される:
式中:
Lに共有結合するRは、O、N*、またはNHであり、
N*は、化学連結基と共有される窒素原子であり、
その他の変数(例えば、RABM1、RABM2、Y1、Q、W2、L、R、Q1、Q2、Q3、Q4、W、X、A、R1、G、Z、n)は、本明細書において記載する任意の態様または実施形態に定義されるとおりである。
Lに共有結合するRは、O、N*、またはNHであり、
N*は、化学連結基と共有される窒素原子であり、
その他の変数(例えば、RABM1、RABM2、Y1、Q、W2、L、R、Q1、Q2、Q3、Q4、W、X、A、R1、G、Z、n)は、本明細書において記載する任意の態様または実施形態に定義されるとおりである。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、ヘテロ二官能性化合物は、以下から選択される化学構造で表される:
式中:
Lに共有結合するRは、O、N*、またはNHであり、
N*は、化学連結基と共有される窒素原子であり、
その他の変数(例えば、RABM1、RABM2、Y1、Q、W2、L、R、n、W、A、R1)は、本明細書において記載する任意の態様または実施形態に定義されるとおりである。
Lに共有結合するRは、O、N*、またはNHであり、
N*は、化学連結基と共有される窒素原子であり、
その他の変数(例えば、RABM1、RABM2、Y1、Q、W2、L、R、n、W、A、R1)は、本明細書において記載する任意の態様または実施形態に定義されるとおりである。
治療用組成物
本発明は、さらに、薬学的に許容可能である担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載される少なくとも一つの二官能性化合物の治療有効量を含む、医薬組成物を提供する。
さらなる態様においては、本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩形態の有効量と、薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤と、随意で追加的な生物活性剤とを含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象において、例えばヒトなどの動物において、標的としたタンパク質分解を生じ、また標的タンパク質を分解することによって調節される疾患の状態もしくは病態を治療または改善するために使用することができる。特定の実施形態においては、本明細書に記載の治療用組成物を使用して、AR介在性のがん、例えば前立腺がん、Kennedy病、または両方などであるがんの治療または改善のためにタンパク質の分解を生じさせ得る。
代替的な態様においては、本開示は、ARタンパク質を分解することによって、それを必要とする対象において、疾患状態を治療するか、または疾患もしくは病態の一つ以上の症状を改善する方法であって、この方法は、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物を有効量で、例えば治療有効量で、随意に薬学的に許容可能な担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて、また随意に追加的な生体活性剤との同時投与で、該患者または対象に投与することを含み、該組成物は、対象における疾患もしくは障害またはそれらの一つ以上の症状を治療または改善するのに有効である、当該方法に関する。本開示による方法を使用して、本明細書に記載する少なくとも一つの化合物を有効量で投与することにより、がんおよびKennedy病を含む特定の病態または症状が治療され得る。
本開示は、薬学的に許容可能な塩、特に、本明細書に記載される化合物の酸または塩基付加塩を含む医薬組成物をさらに含む。この態様による有用な前述の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、多数ある中でも、非毒性の酸付加塩を形成するものであり、すなわち薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩[すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸)]の塩である。
薬学的に許容可能な塩基付加塩はまた、本開示による化合物の薬学的に許容可能な塩形態を生成するためにも使用され得る。本化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、かかる化合物とともに非毒性の塩基塩を形成するものである。かかる非毒性の塩基塩としては、とりわけ、例えばアルカリ金属カチオン(例えば、カリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウム)などの薬学的に許容可能なカチオン、アンモニウム、またはN-メチルグルカミン-(メグルミン)などの水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容可能な有機アミンの他の塩基塩に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の化合物は、本開示に従って、経口、非経口または局所経路により、単回用量または分割用量で投与され得る。活性化合物の投与は、連続的なもの(静脈内滴下)から一日当たり数回の経口投与(例えばQ.I.D.)に及ぶものであってもよく、また他の投与経路の中でも、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(これは浸透促進剤を含み得る)、頬側、舌下、鼻腔内、眼内、くも膜下腔内、および坐剤での投与を含み得る。腸溶コーティングした経口錠剤を使用して、経口投与経路からの化合物のバイオアベイラビリティを高めることもできる。最も有効な剤型としては、選択された特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者の疾患の重症度に依存することとなる。本開示に従う化合物の投与は、鼻腔内投与、気管内投与または肺投与用のスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしても使用され得る。したがって本開示はまた、本明細書に記載の化合物の有効量を、随意に薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に向けられるものでもある。本開示に従う化合物は、即効型、中程度放出型、または徐放型もしくは放出制御型の形態で投与され得る。徐放型または放出制御型は経口投与されることが好ましいが、坐剤および経皮的またはその他の局所型でも投与される。リポソーム形態または蓄積製剤での筋肉内注射もまた、注射部位における化合物の放出を制御または持続するために使用され得る。
本明細書に記載の組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来の様式で製剤化されてもよく、および放出制御製剤で投与されてもよい。これら医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロラミン(prolamine sulfate)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドケイ酸、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
本明細書に記載の組成物は、経口的に、吸入スプレーにより非経口的に、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または植え込んだリザーバを介して投与され得る。本明細書において使用する「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与されることが好ましい。
本明細書において記載する組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液また油性懸濁液であり得る。これら懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤とを使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能な調製物は、例えば1,3-ブタンジオール溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液でもあり得る。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。加えて、従来、滅菌された不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として採用されている。この目的に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの不揮発性油を採用してもよい。例えばオリーブオイルまたはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型など、天然の薬学的に許容可能な油であるような、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、注射剤の調製に有用である。これら油性の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばPh. Helv(スイス薬局方)または同様のアルコールなど、を含んでもよい。
本明細書において記載する医薬組成物は、限定されないがカプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液をはじめとする任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。典型的には、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル型での経口投与については、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要である場合には、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせてもよい。必要であれば、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加できる。
あるいは、本明細書において記載する医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが直腸温度では液体となり、したがって直腸で溶融して薬物を放出することとなる、適切な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することによって調製可能である。かかる物質としては、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
また本明細書に記載の医薬組成物は、局所的に投与されてもよい。適切な局所用製剤は、これら各領域用または各器官用に容易に調製される。局所適用に関し、医薬組成物は、一つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されてもよい。本開示の化合物の局所投与用の担体としては、これに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。本開示の特定の好ましい態様では、化合物は、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされて、それにより患者内のステントで閉塞が発生する可能性を抑制または低減できる。
あるいは、医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化されてもよい。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用途に対し、医薬組成物は、等張性のpH調整された滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性のpH調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、製剤化されてもよく、いずれも例えば塩化ベンジルアルコニウム(benzylalkonium chloride)などの防腐剤の有無は問わない。あるいは眼科用途に対し、医薬組成物は、例えばワセリンなどの軟膏で製剤化されてもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。こうした組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、フルオロカーボンおよび/またはその他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を採用して、調製され得る。
単一剤形を生成するために担体材料と合わせることができる本明細書に記載する医薬組成物中の活性医薬品有効成分の量は、治療される対象のおよび疾患の状態ならびに特定の投与様式に応じて変動することとなる。好ましくは、組成物は、約0.05ミリグラム~約750ミリグラム以上、より好ましくは約1ミリグラム~約600ミリグラム、およびさらにより好ましくは約10ミリグラム~約500ミリグラムの活性成分を、単独で、または本開示に従う別の化合物との併用で、含有するように製剤化する必要がある。
任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンは、採用する具体的な化合物の活性およびバイオアベイラビリティ、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、代謝排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を行う医師の判断および治療を受ける特定の疾患または状態の重症度をはじめとする様々な因子に依存することとなることも理解されたい。
本明細書において記載する方法に従う化合物を使用した治療を必要とする患者または対象は、薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物または多形体に応じた本開示に従う化合物の有効量を、随意に薬学的に許容可能な担体または希釈液中で、単独または他の公知の治療剤との併用で、患者(対象)に投与することにより治療可能である。
所望される効能に対する治療有効量を患者に送達するのに充分であって、治療される患者に重篤な毒性作用をもたらさない量で、薬学的に許容可能な担体または希釈液と活性化合物が配合される。本明細書において言及する条件のすべてについての好ましい活性化合物の用量は、1日当たり、1キログラム当たり約10ナノグラム(ng/kg)~1キログラム当たり300ミリグラム(mg/kg)、好ましくは0.1~100mg/kg、より好ましくは1日当たり、レシピエント/患者の体重1キログラム当たり0.5~約25mgの範囲内である。典型的な局所投与量は、適切な担体中、0.01~5%(wt/wt)の範囲となる。
化合物は、単位剤形当たり1ミリグラム(mg)未満、1mg~3000mg、または5mg~500mgの活性成分を含有する剤形を含むが、これらに限定されない、任意の好適な単位剤形で都合よく投与される。約25mg~250mgの経口投与量が、多くの場合好都合である。
活性成分は、好ましくは、約0.00001~30ミリモル(mM)、好ましくは約0.1~30マイクロモル(μM)の活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与される。これは、例えば、活性成分の溶液または製剤を、随意で生理食塩水溶液中または水性媒体中で、静脈内注射によって達成され得るか、または活性成分のボーラス投与により達成され得る。経口投与はまた、活性剤の有効血漿濃度を生じるのにも適切であり得る。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、不活性化、および代謝排出速度、ならびに当業者に公知の他の因子に依存することとなる。投薬量の値は、緩和しようとする病態の重症度によっても変動することとなることに留意されたい。さらには、任意の特定の対象に対して、個人の要求および当該組成物の投与を施与または監督する人物の専門的な判断に従って特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、また本明細書に記載する濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することは意図されていないことを理解されたい。活性成分は、一度に投与されてもよく、またはより少ない用量で複数回に分けて様々な時間間隔で投与されてもよい。
経口組成物は、概して、不活性希釈剤または食用担体を含むこととなる。当該組成物は、ゼラチンカプセルに封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的では、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を、賦形剤と組み合わせて、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。当該組成物の一部として、薬学的に適合性のある結合剤および/またはアジュバント物質を含有させることができる。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分または同様の性質の化合物:微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなどの結合剤;デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤;アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、もしくはトウモロコシデンプンなどの分散剤;ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテス(Sterotes)などの潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤;またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料などの香味剤、のうちのいずれかを含有することができる。投薬単位剤型がカプセルである場合、上述のタイプの物質に加えて例えば脂肪酸などの液状担体を含むことができる。さらに、投薬単位剤型は、例えば、糖コーティング、セラック、または腸溶剤など投薬単位の物理的形状を改変する様々な他の物質を含有することができる。
活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの成分として投与可能である。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロースと、特定の防腐剤、色素および着色剤、ならびに香味料とを含み得る。
活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質と、またはとりわけ本明細書に記載されるような、抗がん剤などの所望の作用を補完する物質と混合することもできる。本開示の特定の好ましい態様においては、本開示による一つ以上の化合物は、本明細書に別段に記載するように、例えば抗がん剤、または抗生物質を含む創傷治癒剤などの別の生物活性剤とともに同時投与される。
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液には、以下の成分が含まれ得る:例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒などの滅菌希釈液;例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤;例えばエチレンジアミン四酢酸などのキレート剤;例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、および例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張力調整用剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与用バイアルに封入されてもよい。
静脈内投与される場合は、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、活性化合物は、当該化合物を体内からの迅速な排出から保護することとなる担体、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系をはじめとする放出制御製剤などを用いて調製される。例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。
リポソーム懸濁剤も薬学的に許容可能な担体であり得る。これらは、例えば、米国特許 第4,522,811号(参照によりその全体が本明細書に援用される)に記載されるものなど、当業者に公知の方法に従って調製できる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質(例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル(arachadoyl)ホスファチジルコリン、およびコレステロールなど)を無機溶媒中で溶解させ、これを次いで蒸発させて、容器表面上に乾燥した脂質の薄膜として残すことにより調製され得る。次いで活性化合物の水溶液をこの容器に入れる。次いで該容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質塊を分散させ、それによってリポソーム懸濁剤を形成する。
治療方法
さらなる態様において、本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩形態の有効量と、薬学的に許容可能な担体との投与を含む、治療方法を提供する。この治療方法は、例えば、標的タンパク質分解によって治療され得る疾患状態、病態または関連する症状を治療または改善するために、それを必要とする患者または対象、例えばヒトなどの動物において、タンパク質分解を生じさせるのに有用である。
「治療する」、「治療すること」、および「治療」などの用語は、本明細書において使用する場合、本化合物が結合するタンパク質に関連するあらゆる疾患状態、病態または症状の治療を含めて、本化合物が投与され得る患者に恩恵をもたらすあらゆる作用を指す。本開示による化合物を使用して治療され得る、がんをはじめとする疾患の症状または状態は、本明細書において上記に記載している。
本明細書は、疾患の、例えばがんの治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせる治療方法を提供する。本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、疾患は、前立腺がんまたはKenney病またはその両方である。したがって、別の態様においては、本明細書は、細胞内において標的タンパク質をユビキチン化/分解する方法を提供する。特定の実施形態においては、本方法は、本開示の二官能性化合物を投与することを含む。本開示によって提供する対象の細胞内における特定のタンパク質レベルの制御または低減が、疾患状態、病態、または症状の治療を提供する。本明細書に記載する任意の態様または実施形態においては、本方法は、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤またはそれらの組み合わせを随意に含む、本明細書に記載する化合物の有効量を投与することを含む。
追加的な実施態様においては、本明細書は、例えばヒトなどの動物である対象または患者において、疾患、障害またはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩形態の治療有効量などである有効量と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤またはそれらの組み合わせとを含む組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象における疾患または障害またはその症状の治療または改善に有効である。
別の態様においては、本明細書は、本開示による化合物を使用して生物系において対象タンパク質の分解の効果を特定する方法を提供する。
別の態様においては、本説明は、細胞内においてARの分解を引き起こし得る分子を作製するための製造方法であって、i.ARを結合する低分子を提供するステップと、ii.提供すること、およびE3ユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)、好ましくはサリドマイド、ポマリドミド、レナリドマイドまたはその類似体などであるCLMであるステップと、iii.化学連結基(L)を介してステップ(i)の低分子をステップ(ii)のULMに共有結合させて、細胞内においてセレブロンE3ユビキチンリガーゼおよびARタンパク質の両方に結合し、したがって、セレブロンE3ユビキチンリガーゼが、それに結合されるARタンパク質に近接させられ、ARタンパク質をユビキチン化し、それによってユビキチン化されたARが分解される化合物を形成するものであるステップとを含む、製造方法を提供する。
別の態様においては、本明細書は、分子が細胞内においてARタンパク質の分解を誘起することができるかどうかを検出する方法であって、(i)細胞内においてARタンパク質の分解を誘起する能力が検出される分子を提供するステップであって、当該分子が、以下の構造:CLM-L-PTMを含み、CLMが、細胞内においてセレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合することが可能なセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そのCLMがサリドマイド、ポマリドミド、レナリドミドまたはその類似体であり、PTMが、ARに結合する低分子であるタンパク質ターゲティング部分であり、当該ARが、分子のCLMに結合したセレブロンE3ユビキチンリガーゼによってユビキチン化されるために利用可能な少なくとも一つのリジン残基を有し、そしてLが、CLMをPTMに共有結合させて分子を形成するものである、提供するステップと、(ii)ステップ(i)の分子の存在下でARタンパク質発現細胞をインキュベートするステップと、(iii)細胞内においてARタンパク質が分解されているかどうかを検出するステップとを含む、方法を提供する。
本明細書において記載する態様または実施形態のうちのいずれかにおいては、ARに結合することが可能な低分子は、本明細書に記載するような低分子である。
該治療の別の態様においては、本開示は、ARタンパク質の分解が患者において治療効果をもたらすであろう場合に、ARの発現、過剰発現、変異、ミスフォールディング、または調節異常に因果関係がある疾患状態、病態または症状の該治療を必要とするヒト患者を治療する方法を提供し、この方法は、本開示による化合物の有効量を、随意に別の生体活性剤と組み合わせて、患者に投与することを含む。疾患状態、病態、または症状は、微生物因子、もしくは例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくは他の微生物などの他の外因性因子によって引き起こされ得るか、またはある疾患状態、病態もしくは症状につながる、タンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディングもしくは調節異常によって引き起こされる疾患状態であり得る。
別の態様においては、本開示は、対象における疾患または障害の少なくとも一つの症状を治療または改善する方法であって、
対象におけるARタンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディングまたは調節異常に因果関係がある疾患または症状の徴候を有するものとして特定された対象を提供するステップであって、該疾患または症状の徴候が、対象の細胞内においてARタンパク質を分解することによって治療または改善されるものであるステップと、ARタンパク質が分解されるように、治療的有効量の本開示の低分子を含む化合物を対象に投与し、それによって対象における疾患または症状の少なくとも一つの徴候を治療または改善するステップとを含む、方法を提供する。
対象におけるARタンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディングまたは調節異常に因果関係がある疾患または症状の徴候を有するものとして特定された対象を提供するステップであって、該疾患または症状の徴候が、対象の細胞内においてARタンパク質を分解することによって治療または改善されるものであるステップと、ARタンパク質が分解されるように、治療的有効量の本開示の低分子を含む化合物を対象に投与し、それによって対象における疾患または症状の少なくとも一つの徴候を治療または改善するステップとを含む、方法を提供する。
「疾患の状態または症状」という用語は、タンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディングまたは調節異常(例えば、患者において発現したタンパク質の量が上昇する)が生じている場合と、患者におけるARタンパク質(変異しているか否かにかかわらず)のレベルを低減または安定化するためのARタンパク質の分解が、有益な療法または症状の改善を必要とする患者にそれを提供する場合とである任意の疾患の状態または症状を説明するために使用する。特定の事例においては、疾患状態、病態、または症状は、治癒され得る。
本開示による化合物を使用して治療され得る疾患の病態、状態または症状としては、例えばがん、前立腺がん、Kenney病が挙げられる。本明細書に記載の任意の態様または実施形態においては、がんは、以下から選択される:扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がんおよび腎細胞がん、膀胱がん、頭頚部がん、腎がん、卵巣がん、白血病、良性リンパ腫および悪性リンパ腫、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、良性黒色腫および悪性黒色腫、骨髄増殖性疾患、肉腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、グリオーマ、星膠細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫(gliobastoma)、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、シュワン細胞腫、大腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵がん、胃がん、肝がん、結腸がん、メラノーマ、がん肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、または奇形腫。本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、治療しようとする疾患は、がん、例えば前立腺がん、またはKennedy病である。好ましい態様においては、対象は、ヒトである。
「生物活性剤」という用語は、本開示による化合物以外の薬剤を記述するために用いるが、これは本化合物が使用される意図された療法、阻害および/または防止/予防をもたらすことを補助する生物活性を有する薬剤として本化合物と組み合わせて使用される。本明細書において使用に好ましい生物活性薬剤としては、本化合物が使用または投与される活性と類似した薬理活性を有する薬剤が挙げられ、例えば抗がん剤、抗ウイルス剤、特に抗HIV剤および抗HCV剤、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。
「追加的な抗がん剤」という用語は、がんに対する、本開示による化合物と併用され得る抗がん剤を記述するために使用される。これら薬剤としては、例えばエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1調節因子、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1またはチェックポイント-2阻害剤、焦点接着キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ(dasatanib)、ニロチニブ、デカタニブ(decatanib)、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキセド(nolatrexed)、azd2171、バタブリン(batabulin)、オファツムマブ、ザノリムマブ(zanolimumab)、エドテカリン(edotecarin)、テトランドリン、ルビテカン(rubitecan)、テスミリフェン(tesmilifene)、オブリメルセン(oblimersen)、チシリムマブ(ticilimumab)、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンジタイド(cilengitide)、ギマテカン(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ(neuradiab)、ビテスパン(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、タラムパネル(talampanel)、アトラセンタン(atrasentan)、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5’-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ(seliciclib)、PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1 H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩 七水和物、カンプトテシン、PEG-標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール(anastrazole)、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、複合体化エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258);3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリルj-キノロン、バタラニブ(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But)6,Azgly10]の酢酸塩(ピロ-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X、式中、x=1~2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリンパモエート(triptorelin pamoate)、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714;TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパタニブ(lapatanib)、カネルチニブ(canertinib)、ABX-EGF抗体、アービタックス(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ(Ionafarnib)、BMS-214662、チピファルニブ(tipifarnib)、アミフォスチン、NVP-LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951 、アミノグルテチミド、アルンサクリン(arnsacrine)、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリーベック(gleevec)、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-シス-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン(5-deooxyuridine)、シトシンアラビノシド、6-メカプトプリン(6-mecaptopurine)、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン(razoxin)、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット(neovastat)、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン(angiostatin)、ビタキシン(vitaxin)、ドロロキシフェン、イドキシフェン(idoxyfene)、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン(cimitidine)、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ(bortezimib)、パクリタキセル、クレモフォールを含まないパクリタキセル(cremophor-free paclitaxel)、ドセタキセル、エポチロンB(epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン(pipendoxifene)、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン(acolbifene)、ラソフォキシフェン、イドキシフェン(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート(zolendronate)、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン(ibritgumomab tiuxetan)、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート(editronate)、ミトタン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン(liposomal daunorubicin)、エドウィナ-アスパラギナーゼ(Edwina-asparaginase)、ストロンチウム89、カソピタント(casopitant)、ネツピタント(netupitant)、NK-1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物が挙げられる。
「薬学的に許容可能な誘導体」という用語は、本明細書全体を通して任意の薬学的に許容可能なプロドラッグ形態(例えばエステル、アミド、他のプロドラッグ群など)を記述するために使用するが、それらは患者に投与すると、直接または間接的に、本化合物または本化合物の活性代謝物を生じさせる。
略語
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc/EA 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
KOAc 酢酸カリウム
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析法
MHz メガヘルツ
NMR 核磁気共鳴法
MeOH メタノール
MS 質量分析法
PE 石油エーテル
Psi 重量ポンド毎平方インチ
RTまたはr.t. 室温
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸(Trifluoracetic acid)
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc/EA 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
KOAc 酢酸カリウム
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析法
MHz メガヘルツ
NMR 核磁気共鳴法
MeOH メタノール
MS 質量分析法
PE 石油エーテル
Psi 重量ポンド毎平方インチ
RTまたはr.t. 室温
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸(Trifluoracetic acid)
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
全般的な合成方法
本明細書において記載するヘテロ二官能性分子の合成の実現及び最適化は、段階的またはモジュール様式で取り組まれ得る。例えば、標的タンパク質、すなわちARに結合する化合物の特定は、好適なリガンドが即時に利用可能ではない場合には、高度または中程度のスループットのスクリーニングサービスを伴い得る。適切なインビトロの薬理学的なアッセイおよび/またはADMETアッセイのデータにより特定されるような次善の態様を改善するために、最初のリガンドに対し、反復設計および最適化サイクルが必要とされることは珍しいことではない。最適化/SARサービスの一部としては、置換に忍容性があり、かつ本明細書において先に言及した化学連結基を結合させる好適な場所となり得るリガンドの位置を探索することがあるであろう。結晶学的データまたはNMR構造データが利用可能である場合には、これらを使用して、かかる合成的な取り組みに焦点を当てることができる。
非常に類似した方法で、E3リガーゼのリガンドを特定および最適化することができる。
PTMおよびULM(例えば、CLM)が手元にあると、当業者は、化学連結基の有無を問わず、それらを組み合わせるために既知の合成方法を使用することができる。化学連結基は、ある範囲の組成、長さおよび柔軟性をもつように合成して、当該リンカーの遠位端にPTM基およびULM基が連続して結合できるように官能基化することができる。したがって、インビトロおよびインビボの薬理学的試験、およびADMET/PK試験において、二官能性分子のライブラリを実現化し、プロファイリングすることができる。PTM基およびULM基と同様に、最終的な二官能性分子に反復設計と最適化サイクルを施して、所望の特性を有する分子を特定することができる。
一部の事例においては、所望の物質の調製を容易にするために、保護基戦略および/または官能基相互変換(FGI)が必要となる場合がある。こうした化学的プロセスは合成有機化学者に周知であり、これら化学的プロセスの多くが、例えばGreene’s Protective Groups in Organic Synthesis” Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley)、および“Organic Synthesis:The Disconnection Approach” Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley)などの書籍で見られ得る。
合成手順
例示的な化合物147の例示的な合成:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メトキシフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(エチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミド
工程1:4-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
ジクロロエタン(50mL)中の4-(3-アミノシクロブトキシ)ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(6.00g、21.48mmol、1.00当量)および4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.04g、23.63mmol、1.10当量)の溶液を、20℃で10時間攪拌した。次いで、混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(13.66g、64.45mmol、3.00当量)を加え、20℃で8時間攪拌した。反応混合物をメタノール(60mL)で希釈し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1~0:1)により精製して、4-[3-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチルアミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(9.00g、18.89mmol、収率88%)を淡黄色油状物として得た。LC/MS (ESI)m/z:499.1[M+23]+。
工程2:4-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(エチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
アセトニトリル(30mL)中の4-[3-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチルアミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(2.80g、5.88mmol、1.00当量)およびヨードエタン(3.67g、23.50mmol、1.88mL、4.00当量)の溶液に、炭酸カリウム(2.84g、20.56mmol、219.30uL、3.50当量)を添加した。混合物を、70℃で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、4-[3-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチル-エチル-アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(2.30g、4.56mmol、収率78%)を黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:505.4[M+1]+;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(d,J=8.6Hz,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.87(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),3.90(d,J=18.4Hz,6H),3.49-3.41(m,1H),2.69(br s,2H),2.56(q,J=6.8Hz,2H),2.37-2.23(m,4H),2.17(br d,J=6.4Hz,2H),1.76(br d,J=12.4Hz,2H),1.61(br s,4H),1.46(s,9H),1.02(br d,J=11.2Hz,2H),0.95(br t,J=7.2Hz,3H)。
工程3:4-((1r,3r)-3-(エチル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
酢酸エチル(13mL)中の4-[3-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチル-エチル-アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(1.30g、2.58mmol、1.00当量)の溶液に、塩化水素酸塩/酢酸エチル(4M、5mL、7.76当量)を加えた。混合物を、25℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、4-[3-[エチル(4-ピペリジルメチル)アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(1.30g、塩酸塩)を黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:405.3[M+1]+。
工程4:4-((1r,3r)-3-(((1-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(エチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
ジオキサン(15mL)中の4-[3-[エチル(4-ピペリジルメチル)アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(1.30g、3.21mmol、1.00当量、塩酸塩)の溶液に、4-ブロモ安息香酸tert-ブチル(991.63mg、3.86mmol、1.20当量)、酢酸パラジウム(II)(36.08mg、160.69umol、0.05当量)、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン(200.12mg、321.39umol、0.10当量)および炭酸セシウム(3.66g、11.25mmol、3.50当量)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、110℃で10時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈してろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~1:1)により精製して、4-[3-[[1-(4-tert-ブトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジル]メチル-エチル-アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(1.10g、1.89mmol、収率59%)を淡黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:581.4[M+1]+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.69(br d,J=8.8Hz,2H),7.06-7.01(m,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),6.92(br d,J=8.8Hz,2H),4.81(br s,1H),3.88(br d,J=12.8Hz,2H),3.78(d,J=7.2Hz,6H),3.42-3.36(m,1H),2.80(br t,J=11.6Hz,2H),2.30(br d,J=6.4Hz,2H),2.16(br d,J=6.4Hz,4H),1.99(s,2H),1.79(br d,J=11.6Hz,2H),1.50(s,9H),1.23(br s,1H),1.14-1.05(m,2H),0.90(br t,J=6.8Hz,3H)。
工程5:4-((1r,3r)-3-(((1-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(エチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸の調製
メタノール(12mL)および水(3mL)中の4-[3-[[1-(4-tert-ブトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジル]メチル-エチル-アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(1.10g、1.89mmol、1.00当量)の溶液に、水酸化リチウム(357.67mg、8.52mmol、4.50当量)を加えた。混合物を、40℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、次いで塩酸(1M)で中和してpH=3~4にした。次いで混合物を、酢酸エチル(80mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、4-[3-[[1-(4-tert-ブトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジル]メチル-エチル-アミノ]シクロブトキシ]フタル酸(1.00g、1.81mmol、収率95%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:553.2[M+1]+。
工程6:4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(エチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸の調製
酢酸(10mL)中の4-[3-[[1-(4-tert-ブトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジル]メチル-エチル-アミノ]シクロブトキシ]フタル酸(1.00g、1.81mmol、1.00当量)および3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(327.60mg、1.99mmol、1.10当量、塩酸塩)の溶液に、酢酸ナトリウム(445.29mg、5.43mmol、3.00当量)を加えた。混合物を、110℃で8時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、中圧の液体クロマトグラフィー(ギ酸条件)により精製して、4-[4-[[[3-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]オキシシクロブチル]-エチル-アミノ]メチル]-1-ピペリジル]安息香酸(640.00mg、1.09mmol、収率60%)を黒褐色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:589.1[M+1]+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),8.14(s,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.74(d,J=9.2Hz,2H),7.29-7.23(m,2H),6.93(d,J=9.2Hz,2H),5.11(dd,J=12.8,5.2Hz,1H),4.98-4.89(m,1H),3.90(br d,J=12.8Hz,2H),3.45(td,J=14.8,7.6Hz,2H),2.94-2.86(m,1H),2.86-2.78(m,2H),2.61-2.52(m,3H),2.38(td,J=13.6,6.8Hz,2H),2.27-2.15(m,4H),2.09-2.00(m,1H),1.81(br d,J=11.2Hz,2H),1.66(br s,1H),1.19-1.07(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。
工程7:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メトキシフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(エチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミドの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の4-[4-[[[3-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]オキシシクロブチル]-エチル-アミノ]メチル]-1-ピペリジル]安息香酸(0.20g、339.76umol、1.00当量)の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(59.68mg、441.69umol、1.30当量)、ジイソプロピルエチルアミン(219.55mg、1.70mmol、295.89uL、5.00当量)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(84.67mg、441.69umol、1.30当量)、および4-(3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブトキシ)-2-メトキシ-ベンゾニトリル(105.60mg、339.76umol、1.00当量、塩酸塩)を加えた。混合物を、20℃で10時間攪拌した。反応混合物を、ろ過して残渣を得た。残渣を、分取HPLCにより精製し、N-[3-(4-シアノ-3-メトキシ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]-4-[4-[[[3-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]オキシシクロブチル]-エチル-アミノ]メチル]-1-ピペリジル]ベンズアミド(159.40mg、174.14umol、収率51%、純度97%、ギ酸)を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:845.4[M+1]+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),8.15(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.47(d,J=9.2Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),6.95(d,J=9.2Hz,2H),6.64(d,J=2.0Hz,1H),6.54(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),5.11(dd,J=12.8,5.4Hz,1H),4.94(br s,1H),4.27(s,1H),4.05(d,J=9.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.86(br d,J=12.8Hz,2H),3.42(br s,2H),2.91-2.85(m,1H),2.78(br t,J=11.6Hz,2H),2.61(br s,1H),2.57(br s,1H),2.55(br d,J=7.2Hz,2H),2.41-2.33(m,2H),2.24-2.17(m,4H),2.09-2.00(m,1H),1.81(br d,J=11.6Hz,2H),1.64(br s,1H),1.22(s,6H),1.16(br s,1H),1.14(s,6H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。
工程1:4-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程2:4-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(エチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程3:4-((1r,3r)-3-(エチル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程4:4-((1r,3r)-3-(((1-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(エチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程5:4-((1r,3r)-3-(((1-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(エチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸の調製
工程6:4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(エチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸の調製
工程7:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メトキシフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(エチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミドの調製
例示的な化合物104の例示的な合成:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミド
工程1:4-((1r,3r)-3-(イソプロピルアミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
ジクロロエタン(130mL)中の4-(3-アミノシクロブトキシ)ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(13.00g、46.55mmol、1.00当量)の溶液に、アセトン(7.90g、136.02mmol、2.92当量)を20℃で加えた。混合物を、20℃で15時間攪拌した。混合物に、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydride acetate)(29.60g,139.64mmol,3.00当量)を20℃で加えた。次いで混合物を、20℃で16時間攪拌した。混合物を、メタノール(100mL)でクエンチし、2時間攪拌した。混合物をろ過して、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ジクロロメタン(100mL)に溶解し、白色固体を分離した。次いで、懸濁液をろ過して、4-[3-(イソプロピルアミノ)シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(15.00g)を淡赤色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:322.2[M+1]+。
工程2:4-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
ジクロロエタン(150mL)中の4-[3-(イソプロピルアミノ)シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(15.00g、46.68mmol、1.00当量)の溶液に、4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(11.95g、56.01mmol、1.20当量)を加えて、20時間20℃とした。混合物に、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydride acetate)(34.62g、163.36mmol、3.50当量)を加えた。次いで混合物を、20℃で15時間攪拌した。混合物をメタノール(150mL)でクエンチし、懸濁液をろ過した。次いでろ液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~0:1)により精製して、4-[3-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチル-イソプロピル-アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(16.40g、31.62mmol、収率68%)を淡黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:519.2[M+1]+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.73-7.79(m,1H),7.00-7.05(m,1H),6.97-6.99(m,1H),4.77(t,J=6.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.54-3.68(m,1H),3.33(s,2H),2.80-2.93(m,1H),2.57-2.74(m,2H),2.28-2.40(m,2H),2.19(d,J=6.8Hz,2H),2.08-2.17(m,2H),1.69(d,J=11.2Hz,2H),1.60(d,J=12.4Hz,1H),1.42-1.52(m,1H),1.38(s,9H),0.92-1.00(m,1H),0.90(s,3H),0.88(s,3H)。
工程3:4-((1r,3r)-3-(イソプロピル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
ジクロルメタン(dichlormethane)(8mL)中の4-[3-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチル-イソプロピル-アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(850.00mg、1.64mmol、1.00当量)の溶液に、塩化水素酸塩/酢酸エチル(4M、4.25mL、10.37当量)を加えた。混合物を、20℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、4-[3-[イソプロピル(4-ピペリジルメチル)アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(830.00mg、塩酸塩)を淡黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:419.3[M+1]+。
工程4:4-((1r,3r)-3-(((1-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
ジオキサン(7mL)中の4-[3-[イソプロピル(4-ピペリジルメチル)アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(350.00mg、0.77mmol、1.00当量、塩酸塩)の溶液に、4-ブロモ安息香酸tert-ブチル(237.35mg、0.92mmol、1.20当量)、酢酸パラジウム(II)(8.64mg、0.04umol、0.05当量)、ビス(ジフェニルスフィノ)-1,1’-ビナフタレン(47.90mg、0.08umol、0.10当量)および炭酸セシウム(877.23mg、2.69mmol、3.50当量)を加えた。混合物を、窒素で三回脱気およびパージした。次いで混合物を、110℃で10時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈して、ろ過した。ろ液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製し、4-[3-[[1-(4-tert-ブトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジル]メチル-イソプロピル-アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(190.00mg、0.32mmol、収率42%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:595.2[M+1]+。
工程5:4-((1r,3r)-3-(((1-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸の調製
メタノール(3mL)および水(1mL)中の4-[3-[[1-(4-tert-ブトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジル]メチル-イソプロピル-アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(300.00mg、0.50mmol、1.00当量)の溶液に、水酸化リチウム(95.25mg、2.27mmol、4.50当量)を加えた。混合物を、50℃で4時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、水(15mL)で希釈し、塩酸(1M)で中和してpH=3~4にした。混合物を、酢酸エチル(25mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、4-[3-[[1-(4-tert-ブトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジル]メチル-イソプロピル-アミノ]シクロブトキシ]フタル酸(300.00mg)を淡黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:567.3[M+1]+。
工程6:4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸の調製
酢酸(2mL)中の4-[3-[[1-(4-tert-ブトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジル]メチル-イソプロピル-アミノ]シクロブトキシ]フタル酸(270.00mg、0.48mmol、1.00当量)および3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(94.10mg、0.57mmol、1.20当量、塩酸塩)の溶液に、酢酸ナトリウム(117.26mg、1.43mmol、3.00当量)を加えた。混合物を、115℃で8時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、分取HPLCにより精製し、4-[4-[[[3-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]オキシシクロブチル]-イソプロピル-アミノ]メチル]-1-ピペリジル]安息香酸(80.00mg、0.13mmol、収率28%)を黒褐色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:603.2[M+1]+。
工程7:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミドの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の4-[4-[[[3-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]オキシシクロブチル]-イソプロピル-アミノ]メチル]-1-ピペリジル]安息香酸(80.00mg、0.13mmol、1.00当量)の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(23.32mg、0.17mmol、1.30当量)、ジイソプロピルエチルアミン(85.78mg、0.66mmol、0.12mL、5.00当量)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(33.08mg、0.17mmol、1.30当量)、および4-(3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブトキシ)-2,6-ジメチル-ベンゾニトリル(49.20mg、0.16mmol、1.2当量、塩酸塩)を加えた。混合物を、20℃で10時間攪拌した。反応混合物を、ろ過して残渣を得た。残渣を、分取HPLCにより精製し、N-[3-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]-4-[4-[[[3-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]オキシシクロブチル]-イソプロピル-アミノ]メチル]-1-ピペリジル]ベンズアミド(45.00mg、52.51umol、収率39.56%)を白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:857.5[M+1]+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.12(brs,1H),8.26(s,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=9.6Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),6.74(s,2H),5.12(dd,J=12.8,5.6Hz,1H),4.91(br s,1H),4.23(s,1H),4.04(d,J=9.2Hz,1H),3.89(br d,J=12.0Hz,2H),3.72-3.62(m,1H),2.95-2.83(m,3H),2.76(br t,J=12.0Hz,2H),2.68(br s,1H),2.61(br s,1H),2.44(s,7H),2.26(br d,J=6.8Hz,2H),2.21(br d,J=8.0Hz,2H),2.10-1.99(m,1H),1.83(br d,J=12.4Hz,2H),1.57(br s,1H),1.22(s,6H),1.18(br s,2H),1.12(s,6H),0.93(d,J=6.4Hz,6H)。
工程1:4-((1r,3r)-3-(イソプロピルアミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程2:4-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程3:4-((1r,3r)-3-(イソプロピル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程4:4-((1r,3r)-3-(((1-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程5:4-((1r,3r)-3-(((1-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸の調製
工程6:4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸の調製
工程7:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミドの調製
例示的な化合物72の例示的な合成:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
工程1:(3-(ベンジルオキシ)プロピル)ブロモトリフェニル-l5-ホスファンの調製
トルエン(100mL)中の[(3-ブロモプロポキシ)メチル]ベンゼン(20g、87.3mmol、1.0当量)およびトリフェニルホスファン(22.9g、87.3mmol、1.0当量)の混合物を、油浴中、還流条件下で22時間攪拌した。真空下でトルエンを除去した。粗生成物を、4:1の比のアセトニトリル/石油エーテルから再結晶した。これにより、18.4g(42.9%)の(3-(ベンジルオキシ)プロピル)ブロモトリフェニル-l5-ホスファンを白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:411.2[M-79]+。
工程2:8-(3-(ベンジルオキシ)プロピリデン)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンの調製
オキソラン(8mL)中の[3-(ベンジルオキシ)プロピル](ブロモ)トリフェニル-$l^[5]-ホスファン(1.5759g、3.21mmol、1.001当量)の混合物に、0℃で、ヘキサン中のブチルリチウム(1.28mL、3.20mmol、0.999当量)を30分(min(s))かけて滴加した。混合物を、0℃で30分(min(s))攪拌し、その後THF(2mL)中の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(500.3mg、3.20mmol、1当量)の溶液を滴加した。反応混合物を、室温まで温めて15時間撹拌した。次いで反応を、水(30mL×3)を加えることによりクエンチした。得られた溶液をエトキシエタン(40mL×3)で抽出し、有機層をひとつに合わせた。得られた混合物をブライン(20mL×1)で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20~1:10)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、531.2mg(57.5%)の8-[3-(ベンジルオキシ)プロピリデン]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンを無色の液体として得た。LC/MS(ESI)m/z:289.35[M+1]+。
工程3:3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロパン-1-オールの調製
メタノール(50mL)中の8-[3-(ベンジルオキシ)プロピリデン]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(999.7mg、3.47mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(424.8mg、10%)をN2下で加えた。反応混合物を真空にし、H2でフラッシングした(5回)。得られた混合物を室温で8時間水素付加した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮および乾燥した。これにより、678.3mg(97.7%)の3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]プロパン-1-オールを無色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:201.15[M+1]+。
工程4:4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン-1-オンの調製
アセトン(6.0mL)中の3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]プロパン-1-オール(676.2mg、3.38mmol、1.0当量)の溶液に、H2O(4.2mL)および塩化水素(2.5mL、30.0mmol、8.9当量)を加えた。得られた溶液を室温で24時間攪拌した。アセトンを真空下で除去し、次いで水(10mL)で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、ひとつに合わせた有機層をブライン(10mL×1)で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これにより、532.5mg(100%)の4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン-1-オンを褐色油として得た。
工程5:2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)ヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
i-PrOH(8mL)中の4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン-1-オン(477.8mg、3.06mmol、1.0当量)および(tert-ブトキシ)カルボヒドラジド(461.9mg、3.49mmol、1.14当量)の混合物を、室温で19時間攪拌した。次いでこれに、NaBH3CN(590.5mg、9.40mmol、3.07当量)およびHOAc(0.2mL、3.49mmol、1.14当量)を加えた。反応混合物を室温でさらに28時間攪拌した。次いで反応を、水(15mL×3)の添加によりクエンチして、i-PrOHを真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機層をひとつに合わせた。有機層を水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル/石油エーテル(2:3)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、606.3mg(72.8%)のN-[4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル](tert-ブトキシ)カルボヒドラジドを白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:217.10[M-55]+。
工程6:3-(4-ヒドラジニルシクロヘキシル)プロパン-1-オール塩酸塩の調製
7mLのジオキサン中のN-[4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル](tert-ブトキシ)カルボヒドラジド(478.9mg、1.76mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン中の塩化水素(5mL、20.00mmol、11.38当量)を加えた。得られた溶液を室温で15時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させて乾固させて、真空下で乾燥させた。これにより、367mg(100%)の3-(4-ヒドラジニルシクロヘキシル)プロパン-1-オール塩酸塩を、淡黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:173.20[M-35]+。
工程7:1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルの調製
25-mLの丸底フラスコに、(3E)-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソブタ-3-エン酸エチル(307.7mg、1.80mmol、1当量)、3-(4-ヒドラジニルシクロヘキシル)プロパン-1-オール塩酸塩(367mg、1.76mmol、0.98当量)、エタノール(9mL)を入れた。得られた溶液を加熱して5時間還流した。得られた溶液を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機層をひとつに合わせた。有機層をブライン(20mL×1)で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、197.9mg(39.3%)の1-[4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを無色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:281.20[M+1]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.14-1.48(m,9H),1.57-1.67(m,3H),1.73-1.85(m,2H),1.87-2.03(m,2H),2.04-2.18(m,1H),2.19-2.30(m,1H),3.64-3.69(m,2H),4.12-4.37(m,1H),4.40-4.45(m,2H),6.80-6.81(m,1H),7.44-7.49(m,1H)。
工程8:1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の調製
エタノール(2.4mL)中の1-[4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(136.8mg、0.49mmol、1当量)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(89.2mg、2.13mmol、4.36当量)および水(0.6mL)を加えた。反応溶液を、室温で17時間撹拌した。次いで溶液を濃縮して、水(10mL)で希釈した。これに1MのHClを加えて、pHを4に調整した。得られた溶液を、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により乾燥させた。これにより、123.2mg(100%)の1-[4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を無色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:253.00[M+1]+。
工程9:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの調製
DMF(5.0mL)中の1-[4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(119.8mg、0.47mmol、1当量)および2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(164.9mg、0.52mmol、1.10当量)の溶液に、DIEA(0.4mL、2.42mmol、5.10当量)およびBOP(231.2mg、0.52mmol、1.10当量)を加えた。反応溶液を、室温で2時間撹拌した。これに水(20mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(20mL×4)で抽出し、有機層をひとつに合わせた。有機層をブライン(20mL×1)で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)による分取TLCで精製した。これにより、246mg(100%)の1-[4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:513.25[M+1]+。
工程10:4-メチルベンゼンスルホン酸3-(4-(3-(((1r,3r)-3-(3クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)プロピルの調製
ジクロロメタン(2mL)中の1-[4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(100.1mg、0.20mmol、1当量)、TsCl(57.4mg、0.30mmol、1.54当量)、Et3N(0.1mL、0.72mmol、3.69当量)、およびDMAP(2.8mg、0.02mmol、0.12当量)の溶液を、室温で14時間撹拌した。反応溶液を、蒸発させて乾燥させた。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(2:3)による分取TLCによって精製した。これにより、109.7mg(84.3%)の4-メチルベンゼン-1-スルホン酸3-[4-(3-[[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル]プロピルを無色半固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:667.30[M+1]+。
工程11:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの調製
DMF(3mL)中の4-メチルベンゼン-1-スルホン酸3-[4-(3-[[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル]プロピル(106.7mg、0.16mmol、1当量)および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(87.9mg、0.32mmol、2.00当量)の溶液に、K2CO3(68.2mg、0.49mmol、3.09当量)およびNaI(4.9mg、0.03mmol、0.20当量)を加えた。得られた混合物を、80℃で4時間攪拌した。これに水(10mL)を加えた。混合物を、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。ひとつに合わせた有機層をブライン(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、44.9mg(36.5%)の1-[4-(3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]プロピル)シクロヘキシル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:769.35/771.35[M+1]+;1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.05-1.08(m,7H),1.13(s,6H),1.25-1.90(m,10H),1.92-2.18(m,3H),2.46-2.65(m,2H),2.75-2.96(m,1H),3.80-3.96(m,1H),4.02-4.34(m,3H),4.36-4.48(m,1H),4.95-5.18(m,1H),6.59-6.61(m,1H),6.94-6.97(m,1H),7.15-7.21(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.75-7.88(m,3H),11.05(s,1H)。
工程1:(3-(ベンジルオキシ)プロピル)ブロモトリフェニル-l5-ホスファンの調製
工程2:8-(3-(ベンジルオキシ)プロピリデン)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンの調製
工程3:3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロパン-1-オールの調製
工程4:4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン-1-オンの調製
アセトン(6.0mL)中の3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]プロパン-1-オール(676.2mg、3.38mmol、1.0当量)の溶液に、H2O(4.2mL)および塩化水素(2.5mL、30.0mmol、8.9当量)を加えた。得られた溶液を室温で24時間攪拌した。アセトンを真空下で除去し、次いで水(10mL)で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、ひとつに合わせた有機層をブライン(10mL×1)で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これにより、532.5mg(100%)の4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン-1-オンを褐色油として得た。
工程5:2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)ヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
工程6:3-(4-ヒドラジニルシクロヘキシル)プロパン-1-オール塩酸塩の調製
工程7:1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルの調製
工程8:1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の調製
工程9:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの調製
工程10:4-メチルベンゼンスルホン酸3-(4-(3-(((1r,3r)-3-(3クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)プロピルの調製
工程11:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの調製
例示的な化合物129の例示的な合成:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド
工程1:5-フルオロ-2-(2-オキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
酢酸(20mL)中の5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1,3-ジオン(1.32g、7.99mmol)および3-アミノピペリジン-2-オン(830mg、7.27mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(1.18g、14.5mmol)を加え、反応混合物を4時間で90℃に加熱した。ジクロロメタン(50mL)および水(50mL)を加え、有機層を、飽和 NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、5-フルオロ-2-(2-オキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(1.61g、収率84.2%)を褐色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:285.21[M+23]+;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(m,1H),7.50(m,1H),7.36(m,1H),5.84(br. S,1H),4.74(m,1H),3.53(m,1H),3.40(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.12-1.95(m,3H)。
工程2:3-(5-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
アセトニトリル(50mL)中の5-フルオロ-2-(2-オキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(1.86g、7.09mmol)の溶液に、二炭酸ジ-t-ブチル(1.54g、7.09mmol)を加え、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(1.29g、10.6mmol)を加え、それを1.5時間で80℃に加熱し、二炭酸ジ-t-ブチル(1.54g、7.09mmol)を加え、80℃で1.5時間攪拌した。クエン酸溶液(3%、10mL)を加え、ほとんどの溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(30mL)を加え、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0~80%のEtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物の3-(5-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを淡褐色固体(2.1g、収率82%)として得た。LC/MS(ESI)m/z:747.55[2M+23]+;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(m,1H),7.50(m,1H),7.37(m,1H),4.85(m,1H),3.86(m,1H),3.73(m,1H),2.48(m,1H),2.10(m,2H),1.98(m,1H),1.49(s,9H)。
工程3:3-フルオロ-3-(5-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
THF(50mL)中の3-(5-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.1g、5.79mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アザニド(6.94mL、6.94mmol)を、-78℃で、ドライアイス-アセトン浴中で加えた。浴を-40℃にゆっくりと加温し、N-(ベンゼンスルホニル)-N-フルオロベンゼンスルホンアミド(3.27g、10.4mmol)を加え、次いで反応混合物を自然昇温させた。1時間後、浴を外し、室温で3時間攪拌した。NH4Cl水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(40mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0~80%のEtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物の3-フルオロ-3-(5-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを白色固体(1.83g、収率83%)として得た。LC/MS(ESI)m/z:403.30[M+23]+;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(m,1H),7.54(m,1H),7.43(m,1H),3.95(m,1H),3.59(m,1H),3.18(m,1H),2.39(m,1H),2.07(m,1H),1.87(m,1H),1.55(s,9H)。
工程4:5-フルオロ-2-(3-フルオロ-2-オキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
ジクロロメタン(10mL)中の3-フルオロ-3-(5-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.83g、4.81mmol)の溶液に、ジオキサン中の4NのHCl(5mL、24.0mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン(20mL×2)で交換し、高真空下で一晩乾燥させて、生成物である5-フルオロ-2-(3-フルオロ-2-オキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンを淡褐色固体(1.3g、収率98%)として得た。LC/MS(ESI)m/z:303.21[M+23]+;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(m,1H),7.52(m,1H),7.41(m,1H),6.16(br. S,1H),3.46(m,2H),2.80(m,1H),2.51(m,1H),2.09(m,1H),1.88(m,1H)。
工程5:5-フルオロ-2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
水(18mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(1.91g、8.97mmol)の溶液を、アセトニトリル(12mL)およびCCl4(12mL)中の5-フルオロ-2-(3-フルオロ-2-オキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(840mg、2.99mmol)の溶液に加え、塩化ルテニウム(III)(62mg、0.30mmol)を加え、そして4.5時間で75℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(30mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。ジクロロメタンで充填し、シリカゲルクロマトグラフィー(20~100%のEtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物である5-フルオロ-2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンを白色固体(0.37g、収率42%)として得た。LC/MS(ESI)m/z:317.20[M+23]+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.45(s,1H),7.98(m,1H),7.82(m,1H),7.71(m,1H),3.21(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.56-2.44(m,2H)。
工程6:4-(2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
NMP(6mL)中の5-フルオロ-2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(220mg、0.7477mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(258μL、1.49mmol)およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(221mg、1.19mmol)を加え、それを2.5時間で75℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL)および10%のMeOH/DCM(30mL)で抽出した。ひとつに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗製プリダクト(priduct)を得た。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20~100%のEtOAc/ヘキサン)により精製した。4-[2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを黄色固体(128mg、収率38%)として得た。LC/MS(ESI)m/z:483.38[M+23]+;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(m,1H),7.71(d,J=12Hz,1H),7.22(s,1H),7.08(d,J=12Hz,1H),3.60(m,5H),3.43(m,4H),2.86-2.81(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.44-2.37(m,1H),1.47(s,9H)。
工程7:2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩の調製
ジクロロメタン(2mL)中の4-[2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(128mg、0.2779mmol)の溶液に、ジオキサン中4NのHCl(1mL、20.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で19時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物である2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩を黄色固体(110mg、収率98%)として得た。LC/MS(ESI)m/z:361.31[M+H]+。
工程8:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミドの調製
ジクロロエタン(2mL)中の4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(49.7mg、0.1008mmol)の溶液に、2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン塩酸塩(40mg、0.1008mmol)を加え、トリエチルアミン(42.0μL、0.3023mmol)を加え、5分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(sodium bis(acetyloxy)boranuidyl acetate)(21.3mg、0.1008mmol)をゆっくりと加え、この白色懸濁液を室温で16時間攪拌した。水(5mL)を加え、それをジクロロメタン(10mL×2)により抽出し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(0~20%のMeOH/DCM)により精製した。生成物である4-[4-({4-[2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル}メチル)ピぺリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドを、黄色固体(60mg、収率71%)として得た。LC/MS(ESI)m/z:838.67[M+1]+;1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ 11.39(s,1H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.71-7.64(m,3H),7.46(d,J=8Hz,1H),7.29(m,2H),7.18(s,1H),6.98-6.91(m,3H),4.29(s,1H),4.02(d,J=8Hz,1H),3.83(d,J=12Hz,2H),3.41(m,3H),3.25(m,3H),2.73(m,3H),2.68-2.63(m,2H),2.38(m,1H),2.18-2.12(m,4H),1.90-1.76(m,5H),1.18(s,7H),1.09(s,5H)。
工程1:5-フルオロ-2-(2-オキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
工程2:3-(5-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
工程3:3-フルオロ-3-(5-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
工程4:5-フルオロ-2-(3-フルオロ-2-オキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
工程5:5-フルオロ-2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
工程6:4-(2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
工程7:2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩の調製
工程8:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(3-フルオロ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミドの調製
例示的な化合物178の例示的な合成:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンズアミド
工程1:4-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
100-mLの丸底フラスコに、THF(30.00mL)中の4-ヒドロキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(2.50g、11.89mmol、1.00当量)を入れて、これに(1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブタン-1-オール(2.12g、11.89mmol、1.00当量)、PPh3(6.24g、23.79mmol、2.00当量)を加え、次いでこれに、0℃で攪拌しながら5分でTHF(15mL)中のDIAD(4.81g、23.79mmol、2.00当量)の溶液を加えた。得られた溶液を、0℃で15分間攪拌した。得られた溶液を攪拌しながら、60℃でさらに15時間、反応させた。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ分取HPLCで精製した。これにより、4.00g(65%)の4-[(1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルを、淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:371.05[M+1]+。
工程2:4-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
100-mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、MeOH(20.00mL)およびAcOH(1.50mL)中の4-[(1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(1.99g、5.37mmol、1.00当量)およびPd/C(10%、1.15g、10.74mmol、2.00当量)を入れた。次いでフラスコを真空にし、水素でフラッシングした。反応混合物を室温で3時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素付加した。次いで反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ分取HPLCで精製した。これにより、1.35g(90%)の4-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルを無色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:280.95[M+1]+。
工程3:4-((1r,3r)-3-((トリメチルシリル)オキシ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
50-mLの丸底フラスコに、DCM(15.00mL)中の4-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(1.35g、4.82mmol、1.00当量)を入れ、これにTEA(975.00mg、9.64mmol、2.00当量)、TMSCl(681.00mg、6.27mmol、1.30当量)を加えた。得られた溶液を、水/氷浴中、0℃で30分間攪拌した。得られた溶液を、攪拌しながら室温でさらに2時間反応させた。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、30.00mLのEAに溶解した。固体をろ別した。このろ液を真空下で濃縮し、これにより1.60gの4-[(1r,3r)-3-[(トリメチルシリル)オキシ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルを褐色油状物として得た。
工程4:4-((1r,3r)-3-((1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した250-mLの3つ首丸底フラスコに、DCM(50.00mL)中の4-[(1r,3r)-3-[(トリメチルシリル)オキシ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(1.80g、5.11mmol、1.00当量)を入れ、これに4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.90g、8.15mmol、1.59当量)、Et3SiH(2.40g、20.64mmol、4.04当量)、TMSOTf(2.27g、10.21mmol、2.00当量)を加えた。得られた溶液を、液体窒素浴中、-78℃で5時間攪拌した。得られた溶液を、攪拌しながら、0℃でさらに30分間反応させた。得られた溶液を、攪拌しながら室温でさらに2時間反応させた。次いで反応を、20mLの水の添加によりクエンチした。溶液のpH値を、H3PO4(1mol/L)を用いて4~5に調整した。得られた溶液を、ジクロロメタン(2×20ml)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ分取HPLCで精製した。これにより、1.26g(50%)の4-[(1r,3r)-3-([1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)シクロブトキシ]フタル酸1,2-ジメチルを無色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:498.05[M+1]+。
工程5:4-((1r,3r)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
50-mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、MeOH(15.00mL)中の4-[(1r,3r)-3-([1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(1.26g、2.53mmol、1.00当量)およびPd/C(10%、541mg、5.06mmol、2.00当量)を入れた。次いでフラスコを真空にし、水素でフラッシングした。反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で、室温で1時間水素付加した。次いで反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。これにより、778.00mgの4-[(1r,3r)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルを淡黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:364.00[M+1]+。
工程6:4-((1r,3r)-3-((1-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
50-mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、DCM(30.00mL)中の4-[(1r,3r)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(778.00mg、2.14mmol、1.00当量)を入れ、これにTEA(1.10g、10.87mmol、5.08当量)、Cu(OAc)2(1.20g、6.61mmol、3.09当量)、[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]フェニル]ボロン酸(1.43g、6.42mmol、3.00当量)を加えた。次いでフラスコを真空にし、酸素でフラッシングした。得られた溶液を、酸素バルーンを使用して酸素雰囲気下で、室温で48時間撹拌した。固体をろ別した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ分取HPLCで精製した。これにより、330.00mg(29%)の4-[(1r,3r)-3-[(1-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]フェニル]ピペリジン-4-イル)オキシ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルを淡黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:540.10[M+1]+。
工程7:4-((1r,3r)-3-((1-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロブトキシ)フタル酸の調製
50-mLの丸底フラスコに、MeOH(16.00mL)およびTHF(2.00mL)中の4-[(1r,3r)-3-[(1-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]フェニル]ピペリジン-4-イル)オキシ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(185.00mg、0.34mmol、1.00当量)を入れ、これにNaOH水溶液(aq)(1mol/L、4.00mL、11.76当量)を加えた。得られた溶液を、40℃で12時間攪拌した。反応混合物を、水/氷浴で0℃に冷却した。溶液のpH値を、HCl水溶液(aq)(4mol/L)を用いて2~3に調整した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をHOAC:DCM(5mL:15mL)中に溶解した。固体をろ別した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、これにより、150.00mgの4-[(1r,3r)-3-[(1-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]フェニル]ピペリジン-4-イル)オキシ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸を褐色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:512.25[M+1]+。
工程8:4-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピペリジン-1-イル)安息香酸の調製
50-mLの丸底フラスコに、HOAc(5.00mL)中の4-[(1r,3r)-3-[(1-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]フェニル]ピペリジン-4-イル)オキシ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸(150.00mg、0.29mmol、1.00当量)を入れ、これにNaOAc(73.00mg、0.89mmol、3.03当量)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(95.12mg、0.58mmol、2当量)を加えた。得られた溶液を、120℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(8:1)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、87.00mg(54%)の4-[4-[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:548.15[M+1]+。
工程9:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンズアミドの調製
アルゴンの不活性雰囲気でパージおよび維持した25-mLの丸底フラスコに、DMF(3.00mL)中の4-[4-[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸(87.00mg、0.16mmol、1.00当量)を入れ、これにDIEA(103.00mg、0.80mmol、5.02当量)、HATU(96.00mg、0.25mmol、1.59当量)、2,6-ジメチル-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(70.84mg、0.23mmol、1.44当量)を加え、得られた溶液を、室温で4時間攪拌した。次いで反応を、20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を、(5×30mL)の酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を、(3×30mL)のブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、73.60mg(58%)のN-[(1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]-4-[4-[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブトキシ]ピペリジン-1-イル]ベンズアミドを白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:802.25[M+1]+;1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ 11.12(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.75-7.73(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.28-7.21(m,2H),6.98-6.96(m,2H),6.55(s,2H),5.14-5.05(m,2H),4.42-4.39(m,1H),4.22(s,1H),4.04-4.02(m,1H),3.69-3.66(m,2H),3.07-2.94(m,2H),2.93-2.81(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.46-2.37(m,9H),2.07-1.83(m,4H),1.45(m,2H),1.21(m,7H),1.13(m,7H)。
工程1:4-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程2:4-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程3:4-((1r,3r)-3-((トリメチルシリル)オキシ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程4:4-((1r,3r)-3-((1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程5:4-((1r,3r)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程6:4-((1r,3r)-3-((1-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロブトキシ)フタル酸ジメチルの調製
工程7:4-((1r,3r)-3-((1-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロブトキシ)フタル酸の調製
工程8:4-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピペリジン-1-イル)安息香酸の調製
工程9:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンズアミドの調製
例示的な化合物24の例示的な合成:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
工程1:((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチルの調製
50.0-mLの丸底フラスコに、N-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル(500.0mg、2.32mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(10.0mL)、水素化ナトリウム(82.8mg、3.45mmol、1.50当量)、2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル(432.6mg、2.78mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を、水/氷浴中、0℃で2時間撹拌した。次いで反応を、20.0mLの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル(40.0mL)で抽出し、有機層をひとつに合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム(40.0mL)で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)でシリカゲルカラムにかけた。回収した画分をひとつに合わせ、真空下で濃縮した。これにより、470.0mg(58%)のN-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチルを黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:295.0[M+1]+。
工程2:4-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-クロロベンゾニトリルの調製
50.0-mLの丸底フラスコに、N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル(470.0mg、1.34mmol、1.00当量)、メタノール(5.0mL)、塩化水素を入れた。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、340.0mg(88%)の2-クロロ-4-[[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:250.90[M+1]+。
工程3:5-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸メチルの調製
50-mLの丸底フラスコに、5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(2g、11.59mmol、1当量)、DMSO(15mL、0.19mmol、0.017当量)、DIEA(0.2mL、0.000当量)、ピペリジン-4-イルメタノール(1.3mg、0.01mmol、1当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中、120℃で16時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機層をひとつに合わせた。得られた混合物を、ブライン(10mL×1)で洗浄した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(1:1)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、2.21g(65%)の5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチルを白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:251.13[M+1]+。
工程4:5-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸の調製
100-mLの丸底フラスコに、5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(2.21g、8.79mmol、1当量)、メタノール(40mL)、リチウムオール(lithiumol)(0.633mg、0.03mmol、0.003当量)、水(10mL)を入れた。得られた溶液を、室温で16時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。PHを1MのHClで4に調整した。得られた溶液をジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機層をひとつに合わせた。得られた混合物を、ブライン(10mL×1)で洗浄した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、1.7042g(81.67%)の5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸を白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:237.11[M+1]+。
工程5:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
100-mLの丸底フラスコに、5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸(310mg)、DMF(15mL)、DIEA(563.69mg)、2-クロロ-4-[[(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリル(250mg)、BOP(386.28mg)を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層をブライン(30mL×1)で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(10:1)でシリカゲルカラムにかけた。回収した画分をひとつに合わせ、真空下で濃縮した。これにより、243.5mgの5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1s,4s)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドを白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:469.19[M+1]+。
工程6:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
100-mLの丸底フラスコに、5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミド(150.1mg、0.32mmol、1当量)、ジクロロメタン(15mL、0.18mmol、0.553当量)、デス・マーチン(271.37mg)を入れた。得られた混合物を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機層をブライン(30mL×1)で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、200mgの5-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドを白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:467.17[M+1]+。
工程7:2-シアノ-5-フルオロ安息香酸メチルの調製
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した100-mLの丸底フラスコに、DMF(30mL)中の2-ブロモ-5-フルオロ安息香酸メチル(5g、21.46mmol、1当量)を入れ、そこに窒素雰囲気下、室温で、Pd2(dba)3(1.95g、2.13mmol、0.10当量)、Zn(CN)2(5g、42.57mmol、1.98当量)を入れた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、120℃で4時間攪拌した。次いで反応物を、150mLの水を添加することによってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、有機層をひとつに合わせて、ブライン(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(0:100~1:4)で溶離させるシリカゲルカラムにかけた。これにより、1.5g(39.02%)の2-シアノ-5-フルオロ安息香酸メチルを黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:179.95[M+1]+。
工程8:5-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)-2-シアノ安息香酸メチルの調製
100-mLの丸底フラスコに、DMF(20mL)中のN-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]カルバミン酸tert-ブチル(3g、16.02mmol、1当量)を入れ、これにNaH(1g、25mmol、1.56当量、60%)を0℃で加えた。得られた混合物を、30分間攪拌し、次いで、0℃で2-シアノ-5-フルオロ安息香酸メチル(3.2g、17.86mmol、1.11当量)を加えた。反応混合物を、室温で1.5時間攪拌した。次いで反応を、100mLの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、有機層をひとつに合わせて、ブライン(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(0:100~1:4)で溶離させるシリカゲルカラムにかけた。これにより、2.9g(52.16%)の2-シアノ-5-[(1r,3r)-3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]シクロブトキシ]安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
工程9:5-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)-2-ホルミル安息香酸メチルの調製
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した250-mLの丸底フラスコに、ピリジン(20mL)中の2-シアノ-5-[(1r,3r)-3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]シクロブトキシ]安息香酸メチル(2.9g、8.37mmol、1当量)を入れ、これに、室温、窒素雰囲気下で、AcOH(10mL)、H2O(10mL)、ラネーニッケル(Raney Ni)(3.6g、42.02mmol、5.02当量)、NaH2PO2(4.5g、42.45mmol、5.07当量)を順に入れた。反応混合物を、70℃で12時間攪拌し、次いで50mLのHCl水溶液(1M)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機層をひとつに合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(0:100~1:4)で溶離させるシリカゲルカラムにかけた。これにより、1.2g(41.02%)の2-ホルミル-5-[(1r,3r)-3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]シクロブトキシ]安息香酸メチルを淡黄色油状物として得た。
工程10:((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)カルバミン酸tert-ブチルの調製
50-mLの丸底フラスコに、DCM(5mL)中の2-ホルミル-5-[(1r,3r)-3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]シクロブトキシ]安息香酸メチル(380mg、1.09mmol、1当量)を入れ、これに3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(360mg、2.19mmol、2.01当量)、NaBH(OAc)3(350mg、1.65mmol、1.52当量)を室温で加えた。得られた溶液を、室温で24時間攪拌し、次いで50mLの水の添加によりクエンチさせた。得られた混合物を、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機層をひとつに合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(0:100~3:1)で溶離させるシリカゲルカラムにかけた。これにより、346mg(74.07%)のN-[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブチル]カルバミン酸tert-ブチルを淡黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:452.10[M+23]+。
工程11:3-(6-((1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製
50-mLの丸底フラスコに、DCM(2mL)中のN-[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブチル]カルバミン酸tert-ブチル(620mg、1.44mmol、1当量)を入れ、これにTFA(2mL)を加えた。得られた溶液を、室温で1.5時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。これにより、450mgの3-[1-オキソ-6-[(1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを褐色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:330.10[M+23]+。
工程12:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
50-mLの丸底フラスコに、DCM(10mL)中の3-[1-オキソ-6-[(1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(340mg、1.03mmol、1当量)を入れ、これに5-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミド(480mg、1.03mmol、1当量)、NaBH(OAc)3(330mg、1.56mmol、1.51当量)を室温で加えた。得られた溶液を、室温で3時間攪拌し、次いで50mLの水の添加によりクエンチさせた。得られた混合物を、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機層をひとつに合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離させるシリカゲルカラムにかけた。これにより、320mg(39.68%)の5-[4-([[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブチル]アミノ]メチル)ピぺリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドを黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:781.25[M+23]+。
工程13:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
50-mLの丸底フラスコに、DMSO(5mL)中の5-[4-([[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブチル]アミノ]メチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミド(120mg、0.15mmol、1当量)を入れ、これに1-ブロモ-2-メトキシエタン(33mg、0.24mmol、1.55当量)、DIEA(40mg、0.31mmol、2.02当量)を室温で加えた。得られた溶液を室温で36時間攪拌した。次いで混合物を濃縮して、粗生成物を分取HPLCにより精製した。これにより、12.4mg(9.64%)の5-(4-[[(オキセタン-3-イル)[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブチル]アミノ]メチル]ピぺリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドを灰白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:839.30[M+1]+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),8.59(s,1H),8.25(s,1H),8.08-8.06(d,1H),7.87-7.84(d,1H),7.52-7.49(d,1H),7.38-7.37(m,1H),7.14-7.11(m,2H),7.01-7.00(m,1H),5.09(m,1H),4.80(m,1H),4.49-4.40(m,3H),4.34-4.26(m,2H),3.87-3.75(m,1H),3.48-3.38(m,3H),3.24(s,3H),3.02-2.91(m,3H),2.62-2.51(m,2H),2.40-2.00(m,10H),1.86-1.82(m,5H),1.63- 1.48(m,4H),1.24(m,1H),1.10-1.06(m,2H)。
工程1:((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチルの調製
工程2:4-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-クロロベンゾニトリルの調製
工程3:5-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸メチルの調製
工程4:5-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸の調製
工程5:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
工程6:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
工程7:2-シアノ-5-フルオロ安息香酸メチルの調製
工程8:5-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)-2-シアノ安息香酸メチルの調製
工程9:5-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)-2-ホルミル安息香酸メチルの調製
工程10:((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)カルバミン酸tert-ブチルの調製
工程11:3-(6-((1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製
工程12:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
工程13:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
5-クロロ-N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)ピラジン-2-カルボキサミドの合成
工程1:5-クロロ-N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
ジクロロメタン(35mL)中の5-クロロピラジン-2-カルボン酸(2.00g、12.63mmol、1.30当量)の溶液に、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(12.36g、19.43mmol、11.55mL、50%純度、2.00当量)、トリエチルアミン(3.93g、38.85mmol、5.41mL、4.00当量)、および4-(3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブトキシ)-2,6-ジメチル-ベンゾニトリル(3.00g、9.71mmol、1.00当量、塩酸塩)を20℃で加えた。混合物を、20℃で15時間攪拌した。混合物を水(40mL)で希釈した。有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=8:1~1:1)により精製して、5-クロロ-N-[3-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]ピラジン-2-カルボキサミド(3.60g、8.72mmol、収率90%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:413.1[M+1]+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=1.2Hz,1H),8.91(d,J=1.2Hz,1H),8.18(d,J=9.2Hz,1H),6.74(s,2H),4.32(s,1H),4.00(d,J=9.2Hz,1H),2.42(s,6H),1.22(s,6H),1.14(s,6H)。
工程1:5-クロロ-N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
例示的な化合物207の例示的な合成:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(エチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
工程1:3-メトキシシクロヘキサ-2-エン-1-オンの調製
MeOH(260mL)中のシクロヘキサン-1,3-ジオン(15g、133.78mmol、1当量)の溶液に、ジクロロメタン(4mL)中の四塩化チタン(1M、4mL、0.03当量)を、15℃で加え、混合物を15℃で0.5時間攪拌した。混合物を、水(200mL)に注入し、水相をエーテル(50mL×5)で抽出した。ひとつに合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残渣を、分取HPLCにより精製し、3-メトキシシクロヘキサ-2-エン-1-オン を黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:127.2[M+1]+。
工程2:((5-メトキシシクロヘキサ-1,5-ジエン-1-イル)オキシ)トリメチルシランの調製
テトラヒドロフラン(80mL)中の3-メトキシシクロヘキサ-2-エン-1-オン(8.65g、68mmol、1当量)の溶液に、窒素下でリチウムジイソプロピルアミド,リチウム(lithium diisopropylamide,Lithium)(2M、41mL、1.2当量)を加えた。混合物を、-70℃で10分間攪拌し、次いで混合物に、トリメチルクロロシラン(7.45g、68mmol、8.70mL、1当量)を加えた。混合物を、-70℃で1時間攪拌した。混合物を、塩化アンモニウム(飽和、20mL)に注入し、水相を、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。ひとつに合わせた有機層を、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。(5-メトキシシクロヘキサ-1,5-ジエン-1-イル)オキシ-トリメチル-シラン(13.5g)を黄色油状物として得た。
工程3:1-メトキシ-5-((トリメチルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.2]オクタ-2,5-ジエン-2,3-ジカルボン酸ジメチルの調製
テトラヒドロフラン(100mL)中の(5-メトキシシクロヘキサ-1,5-ジエン-1-イル)オキシ-トリメチル-シラン(13.5g、68mmol、1当量)の溶液に、ジメチル=ブタ-2-インジオアート(9.77g、68mmol、1.01当量)を-70℃で滴加した。次いで、反応温度を、1時間かけて50℃に昇温させた。混合物を50℃で1時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮して、1-メトキシ-5-((トリメチルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.2]オクタ-2,5-ジエン-2,3-ジカルボン酸ジメチル(20g)を黄色油状物として得た。
工程4:5-ヒドロキシ-3-メトキシフタル酸ジメチルの調製
キシレン(5mL)中の1-メトキシ-5-((トリメチルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.2]オクタ-2,5-ジエン-2,3-ジカルボン酸ジメチル(20g、58.75mmol、1当量)の溶液を、120℃で12時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLCにより精製した。5-ヒドロキシ-3-メトキシフタル酸ジメチル(11g、45.79mmol、収率77%)を白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:503.1[2M+23]+。
工程5:5-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)-3-メトキシフタル酸ジメチルの調製
テトラヒドロフラン(40mL)中の5-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(2g、8.33mmol、1当量)の溶液に、N-(3-ヒドロキシシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.71g、9mmol、1.1当量)、トリフェニルホスフィン(2.62g、9.99mmol、1.2当量)を0℃で加えた。次いで混合物に、テトラヒドロフラン(10mL)中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.02g、9.99mmol、1.9mL、1.2当量)を加えた。混合物を15℃で12時間攪拌した。混合物を水(20mL)に注入し、水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。ひとつに合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1~5/1)によって精製した。5-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)-3-メトキシフタル酸ジメチル(2.7g、6.59mmol、収率79%)を白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:432.2[M+23]+。
工程6:5-((1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ)-3-メトキシフタル酸ジメチルの調製
ジクロロメタン(5mL)中の5-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブトキシ]-3-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(3g、7.33mmol、1当量)の溶液に、塩酸/ジオキサン(4M、20mL、10当量)を加えた。混合物を15℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残渣を得た。生成物(2.5g、塩酸)を黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:310.1[M+1]+。
工程7:5-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)シクロブトキシ)-3-メトキシフタル酸ジメチルの調製
ジクロロエタン(30mL)中の5-(3-アミノシクロブトキシ)-3-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(2.4g、6.94mmol、1当量、塩酸)の溶液に、15℃でトリエチルアミン(3.51g、34mmol、4.8mL、5当量)を滴加した。添加後、混合物をこの温度で10分間攪拌し、次いで4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.11g、5.21mmol、0.75当量)を15℃で滴加した。得られた混合物を、15℃で20分間攪拌し、次いで酢酸水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydride acetate)(4.41g、20mmol、3当量)を15℃で加え、混合物を15℃で0.5時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタン(40mL×5)で抽出した。ひとつに合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1、7/1)によって精製した。. 生成物(1.9g、3.75mmol、収率54%)を白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:407.3[M-99]+。
工程8:5-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(エチル)アミノ)シクロブトキシ)-3-メトキシフタル酸ジメチルの調製
アセトニトリル(5mL)中のヨードエタン(753.68mg、4.83mmol、386.50uL、4.00当量)および5-[3-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチルアミノ]シクロブトキシ]-3-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(612.00mg、1.21mmol、1.00当量)の溶液に、炭酸カリウム(584.38mg、4.23mmol、3.50当量)を加えた。混合物を70℃で3時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。ひとつに合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=10/1)により精製し、生成物(405.00mg、0.76mmol、収率62%)を黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:535.2[M+1]+;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.88(d,J=2.0Hz,1H),6.60(d,J=2.0Hz,1H),4.76(s,1H),4.14(s,1H),3.89(d,J=13.6Hz,9H),3.47(s,1H),2.70(s,4H),2.56(d,J=6.0Hz,2H),2.24-2.44(m,4H),2.19(d,J=6.8Hz,2H),1.77(s,2H),1.46(s,9H),1.26(s,2H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
工程9:5-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(エチル)アミノ)シクロブトキシ)-3-メトキシフタル酸の調製
メタノール(10mL)中の5-[3-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチル-エチル-アミノ]シクロブトキシ]-3-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(405.00mg、0.76mmol、1.00当量)の溶液に、水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(127.15mg、3.03mmol、4.00当量)を加えた。混合物を40℃で2時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、水(20mL)で希釈し、塩酸(1M)でpHを5~6に調整した。次いで混合物を、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。ひとつに合わせた有機層を、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して生成物(200mg、0.39mmol、収率52%)を黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:507.2[M+1]+。
工程10:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-((1r,3r)-3-(エチル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ)シクロブトキシ)-4-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製
酢酸(10mL)中の5-[3-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチル-エチル-アミノ]シクロブトキシ]-3-メトキシ-フタル酸(200.00mg、0.40mmol、1.00当量)の溶液に、酢酸ナトリウム(97.16mg、1.18mmol、3.00当量)および3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(77.98mg、0.47mmol、1.20当量、塩酸塩)を加えた。混合物を110℃で1時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、分取HPLCにより精製し、生成物(138.00mg、0.25mmol、収率64%、ギ酸塩)を黒褐色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:499.2[M+1]+。
工程11:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(エチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
ジメチルスルホキシド(2mL)中の2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-6-[3-[エチル(4-ピペリジルメチル)アミノ]シクロブトキシ]-4-メトキシ-イソインドリン-1,3-ジオン(128.00mg、0.24mmol、1.00当量、ギ酸塩)および5-クロロ-N-[3-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]ピラジン-2-カルボキサミド(97.05mg、0.24mmol、1.00当量)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(60.75mg、0.47mmol、81.88uL、2.00当量)を加えた。混合物を、120℃で2時間攪拌した。反応混合物を、ろ過して残渣を得た。残渣を、分取HPLCにより精製し、生成物(78.30mg、0.078mmol、収率33%、純度98%、トリフルオロ酢酸塩)を灰白色固体として得た。%) LC/MS(ESI)m/z:875.5[M+1]+;1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),9.24-9.42(m,1 H),8.62(s,1H),8.38(s,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1 H),6.83-6.94(m,2H),6.76(s,2H),4.99-5.12(m,2H),4.52(d,J=11.2Hz,2H),4.30(s,1H),4.15(d,J=7.2Hz,1H),3.88-3.99(m,5H),3.46-3.57(m,4H),2.74-3.31(m,6H),2.53-2.71(m,3H),2.43(s,6H),1.76-2.23(m,4H),1.19(s,10H),1.12(s,6H)。
工程1:3-メトキシシクロヘキサ-2-エン-1-オンの調製
工程2:((5-メトキシシクロヘキサ-1,5-ジエン-1-イル)オキシ)トリメチルシランの調製
工程3:1-メトキシ-5-((トリメチルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.2]オクタ-2,5-ジエン-2,3-ジカルボン酸ジメチルの調製
工程4:5-ヒドロキシ-3-メトキシフタル酸ジメチルの調製
工程5:5-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)-3-メトキシフタル酸ジメチルの調製
工程6:5-((1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ)-3-メトキシフタル酸ジメチルの調製
工程7:5-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)シクロブトキシ)-3-メトキシフタル酸ジメチルの調製
工程8:5-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(エチル)アミノ)シクロブトキシ)-3-メトキシフタル酸ジメチルの調製
工程9:5-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(エチル)アミノ)シクロブトキシ)-3-メトキシフタル酸の調製
工程10:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-((1r,3r)-3-(エチル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ)シクロブトキシ)-4-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製
工程11:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(エチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
例示的な化合物199の例示的な合成:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
工程1:2-ブロモ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチルの調製
MeOH中の2-ブロモ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸(1.00g、4.048mmol、1.00当量)の攪拌溶液に、0℃で二塩化スルフロイル(sulfurooyl dichloride)(1.44g、12.144mmol、3.00当量)の滴加により分割して加えた。得られた混合物を、50℃で2時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈した。反応を、0℃の水/氷でクエンチした。得られた混合物を3×30mLの水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、白色固体として2-ブロモ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル(900mg、85.16%)を得た。LC/MS(ESI)m/z:261.00[M+1]+。
工程2:4-ヒドロキシ-5-メトキシフタル酸ジメチルの調製
10mLのMeOH中の2-ブロモ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル(900.00mg、3.447mmol、1.00当量)、DPPP(497.64mg、1.207mmol、0.35当量)、DIEA(2004.95mg、15.513mmol、4.5当量)、およびPd(OAc)2(232.19mg、1.034mmol、0.3当量)の溶液に、加圧槽でトルエンを加えた。混合物を、窒素で5分間パージし、次いで100℃で終夜、一酸化炭素で40気圧に加圧した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、不溶性固体を除いた。水層をCH2Cl2(3×40mL)で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EtOAc 1:1)で精製して、生成物(760mg、収率91.78%)を黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:241.06[M+1]+。
工程3:4-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)-5-メトキシフタル酸ジメチルの調製
THF中の4-ヒドロキシ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(1.50g、6.245mmol、1.00当量)およびN-[(1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル]カルバミン酸tert-ブチル(1.17g、6.245mmol、1.00当量)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、PPh3(3.28g、12.489mmol、2当量)およびDIAD(2.53g、12.489mmol、2当量)を0℃で分割して加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、50℃で2時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られた混合物を3×30mLの水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、4-メトキシ-5-[(1r,3r)-3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(2.5g、97.78%)を黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:410.17[M+1]+。
工程4:((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)カルバミン酸tert-ブチルの調製
ピリジン中の4-メトキシ-5-[(1r,3r)-3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(2.56g、6.253mmol、1.00当量)および3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(2.40g、18.758mmol、3当量)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、LiI(2.51g、18.758mmol、3当量)を室温で分割して加えた。最終的な反応混合物を、120℃で3時間、マイクロ波照射を行った。得られた混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られた混合物を3×30mLの水で洗浄した。残渣を、PE/EtOAc(1:1)で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.2g、40.53%)を灰色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:418.00[M+1]+。
工程5:5-((1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製
DCM中のN-[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブチル]カルバミン酸tert-ブチル(1.20g、2.534mmol、1.00当量)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド(5mL)を滴下により分割して加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、生成物を得た。LC/MS(ESI)m/z:374.13[M+1]+。
工程6:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((1r,3r)-3-(イソプロピルアミノ)シクロブトキシ)-6-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製
DCMおよびMeOH中の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-6-[(1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(1.10g、2.946mmol、1.00当量)およびプロパン-2-オン(1.71g、29.462mmol、10.00当量)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、STAB(5.00g、23.569mmol、8.00当量)を分割して加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。残渣を、CH2Cl2/MeOH(10:1)で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.2g、98.04%)を白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:416.17[M+1]+。
工程7:4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
i-PrOH(30.00mL)中の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-6-[(1r,3r)-3-[(プロパン-2-イル)アミノ]シクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(1.20g、2.888mmol、1.00当量)および4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.85g、8.665mmol、3.00当量)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、Ti(Oi-Pr)4(2.46g、8.665mmol、3.00当量)およびNaBH3CN(1.09g、17.331mmol、6.00当量)を分割して加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られた混合物を3×20mLの水で洗浄した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、生成物(550mg、31.08%)が淡黄色固体として得られた。LC/MS(ESI)m/z:613.32[M+1]+。
工程8:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((1r,3r)-3-(イソプロピル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ)シクロブトキシ)-6-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製
DCM中の4-[[(プロパン-2-イル)[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブチル]アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(550.00mg、1当量)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド(2.00mL)を滴下により分割して加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、生成物を得た。LC/MS(ESI)m/z:513.26[M+1]+。
工程9:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
DMF中の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-6-[(1r,3r)-3-[イソプロピル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ]シクロブトキシ]イソインドール-1,3-ジオン(550.00mg、1.073mmol、1.00当量)および5-クロロ-N-[(1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピラジン-2-カルボキサミド(487.35mg、1.180mmol、1.1当量)の攪拌溶液に、K2CO3(444.86mg、3.219mmol、3当量)を室温で分割して加えた。得られた混合物を、60℃で終夜撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。得られた混合物を3×20mLの水で洗浄した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、5-[4-([イソプロピル[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソイソインドール-5-イル]オキシ]シクロブチル]アミノ]メチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピラジン-2-カルボキサミド(363.0mg、38.05%)を白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:889.30[M+1]+;1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),8.61(d,J=1.3Hz,1H),8.34(d,J=1.4Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.11(s,1H),6.77(s,2H),5.09(dd,J=13.0,5.4Hz,1H),4.88(s,1H),4.51(d,J=12.8Hz,2H),4.30(s,1H),3.99-3.91(m,4H),3.66(q,J=8.2Hz,1H),3.04-2.82(m,4H),2.64-2.52(m,1H),2.43(s,6H),2.27(s,1H),2.22(dd,J=19.4,10.0Hz,3H),2.03(d,J=13.1Hz,1H),1.86(d,J=12.8Hz,2H),1.70(s,1H),1.20(s,6H),1.12(s,8H),0.93(d,J=6.6Hz,6H)。
工程1:2-ブロモ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチルの調製
工程2:4-ヒドロキシ-5-メトキシフタル酸ジメチルの調製
工程3:4-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)-5-メトキシフタル酸ジメチルの調製
工程4:((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)カルバミン酸tert-ブチルの調製
工程5:5-((1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製
工程6:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((1r,3r)-3-(イソプロピルアミノ)シクロブトキシ)-6-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製
工程7:4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
工程8:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((1r,3r)-3-(イソプロピル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ)シクロブトキシ)-6-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製
工程9:N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
例示的な化合物227の例示的な合成:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
工程1:4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの調製
500-mLの丸底フラスコに、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(50.00g、361.999mmol、1.00当量)、DMF(150.00mL)、KI(3.00g、18.100mmol、0.05当量)、K2CO3(55.03g、398.199mmol、1.10当量)を入れた。これに続いて、BnBr(66.87g、390.959mmol、1.08当量)を、0℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を、水/氷浴中、0℃で5時間撹拌した。得られた溶液を、500mLのEAで希釈した。得られた混合物を、2×500mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(0%~50%)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、13.3g(16.10%)の4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:228.90[M+1]+。
工程2:4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-ヨードベンズアルデヒドの調製
1000mLの丸底フラスコに、4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(10.00g、43.812mmol、1.00当量)およびピリジン(100.00mL、1242.353mmol、28.36当量)を0℃で加えた。上記混合物に、0℃で、一塩化ヨウ素(8.54g、52.575mmol、1.20当量)を加えた。得られた混合物を、0℃でさらに3日間攪拌した。得られた混合物をEtOEt(300×3mL)で抽出した。ひとつに合わせた有機層を水で洗浄し(500×5mL)、無水Na2SO4上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(1:1)で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-ヨードベンズアルデヒド(3.5g、22.56%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:354.98[M+1]+。
工程3:4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシベンズアルデヒドの調製
4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-ヨードベンズアルデヒド(2.75g、0.008mmol、1.00当量)およびMeI(3.31g、0.023mmol、3当量)の攪拌溶液/混合物に、アセトン(50.00mL、680.107mmol、87583.68当量)を、空気雰囲気下、室温で分割して加えた。上記混合物に、K2CO3(3.22g、0.023mmol、3当量)を、室温で、2分間にわたって滴下により分割して加えた。得られた混合物を、50℃でさらに3時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を、EtOAc(3x100mL)で抽出した。ひとつに合わせた有機層を水で洗浄し(5×100mL)、無水Na2SO4上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH(10:1)で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシベンズアルデヒド(3g、104.93%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:368.99[M+1]+。
工程4:4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸の調製
4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシベンズアルデヒド(3.00g、8.148mmol、1.00当量)および2-メチル-2-ブテン(21.15g、301.491mmol、37.00当量)の攪拌溶液/混合物に、t-BuOH(84.00mL、883.953mmol、108.48当量)およびTHF(77.00mL、950.410mmol、116.64当量)を、空気雰囲気下、室温で加えた。上記混合物に、NaClO2(6.63g、73.336mmol、9.00当量)およびNaH2PO4(6.84g、57.039mmol、7.00当量)およびH2O(6.50mL、360.804mmol、44.28当量)を、室温で、滴下により分割して加えた。得られた混合物を室温でさらに5時間撹拌した。残渣を、CH2Cl2で/MeOH(15:1)で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸(3.5g、111.81%)を淡黄色固体として得た。
工程5:4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチルの調製
4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸(3.50g、9.111mmol、1.00当量)およびTMSCHN2(3.12g、27.315mmol、3.00当量)の攪拌混合物に、MeOH(35.15mL、1096.976mmol、95.29当量)およびDCM(35.15mL、413.863mmol、60.69当量)を、空気雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチル(3.23g、44.71%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:399.05[M+1]+。
工程6:4-ヒドロキシ-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチルの調製
4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチル(2.00g)およびジメチルスルフィド(30.00mL)の攪拌溶液に、TFA(90.00mL)を空気雰囲気下、0℃で、分割して加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(1:1)で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-ヒドロキシ-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチル(1.3g)を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:309.07[M+1]+。
工程7:4-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチルの調製
4-ヒドロキシ-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチル(1.30g、4.220mmol、1.00当量)およびN-[(1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.79g、4.220mmol、1.00当量)の攪拌混合物に、THF(20.00mL、246.860mmol、58.50当量)およびPPh3(2.21g、8.440mmol、2.00当量)を、空気雰囲気下、室温で加えた。上記混合物に、DIAD(1.71g、8.440mmol、2.00当量)を0℃加えた。得られた混合物を、50℃で、さらに一晩攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100×3mL)で抽出した。ひとつに合わせた有機層を水(100×5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(1:1)で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ヨード-3-メトキシ-4-[(1r,3r)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブトキシ]安息香酸メチル(1.6g、79.44%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:500.07[M+23]+。
工程8:4-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)-3-メトキシ-2-ビニル安息香酸メチルの調製
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された100-mLの丸底フラスコに、2-ヨード-3-メトキシ-4-[(1r,3r)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブトキシ]安息香酸メチル(1.70g、3.562mmol、1.00当量)、エテニルトリフルオロ-ラムダ4-ボランカリウム(2385.47mg、17.809mmol、5.00当量)、PPh3(186.84mg、0.712mmol、0.20当量)、PdCl2(63.16mg、0.356mmol、0.10当量)、Cs2CO3(4641.94mg、14.247mmol、4.00当量)、THF(16.00mL、0.222mmol、0.06当量)、H2O(10.00mL、0.555mmol、0.16当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中、85℃で6時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(0%~100%)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、530mg(39%)の生成物を固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:321.95[M-55]+。
工程9:4-((1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ)-3-メトキシ-2-ビニル安息香酸メチルの調製
100-mLの丸底フラスコに、メチル-2-エテニル-3-メトキシ-4-[(1r,3r)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブトキシ]ベンゾエート(530.00mg、1.404mmol、1.00当量)、DCM(5.00mL、0.059mmol、0.04当量)、トリフルオロアセトアルデヒド(3.00mL、0.031mmol、0.02当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、500mg(128.40%)の2-エテニル-3-メトキシ-4-[(1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ]安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
工程10:4-((1r,3r)-3-(イソプロピルアミノ)シクロブトキシ)-3-メトキシ-2-ビニル安息香酸メチルの調製
50-mLの丸底フラスコに、2-エテニル-3-メトキシ-4-[(1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ]安息香酸メチル(500.00mg、1.803mmol、1.00当量)、アセトン(523.58mg、9.015mmol、5.00当量)、DCM(5.00mL)を入れた。これに続き、0℃で、いくつかのバッチでSTAB(1146.37mg、5.409mmol、3.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(10:1)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、610mgの生成物を黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:320.15[M+1]+。
工程11:4-((イソプロピル((1r,3r)-3-(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)-3-ビニルフェノキシ)シクロブチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
50-mLの丸底フラスコに、メチル-2-エテニル-3-メトキシ-4-[(1r,3r)-3-(イソプロピルアミノ)シクロブトキシ]ベンゾエート(610.00mg、1.910mmol、1.00当量)、4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1221.97mg、5.729mmol、3.00当量)、DCM(10.00mL)を入れた。これに続き、0℃で、いくつかのバッチでSTAB(2023.85mg、9.549mmol、5.00当量)を加えた。得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。固体をろ別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、H2O:ACN(100%~0%)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、400mg(40.54%)の生成物を黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:517.40[M+1]+。
工程12:4-((((1r,3r)-3-(3-ホルミル-2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
工程1:4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの調製
500-mLの丸底フラスコに、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(50.00g、361.999mmol、1.00当量)、DMF(150.00mL)、KI(3.00g、18.100mmol、0.05当量)、K2CO3(55.03g、398.199mmol、1.10当量)を入れた。これに続いて、BnBr(66.87g、390.959mmol、1.08当量)を、0℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を、水/氷浴中、0℃で5時間撹拌した。得られた溶液を、500mLのEAで希釈した。得られた混合物を、2×500mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(0%~50%)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、13.3g(16.10%)の4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:228.90[M+1]+。
工程2:4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-ヨードベンズアルデヒドの調製
1000mLの丸底フラスコに、4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(10.00g、43.812mmol、1.00当量)およびピリジン(100.00mL、1242.353mmol、28.36当量)を0℃で加えた。上記混合物に、0℃で、一塩化ヨウ素(8.54g、52.575mmol、1.20当量)を加えた。得られた混合物を、0℃でさらに3日間攪拌した。得られた混合物をEtOEt(300×3mL)で抽出した。ひとつに合わせた有機層を水で洗浄し(500×5mL)、無水Na2SO4上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(1:1)で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-ヨードベンズアルデヒド(3.5g、22.56%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:354.98[M+1]+。
工程3:4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシベンズアルデヒドの調製
4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-ヨードベンズアルデヒド(2.75g、0.008mmol、1.00当量)およびMeI(3.31g、0.023mmol、3当量)の攪拌溶液/混合物に、アセトン(50.00mL、680.107mmol、87583.68当量)を、空気雰囲気下、室温で分割して加えた。上記混合物に、K2CO3(3.22g、0.023mmol、3当量)を、室温で、2分間にわたって滴下により分割して加えた。得られた混合物を、50℃でさらに3時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を、EtOAc(3x100mL)で抽出した。ひとつに合わせた有機層を水で洗浄し(5×100mL)、無水Na2SO4上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH(10:1)で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシベンズアルデヒド(3g、104.93%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:368.99[M+1]+。
工程4:4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸の調製
4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシベンズアルデヒド(3.00g、8.148mmol、1.00当量)および2-メチル-2-ブテン(21.15g、301.491mmol、37.00当量)の攪拌溶液/混合物に、t-BuOH(84.00mL、883.953mmol、108.48当量)およびTHF(77.00mL、950.410mmol、116.64当量)を、空気雰囲気下、室温で加えた。上記混合物に、NaClO2(6.63g、73.336mmol、9.00当量)およびNaH2PO4(6.84g、57.039mmol、7.00当量)およびH2O(6.50mL、360.804mmol、44.28当量)を、室温で、滴下により分割して加えた。得られた混合物を室温でさらに5時間撹拌した。残渣を、CH2Cl2で/MeOH(15:1)で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸(3.5g、111.81%)を淡黄色固体として得た。
工程5:4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチルの調製
4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸(3.50g、9.111mmol、1.00当量)およびTMSCHN2(3.12g、27.315mmol、3.00当量)の攪拌混合物に、MeOH(35.15mL、1096.976mmol、95.29当量)およびDCM(35.15mL、413.863mmol、60.69当量)を、空気雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチル(3.23g、44.71%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:399.05[M+1]+。
工程6:4-ヒドロキシ-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチルの調製
4-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチル(2.00g)およびジメチルスルフィド(30.00mL)の攪拌溶液に、TFA(90.00mL)を空気雰囲気下、0℃で、分割して加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(1:1)で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-ヒドロキシ-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチル(1.3g)を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:309.07[M+1]+。
工程7:4-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)-2-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチルの調製
工程8:4-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)-3-メトキシ-2-ビニル安息香酸メチルの調製
工程9:4-((1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ)-3-メトキシ-2-ビニル安息香酸メチルの調製
工程10:4-((1r,3r)-3-(イソプロピルアミノ)シクロブトキシ)-3-メトキシ-2-ビニル安息香酸メチルの調製
工程11:4-((イソプロピル((1r,3r)-3-(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)-3-ビニルフェノキシ)シクロブチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
50-mLの丸底フラスコに、メチル-2-エテニル-3-メトキシ-4-[(1r,3r)-3-(イソプロピルアミノ)シクロブトキシ]ベンゾエート(610.00mg、1.910mmol、1.00当量)、4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1221.97mg、5.729mmol、3.00当量)、DCM(10.00mL)を入れた。これに続き、0℃で、いくつかのバッチでSTAB(2023.85mg、9.549mmol、5.00当量)を加えた。得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。固体をろ別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、H2O:ACN(100%~0%)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、400mg(40.54%)の生成物を黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:517.40[M+1]+。
工程12:4-((((1r,3r)-3-(3-ホルミル-2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
100-mLの丸底フラスコに、4-([イソプロピル[(1r,3r)-3-[3-エテニル-2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]シクロブチル]アミノ]メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200.00mg、0.387mmol、1.00当量)、THF(25.00mL)、NaIO4(248.38mg、1.161mmol、3.00当量)、NMO(136.04mg、1.161mmol、3.00当量)、OsO4(19.68mg、0.077mmol、0.20当量)、H2O(5.00mL)を入れた。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、61mg(30.38%)の生成物を淡黄色油状物として得た。LC/MS(ESI)m/z:519.25[M+1]+。
工程13:4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
50-mLの丸底フラスコに、4-([イソプロピル[(1r,3r)-3-[3-ホルミル-2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]シクロブチル]アミノ]メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(61.00mg、0.118mmol、1.00当量)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(15.07mg、0.118mmol、1.00当量)、DCM(5.00mL、0.059mmol、0.50当量)、AcOH(0.50mL、0.008mmol、0.07当量)を入れた。これに続き、0℃で、いくつかのバッチでSTAB(124.63mg、0.588mmol、5.00当量)を加えた。得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。得られた溶液を、50mLのDCMで希釈した。得られた混合物を、1×50mLのブラインで洗浄した。固体を減圧下、オーブン内で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、50mg(71.00%)の生成物を黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:599.20[M+1]+。
工程14:3-(5-((1r,3r)-3-(イソプロピル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ)シクロブトキシ)-4-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製
25-mLの丸底フラスコに、4-([イソプロピル[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-1-オキソ-3H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブチル]アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50.00mg、0.084mmol、1.00当量)、DCM(2.00mL)、トリフルオロアセトアルデヒド(1.00mL、0.010mmol、0.12当量)を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、45mgの生成物を黄色固体として得た。
工程15:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
25-mLの丸底フラスコに、3-[4-メトキシ-1-オキソ-5-[(1r,3r)-3-[イソプロピル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ]シクロブトキシ]-3H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(45.00mg、0.090mmol、1.00当量)、DMF(1.00mL)、5-クロロ-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)ピラジン-2-カルボキサミド(38.00mg、0.090mmol、1.00当量)を入れた。K2CO3(25.00mg、0.180mmol、2.00当量)。得られた混合物を、油浴中、100℃で16時間攪拌した。得られた混合物を、分取HPLCにより精製した。これにより、8.2mgの生成物を灰白色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:881.50[M+1]+;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.84(d,J=1.3Hz,1H),8.02(d,J=1.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.78(d,J=8.9Hz,1H),7.58(dd,J=8.8,4.2Hz,2H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.87-6.78(m,2H),5.36(s,1H),5.32(s,3H),5.21(dd,J=13.3,5.2Hz,1H),4.78(s,1H),4.57-4.44(m,3H),4.35(d,J=16.1Hz,1H),4.15(d,J=8.8Hz,1H),4.09(s,1H),3.98(s,3H),3.77(s,2H),2.98(s,3H),2.95-2.78(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.31-2.19(m,1H),2.02(d,J=7.0Hz,2H),1.33(s,5H),1.26(d,J=22.0Hz,16H),1.00(s,3H),0.90(t,J=6.4Hz,1H)。
工程13:4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
50-mLの丸底フラスコに、4-([イソプロピル[(1r,3r)-3-[3-ホルミル-2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]シクロブチル]アミノ]メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(61.00mg、0.118mmol、1.00当量)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(15.07mg、0.118mmol、1.00当量)、DCM(5.00mL、0.059mmol、0.50当量)、AcOH(0.50mL、0.008mmol、0.07当量)を入れた。これに続き、0℃で、いくつかのバッチでSTAB(124.63mg、0.588mmol、5.00当量)を加えた。得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。得られた溶液を、50mLのDCMで希釈した。得られた混合物を、1×50mLのブラインで洗浄した。固体を減圧下、オーブン内で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)でシリカゲルカラムにかけた。これにより、50mg(71.00%)の生成物を黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:599.20[M+1]+。
工程14:3-(5-((1r,3r)-3-(イソプロピル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ)シクロブトキシ)-4-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製
25-mLの丸底フラスコに、4-([イソプロピル[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-1-オキソ-3H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブチル]アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50.00mg、0.084mmol、1.00当量)、DCM(2.00mL)、トリフルオロアセトアルデヒド(1.00mL、0.010mmol、0.12当量)を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、45mgの生成物を黄色固体として得た。
工程15:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの調製
タンパク質レベルの制御
本明細書はさらに、細胞内におけるタンパク質レベルの制御方法も提供する。本方法は、インビボでの標的タンパク質ARの分解が、好ましくは、特定の治療利益を提供するように、生体系内において標的タンパク質の量の低減をもたらすように、本明細書に記載される化合物を使用することに基づく。
以下の実施例は、本開示の記載を補完するために使用されるのであり、本開示を限定するものとしては決してみなされない。
ある特定の実施形態においては、本明細書は、その塩、多形体、類似体、誘導体、および重水素化形態を含む、以下の例示的なAR分解二官能性分子(表1A~1Cの化合物または化合物1~247)を提供する。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態においては、化合物は、例示的な化合物1~247または表1A、1Bおよび1Cから選択される。
本開示の化合物によって駆動されるAR分解を試験するためのアッセイ。
アンドロゲン受容体ELISAアッセイ.化合物は、LNCaPおよび/またはVCaP細胞において、同様のプロトコールを利用して、以下のアッセイで評価された。VCaP細胞で使用したプロトコールを以下に記載する。アンドロゲン受容体ELISAアッセイは、PathScan AR Sandwich ELISA(Cell Signaling社、カタログ番号12850)を使用し、以下のアッセイ工程に従い行った。
VCaP細胞を、Corning 3904プレートにおいて、VCaPアッセイ培地[フェノールレッドを含有しないRPMI(Gibco社、カタログ番号11835-030);5% 活性炭処理(デキストラン処理)FBS(Omega Scientific社、カタログ番号FB-04);1% penstrep(Life Technologies社、Gibco社 カタログ番号10378-016)]中、量を100μL/ウェルとし、40,000細胞/ウェルで播種した。細胞を最低でも3日間増殖させた。
まず、細胞を、外側カラムの使用を避けるようにしてポリプロピレンプレートにおいて、以下のプロトコールに従って、0.01%のDMSOで希釈した化合物を投与した:(1)(i)DMSO中の1000×ストックプレートを作製した;(ii)H列に向けて、DMSO(5μL+28.3μLのDMSO)=3mMで、20mMのストックを1/6.7に希釈した;(iii)1/2のlog用量での連続希釈(10μLの二官能性化合物+20μLのDMSO)を、H列からB列まで実施し、A列はDMSO用に保存した;(iv)合計7用量(この1000×プレート中の最終濃度は3mM、1mM、333μM、111μMなど);(2)(i)培地中の10×ストックプレートを作製した;(ii)2.5μLの1000×ストックを、新しい10×ストックプレートに移した(12チャネルピペットを使用し、A(DMSO制御)から開始して、Hまで行った。このプレートに247.5μLの培地を加え、10×ストックとして使った;(iii)10×ストックプレートを作製するために培地+1nMのR1881を作製した;(iv)1nMのR1881を含む247.5μLの培地を、10×ストックプレートの各ウェルに加え、混合した。
次いで、22μLの10×ストックを細胞に加え、5時間インキュベートした。1×細胞シグナル伝達細胞溶解緩衝液を作製して(カタログ#9803、キットに付属)、50μL/ウェルとなるようにして氷上で維持した。培地を吸引し、100μLの1×細胞溶解緩衝液/ウェルを加えた。細胞を10分間、冷却された室内に置いた振とう機上に置き、スピード7で振とうさせる。溶解混合物を混合し、20μLをELISAプレート中の100μlの希釈剤(0.15μg/ml~0.075μg/ml)に入れた。溶解物-希釈剤の混合物を、冷却された室内に置かれた振とう機上に、スピード5(穏やかに回転)で、4℃で一晩置いた。
溶解物-希釈剤混合物を、37℃で30分間振とうした。マウスAR抗体、抗マウス抗体、TMB、およびび停止溶液を室温にさせた。キットに含まれる1×ELISA緩衝液を作製し、リザーバ内に入れた。プレートから培地を廃棄し、ELISAプレートをペーパータオル上に激しく叩きつけ、4回、200μlのELISA洗浄緩衝液で洗浄する。最初の3回の洗浄ではプレートウォッシャーを使用し、4回目の洗浄には8チャンネルアスピレーターを使用して、より完全に溶液を吸引する。
次に、100μL/ウェルのマウスAR検出Abを加えた;プレートを覆い、37℃で1時間振とうした;プレートから培地を廃棄し、ペーパータオル上にプレートを叩きつけ、4回、200μlのELISA洗浄緩衝液で洗浄そた;最初の3回の洗浄ではプレートウォッシャーを使用し、4回目の洗浄には8チャンネルアスピレーターを使用した;100μL/ウェルで抗マウス-HRP結合Ab(キットに同梱)を加えた;プレートを覆い、37℃で30分間振とうした;TMB試薬を室温にした;プレートから培地を廃棄し、ペーパータオル上にプレートを叩きつけ、4回、200μlのELISA洗浄緩衝液で洗浄した。最初の3回の洗浄ではプレートウォッシャーを使用し、4回目の洗浄には8チャンネルアスピレーターを使用した;ペーパータオル上にプレートを叩きつけた;そして100μLのTMBを加え、色を観察しながら2分間振とうした。明青色が発色したら、停止溶液を100μL加えた。プレートを振とうし、450nMで読み取った。
抗アンドロゲン療法で治療された患者における前立腺がんの進行は通常、腫瘍内アンドロゲン合成の増加、AR発現とAR突然変異の増加をはじめとするアンドロゲン受容体(AR)シグナル伝達強化に関するいくつかの機序の一つが関与する。本明細書に記載の二官能性分子は、選択標的とE3リガーゼに同時に結合し、標的の病的タンパク質への誘導近接を介したユビキチン化と分解を生じさせる。競合的プロセスである従来の標的阻害とは対照的に、分解は進行的なプロセスである。従って内因性リガンド、標的発現、または標的中の突然変異の増加の影響は低くなる。ゆえにこの技術は、前立腺がん患者におけるAR抵抗性機序に対する理想的な対処法と思われる。
データは、GraphPad Prismソフトウェアを使用して分析およびプロットした。表1A、1B、および1Cの例示的化合物をアッセイし、データを以下の表2A、2B、および2Cに示す。2A、2B、および2CのDC50(nM)カテゴリー(LNCaPおよび/またはVCaP細胞におけるAR分解ELISA)は以下のとおりである:A<1nM、1≦B≦10nM、10≦C<100nM、D≧100nM。表2のDmax(%)カテゴリー(LNCaPおよび/またはVCaP細胞におけるAR分解ELISA)は以下のとおりである:A≧70、50≦B<70、C<50。
ARタンパク質に選択的または優先的に結合するリクルート部分と、E3ユビキチンリガーゼリクルート部分とを含有する新規の二官能性分子を記載している。本開示の二官能性分子は、変位したARを積極的にユビキチン化し、プロテアソーム分解をもたらし、これが細胞増殖抑制およびアポトーシス誘導につながる。
本願にわたって引用した全ての参考文献、特許、係属中の特許出願、公開された特許の内容が、参照によりここに明文で援用されるものとする。
当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に記載の本開示の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。本明細書に記載する詳細な実施例および実施形態は、解説目的のための例示としてのみ提供され、決して本開示を限定するものとはみなされないことを理解されたい。その観点での様々な変形または変更は、当業者に提案されるものであり、本願の趣旨および範囲内に含まれ、添付の特許請求の範囲の範囲内で考慮される。例えば、成分の相対量は、望ましい効果を最適化するために変更されてもよく、追加的な成分が加えられてもよく、および/または類似した成分が、記載される成分のうちの一つ以上と置き換えられてもよい。本開示のシステム、方法、および製造方法に関連する追加的な有益な特徴および機能は、添付の特許請求の範囲から明らかとなることとなる。さらに当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に記載の本開示の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (24)
- 以下の化学構造:
PTM―L―CLM、
を有するヘテロ二官能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
式中:
(a)前記CLMは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合する低分子E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、以下の化学構造で表され:
Wは、CH2、O、C=O、シクロプロパン、NH、およびN-アルキルからなる群から選択され、
Gは、H、OH、または非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキルであり、
Q1、Q2、Q3、およびQ4はそれぞれ、HおよびRから選択される基で置換されるNまたはCを表し、
Aは、独立して、H、非置換の直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えばメチル)、-CN、Cl、およびFの群から選択され、
nは、1~4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり、
各Rは、H、OH、NH2、非置換または置換の直鎖または分枝のC1~4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、-OR2(例えば、メトキシまたはエトキシ)、-Cl、-F、-Br、-CF3、および-CNからなる群から選択され、
R1は、Hまたは非置換もしくは置換のC1~3アルキル(例えば、メチル)であり、
R2は、独立して、Hと、非置換または置換のC1~3アルキル(例えば、それぞれ重水素化されてもよい、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基)とからなる群から選択され、
は、立体特異性((R)または(S))または非立体特異性であり得る結合を表し、
式中、一つまたは二つのR基が、結合点であるか、または前記リンカー(L)に共有結合するように改変され、
(b)前記PTMは、アンドロゲン受容体に結合する低分子アンドロゲン受容体(AR)ターゲティング部分であり、以下の化学構造で表され:
W1は、
であって、式中RABM1およびRABM2はそれぞれ独立して、H、-CN(例えば、RABM1はCNであり、かつRABM2はHである、またはRABM1はHであり、かつRABM2はCNである)であるか、非置換または置換のC1~C3アルキル(例えば、非置換または置換のC1~C2アルキルまたはメチル)であるか、ハロゲン(例えば、Cl、Br、またはF)であるか、非置換または置換のC1~C4アルコキシ(例えば、重水素化C1~C3アルコキシ、メトキシ、エトキシ、または重水素化メトキシ)であり、
Y1は、CH2またはOであり、
Qは、4~6員のシクロアルキル、8~10員の縮合二環式シクロアルキル、1もしくは2のヘテロ原子(例えば、1または2の窒素原子)を有する8~10員の縮合二環式ヘテロシクロアルキル、7~9員のスピロシクロアルキル、または1もしくは2のヘテロ原子(例えば、1または2の窒素原子)を有する7~9員のスピロヘテロシクロアルキルであり、各々が、以下からなる群:H、OH、およびC1~C2アルキル(例えば、4~6員のシクロアルキルは、四のメチル基などである最大四のC1~C2アルキルで随意に置換される)から選択される1、2、3または4の置換基で随意に置換され、
W2は、0~2のヘテロ原子(例えば、0、1、または2の窒素原子)を有する5員または6員の芳香族基であり、1または2のRW2で随意に置換され、
各RW2は、独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分枝のC1~3アルキル(例えば、メチル)であり、
は、立体特異性((R)または(S))または非立体特異性であり得る結合を表し、
は、リンカー(L)の結合点であり、
(c)前記Lは、前記CLMを前記PTMに共有結合させる結合または化学連結基である、ヘテロ二官能性化合物。 - 前記PTMは、以下の化学構造で表され:
RABM1およびRABM2は、それぞれ独立して、H、-CN、メチル、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、または重水素化メトキシであり、
Qは、4~6員のシクロアルキル、8~10員の縮合二環式シクロアルキル、1もしくは2のヘテロ原子を有する8~10員の縮合二環式ヘテロシクロアルキル、7~9員のスピロシクロアルキル、または1もしくは2のヘテロ原子を有する7~9員のスピロヘテロシクロアルキルであり、この各々は、以下からなる群から選択される1、2、3、または4の置換基で随意に置換され、H、OH、およびメチル、
W2は、0~2のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族基であり、1または2個のRW2で随意に置換され、
各RW2は、独立して、H、OH、ハロゲン、またはメチルであり、
は、立体特異性((R)または(S))または非立体特異性であり得る結合を表し、
は、リンカー結合点である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記CLMが、以下により表される化学構造を有し:
Wは、独立して、CH2、C=Oおよびシクロプロパンの群から選択され、
Aは、H、F、-CNまたはメチルから選択され、
R1は、Hまたはメチルであり、
nは、1または2であり、
各Rは、独立して、H、-Cl、-F、-Br、随意に置換される直鎖もしくは分枝のC1~3アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、または随意に置換される直鎖または分枝のC1~3アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシまたは
式中、一つまたは二つのR基は、前記化学連結基(L)に共有結合されるように改変され、
- 前記化学連結基(L)が、以下の化学構造を含み:
WL1は、0~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1、2、または3のヘテロ原子)を有する5員または6員の環(例えば、5員もしくは6員のシクロアルキルまたは5員もしくは6員のシクロアルキルヘテロシクロアルキル)、または0~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される0、1、2、または3のヘテロ原子)を有するC8~11スピロヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれがハロゲン(例えば、F、Cl、Br)またはメチルで随意に置換され、
YL1は、結合、非置換または置換の直鎖または分枝のC1~5アルキル(C1、C2、C3、C4、またはC5アルキル)であり、一つ以上のC原子が、Oで随意に置換され(例えば、非置換または置換の直鎖または分枝のC1~5アルキル-O(C1、C2、C3、C4、またはC5アルキル))、また各炭素は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)、メチルまたはエチルで随意に置換され)、
YL2は、結合、O、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝のC1~3アルキル(C1、C2、またはC3アルキル)であり、各炭素は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)、メチル、またはエチルで随意に置換され)、
WL2は、0~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1、2、または3のヘテロ原子)で置換される3~7員の環(例えば、4~6員のシクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクロアルキル)、C5~11スピロヘテロシクロアルキル(例えば、C5~8またはC6~7のスピロヘテロシクロアルキル)、6~10員の縮合二環式シクロアルキル、または6~10員の縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれが、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)、重水素、またはメチルで随意に置換され、
YL3は、結合、またはC1~C4アルキル(C1、C2、C3、またはC4アルキル)であり、一つ以上のC原子(例えば、一つの炭素原子)が、OまたはNRLで随意に置換され、式中、各炭素は、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)または直鎖もしくは分枝のC1~C4アルキルで随意に置換され、
RLは、H;一つ以上のハロゲン(例えば、F)、重水素、またはC=O(例えば、メチル、エチル、イソプロピル基、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、または-(C=O)CH3)で随意に置換される直鎖または分枝のC1~4アルキル;直鎖または分枝のC1~3ヒドロキシアルキル(例えば、C2ヒドロキシアルキル);1~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1または2のヘテロ原子)を有する(CH2)n-4~6員ヘテロシクロアルキル、例えば
mは、1~6の整数(例えば、1、2、3、4、5、または6)であり、
nは、0~3の整数(例えば、0、1、2、または3)であり、
oは、1~3の整数(例えば、1、2、または3)であり、
WL3は、3~7員環(例えば、4~6員シクロアルキルまたは4~6員ヘテロシクロアルキル)であり、各々は0~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1、2または3のヘテロ原子)を有し、またハロゲン(例えば、F、Cl、Br)またはメチルで随意に置換され、
YL4は、結合、O、またはハロゲン(例えば、F、Cl、Br)もしくはメチルで随意に置換される(CH2)o-Oである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - Lが、前記PTMを前記CLMに共有結合するための手段である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化学連結基(L)が、
式中:
RLは、H;一つ以上のハロゲン(例えば、F)、重水素、またはC=O(例えば、メチル、エチル、イソプロピル基、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、または-(C=O)CH3)で随意に置換される直鎖または分枝のC1~4アルキル;直鎖または分枝のC1~3ヒドロキシアルキル(例えば、C2ヒドロキシアルキル);1~3のヘテロ原子(例えば、OおよびNから選択される1または2のヘテロ原子)を有する(CH2)n-4~6員ヘテロシクロアルキル、例えば
pは、0~3の整数(例えば、0、1、2、または3)であり、
qは、1~3の整数(例えば、1、2、または3)であり、
rは、1~3の整数(例えば、1、2、または3)であり、
sは、0~4の整数(例えば、0、1、2、3、または4)であり、
*は、CLMもしくはPTMに共有結合される部位を示すか、またはCLMもしくはPTMと共有する原子を示す、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。 - (a)ULMは、
CLMの
N*は、前記化学連結基と共有される窒素原子であり、
(b)PTMは、以下によって表され:
(c)前記Lは、以下から選択される化学連結基(L)であり:
は、前記ULMまたはPTMに共有結合される部位を示し、
*は、前記ULMもしくはPTMに共有結合される部位を示すか、または前記ULMもしくはPTMと共有される原子を示し、
**は、前記ULMに共有結合される部位を示すか、または前記ULMと共有される原子を示し、または
(d)それらの組み合わせ、のうちの少なくとも一つである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記PTMは、表1A、1Bまたは1Cの化合物から選択されるPTMであること、
前記CLMは、表1A、1Bまたは1Cの化合物から選択されるCLMであること、および
前記Lは、表1A、1Bまたは1Cの化合物から選択されるLであること、のうちの少なくとも一つである、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、表1A、1Bおよび1Cの化合物1~247からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の二官能性化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体とを含む、組成物。
- 前記組成物が、追加的な生物活性剤、または請求項1から13のいずれか一項に記載の第二の二官能性化合物のうちの少なくとも一つをさらに含む、請求項14に記載の組成物。
- 前記追加的な生物活性剤は、抗がん剤である、請求項15に記載の組成物。
- 対象においてARに因果関係を有する疾患、障害、または症状を治療するための、薬学的に許容可能な担体と、請求項1から13のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物の有効量とを含む組成物であって、前記組成物が、前記疾患、障害、または前記疾患もしくは障害の少なくとも一つの症状を治療または改善することに有効である、組成物。
- 前記疾患または障害は、がんまたはKennedy病またはその両方である、請求項17に記載の組成物。
- 前記がんは、前立腺がんである、請求項18に記載の組成物。
- 前記組成物は、抗がん剤などの少なくとも一つの追加的な生物活性剤をさらに含む、請求項17から19のいずれか一項に記載の組成物。
- ARに関連する疾患、障害、または症状を治療または予防する方法であって、前記方法が、それを必要とする患者を提供することと、本明細書に記載される化合物の有効量またはそれを含む組成物を前記患者に投与することとを含み、前記化合物または組成物は、前記疾患、障害、または前記疾患もしくは障害の少なくとも一つの症状を治療または改善することに有効である、方法。
- 前記疾患または障害は、がんまたはKennedy病またはその両方である、請求項21に記載の方法。
- 前記がんは、前立腺がんである、請求項22に記載の方法。
- 前記組成物は、少なくとも一つの追加的な抗がん剤の有効量をさらに含む、請求項21から23のいずれか一項に記載の方法。
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