JP2024515619A - Ｂｃｌ６タンパク質分解の調節因子および関連する使用方法 - Google Patents

Ｂｃｌ６タンパク質分解の調節因子および関連する使用方法 Download PDF

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Abstract

Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（ＢＣＬ６；標的タンパク質）の調節因子としての有用性が見出される二官能性化合物が本明細書に記載される。特に、本開示の二官能性化合物は、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されて、標的タンパク質の分解（および阻害）をもたらすように、一方の端部上に各Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合するセレブロンリガンドと、他方の端部上に標的タンパク質に結合する部分とを含有する。本開示の二官能性化合物は、標的タンパク質の分解／阻害に関連する広範囲の薬理活性を示す。標的タンパク質の凝集または蓄積から生じる疾患または障害は、本開示の化合物および組成物を用いて治療され、または予防される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本開示は、あらゆる目的に対しその全体が本明細書に組み込まれる、ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＢＣＬ６ ＰＲＯＴＥＯＬＹＳＩＳ ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥと題された２０２１年４月１６日出願の米国仮出願第６３／１７５，６７８号に対する優先権および利益を主張する。
参照による援用
２０２０年１０月１６日出願の米国特許出願番号第１７／０７３，１３５号、および米国特許出願公開第２０１８／００９９９４０号として公開された、２０１７年１０月１１日出願の米国特許出願第１５／７３０，７２８号、および米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号として公開された２０１５年４月１４日出願の米国特許出願第１４／６８６，６４０号、および米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２号として公開された２０１５年７月６日出願の米国特許出願第１４／７９２，４１４号は、その全体で参照により本明細書に援用される。さらに、本明細書に引用されるすべての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書は、標的タンパク質結合部分およびＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含む二官能性化合物、ならびにその関連する使用方法を提供する。当該二官能性化合物は、標的ユビキチン化の調節因子として有用であり、本開示による二官能性化合物によって分解される、および／または別手段により阻害されるＢ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ６ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＢＣＬ６）などの調節因子として有用である。
ほとんどの低分子薬剤は、酵素または受容体に密接に、および明確に定められたポケットにおいて結合する。一方で、低分子を使用してタンパク質－タンパク質相互作用を標的とすることは、タンパク質の接触表面が大きいこと、及び関与するのが浅い溝状又は平坦なインターフェースであるため困難であることがよく知られている。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百がヒトにおいて公知である）は、ユビキチン化に基質特異性を与え、したがって、特定のタンパク質基質に対する特異性があるため、一般的なプロテアソームの阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は、タンパク質－タンパク質の相互作用を破壊せざるを得ないという事実があるために部分的には困難であることが判明している。しかしながら、近年の開発によりこれらのリガーゼに結合する特定のリガンドがもたらされた。例えば、最初の低分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、Ｅ３リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されているが、未だこの分野は未開発である部分が多い。
セレブロンは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＣＲＢＮのオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示すものである。セレブロンは、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）－４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、及びカリン１調節因子（ＲＯＣ１）とのＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質をユビキチン化する。完全には解明されていないメカニズムを介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子８（ＦＧＦ８）および線維芽細胞成長因子１０（ＦＧＦ１０）のレベル増加をもたらす。ＦＧＦ８は次に、例えば四肢および耳胞の形成などの多数の発生プロセスを調節する。胚においてこのユビキチンリガーゼ複合体は四肢成長に重要であると最終的に結論づけられている。セレブロンが存在しない状況下では、ＤＤＢ１はＤＤＢ２と複合体を形成し、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する。
米国特許出願公開第２０１５－０２９１５６２号および第２０１４－０３５６３２２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される化合物などの二官能性化合物は、内因性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するように機能する。特に当該特許公開は、二官能性またはタンパク溶解性の標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ：ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｈｉｍｅｒｉｃ）化合物を記載しており、当該化合物は様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらは当該二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。
（ｉ）ＢＣＬ６の発現および／または活性の異常、および／または（ｉｉ）Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ６ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＢＣＬ６））の過剰発現もしくは凝集に関連する疾患の効果的な治療法に対し、継続的なニーズが当分野に存在する。しかし非特異的な作用があり、ＢＣＬ６を標的化および調節することもできないため、依然として有効な治療法の開発に対する障害となっている。したがって、ＢＣＬ６を標的とし、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）の基質特異性を活用または増強する低分子治療剤は非常に有用である。
本開示は、内在性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するよう機能する二官能性化合物、およびその使用方法を記載するものである。特に本開示は二官能性またはタンパク分解誘導キメラ分子化合物を提供するものであり、当該化合物は様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらポリペプチドおよび他のタンパク質は本明細書に記載される二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。本明細書に提供される化合物の利点は、広範な薬理活性がある可能性があり、事実上、すべてのタンパク質種またはファミリーに由来する標的ポリペプチドの分解／阻害と調和する。さらに加えて、本明細書は、例えばがん、例えばリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺がんなどの疾患状態の治療または改善を目的として、本明細書に記載の化合物の有効量を使用する方法を提供する。
したがって、一つの態様において本開示は二官能性化合物を提供するものであり、当該化合物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼに対するリガンド、または「ＵＬＭ」基）と、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質／ポリペプチド標的化リガンド、または「ＰＴＭ」基）を含み、それにより当該標的のタンパク質／ポリペプチドはユビキチンリガーゼに近接して配置され、当該タンパク質の分解（および阻害）作用が発揮される。好ましい実施形態では、ＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼ調節因子）は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）であってもよい。例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように示され得る。
Figure 2024515619000001
本明細書に例示されるＰＴＭ及びＵＬＭ部分（例えば、ＣＬＭ）のそれぞれの位置、並びにそれらの数は、一例のみとして提供され、決して化合物を限定することを意図していない。当業者により理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数及び位置を所望により変化させ得るように合成され得る。
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）を更に含む。この例では、二官能性化合物の構造は、以下のように示され得、
Figure 2024515619000002
式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌは、リンカー、例えば、ＰＴＭをＵＬＭと結合させる結合または化学基であり、ＵＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である。
例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように示され得る。
Figure 2024515619000003
式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、「Ｌ」は、ＰＴＭとＣＬＭを結合させるリンカー（例えば、結合、または化学リンカー基）であり、ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、セレブロンに結合する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＵＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、又はそれらの組み合わせから独立して選択される複数を含む。
一実施形態では、ＣＬＭは、イミド、チオイミド、アミド、又はチオアミドから誘導される化学基を含む。特定の実施形態において、化学基は、フタルイミド基、またはそのアナログもしくは誘導体である。特定の実施形態において、ＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である。他の予期されるＣＬＭとしては、米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号にあるＣＬＭが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、「Ｌ」は結合である。追加的実施形態では、リンカー「Ｌ」は、１～２０の範囲の直線状の非水素原子数を有するコネクターである。コネクターの「Ｌ」は、例えばエーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの官能基を含み得るが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、芳香族複素環式、環式、二環式、および三環式の部分を含み得る。Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩなどのハロゲンとの置換が、リンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単一又は複数のフッ素が含まれてもよい。
特定の実施形態では、ＣＬＭは、ピペリジン－２，６－ジオンの誘導体であり、当該ピペリジン－２，６－ジオンは３位で置換されてもよく、その３位置換はＣ－Ｎ結合又はＣＣ結合としての結合を伴う二環式ヘテロ－芳香族化合物であってもよい。ＣＬＭの例としては、ポマリドミド、レナリドミドおよびサリドマイドならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解および／または阻害を調節し、当該分解されたおよび／または阻害されたタンパク質を介して調節される病態もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、がんの治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。さらに別の態様において本開示は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に別途記載されるように、好ましくはリンカー部分を介して結合されるＰＴＭおよびＣＬＭを含む、本明細書に記載される二官能性化合物を投与することを含み、ＣＬＭは、リンカーを介してＰＴＭに結合されて、ＰＴＭに結合するタンパク質を標的化し、分解が行われる。同様に、ＰＴＭは、リンカーを介してＣＬＭに結合してタンパク質またはポリペプチドを標的化し、分解してもよい。標的タンパク質の分解は、その標的タンパク質がＥ３ユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに生じ、したがって、標的タンパク質の分解／標的タンパク質の効果の阻害、およびタンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。
さらに別の態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
有用性に関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示および添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、及びプロセスに関連する追加の目的及び利点は、請求の範囲、詳細な説明、及び実施例を鑑みることで当分野の当業者に理解されるであろう。例えば本開示の様々な態様及び実施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それら全てが本明細書により明示的に予期される。これらの追加の態様及び実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を解説するために、及び特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために本明細書において使用される公表文献及び他のマテリアルは、参照により組み込まれる。
本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を図示し、本明細書の記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の実施形態の解説の目的のためのみであり、本開示を限定すると解釈されるものではない。本開示のさらなる目的、特徴および利点は、本開示の例示的実施形態を示す添付図面と併せ、以下の詳細な説明から明白となるであろう。
図１Ａおよび１Ｂ。本開示のヘテロ二官能性分解化合物の一般的原則の図。（Ａ）例示的なヘテロ二官能性分解化合物は、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；暗い斜線付き長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＴＬＭ；明るい斜線付き三角形）、および任意でＵＬＭにＰＴＭを結合させる、または繋ぐリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。（Ｂ）本明細書に記載のヘテロ二官能性分解化合物の機能的な用途を図示する。簡潔に述べると、ＵＬＭは特定のＥ３ユビキチンリガーゼを認識して結合し、ＰＴＭは標的タンパク質に結合してこれをリクルートし、Ｅ３ユビキチンリガーゼに近接するように持ってくる。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン結合タンパク質と複合体化され、単独でまたはＥ２タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへの、イソペプチド結合を介したユビキチン結合を触媒する（暗色の円）。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）はその後、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的とされる。
以下は、本開示の実施において当業者を支援するために提供される詳細な説明である。当分野の当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の修正および変更を行い得る。本明細書において言及されるすべての公表文献、特許出願、特許、図面およびその他の参考文献は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）と標的タンパク質が、二官能性構築物またはキメラ構築物によって近接して配置され、Ｅ３ユビキチンリガーゼと標的タンパク質が結合すると、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質が標的タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予想外の発見に関する組成物および方法を本明細書に記載する。したがって本開示は、タンパク質標的結合部分（ＰＴＭ）に結合されたＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ）を含む化合物および組成物を提供するものであり、それらは選択された標的タンパク質のユビキチン化を生じさせ、プロテアソームによる標的タンパク質の分解をもたらす（図１Ａおよび１Ｂを参照）。本開示はまた、組成物のライブラリおよびその使用を提供する。
ある特定の態様では、本開示は、セレブロンなどのユビキチンリガーゼに結合することができる例えば低分子リガンド（すなわち、２，０００、１，０００、５００、または２００ダルトン未満の分子量を有する）などのリガンドを含む化合物を提供する。化合物は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼに近接して配置させ、当該タンパク質の分解（および／または阻害）を生じさせるようなやり方で標的タンパク質に結合することができる部分も含む。上記に加えて低分子とは、分子が非ぺプチジルであることを意味し得る。すなわち例えば４、３、または２個よりも少ないアミノ酸を含むなど、多くの場合ペプチドとはみなされない。本明細書によると、ＰＴＭ、ＵＬＭ、または二官能性分解分子は、低分子であってもよい。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の解説のみを目的としており、本開示を限定することは意図されていない。
値の範囲が提供される場合、文脈により明白に別段の指定が無い限り（例えばある数の炭素原子を含有する基の場合、当該範囲内におさまる各炭素原子数が提供される）、その範囲および任意の他の指定範囲の上限と下限の間の、下限単位の十分の一までの各介在値、またはその指定範囲中の介在値が本発明範囲内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限が独立してより小さな範囲に含まれてもよく、これも本開示内に包含され、指定範囲中の任意の具体的に除外される境界値となる。指定範囲が境界値の一方または両方を含む場合、それら含まれる境界値のいずれか、両方を除外する範囲も本開示に含まれる。
以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてその使用の分若で当該用語を適用する当業者により当分野において認識されている意味が与えられる。
本明細書において使用される場合、「ａ」および「ａｎ」という冠詞は、文脈により明白に別段の示唆が無い限り、当該冠詞の文法的客体のうちの一つまたは一つ以上（すなわち少なくとも一つ）を指すように本明細書において使用される。一例として、「要素」は一つの要素または複数の要素を意味する。
本明細書および請求の範囲において本明細書に使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合される要素のうちの「いずれか、または両方」を意味すると理解されたい。すなわち、一部の例では要素は結合して存在し、他の例では結合せずに存在する。「および／または」を用いて列記された複数の要素は、同じように解釈されるべきである。すなわち、要素の「一つまたは複数」がそのように結合されている。「および／または」条項により具体的に特定された要素以外の他の要素が、それら具体的に特定された要素との関連性の有無に関係なく、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンド言語と併用される場合、一実施形態では、Ａのみ（任意にＢ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ｂのみ（任意にＡ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（任意に他の要素を含む）などを指すことができる。
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するときに、「または」または「および／または」は包括的なものとして解釈されるものとする。すなわち、多くの要素、または要素のリストのうちの少なくとも一つを含むが、二つ以上も含み、そして任意で列記されていない追加の項目も含む。例えば「～の内のただ一つ」、または「～の内の正確に一つ」、または請求項において使用される場合には「～からなる」など、逆を明確に示唆される用語のみが、多くの要素、または要素のリストのうちの正確に一つの要素の含有を指す。概して本明細書に使用される場合、「または」という用語は、例えば「いずれか」、「～のうちの一つ」、「～のうちの一つのみ」、または「～のうちの正確に一つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ排他的な選択肢（すなわち「一つまたはその他であるが、両方ではない」）を示すものと解釈されるべきである。
請求の範囲、ならびに上述の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などの全ての移行句は、非限定である、すなわちそれらを含むが限定されないことを意味すると理解されたい。「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句のみ、それぞれ限定的または半限定的な移行句であるものとし、このことは米国特許審査基準のセクション２１１１．０３に記載されている。
本明細書において使用される場合、明細書および請求の範囲において、一つ以上の要素のリストに関し、「少なくとも一つ」という語句は、要素リスト中のいずれか一つ、または複数の要素から選択される少なくとも一つの要素を意味すると理解されるべきであるが、必ずしも要素リスト内に具体的に列記される全ての要素のうちの少なくとも一つを含むものではなく、要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。さらにこの定義は、「少なくとも一つ」という語句が指す要素リスト内で具体的に特定された要素以外にも、具体的に特定されたそれらの要素の関連性の有無にかかわらず、任意で要素が存在し得ることを許容する。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも一つ」（または同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも一つ」、または同等に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも一つ」）は、一実施形態では、少なくとも一つの、任意に、二つ以上のＡを含み、Ｂが存在しない（かつ、任意に、Ｂ以外の要素を含む）、別の実施形態では、少なくとも一つの、任意に、二つ以上のＢを含み、Ａが存在しない（かつ、任意に、Ａ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、少なくとも一つの、任意に、二つ以上のＡ、ならびに少なくとも一つの、任意に、二つ以上のＢを含む（かつ、任意に、他の要素を含む）を指すことができる。
二つ以上の工程または動作を含む本明細書に記載の特定の方法において、方法の工程または動作の順序は、文脈より別段の示唆が無い限り、方法の工程または動作が列挙される順序に必ずしも限定されない。
「同時投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および「同時に投与すること（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」又は「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）」という語は、同時投与（二つ以上の治療薬の同時投与）と、治療薬が患者の体内にある程度、好ましくは有効量が同時に存在する間は時間を変えて投与すること（一つ又は複数の治療薬を、追加の治療薬の投与の時間とは異なる時間に投与すること）との両方を指す。特定の好ましい態様において、本明細書に記載の本化合物の一つ以上が、特に抗がん剤を含む、少なくとも一つの追加の生物活性剤と併用して共投与される。特に好ましい態様において、化合物の共投与により、抗がん活性を含む相乗作用的な活性および／または治療がもたらされる。
本明細書に使用される場合、別段の示唆が無い限り、「化合物」という用語は、本明細書に開示される任意の具体的な化学的化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および適切な場合には光学異性体（鏡像異性体）およびその他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈で適切な場合にはそのプロドラッグおよび／または重水素化型を含む薬学的に許容可能な塩および誘導体を含む。予期される重水素化低分子は、薬剤分子中に含有される水素原子のうちの一つ以上が重水素で置換されている低分子である。
文脈中のその使用の内で、化合物という用語は概して単一の化合物を指すが、例えば本開示化合物の立体異性体、位置異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定の鏡像異性体または特定の鏡像異性体を富化した混合物などの他の化合物を含んでもよい。当該用語は文脈において、投与を促進し、活性部位へ化合物を送達するよう改変された化合物のプロドラッグ型も指す。本化合物の記載において、多くの置換基、および特にそれと関連した変数が記載されていることに注意されたい。本明細書に記載される分子は、以下に概略されるように安定した化合物であることが当業者には理解される。結合が示されている場合、二重結合と単結合の両方とも、示されている化合物、および価数の相互作用に関する公知のルールを背景として表され、または理解される。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移送を促進し、その基質タンパク質を分解の標的とさせるタンパク質のファミリーを指す。例えばセレブロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質であり、当該タンパク質は単独で、またはＥ２ユビキチンコンジュゲート酵素と組み合わされて、標的タンパク質上のリシンにユビキチンを付加させ、続いて特定のタンパク質基質をプロテアソーム分解の標的とさせる。したがって、Ｅ２ユビキチンコンジュゲート酵素との複合体で、または単独で、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、標的タンパク質へのユビキチン移送に関与する。概して、ユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、それにより第二のユビキチンが第一のユビキチンに付加され、第三のユビキチンが第二のユビキチンに付加される。ポリユビキチン化は、プロテアソーム分解に対してタンパク質を印付ける。しかしながら、モノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象も一部存在し、その場合には一つのユビキチンのみがユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソームの分解標的とはならないが、そのかわりに例えばユビキチンを結合させることができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介して、その細胞内の位置または機能を変化させる場合がある。さらに問題を複雑化しているのは、ユビキチン上の別のリシンがＥ３により標的とされ、鎖を形成し得るということである。最も共通したリシンは、ユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これはプロテアソームにより認識されるポリユビキチンを生成するために使用されるリシンである。
「患者」または「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による組成物を用いた予防的治療を含む治療が提供される動物、好ましくはヒトまたは家畜を記載するために使用される。例えばヒト患者などの特定の動物に特異的な感染症、状態または病態の治療に関し、患者という用語は、例えばイヌまたは猫などの家庭内動物、または例えばウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含む特定の動物を指す。概して本開示において患者という用語は、別段の示唆が無い限り、または当該用語を使用している状況から暗示されない限り、ヒト患者を指す。
「有効」という語は、その意図される用途の文脈の範囲内で使用される場合、意図される結果を生じさせる化合物、組成物、または構成要素の量を記載するために使用される。有効という用語は、その他すべての有効量または有効濃度の用語を含み、それらは本出願で別途記載または使用される。
化合物および組成物
一つの態様において、本明細書は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ）を含む化合物を提供し、ＵＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である。例示的実施形態において、ＵＬＭは、以下の構造に従い化学リンカー（Ｌ）を介して標的タンパク質結合部分（ＰＴＭ）に連結される：
（Ａ） ＰＴＭ－Ｌ－ＵＬＭ
式中、Ｌは結合または化学リンカー基であり、ＵＬＭはＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そしてＰＴＭは標的タンパク質結合部分である。本明細書に記載される化合物中の部分の数、および／または相対的な位置は、例示の目的でのみ提供される。当業者には理解されるように、本明細書に記載の化合物は、任意の望ましい数の各官能基部分を用いて、および／または各官能基部分の相対位置で合成することができる。
ＵＬＭおよびＣＬＭという用語は、文脈により別段の示唆が無い限り、その包括的な意味で使用される。例えば、ＵＬＭという用語は、セレブロンに結合するもの（すなわち、ＣＬＭ）を含む、すべてのＵＬＭを包含する。さらにＣＬＭという用語は、全てのセレブロン結合部分を包含する。
別の態様において本開示は、標的タンパク質の分解を誘導することによる、タンパク質活性の制御に有用な二官能性化合物または多官能性化合物を提供するものである。ある特定の実施形態では、化合物は、標的タンパク質に結合する部分（すなわち、タンパク質標的化部分または「ＰＴＭ」）に、例えば、共有結合的に、直接的に、または間接的に結合されたＣＬＭを含む。特定の実施形態において、ＣＬＭとＰＴＭは、化学リンカー（Ｌ）を介して結合または連結される。ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合し、ＰＴＭは、標的タンパク質を認識し、そして各部分とその標的が相互作用することによって、標的タンパク質はユビキチンリガーゼタンパク質に近接して配置され、標的タンパク質の分解が促進される。例示的な二官能性化合物は、以下のように示され得る：
（Ｂ） ＰＴＭ－ＣＬＭ
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）を更に含む。例えば、二官能性化合物は、以下のように示すことができる：
（Ｃ） ＰＴＭ－Ｌ－ＣＬＭ
式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌは、化学リンカーであり、ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
特定の実施形態では、ＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）は、約２００μＭ未満のＩＣ５０で、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）に対する活性を示し、またはそれに結合する。ＩＣ５０は、例えば、蛍光偏光アッセイなどの当分野で公知の任意の方法に従って決定することができる。
特定の追加的実施形態では、本明細書に記載の二官能性化合物は、約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｍＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１μＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｎＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｐＭ未満のＩＣ５０の活性を示す。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のＰＴＭ（同じまたは別のタンパク質標的を標的化する）、複数のＵＬＭ、一つ以上のＵＬＭ（すなわち複数／異なるＥ３ユビキチンリガーゼ、例えばセレブロンに特異的に結合する部分）またはそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかにおいて、ＰＴＭとＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）は、直接、または一つ以上の化学リンカーを介して、またはその組み合わせにより、結合されてもよい。追加的な実施形態において、化合物が複数のＵＬＭを有する場合、それらＵＬＭは同じＥ３ユビキチンリガーゼに対するものであってもよく、またはそれぞれのＵＬＭは別のＥ３ユビキチンリガーゼに特異的に結合してもよい。またさらなる実施形態において、化合物が複数のＰＴＭを有する場合、それらＰＴＭは同じ標的タンパク質に結合してもよく、またはそれぞれのＰＴＭは、別の標的タンパク質に特異的に結合してもよい。
特定の実施形態では、化合物が複数のＵＬＭを含む場合、それらＵＬＭは同一である。追加的な実施形態では、化合物は、複数のＵＬＭ（例えばＵＬＭ、ＵＬＭ’）、直接、または化学リンカー（Ｌ）を介して、またはその両方でＵＬＭに結合される少なくとも一つのＰＴＭを含む。特定の追加的な実施形態では、複数のＵＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。
特定の実施形態では、化合物は複数のＵＬＭおよび／または複数のＵＬＭ’を含んでもよい。さらなる実施形態では、少なくとも二つの異なるＵＬＭ、複数のＵＬＭ、および／または複数のＵＬＭ’を含む化合物は、直接、もしくは化学リンカーを介して、もしくはその両方を介してＵＬＭまたはＵＬＭ’に結合された少なくとも一つのＰＴＭをさらに含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、少なくとも二つの異なるＵＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含んでもよい。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。またさらなる実施形態では、ＰＴＭそれ自体が、例えば、ＣＬＭおよび／またはＣＬＭ’などのＵＬＭ（またはＵＬＭ’）である。
追加的実施形態では、本明細書は、その鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および多形体を含み、その薬学的に許容可能な塩型、例えば酸塩型および塩基塩型を含む、本明細書に記載の化合物を提供する。
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分岐鎖、または環状の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキルの基を意味するべきものであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１０、より好ましくはＣ１－Ｃ６、あるいはＣ１－Ｃ３のアルキル基であり、それらは任意で置換され得る。アルキル基の例は、特にメチル、エチル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、イソプロピル、２－メチル－プロピル、シクロプロピル、シクロ－プロピル－メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。特定の実施形態では、アルキル基はハロゲン基（Ａｔ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩ）で末端キャップされる。特定の好ましい実施形態では、本開示による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するよう使用されてもよい。これらの化合物は概して側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を介して結合される）を含み、当該側鎖はその遠位端にハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）を有するアルキル基で終結し、それにより、当該部分を含有する化合物とタンパク質の共有結合が生じる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つのＣ＝Ｃ結合を含有する、直鎖、分岐鎖または環状のＣ２－Ｃ１０（好ましくはＣ２－Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも一つのＣ≡Ｃ結合を含有する、直鎖、分岐鎖又は環状のＣ２－Ｃ１０（好ましくはＣ２－Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキレン」という用語は使用される場合、任意に置換され得る－（ＣＨ２）ｎ－基を指す（ｎは概して０～６の整数である）。置換された場合、アルキレン基は、メチレン基のうちの一つ以上で、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（シクロプロピル基またはｔ－ブチル基を含む）で置換されることが好ましいが、一つ以上のハロ基、好ましくは１～３個のハロ基、または一つもしくは二つのヒドロキシル基、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基、または本明細書において別段に開示されるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されてもよく、それらはさらに、ポリエチレングリコール鎖（１～１０個、好ましくは１～６個、多くの場合は１～４個のエチレングリコール単位の鎖）で置換され、これにアルキル基が（限定ではないが、好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端上で）置換され、アルキル鎖は一つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換される。さらに他の実施形態では、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、例えば天然または非天然のアミノ酸、例えば、アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンの側鎖基などのアミノ酸側鎖基で置換されてもよい。
「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。Ｃ０を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Ｈと置き換えられたことを意味する。ゆえにＣ０－Ｃ６の炭素原子の範囲は、１、２、３、４、５および６個の炭素原子を含み、Ｃ０に関しては炭素の代わりにＨがある。
「置換された」または「任意で置換された」という用語は、文脈内の分子上のいずれか炭素（または窒素）の位置で一つ以上の置換基（本開示による化合物中の部分上の、独立して最大で五個の置換基、好ましくは最大で三個の置換基、多くの場合１または２個の置換基であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る）を独立して意味するものとし（すなわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置換基から独立している）、および置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ２）、ハロゲン（特にアルキル、特に例えばトリフルオロメチルなどのメチル基上に好ましくは１、２、または３個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ１０、より好ましくはＣ１－６）、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリール。フェニルおよび置換フェニルを含む）、チオエーテル（Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはＣ１－Ｃ６アシル）、エステルまたはチオエステル（好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）で、アルキレンエステル（その結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上であり、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリール基で置換される）、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリールを含むもの、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン（五または六員の環状アルキレンアミンを含み、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミンまたはＣ１－Ｃ６ジアルキルアミンをさらに含み、当該アルキル基は一つまたは二つのヒドロキシル基で置換され得る）、または任意で置換される－Ｎ（Ｃ０－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル）基（ポリエチレングリコール鎖で任意に置換され得、これに一つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合する）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは一つまたは二つのＣ１－Ｃ６アルキル基（一つまたは二つのＣ１－Ｃ６アルキル基で任意で置換されるカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）で置換されるもの、が挙げられる。本開示による置換基は、例えば－ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基を含んでもよく、式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、本明細書において別段に記載され、そしてＲ３はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、本文脈において好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基（イソプロピルまたはｔ－ブチル基を含む）である。上述の基の各々は、置換された部分に直接結合されてもよく、あるいは置換基は、任意で置換された（ＣＨ２）ｍ－を介して、あるいは任意で置換された－（ＯＣＨ２）ｍ－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－基を介して、置換された部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合において）に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいずれか一つまたは複数で置換されてもよい。アルキレン基の－（ＣＨ２）ｍ－または－（ＣＨ２）ｎ－基または例えば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６（好ましくはＣ１－Ｃ３）アルキル基が挙げられ、これは任意で一つまたは二つのヒドロキシル基、一つまたは二つのエーテル基（Ｏ－Ｃ１－Ｃ６基）、最大で三つのハロ基（好ましくはＦ）、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で置換されてもよく、および任意で置換されたアミド（好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、一つまたは二つのＣ０－Ｃ６アルキル置換基を有し、この基もさらに置換され得る）が挙げられる。特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一メチレン基）は、一つまたは二つの任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基、ほとんどの場合でメチルもしくはＯ－メチル基、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換される。本開示において分子中の部分は任意に最大五個の置換基で、好ましくは最大三個の置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、一つ又は二つの置換基で置換される。
「置換された」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、その使用の文脈内において、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、Ｃ１－Ｃ６エステル（オキシエステル又はカルボニルエステル）、Ｃ１－Ｃ６ケト、ウレタン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２又は－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１、ニトロ、シアノ、及びアミン（特に、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ１Ｒ２、モノ又はジ－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換されたアミンであって、一つ又は二つのヒドロキシル基で任意に置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆がない限り、文脈内において１～６個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、好ましい置換基としては、置換基の使用の文脈に応じて、例えば－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、＝Ｏ、－（ＣＨ２）ｍ－（ここで、ｍ及びｎは、文脈において、１、２、３、４、５又は６である）、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、ＳＯ２－若しくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＳＨ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－（ＯＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＯＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）２－ＲＳ、－Ｓ（Ｏ）－ＲＳ（ＲＳは、Ｃ１－Ｃ６アルキル又は－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１Ｒ２基である）、ＮＯ２、ＣＮ、又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦ又はＣｌ）を含むこととなる。Ｒ１及びＲ２は各々文脈内においてＨ又はＣ１－Ｃ６アルキル基（一つ又は二つのヒドロキシル基、又は最大で三つのハロゲン基、好ましくはフッ素で任意に置換され得る）である。「置換された」という用語はまた、規定される化合物及び使用される置換基の化学的背景内で、任意に置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基、又は本明細書において別段に記載される任意に置換された複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるように置換されてもよく、好ましくは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基（メチル、エチル又はヒドロキシメチル若しくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、又はウレタン基、Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２基であって、式中、Ｒ１とＲ２は本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意に置換された部分が、３つ以上の置換基、好ましくは３つ以下の置換基、及び好ましくは１つ又は２つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で置換が必要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、その置換の文脈において別段の示唆が無い限り、置換基はＨであるとみなされ、または理解されることに注意されたい。
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニルフェニル、フェナントレニルなど）を有する置換された（本明細書において別段に記載）または非置換の一価の芳香族ラジカルを指し、本開示に従い、当該環上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造において別段に指定されるように化合物に結合することができる。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環中に一つまたは複数の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、または例えば特にインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、それらは上述のように任意で置換され得る。言及され得るヘテロアリール基としては、特に、窒素含有ヘテロアリール基、例えば、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナンアセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン及びピリドピリミジン、硫黄含有芳香族複素環、例えば、チオフェン及びベンゾチオフェン、酸素含有芳香族複素環、例えば、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン及びイソベンゾフラン、及び窒素、硫黄及び酸素から選択される２個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えば、チアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾールオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン及びオキサゾールが挙げられ、これら全てが任意に置換されていてもよい。
「置換アリール」という用語は、少なくとも一つの芳香族環から構成され、又は少なくとも一つは芳香族である複数の縮合環から構成される芳香族炭素環を指し、この場合において環は、一つ以上の置換基で置換されている。例えば、アリール基は、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、アミン、モノ－またはジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミンから選択される置換基を含んでもよく、式中、アミン上のアルキル基は、任意選択的に、１もしくは２個のヒドロキシル基、または最大で三個のハロ（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ）、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、またはＣＮ基（それら各々がフェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（フェニル基それ自体が、ＵＬＭ基を含むＰＴＭ基にリンカー基を介して結合されることが好ましい）および／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基（フェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位）の内の少なくとも一つ、任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ（好ましくはＦ）置換もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基を含む任意で置換されるピリジン基（式中、ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合している）、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンもしくはアザインドリジン（２、３、または４－アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、およびそれらの組み合わせで置換される。
「カルボキシル」は、－－Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、式中、Ｒは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、一方でこれらの総称的置換基は、本明細書に定義される対応する群の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、限定ではないが、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに付加されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（２、３、または４－アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、または任意で置換される－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換される１，２，３－トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（２、３、または４－ピリジン）、または以下の化学構造による基を意味し得る：
Figure 2024515619000004
式中、
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、又はＯである；
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌ又はＦ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つ若しくは二つのヒドロキシル基又は最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換された）、任意に置換されたＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つ若しくは二つのヒドロキシル基又は最大で三個のハロ基で置換された）、又は任意に置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中ＲａはＨ又はＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり；
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つ若しくは二つのヒドロキシル基又は最大で三個のハロ基で置換された）、任意に置換されたＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つ若しくは二つのヒドロキシル基又は最大で三個のハロ基で置換された）、又は任意に置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つ若しくは二つのヒドロキシル基又は最大で三個のハロ基で置換された）であり；
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（好ましくはＨ又はＣ１－Ｃ３アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であって各基は任意に一つ若しくは二つのヒドロキシル基又は最大で三個のハロゲン、好ましくはフッ素基で置換されるもの、又は任意に置換された複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意に置換され、及び
ＹＣは、Ｎ又はＣ－ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌ又はＦ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つ若しくは二つのヒドロキシル基又は最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換された）、任意に置換されたＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つ又は二つのヒドロキシル基又は最大で三個のハロ基で置換された）、又は任意に置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中、ＲａはＨ又はＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基である。
「アラルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従いアリール又はそれぞれヘテロアリール、並びにアルキル、及び／又はヘテロアルキル、及び／又は炭素環及び／又はヘテロシクロアルキル環系を含む基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、上記に定義されたアルキル基に付加される上記に定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に取り付けられ、この場合においてこのアルキル基は１～６個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上述のように置換されてもよい。
「複素環」という用語は、少なくとも一つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ又はＳを含む環状の基を指し、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族であってもよい。したがってヘテロアリール部分は、その使用の状況に応じて、複素環の定義下に包含される。例示的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。
例示的な複素環としては特に、アゼチジジニル、ベンズイミダゾリル、１，４－ベンゾジオキサニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレンウレア、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２－ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、Ｎ－メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが挙げられる。
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯアリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、オキソ（＝Ｏ）、及び－ＳＯ２－ヘテロアリールからなる群から選択されるものと任意に置換されてもよい。かかる複素環基は、単一の環又は複数の縮合環を有してもよい。窒素複素環及びヘテロアリールの例としては限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、並びにＮ－アルコキシ－窒素含有複素環が挙げられる。「複素環式」という用語はまた、複素環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合されている二環式の基も含む。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれに限定されない、３～２０個の炭素原子を環中に有する飽和単環炭化水素基などの、本明細書に規定される単環式もしくは多環式のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基を意味するが、これに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホなどの一つ以上の置換基により置換されている単環式または多環式のアルキル基を意味するが、これに限定されず、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも一つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環又は多環のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも一つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環又は多環のアルキル基を指し、当該基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト又はスルホからなる群から選択される一つ以上の置換基を含有しているが、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素及び水素を含む化合物を意味するものとし、完全に飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、又はプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシを指す。
例示的なＣＬＭ
ネオ－イミド化合物
一つの態様において、本明細書は、セレブロンの結合および／または阻害に有用な化合物を提供する。特定の実施形態では、化合物は、以下の化学構造からなる群から選択される：
Figure 2024515619000005
式中、
式（ａ）～（ｆ）のＷは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択的に置換されるシクロプロピル基、任意選択的に置換されるシクロブチル基、およびＮ－アルキルの群から選択され；
Ｗ３は、ＣまたはＮであり；
式（ａ）～（ｆ）のＸは独立して、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２の群から選択され；
式（ａ）～（ｆ）のＹは独立して、ＣＨ２、－Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘテロアリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、ＯおよびＳの群から選択され；
式（ａ）～（ｆ）のＺは独立して、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２の群から選択されるが、ただしＸおよびＺの両方が存在しない、またはＣＨ２であってはならず；
式（ａ）～（ｆ）のＧおよびＧ’は独立して、Ｈ、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のアルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、任意選択的にＲ’で置換されるＣＨ２－ヘテロシクリル、および任意で選択的にＲ’で置換されるベンジルの群から選択され；
式（ａ）～（ｆ）のＱ１～Ｑ４はそれぞれ独立して、炭素のＣ、またはＨ、Ｒ、ＮもしくはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換されるＮを表し、または式（ａ）～（ｆ）のＱ１～Ｑ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲを表し；
式（ａ）～（ｆ）のＡは、Ｈ、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から選択され；
式（ａ）および（ｆ）のｎは、１～１０（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数を表し；
式（ａ）～式（ｆ）のＲは、限定されないが、以下を含み：Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（例えば、カルボキシ基）、－ＣＯＮＲ’Ｒ”（例えば、アミド基）、－ＯＲ’（例えば、ＯＨまたはＯＣＨ３）、－ＮＲ’Ｒ”（例えば、アミン基）、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、－ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”－、（－ＣＲ’Ｏ）ｎ、Ｒ”、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール（例えば、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ７アリール）、任意選択的に置換されるアルキル－アリール（例えば、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ７アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含むアルキル－アリール）、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるアルキル（例えば、一つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル）、任意選択的に置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ；この場合においてアルコキシルは、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で置換され得る）、任意選択的に置換される
Figure 2024515619000006
（例えば、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意選択的に置換される）、任意選択的に置換される
Figure 2024515619000007
（例えば、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意選択的に置換される）、任意選択的に置換されるシクロアルキル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”，－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”，－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”，－ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”，－Ｃｌ，－Ｆ，－Ｂｒ，－Ｉ，－ＣＦ３，－ＣＮ，－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”，－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”，－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”，－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”，－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”，－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ”，－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”，－ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”，－ＮＯ２，－ＣＯ２Ｒ’，－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ”，－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”，－ＣＣＲ’，－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ”，－ＳＦ５および－ＯＣＦ３；
ｘ、ｙ、およびｚの各々は独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；
式（ａ）から（ｆ）のＲ’およびＲ’’はそれぞれ独立して、Ｈ、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、メチルまたはエチル）、任意選択的に置換されるシクロアルキル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換される複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ａ、任意選択的に置換されるヘテロシクリルから選択され；
式（ａ）および（ｆ）のｎ’は、１～１０（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数を表し；
Figure 2024515619000008
は、単結合または二重結合を表し；および
式（ａ）～（ｆ）の
Figure 2024515619000009
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表す。
例示的なＣＬＭ
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、ＣＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含む：
Figure 2024515619000010
式中、
式（ａ）～（ｆ）のＷは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択的に置換されるシクロプロピル基、任意選択的に置換されるシクロブチル基、およびＮ－アルキルの群から選択され；
Ｗ３は、ＣまたはＮであり；
式（ａ）～（ｆ）のＸは独立して、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２の群から選択され；
式（ａ）～（ｆ）のＹは独立して、ＣＨ２、－Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘタリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、ＯおよびＳの群から選択され；
式（ａ）～（ｆ）のＺは独立して、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２の群から選択されるが、ただしＸおよびＺの両方が存在しない、またはＣＨ２であってはならず；
式（ａ）～（ｆ）のＧおよびＧ’は独立して、Ｈ、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のアルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、任意選択的にＲ’で置換されるＣＨ２－ヘテロシクリル、および任意で選択的にＲ’で置換されるベンジルの群から選択され；
式（ａ）～（ｆ）のＱ１～Ｑ４はそれぞれ独立して、炭素のＣ、またはＨ、Ｒ、ＮもしくはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換されるＮを表し、または式（ａ）～（ｆ）のＱ１～Ｑ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲを表し；
式（ａ）～（ｆ）のＡは、Ｈ、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から選択され；
式（ａ）および（ｆ）のｎは、１～１０（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数を表し；
式（ａ）～式（ｆ）のＲは、限定されないが、以下を含み：Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（例えば、カルボキシ基）、－ＣＯＮＲ’Ｒ”（例えば、アミド基）、－ＯＲ’（例えば、ＯＨ）、－ＮＲ’Ｒ”（例えば、アミン基）、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、－ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”－、（－ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、任意選択的に置換されるアリール（例えば、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ７アリール）、任意選択的に置換されるアルキル－アリール（例えば、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ７アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含むアルキル－アリール）、任意選択的に置換されるヘタリール、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、一つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル）、任意選択的に置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ；この場合においてアルコキシルは、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で置換され得る）、任意選択的に置換される
Figure 2024515619000011
（例えば、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意選択的に置換される）、任意選択的に置換される
Figure 2024515619000012
（例えば、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意選択的に置換される）、任意選択的に置換されるシクロアルキル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”，－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”，－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”，－ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”，－Ｃｌ，－Ｆ，－Ｂｒ，－Ｉ，－ＣＦ３，－ＣＮ，－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”，－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”，－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”，－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”，－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”，－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ”，－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”，－ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”，－ＮＯ２，－ＣＯ２Ｒ’，－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ”，－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”，－ＣＣＲ’，－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ”，－ＳＦ５および－ＯＣＦ３；
ｘ、ｙ、およびｚの各々は独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；
式（ａ）から（ｆ）のＲ’およびＲ’’はそれぞれ独立して、結合、Ｈ、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のアルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換される複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ａ、任意選択的に置換されるヘテロシクリルから選択され；
式（ａ）および（ｆ）のｎ’は、１～１０（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数を表し；および
式（ａ）～（ｆ）の
Figure 2024515619000013
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含み、
Figure 2024515619000014
式中、
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、およびＮからなる群から選択され；
各Ｘは独立して、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群から選択され；
Ｚは、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群から選択され；
Ｚは、Ｈ、メチル、ＯＨからなる群から選択され；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４の各々は独立して、Ｈ、Ｒ、Ｎ、またはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換されるＮまたはＣを表し、またはＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４の各々は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲを表し；
Ａは独立して、Ｈ、非置換もしくは置換される直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から選択され；
ｎは、１～４の整数（例えば、１または２、１～３、１、２、３または４）であり；
Ｒは、結合、Ｈ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、非置換もしくは置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル、および／または一つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される）、非置換または置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、アルコキシルは任意選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルで置換される）、任意選択的に置換される４～６員のシクロアルキル、任意選択的に置換される４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、およびＮＯ２を含み、一つのＲは、Ｌに共有結合され；
Ｒ’およびＲ”は独立して、結合、Ｈ、および置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）からなる群から選択され；
Figure 2024515619000015
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含み：
Figure 2024515619000016
式中、
式（ｇ）のＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨおよびＮ－アルキルの群から選択され；
式（ｇ）のＡは、Ｈ、メチル、または任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり；
ｎは、１～４の整数であり；
式（ｇ）のＲは独立して、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、メチル、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリールまたはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシから選択され、この場合において一つのＲまたはＷは、任意選択的に、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはそれらの組み合わせに共有結合されるように改変され；および
式（ｇ）の
Figure 2024515619000017
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、以下の構造を有し：
Figure 2024515619000018
式中、
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ（例えば、ＣＨ（ＣＨ３））、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、またはＮであり；
各Ｘは独立して、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２から選択され；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｇは、Ｈ、メチルまたはＯＨであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４のそれぞれは独立して、ＨまたはＲで置換されるＮまたはＣを表し；
Ａは、Ｈ、非置換もしくは置換の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃｌ、またはＦであり；
ｎは、１～４の整数（例えば、１または２、１～３、１、２、３または４）であり；
各Ｒは独立して、結合、Ｈ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、非置換もしくは置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル、および／または一つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される）、非置換または置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、アルコキシルは任意選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルで置換される）、任意選択的に置換される４～６員のシクロアルキル、任意選択的に置換される４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、またはＮＯ２であり、一つのＲは、Ｌに共有結合され；
Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、結合、Ｈ、および置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択され；ならびに
Figure 2024515619000019
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、以下の構造を有し：
Figure 2024515619000020
式中、
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（Ｃ１－３アルキル）（例えば、ＣＨ（ＣＨ３））、Ｃ＝Ｏであり；
Ｇは、Ｈ、メチルまたはＯＨであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４のそれぞれは独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲを表し；
Ａは、Ｈ、非置換もしくは置換の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃｌ、またはＦであり；
ｎは、１～４の整数であり；
Ｒは、結合、Ｈ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、非置換もしくは置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル、および／または一つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される）、非置換または置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、アルコキシルは任意選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルで置換される）、任意選択的に置換される４～６員のシクロアルキル、任意選択的に置換される４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、またはＮＯ２であり、一つのＲは、Ｌに共有結合され；
Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、結合、Ｈ、および置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択され；ならびに
Figure 2024515619000021
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒは、以下から選択され：Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリールまたはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシ）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、少なくとも一つのＲ（例えば、以下のＯ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリールまたはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシ、から選択されるＲ基）、またはＷは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ’（例えば、ＣＬＭ’とは、第一のＣＬＭと同じ構造または異なる構造を有する追加のＣＬＭである）、またはそれらの組み合わせに共有結合されるように改変される。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ａ）～（ｇ）のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｑ１～Ｑ４、Ａ、およびＲｎは独立して、リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＣＬＭもしくはＣＬＭ’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、Ｒｎは、１～４個の、独立して選択される官能基または原子、例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリールまたはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシを、ＣＬＭのアリールまたはヘテロアリール上に含み、任意選択的に、そのうちの一つは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）、またはそれらの組み合わせに共有結合されるように改変される。
より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子において示される異なる特性の１つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。
Figure 2024515619000022
Figure 2024515619000023
Figure 2024515619000024
Figure 2024515619000025
Figure 2024515619000026
Figure 2024515619000027
Figure 2024515619000028
Figure 2024515619000029
Figure 2024515619000030
Figure 2024515619000031
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲｎは、独立して、リンカーおよび／または一つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭまたはＣＬＭ’基に接続するリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲｎは、独立して、リンカーおよび／または一つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭまたはＣＬＭ’基に接続するリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＲｎは、独立して、リンカーおよび／または一つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ、もしくはＣＬＭ’基に結合するリンカーに共有結合してもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒｎは改変されて、リンカー基（Ｌ）、ＰＴＭ、ＵＬＭ、ＣＬＭと同じ化学構造を有する第二のＣＬＭ、ＣＬＭ’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合される。
特定の例において、「ＣＬＭ」は、セレブロンＥ３リガーゼに結合するイミドであってもよい。これらのイミドおよびリンカー結合点は、限定されないが、以下の構造であってもよい。
Figure 2024515619000032
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、以下から選択され：
Figure 2024515619000033
式中、
ＣＬＭの
Figure 2024515619000034
は、Ｌとの結合点を示し；および
Ｎ＊は、化学リンカー基と共有される窒素原子である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、以下から選択され：
Figure 2024515619000035
Figure 2024515619000036
Figure 2024515619000037
Figure 2024515619000038
Figure 2024515619000039
Figure 2024515619000040
Figure 2024515619000041
Figure 2024515619000042
式中、
ＣＬＭの
Figure 2024515619000043
は、Ｌとの結合点を示し；および
Ｎ＊は、化学リンカー基と共有される窒素原子である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、以下から選択される：
Figure 2024515619000044
Figure 2024515619000045
Figure 2024515619000046
Figure 2024515619000047
式中、
ＵＬＭの
Figure 2024515619000048
は、リンカー基またはＰＴＭとの結合点を示し、および
Ｎ＊は、化学リンカー基またはＰＴＭと共有される窒素原子である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下からなる群から選択され：
Figure 2024515619000049
Figure 2024515619000050
式中、
ＵＬＭの
Figure 2024515619000051
は、化学リンカー基またはＰＴＭとの結合点を示し；および
Ｎ＊は、化学リンカー基またはＰＴＭと共有される窒素原子である。
例示的なリンカー
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して一つ以上のＵＬＭ（例えば、少なくとも一つのＣＬＭ）に化学的に連結される、または結合される一つ以上のＰＴＭを含む。特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、一つ以上の共有結合された構造単位を含む基であり（例えば、－ＡＬ１…（ＡＬ）ｑ－または－（ＡＬ）ｑ－）、この場合においてＡＬ１は、ＰＴＭに結合された基であり、（ＡＬ）ｑは、ＵＬＭに結合された基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）とＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）の接続または結合は、安定的なＬ－ＵＬＭ接続である。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）とＵＬＭが、ヘテロ原子を介して接続されるとき、後続する任意のヘテロ原子は、存在する場合、例えばアセタール基またはアミナル基など、少なくとも一つの単一炭素原子（例えば、－ＣＨ２－）によって分離される。さらなる例として、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）とＵＬＭが、ヘテロ原子を介して接続されるとき、当該ヘテロ原子はエステルの一部ではない。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基Ｌは、式－（ＡＬ）ｑ－によって表される結合または化学リンカー基であり、式中、Ａは、化学部分であり、ｑは、１～１００の整数（例えば、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７，４８，４９，５０，５１，５２，５３，５４，５５，５６，５７，５８，５９，６０，６１，６２，６３，６４，６５，６６，６７，６８，６９，７０，７１，７２，７３，７４，７５，７６，７７，７８，７９，または８０）であり、Ｌは、ＰＴＭおよびＵＬＭに共有結合され、ＰＴＭとタンパク質標的の充分な結合、およびＵＬＭとＥ３ユビキチンリガーゼの充分な結合を提供して、標的タンパク質ユビキチン化を生じさせる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基Ｌは、－（ＡＬ）ｑ－であり、式中、
（ＡＬ）ｑは、ＵＬＭ（例えばＣＬＭ）、ＰＴＭ部分、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つに連結された基であり、
リンカーのｑは、１以上の整数であり、
各ＡＬは独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換される単環式または二環式のＣ３－１１シクロアルキル、１～９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるＣ５－１３スピロシクロアルキル、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換される単環式または二環式のＣ３－１１ヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるＣ５－１３スピロヘテロシクリル、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるアリール、ならびに１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２は、各々独立して、任意選択的に他の基に連結されて、任意選択的に１～４個のＲＬ５基で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、単環式もしくは二環式のアリール、単環式もしくは二環式のヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ３－８シクロアルキル、ＳＣ３－８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨ ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨ ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、またはＮＨ ＳＯ２ＮＨ２である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、好ましくは各Ａは独立して、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるＣ３－１１の単環式もしくは二環式のシクロアルキル、１～９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるＣ５－１３スピロシクロアルキル、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるＣ３－１１の単環式もしくは二環式のヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるＣ５－１３スピロヘテロシクリル、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるアリール、ならびに１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、５員もしくは６員のアリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ３－８シクロアルキル、ＳＣ３－８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨ ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨ ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、またはＮＨ ＳＯ２ＮＨ２である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカーのｑは、０以上の整数である。特定の実施形態では、ｑは、１以上の整数である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、例えば、リンカーのｑが２よりも大きい場合、（ＡＬ）ｑは、ＡＬ１および（ＡＬ）ｑである基であり、単位ＡＬは、ＰＴＭとＵＬＭの結合である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、例えば、リンカーのｑが２である場合、（ＡＬ）ｑは、ＡＬ１およびＵＬＭに接続される基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、例えば、リンカーのｑが１である場合、リンカー基Ｌの構造は－ＡＬ１－であり、およびＡＬ１は、ＵＬＭ部分とＰＴＭ部分に接続される基である。
本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含み：
－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（シクロアルキル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－ＮＨ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－アリール－ＣＨ２、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－シクロアルキル－Ｏ－アリール－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－シクロアルキル－Ｏ－（ヘテロアリール）ｌ－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロシクリル）－ＣＨ２、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（ヘテロシクリル）－（ヘテロシクリル）－ＣＨ２、－Ｎ（Ｒ１Ｒ２）－（ヘテロシクリル）－ＣＨ２；式中、
リンカーのｎは、０～１０であってもよく；
リンカーのＲは、Ｈ、低アルキルであってもよく；
リンカーのＲ１およびＲ２は、Ｎ結合を有する環を形成してもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１２，Ｃ１３，Ｃ１４，Ｃ１５，Ｃ１６，Ｃ１７，Ｃ１８，Ｃ１９，Ｃ２０，Ｃ２１，Ｃ２２，Ｃ２３，Ｃ２４，Ｃ２５，Ｃ２６，Ｃ２７，Ｃ２８，Ｃ２９，Ｃ３０，Ｃ３１，Ｃ３２，Ｃ３３，Ｃ３４，Ｃ３５，Ｃ３６，Ｃ３７，Ｃ３８，Ｃ３９，Ｃ４０，Ｃ４１，Ｃ４２，Ｃ４３，Ｃ４４，Ｃ４５，Ｃ４６，Ｃ４７，Ｃ４８，Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、この場合において各炭素は任意選択的に、（１）価数を完全にするために適切な数の水素、置換基またはその両方を有するＮ原子、Ｓ原子、Ｐ原子またはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意選択的に置換されるシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、（３）任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキルもしくは二環式ヘテロシクロアルキル、（４）任意選択的に置換されるアリールもしくは二環式アリール、または（５）任意選択的に置換されるヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリール、と置換される。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子－ヘテロ原子結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は共有結合リンカーではないか、または隣接して位置しない）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１２，Ｃ１３，Ｃ１４，Ｃ１５，Ｃ１６，Ｃ１７，Ｃ１８，Ｃ１９，Ｃ２０，Ｃ２１，Ｃ２２，Ｃ２３，Ｃ２４，Ｃ２５，Ｃ２６，Ｃ２７，Ｃ２８，Ｃ２９，Ｃ３０，Ｃ３１，Ｃ３２，Ｃ３３，Ｃ３４，Ｃ３５，Ｃ３６，Ｃ３７，Ｃ３８，Ｃ３９，Ｃ４０，Ｃ４１，Ｃ４２，Ｃ４３，Ｃ４４，Ｃ４５，Ｃ４６，Ｃ４７，Ｃ４８，Ｃ４９，またはＣ５０アルキル）を含み、この場合において、
各炭素は任意選択的に、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、任意選択的に１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換される単環式もしくは二環式のＣ３－１１シクロアルキル、任意選択的に１～９個ＲＬ１および／またはＲＬ２の基で置換されるＣ５－１３スピロシクロアルキル、任意選択的に１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換される単環式もしくは二環式のＣ３－１１ヘテロシクリル、任意選択的に１～８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換されるＣ５－１３スピロヘテロシクリル、任意選択的に１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換される単環式もしくは二環式のアリール、または任意選択的に１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換される単環式もしくは二環式のヘテロアリールで置換され、この場合においてＲＬ１またはＲＬ２はそれぞれ独立して任意選択的に他の基と結合されて、任意選択的に１～４個のＲＬ５基で置換されるシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成し；および、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ１－８シクロアルキル、ＳＣ１－８シクロアルキル、ＮＨＣ１－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨ ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨ ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、またはＮＨ ＳＯ２ＮＨ２である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子－ヘテロ原子結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は共有結合リンカーではないか、または隣接して位置しない）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカーの任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ５０アルキル（および本明細書に記載される下位の基）の各炭素は、任意選択的に、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、任意選択的に１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換されるＣ３－１１の単環式もしくは二環式のシクロアルキル、任意選択的に１～９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換されるＣ５－１３スピロシクロアルキル、任意選択的に１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換される単環式もしくは二環式のＣ３－１１ヘテロシクリル、任意選択的に１～８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換されるＣ５－１３スピロヘテロシクリル、任意選択的に１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換されるアリール、または任意選択的に１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換されるヘテロアリールと置換される。
本明細書において記載する任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、任意選択的に置換される約１～約５０個（例えば、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７，４８，４９，または５０）のアルキレングリコール単位を含み、この場合において炭素または酸素は、価数を完全にするために適切な数の水素を有するＮ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子で置換され得る。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下から選択される化学構造を有し：
Figure 2024515619000052
Figure 2024515619000053
 この場合において炭素または酸素は、価数を完全にするために適切な数の水素を有するＮ原子、Ｓ原子、Ｐ原子またはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子と置換されてもよく、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは独立して、０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，および２０から選択される。
本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含み、
Figure 2024515619000054
式中、
Figure 2024515619000055
はそれぞれ独立して、３～７員シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル（例えば、４～６員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル）であり、重複している環は、スピロ環式の環を示し；
ｍ、ｎ、ｏおよびｐのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５または６であり；
ＲＬは、ＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
リンカーは任意選択的に、（ｉ）＝Ｏおよび（ｉｉ）Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）およびハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）から独立して選択される１～４個（例えば、１、２、３または４個）の置換基、のうちの少なくとも一つと置換され；および
Figure 2024515619000056
は、ＰＴＭまたはＵＬＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下から選択される化学構造を有し：
Figure 2024515619000057
Figure 2024515619000058
式中、
Figure 2024515619000059
はそれぞれ独立して、３～７員シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル（例えば、４～６員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル）であり、重複している環は、スピロ環式の環を示し；
Figure 2024515619000060
は、８～１０員の架橋シクロアルキル、８～１０員の架橋ヘテロシルコアルキル、一つまたは二つの二重結合を有する３～７員のヘテロシクリル（例えば、一つまたは二つの二重結合を有する３～７員のヘテロシクリル）、または７～１０員の縮合二環式ヘテロシクロアルキル（例えば、７～９員の縮合二環式ヘテロシクロアルキル）であり；
ｍ、ｎ、ｏおよびｐのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５または６であり；
ＲＬは、ＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
リンカーは任意選択的に、（ｉ）＝Ｏおよび（ｉｉ）Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）、ＯＨ、およびハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）から独立して選択される１～４個（例えば、１、２、３または４個）の置換基、のうちの少なくとも一つと置換され；および
Figure 2024515619000061
は、ＰＴＭまたはＣＬＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化学リンカー基は、
Figure 2024515619000062
から選択され、この場合において＊は、ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、またはＣＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、炭素または窒素）を示しており、
Figure 2024515619000063
のそれぞれは、ＣＬＭまたはＰＴＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化学リンカー基は、
Figure 2024515619000064
から選択され、この場合において＊は、ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、またはＣＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、炭素または窒素）を示しており、
Figure 2024515619000065
のそれぞれは、ＣＬＭまたはＰＴＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化学リンカー基は、
Figure 2024515619000066
であり、
式中、
置換基を含まない上記の化学リンカー基は、任意選択的に、（ｉ）＝Ｏおよび（ｉｉ）Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）およびハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）から独立して選択される１～４個（例えば、１、２、３または４個）の置換基、のうちの少なくとも一つと置換され；
＊は、ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、またはＣＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、窒素、炭素または酸素）であり；
Figure 2024515619000067
は、ＰＴＭまたはＣＬＭとの結合点を示し；および
ｍ、ｎ、ｏ、およびｐのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０（好ましくは０、１、２、または３）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化学リンカー基は、１個または２個の置換基と任意選択的に置換され、当該置換基は、Ｃ１－３アルキル（好ましくはメチル）から独立して選択され、ｐおよびｏは、それぞれ０であり、ｍは１である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化学リンカー基は、
Figure 2024515619000068
Figure 2024515619000069
であり、
式中、
置換基を含まない上記の化学リンカー基は、任意選択的に、（ｉ）＝Ｏおよび（ｉｉ）Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）およびハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）から独立して選択される１～４個（例えば、１、２、３または４個）の置換基、のうちの少なくとも一つと置換され；
＊は、ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、またはＣＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、窒素または炭素）を示し；
Figure 2024515619000070
は、ＰＴＭまたはＣＬＭとの結合点を示し；および
ｍ、ｎ、ｏ、およびｐのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０（好ましくは０、１、２、または３）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化学リンカー基は、
Figure 2024515619000071
Figure 2024515619000072
Figure 2024515619000073
Figure 2024515619000074
Figure 2024515619000075
Figure 2024515619000076
Figure 2024515619000077
Figure 2024515619000078
であり、
式中、
置換基を含まない上記の化学リンカー基は、任意選択的に、（ｉ）＝Ｏおよび（ｉｉ）Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）およびハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）から独立して選択される１～４個（例えば、１、２、３または４個）の置換基、のうちの少なくとも一つと置換され；
＊は、ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、またはＣＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、窒素または炭素）を示し；
Figure 2024515619000079
は、ＰＴＭまたはＣＬＭとの結合点を示し；および
ｍ、ｎ、およびｏのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０（好ましくは０、１、２、または３）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化学リンカー基は、
Figure 2024515619000080
Figure 2024515619000081
Figure 2024515619000082
Figure 2024515619000083
であり、
式中、
置換基を含まない上記の化学リンカー基は、任意選択的に、（ｉ）＝Ｏおよび（ｉｉ）Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）およびハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）から独立して選択される１～４個（例えば、１、２、３または４個）の置換基、のうちの少なくとも一つと置換され；
＊は、ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、またはＣＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、窒素または炭素）を示し；
Figure 2024515619000084
は、ＰＴＭまたはＣＬＭとの結合点を示し；および
ｍ、ｎ、ｏ、およびｐのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０（好ましくは０、１、２、または３）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下から選択される一般構造により表される基を含み：
Figure 2024515619000085
Figure 2024515619000086
Figure 2024515619000087
Figure 2024515619000088
Figure 2024515619000089
Figure 2024515619000090
Figure 2024515619000091
Figure 2024515619000092
Figure 2024515619000093
Figure 2024515619000094
Figure 2024515619000095
Figure 2024515619000096
式中、
置換基を含まない上記のリンカー（Ｌ）は、任意選択的に、（ｉ）＝Ｏおよび（ｉｉ）Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）およびハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）から独立して選択される１～４個（例えば、１、２、３または４個）の置換基、のうちの少なくとも一つと置換され；
＊は、ＵＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、またはＵＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、窒素、炭素または酸素）であり；
Figure 2024515619000097
は、ＰＴＭまたはＵＬＭとの結合点を示し；および
ｍ、ｎ、およびｏのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０（好ましくは０、１、２、または３）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカーは、以下の化学構造を有し：
Figure 2024515619000098
式中、
ＸＬは、Ｎ基またはＣＨ基であり；
ｍ、ｎ、ｏ、およびｐのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０（好ましくは０、１、２、または３）であり；
＊は、ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、またはＣＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、窒素または炭素）を示し；
Figure 2024515619000099
は、ＰＴＭまたはＣＬＭとの結合点を示し；および
化学リンカーは、０～４個の置換基（好ましくは、０、１、または２個の置換基）を含み、各置換基は独立して、Ｃ１－３アルキル（好ましくは、メチル）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカーは、以下の化学構造を有し：
Figure 2024515619000100
式中、
ＸＬは、ＮまたはＣＨ基であり；
Figure 2024515619000101
は、立体特異的な結合を表し、一方が（Ｒ）構造を有し、他方は（Ｓ）構造を有し；
＊は、ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、またはＣＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、窒素または炭素）を示し；
Figure 2024515619000102
は、ＰＴＭまたはＣＬＭとの結合点を示し；および
化学リンカーは、０～４個の置換基（好ましくは、０、１、または２個の置換基）を含み、各置換基は独立して、Ｃ１－３アルキル（好ましくは、メチル）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される構造により表される基を含み：
Figure 2024515619000103
式中、＊は、ＵＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、またはＵＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、炭素、窒素または酸素）を示し、
Figure 2024515619000104
のそれぞれは、ＵＬＭまたはＰＴＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される構造により表される基を含み：
Figure 2024515619000105
Figure 2024515619000106
Figure 2024515619000107
式中、＊は、ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、またはＣＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、炭素、窒素または酸素）を示し、
Figure 2024515619000108
のそれぞれは、ＣＬＭまたはＰＴＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含み、
Figure 2024515619000109
Figure 2024515619000110
式中、＊は、ＵＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、またはＵＬＭもしくはＰＴＭに共有される窒素原子または炭素原子であり、
Figure 2024515619000111
は、ＵＬＭまたはＰＴＭとの結合点を示す。
ＵＬＭ基とＰＴＭ基は、リンカーの化学的性質に対し適切であり、安定的な任意の基を介してリンカー基に共有結合されてもよく、本開示の好ましい態様においては、リンカーは独立してＵＬＭ基とＰＴＭ基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバミン酸塩（ウレタン）、炭素またはエーテルを介して共有結合され、それら各基は、ＵＬＭ基とＰＴＭ基上のいずれかに挿入され、ユビキチンリガーゼに対するＵＬＭ基の最大結合と、分解される標的タンパク質に対するＰＴＭ基の最大結合を提供し得る。（ＰＴＭ基がＵＬＭ基である特定の態様では、分解される標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼそれ自体でもあり得ることに留意されたい）。特定の好ましい態様では、リンカーは、ＵＬＭ基および／またはＰＴＭ基上の任意で置換されるアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環基に結合されてもよい。
例示的なＰＴＭ
本開示の好ましい態様において、ＰＴＭ基は、標的タンパク質に結合する基である。ＰＴＭ基の標的は多種であり、その配列の少なくとも一部が細胞内に存在し、ＰＴＭ基に結合し得るような、細胞内で発現されるタンパク質から標的が選択される。「タンパク質」という用語は、本開示に従いＰＴＭ基に結合することができる充分な長さのオリゴヌクレオチド配列およびポリペプチド配列を含む。本明細書において別段に記載されるように、真核細胞系、またはウイルス、細菌もしくは真菌を含む微生物系の任意のタンパク質が、本開示化合物により調節されるユビキチン化の標的である。標的タンパク質は真核細胞のタンパク質であることが好ましい。
本開示に従うＰＴＭ基は、例えば、タンパク質に特異的に結合する（標的タンパク質に結合する）任意の部分を含み、かつ以下の低分子標的タンパク質部分の非限定的な例を含む：Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＢＣＬ６阻害剤、ＨＤＭ２＆ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチル基転移酵素阻害剤、血管形成阻害薬、核ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、および特にアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物。以下に記載される組成物は、一連の低分子標的タンパク質結合部分のいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、ユビキチンリガーゼに近接してユビキチン化および分解を行う目的で、標的タンパク質（そこにタンパク質標的部分が結合される）を提示するために、好ましくはリンカーを通してユビキチンリガーゼ結合部分に結合される。
タンパク質標的部分またはＰＴＭ基に結合することができ、ユビキチンリガーゼによって作用されるか、またはユビキチンリガーゼによって分解され得る任意のタンパク質が、本開示に従う標的タンパク質である。概して、標的タンパク質としては例えば、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質が挙げられ、ならびに触媒活性、アロマターゼ活性、モーター活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス（同化作用と異化作用）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ活性を有するタンパク質、酸化還元活性、トランスフェラーゼ活性、加水分解活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御活性、シグナル伝達活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞伝達、生物プロセスの制御、発生、細胞分化、刺激応答、行動性タンパク質、細胞付着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質（タンパク質輸送活性、核輸送、鉄輸送活性、チャンネル輸送活性、キャリア活性、透過活性、分泌活性、電子伝達活性を含む）、貪食、シャペロン制御活性、核酸結合活性、転写制御活性、細胞外統合および生合成活性、翻訳制御活性に関与するタンパク質を含む、細胞統合的機能に関与するタンパク質が挙げられる。対象タンパク質としては、薬剤治療の標的としてのヒト、他の動物を含む真核生物と原核生物に由来するタンパク質が挙げられ、動物としては、家畜動物、抗生物質および他の抗微生物剤の標的の決定に対する微生物、ならびに植物、さらには特にウイルスなどが挙げられる。
本開示を使用して、多くの病態および／または状態を治療してもよく、当該病態および／または状態は、タンパク質が脱制御状態であり、患者がタンパク質の分解および／または阻害から利益を得るであろう任意の病態および／または状態を含む。
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、がんの治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。特定の追加的な実施形態では、疾患は、リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺がんである。
別の態様では、本開示は、タンパク質またはポリペプチドを分解することにより、その必要のある対象の病態を治療する方法、または疾患もしくは状態の症状を改善する方法に関するものであり、ここで当該タンパク質またはポリペプチドを介して病態または状態は調節されており、当該方法は、該患者または対象に、上述の少なくとも一つの化合物の有効量、例えば治療有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤と併用して投与することを含み、ここで当該組成物は、当該対象の疾患もしくは障害もしくはその症状の治療または改善に有効である。本開示方法を使用して、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物の有効量を投与することにより、がんを含む多くの症状または状態が治療され得る。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの他の外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病態および／もしくは状態が生じるタンパク質の過剰発現により引き起こされる病態であってもよい。
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
「標的タンパク質」という用語は、以下の本明細書において、本開示化合物が結合し、ユビキチンリガーゼにより分解される標的であるタンパク質またはポリペプチドを記述するために使用される。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、少なくとも一つのリンカー基Ｌを介して、少なくとも一つのＵＬＭ基（例えば、ＣＬＭ）に結合される。
タンパク質標的部分に結合され得る、およびユビキチンリガーゼ結合部分が結合して、リガーゼにより分解され得る標的タンパク質には、任意のタンパク質またはペプチドが含まれ、その断片、そのアナログ、および／またはそのホモログが含まれる。標的タンパク質としては、構造的、制御的、ホルモン性、酵素的、遺伝的、免疫的、収縮的、保存的、輸送、およびシグナル伝達を含む任意の生物機能または活性を有するタンパク質およびペプチドが挙げられる。より具体的には、ヒト治療に対する薬剤標的の多くがタンパク質標的となり、そのタンパク質標的に対して、タンパク質標的部分が結合し、本開示に従う化合物内へと組み込まれ得る。これらタンパク質としては、多くの多遺伝子病において機能回復に使用され得るタンパク質が挙げられ、例えば、Ｂ７．１およびＢ７、ＴＩＮＦＲｌｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、アポトーシス経路のＢｃｌＩＢａｘおよび他のパートナー因子、Ｃ５ａ受容体、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素、ＰＤＥ Ｖホスホジエステラーゼ型、ＰＤＥ ＩＶホスホジエステラーゼ４型、ＰＤＥ Ｉ、ＰＤＥＩＩ、ＰＤＥＩＩＩ、スクアランシクラーゼ阻害物質、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ、シクロ－オキシゲナーゼ１、シクロ－オキシゲナーゼ２、５ＨＴ受容体、ドーパミン受容体、Ｇタンパク質、すなわちＧｑ、ヒスタミン受容体、５－リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、ＧＡＰＤＨトリパノソーマル、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、ＪＡＷ ＳＴＡＴ、ＲＸＲおよび類似物、ＨＩＶ １プロテアーゼ、ＨＩＶ １インテグラーゼ、インフルエンザノイラミニダーゼ、Ｂ型肝炎ウイルス逆転写酵素、ナトリウムチャンネル、多剤耐性（ＭＤＲ）、タンパク質 Ｐ－糖たんぱく質（およびＭＲＰ）、チロシンキナーゼ、ＣＤ２３、ＣＤ１２４、チロシンキナーゼｐ５６ ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ－２受容体、ＢＣＬ６、ＩＬ－１受容体、ＴＮＦ－αＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａｔ＋チャンネル、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ－４ インテグリン、セレクチン、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、ＲａｓｌＲａｆｌＭＥＷＥＲＫ経路、インターロイキン－１変換酵素、カスパーゼ、ＨＣＶ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶ ＮＳ３ ＲＮＡヘリカーゼ、グリシナミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス－１（ＨＳＶ－Ｉ）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロテアーゼ、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送タンパク質阻害物質、胆汁酸輸送阻害物質、５α還元酵素阻害物質、アンギオテンシン１１、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドＹおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびＡＭＰデアミナーゼ、プリン作動性受容体（Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６、Ｐ２Ｘ１－７）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、ＴｒｋＡ ＮＧＦの受容体、ベータ－アミロイド、チロシンキナーゼ Ｆｌｋ－ＩＩＫＤＲ、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Ｈｅｒ－２１ ｎｅｕ、テロメラーゼ阻害、細胞質型ホスホリパーゼＡ２、およびＥＧＦ受容体チロシンキナーゼが挙げられる。追加のタンパク質標的としては、例えば、エクジソン２０－モノオキシゲナーゼ、ＧＡＢＡ作動性塩素チャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素チャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質としては、アセチルＣｏａカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸－リン酸シンターゼが挙げられる。
これらの様々なタンパク質標的は、当該タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用されてもよく、そして本開示化合物内に当該部分を組み込むことによって、治療の最終結果に対して当該タンパク質の活性レベルを変えることができる。
「タンパク質標的部分」または「ＰＴＭ」という用語は、標的タンパク質または対象の他のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによる当該タンパク質またはポリペプチドの分解が生じうるように、当該タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置／提示する低分子を記載するために使用される。以下に記載される組成物は、低分子標的タンパク質の構成因子のうちのいくつかを例示する。本開示による例示的なタンパク質標的部分としては、ハロアルカンハロゲン化酵素阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＢＣＬ６阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチル基転移酵素阻害剤、血管形成阻害薬、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。
本明細書に記載される組成は、これらのタイプの一連の低分子標的タンパク質結合部分のいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。以下で本明細書に引用される参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、ＢＣＬ６に結合する低分子である。例えば、本明細書において記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下のＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、またはＰＴＭＩＶの化学構造により表される：
Figure 2024515619000112
式中、
各ＲＰＴＭ１は独立して以下であり：Ｈ；ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＯ２；－ＮＨ２；任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、または任意選択的にＯＨもしくはイソプロピル基で置換されるＣ１－Ｃ８アルキル）；Ｏ－任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル；任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ４アルキニル；任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ４アルキン；任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキル（例えば、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ７ヒドロキシアルキル）；任意選択的に置換されるアルキルシクロアルキル（例えば、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル；またはその両方を含む）；任意選択的に置換されるアルキル－アリール（例えば、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換される５～１０員のヘテロアリール、またはその両方を含む）；任意選択的に置換されるアルキル－ヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換される５～１０員のヘテロアリール、またはその両方を含む）；任意選択的に置換されるアルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換される５員もしくは６員のヘテロアリール、それらは任意選択的にＣ１－Ｃ４アルキルで置換される；ヘテロアリールは、オキサゾール－４－イル、１，３，４－トリアゾール－２－イル、およびイミダゾール－１－イルから選択される；またはそれらの組み合わせ、を含む）；任意選択的に置換される－ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ５アルキル、任意選択的に置換される５～８員のヘテロアリール、それらは任意選択的にＣ１－Ｃ４アルキルで置換される、Ｎ－ＣＨ２－ピラゾール－４－イル、またはそれらの組み合わせ）；任意選択的に置換されるアルコキシ（例えば、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキルまたは－ＯＣＨ３）；任意選択的に置換されるＯ－ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換される３～１２員または４～７員のヘテロシクリル；任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル；任意選択的に置換されるＣ３－１２単環式または二環式のヘテロシクロアルキル；それらは任意選択的に少なくとも一つのＯＨ、Ｃ１－Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、＝Ｏ、ＮＨ２で置換される；またはそれらの組み合わせ、を含む）；任意選択的に置換されるＳ－ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換される４～７員のヘテロシクリル；任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル；それらは任意選択的に少なくとも一つのＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、＝Ｏ、またはそれらの組み合わせで置換される、を含む）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000113
（例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキルで任意選択的に置換される；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、式中、各ｕおよびｖは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000114
（例えば、任意選択的に直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキルで置換される；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000115
（例えば、任意選択的に直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキルで置換される；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＨＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、式中、各ｕおよびｖは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000116
（例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキルで任意選択的に置換される；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000117
（例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキルで任意選択的に置換される；－（ＣＨ２）ｕＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＣＨＣＨＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、式中、各ｕ、ｖ、およびｗは独立して１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000118
（例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキルで任意選択的に置換される；－ＮＨ－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＮＨ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、式中、各ｕおよびｖは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；フルオロアルコキシ（例えば、モノ－、ジ－および／またはトリ－フルオロアルコキシ）；任意選択的に置換される単環式または二環式のシクロアルキル（例えば、任意選択的に３～１２員のシクロアルキル；ＯＨ、＝Ｏ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル（例え、メチル、エチルまたはブチル）またはＮＨ２のうちの少なくとも一つで任意選択的に置換される；またはそれらの組み合わせ）；任意選択的に置換されるヒドロキシシクロアルキル；任意選択的に置換されるアリール（例えば、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ１０アリール、任意選択的に置換される５～７員のアリール；それらは少なくとも一つのハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）で任意選択的に置換される；またはそれらの組み合わせ）、任意選択的に置換されるヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換される５～１０員のヘテロアリール、任意選択的に置換される５～７員のヘテロアリール；任意選択的に置換される５員のヘテロアリール；それらは少なくとも一つのハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）で任意選択的に置換される；またはそれらの組み合わせ）、それらは当該ヘテロアリールのＣ原子またはＮ原子を介して、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３、Ｑ１４、またはＱ１５に結合される（例えば、任意選択的に置換される－（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｘ－を介して任意選択的に結合される、Ｑ１６に任意選択的に結合されるもののうちの少なくとも一つ、またはそれらの組み合わせ）；任意選択的に置換される単環式または二環式のヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換される３～１２員のヘテロシクリル；Ｃ３－Ｃ１２の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル、アゼチジン１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、またはホモピペラジン－１－イル、それぞれＯＨ、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ５アルキル（メチル基、エチル基またはブチル基）またはＮＨ２で任意選択的に置換される）、それらは当該ヘテロシクリルのＣ原子またはＮ原子を介して、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３、Ｑ１４、またはＱ１５に任意選択的に結合される（例えば、任意選択的に置換される－（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｘ－を介して任意選択的に結合される、Ｑ１６に任意選択的に結合されるもののうちの少なくとも一つ、またはその両方）；
各ｔ１は独立して、１、２、３、４、または５であり；
各ｔ２は独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａは各々独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３）、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２または－ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２ＯＣＨ３であるか、またはＲＰＴＭ１ａとＲＰＴＭ２ａは一緒に結合して、３～１０員の環を形成し；
Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１２、Ｑ１３、Ｑ１４、およびＱ１５は各々独立して、Ｎ、Ｏ、またはＣであり、各々が、一つ以上の独立して選択されるＲＰＴＭ１（例えば、価数に応じて、１、２、または３個の独立して選択されるＲＰＴＭ１）で任意選択的に置換され；
Ｑ１６は、Ｈ、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、任意で置換される直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、または任意で置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、またはＯＨもしくはイソプロピル基で任意で置換されるＣ１－Ｃ８アルキル）、Ｏ－任意で置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキニル、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキン、または任意で置換される直鎖もしくは分岐鎖のヒドロキシアルキル（例えば、任意で置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ７ヒドロキシアルキル）で置換される、好ましくはＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、または任意で置換される直鎖もしくは分岐鎖アルキルで置換される、Ｃであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
Figure 2024515619000119
は、単結合または二重結合であり；
ｎは、０～１０の整数であり；および
ＰＴＭの
Figure 2024515619000120
は、化学リンカー基またはＵＬＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択され：
Figure 2024515619000121
式中、
ＲＰＴＭ５は、Ｈ、任意で置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル基、エチル基またはイソプロピル基）、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０アリール、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、または任意で置換されるＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリルであり；
Ｑ６およびＱ１６はそれぞれ独立してＮまたはＣＨであり；
Ｑ７およびＱ１４はそれぞれ独立してＮまたはＣＨであり；
ＸＰＴＭ１は、Ｈ、Ｃｌ、またはＦであり；
ＸＰＴＭ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；
Ｑ８およびＱ９の
Figure 2024515619000122
は、単結合または二重結合であり、
Ｑ８およびＱ９が単結合によって連結される場合、
Ｑ８は、ＣＨ２であり；および
Ｑ９は、ＣＨ（ＲＰＴＭ３）またはＮ（ＲＰＴＭ３）であり；
Ｑ８およびＱ９が二重結合によって連結される場合、
Ｑ８は、ＣＨであり；および
Ｑ９は、Ｃ（ＲＰＴＭ３）であり；
ＲＰＴＭ３は：－ＯＨ；－Ｃｌ；－Ｆ；－ＣＮ；任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ３）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000123
（例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃｌ；－Ｆ、－ＣＮ、または－ＯＨで任意選択的に置換される）；または任意選択的に置換される
Figure 2024515619000124
（例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮまたは－ＯＨで任意選択的に置換される）、であり；
ＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３）、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ３）、またはＣＨ２ＯＣＨ３であり；
各ｔ１は独立して、１、２、３、４、または５であり；および
各ｔ２は独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ＲＰＭＴ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択的に置換される－ＮＨ２（例えば、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２または－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル））、任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖の－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意選択的に置換される単環式もしくは二環式のＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジン１－イル、アゼチジン１－イル－３－オール、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、ホモピペラジン－１－イル、
Figure 2024515619000125
それぞれ任意選択的にＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣｌまたはＮＨ２のうちの一つ以上で置換される）、任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ３－１２の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル（例えば、一つ以上のＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣｌまたはＮＨ２で任意選択的に置換される）、または任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１２シクロアルキル（例えば、ＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣｌまたはＮＨ２のうちの一つ以上で任意選択的に置換される）、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ６ヘテロアリール（例えば、一つ以上の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣｌまたはＮＨ２で任意選択的に置換される）、または任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ６アリール（例えば、一つ以上の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＮＨ２で任意選択的に置換される）、であり；および
ＰＴＭの
Figure 2024515619000126
は、Ｌとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｑ８およびＱ９の
Figure 2024515619000127
は二重結合であり、Ｑ８はＣＨであり、およびＱ９はＣ（ＲＰＴＭ３）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭＩＩの少なくとも一つのＲＰＭＴ１、または本明細書に記載される他のＰＴＭ構造の関連する位置は、リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭに共有結合されるように改変される。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭＩＩのＱ６～Ｑ１５のうちの少なくとも一つ、または本明細書に記載される他のＰＴＭ構造の関連する位置は、化学リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭに共有結合されるように改変される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩＩ、または本明細書に記載される他のＰＴＭ構造の関連する位置）のＸは、Ｏである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択され：
Figure 2024515619000128
式中、ＰＴＭの
Figure 2024515619000129
は、化学リンカー基またはＵＬＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択され：
Figure 2024515619000130
式中、ＰＴＭの
Figure 2024515619000131
は、化学リンカー基またはＵＬＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、少なくとも一つのＲＰＴＭ１は、
Figure 2024515619000132
から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下の化学構造を有し：
Figure 2024515619000133
Figure 2024515619000134
Figure 2024515619000135
Figure 2024515619000136
式中、
ＲＰＴＭ５は、Ｈ、任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル（例えば、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、メチル、エチルまたはイソプロピル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、任意選択的に置換される－アルキル－アリール（例えば、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ１０アリール、またはその両方）、任意選択的に置換される－アルキル－ヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール、またはその両方）、任意選択的に置換されるアリール（例えば、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ１０アリール）、任意選択的に置換されるヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール）、任意選択的に置換されるシクロアルキル（例えば、任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル）、任意選択的に置換される－アルキル－シクロアルキル（例えば、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはその両方）、任意選択的に置換されるヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル）であり；
Ｑ６は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＮＯ２）、またはＣ（ＣＮ）であり；
Ｑ７およびＱ１４はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
ＸＰＴＭ１は、Ｈ、Ｃｌ、またはＦであり；
ＸＰＴＭ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；
Ｑ８およびＱ９の
Figure 2024515619000137
は、単結合、二重結合、またはＱ８が存在しない場合には存在せず；
Ｑ８が存在しない場合、
Figure 2024515619000138
は存在せず、およびＱ１０も存在せず；
Ｑ８およびＱ９が単結合によって連結される場合、
Ｑ８は、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＲＰＴＭ３）、ＮＨ、Ｎ（ＲＰＴＭ３）、またはＮ（ＣＨ３）であり；および
Ｑ９は、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＲＰＴＭ３）、ＮＨ、Ｎ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３）であり；
Ｑ８およびＱ９が二重結合によって連結される場合、
Ｑ８は、ＣＨ、Ｃ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ、または任意選択的に置換されるＣ（ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール）（例えば、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ５アルキル、任意選択的に置換される５～７員のヘテロアリール、またはその両方）であり；
Ｑ９は、ＣＨ、Ｃ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ、またはＮ（ＲＰＴＭ３）であり；および
ＲＰＴＭ３は：－ＯＨ；－Ｃｌ；－Ｆ；－ＣＮ；任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルコキシ（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ３で任意選択的に置換される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000139
（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３で任意選択的に置換され、式中、各ｕおよびｖは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000140
（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３で任意選択的に置換され、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000141
（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＨＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３で任意選択的に置換され、式中、各ｕおよびｖは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000142
（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル；Ｃ１－Ｃ４アルコキシ；－Ｃｌ；－Ｆ；－ＣＮ；－ＯＨ；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３で任意選択的に置換され、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000143
（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＣＨＣＨＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａで任意選択的に置換され、式中、各ｕ、ｖ、およびｗは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000144
（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル；Ｃ１－Ｃ４アルコキシ；－Ｃｌ；－Ｆ；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＨ－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＮＨ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａで任意選択的に置換され、式中、各ｕおよびｖは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される－アルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｔ２－任意選択的に置換される５員または６員のヘテロアリールで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、オキサゾール－４－イル、１，３，４－トリアゾール－２－イル、およびイミダゾール－１－イル；およびそれらの組み合わせから選択される）；任意選択的に置換される－ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはその組み合わせ、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ２－任意選択的に置換される５員または６員のヘテロアリール、Ｎ－ＣＨ２－ピラゾール－４－イルで任意選択的に置換される）；任意選択的に置換されるアルキル－シクロアルキル、またはアルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（ＣＨ２）ｔ２－任意選択的に置換される３～６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換される）；任意選択的に置換される－ＮＨ－アルキル－シクロアルキルまたは－ＮＨ－アルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ２－任意選択的に置換される３～６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換される）；任意選択的に置換される－Ｏ－シクロアルキルまたは－Ｏ－ヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択的に置換される３～５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル；－Ｏ－（オキセタン－３－イル））；任意選択的に置換される－Ｏ－アルキル－シクロアルキルまたは－Ｏ－アルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｏ－（ＣＨ２）ｔ２－任意選択的に置換される３～５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル；＝Ｏ、ＯＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルのうちの少なくとも一つで任意選択的に置換される）；任意選択的に置換されるＳ－ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換される４～７員のヘテロシクリル；任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル；少なくとも一つのＣ１－Ｃ４アルキル（例えばメチル）、＝Ｏまたはその組み合わせで任意選択的に置換されるもの；またはそれらの組み合わせを含む）、であり；
ＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａは各々独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３）、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２ＯＣＨ３であるか、またはＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａは一緒に結合して、３～１０員の環を形成し；
各ｔ１は独立して、１、２、３、４、または５から選択され；および
各ｔ２は独立して、０、１、２、３、４、または５から選択され；
ＲＰＭＴ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択的に置換される－ＮＨ２（例えば、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル））、任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖の－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｏ－任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ４アルキニル、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ４アルキン、任意選択的に置換される単環式もしくは二環式のＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１２の単環式または二環式のヘテロシクロアルキル、例えば、Ｃ３－Ｃ１２の単環式または二環式のヘテロシクロアルキル、アゼチジン１－イル、アゼチジン１－イル－３－オール、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、ホモピペラジン－１－イル、
Figure 2024515619000145
それぞれ任意選択的に、ＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ５アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＮＨ２のうちの一つ以上で置換される）、または任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ３－１２の単環式もしくは二環式のヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ３－１２の単環式または二環式のヘテロシクロアルキル、例えば、一つ以上のＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ５アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＮＨ２で任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ３－１２の単環式または二環式のヘテロシクロアルキル）、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ６ヘテロアリール（例えば、一つ以上の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＮＨ２で任意選択的に置換される）、または任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ６アリール（例えば、一つ以上の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＮＨ２で任意選択的に置換される）、または任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１２員の環（例えば、ＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ５アルキル、またはＮＨ２のうちの一つ以上で任意選択的に置換される、非アリールの任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１２員の環）、であり、式中、ＲＰＴＭ２が環構造である場合、これは、ＲＰＴＭ２環のＣまたはＮを介してＱ１６に任意選択的に共有結合され；および
ＰＴＭの
Figure 2024515619000146
は、化学リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下の化学構造を有し：
Figure 2024515619000147
式中、
ＲＰＴＭ５は、Ｈ、任意で置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル基、エチル基またはイソプロピル基）、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０アリール、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、または任意で置換されるＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリルであり；
Ｑ６は、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ７およびＱ１４はそれぞれ独立してＮまたはＣＨであり；
ＸＰＴＭ１は、Ｈ、Ｃｌ、またはＦであり；
ＸＰＴＭ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；
Ｑ８およびＱ９の
Figure 2024515619000148
は、単結合または二重結合であり、
Ｑ８およびＱ９が単結合によって連結される場合、
Ｑ８は、ＣＨ２、ＣＨ（ＲＰＴＭ３）、ＮＨ、またはＮ（ＲＰＴＭ３）であり；および
Ｑ９は、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＲＰＴＭ３）、ＮＨ、またはＮ（ＲＰＴＭ３）であり；
Ｑ８およびＱ９が二重結合によって連結される場合、
Ｑ８は、ＣＨ、Ｃ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ（ＲＰＴＭ３）、またはＮであり；
Ｑ９は、ＣＨ、Ｃ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ、またはＮ（ＲＰＴＭ３）であり；および
ＲＰＴＭ３は：－ＯＨ；－Ｃｌ；－Ｆ；－ＣＮ；任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ３）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000149
（例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃｌ；－Ｆ、－ＣＮ、または－ＯＨで任意選択的に置換される）；または任意選択的に置換される
Figure 2024515619000150
（例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮまたは－ＯＨで任意選択的に置換される）、であり；
ＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３）、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ３）、またはＣＨ２ＯＣＨ３であり；
各ｔ１は独立して、１、２、３、４、または５であり；および
各ｔ２は独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ＲＰＭＴ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択的に置換される－ＮＨ２（例えば、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２または－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル））、任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖の－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意選択的に置換される単環式もしくは二環式のＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジン１－イル、アゼチジン１－イル－３－オール、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、ホモピペラジン－１－イル、
Figure 2024515619000151
それぞれ任意選択的にＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＮＨ２のうちの一つ以上で置換される）、任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ３－１２の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル（例えば、一つ以上のＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＮＨ２で任意選択的に置換される）、または任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１２シクロアルキル（例えば、ＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣｌまたはＮＨ２のうちの一つ以上で任意選択的に置換される）、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ６ヘテロアリール（例えば、一つ以上の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣｌまたはＮＨ２で任意選択的に置換される）、または任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ６アリール（例えば、一つ以上の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＮＨ２で任意選択的に置換される）、であり；および
ＰＴＭの
Figure 2024515619000152
は、ＬまたはＵＬＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭＩＩのＲＰＴＭ１、ＲＰＴＭ２、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、ＸＰＴＭ１、ＸＰＴＭ２、または本明細書に記載される他のＰＴＭ構造の関連する位置のうちの少なくとも一つ（例えば、１、２または３）は、ＵＬＭまたは化学リンカー基（Ｌ）に直接または間接的に共有結合される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭ２または本明細書に記載されるＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩＩおよびその誘導体）の対応する位置は、以下から選択される一つ以上の基で置換されてもよい：ＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ５アルキル、またはＮＨ２。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭ５または本明細書に記載される任意のＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩＩおよびその誘導体）の対応する位置は：Ｈ、任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル（例えば、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２）、任意選択的に置換される－アルキル－アリール（例えば、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ１０アリール、またはその両方）、任意選択的に置換される－アルキル－ヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール、またはその両方）、任意選択的に置換されるアリール（例えば、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ１０アリール）、任意選択的に置換されるヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール）、任意選択的に置換されるシクロアルキル（例えば、任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル）、任意選択的に置換される－アルキル－シクロアルキル（例えば、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはその両方）、任意選択的に置換されるヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭ５または本明細書に記載されるＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩＩおよびその誘導体）の対応する位置は、Ｈ、メチル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨＮ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－ＣＨ２－シクロプロピル、
Figure 2024515619000153
から選択され、式中、
Figure 2024515619000154
は、ＰＴＭのビヘテロアリールまたはビヘテロ環の窒素とＲＰＴＭ５の結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＸＰＴＭ１または本明細書に記載される任意のＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩＩおよびその誘導体）の対応する位置は、ＨまたはＦである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＸＰＴＭ２または本明細書に記載される任意のＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩＩおよびその誘導体）の対応する位置は、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭ２または本明細書に記載されるＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩＩおよびその誘導体）の対応する位置は以下から選択され：Ｈ、ＯＨ、エチル、ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、
Figure 2024515619000155
式中、
Figure 2024515619000156
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表し、
Figure 2024515619000157
は、ＰＴＭのアリールまたはヘテロアリールとＲＰＴＭ２の結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭ２または本明細書に記載されるＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩＩおよびその誘導体）の対応する位置は以下から選択され：Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、
Figure 2024515619000158
式中、
Figure 2024515619000159
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表し、
Figure 2024515619000160
は、ＰＴＭのアリールまたはヘテロアリールとＲＰＴＭ２の結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭ３または本明細書に記載される任意のＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩＩ、およびその誘導体）の対応する位置は：－ＯＨ；任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、任意選択的に置換されるアルコキシ（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキルまたは－ＯＣＨ３で任意選択的に置換される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000161
（例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３で任意選択的に置換され、式中、各ｕおよびｖは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000162
（例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３で任意選択的に置換され、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000163
（例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＨＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３で任意選択的に置換され、式中、各ｕおよびｖは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000164
（例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖ ＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３で任意選択的に置換され、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000165
（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＣＨＣＨＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａで任意選択的に置換され、式中、各ｕ、ｖ、およびｗは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される
Figure 2024515619000166
（例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＮＨ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａで任意選択的に置換され、式中、各ｕおよびｖは独立して、１、２、３、４または５から選択される）；任意選択的に置換される－アルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｔ２－任意選択的に置換される５員または６員のヘテロアリールで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、オキサゾール－４－イル、１，３，４－トリアゾール－２－イル、およびイミダゾール－１－イル；ならびにそれらの組み合わせから選択される）；任意選択的に置換される－ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはその組み合わせ、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ２－任意選択的に置換される５員または６員のヘテロアリール、Ｎ－ＣＨ２－ピラゾール－４－イルで任意選択的に置換される）；任意選択的に置換されるアルキル－シクロアルキル、またはアルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（ＣＨ２）ｔ２－任意選択的に置換される３～６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換される）；任意選択的に置換される－ＮＨ－アルキル－シクロアルキルまたは－ＮＨ－アルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ２－任意選択的に置換される３～６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換される）；任意選択的に置換される－Ｏ－シクロアルキルまたは－Ｏ－ヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択的に置換される３～５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル；－Ｏ－（オキセタン－３－イル））；任意選択的に置換される－Ｏ－アルキル－シクロアルキルまたは－Ｏ－アルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｏ－（ＣＨ２）ｔ２－任意選択的に置換される３～５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル；＝Ｏ、ＯＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルのうちの少なくとも一つで任意選択的に置換される）；任意選択的に置換されるＳ－ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換される４～７員のヘテロシクリル；任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル；少なくとも一つのＣ１－Ｃ４アルキル（例えばメチル）、＝Ｏまたはその組み合わせで任意選択的に置換されるもの；またはそれらの組み合わせを含む）、であり；
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭ３、または本明細書に記載される任意のＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩＩおよびその誘導体）の対応する位置は、
Figure 2024515619000167
から選択され、式中、
Figure 2024515619000168
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表し、
Figure 2024515619000169
は、ＰＴＭのビヘテロアリールまたはビヘテロ環とＲＰＴＭ３の結合点を示し、ＸＰＴＭ３は、ＣＨ２、ＯおよびＳから選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭ５または本明細書に記載される任意のＰＴＭの対応する位置は、以下から選択され：Ｈ、メチル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
Figure 2024515619000170
から選択され、式中、
Figure 2024515619000171
は、ＰＴＭのビヘテロアリールまたはビヘテロ環の窒素とＲＰＴＭ５の結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭ４または本明細書に記載される任意のＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩＩおよびその誘導体）の対応する位置は、任意選択的にＯＨで置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ８アルキルである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＲＰＭＴ２または本明細書に記載される任意のＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩＩおよびその誘導体）の対応する位置は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択的に置換される－ＮＨ２（例えば、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｏ－任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ４アルキニル、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ４アルキン、任意選択的に置換される単環式もしくは二環式のＣ３－Ｃ１２ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１２の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル、例えば、Ｃ３－Ｃ１２の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル、アゼチジン１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、またはホモピペラジン－１－イル、それぞれ任意選択的にＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ５アルキルまたはＮＨ２のうちの一つ以上で置換される）、または任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ３－１２の単環式もしくは二環式のヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ３－１２の単環式または二環式のヘテロシクロアルキル、例えば、少なくとも一つのＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ５アルキルまたはＮＨ２で任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ３－１２の単環式または二環式のヘテロシクロアルキル）、または任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ１２員の環（例えば、任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１２員の非アリールの環、ＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ５アルキルまたはＮＨ２のうちの一つ以上で任意選択的に置換される）であり、式中、ＲＰＴＭ２が環構造である場合、ＲＰＴＭ２環のＣまたはＮを介してＱ１６に任意選択的に共有結合される。
本明細書に記載される任意の態様又は実施形態では、ＰＴＭは、以下から選択される化学構造によって表される。
Figure 2024515619000172
Figure 2024515619000173
Figure 2024515619000174
Figure 2024515619000175
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択される。
Figure 2024515619000176
Figure 2024515619000177
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択される。
Figure 2024515619000178
Figure 2024515619000179
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択される。
Figure 2024515619000180
Figure 2024515619000181
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択される。
Figure 2024515619000182
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択される。
Figure 2024515619000183
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、
Figure 2024515619000184
によって表され、ＰＴＭの
Figure 2024515619000185
は、Ｌとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択され、
Figure 2024515619000186
Figure 2024515619000187
Figure 2024515619000188
Figure 2024515619000189
式中、ＰＴＭの
Figure 2024515619000190
は、Ｌとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択され、
Figure 2024515619000191
Figure 2024515619000192
Figure 2024515619000193
Figure 2024515619000194
式中、ＰＴＭの
Figure 2024515619000195
は、リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭとの結合点を示す。
以下により表される二官能性化合物であって：
Figure 2024515619000196
式中、
ＲＰＴＭ１、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１２、Ｑ１３、Ｑ１４、Ｑ１５、Ｑ１６、ｎ、ＷおよびＬのそれぞれは、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に記載されるとおりであり、
Ａは、任意で置換されるＮ－ヘテロシクリル（例えば、任意で置換される３～１２員もしくは４～７員のヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるＣ３－１２の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせであり、それらは少なくとも一つのＯＨ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１－Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、＝Ｏ、ＮＨ２、またそれらの組み合わせで任意選択的に置換される）である。
Ｚ１は、Ｌに共有結合するように改変された、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に記載されるＣＬＭのＲ基であり、かかる基は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＯＮＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ’－、Ｌの環状基と共有される炭素、またはＬの環状基と共有される窒素、から選択される。
治療用組成物
本明細書に記載される少なくとも一つの二官能性化合物の有効量、および本明細書において別途記載されている化合物のうちの一つ以上の有効量の組み合わせを、薬学的に有効な量の担体、添加剤、または賦形剤と併用して含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。
本開示には、該当する場合、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩または塩基付加塩を含む組成物が含まれる。本態様に従い有用な上述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば特に多くの他の酸のなかでも塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３ナフトエ酸）］を形成する酸である。
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、本開示による化合物または誘導体の薬学的に許容可能な塩形態を生成するためにも使用され得る。性質的に酸性である本化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、かかる化合物と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性の塩基塩としては限定されないが、特に例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛およびマグネシウム）などの薬学的に許容可能なカチオンから誘導された塩基塩、アンモニウム又は水に可溶性のアミン添加塩、例えばＮ－メチルグルカミン－（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム、ならびに他の薬学的に許容可能な有機アミンの塩基塩が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、本開示に従い、経口、非経口または局所経路により、単回用量で、または分割用量で投与されてもよい。活性化合物の投与は、連続的（静脈内滴下）から一日当たり数回の経口投与（例えばＱ．Ｉ．Ｄ．）の範囲であってもよく、他の投与経路の中でも経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは浸透促進剤を含みうる）、口腔内、舌下、および坐剤での投与を含んでもよい。腸溶コーティングされた経口錠剤を使用して、経口投与経路からの化合物の生体利用効率を強化してもよい。最も効果的な剤形は、選択された特定の薬剤の薬物動態、並びに患者の疾患の重症度に依存するであろう。本開示に従う化合物の鼻内投与、気管内投与若しくは肺投与用のスプレー、ミスト、又はエアロゾルとしての投与が使用されてもよい。したがって、本開示はまた、有効量の本明細書に記載される化合物を、薬学的に許容可能な担体、添加剤、又は賦形剤と任意に組み合わせて含む医薬組成物も目的とする。本開示に従う化合物は、即時放出型、中間放出型、又は徐放型若しくは制御放出型で投与されてもよい。徐放型または制御放出型は経口投与されることが好ましいが、坐剤および経皮的またはその他の局所型でも投与される。リポソーム型での筋肉内注射を使用して、注射部位での化合物の放出を制御または維持してもよい。
本明細書に記載の組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来的な方法で製剤化されてもよく、および制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
本明細書に記載の組成物は、経口的に、吸入スプレーにより非経口的に、局所的に、直腸内に、鼻内に、口腔内に、膣内に、又は移植容器を介して投与されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内、及び頭蓋内の注射又は点滴技術を含む。組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内に投与されることが好ましい。
本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液また油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤と、懸濁化剤を使用して、当分野で既知の技術より製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物は、例えば１，３－ブタンジオール溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒での滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中では、水、リンゲル溶液と等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的に対し、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を採用してもよい。例えばオリーブオイル又はヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型など、天然の薬学的に許容される油があるように、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばＰｈ．Ｈｅｌｖ又は類似アルコールなどを含んでもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないがカプセル、錠剤、水性懸濁液又は水溶液をはじめとする任意の経口的に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。典型的には例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル型での経口投与については、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。望ましい場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加されてもよい。
あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることができる。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが挙げられる。
また本明細書に記載の医薬組成物は、局所的に投与されてもよい。適切な局所用製剤は、これらの各領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸剤で効き目をもたらすことができる。局所的に許容可能な経皮パッチを使用してもよい。
局所適用に関し、医薬組成物は、一つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されてもよい。本開示化合物の局所投与用の担体としては限定されないが鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が挙げられる。本開示の特定の好ましい態様では、化合物は、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされてもよく、それにより患者内のステントで閉塞が発生する可能性が抑制又は低減される。
あるいは医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切なローション又はクリームで製剤化されてもよい。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用途に対し、医薬組成物は、等張性で、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性でｐＨ調整された滅菌生理食塩水の溶液として、製剤化されてもよく、いずれも例えば塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無は問わない。あるいは眼科用途に対し、医薬組成物は、例えばワセリンなどの軟膏で製剤化されてもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は鼻エアロゾル又は吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤分野に公知の技術に従って調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、生体利用効率を向上させるための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／またはその他の慣用的な可溶化剤または分散剤を採用して調製されてもよい。
担体材料と組み合わせて一つの剤型を生成することができる本明細書に記載の医薬組成物中の化合物の量は、治療される受給者および疾患、特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、組成物は、単独で、または本開示に従う少なくとも一種の他の化合物と併用して、約０．０５ミリグラム～約７５０ミリグラム以上、より好ましくは約１ミリグラム～約６００ミリグラム、さらにより好ましくは約１０ミリグラム～約５００ミリグラムの活性成分を含んで製剤化されるべきである。
任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療を行う医師の判断、および治療を受ける特定の疾患または状態の重症度をはじめとする様々な因子に依存することも理解されたい。
本明細書に記載の方法に従う化合物を使用した治療を必要とする患者または対象は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または多形体を含む本開示に従う化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体または希釈剤中で単独で、または本明細書に別途特定される他の公知の治療剤と併用して、患者（対象）に投与することにより治療されることができる。
これらの化合物は、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所などの任意の適切な経路により投与されることができ、例えば液体、クリーム、ゲル、または固体形態で経皮的に、またはエアロゾル形態により投与されることができる。
所望される適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに充分であり、治療される患者に重篤な毒性作用をもたらさない量で、薬学的に許容可能な担体または希釈剤中に活性化合物が含有される。本明細書において言及される状態のすべてに対する活性化合物の好ましい用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ～３００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは一日当たり０．１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲、より一般的にはレシピエント／患者の体重ｋｇ当たり、一日当たり０．５～約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中、０．０１～５％ｗｔ／ｗｔの範囲でありえる。
化合物は、単位剤形当たり１ｍｇ未満、１ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは５～５００ｍｇの活性成分を含有する任意の適切な単位剤形で簡便に投与されるが、これに限定されない。約２５～２５０ｍｇの経口投与量が多くの場合、便利である。
活性成分は、約０．００００１～３０ｍＭ、好ましくは約０．１～３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を実現するよう投与されることが好ましい。これは、例えば、活性成分の溶液または製剤を、任意で生理食塩水溶液中、または水性媒体中で静脈内注射を行うことにより、または活性成分のボーラス投与により実現し得る。経口投与は、活性薬剤の有効血漿濃度を生じさせるためにも適している。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、不活性化、および排出速度、ならびに当分野の当業者に公知の他の因子に依存するであろう。投薬量の値は、軽減される病態の重症度によっても変化するであろうことに留意されたい。更には、任意の特定の対象に対して、個人の要求、及び当該組成物の投与を行い、又は投与を管理する人物の専門的な判断に従い特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、また本明細書に記載される濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲又は実施を限定することは意図されていないことを理解されたい。活性成分は、一度に投与されてもよく、又は多数のより少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は食用担体を含むであろう。ゼラチンカプセルで封入されてもよく、又は錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物又はそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤及び／又はアジュバント物質を組成物の一部として含有させることができる。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分：微結晶性セルロース、トラガカントガム、若しくはゼラチンなどの結合剤；デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、若しくはトウモロコシデンプンなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはステロテスなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動剤；スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香味料などの香味剤、あるいはそれらと同様の性質の化合物のうちのいずれかを含有することができる。単位剤形がカプセルである場合、上述のタイプの物質に加えて例えば脂肪酸などの液状担体を含むことができる。加えて、単位剤形は、例えば、糖コーティング、セラック、又は腸溶剤などの物理的な投薬単位の物理的形状を改変する様々な他の物質を含有することができる。
活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの構成要素として投与されることができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、あるいは特定の防腐剤、染料及び着色剤、並びに香味料を含んでもよい。
活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質と、又はとりわけ本明細書に記載されるように、抗がん剤などの所望の作用を補完する物質と混合され得る。本開示の特定の好ましい態様において、本開示に従う一つ以上の化合物は、本明細書に別段に記載される例えば抗がん剤、または抗生物質を含む創傷治癒剤などの別の生物活性薬剤とともに共投与される。
非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される溶液又は懸濁液には、以下の構成要素が含まれてもよい：例えば注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又はその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；例えばベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；例えばエチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；例えば酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、及び例えば塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張力調整用の剤。非経口調製物は、ガラス又はプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数投与用バイアルに封入されてもよい。
静脈内投与された場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
一つの実施形態では、活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする放出制御製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。
リポソーム懸濁液も薬学的に許容可能な担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第 第４，５２２，８１１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものなど、当分野の当業者に既知の方法に従い調製されてもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（ａｒａｃｈａｄｏｙｌ）ホスファチジルコリン、及びコレステロールなど）を無機溶媒中で溶解させ、次いで蒸発させて、容器表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製されてもよい。次いで活性化合物の水溶液を容器に入れる。次いで容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質塊を分散させ、リポソーム懸濁液を形成させる。
治療方法
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、患者に利益をもたらす何らかの作用を指し、本化合物が結合するタンパク質を介して調節される任意の病態または状態の治療を含む、その利益のために本化合物が投与され得る。本開示による化合物を使用して治療され得るがんを含む疾患状態又は病態は、本明細書において上記に記載されている。
本明細書は、疾患、例えば、がんの治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせるための、本明細書に記載の治療用組成物を提供する。特定の追加的実施形態において、疾患は多発性骨髄腫である。したがって別の態様において本明細書は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載される二官能性化合物を投与することを含み、化合物は、例えば、本明細書に別途記載されるように、好ましくはリンカー部分を介して結合された、ＵＬＭおよびＰＴＭを含み、ＵＬＭはＰＴＭに結合し、かつＵＬＭは、ユビキチン経路タンパク質（例えば、セレブロンを含む、Ｅ３ユビキチンリガーゼなどのユビキチンリガーゼ）を認識し、ＰＴＭは、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されると標的タンパク質の分解が生じ、ひいては、標的タンパク質の効果の分解／阻害およびタンパク質レベルの制御をもたらすように、標的タンパク質を認識する。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは例えば患者細胞などの細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含み、投与することを含む。
追加的実施態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、疾患または障害は、異常なＢＣＬ６の発現および／または活性と関連する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、疾患または障害は、異常なＢＣＬ６の発現および／または活性と関連するがんである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、疾患または障害は、ＢＣＬ６の蓄積および凝集と関連する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、疾患または障害は、ＢＣＬ６の蓄積および凝集と関連するがんである。
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、タンパク質を介して調節される病態または状態に関して必要のあるヒト患者を治療する方法を目的としており、ここで当該タンパク質の分解は当該患者において治療効果を生じさせるものであり、当該方法は、本開示化合物の有効量を、任意で別の生物活性剤と併用して必要のある患者に投与することを含む。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの他の外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病態および／もしくは状態が生じるタンパク質の過剰発現により引き起こされる病態であってもよい。
「病態または状態」という用語は、タンパク質の調節異常（すなわち、患者で発現されているタンパク質の量が増加している）が発生し、患者中の一つ以上のタンパク質の分解が、それを必要とする患者に有益な治療または症状の軽減をもたらす任意の病態または状態を記載するために使用される。特定の例では、病態または状態は治療され得る。
本開示に従う化合物を使用して治療され得る病態または状態としては、例えば、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々ながん、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性大腸炎、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン症、セリアック病、シャルコーマリートゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、（ＰＫＤ１）または４（ＰＤＫ２）プラダ－ウィリ症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
「新生物」または「がん」という用語は本明細書全体を通して、がん性または悪性の新生物、すなわち、多くの場合正常よりもずっと早く細胞が増殖することにより成長し、開始されたその新たな成長を止める刺激の後にも成長し続ける異常な組織の形成および成長をもたらす病的プロセスを指すために使用される。悪性新生物は、構造的組織化の部分的または完全な欠落、および正常組織との機能的協調の欠落を示し、また大部分が周辺組織へ侵入し、いくつかの部位へと転移し、除去が試みられた後にも再発し、適切に治療されない限り患者が死亡する確率が高い。本明細書において使用される場合、新生物という用語は、すべてのがん性病態を記載するために使用され、悪性造血細胞、腹水および固形腫瘍と関連する病的プロセスを包含する。本発明化合物の単独、または少なくとも一つの追加的な抗がん剤との組み合わせで治療され得るがんの例としては、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺がん、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱がん、腸がん、乳がん、子宮頸がん、大腸がん、食道がん、頭部のがん、腎がん、肝がん、肺がん、頸部がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、胃がん；白血病；良性リンパ腫、悪性リンパ腫、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、良性メラノーマ、悪性のメラノーマ、骨髄増殖性疾患、肉腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢上皮腫、滑膜肉腫、グリオーマ、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫、前立腺がん、子宮がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、胃がん、メラノーマ、がん肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、奇形がん、Ｔ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞系リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺がんが挙げられる。
「生物活性剤」という用語は、本開示に従う化合物以外の剤を記載するために使用され、本化合物が使用された目的の治療、阻害、および／または防除／予防の効果を補助するために、生物活性を有する剤として本化合物と併用して使用される。本明細書の使用に好ましい生物活性剤は、本化合物が使用され、又は投与される活性と類似した薬理活性を有する剤が挙げられ、例えば抗がん剤、抗ウイルス剤、特に抗ＨＩＶ剤及び抗ＨＣＶ剤、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。
「追加的抗がん剤」という用語は、がんを治療するために本開示に従う化合物と併用され得る抗がん剤を記述するために使用される。これらの薬剤としては、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ－１調節剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント－１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンジタイド、ジャイマテカン、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリンスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル］－、ジナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識化イリノテカン、タモキシフェン、トレミフェンクエン酸塩、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドイル－キノロン、バタラニブ、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ－２１４６６２、チピファルニブ；アミフォスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ－アスパラギナーゼ、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－シスレチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６－メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ－３、ネオバスタット、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォアフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾロン、セツキシマブ、顆粒球単球コロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン－２、メゲストロール、免疫グロブリン、窒素マスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ひ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ－アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物が挙げられる。
「抗ＨＩＶ剤」または「追加的抗ＨＩＶ剤」という用語は、例えば特にヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、他の非ヌクレオシド逆転写阻害剤（すなわち、本開示の代表的なものではない剤）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を含み、それらの例示的な化合物としては例えば、３ＴＣ（ラミブジン（Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ））、ＡＺＴ（ジドブジン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ））、（－）－ＦＴＣ、ｄｄＩ（ジダノシン（Ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ））、ｄｄＣ（ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ））、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（ＡＢＣ）、テノホビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）（ＰＭＰＡ）、Ｄ－Ｄ４ＦＣ（レベルセット（Ｒｅｖｅｒｓｅｔ））、Ｄ４Ｔ（スタブジン（Ｓｔａｖｕｄｉｎｅ））、ラシビル（Ｒａｃｉｖｉｒ）、Ｌ－ＦｄｄＣ、Ｌ－ＦＤ４Ｃ、ＮＶＰ（ネビラピン（Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ））、ＤＬＶ（デラビルジン（Ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ））、ＥＦＶ（えエファビレンツ（Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ））、ＳＱＶＭ（サキナビルメシル酸塩（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ ｍｅｓｙｌａｔｅ））、ＲＴＶ（リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ））、ＩＤＶ（インジナビル（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ））、ＳＱＶ（サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ））、ＮＦＶ（ネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ））、ＡＰＶ（アムプレナビル（Ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ））、ＬＰＶ（ロピナビル（Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ））、現在治験中または開発中の抗ＨＩＶ化合物を含む、それらの融合および混合物になどのＴ２０のような融合阻害剤が挙げられる。
本開示に従う化合物との同時投与で使用され得る他の抗ＨＩＶ剤としては、例えば、とりわけ、ネビラピン（ＢＩ－Ｒ６－５８７）、デラビルジン（Ｕ－９０１５２Ｓ／Ｔ）、エファビレンツ（ＤＭＰ－２６６）、ＵＣ－７８１（Ｎ－［４－クロロ－３－（３－メチル－２－ブテニルオキシ）フェニル］－２メチル３－フランカルボチアミド）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、トロビルジン（Ｌｙ３０００４６．ＨＣｌ）、ＭＫＣ－４４２（エミビリン、コアクチノン）、ＨＩ－２３６、ＨＩ－２４０、ＨＩ－２８０、ＨＩ－２８１、リルピビリン（ＴＭＣ－２７８）、ＭＳＣ－１２７、ＨＢＹ ０９７、ＤＭＰ２６６、バイカリン（ＴＪＮ－１５１）ＡＤＡＭ－ＩＩ（メチル３’，３’－ジクロロ－４’，４’’－ジメトキシ－５’，５”－ビス（メトキシカルボニル）－６，６－ジフェニルヘキセノエート）、メチル３－ブロモ－５－（１－５－ブロモ－４－メトキシ－３－（メトキシカルボニル）フェニル）フプト－１－エニル）－２－メトキシベンゾエート（アルケニルジアリールメタン類似体、Ａｄａｍ類似体）、（５－クロロ－３－（フェニルスルフィニル）－２’－インドールカルボキサミド）、ＡＡＰ－ＢＨＡＰ（Ｕ－１０４４８９またはＰＮＵ－１０４４８９）、カプラビリン（ＡＧ－１５４９、Ｓ－１１５３）、アテビルジン（Ｕ－８７２０１Ｅ）、アウリントリカルボン酸（ＳＤ－０９５３４５）、１－［（６－シアノ－２－インドリル）カルボニル］－４－［３－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジニル］ピペラジン、１－［５－［［Ｎ－（メチル）メチルスルホニルアミノ］－２－インドリルカルボニル－４－［３－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジニル］ピペラジン、１－［３－（エチルアミノ）－２－［ピリジニル］－４－［（５－ヒドロキシ－２－インドリル）カルボニル］ピペラジン、１－［（６－ホルミル－２－インドリル）カルボニル］－４－［３－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジニル］ピペラジン、１－［［５－（メチルスルホニルオキシ）－２－インドイリ）カルボニル］－４－［３－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジニル］ピペラジン、Ｕ８８２０４Ｅ、ビス（２－ニトロフェニル）スルホン（ＮＳＣ６３３００１）、カラノライドＡ（ＮＳＣ６７５４５１）、カラノライドＢ、６－ベンジル－５－メチル－２－（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン－４－オン（ＤＡＢＯ－５４６）、ＤＰＣ９６１、Ｅ－ＥＢＵ、Ｅ－ＥＢＵ－ｄｍ、Ｅ－ＥＰＳｅＵ、Ｅ－ＥＰＵ、フォスカルネット（フォスカルビル）、ＨＥＰＴ（１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］－６－（フェニルチオ）チミン）、ＨＥＰＴ－Ｍ（１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］－６－（３－メチルフェニル）チオ）チミン）、ＨＥＰＴ－Ｓ（１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］－６－（フェニルチオ）－２－チオチミン）、イノフィラムＰ、Ｌ－７３７，１２６、ミケラミンＡ（ＮＳＣ６５０８９８）、ミケラミンＢ（ＮＳＣ６４９３２４）、ミケラミンＦ、６－（３，５－ジメチルベンジル）－１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］－５－イソプロピルウラシル、６－（３，５－ジメチルベンジル）－１－（エチオキシメチル）－５－イソプロピルウラシル、ＮＰＰＳ、Ｅ－ＢＰＴＵ（ＮＳＣ６４８４００）、オルチプラズ（４－メチル－５－（ピラジニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオン）、Ｎ－｛２－（２－クロロ－６－フルオロフェネチル］－Ｎ’－（２－チアゾリル）チオ尿素（ＰＥＴＴ Ｃｌ、Ｆ誘導体）、Ｎ－｛２－（２，６－ジフルオロフェネチル］－Ｎ’－［２－（５－ブロモピリジル）］チオ尿素｛ＰＥＴＴ誘導体）、Ｎ－｛２－（２，６－ジフルオロフェネチル］－Ｎ’－［２－（５－メチルピリジル）］チオ尿素｛ＰＥＴＴピリジル誘導体）、Ｎ－［２－（３－フルオロフラニル）エチル］－Ｎ’－［２－（５－クロロピリジル）］チオ尿素、Ｎ－［２－（２－フルオロ－６－エトキシフェネチル）］－Ｎ’－［２－（５－ブロモピリジル）］チオ尿素、Ｎ－（２－フェネチル）－Ｎ’－（２－チアゾリル）チオ尿素（ＬＹ－７３４９７）、Ｌ－６９７，６３９、Ｌ－６９７，５９３、Ｌ－６９７，６６１、３－［２－（４，７－ジフルオロベンゾオキサゾール－２－イル）エチル｝－５－エチル－６－メチル（ピプリジン－２（１Ｈ）－チオン（２－ピリジノン誘導体）、３－［［（２－メトキシ－５，６－ジメチル－３－ピリジル）メチル］アミン］－５－エチル－６－メチル（ピプリジン－２（１Ｈ）－チオン、Ｒ８２１５０、Ｒ８２９１３、Ｒ８７２３２、Ｒ８８７０３、Ｒ８９４３９（ロビリド）、Ｒ９０３８５、Ｓ－２７２０、スラミンナトリウム、ＴＢＺ（チアゾロベンズイミダゾール、ＮＳＣ ６２５４８７）、チアゾロイソインドール－５－オン、（＋）（Ｒ）－９ｂ－（３，５－ジメチルフェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［２，３－ａ］イソインドール－５（９ｂＨ）－オン、チビラピン（Ｒ８６１８３）、ＵＣ－３８、およびＵＣ－８４からなる群から選択され得る他のＮＮＲＴＩ（すなわち、本開示に従うＮＮＲＴＩ以外）が挙げられる。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書全体を通して適切な場合に本明細書に記載の化合物のうちの一つ以上の塩形態を記載するために使用され、それら塩形態は、患者の消化管の胃液において化合物の可溶性増加を示し、当該化合物の溶解および生体利用効率を促進する。薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には薬学的に許容可能な無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。適切な塩としては特に薬学分野において公知の多くの他の酸および塩基のなかで、例えばカリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、例えばカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウムおよびカリウムの塩は、本開示によるリン酸塩の中和塩として特に好ましい。
「薬剤的に許容される誘導体」という語は、本明細書全体を通じて任意の薬剤的に許容されるプロドラッグ形態（例えばエステル、アミド、他のプロドラッグ群等）を記述するために使用され、それらは患者に投与すると本化合物を直接または間接的に生じさせ、または本化合物の活性代謝物を生じさせる。
一般的な合成方法
本明細書に記載される二官能性分子の合成の実現および最適化は、段階的またはモジュール形式で取り組んでもよい。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適切なリガンドが直ちに利用できない場合、ハイスループット、またはミディアムスループットのスクリーニングキャンペーンを含んでもよい。適切なインビトロの薬理アッセイおよび／またはＡＤＭＥＴアッセイのデータにより特定される次善の態様を改善するために、初期リガンドに対し、反復設計およびサイクル最適化が必要とされることは珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に忍容性があり、本明細書において上記に参照されたリンカー化学物質を結合させる適切な位置であり得るリガンド位置をプローブすることである。結晶学的またはＮＭＲ構造データが利用可能である場合、これらを使用して、かかる合成的な取り組みに焦点を当てることができる。
非常に類似した方法において、Ｅ３リガーゼのリガンド、すなわち、ＵＬＭ／ＣＬＭを特定および最適化することができる。
当業者であれば所有するＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）を用いることで、リンカー部分の有無にかかわらず、その組み合わせに対する公知の合成方法を使用することができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基がリンカーの遠位端に連続して結合され得るように、リンカー部分をある範囲の組成、長さ、および柔軟性で合成し、官能基化することができる。したがって、インビトロ及びインビボの薬理学的試験及びＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験において、二官能性分子のライブラリを実現化し、プロファイリングすることができる。ＰＴＭ基及びＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子に反復設計を施し、最適化のサイクルを行って、所望の特性を有する分子を特定することができる。
一部の例では、保護基戦略及び／又は官能基相互変換（ＦＧＩ）が、所望材料の調製を促進するために必要とされる場合がある。そのような化学的プロセスは合成有機化学者に既知であり、これら化学的プロセスの多くが、例えば“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ）、及び“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ”Ｓｔｕａｒｔ Ｗａｒｒｅｎ ａｎｄ Ｐａｕｌ Ｗｙａｔｔ（Ｗｉｌｅｙ）などの書籍に見出され得る。
スキーム１
Figure 2024515619000197
式Ｉの化合物（市販されている、または当業者に公知の標準的な反応技術を使用して容易に作製される）は、例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの溶媒中で、式ＩＩの化合物（これもまた市販されている、または当業者により容易に作製される）と反応され、例えばトリエチルアミンまたはＤＩＥＡなどの塩基と反応され、および加熱されて、式ＩＩＩの化合物を生成し得る。この場合、化合物ＩＩのＸは、例えば、ハロゲンなどの脱離基であってもよく、Ｑ６とＱ７は、本明細書に示される選択的置換が期待されるものである。非限定的な例は、Ｘ＝Ｃｌであり、Ｑ６およびＱ７が両方ともＮである。式ＩＩＩの化合物は、例えばＤＩＥＡなどの塩基の存在下でＤＭＳＯなどの溶媒中で加熱することによって、式ＩＶの化合物との反応により、式ＶのＰＲＯＴＡＣ（商標）を生成することができる。式ＩＶの化合物は、高度な構成要素であり、ＵＬＭ、リンカー、およびＰＴＭの一部が完全なサブユニットを形成する。式中、
Figure 2024515619000198
は、４～８員の環状アミンまたはスピロ環式アミン（４，４；４，５；４，６；５，４；５，５；５，６；６，４；６，５；および６，６のいずれか２つの環の組み合わせ）を表し、それらの間に２個を超える炭素がある場合、任意選択的に第二のＮを含む。Ｌ’は、結合、リンカー、またはリンカーの一部であり得る。
スキーム２
Figure 2024515619000199
スキームＩの式Ｉの化合物は、Ｋｅｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０，２８６０－２８７５に見いだされ、および／または適合される手順を使用して作製することができ、スキーム２に示される。Ｇ１がＮＯ２である場合、式ＶＩの化合物は、例えばＤＭＦなどの溶媒中に溶解され、例えば限定されないが、Ｋ２ＣＯ３などの塩基で処理され、ＲＰＴＭ１－Ｘでアルキル化され得る。この場合、Ｘは、例えば限定されないが、ヨードまたはブロモなどの脱離基であり得る。概して、ＲＰＴＭ１－Ｘは、市販されており、または当業者によって容易に作製される。あるいは、ＲＰＴＭ１のボロン酸アナログは、Ｃｈａｎ－Ｌａｍカップリング反応（概要に関してはＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０２０，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ６２（１６），３３１１－３３３１を参照）を使用して式ＶＩの化合物に付着させることができ、この場合においてボロン酸と式ＶＩの化合物は、例えばＤＣＥなどの溶媒中で、例えばＣｕ（ＯＡｃ）２などの銅の塩、例えばＮａ２ＣＯ３などの塩基と混合されて、加熱される。この場合、酸性条件下でＫＮＯ３を使用したスキーム２の第三の工程で示されるように、Ｇ１＝Ｈとし、ニトロ化を実施することが好ましい場合がある。当業者であれば、式ＶＩＩＩの化合物としてＲＰＴＭ１－Ｘを用いた５－ニトロイサチン（Ｇ１＝ＮＯ２を伴うＶＩ）のアルキル化が直接行われる場合、ニトロ化工程はスキップされることを認識するであろう。式ＶＩＩＩの化合物は、塩基性条件下でＴＭＳ－ジアゾメタンと反応し（Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２，３５７６－３５８５および当該文献中に引用される参考文献）、環拡張された式ＩＸの化合物を生成することができる。式Ｘの化合物のヒドロキシ基は、式ＩＸの化合物をＢＢＲ３で処理することによって暴露され得る。式Ｉの化合物は、２－ハロアセトアミドを用いてＸのヒドロキシ基をアルキル化し、続いてニトロ基を還元することによって、追加の２工程で取得され得る。当業者は、ニトロ還元を行うための多くの方法を利用することができる。
スキーム３
Figure 2024515619000200
スキームから得られる式Ｉの化合物は、スキーム３に示される方法を使用して取得することもできる。式ＸＩＩの化合物（市販されているか、または当業者に公知の方法によって容易に作製される）を、硫酸中、硝酸で処理して、式ＸＩＩＩの化合物を形成することができる。臭素酸ナトリウム／ＨＢｒの混合物中で式ＸＩＩＩの化合物を加熱することにより、式ＸＩＶの化合物を得ることができる。同様に、スキーム２にあるように、式ＸＩＶの化合物を、塩基性条件下でＲＰＴＭ１－Ｘを用いてアルキル化し、式ＸＶの化合物を得ることができる。ジオキサン、水、およびＫＯＨの混合疫中、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ４を用いてこの化合物を加熱することにより、式Ｘの化合物を得ることができる。最後の二つの工程は、スキーム２に示されるとおりである。
合成手順
実施例１：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（２－｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１３）
工程１：１－イソプロピル－５－ニトロ－インドリン－２，３－ジオンの合成
Figure 2024515619000201
５－ニトロインドリン－２，３－ジオン（５．００ｇ、２６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に、炭酸カリウム（７．１９ｇ、５２．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）および２－ヨードプロパン（６．６４ｇ、３９．０４ｍｍｏｌ、３．９０ｍＬ、１．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で４８時間攪拌した。混合物を水（３００ｍＬ）の中へと注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－イソプロピル－５－ニトロ－インドリン－２，３－ジオン（４．００ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２：１－イソプロピル－３－メトキシ－６－ニトロ－キノリン－２－オンの合成
Figure 2024515619000202
攪拌された１－イソプロピル－５－ニトロ－インドリン－２，３－ジオン（２５．００ｇ、１０６．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール溶液（４００ｍＬ）に、トリエチルアミン（２３４．８３ｍｍｏｌ、３３ｍＬ、２．２０当量）、続いてＴＭＳ－ジアゾメタンのヘキサン溶液（２Ｍ、１１７ｍＬ、２．２０当量）を２５℃で加えた。２５℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を水（１５００ｍＬ）の中へと注ぎ、ジクロロメタン（５００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を一つにまとめ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および石油エーテル（５００ｍＬ）の混合物中、２５℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、１－イソプロピル－３－メトキシ－６－ニトロ－キノリン－２－オン（４５．００ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．４５－５．２８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３：３－ヒドロキシ－１－イソプロピル－６－ニトロ－キノリン－２－オンの合成
Figure 2024515619000203
三臭化ホウ素（４６．１４ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ、１．１０当量）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）を、１－イソプロピル－３－メトキシ－６－ニトロ－キノリン－２－オン（１１．００ｇ、４１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の４００ｍＬジクロロメタンの混合液に０℃で滴下して加えた。０℃で２時間攪拌した後、混合液を飽和重炭酸ナトリウム（１０００ｍＬ）の中に注ぎ、ジクロロメタン（５００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）、石油エーテル（５００ｍＬ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物とともに２５℃で１２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３－ヒドロキシ－１－イソプロピル－６－ニトロ－キノリン－２－オン（２８．００ｇ、１１２．８０ｍｍｏｌ、収率９０％）を褐色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．２［Ｍ＋２３］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．１４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程４：２－［（１－イソプロピル－６－ニトロ－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの合成
Figure 2024515619000204
この化合物を、２－［（６－アミノ－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドと同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
工程５：２－［（６－アミノ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024515619000205
２－［（１－イソプロピル－６－ニトロ－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（３００．００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、窒素下で５０ｍＬの丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（３０．００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．３０当量）を加えた後、フラスコを真空状態にし、水素でフラッシュした。混合物を室温で４時間攪拌し、次いでセライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して、２５３ｍｇの２－［（６－アミノ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドを明黄色固形物として得た（９２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９０．００［Ｍ＋Ｈ＋］、ｔＲ＝０．５９分（１．２０分のラン）。
工程６：２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024515619000206
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ＤＩＥＡ（２６８．０１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３当量）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１５２．１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２－［（６－アミノ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（２００．００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物に加えた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件を用いて、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝１００：０から、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝６０：４０まで３０分以内に増加；検出器：２５４ｎｍ。１８３ｍｇ（６０％）の２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドを明黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３６．００［Ｍ＋Ｈ＋］，ｔＲ＝０．８１分（１．２０分のラン）。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－ベンジルオキシカルボニルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000207
１－ベンジルオキシカルボニルピペリジン－４－カルボン酸（７０．６８ｇ、２６８．４５ｍｍｏｌ、１当量）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（１５３．１１ｇ、４０２．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボン酸塩（５０ｇ、２６８．４５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０４．０９ｇ、８０５．３６ｍｍｏｌ、１４０．３ｍＬ、３当量）に２５℃で加え、次いで混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のｍ／ｚを示し、反応が完了した。混合物を水（５００ｍＬ）の中へと注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ＊１００ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：〔水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～６０％、１８分）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－ベンジルオキシカルボニルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸塩（１００ｇ、２３１．７４ｍｍｏｌ、収率８６．３２％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３７－７．１５（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，５Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ）。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［１－（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）－１－メチル－エチル］ピペラジン－１－カルボン酸塩の合成
Figure 2024515619000208
四塩化ジルコニウム（１８．１５ｇ、７７．８６ｍｍｏｌ、６．５ｍＬ、１．６当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合液に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－ベンジルオキシカルボニル ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸塩（２１ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（６００ｍＬ）を、窒素下、－６０℃で３０分かけて滴下して加えた。次いで臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、６４．９ｍＬ、４当量）を－６０℃で混合液に加え、３０分間攪拌した。得られた混合液を２５℃に加温し、６時間攪拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム溶液（２Ｌ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（２Ｌｘ３）で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、２０分）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［１－（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）－１－メチル－エチル］ピペラジン－１－カルボン酸塩（１０ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋１］＋。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［１－メチル－１－（４－ピペリジル）エチル］ピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000209
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［１－（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）－１－メチル－エチル］ピペラジン－１－カルボン酸塩（４０ｇ、８９．７７ｍｍｏｌ、１当量）のトリフルオロエタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）の溶液を、パラジウム活性炭触媒（５ｇ、純度１０％）および水酸化パラジウム活性炭触媒（１０ｇ、純度２０％）に３０℃で加えた。次いで混合液を水素下（Ｐｓｉ＝５０Ｐｓｉ）、３０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）は、反応が完了したことを示した。混合液をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［１－メチル－１－（４－ピペリジル）エチル］ピペラジン－１－カルボン酸塩（２５ｇ、８０．２７ｍｍｏｌ、収率８９％）が白色固形物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．３［Ｍ＋１］＋。
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［１－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］－１－メチル－エチル］ピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000210
３－（５－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［１－メチル－１－（４－ピペリジル）エチル］ピペラジン－１－カルボン酸塩（６．９４ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（１２．１０ｇ、３７．１４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ－Ｏ－ピコリン（９０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の混合液を、窒素下、１００℃で８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のｍ／ｚを示し、反応が完了した。混合物を水（５０ｍＬ）の中へと注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～４０％、２５分）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［１－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］－１－メチル－エチル］ピペラジン－１－カルボン酸塩（３．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、収率３４％）を黄色固形物として得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．２［Ｍ＋１］＋。
工程１１：３－［５－［４－（１－メチル－１－ピペラジン－１－イル－エチル）－１－ ピペリジル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000211
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［１－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］－１－メチル－エチル］ピペラジン－１－カルボン酸塩（４．００ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３０．８０ｇ、２７０．１２ｍｍｏｌ、２０．００ｍＬ、３７．３９当量）を加え、２５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のｍ／ｚを示した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をメチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートした。３－［５－［４－（１－メチル－１－ピペラジン－１－イル－エチル）－１－ピペリジル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４．１０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、収率１００％、トリフルオロ酢酸）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．５［Ｍ＋１］＋。
工程１２：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［１－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］－１－メチル－エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの作製
Figure 2024515619000212
３－［５－［４－［１－メチル－１－（４－ピペリジル）エチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４．１０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸）のジメチルスルホキシド溶液（８０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．６０ｇ、４３．３４ｍｍｏｌ、７．６ｍＬ、６当量）および２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（２．８４ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えた。混合物を、１２０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のｍ／ｚを示し、反応が完了した。混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～２０／１）により最初に精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０×７０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：〔水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、２０分）によって精製した。２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［１－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］－１－メチル－エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（４．３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、収率７１％、純度９９％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５３．３［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，３Ｈ），５．５０－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１５）
工程１：４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－５－フルオロ安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000213
４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡＩＢＮ（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．２当量）のＣＣｌ４の混合液に、ＮＢＳ（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、７０℃で一晩攪拌した。反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いて、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０：１００から、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝８０：２０まで３０分以内に増加；検出器：２５４ｎｍ。４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－５－フルオロ安息香酸メチル（１．３ｇ、６８％）を黒色固形物として得た。
工程２：３－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000214
４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－５－フルオロ安息香酸メチル（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（０．６ｇ）のアセトニトリルの混合液に、ＴＥＡ（０．７ｇ）を加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、６０℃で一晩攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。上記の混合物にＨＯＡＣ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合液をさらに４時間、１２０℃で攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。上記の混合液に冷水を加えた。沈殿した固形物を濾過によって収集し、冷水で洗浄した。これにより、黒色固形物として６３５．０ｍｇ（４８％の３－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４１．０５［ＭＨ＋］。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－カルボン酸塩の合成
Figure 2024515619000215
３－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボン酸塩（３４８．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦの混合液に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ｐｅｎｔ Ｃｌ－Ｏ－ピコリン（８６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１００２．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、８０℃で４時間攪拌した。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。上記の混合物にＨＯＡｃを添加した。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いて、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０：１００から、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝８０：２０まで３０分以内に増加；検出器：２５４ｎｍ。黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチル ４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－カルボン酸塩（１４５．０ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４４．２５［ＭＨ＋］
工程４：３－｛６－フルオロ－１－オキソ－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル｝ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024515619000216
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－カルボン酸塩（１４５．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化水素（２ｍＬ）のジオキサンの混合液を空気雰囲気下、室温で一晩攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。３－｛６－フルオロ－１－オキソ－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン（１１８．３ｍｇ、１００％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４４．２５［ＭＨ＋］
工程５：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024515619000217
１０ｍＬの密封管に、３－｛６－フルオロ－１－オキソ－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン（１１７．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．３当量）、２－（｛６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（８９．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＳＯ、ＤＩＥＡ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で６時間攪拌した。粗生成物を、以下の条件を用いて、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０：１００から、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝８０：２０まで３０分以内に増加；検出器：２５４ｎｍ。これにより、５４．７ｍｇ（３１．８％）の２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミドをオフホワイト色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．４２－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８７－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．２２－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，２Ｈ）ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８４３．１５［ＭＨ＋］。
実施例３：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－４－フルオロピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１１３）
工程１：４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000218
ｔｅｒｔ－ブチル １－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸塩（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）のエタノールの攪拌溶液にＤＩＥＡ（４ｍＬ）を加えた。得られた混合液を２時間、８０℃で攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。残留物を、以下の条件を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（３．６ｇ、６７％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３４．１０，［ＭＨ＋］
工程２：４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000219
４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（３．６ｇ、８ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２の攪拌溶液に、ＤＡＳＴ（２ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴下して加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。残留物を、以下の条件を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、オフホワイト色の固形物として４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１．２ｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３６．２０，［ＭＨ＋］。
工程３：４－［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000220
４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（９００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭの攪拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で滴下して加えた。得られた混合液を室温で更に２時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。これにより、４－［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（６６０ｍｇ、９５％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３６．２０，［ＭＨ＋］。
工程４：４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－４－フルオロピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000221
４－［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）および３－（５－ブロモ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（５８２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン（７５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。窒素雰囲気下、８０℃で４時間攪拌した後、得られた混合液を減圧下で濃縮した。水層をＣＨ２Ｃｌ２および酸水（１０ｍＬ Ｈ２Ｏ＋０．５ｍＬ ＨＯＡｃ）で抽出した。残留物を以下の条件を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これによりオフホワイト色の固形物として４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－４－フルオロピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２８０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７８．２５，［ＭＨ＋］。
工程５：３－｛５－［４－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル｝ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000222
４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－４－フルオロピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）の１０ｍＬ ｉ－ＰｒＯＨおよびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下、５０ｍＬの丸底フラスコにおいてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）（１０％）を加えた。混合液を室温で４時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、セライト床を通してろ過し、濃縮した。
工程７．２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－４－フルオロピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000223
３－｛５－［４－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン（１８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）および２－（｛６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯの攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を室温で滴下して加えた。得られた混合液をさらに２時間、１００℃で攪拌した。残留物を、以下の条件を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、オフホワイトの固形物として２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－４－フルオロピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（５５．３ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，３Ｈ），５．０６－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３４（ｍ，７Ｈ），２．３３－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８４３．４０［Ｍ＋］
実施例４：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］－４－フルオロピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１１４）
Figure 2024515619000224
実施例４を、３－（５－ブロモ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンと３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを置き換えて、実施例３と同様に作製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，７Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８４３．４５［Ｍ＋］
実施例５：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１８）
工程１：４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－フルオロ安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000225
４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル安息香酸メチル（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡＩＢＮ（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．２当量）のＣＣｌ４の混合液に、ＮＢＳ（１．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、６５℃で一晩攪拌した。反応液を、飽和 ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いて、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０：１００から、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝８０：２０まで３０分以内に増加；検出器：２５４。黄色油状物として、４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－フルオロ安息香酸メチル（１．４ｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２４．０５［ＭＨ＋］。
工程２：３－（５－ブロモ－７－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000226
４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－フルオロ安息香酸メチル（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－アミノ－２，６－ジオキソピペリジン塩酸塩（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．当量）のアセトニトリルの混合液に、ＴＥＡ（０．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、６０℃で一晩攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。上記の混合液にＨＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合液を、１２０℃でさらに３時間撹拌した。得られた混合液を、減圧下で濃縮した。上記の混合液に冷水を加えた。沈殿した固形物を濾過によって収集し、冷水で洗浄した。これにより、黒色固形物として７１８．０ｍｇ（５１％）の３－（５－ブロモ－７－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４１．０５［ＭＨ＋］
工程３～５：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000227
実施例５を、工程３の３－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンと３－（５－ブロモ－７－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを置き換えて、実施例２と同様に作製した。粗生成物を、以下の条件を用いて、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０：１００から、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝８０：２０まで３０分以内に増加；検出器：２５４ｎｍ。２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ
ｙ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（５７．４ｍｇ、３０％）を褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），５．１０－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，５Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，７Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８４３．３５［ＭＨ＋］。
実施例６：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－メトキシ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２６）
工程１：４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルベンズアミドの合成
Figure 2024515619000228
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルベンゾニトリル（２．００ｇ、８．８４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．０６ｇ、２６．５４０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２０時間、油槽中、１００℃で攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、黄色固形物として１．５６ｇ（７２％）の４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルベンズアミドを得た。
２．４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチル安息香酸の合成
Figure 2024515619000229
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルベンズアミド（１．５０ｇ、６．１４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ニトロシル硫酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで反応を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチさせた。得られた溶液をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、黄色の固形物として１．２ｇ（８０％）の４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチル安息香酸を得た。
工程３：４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチル安息香酸メチルの合成
Figure 2024515619000230
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチル安息香酸（１．２０ｇ、４．８９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０３ｇ、１４．６９０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣＨ３Ｉ（１．０４ｇ、７．３４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、反応を、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。得られた混合液をブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。混合液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）でシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を一つにまとめ、真空下で濃縮した。これにより、１．１ｇ（８７％）の４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチル安息香酸メチルを黄色固形物として得た。
工程４：４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－メトキシ安息香酸メチルの合成
Figure 2024515619000231
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチル安息香酸メチル（１．１０ｇ、４．２４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、四塩化炭素（１５ｍＬ）、ＮＢＳ（８３１．１９ｍｇ、４．６７０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、２，２－アゾビスイソブチロニトリル（６９．７１ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を油槽中で一晩、７０℃で攪拌した。次いで、反応を、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。得られた混合液をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。混合液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）でシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を一つにまとめ、真空下で濃縮した。これにより、１．３ｇ（９１％）の４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－メトキシ安息香酸メチルを黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３８．９５［ＭＨ＋］
工程５：３－（５－ブロモ－７－メトキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024515619000232
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（９４９．５７ｍｇ、５．７６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４９ｇ、１１．５３９ｍｍｏｌ、３．００当量）、４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－メトキシ安息香酸メチル（１．３０ｇ、３．８４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を油槽中、６０℃で１時間攪拌した。次いで混合液にＨＯＡＣ（１５ｍＬ）を加え、得られた溶液を攪拌しながらさらに１時間反応させ、その間、油槽において温度を１２０℃に維持した。次いで、反応を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチさせた。固形物を濾過により集めた。これにより、１．１ｇ（８１％）の３－（５－ブロモ－７－メトキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを暗青色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３５３．０５［ＭＨ＋］
工程６～８：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－７－メトキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000233
実施例６を、工程３の３－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンと３－（５－ブロモ－７－メトキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを置き換えて、実施例２と同様に作製した。粗生成物を、以下の条件を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－７－メトキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（５８．０ｍｇ）を明黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，４Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８５５．２５［ＭＨ＋］。
以下の化合物を実施例１～６と同様の手順を使用して作製した。
Figure 2024515619000234
Figure 2024515619000235
Figure 2024515619000236
実施例２１：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物３５）
工程１：３－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸の作製
Figure 2024515619000237
ＴＨＦ中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１４．２ｇ、１００．５ｍｍｏｌ、２．２当量）およびブチルリチウム（１００．５ｍＬ、１００．５ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合液を窒素雰囲気下、－２０℃で３０分間攪拌した。上記の混合物に、３－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を－５０℃で加えた。得られた混合物を－５０℃でさらに１時間攪拌した。上記の混合物にヨウ化メチル（２５．９ｇ、１８２．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。得られた混合物を室温でさらに一晩撹拌した。次いで、反応を、水の添加によりクエンチさせた。溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用いて３～４に調整した。得られた溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物を、３０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＦＡ）＝０：１００から３０分以内にＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＦＡ）＝８０：２０へと増加；検出器、２５４ｎｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、３－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸（１４．０ｇ）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３３．６５［ＭＨ＋］。
工程２：３－ブロモ－４－フルオロベンゼン－１，２－ジカルボン酸の合成
Figure 2024515619000238
ＫＭｎＯ４（５．４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、８．０当量）およびＮａＯＨ（０．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の水中の混合物に、３－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間攪拌した。得られた混合物を濾過した。濾液をＨＣｌ（３Ｍ）で中和し、減圧下で濃縮させた。３－ブロモ－４－フルオロベンゼン－１，２－ジカルボン酸（３．０ｇ）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６３．１５［ＭＨ＋］。
工程３：４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオンの作製
Figure 2024515619000239
３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．５当量）および３－ブロモ－４－フルオロベンゼン－１，２－ジカルボン酸（３．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡｃＯＨ中での攪拌混合液に、ＮａＯＡｃ（２．３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、１２０℃で５時間攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。上記の混合液に冷水を加えた。沈殿した固形物を濾過により集めた。得られた固形物を乾燥させた。これにより、４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（６００．０ｍｇ、３０％）を黒色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３５５．００［ＭＨ＋］。
工程４～６：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
実施例２１を、３－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンと、４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオンを置き換えて、最終工程において、２－（｛６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドと、２－（｛６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド ２－（｛６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドを置き換えて、実施例２の工程３～５と同様に作製した。以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０：１００から、３０分以内にアセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝８０：２０へと増加；検出器、２５４ｎｍ。黄色固形物として２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（１７．５ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．９３－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８２９．３５［ＭＨ＋］。
実施例２２：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（化合物５）
工程１：６－ニトロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの合成。３－ブロモ－１－エチル－６－ニトロキノリン－２－オンの合成。
Figure 2024515619000240
１Ｈ－キノリン－２－オン（３．５０ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の濃硫酸（１５ｍＬ）の混合液に、濃硝酸（１１．１１ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、０．４６当量）を０℃で滴下して加えた。混合液を０℃で３時間攪拌した。次いで、混合液に硝酸（２２．２２ｍｍｏｌ、１ｍＬ、０．９２当量）を添加した。反応混合液を０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで反応混合液を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。形成された沈殿物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。固形物を減圧下で濃縮して、６－ニトロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（２．５０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９１．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：３－ブロモ－６－ニトロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの合成
Figure 2024515619000241
６－ニトロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（１２．００ｇ、６３．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭素酸ナトリウム（１２．３８ｇ、８２．０４ｍｍｏｌ、１．３０当量）および水（１００ｍＬ）の懸濁液に、臭化水素（２１２０ｍｍｏｌ、２４０ｍＬ、純度４８％、３３．６２当量）を加え、反応混合液を１００℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで反応混合液を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合液を濾過した。濾過ケーキを減圧下で濃縮して、３－ブロモ－６－ニトロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（１５．００ｇ、５５．７５ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
工程３：３－ブロモ－１－エチル－６－ニトロ－キノリン－２－オンの合成
Figure 2024515619000242
３－ブロモ－６－ニトロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（６．００ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．９０ｇ、７８．８６ｍｍｏｌ、３．５４当量）およびヨードエタン（４４．６０ｍｍｏｌ、３．５７ｍＬ、２．００当量）を加えた。反応液を２５℃で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで反応混合液を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）の溶液で処理した。混合液を２５℃で０．５時間攪拌し、濾過した。濾過ケーキを集め、減圧下で乾燥させて、３－ブロモ－１－エチル－６－ニトロ－キノリン－２－オン（４．００ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：１－エチル－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－キノリン－２－オンの合成
Figure 2024515619000243
３－ブロモ－１－エチル－６－ニトロ－キノリン－２－オン（３．００ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の溶液に、水酸化カリウム（１．７０ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびメタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．９２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を塩酸（１Ｍ）によりｐＨ６に調整し、混合液を濾過した。濾過ケーキを減圧下で濃縮して、１－エチル－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－キノリン－２－オン（２．２０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５：２－［（１－エチル－６－ニトロ－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの合成
Figure 2024515619000244
１－エチル－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－キノリン－２－オン（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）および２－ブロモ－Ｎ－メチル－アセトアミド（０．６５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応液を８０℃で０．５時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を混合液に添加した。混合液を濾過した。濾過ケーキを減圧下で濃縮して、２－［（１－エチル－６－ニトロ－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１．２０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．２［Ｍ＋２３］＋。ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程６：２－［（６－アミノ－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド
Figure 2024515619000245
２－［（１－エチル－６－ニトロ－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）とメタノール（３０ｍＬ）の混合液に、パラジウム炭素（０．１５ｇ、純度１０％）を加えた。混合液を２５℃で１２時間、１気圧の水素雰囲気下で攪拌した。次いで、反応混合物をろ過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－［（６－アミノ－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１．００ｇ、粗）を黄色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程７：２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの合成
Figure 2024515619000246
２－［（６－アミノ－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１．００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．９０ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、３．００当量）のジメチルスルホキシド溶液（３０ｍＬ）に、２，４，５－トリクロロピリミジン（１．３３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合液を１００℃で１時間攪拌し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液で処理し、濾過して、２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１．２０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程８：１の合成。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の合成
Figure 2024515619000247
不活性窒素雰囲気でパージし、維持された２０ｍＬの密封管に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドール－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２２７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［（４－ニトロベンゼンスルホニル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（ＷＯ２０１８１０２７２５、２６７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた溶液を３６時間、油槽中、６５℃で攪拌した。粗生成物を、以下の条件を用いて、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水＝１０から、２５分以内にアセトニトリル／水＝７０へと増加；検出器：２５４ｎｍ。これにより、黄色油状物として、６０ｍｇ（１７％）のｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９５．３０［ＭＨ＋］。
工程９：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［１－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル］イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024515619000248
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合液を濃縮した。これにより、黄色油状物として、５５ｍｇ（９９％）の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［１－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル］イソインドール－１，３－ジオンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９５．３０［ＭＨ＋］。
工程１０：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド
Figure 2024515619000249
２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、３当量）のジメチルスルホキシド溶液（６ｍＬ）に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［１－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量、トリフルオロ酢酸塩）を２５℃で加え、次いで混合液を１２０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは所望のｍ／ｚを示し、反応が完了した。混合液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を最初に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＳｉＯＨ ２５０＊５０＊１０ｕｍ；移動相：〔ヘキサン－ＥｔＯＨ］；Ｂ％：２０％～６０％、１５分）により精製した。次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％～４２％、７分）によってさらに精製した。２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（３５．０８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率１３％、純度９６．５％）をオフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８０．３［Ｍ＋１］＋。
実施例２３：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（化合物７２）
工程１：４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000250
－７０℃の２－メチルプロパン－２－アミン（４４０ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、１当量）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、臭素（９６１ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、１当量）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を滴下して加え、－７０℃で１時間攪拌した。次いで、３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を滴下して加え、得られた混合液を２５℃に加温し、１１時間攪拌した。反応混合液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１５０／１）によって精製した。化合物の４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル（７８０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．９［Ｍ＋１］＋
工程２：４－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル－安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000251
４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル（７８０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）に、炭酸カリウム（５２７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびヨードメタン（１．３６ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、３当量）を加えた。混合液を５０℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳ上にいくつかの新しいピークが示され、所望の化合物が検出された。反応混合液を濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）によって精製した。化合物の４－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル－安息香酸メチル（７４０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５８－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．０［Ｍ＋１］＋
工程３：ＷＸ－ＡＲＶ－ＤＳ－０２１Ｆ－３、４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－メトキシ－安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000252
４－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル－安息香酸メチル（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の四塩化炭素の溶液（１ｍＬ）に、ｎ－ブロモスクシンイミド（１１９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＡＩＢＮ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、７０℃で３時間攪拌した。反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製した。表題化合物を白色固形物（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率８９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－ブロモ－４－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩の作製
Figure 2024515619000253
４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－メトキシ－安息香酸メチル（７５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩（６７３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの溶液（７ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８６０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、３当量）を加えた。混合液を１１０℃で１時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／２）によって精製した。化合物のｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－ブロモ－４－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩（８８０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．１［Ｍ＋１］＋。
工程５：４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－４－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000254
ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－ブロモ－４－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩（７８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ベンジル（７５１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｄｉｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびフッ化セシウム（８３１ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３当量）のジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素で３回パージした。次いで混合液を窒素雰囲気下、９０℃で６時間攪拌した。反応混合液を水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８（２５０ｍｍ＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７５％、１７分）によって精製した。化合物の４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－４－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ベンジル（９００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．９６－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２１（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４２－２．１４（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．４［Ｍ＋１］＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－［４－メトキシ－１－オキソ－５－（４－ピペリジル）イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩の作製
Figure 2024515619000255
４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－４－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ベンジル（９００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１当量）の２，２，２－トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に、パラジウム活性炭触媒（２００ｍｇ、純度１０％）および水酸化パラジウム活性炭触媒（２００ｍｇ、純度２０％）を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、水素で三回パージした。混合液を３０℃で１２時間、水素下（５０Ｐｓｉ）で攪拌した。反応混合液を減圧下で濾過および濃縮し、残留物を得た。粗生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。化合物のｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－［４－メトキシ－１－オキソ－５－（４－ピペリジル）イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩（６８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固形物として得た。）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
工程７：４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000256
ｃｉｓ－３－ベンジルオキシシクロブタノール（１００ｇ、５６１．０８ｍｍｏｌ、１当量）および４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１４３．９７ｇ、６１７．１９ｍｍｏｌ、１２３．１ｍＬ、１．１当量）のアセトニトリル（２０００ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素で３回パージした。次いでクロロ（ジメチル）シラン（５３．０９ｇ、５６１．０８ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。混合液を２５℃で１２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合液を水（２Ｌ）で希釈した。有機層を酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１、２０／１）によって精製して、生成物を得た。表題化合物を無色油状物（８９ｇ、２２５．０４ｍｍｏｌ、収率４０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．３［Ｍ＋１］＋。
工程８：４－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000257
４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６５ｇ、１６４．３５ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（３００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）の溶液に、活性化炭素触媒上のパラジウム（６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１０％純度）、活性化炭素触媒上の水酸化パラジウム（６ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、２０％純度）、およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５３．８０ｇ、２４６．５３ｍｍｏｌ、５６．６ｍＬ、１．５当量）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、水素で三回パージした。混合液を４０℃で１６時間、水素下（５０Ｐｓｉ）で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、開始材料が完全に消費され、二つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合液を減圧下で濾過および濃縮し、残留物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、０／１）によって精製した。表題生成物を白色として得た（３０．８ｇ、１１３．５１ｍｍｏｌ、収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９４－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３７（ｍ，１１Ｈ）
工程９：４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000258
４－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（４．４７ｇ、４４．２２ｍｍｏｌ、６．１６ｍＬ、３当量）のジクロロメタン溶液（１２０ｍＬ）に、トリフルオロメタンスルホニル無水物（４．５７ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ、１．１当量）を０℃で加えた。混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液をジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、２～５％酢酸エチル）によって精製した。表題化合物を黄色固形物として得た（２．５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，９．６，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，１１Ｈ）。
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000259
ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－［４－メトキシ－１－オキソ－５－（４－ピペリジル）イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩（３３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）および４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３３９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、３当量）を加えた。混合液を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８（２５０ｍｍ＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、２０分）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（２９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５．３［Ｍ＋１］＋。
工程１１：３－（４－メトキシ－１－オキソ－５－（１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000260
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩（２９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）および［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホン酸（２４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合液を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合液をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンによって塩基性化し、次いで減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。表題化合物を、無色のゴム状物として得た（２６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率９８％、トリフルオロ酢酸塩）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．３［Ｍ＋１８］＋。
工程１２：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000261
３－（４－メトキシ－１－オキソ－５－（１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１８１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルスルホキシド溶液（３ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３当量）を加えた。混合液を１２０℃で１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濾過および濃縮し、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ）；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製した。表題化合物を白色固形物（４７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１２％、純度９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０４－１９．６（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１０．２［Ｍ＋１］＋。
実施例２４：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物７９）
工程１：４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000262
４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－安息香酸（１０．５０ｇ、４５．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド溶液（１１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１５．５７ｇ、１１２．６４ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびヨードメタン（１９．１９ｇ、１３５．１７ｍｍｏｌ、８．４ｍＬ、３．００当量）を２０℃で加え、混合液を２０℃で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合液を濾過し、濾液を水（６００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（６００ｍＬ×２）、ブライン（６００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－安息香酸メチル（１１．００ｇ、４４．５２ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
工程２：４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－５－フルオロ－安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000263
４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－安息香酸メチル（１１ｇ、４４．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロエタン溶液（１５０ｍＬ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８．７２ｇ、４８．９８ｍｍｏｌ、１．１０当量）および２，２－アゾビスイソブチロニトリル（７３１ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を２０℃で加え、混合液を８０℃に加温した。混合液を８０℃で６時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合液を濾過し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬｘ２）、ブライン（５００ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～２０：１）により精製し、４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－５－フルオロ－安息香酸メチル（１３．００ｇ、３９．８８ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５－７．６７（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩の作製
Figure 2024515619000264
４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－５－フルオロ－安息香酸メチル（２．００ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（３．１７ｇ、２４．５４ｍｍｏｌ、４．３ｍＬ、４．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩（１．２４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を８０℃で加え、混合液を８０℃で１２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）は、反応が完了したことを示した。混合液を水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬｘ２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して明黄色の固形物を得た。固形物を石油エーテル：酢酸エチル（８０ｍＬ、３：１）でトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩（４．５０ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固形物として得た。δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
工程４：４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－６－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000265
表題化合物を、実施例２３の工程５と同様に作製した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１）により精製して、４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－６－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．２０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、収率８１％、純度９８％）を明褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，６Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４３－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．２［Ｍ＋１］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－［６－フルオロ－１－オキソ－５－（４－ピペリジル）イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩の作製
Figure 2024515619000266
表題化合物を、実施例２３の工程６と同様に作製した。粗生成物（７２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率９５％）をさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．６６－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２［Ｍ＋１］＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000267
表題化合物を、実施例２３の工程１０と同様に作製した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、表題生成物を淡黄色油状物（６００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率５３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７３．３［Ｍ＋１］＋。
工程７：３－（６－フルオロ－１－オキソ－５－（１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000268
表題化合物を、実施例２３の工程１１と同様に作製した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２％～３２％、７分）により精製して、白色固形物として表題生成物を得た（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率５６％、トリフルオロ酢酸塩）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３．２［Ｍ＋１］＋。
工程８：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000269
表題化合物を、実施例２３の工程１２と同様に作製した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％～４１％、１０分）により精製して、白色固形物として表題生成物を得た（７７．４ｍｇ、収率２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物８１）
工程１：４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－安息香酸の作製
Figure 2024515619000270
４－ブロモ－３－フルオロ－安息香酸（２０．００ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）に、リチウム時イソプロピルアミド（２Ｍ、９６．０ｍＬ、２．１０当量）を－７０℃で加えた。混合液を－７０℃で１時間攪拌した。次いでヨードメタン（３８．８９ｇ、２７３．９６ｍｍｏｌ、１７．１ｍＬ、３．００当量）を－７０℃で加えた。次いで混合液を２０℃に加温し、混合液を２０℃で１２時間攪拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－安息香酸（１６．００ｇ、６８．６６ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５５－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000271
４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－安息香酸（１４．００ｇ、６０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、塩化チオニル（４２．８８ｇ、３６０．４６ｍｍｏｌ、２６．１ｍＬ、６．００当量）を２０℃で加え、混合液を２０℃で１時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－安息香酸メチル（６．００ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ、収率４０％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000272
４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－安息香酸メチル（６．２０ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロエタン溶液（７０ｍＬ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．９１ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ、１．１０当量）および２，２－アゾビスイソブチロニトリル（４１２．０９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を２０℃で加え、混合液を８０℃に加温した。混合液を８０℃で６時間攪拌した。混合液を濾過し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬｘ２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～２０：１）により精製し、４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－安息香酸ｍｅｔｉｒｕ（７．００ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
工程４～９：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000273
実施例２５は、本実施例の工程３で作製された材料を用いた工程３～８の後、実施例２４と同様に作製された。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％～４１％、１０分）により精製して、白色固形物として表題生成物を得た（８３．５ｍｇ、収率２２％、ギ酸塩）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．６１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．１５（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４８．２［Ｍ＋１］＋。
実施例２６：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－７－メトキシ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１０３）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－シアノ－５－メトキシ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000274
２－シアノ－６－メトキシ－４－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニル）安息香酸メチル（４ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸塩（２．８７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）のジオキサン（４０ｍＬ）と水（８ｍＬ）の溶液に、フッ化セシウム（３．２１ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６１８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下で加えた。反応混合液を８０℃で６時間攪拌した。混合液に水（１００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：１）によって精製し、表題生成物を黄色固形物として得た（２．９ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、収率９２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．１［Ｍ＋１］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－シアノ－５－メトキシ－４－メトキシ カルボニル－フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000275
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－シアノ－５－メトキシ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸塩（２．９ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とエタノール（６０ｍＬ）の溶液に、パラジウム活性炭触媒（３００ｍｇ、純度１０％）を窒素下で加えた。反応混合液を水素下（５０ｐｓｉ）、３０℃で１２時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。所望の生成物を黄色油状物として得た（２．８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．１［Ｍ＋１］＋。
工程３：２－シアノ－６－メトキシ－４－（ピペリジン－４－イル）安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000276
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－シアノ－５－メトキシ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸塩（２．３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、５ｍＬ、１０．９９当量）を加えた。反応混合液を２０℃で１時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮した。２－シアノ－６－メトキシ－４－（ピペリジン－４－イル）安息香酸メチル（２．３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、収率９６％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色油状物として得た ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．４［Ｍ＋１］＋。
工程４：２－トリメチルシリルエチル ４－（３－シアノ－５－メトキシ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000277
２－シアノ－６－メトキシ－４－（４－ピペリジル）安息香酸メチル（２．３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（２．４９ｇ、２９．６１ｍｍｏｌ、５当量）および（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－トリメチルシリルエチル炭酸塩（１．８４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合液を２０℃で１２時間攪拌した。混合液に水（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５：１）によって精製した。所望の生成物を明黄色油状物として得た（１．３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率５２％）。δ：７．１４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１２－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｓ，９Ｈ）
工程５：２－トリメチルシリルエチル ４－（３－ホルミル－５－メトキシ－４－ メトキシカルボニル－フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000278
２－トリメチルシリルエチル ４－（３－シアノ－５－メトキシ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸塩（１．３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（１０ｍＬ）、エチル酸（５ｍＬ）、および水（４ｍＬ）の溶液に、リン酸二水素ナトリウム水和物（２．１４ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、５当量）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（２６６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合液を５０℃で２時間、窒素下で攪拌した。混合液を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。２－トリメチルシリルエチル ４－（３－ホルミル－５－メトキシ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸塩（１．３ｇ、粗）を黄色油状物として得た ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋２３］＋。
工程６：２－トリメチルシリルエチル ４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－７－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000279
２－トリメチルシリルエチル ４－（３－ホルミル－５－メトキシ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸塩（１．３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩（６２４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍＬ）と１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液に、酢酸（１８５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合液を４０℃で０．５時間攪拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、２当量）を混合液に加え、反応混合液を４０℃で１１．５時間攪拌した。混合液に水（５０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製して、明黄色固形物として所望の生成物を得た（６６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率３５％、純度９５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．６３（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．０５（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６．４［Ｍ＋１］＋。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－［７－メトキシ－１－オキソ－５－（４－ピペリジル）イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩の作製
Figure 2024515619000280
２－トリメチルシリルエチル ４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－７－ メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸塩（６６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、３ｍＬ、２．６２当量）を加えた。反応混合液を３０℃で１２時間攪拌した。混合液に水（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～８：１）によって精製し、表題生成物を黄色油状物として得た（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋１］＋
工程７～９：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－７－メトキシ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000281
ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－［７－メトキシ－１－オキソ－５－（４－ピペリジル）イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩を使用して、実施例２６を、実施例２４の工程６～８によって実施例２４と同様に作製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：〔水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）により精製して、実施例２６を黄色固形物として得た（３６．５ｍｇ、収率４％、ギ酸塩）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．５６－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６８（ｍ，７Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１０．３［Ｍ＋１］＋。
実施例２７：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－メトキシ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１２８）
工程１：２－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－５－メトキシ－ベンズアミドの作製
Figure 2024515619000282
２－フルオロ－５－メトキシ－安息香酸（１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１当量）と塩化チオニル（５ｍＬ）の混合液を８５℃で１時間攪拌した。次いで混合液を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、次いで２－アミノ－２－メチル－プロパン－１－オール（１．０５ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、２当量）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）を０℃で加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を酢酸エチルに溶解させ、濾過し、濾液を１０％塩化水素、水、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１：１）により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（１．３５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、収率９５％）。
工程２：２－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール
Figure 2024515619000283
２－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－５－メトキシ－ベンズアミド（１．２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、塩化チオニル（２．３８ｇ、１．５ｍＬ）を０℃で加えた。混合液を２５℃で２０分間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、５０ｍＬを加えることによりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物にさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。化合物の２－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－ ５Ｈ－オキサゾール（１．１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固形物として得た。
工程３：２－（６－フルオロ－３－メトキシ－２－メチル－フェニル）－４，４－ ジメチル－５Ｈ－オキサゾール
Figure 2024515619000284
２－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．３ｍＬ、１．３当量）を－７８℃で加えた。混合液を－７８℃で０．５時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（３．１８ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ、５当量）を－７８℃で加え、混合液を－７８℃で２０分間攪拌した。反応混合液を塩化水素（４Ｎ）１００ｍＬを加えることによりクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８（２５０ｍｍ＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４５％、２０分）によって精製した。化合物の２－（６－フルオロ－３－メトキシ－２－メチル－フェニル）－４，４－ジメチル－ ５Ｈ－オキサゾール（５３０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２８－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．９［Ｍ＋１］＋
工程４：ＷＸ－ＡＲＶ－ＤＳ－０２１Ｌ－４，６－フルオロ－３－メトキシ－２－メチル－安息香酸の作製
Figure 2024515619000285
２－（６－フルオロ－３－メトキシ－２－メチル－フェニル）－４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール（１０ｇ、４２．１５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（５０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１７．４７ｇ、１２６．４４ｍｍｏｌ、３当量）およびヨウ化メチル（５９．８２ｇ、４２１．４６ｍｍｏｌ、２６．２ｍＬ、１０当量）を加えた。混合液を２５℃で１５時間攪拌した。次いで混合液を減圧下で濾過および濃縮し、残留物を得た。残留物をメタノール（５０ｍＬ）および水酸化ナトリウム溶液１Ｎの水溶液（２００ｍＬ）に溶解させた。混合液を、７５℃で３時間攪拌した。反応混合液を、塩化水素（６Ｎ）１００ｍＬを加えることによりクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物にさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。化合物の６－フルオロ－３－メトキシ－２－メチル－安息香酸（５．１ｇ、２７．６９ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０８－６．８１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５．１［Ｍ＋１］＋。
工程５：６－フルオロ－３－メトキシ－２－メチル－安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000286
６－フルオロ－３－メトキシ－２－メチル－安息香酸（８．５ｇ、４６．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に、炭酸カリウム（１９．１４ｇ、１３８．４６ｍｍｏｌ、３当量）およびヨウ化メチル（１９．６５ｇ、１３８．４６ｍｍｏｌ、８．６ｍＬ、３当量）を加えた。混合液を、２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム溶液５００ｍＬを用いて希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２０：１）により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（７．６ｇ、３８．３５ｍｍｏｌ、収率８３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０２－６．７８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
工程６：４－ブロモ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－メチル－ 安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000287
６－フルオロ－３－メトキシ－２－メチル－安息香酸メチル（１．９ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、ｎ－ブロモスクシンイミド（１．７１ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。混合液を７０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬを用いて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２０：１）により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（０．９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、収率１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．０［Ｍ＋１］＋。
工程７：４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－フルオロ－３－メトキシ－安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000288
４－ブロモ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－メチル－安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）のペルブロモメタン溶液（３ｍＬ）に、ｎ－ブロモスクシンイミド（１６７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．３当量）およびアゾビスイソブチロニトリル（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。混合液を８０℃で１時間攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬを用いて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル中、２０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率５８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）。
工程８～１３：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－メトキシ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000289
実施例２７は、本実施例の工程７で作製された材料を用いた工程３～８の後、実施例２４と同様に作製された。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：〔水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）により精製して、所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た（５０．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３０％、ギ酸塩）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８０（ｍ，６Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２８．４［Ｍ＋１］＋。
以下の実施例は、実施例２２～２７に記載される方法と同様の方法を使用して作製された：
Figure 2024515619000290
実施例３０：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド、および２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１１８）
工程１：４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000291
４－ブロモベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（５ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸塩（６．７９ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｄｉｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、８．３８ｅ－２当量）、およびフッ化セシウム（８．３４ｇ、５４．９３ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素で３回パージした。次いで混合液を１００℃で３時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を濾過し、水４００ｍＬで希釈して、酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）により精製して、所望の生成物を黄色として得た（６ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．４［Ｍ＋１］＋。
工程２：４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチル、および４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000292
４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）ベンゼン－１，２－ ジカルボン酸ジメチル（３．３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、ホウ素；メチルスルファニルメタン（１０Ｍ、１．９ｍＬ、２．２当量）を０℃で滴加した。次いで混合液を２５℃で２時間攪拌した。その後、ナトリウム；３－オキシドジオキサボリラン；四水和物（４．０６ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ、５．１ｍＬ、３当量）の水溶液（２０ｍＬ）を０℃で加え、次いで混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）によって精製した。所望の生成物を、トランス異性体の混合物を含有する黄色油状物として単離した（２．８ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、収率８１％）。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程３：４－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチル、および４－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000293
４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチル、および４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチル（２．３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、２－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（トリフルオロ－λ４－スルファニル）エタンアミン（１．９４ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ、１．５当量）を－７８℃で滴下し、次いで混合液を２時間、２５℃で攪拌した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）により精製して、所望の生成物を、シス異性体の混合物を含有する黄色油状物として得た（１．８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、収率７８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ），３．００－２．７０（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２［Ｍ＋２３］＋。
工程４：４－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチル、および４－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000294
４－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチル、および４－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチル（４．００ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３０．８０ｇ、２７０．１３ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、２６．７０当量）を加え、次いで混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合液を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。所望の生成混合物を、黄色油状物（２．５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、収率８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．２［Ｍ＋１］＋。
工程５：４－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチル、および４－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000295
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－ カルボン酸塩（２．６６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．３当量）、４－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチル、および４－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチル（１．５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９７ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ、３当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液を、３５℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）により精製して、所望の生成物を黄色油状物（１．６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．２［Ｍ＋２３］＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩およびｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000296
４－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチル、および４－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチル（７００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（４２０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、２当量）のピリジン溶液（１０ｍＬ）に、ヨウ化リチウム（１．３７ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、８当量）を２５℃で加え、次いで混合液を１３０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０／１）により精製して、所望の生成物を黄色油状物（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率６４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３．３［Ｍ＋１］＋。
工程７および８：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド、および２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000297
実施例３０は、本実施例の工程６で作製された材料を用いた工程７～８の後、実施例２４と同様に作製された。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：〔水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％～４３％、１０分）によって精製して、所望の生成物をオフホワイト色の固形物（４０．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３１％、純度９５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．６０－５．１０（ｍ，２Ｈ），５．００－４．７０（ｍ，１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．６９（ｍ，７Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１２．５［Ｍ］＋。
実施例３１：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１３７）
工程１：４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソ－４－ ピペリジル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000298
４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシ－４－ピペリジル）ベンゼン－１，２－ ジカルボン酸ジメチル（２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（３．２３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加え、次いで混合液を２５℃で２時間攪拌した。。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０Ｍｌｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）により精製して、黄色油状物として４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソ－４－ ピペリジル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（１．４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．１［Ｍ－５５］＋。
工程２：４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジフルオロ－４－ ピペリジル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000299
４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソ－４－ピペリジル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（１．４０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、２－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（トリフルオロ－λ４－スルファニル）エタンアミン（１．９８ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、２．５当量）を－７８℃で滴加し、次いで混合液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＳｉＯＨ ２５０＊５０＊１０ｕｍ；移動相：〔ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＦＡ）］；Ｂ％：１％～３０％、１５分）により精製し、所望の生成物を黄色油状物（６５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率４４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．３［Ｍ＋２３］＋。
工程４～８：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2024515619000300
実施例３１は、（本実施例の工程２で作製された）４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジフルオロ－４－ ピペリジル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチルを、実施例３０の工程４の４－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチルおよび４－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）フタル酸ジメチルと置き換えることによって、実施例３０と同様に作製された。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：〔水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）により精製して、所望の生成物を白色固形物として得た（１９．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１４％、純度１００％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．０９（ｍ，５Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３０．６［Ｍ］＋。
実施例３２：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド、および２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１３１）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（５－（３－フルオロ－１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル）ピペリジン－４－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、および３－（５－（３－フルオロ－１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル）ピペリジン－４－イル）－１－ヒドロキシ－３－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000301
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩およびｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩（実施例３０、工程６；４５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸溶液（１０ｍＬ）に、粉末亜鉛（８１６ｍｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、１７当量）を加えた。混合液を９０℃で２時間攪拌した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、混合液を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。所望の生成物の混合物を黄色油状物（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５．２［Ｍ＋１］＋。
工程２：３－（５－（（シス）－３－フルオロ－１－（（１ｒ，３ｓ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、および３－（５－（（シス）－３－フルオロ－１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000302
実施例３２、工程１からの生成物（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、トリエチルシラン（３７８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、５当量）およびトリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、２０当量）を０℃で加え、次いで混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ ｍｍ＊１０ｕｍ）；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％～３８％、１０分）によって精製し、２つの純粋ではない画分を単離した。画分１：３－［５－［３－フルオロ－１－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－ピペリジル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率４６％、Ｒｔ＝０．２３３分、２番目のピークも含有している）を黄色油状物として得た。画分２：３－［６－［３－フルオロ－１－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－ピペリジル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率４６％、Ｒｔ＝０．３１７分、ピーク１も含有している）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．３［Ｍ＋１］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩、およびｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000303
工程２からの画分１（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）ａｎｄ トリエチルアミン（９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、３当量）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル炭酸塩（１３１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、２当量）を２５℃で加え、次いで混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製して、所望の生成物を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），５．２７－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ）３．３９－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．３［Ｍ＋１］＋。
工程４：３－（５－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンおよび３－（５－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000304
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３－ フルオロ－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．１７ｕｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３．８５ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ、２０２．０２当量）を加え、次いで混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、黄色油状物として所望の粗生成物を得た（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．３［Ｍ＋１］＋。
工程５：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド、および２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000305
実施例３２を、実施例２３の工程１２と同様に作製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：〔水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４７％、１０分）により精製して、所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た（５６．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３８％、純度９８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．５７－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８０（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９８．４［Ｍ］＋。
実施例３３：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド、および２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１３２）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩、およびｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000306
実施例３２、工程２からの画分２（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）ａｎｄ トリエチルアミン（９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３当量）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル炭酸塩（１３１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で加え、次いで混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１、Ｒｆ＝０．４３）により精製して、所望の生成物を白色（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．３５（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ）３．３９－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．３［Ｍ＋１］＋。
工程２～３：３－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、および３－（６－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000307
実施例３３を、実施例３２の工程４および５と同様に作製した。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ｛カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分｝により精製し、オフホワイト色の固形物として所望の生成物を得た（５２．２ｍｇ、５４．１７ｕｍｏｌ、収率３８．５８％、純度９８％、ギ酸塩）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．５７－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８０（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９８．４［Ｍ］＋。
実施例３４：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－イソプロポキシ－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（化合物１５９）の合成
工程１：４－イソプロポキシ－５－ニトロ－ベンゼン－１，２－ ジカルボン酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000308
４－ヒドロキシ－５－ニトロ－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１当量）および２－ヨードプロパン（３．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合液に、炭酸カリウム（４．８７ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃、窒素下で一度に加えた。混合液を８０℃で２時間攪拌し、２５℃に冷却して、氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水層を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、５／１）により精製して、黄色油状物として４－イソプロポキシ－５－ニトロ－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（２．９ｇ、８２％）を得た。
工程２：４－アミノ－５－イソプロポキシ－ベンゼン－１，２－ ジカルボン酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000309
４－イソプロポキシ－５－ニトロ－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（２．９ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）および塩化アンモニウム（５．２２ｇ、９７．６ｍｍｏｌ、１０当量）のエタノール（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合液に、鉄（２．１８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、４当量）を２５℃、窒素下で一度に加えた。次いで混合液を５０℃で２時間攪拌し、２５℃まで冷却し、４５℃で減圧下で濃縮した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ、１５分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として４－アミノ－５－イソプロポキシ－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（２．６ｇ、９９％）を得た。この物質をさらにいかなる精製もすることなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４－ブロモ－５－イソプロポキシ－ベンゼン－１，２－ ジカルボン酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000310
４－アミノ－５－イソプロポキシ－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（２．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）および臭化銅（１．８１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）のアセトニトリル（６０ｍＬ）の混合液に、ｔｅｒｔ－ブチル 亜硝酸塩（３．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、２．９９当量）を窒素下、０℃で加えた。次いで反応液を２５℃に加温し、６時間攪拌した。混合液を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水層を、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、１０／１）により精製して、黄色油状物として４－ブロモ－５－イソプロポキシ－ベンゼン－１，２－ ジカルボン酸ジメチル（１．７１ｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。３．８８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程４：４－（１－ベンジルオキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ ピリジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000311
４－ブロモ－５－イソプロポキシ－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（１．７０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－ カルボン酸塩（２．６４ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｄｉｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびフッ化セシウム（１．５６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２当量）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素で３回パージした。次いで混合液を９０℃で２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。混合液を２５℃に冷却し、４５℃で減圧下で濃縮した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、５／１）により精製して、黄色油状物として４－（１－ベンジルオキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（２．２ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｓ，５Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。
工程５：４－（１－ベンジルオキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ ピリジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000312
４－（１－ベンジルオキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（２．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とトリフルオロエタノール（２０ｍＬ）の溶液に、１０％ パラジウム炭素（０．５ｇ）および１０％ 水酸化パラジウム炭素（０．５ｇ）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合液を水素（５０ｐｓｉ）下、３５℃で６時間撹拌し、その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色油状物として４－イソプロポキシ－５－（４－ピペリジル）ベンゼン－ １，２－ジカルボン酸ジメチル（１．５ｇ、９５％）を得た。粗生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
工程６：４－［１－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ ピペリジル）オキシ］シクロブチル］－４－ピペリジル］－５－イソプロポキシ－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000313
４－イソプロポキシ－５－（４－ピペリジル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－ カルボン酸塩（１．８９ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、窒素下で、２５℃で１時間攪拌した。この混合液に水（５０ｍＬ）を添加し、２５℃で５分間撹拌した。次いで水層を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、２０分）により精製し、４－［１－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］－４－ピペリジル］－５－イソプロポキシ－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（２．１ｇ、７９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：４－［１－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］－４－ピペリジル］－５－イソプロポキシ－フタル酸の作製
Figure 2024515619000314
４－［１－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］－４－ ピペリジル］－５－イソプロポキシ－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液に、水酸化カリウム（９５３ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ、５当量）を加え、５０℃で６時間加熱した。次いで反応液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸によってｐＨを５～６に調整した。水層を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、２０分）により精製し、４－［１－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ ４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］－４－ピペリジル］－５－イソプロポキシ－フタル酸（１．４ｇ、７３％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－イソプロポキシ－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000315
４－［１－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］－４－ピペリジル］ －５－イソプロポキシ－フタル酸（０．７ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（４１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２当量）のピリジン（１０ｍＬ）の混合液を１１０℃に加熱し、窒素下で６時間攪拌した。次いで反応液を２５℃に冷却し、４５℃で減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝５０／１～１０／１）により精製して、青色固形物としてｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－イソプロポキシ－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（０．７ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－イソプロポキシ－６－［１－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオンの作製
Figure 2024515619000316
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－イソプロポキシ－１，３－ジオキソ－ イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合液に、塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ、５２．２２当量）を加え、２５℃で１時間攪拌した。次いで、混合液を２５℃に冷却し、４５℃で減圧下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－イソプロポキシ－６－［１－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン二塩酸塩（０．８６ｇ、９０％）を青色固形物として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－イソプロポキシ－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの作製
Figure 2024515619000317
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－イソプロポキシ－６－［１－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］ －４－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン二塩酸塩（６８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）および２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（３７９．３９ｍｇ、８６９．６ｕｍｏｌ，０．８当量）の（メチルスルフィニル）メタン（１０ｍＬ）の混合液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、窒素下で６時間、１００℃で攪拌した。混合液を２５℃に冷却し、氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水層を、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）により精製して、２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－イソプロポキシ－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドギ酸塩（１３５ｍｇ、１３％）をピンク色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６２－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．７６（ｍ，６Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物１６０は、化合物１５９と同様の方法で作製され得る。
実施例３５：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１６１）の合成
工程１：４－フルオロ－１－イソプロピルインドール－２，３－ジオンの作製
Figure 2024515619000318
ＤＭＦ（４０ｍＬ）の攪拌溶液に、４－フルオロインドリン－２，３－ジオン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨ（０．８７ｇ、３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。上記の混合液に、２－ヨードプロパン（７．７ｇ、４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で５分かけて滴下した。得られた混合液を一晩、４０℃で攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＨＣｌでｐＨを５に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を真空中で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、褐色固形物として４－フルオロ－１－イソプロピルインドール－２，３－ジオン（３ｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０８．１０。
工程２：５－ブロモ－４－フルオロ－１－イソプロピルインドール－２，３－ジオンの作製
Figure 2024515619000319
４－フルオロ－１－イソプロピルインドール－２，３－ジオン（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮＢＳ（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で数回に分けて加えた。得られた混合液を一晩、室温で攪拌した。沈殿した固形物を濾過によって収集し、水で洗浄して、褐色固形物として５－ブロモ－４－フルオロ－１－イソプロピルインドール－２，３－ジオン（２．１ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８５．９０。
工程３：６－ブロモ－５－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－イソプロピルキノリン－２－オンの作製
Figure 2024515619000320
５－ブロモ－４－フルオロ－１－イソプロピルインドール－２，３－ジオン（２．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２当量）のエタノールの攪拌溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（０．８４ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合液を、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌しし、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ＝８：１）によって精製して、６－ブロモ－５－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－イソプロピルキノリン－２－オン（１．２ｇ、５４％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００．２５。
工程４：２－（｛６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－５－フルオロ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド）の作製
Figure 2024515619000321
６－ブロモ－５－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－イソプロピルキノリン－２－オン（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）およびジフェニルメタンイミン（４２２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ナトリウム ２－メチルプロパン－２－オラート（４４８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、２当量）、ＢＩＮＡＰ（２９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１３．ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。窒素雰囲気下、９０℃で一晩攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製して、６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－５－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－イソプロピルキノリン－２－オン（４７０ｍｇ、５０％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１．２０。
工程５：２－（｛６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－５－フルオロ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000322
６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－５－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－イソプロピルキノリン－２－オン（４２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）および２－ブロモ－Ｎ－メチルアセトアミド（１５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８９ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で数回に分けて加えた。得られた混合液を室温で２時間撹拌し、次いで氷冷水に懸濁させ、固形物を濾過により収集して、褐色固形物として２－（｛６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－５－フルオロ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（３５０ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７２．１５。
工程６：２－［（６－アミノ－５－フルオロ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000323
２－（｛６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－５－フルオロ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＡｃ（６１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３当量）を滴加した。得られた混合液を室温で２時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９６％）により精製して、褐色固形物として２－［（６－アミノ－５－フルオロ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（１５０ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０８．２０。
工程７：２－（｛６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000324
１０ｍＬの密封管に、２－［（６－アミノ－５－フルオロ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）および２，４，５－トリクロロピリミジン（３８１ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）、ＢｕＯＨ（５ｍＬ）、ならびにＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を１２０℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却して減圧下で濃縮した。得られた残留物をＰＥ中に懸濁させ、濾過し、濾過ケーキをＰＥで洗浄して、褐色固形物として２－（｛６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（４２０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５４．２５。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000325
ｔｅｒｔ－ブチル ２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩（１０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）の攪拌溶液に、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１０．９３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合液を、窒素雰囲気下、２５℃で一晩攪拌した。上記の混合液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８．１ｇ、１３２．５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応液を室温でさらに２時間攪拌した。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＭｅＯＨ水溶液、２０分で１０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩（２０ｇ、９８％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５８．２９［ＭＨ＋］。
工程９：４－｛２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル｝ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000326
ｔｅｒｔ－ブチル ７－（｛１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩（５．５ｇ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を室温で加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物のＰＨを、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加することによって８に調整し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－｛２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル｝ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．４６ｇ、８０％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：４－（［２－［３－シアノ－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000327
４－［２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－シアノ－４－フルオロ安息香酸メチル（０．７５ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の攪拌混合液に、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。次いで室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、アセトニトリル／ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液、２５分で１０％～６５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製して、４－（［２－［３－シアノ－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（８００ｍｇ、５５％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１１：４－（［２－［３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000328
４－（［２－［３－シアノ－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（８００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（４０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｒａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ（４５４．４ｍｇ，７．７ｍｍｏｌ、５．０当量）と次亜リン酸ナトリウム（１３６２．３ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた混合液を７０℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、アセトニトリル／ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液、２５分で１０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製して、４－（［２－［３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４００ｍｇ、５０％）を黄色固形物として得た。
工程１２：４－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000329
４－（［２－［３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、ＨＯＡｃ（二滴）の攪拌溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１９０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合液を３５℃で一晩攪拌した。上記混合液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４５．１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を室温で更に２時間撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）ＮＨ４ＨＣＯ３、２５分間で１０％～６５％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、４－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２７０ｍｇ、５８％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６００．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１３：３－［１－オキソ－５－［７－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000330
４－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２７０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（５ｍＬ）の溶液を６０℃で３時間攪拌した。次いで減圧下で濃縮し、３－［１－オキソ－５－［７－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン，トリフルオロ酢酸（２００ｍｇ、９５％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１４：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－５－フルオロ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000331
１０ｍＬの密封管に、３－｛１－オキソ－５－［７－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）、および２－（｛６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１９５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。上記の混合液に、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合液をさらに５時間、１００℃で攪拌した。粗物質を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、オフホワイト色の固形物として２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－５－フルオロ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（７５．２ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．５０－６．４８（ｍ，２Ｈ），，５．０６－５．０４（ｍ，１Ｈ），５．０２－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），２．７０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，５Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４８（ｍ，６Ｈ），０．９８－０．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ８８１．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６９および１７１は、化合物１６１と同様の方法で作製され得る。
化合物１７２および１７３は、化合物１５９および１６１と同様の方法で作製され得る。
実施例３６：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－１，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１６２）の合成
工程１：３－（５－ブロモ－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000332
４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロ安息香酸メチル（１．１５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリルの攪拌溶液にＴＥＡ（１ｍＬ）を室温、窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、６０℃で一晩攪拌した。次いで得られた混合液を真空中で濃縮した。得られた残留物を酢酸中、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。氷水を上記の混合液に加えた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、３－（５－ブロモ－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６５０ｍｇ、５４％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－（ベンジルアミノ）アセトニトリルの作製
Figure 2024515619000333
ベンジルアミン（３０ｇ、２７９．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびクロロアセトニトリル（２１ｇ、２７９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の５００ｍＬのアセトニトリル溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４６．５ｇ、３３５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応液を空気中、６０℃で４時間撹拌した。反応混合液を減圧中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、２－（ベンジルアミノ）アセトニトリル（３６．０ｇ、８８％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ２－ベンジル－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000334
１Ｌの丸底フラスコ内で、１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－エチル ピペリジン－１，４－ジカルボン酸塩（６８．０２ｇ、２６４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２ＭのＴＨＦ溶液、２４７ｍＬ、２当量）を－７８℃、Ｎ２雰囲気下で滴加した。得られた混合液を－７８℃で６０分間攪拌し、次いで２－｛［（３Ｚ）－２－メチリデンペンタ－３－エン－１－イル］アミノ｝アセトニトリル（３６ｇ、２６４．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の１００ｍＬのＴＨＦ溶液を滴加した。反応混合物を－７８℃で６０分間撹拌し、６０分かけて室温まで緩徐に加温し、更に６時間撹拌し続けた。反応液を、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－ベンジル－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（２６．２ｇ、３２％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ２－ベンジル－１，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000335
１Ｌの丸底フラスコにおいて、室温のｔｅｒｔ－ブチル ２－ベンジル－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（２６．２ｇ、７８．７ｍｍｏｌ、１．００当量）および２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（１９．５４ｇ、９５．１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２６．８４ｇ、９５．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を－７８℃、Ｎ２雰囲気下で滴加した。得られた混合液を－７８℃で４５分間攪拌し、次いでＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ Ｅｔ２Ｏ中、２８．１５ｇ、２３６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の５０ｍＬ ＤＣＭ溶液を滴加した。反応混合液を－７８℃で３０分間撹拌した（３０分かけて室温までゆっくりと加温し、更に一晩撹拌し続けた）。反応液を、飽和 ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を用いて室温でクエンチした。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＣＨ３ＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で５％～６５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル １，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（２．７ｇ、１０％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル １，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000336
ｔｅｒｔ－ブチル ２－ベンジル－１，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１５ｍＬのＭｅＯＨ溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３７ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．５当量）を圧力タンク内で加えた。得られた混合液を２０ｐｓｉの水素圧下、４０℃で２０時間攪拌し、次いでセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル １，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（１．３ｇ、９８％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024515619000337
２－（｛６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（１．０９ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．５当量）の１０ｍＬのＤＭＳＯの攪拌混合液に、ＤＩＥＡ（２．４０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合液を空気中、１００℃で４時間撹拌した。その後、反応液を室温まで冷ました後、冷水を加えた。懸液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（２．４５ｇ、９６％）を白色固形物として得た。
工程７：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000338
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（２２０ｍｇ）、水（１．０ｍＬ）、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）、およびＤＣＭ（４．０ｍＬ）を混合した。得られた混合物を、空気中、４０℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合液を減圧下で濃縮して、２－［（６－［［５－クロロ－２－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（２０２ｍｇ）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル ２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－１，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000339
ｔｅｒｔ－ブチル １，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（４５０．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－（５－ブロモ－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６０３．５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ －ｏ－ピコリン（１４８．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１７２９．２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。粗物質を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で０％～６５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－１，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（４２０ｍｇ、４５％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：３－（５－｛１，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000340
ｔ－ブチル ２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－１，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（４２０．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＭＳＯＴｆ（５４４．２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、室温でＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させた。得られた混合液を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、３－（５－｛１，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３６２ｍｇ、粗）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－１，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000341
３－（５－｛１，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１６９．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－［（６－｛［５－クロロ－２－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（２０９．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中で混合した。得られた混合物液、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５９．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、窒素雰囲気下、室温でさらに２時間攪拌した。反応液を水（３０ｍＬ）によってクエンチし、混合液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１、３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製して、２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－１，１－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（７７．６ｍｇ、２１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．８３－２．７０（ｓ，５Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，７Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，８Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９１１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１６３）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－（４－ピリジルオキシ）シクロブチル］ カルバミン酸塩の作製
Figure 2024515619000342
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸塩（２８．５ｇ、１５２．２ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン－４－オール（２１．７１ｇ、２２８．３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリフェニルホスフィン（９９．８１ｇ、３８０．５ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（２００ｍＬ）の溶液に、ジ－イソプロピル アゾジカルボン酸塩（６７．７１ｇ、３３４．９ｍｍｏｌ、６５．１ｍＬ、２．２当量）を０℃で加えた。反応溶液を１１０℃で２時間攪拌し、次いで２５℃に冷却して真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０：１）によって精製して粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル（３／１、３００ｍＬ）中にさらに懸濁し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、２５分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－（４－ピリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸塩（３２．１ｇ、７９％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．９３－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－（１－ベンジルピリジン－１－イウム－４－イル）オキシシクロブチル］カルバミン酸塩
Figure 2024515619000343
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－（４－ピリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸塩（３２．１ｇ、１２１．４ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（３２０ｍＬ）の溶液に、臭化ベンジル（２２．８５ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ、１５．９ｍＬ、１．１当量）を加えた。反応液を８０℃で１２時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をメチル三級ブチルエーテル（５００ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で濾過した。濾過ケーキをメタノールに溶解させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－（１－ベンジルピリジン－１－ イウム－４－イル）オキシシクロブチル］カルバミン酸塩（４５ｇ、粗）を白色固形物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ ピリジン－４－イル）オキシ］シクロブチル］カルバミン酸塩の作製
Figure 2024515619000344
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－（１－ベンジルピリジン－１－イウム－４－イル）オキシシクロブチル］カルバミン酸塩（４５ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール溶液（７００ｍＬ）に、ホウ化水素ナトリウム（７．１８ｇ、１８９．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃、窒素下で加えた。反応液を２５℃で１時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、２５℃で１０分間攪拌して、水（３００ｍＬ）で希釈した。混合液を真空下で濃縮してエタノールを除去し、残留物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１：２）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］シクロブチル］カルバミン酸塩（３０．５ｇ、６７％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３２－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］ カルバミン酸塩の作製
Figure 2024515619000345
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］シクロブチル］ カルバミン酸塩（３０．５ｇ、８５．１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）とエタノール（６００ｍＬ）の溶液に、５％ パラジウム炭素（１０ｇ）および５％ 水酸化パラジウム炭素（１０ｇ）を窒素下で加えた。反応液を水素下（５０ｐｓｉ）、３０℃で２４時間撹拌した。混合液をセライト床を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸塩（２０．４１ｇ、粗）を明緑色のゴム状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，１１Ｈ）。
工程５：４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000346
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸塩（２０．４１ｇ、７５．５ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロギ酸ベンジル（１５．４５ｇ、９０．６ｍｍｏｌ、１２．９ｍＬ、１．２当量）のテトラヒドロフラン溶液（２３０ｍＬ）に、重炭酸ナトリウム（１Ｍ、２２６．５ｍＬ、３当量）を０℃で加えた。反応液を２５℃で１２時間攪拌し、次いで水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１：２）によって精製して、４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２５．８ｇ、８４％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．９４－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔｔ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，９．６，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程６：４－（３－アミノシクロブトキシ）ピペリジン－１－ カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000347
４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２５．８ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、１当量）の塩化水素／メタノール（４Ｍ、２３０ｍＬ、１４当量）の溶液を２５℃で２時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮して、４－（３－アミノシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル塩酸塩（２１．８ｇ、粗）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程７：２－［［６－［［５－クロロ－２－［２－［［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－ １，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの作製
Figure 2024515619000348
４－（３－アミノシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル塩酸塩（２１．８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イウムヨウ化物（２７．４１ｇ、１０７．４ｍｍｏｌ、１．７当量）のエタノール（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．９６ｇ、７９．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合液を８０℃で２時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。混合液を水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０：１）によって精製して、４－［３－（４－オキソ－１－ピペリジル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（８．８９ｇ、３６％）を明黄色ゴム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．３［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔｔ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，９．６，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．４５（ｍ，２Ｈ）。
工程８：４－［３－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）シクロブトキシ］ ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000349
４－［３－（４－オキソ－１－ピペリジル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１８．９ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール溶液（２５０ｍＬ）に、ホウ化水素ナトリウム（２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、１．０８当量）を０℃で加え、１時間攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を０℃で添加することによりクエンチし、次いで水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）により精製して、４－［３－（４－ ヒドロキシ－１－ピペリジル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルギ酸塩（１８．３ｇ、８６％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，９．６，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．０２（ｍ，５Ｈ），２．０４－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．３４（ｍ，４Ｈ）。
工程９：４－［３－（４－ヨード－１－ピペリジル）シクロブトキシ］ ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000350
４－［３－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）、イミダゾール（５２６ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ、３当量）、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２当量）およびヨウ素（９８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）のトルエン（２５ｍＬ）の混合液を１２０℃で２時間攪拌した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）により精製して、４－［３－（４－ヨード－１－ピペリジル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（０．７６ｇ、５９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，７Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，４Ｈ）。
工程１０：２－クロロ－４－ヨード－３－メチル－アニリンの作製
Figure 2024515619000351
２－クロロ－３－メチル－アニリン（１０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（１５．８９ｇ、７０．６ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下、０℃で加えた。混合液を３０℃に温め、５時間撹拌した。反応混合液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水層をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、５／１）により精製して、２－クロロ－４－ヨード－３－メチル－アニリン（４．８ｇ、２５％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１１：４－アミノ－３－クロロ－２－メチル－安息香酸エチルの作製
Figure 2024515619000352
２－クロロ－４－ヨード－３－メチル－アニリン（４．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（３．６３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、２当量）のエタノール溶液（８０ｍＬ）に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．２６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。次いで混合液を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を２０℃に冷却し、４０℃で減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～２／１）によって精製して、４－アミノ－３－ クロロ－２－メチル－安息香酸エチル（１．１５ｇ、３０％）を黄色固形物として得た。
工程１２：４－ブロモ－３－クロロ－２－メチル－安息香酸エチルの作製
Figure 2024515619000353
４－アミノ－３－クロロ－２－メチル－安息香酸エチル（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）およびブロモ銅（１．２１ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合液に、ｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（１．７４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、３当量）を窒素下、０℃で一度に加えた。混合液を２５℃で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、２／１）により精製して、４－ブロモ－３－クロロ－２－メチル－安息香酸エチル（１．４２ｇ、粗）を黄色固形物として得た。
工程１３：４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－クロロ－安息香酸エチルの作製
Figure 2024515619000354
４－ブロモ－３－クロロ－２－メチル－安息香酸塩（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＢＳ（１．１５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の四塩化炭素（１５ｍＬ）の混合液に、ＡＩＢＮ（３５５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．５当量）を窒素下、８０℃で一度に加えた。混合液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで２０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１、５／１）により精製して、４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－クロロ－安息香酸エチル（１．４２ｇ、９２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０－７．５３（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
工程１４：ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－ブロモ－４－クロロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩の作製
Figure 2024515619000355
４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－クロロ－安息香酸エチル（１．４１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩（９６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）の混合液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、３当量）を４０℃で一度に加えた。混合液を４０℃で３０分間攪拌し、次いで１００℃に加熱して１６時間攪拌した。混合液を２０℃に冷却し、４５℃で減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－ブロモ－４－クロロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩（１．５１ｇ、８８％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程１５：４－［３－［４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－４－クロロ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000356
攪拌棒を備えた１５ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－ブロモ－４－クロロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩（２８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．３当量）、４－［３－（４－ヨード－１－ピペリジル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、ニッケル（ＩＩ）（４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン）ジクロリド（１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．００５当量）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチルシラン（１４９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、１当量）および炭酸ナトリウム（１２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）の１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）の溶液を窒素下で加えた。バイアルを密封し、３４Ｗ 青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離す）で照射し、冷却ファンで反応温度を２５℃で１４時間維持した。混合液を減圧下、４５℃で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１）により精製して、４－［３－［４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－４－クロロ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１３０ｍｇ、３０％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１６：４－［３－［４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル －４－オキソ－ブチル）－４－クロロ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000357
４－［３－［４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－４－クロロ－１－オキソ－ イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合液に、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファスルホン酸（４０１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５当量）を窒素下で加えた。次いで反応混合液を８０℃に６時間加熱した。混合液を２５℃に冷却し、４５℃で減圧下で濃縮した。残留物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ７～８に調整し、５分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、４－［３－［４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソ－３－ ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２２０ｍｇ、９８％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１７：３－［４－クロロ－１－オキソ－５－［１－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－ピペリジル］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000358
４－［３－［４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ －１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、３．３４当量）を窒素下、０℃で加えた。次いで混合液を２５℃に温め、３０分間撹拌した。混合物を減圧下、４５℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：〔水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２５％、１０分）により精製して、３－［４－クロロ－１－オキソ－５－［１－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－ピペリジル］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンギ酸塩（１２０ｍｇ、６３％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１８：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソ－ ３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの作製
Figure 2024515619000359
３－［４－クロロ－１－オキソ－５－［１－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－ピペリジル］ イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンギ酸塩（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）および２－［［６－［（２，５－ ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．９当量）の（メチルスルフィニル）メタン（３ｍＬ）の混合液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５当量）を窒素下、２５℃で加えた。次いで混合液を１００℃に加熱め、１００℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製して、２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドギ酸塩（６３．５ｍｇ、３０％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．００（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１６４）の合成
工程１：４－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000360
ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ、１当量）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７６ ｇ，１３．６ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ、３当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１ －カルボン酸塩（１．８３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合液を３５℃で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、１５分）により精製して、４－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２ｇ、９３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｔｔ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１１Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ピペラジン－１－イルシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000361
４－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）のトリフルオロエチルアルコール（１０ｍＬ）の溶液に、１０％ パラジウム炭素（１００ｍｇ）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合液を水素下（１５ｐｓｉ）、２５℃で１２時間攪拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ピペラジン－１－イルシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩（１．４ｇ、９８％）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３：５－アミノ－４－［５－［４－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ ピペリジル）オキシ］シクロブチル］ピペラジン－１－イル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸の作製
Figure 2024515619000362
３－（５－ブロモ－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ピペラジン－１－イルシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩（８３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（８ｍＬ）の混合液に炭酸セシウム（２．０１ｇ、６．２ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ－ｏ－ピコリン（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素下、２５℃で一度に加えた。混合液を８０℃で１６時間攪拌し、２０℃に冷却して、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水層を、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；移動相：〔水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１８分）により精製して、５－アミノ－４－［５－［４－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］ ピペラジン－１－イル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸（６２０ｍｇ、４９％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８．５［Ｍ＋１］＋。
工程４：３－［４－フルオロ－１－オキソ－５－［４－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000363
５－アミノ－４－［５－［４－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］ ピペラジン－１－イル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸（２９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）および（１Ｒ）－（－）－１０－カンファスルホン酸（３３５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３当量）のアセトニトリル（１３ｍＬ）の溶液を８０℃で１６時間攪拌した。混合液を減圧下、４５℃で濃縮した。残留物をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ条件；移動相：〔水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～２０％、７分）により精製して、３－［４－フルオロ－１－オキソ－５－［４－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］ ピペラジン－１－イル］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１６０ｍｇ、６７％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．４［Ｍ＋１］＋。
工程５：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［７－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの作製
Figure 2024515619000364
３－［４－フルオロ－１－オキソ－５－［４－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）、２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、３当量）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）の混合液を１００℃で３時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ条件；移動相：〔水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、７分）により精製して、２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドギ酸塩（４９．５ｍｇ、１６％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９９．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．９７－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３２（ｍ，５Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，２Ｈ）。
化合物１７５、１７６、１７８、および１８２は、化合物１６４と同様の方法で作製され得る。
実施例３９：４－（（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）シクロヘキシル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、および４－（（１－（（１ｓ，４ｓ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）シクロヘキシル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物１６５）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ピリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－ カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000365
ピリジン－４－オール（４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロキシアゼチジン－ １－カルボン酸塩（７．２９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（１６．５５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびジ－イソプロピル アゾジカルボン酸塩（１２．７６ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合液を８０℃で１２時間、窒素下で攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：５％～３０％、２５分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ピリジルオキシ）アゼチジン－１－ カルボン酸塩（９ｇ、７９％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８－８．３２（ｍ，２ Ｈ），６．９４－６．８１（ｍ，２ Ｈ），５．１１－５．０６（ｍ，１ Ｈ），４．４１－４．２７（ｍ，２ Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，２ Ｈ），１．３９（ｓ，９ Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ピペリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－ カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000366
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ピリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボン酸塩（８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（８０ｍＬ）の溶液に、二酸化プラチナ（１．４５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合液を水素（５０ｐｓｉ）下、７０℃で２４時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ピペリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボン酸塩 酢酸（１４ｇ、粗）を無色油状物として得た。
工程３：４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－ ３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000367
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ピペリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボン酸塩 酢酸（１０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、トリエチルアミン（１５．９９ｇ、１５８．０ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で加え、０℃で１５分間攪拌した。（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）炭酸ベンジル（９．４５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）を０℃で加え、得られた混合液を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を水（６０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ１２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０－７％酢酸エチル／石油エーテル、６０ｍＬ／分）により精製して、４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシピペリジン－１－ カルボン酸ベンジル（１０．３ｇ、８３％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４－７．２８（ｍ，５ Ｈ），５．１３（ｓ，２ Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，１ Ｈ），４．１２－４．１０（ｍ，２ Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，４ Ｈ），３．４９－３．４８（ｍ，１ Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，２ Ｈ），１．７８（ｓ，２ Ｈ），１．５７－１．４８（ｍ，２ Ｈ），１．４４（ｓ，９ Ｈ）。
工程４：４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－ カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000368
４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（７５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１１．５５ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ、５．２７当量）を加えた。混合液を、１５℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル トリフルオロ酢酸（７．８ｇ、粗）を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：４－ヨードシクロヘキサノンの作製
Figure 2024515619000369
１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（１１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール（５．６８ｇ、８３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリフェニル ホスフィン（２１．８９ｇ、８３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合液を窒素下、５℃に冷却した。次いでこの混合液に、内部温度を５～１２℃に維持しながらヨウ素（２１．１８ｇ、８３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を加えた。添加が完了した後、反応混合液を２５℃に加温し、２５℃で６時間攪拌した。次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、５／１）により精製して、４－ヨードシクロヘキサノン（１．２ｇ、８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５２（ｓ，１Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，２Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－５－オキソ－４－［１－オキソ－５－（４－オキソシクロヘキシル）イソインドリン－２－イル］ペンタン酸塩の作製
Figure 2024515619000370
撹拌棒を備えた１５ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩（２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）、４－ヨードシクロヘキサノン（１．４７ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．３当量）、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロリン酸塩（５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０１当量）、ジクロロニッケル；１，２－ジメトキシエタン（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．００５当量）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（１．２５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ、１当量）および炭酸ナトリウム（１．０７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２当量）のジメチルエーテルグリコール（２０ｍＬ）の溶液を加えた。バイアルを窒素下で密封した。反応液を攪拌し、３４Ｗ 青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離す）で照射し、冷却ファンで反応温度を２５℃で１４時間維持した。混合液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－５－オキソ－４－［１－オキソ－５－（４－オキソシクロヘキシル）イソインドリン－ ２－イル］ペンタン酸塩（１．４ｇ、６７％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程７：４－（（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）シクロヘキシル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、および４－（（１－（（１ｓ，４ｓ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）シクロヘキシル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000371
４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（９７５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）とジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の溶液に、４－メチルモルホリン（２８３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、２５℃で１５分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－５－オキソ－４－［１－オキソ－５－（４－オキソシクロヘキシル）イソインドリン－２－イル］ペンタン酸塩（１．１６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。その後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．７８ｇ、８．４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、２０分）によって精製して、２つの異性体を得た。最初の溶出異性体は、４－（（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）シクロヘキシル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５５０ｍｇ、２９％）として暫定的に割り当てられた黄色固形物であった。二番目の溶出異性体は、４－（（１－（（１ｓ，４ｓ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）シクロヘキシル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、２６％）として暫定的に割り当てられた黄色固形物であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，５Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．１０（ｍ，７Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２７（ｍ，８Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．１０（ｍ，５Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程８：４－（（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）シクロヘキシル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000372
４－（（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）シクロヘキシル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）（１Ｒ）－（－）－１０－カンファスルホン酸（９２７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、５当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、４－（（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）シクロヘキシル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、６１％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：３－（１－オキソ－５－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（ピペリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000373
４－（（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）シクロヘキシル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．９０当量）を０℃で加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：〔水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３％～３３％、７分）により精製して、３－（１－オキソ－５－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（ピペリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン トリフルオロ酢酸塩（１０７ｍｇ、９２％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）シクロヘキシル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000374
２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．９当量）および３－（１－オキソ－５－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（ピペリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン トリフルオロ酢酸塩（１０７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合液を１２０℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。混合液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：〔水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、１０分）により精製して、２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）シクロヘキシル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（３３．８ｍｇ、２１％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［１－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］シクロヘキシル］アゼチジン－３－イル］オキシ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（化合物１６６）の合成
Figure 2024515619000375
表題化合物を、工程７で単離された第二の溶出異性体に工程８～１０を行うことによって、化合物１６５と同様に作製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物（６５．５ｍｇ、２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．５３－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．９７（ｍ，２Ｈ）。
化合物１８３、１８４、１８５、および１８６は、化合物１６５および１６６と同様の方法により作製され得る。
実施例４１：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－メチル－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１６７）の合成
工程１：３－アミノ－６－ヨード－２－メチル－安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000376
３－アミノ－２－メチル－安息香酸メチル（５０ｇ、３０２．７ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（８００ｍＬ）に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（７１．５０ｇ、３１７．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で加え、次いで２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を２Ｌの水で希釈して、次いで酢酸エチル（３ｘ１．５Ｌ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（４ｘ１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３：１）により精製して、３－アミノ －６－ヨード－２－メチル－安息香酸メチル（８２．５ｇ、９３％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
工程２：Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ４－アミノ－３－メチル－ベンゼン －１，２－ジカルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000377
３－アミノ－６－ヨード－２－メチル－安息香酸メチル（４１．２ｇ、１４１．５ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（４２．９７ｇ、４２４．６ｍｍｏｌ、５９．１ｍＬ、３当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（８．２９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、０．０８当量）のエタノール（３４０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）の混合液を一酸化炭素を用いて数回脱気し、混合液を一酸化炭素（５０ｐｓｉ）雰囲気下、８０℃で３２時間攪拌した。反応液を２０℃に冷却し、シリカゲル床（１００～２００メッシュ）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈した。有機層をブライン（４ｘ１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３：１）により精製して、Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ４－アミノ－３－メチル－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩（３２．５ｇ、９６％）を赤色油状物として得た。
工程３：Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ４－ブロモ－３－メチル－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000378
Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ４－アミノ－３－メチル－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩（６５ｇ、２７３．９ｍｍｏｌ、１当量）および臭化銅（ｉ）（５８．９５ｇ、４１１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（１３００ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（８４．７６ｇ、８２１．９ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加え、次いで２５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３ｘ８００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和塩化アンモニウム溶液（５×１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１２：１）により精製して、Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ４－ブロモ－３－メチル－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩（５３ｇ、６４％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ４－（１－ベンジルオキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－３－メチル－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000379
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ベンジル（７２．４９ｇ、２１１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ４－ブロモ－３－メチル－ ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩（５３ｇ、１７６．０ｍｍｏｌ、１当量）、フッ化セシウム（８０．２０ｇ、５２８．０ｍｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．０３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、０．０７当量）のジオキサン（５４０ｍＬ）と水（９０ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素で３回パージした。次いで混合液を９０℃で１２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を２５℃に冷却し、水（１Ｌ）を加え、酢酸エチル（３ｘ１Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３：１）によって精製して、Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ４－（１－ベンジルオキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ ピリジン－４－イル）－３－メチル－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩（７８ｇ、粗）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５：Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ３－メチル－４－（４－ピペリジル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000380
Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ４－（１－ベンジルオキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－３－メチル－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩（３９ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）と２，２，２－トリフルオロエタノール（６００ｍＬ）の溶液に、１０％ パラジウム炭素（８ｇ）と２０％ 水酸化パラジウム炭素（８ｇ）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、３５℃で１６時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ３－メチル－４－（４－ピペリジル）ベンゼン －１，２－ジカルボン酸塩（２９ｇ、粗）を明黄色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程６：Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ４－［１－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシ カルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000381
Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ３－メチル－４－（４－ピペリジル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩（１９ｇ、６２．２ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン －１－カルボン酸塩（２５．１０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（３５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．１２ｇ、１８６．６ｍｍｏｌ、３２．５１ｍＬ、３当量）を加え、次いで２５℃で３０分間攪拌した。反応混合液を５００ｍＬの水で希釈して、次いで酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ４－［１－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩（２９ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．０，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．１６（ｍ，７Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程７：４－［１－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－フタル酸の作製
Figure 2024515619000382
Ｏ１－エチル Ｏ２－メチル ４－［１－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］ シクロブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩（３６ｇ、６４．６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）、メタノール（１２０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）の溶液に、水酸化カリウム（３６．１５ｇ、６４４．４ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、次いで６０℃で１６時間攪拌した。溶液に水酸化カリウム（３６．１５ｇ、６４４．４ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、次いで６０℃で１６時間攪拌した。混合液を２５℃に冷却し、４５℃、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランとメタノールの大部分を除去した。残留物を－５℃に冷却し、塩化水素（６Ｎ）によってｐＨを５～６に調整し、－５℃で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、４－［１－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－フタル酸（３０ｇ、粗）を明黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－メチル－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000383
３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１４．３４ｇ、８７．１ｍｍｏｌ、１．５当量、塩酸塩）および４－［１－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－フタル酸（３０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（３５０ｍＬ）の溶液を１２５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、ｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で更にトリチュレートし、濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－メチル－１，３－ ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１９．３ｇ、５４％）を灰色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．６３（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－２．８１（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１７－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
工程９：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－メチル－５－［１－［３－（４－ ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオンの作製
Figure 2024515619000384
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－メチル－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（４６．２０ｇ、４０５．２ｍｍｏｌ、２４．６６当量）を加え、２５℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いで残留物をｔｅｒｔ－ブチル メチルエーテル（３×６０ｍＬ）からトリチュレートし、濾過して、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－メチル－５－［１－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン トリフルオロ酢酸塩（１０．２ｇ、粗）を灰色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：２－［［６－［（５－クロロ－２－フルオロ－ピリミジン－４－イル）アミノ］－ １－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの作製
Figure 2024515619000385
表題化合物を、２，４，５－トリクロロピリミジンを５－クロロ－２，４－ジフルオロ－ピリミジンと置き換えた工程６の後に化合物１３と同様に作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．７３－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ。
工程１１：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－メチル－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの作製
Figure 2024515619000386
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－メチル－５－［１－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１０．２０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．２５当量、トリフルオロ酢酸塩）および２－［［６－［（５－クロロ－２－フルオロ－ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（５．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．４７ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応液を６０℃で２時間攪拌した。混合液に、２－［［６－［（５－クロロ－２－フルオロ－ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、溶液を６０℃で４時間攪拌し、次いで２５℃に冷却して、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、ブライン（４×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（移動相：〔水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１９分）によって精製した。得られた溶液のｐＨを、固形重炭酸ナトリウムを添加することによって８～９に調整した。水層をジクロロメタン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（５×４００ｍＬ）、次いで水（５×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（３００ｍＬ）中に再溶解させ、真空下で三回濃縮して、残留ジクロロメタンを除去した。生成物を純水（３００ｍＬ）に溶解させ、凍結乾燥させて、２－［［６－［［５－クロロ－２ －［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－メチル－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１１．２９ｇ、８４％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．００－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３－１．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４２：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，９－ジアザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－９－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１６８）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000387
ｔｅｒｔ－ブチル ２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴｏｓＭＩＣ（８．９７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＥ（５０ｍＬ）の攪拌混合液に、ｔ－ＢｕＯＫ（９．３８ｇ、８３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）のエタノール（５０ｍＬ）とＤＭＥ（５０ｍＬ）の溶液を０℃、Ｎ２雰囲気下で滴加した。沈殿物を濾過によって収集し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（３．６ｇ、３４％）を白色固形物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（クロロメチル）－２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000388
ｔｅｒｔ－ブチル ２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（３４００ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦの攪拌溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ、１３．６ｍＬ、１２７．０ｍｍｏｌ、９．３５当量）を－４０℃、Ｎ２雰囲気下で滴加し、次いでＣｌＣＨ２Ｉ（４．７９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を－４０℃で滴加した。得られた混合液をさらに６時間、０℃で攪拌した。反応液をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（クロロメチル）－２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（４５８ｍｇ、１１％）を明黄色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ２，９－ジアザジスピロ［３．１．５＾｛６｝．１＾｛４｝］ドデカン－９－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000389
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（クロロメチル）－２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（４６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の攪拌溶液／混合液に、ＬｉＡｌＨ４（１７７．１９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ２雰囲気下、０℃で数回に分けて加えた。得られた混合液を、Ｎ２雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液を、水、１５％ ＮａＯＨ、水でクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２，９－ジアザジスピロ［３．１．５＾｛６｝．１＾｛４｝］ドデカン－９－カルボン酸塩（４０３ｍｇ、９７％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程４：２－ベンジル ９－ｔｅｒｔ－ブチル ２，９－ジアザジスピロ［３．１．５＾｛６｝．１＾｛４｝］ドデカン－２，９－ジカルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000390
ｔｅｒｔ－ブチル ２，９－ジアザジスピロ［３．１．５＾｛６｝．１＾｛４｝］ドデカン－９－カルボン酸塩（４０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（４５９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ベンジルクロロギ酸塩（３８７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合液を、Ｎ２雰囲気下、室温で３時間攪拌した。次いで、反応液をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、アセトニトリル水溶液、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、２－ベンジル ９－ｔｅｒｔ－ブチル ２，９－ジアザジスピロ［３．１．５＾｛６｝．１＾｛４｝］ドデカン－２，９－ジカルボン酸塩（１６０ｍｇ、２６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ２，９－ジアザジスピロ［３．１．５＾｛６｝．１＾｛４｝］ドデカン－９－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000391
２－ベンジル ９－ｔｅｒｔ－ブチル ２，９－ジアザジスピロ［３．１．５＾｛６｝．１＾｛４｝］ドデカン－２，９－ジカルボン酸塩（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）のイソプロピルアルコール溶液（５ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ、２０８当量）に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．４当量）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で５時間、水素バルーンを使用した水素雰囲気下で水素付加した。次いで、混合液をセライト床に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２，９－ジアザジスピロ［３．１．５＾｛６｝．１＾｛４｝］ドデカン－９－カルボン酸塩（１１０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，９－ジアザジスピロ［３．１．５＾｛６｝．１＾｛４｝］ドデカン－９－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000392
マイクロ波チューブに、ｔｅｒｔ－ブチル ２，９－ジアザジスピロ［３．１．５＾｛６｝．１＾｛４｝］ドデカン－９－カルボン酸塩（１９７．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（５－ブロモ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２６２．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０２．４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン（６２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）の溶液を室温で加えた。得られた混合液を８０℃で６時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。次いで反応液をＥｔＯＡｃに懸濁した。得られた混合液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。次いで残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、アセトニトリル水溶液、１０分で５％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，９－ジアザジスピロ［３．１．５＾｛６｝．１＾｛４｝］ドデカン－９－カルボン酸塩（１８１．０ｍｇ、４８％）を明黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７～８：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，９－ジアザジスピロ［３．１．５＾｛６｝．１＾｛４｝］ドデカン－９－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000393
化合物１６８は、本実施例の工程６で作製された材料を用いた工程９～１０の後に、化合物１６２と同様に作製した。粗生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＣＨ３ＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で５％～７５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製して、２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，９－ジアザジスピロ［３．１．５＾｛６｝．１＾｛４｝］ドデカン－９－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（７７．６ｍｇ、２１％）をオフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４９－６．４０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，４Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９０５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１７４）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－ ３，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000394
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ，Ｎ－ジアセトニルカルバミン酸塩（７．４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、１当量）、４－アミノ－２－ブロモ－安息香酸メチル（７．４３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、１当量）、２－メチルピリジンボラン錯体（１７．２６ｇ、１６１．４ｍｍｏｌ、５当量）のメタノール（５０ｍＬ）と酢酸（５ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素で３回パージした。次いで混合液を５０℃で４時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を水（２００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、２０分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸塩（４ｇ、２９％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000395
ラセミｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸塩（４．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（移動相：２０％～２０％のＣＯ２中、エチルアルコール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；流速：５５ｍＬ／分；２２０ｎｍ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル －フェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸塩（２．８ｇ、６２％）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２３－２．９８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３：２－ブロモ－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－ １－イル］安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000396
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，５－ジメチル－ ピペラジン－１－カルボン酸塩（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。混合液を２５℃で３０分間攪拌し、次いで混合液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２５℃で１０分間、三級ブチルエーテルでトリチュレートし、懸濁液を濾過して、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、２－ブロモ－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル］ 安息香酸メチル（１ｇ、９６％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000397
２－ブロモ－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル］安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（２．４７ｇ、６．１ｍｍｏｌ、２当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｇ、９．２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：〔水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、２０分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１．７ｇ、９５％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－（３－ホルミル－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000398
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、ジアセトキシパラジウム（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリシクロヘキシルホスファン（８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、二ナトリウム；炭酸塩（３１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルシラン（１．０２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、３当量）および２－イソシアノ－２－メチル－プロパン（４８６ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合液を６５℃で１２時間、テフロン（登録商標）反応容器中で攪拌した。反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－（３－ホルミル－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，５－ ジメチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（８００ｍｇ、５１％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１８（ｍ，６Ｈ）。
工程６～８：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの作製
Figure 2024515619000399
化合物１７４を、本実施例の工程５で作製された材料を用いた工程１２～１４の後に、化合物１６１と同様に作製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：〔水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％～４３％、１５分）により精製して、白色固形物として、２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（８５．６ｍｇ、２０％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．５９－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，５Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物１７９および１８０は、化合物１７４と同様の方法で作製され得る。
実施例４４：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－メチル－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１７７）の合成
工程１：２－シアノ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸の作製
Figure 2024515619000400
２－ブロモ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびシアン化銅（０．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮＭＰ（１０ｍＬ）の溶液／混合液を２時間、空気中、１４０℃で攪拌した。上記の混合液に水を添加し、得られた混合液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄して、２－シアノ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸（４６０．０ｍｇ、６０％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４－フルオロ－３－メチルベンゼン－１，２－ジカルボン酸の作製
Figure 2024515619000401
２－シアノ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸（７７０．０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および水（５ｍＬ）のジオキサンの攪拌溶液に、苛性ソーダ（８５９．５ｍｇ、２１．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を、空気中、１００℃で一晩攪拌した。反応液を真空下で濃縮して、４－フルオロ－３－メチルベンゼン－１，２－ジカルボン酸（８５２．０ｍｇ）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－４－メチルイソインドール－１，３－ジオンの作製
Figure 2024515619000402
４－フルオロ－３－メチルベンゼン－１，２－ジカルボン酸（８５２．０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（８８１．５ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．６当量）の酢酸（８ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮａＯＡｃ（１．１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合液を空気中、１００℃で３時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって収集し、濾過ケーキを水で洗浄して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－４－メチルイソインドール－１，３－ジオン（６５０ｍｇ、５２％）を黒色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４～６：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－メチル－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000403
化合物１７７を、本実施例の工程３で作製された材料を用いた工程３～５の後に、化合物１６４と同様に作製した。粗生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、１０分で１０％～８０％の勾配、２５４ｎｍ）により精製して、２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－メチル－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（７５．７ｍｇ、６０％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９０７．３５［ＭＨ＋］。
化合物１９４、１９５、１９９、および２０７は、化合物１７７と同様の方法により作製され得る。
実施例４５：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１８１）の合成
工程１：３－クロロ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸の作製
Figure 2024515619000404
５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１７ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を入れた。上記の混合液に、ブチルリチウム（８ｇ、１２６ｍｍｏｌ、２．２当量）を－２０℃で滴加し、さらに１時間、－２０℃で攪拌した。上記の混合液に、３－クロロ－４－フルオロ安息香酸（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ、１当量）を－５０℃で滴加し、さらに１時間、－５０℃で攪拌した。上記の混合液に、ヨウ化メチル（３２ｇ、２２９ｍｍｏｌ、４当量）を－５０℃で滴加し、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合液を、１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．５％ＦＡ）、３００分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製し、３－クロロ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸（１０．３ｇ、９５％）をオフホワイト色の固形物として得た。
工程２：３－クロロ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000405
３－クロロ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸（９ｇ、４７ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１３ｇ、９５ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦの攪拌溶液に、ヨウ化メチル（３．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、０．５当量）を室温で滴加した。得られた混合液を１時間撹拌し、次いで水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－クロロ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル（９ｇ、９３％）を褐色油状物として得た。
工程３：２－（ブロモメチル）－３－クロロ－４－フルオロ安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000406
３－クロロ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル（９ｇ、４４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＢＳ（１１ｇ、６６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＣＣｌ４（２００ｍＬ）の攪拌溶液に、ＡＩＢＮ（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を室温で数回に分けて加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、７０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、水で希釈して、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（ブロモメチル）－３－クロロ－４－フルオロ安息香酸メチル（９ｇ、７５％）を褐色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－カルバモイル－４－（４－クロロ－５－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ブタン酸塩の作製
Figure 2024515619000407
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－（ブロモメチル）－３－クロロ－４－フルオロ安息香酸メチル（９ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－アミノ－４－カルバモイルブタン酸塩（６ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。上記の混合液に、ＤＩＥＡ（１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合液を、７０℃で一晩攪拌した。得られた混合液を、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－カルバモイル－４－（４－クロロ－５－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ブタン酸塩（３．９ｇ、３２％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－クロロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000408
１０ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－カルバモイル－４－（４－クロロ－５－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ブタン酸塩（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）、およびｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペラジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。上記の混合液に、ＤＩＥＡ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合液をさらに７日間、１４０℃で攪拌した。粗反応液を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－クロロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペラジン－１－カルボン酸塩（６００ｍｇ、４１％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－クロロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000409
ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－クロロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペラジン－１－カルボン酸塩（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン溶液に、ＨＣｌ（気体）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液を０℃で滴加した。得られた混合液を０℃で１時間攪拌した。溶液のｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－カルバモイル－４－［４－クロロ－１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ブタン酸塩（２５２ｍｇ、５０％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－クロロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペラジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000410
２０ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－カルバモイル－４－［４－クロロ－１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ブタン酸塩（２５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）、およびｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（３４８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液を加え、ＤＩＥＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、３０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－クロロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペラジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（２７５ｍｇ、６９％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000411
１０ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－クロロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペラジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（２７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３当量）のＭｅＣＮ溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１７６ｍｇ、７１％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：３－（４－クロロ－１－オキソ－５－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペラジン－１－イル｝－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000412
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）に、塩化水素（３ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、３－（４－クロロ－１－オキソ－５－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペラジン－１－イル｝－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４７ｍｇ、９９％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000413
１０ｍＬの密封管に、３－（４－クロロ－１－オキソ－５－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペラジン－１－イル｝－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）および２－（｛６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ溶液（３ｍＬ）を加えた。上記の混合液にＤＩＥＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合液を１００℃で５時間攪拌し、次いで室温に冷却した。粗物質を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（６７．２ｍｇ、２４％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９３７．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０１（ｍ，２Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．４５－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．０２（ｍ，１Ｈ）４．５４－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．１９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．３８－１．３６（ｍ，５Ｈ），１．２３－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１６（ｍ，５Ｈ），１．０８－１．００（ｓ，１Ｈ），０．８５（ｓ，１Ｈ）。
化合物１９６、２０２、２０５、および２０６は、化合物１８１と同様の方法により作製され得る。
実施例４６：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１８７）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000414
１Ｌの３つ首丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸塩（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加えた。次いでＬｉＨＭＤＳ（１０ｍＬ、６１ｍｍｏｌ、１．４当量）を－７８℃で５分かけて滴加し、窒素雰囲気下、－７８℃で１時間攪拌した。上記の混合液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（１７ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を－７８℃で５分かけて滴加した。反応液を室温に加温し、一晩攪拌した。反応液を、飽和 ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて０℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸塩（１０ｇ、６３％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４５．１０，［Ｍ－１５＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000415
ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸塩（１７ｇ、４７ｍｍｏｌ、１当量）およびビス（ピナコラート）二ホウ素（１８ｇ、７０ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン溶液（２００ｍＬ）に、ＫＯＡｃ（９ｇ、９４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸塩（７ｇ、４３％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２３．２４，［Ｍ－１５＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチル－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000416
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（５－ブロモ－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－カルバモイルブタン酸塩（２．５ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、およびｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸塩（２．４ｇ、ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサン（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の溶液に、ＣｓＦ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した後、得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチル－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸塩（２ｇ、６０％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000417
ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチル－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸塩（６５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とプロパン－２－オール（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２１７ｍｇ）を加えた。混合液を、水素バルーンを使用した水素雰囲気下、室温で一晩水素付加し、セライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸塩（５５０ｍｇ、８４％）を無色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－カルバモイル－４－［５－（３，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ブタン酸塩の作製
Figure 2024515619000418
１０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸塩（５５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロトリメチルシラン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１０当量）のイソプロピルアルコール（１３ｍＬ）の溶液を加えた。得られた混合液を一晩、室温で攪拌した。混合液のｐＨ値を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－カルバモイル－４－［５－（３，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ブタン酸塩（４２０ｍｇ、９３％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000419
１０ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－カルバモイル－４－［５－（３，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ブタン酸塩（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（３２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）とＤＩＥＡ（１ｍＬ）の溶液を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、３０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（２５０ｍｇ、５３％）を無色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７０１．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000420
１０ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（２７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２５１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、８０℃で６時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１２０ｍｇ、４９％）を無色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２７．７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：３－（５－｛３，３－ジメチル－１－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル｝－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000421
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化水素（２ｍＬ）を滴加した。得られた混合液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、３－（５－｛３，３－ジメチル－１－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル｝－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、９９％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000422
１０ｍＬの密封管に、３－（５－｛３，３－ジメチル－１－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル｝－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、２－（｛６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液、およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を１００℃で一晩攪拌した。反応液を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（７７ｍｇ、４３％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９２６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．３７（ｍ，１Ｈ）， ４．１８－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２２－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，５Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，４Ｈ），０．８９－０．８８（ｍ，３Ｈ），０．７２－０．７１（ｍ，３Ｈ）。
化合物２０９および２１０は、化合物１８７と同様の方法により作製され得る。
実施例４７：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（４－｛２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－４，７－ジフルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペリジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１８８）の合成
工程１：４－ブロモ－３，６－ジフルオロ－２－メチル－安息香酸の作製
Figure 2024515619000423
４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－安息香酸（２５ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）の混合液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、１３２ｍＬ、２．５当量）を窒素下、－７０℃で滴加した。混合液を－７０℃で３０分間攪拌し、次いでヨードメタン（４４．９２ｇ、３１６．５ｍｍｏｌ、３当量）を－７０℃で加えた。反応混合液を２５℃に加温し、さらに１６時間攪拌した。混合液を氷水（２００ｍＬ）でクエンチした。濃塩酸を用いて水層のｐＨを３に調整し、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～５／１）により精製して、４－ブロモ－３，６－ジフルオロ－２－メチル－安息香酸（２７ｇ、粗）を黄色固形物として得た。
工程２：４－ブロモ－３，６－ジフルオロ－２－メチル－安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000424
４－ブロモ－３，６－ジフルオロ－２－メチル－安息香酸（２６ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ、１当量）およびヨードメタン（２９．４０ｇ、２０７．１ｍｍｏｌ、２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の混合液に、炭酸カリウム（２８．６３ｇ、２０７．２ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下、２５℃で一度に加えた。混合液を２５℃で１６時間攪拌し、次いで氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水層を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）により精製して、４－ブロモ－３，６－ジフルオロ－ ２－メチル－安息香酸メチル（２４．８ｇ、粗）を黄色固形物として得た。
工程３：４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３，６－ジフルオロ－ 安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000425
４－ブロモ－３，６－ジフルオロ－２－メチル－安息香酸メチル（２４．８ｇ、９３．６ｍｍｏｌ、１当量）および１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（３３．３１ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ、２当量）の四塩化炭素（３００ｍＬ）の混合液に、２，２－アゾビスイソブチロニトリル（１２．２９ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、０．８当量）を窒素下、２５℃で一度に加えた。混合液を８０℃で１６時間攪拌し、次いで２０℃に冷却し、４５℃、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製して、４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３，６－ジフルオロ－ 安息香酸メチル（３３ｇ、粗）を黄色固形物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－ブロモ－４，７－ジフルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩の作製
Figure 2024515619000426
ｔｅｒｔ－ブチル ４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩（１３．５８ｇ、６７．２ｍｍｏｌ、０．７当量）および４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３，６－ジフルオロ－安息香酸メチル（３３ｇ、９５．９ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）の混合液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９．６０ｇ、３８３．８ｍｍｏｌ、４当量）を窒素下、４０℃で一度に加えた。混合液を４０℃で３０分間攪拌し、次いで、１００℃まで加熱し、１６時間攪拌した。反応液を２０℃に冷却し、４５℃。減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製して、粗生成物を得た。この物質をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（移動相：〔水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、２１分）によりさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－ブロモ－４，７－ジフルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩（４．６ｇ、１１％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５～９：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４，７－ジフルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000427
化合物１８８を、本実施例の工程４で作製された材料を用いた工程５～１２の後に、化合物７２と同様に作製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１～１０／１）により精製し、その後、セミ分取逆相ＨＰＬＣ（移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、７分）によりさらに精製して、２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－ ４，７－ジフルオロ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドギ酸塩（７６．４ｍｇ、３０％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８２（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７０（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，２Ｈ）。
化合物１９７は、化合物１８８と同様の方法で作製され得る。
実施例４８：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（６－（２，６－ジオキソピペ－リジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１８９）の合成
工程１：６－クロロ－２－メチルニコチン酸メチルの作製
Figure 2024515619000428
６－クロロ－２－メチルニコチン酸（３０ｇ、１７４．８４ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３００ｍＬ）に、炭酸カリウム（６０．４１ｇ、４３７．１ｍｍｏｌ、２．５当量）およびヨードメタン（９９．２７ｇ、６９９．４ｍｍｏｌ、４４ｍＬ、４当量）を加え、次いで混合液を２５℃で１２時間攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－クロロ－２－メチル－ピリジン－３－カルボン酸メチル（３４．９３ｇ、粗）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
工程２：２－（ブロモメチル）－６－クロロニコチン酸メチルの作製
Figure 2024515619000429
６－クロロ－２－メチルニコチン酸メチル（３４．９３ｇ、１８８．２ｍｍｏｌ、１当量）の四塩化炭素（３５０ｍＬ）の溶液に、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（９２７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＮ－ブロモスクシンイミド（４０．１９ｇ、２２５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、次いで混合液を８０℃で１６時間攪拌した。反応液を水（１５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を亜硫酸ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：〔水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７０％、２１分）により精製して、２－（ブロモメチル）－６－クロロニコチン酸メチル（１０．０５ｇ、２０％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，３Ｈ）。
工程３：３－（２－クロロ－５－オキソ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－
－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000430
２－（ブロモメチル）－６－クロロニコチン酸メチル（９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１当量）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（５．６０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．１９ｇ、１０２．１ｍｍｏｌ、１７．８ｍＬ、３当量）を加え、次いで混合液を１１０℃で６時間攪拌した。混合液を２５℃に冷却し、氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチル エーテル（３０ｍＬ）でトリチュレートし、粉砕して、３－（２－クロロ－５－オキソ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）ピペリジン－ ２，６－ジオン（５．６８ｇ、５９％）を紫色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄｔｄ，Ｊ＝２．０，５．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－
イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000431
３－（２－クロロ－５－オキソ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペラジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－ １－カルボン酸塩（６０７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６９３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ、３当量）を加え、次いで混合液を１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［４－［６－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－ ５－オキソ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（５３５ｍｇ、５１％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：３－（５－オキソ－２－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロ－ブチル）ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000432
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩（５８０ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、２５℃で３０分間攪拌した。反応混合液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊ １５ｕｍ；移動相：〔水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～１７％、１０分）により精製し、３－［５－オキソ－２－［４－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］ピペラジン－１－イル］－ ７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－２，６－ジオン ギ酸塩（３０４ｍｇ、５７％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７３－８．４１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．０３－２．８４（ｍ，５Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０３－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．５２（ｍ，２Ｈ）。
工程６：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（６－（２，６－ジオキソ
ピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000433
３－（５－オキソ－２－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル）ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン ギ酸塩（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）および２－（（６－（（５－クロロ－２－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（２３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、９．８６ｅ－１当量）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、０．５４ｍＬ、５．５当量）を加えた。混合液を５０℃で２時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：〔水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製して、２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド ギ酸塩（１５０．４ｍｇ、２７％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．１［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．５２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，５Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，２Ｈ）。
化合物１９２および１９８は、化合物１８９と同様の方法により作製され得る。
実施例４９：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－シクロブチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１９０）の合成
工程１：２－（２－ブロモフェニル）－Ｎ－シクロブチル－２－オキソアセトアミドの作製
Figure 2024515619000434
（２－ブロモフェニル）（オキソ）酢酸（８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロブチルアミン（２．４８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（１３．５４ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ、３当量）およびＴ３Ｐ（４４．４６ｇ、１３９．７ｍｍｏｌ、４当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１）により精製して、２－（２－ブロモフェニル）－Ｎ－シクロブチル－２－オキソアセトアミド（６．８ｇ、６９％）を黄色固形物として得た。
工程２：１－シクロブチルインドール－２，３－ジオンの作製
Figure 2024515619000435
２－（２－ブロモフェニル）－Ｎ－シクロブチル－２－オキソアセトアミド（６．８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＢＡＢ（１０．８８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１．４当量）のトルエン（２００ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．９９ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、３当量）、１，１０－フェナントロリン（０．８７ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｕＩ（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却させた。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６：１）により精製して、１－シクロブチルインドール－２，３－ジオン（２．５ｇ、５２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：１－シクロブチル－５－ニトロインドール－２，３－ジオンの作製
Figure 2024515619000436
１－シクロブチルインドール－２，３－ジオン（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）およびポタシオオキシ亜硝酸塩（１．８８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液を０℃で水を用いてクエンチした。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１）により精製して、１－シクロブチル－５－ニトロインドール－２，３－ジオン（８８０ｍｇ、２９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４～８：２－（（１－シクロブチル－６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000437
表題化合物を、本実施例の工程３で作製された材料を用いた工程２～６の後に、化合物１３と同様に作製した。
工程９：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－シクロブチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000438
表題化合物を、３－（４－フルオロ－１－オキソ－５－｛１－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル｝－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを使用し、化合物１８７の工程９と同様に作製した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－シクロブチル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（７５ｍｇ、３３％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９１０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．００（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．９０－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，９Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，１Ｈ）。
化合物１９１は、化合物１９０と同様の方法で作製され得る。
実施例５０：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２０８）の合成
工程１：４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000439
４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル安息香酸（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ、４当量）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下、６０℃で一晩攪拌した。混合液を室温まで冷却させ、真空下で濃縮して、４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル（２．１ｇ、９９％）を黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－メチルフェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000440
４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル（２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸塩（３．１５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の２４ｍＬの１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ（５：１）の攪拌溶液に、ＣｓＦ（３．８７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５５３．９８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、９０℃で攪拌した。次いで室温まで冷却し、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－メチルフェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸塩（２．２ｇ、７４％）を黄色固形物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－メチルフェニル］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000441
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－メチルフェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸塩（２．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）の２０ｍＬのＴＨＦ溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。混合液を脱気し、水素で３回パージした。次いで反応液を水素バルーン下で一晩撹拌し、次いで、セライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－メチルフェニル］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１．９ｇ、８６％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－２－メチル安息香酸の作製
Figure 2024515619000442
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－メチルフェニル］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１当量）および苛性ソーダ（０．８７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、４当量）の２０ｍＬのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）の溶液を、窒素雰囲気下、４０℃で一晩攪拌した。反応液のｐＨを、濃ＨＣｌを用いて５に酸性化した。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－２－メチル安息香酸（１．６ｇ、８８％）を黄色固形物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－２－ベンゾフラン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000443
４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－２－メチル安息香酸（１．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム溶液（ヘキサン中、２．５Ｍ、４．７ｍＬ、２．５ ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、－７８℃で滴加し、－７８℃で２時間攪拌した。次いでジメチルホルムアミド（１．７３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、５当量）の５ｍＬのＴＨＦの溶液を滴加し、混合液をさらに４０分間攪拌した。反応液を飽和 ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－２－ベンゾフラン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸塩（１ｇ、５８％）を黄色油状物として得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－フルオロ－３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）－５－メチルフェニル］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000444
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－２－ベンゾフラン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸塩（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．２ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＣＨ３Ｉ（３８８．４５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。反応液を室温で水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－フルオロ－３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）－５－メチルフェニル］ピペリジン－１－カルボン酸塩（６８０ｍｇ、６５％）を黄色油状物として得た。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000445
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－フルオロ－３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）－５－メチルフェニル］ピペリジン－１－カルボン酸塩（６８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－アミノ－４－カルバモイルブタン酸塩（３９８．７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の３０ｍＬのＤＣＥの溶液を、窒素雰囲気下、４０℃で一晩攪拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、混合液を窒素雰囲気下、４０℃で１時間攪拌した。反応液を室温で水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ／ＤＣＭ（１：３）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸塩（３８０ｍｇ、４０％）を黄色固形物として得た。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－カルバモイル－４－［４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ブタン酸塩の作製
Figure 2024515619000446
ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸塩（３８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロトリメチルシラン（７７３．６１ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、１０当量）のｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液のｐＨをＮａ２ＣＯ３水溶液を用いて８に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－カルバモイル－４－［４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ブタン酸塩（２６０ｍｇ、８４％）を黄色油状物として得た。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペリジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000447
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－カルバモイル－４－［４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ブタン酸塩（２６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（３１４．５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＭｅＣＮ（１２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（２３２．５４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、３０℃で滴加し、３時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で４０％～７０％の勾配；２５４ｎｍ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペリジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（２１０ｍｇ、５１％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８７．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000448
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝ピペリジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２９８．８４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３当量）の１５ｍＬ アセトニトリルの溶液を窒素雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。混合液を室温まで冷却させ、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１２０ｍｇ、６４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８７．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１１：３－（４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－５－｛１－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル｝－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000449
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＣｌ（気体）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮して、３－（４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－５－｛１－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル｝－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９０ｍｇ、９０％）を黄色固形物として得た。
工程１２：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000450
３－（４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－５－｛１－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル｝－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１２６．９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．３当量）および２－（｛６－［（５－クロロ－２－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（７３．８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）を滴加し、窒素雰囲気下、５０℃で４時間攪拌した。混合液を室温まで冷却させ、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＭｅＣＮ水溶液、３０分で４５％～６５％の勾配；２５４ｎｍ）により精製して、２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（５９．４ｍｇ、３４％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９１２．５５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９６（ｍ，３ Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．６２（ｍ，５Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，８Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１９３）の合成
工程１：（２Ｒ）－２－メチル－４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝シクロブチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000451
３０ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（４０６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）、およびＡＣＮ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、３０℃で６時間攪拌した。反応液を室温で水（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＣＨ３ＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で０％～５５％の勾配；２５４ｎｍ）により精製して、（２Ｒ）－２－メチル－４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝シクロブチル］ピペラジン－１－ カルボン酸ベンジル（５７０ｍｇ、６７％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８８．３０［ＭＨ＋］。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－ カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000452
（２Ｒ）－２－メチル－４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝シクロブチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（６２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の５０ｍＬ ｉ－ＰｒＯＨの溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、６００ｍｇ）を加えた。混合液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。反応液を水素バルーンを使用した水素雰囲気下で６時間、室温で撹拌し、セライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－ カルボン酸塩（３００ｍｇ、６７％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５４．４０［ＭＨ＋］。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000453
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（３８６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（３３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯの攪拌溶液／混合液に、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＭｅＣＮ水溶液、３０分で１０％～５０％の勾配；２５４ｎｍ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（３００ｍｇ、４３％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８２．２５［ＭＨ＋］。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－メチル－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000454
８ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（３３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（３２１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、５．０当量）、［１，３－ビス［２，６－ビス（プロパン－２－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ジクロロ（３－クロロピリジン－１－イウム－１－イル）パラジウム（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびジオキサン（５ｍＬ）を加え、混合液を１００℃で２時間攪拌した。次いで反応液を室温まで冷却させた。得られた混合液を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－メチル－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（２３４ｍｇ、７３％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５～６：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000455
化合物１９３を、本実施例の工程４で作製された材料を使用した工程８～９の後に、化合物１８７と同様に作製した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＣＨ３ＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で０％～７０％の勾配；２５４ｎｍ）により精製して、２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－メチル－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（７８．１ｍｇ、２１％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９１１．３０［ＭＨ＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，６Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，６Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－エチル－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２００）の合成
工程１～２：４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオンの作製
Figure 2024515619000456
表題化合物を、３－クロロ－４－フルオロベンゼン－１，２－ジカルボン酸を使用して工程２～３の後に、化合物３５と同様に作製した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000457
１０ｍＬの管に、４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（４４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペラジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）の溶液を加えた。上記の混合液に、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合液を密封し、９０℃で一晩攪拌した。反応液を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配；２５４ｎｍ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（４８０ｍｇ、６４％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３０．２０［ＭＨ＋］。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－エテニル－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000458
３０ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－エテニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７３３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ－ｏ－ピコリン触媒（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、１０５℃で一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却させ、得られた混合液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡで溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－エテニル－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１８０ｍｇ、６１％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－エチル－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000459
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－エテニル－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、および１０％ Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加えた。得られた混合液を真空でパージし、次いで水素バルーンを使用した水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合液を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－エチル－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１８０ｍｇ、９９％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２４．４０［ＭＨ＋］。
工程６～７：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－エチル－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000460
化合物２００を、本実施例の工程５で作製された材料を使用した工程１１～１２の後に、化合物２０８と同様に作製した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＣＨ３ＣＮ：水（ｃ（ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０．０１Ｍ）＝３０分かけて０～５５％の勾配；２２０／２５４ｎｍ）により精製して、２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－エチル－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（８１．３ｍｇ、３９％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ９２１．２５［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，７Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１０（ｍ，４Ｈ）。
実施例５３：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（化合物２０１）の合成
工程１：３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000461
３－フルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３５ｇ、１３９．３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（３５０ｍＬ）の混合液に、ホウ化水素ナトリウム（５．８ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、次いで混合液を窒素雰囲気下、０～２５℃で２時間攪拌した。反応液を０℃で水（２００ｍＬ）にゆっくりと添加し、次いで２５℃に加温し、３０分間撹拌した。混合液を、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を塩化ナトリウム（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、２０分）により精製して、黄色油状物として３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－ カルボン酸ベンジル（２０ｇ、５６％）、および黄色油状物として３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７ｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３１－７．４７（ｍ，５ Ｈ），５．２８－５．１７（ｍ，２ Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，１ Ｈ），４．２２－３．８７（ｍ，２ Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，２ Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１ Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１ Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，１ Ｈ）。
工程２：３－フルオロ－４－ヨード－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000462
３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１０．３６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、２当量）、イミダゾール（４．０３ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、３当量）およびヨウ素（７．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１．５当量）のトルエン（７０ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素を用いて３回パージした。次いで混合液を窒素雰囲気下、１２０℃で６時間攪拌した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製して、３－フルオロ－４－ ヨード－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２ｇ、２７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４４－７．２９（ｍ，５ Ｈ），５．１４－５．０３（ｍ，２ Ｈ），４．７２－４．６０（ｍ，１ Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，２ Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，１ Ｈ），３．１７－２．９２（ｍ，１ Ｈ），２．１９－２．０４（ｍ，２ Ｈ）。
工程３：４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000463
撹拌棒を備えた１５ｍＬのバイアルに、３－フルオロ－４－ヨード－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－ブロモ－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０１当量）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（９．８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．００５当量）、ＴＴＭＳＳ（１．２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、１当量）、炭酸ナトリウム（１．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ、２当量）、および１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）を加え、バイアルを窒素下で密封し、反応液を攪拌し、冷却ファンで１４時間、反応温度を２５℃に維持しながら、３４Ｗ 青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離す）で照射した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、２０分）により精製して、４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７００ｍｇ、２４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩の作製
Figure 2024515619000464
４－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）のトリフルオロエタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合液に、１０％ パラジウム活性炭素（３００ｍｇ）、２０％ 水酸化パラジウム活性炭素（２００ｍｇ）を加え、次いで混合液を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下、４０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩（４００ｍｇ、７４％）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程５～７：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの作製
Figure 2024515619000465
化合物２０１を、本実施例の工程４で作製された材料を使用した工程７～９の後に、化合物１８８と同様に作製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：〔水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、１０分）により精製して、２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドギ酸塩（６５．２ｍｇ、２８％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８－１０．９５（ｍ，１ Ｈ），８．８９－８．８０（ｍ，１ Ｈ），８．２９－８．２１（ｍ，１ Ｈ），８．０７－８．０４（ｍ，１ Ｈ），８．０２－７．９４（ｍ，２ Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，３ Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１ Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，１ Ｈ），５．５７－５．２０（ｍ，１ Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，１ Ｈ），４．９２－４．７２（ｍ，１ Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，３ Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，１ Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，３ Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ，３ Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，３ Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，３ Ｈ），２．６５－２．６２（ｍ，１ Ｈ），２．５５（ｓ，１ Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，２ Ｈ），２．２７－２．１０（ｍ，３ Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，４ Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，４ Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，２ Ｈ）。
実施例５４：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－［６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－７－メチル－５－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル］－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２０３）の合成
工程１：２－エチルピリジン－３－カルボン酸メチルの作製
Figure 2024515619000466
２－クロロピリジン－３－カルボン酸メチル（７ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、５．３ｍＬ、１当量）およびジエチル亜鉛（１Ｍ、４９．０ｍＬ、１．２当量）のジオキサン（７０ｍＬ）の混合液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．３９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．０８当量）を窒素下、２０℃で一度に加えた。混合液を６０℃で２時間攪拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、５／１）により精製して、２－エチルピリジン－３－ カルボン酸メチル（６．４ｇ、９５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－エチル－６－フルオロ－ピリジン－３－カルボン酸メチルの作製
Figure 2024515619000467
２－エチルピリジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）およびフッ化銀（ｉｉ）（１．３２ｇ、９．１ｍｍｏｌ、３当量）のアセトニトリル（８ｍＬ）の混合液を窒素下、２５℃で１６時間攪拌した。混合液を濾過し、濾液を４５℃、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～７／１）によって精製して、２－エチル－６－フルオロ－ピリジン －３－カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、５０％）を無色油状物として得た。
工程３：２－（１－ブロモエチル）－６－フルオロ－ピリジン－３－ カルボン酸メチルの作製
Figure 2024515619000468
２－エチル－６－フルオロ－ピリジン－３－カルボン酸メチル（３．９３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１当量）の四塩化炭素（６０ｍＬ）の混合液に、ＡＩＢＮ（３．５２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－ブロモスクシンイミド（５．７３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下、２５℃で一度に加えた。混合液を２５℃で５分間攪拌し、次いで、８０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。反応混合液を２５℃に冷却し、濾過した。濾液を真空中、４５℃で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチル／石油エーテル、１２０ｍＬ／分）により精製して、２－（１－ブロモエチル）－６－フルオロ－ピリジン－３－カルボン酸メチル（４．８７ｇ、８６％）を黄色油状物として得た。
工程４：３－（２－フルオロ－７－メチル－５－オキソ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］
ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000469
３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３．０６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１当量）および２－（１－ブロモエチル）－６－フルオロ－ピリジン－３－カルボン酸メチル（４．８７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．０１ｇ、９２．９ｍｍｏｌ、５当量）を窒素下、２０℃で一度に加えた。混合液を９０℃で１６時間攪拌し、次いで２５℃に冷却した。混合液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、５分攪拌した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製して、３－（２－フルオロ－７－メチル－５－オキソ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．１４ｇ、４２％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．１［Ｍ＋１］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［（３Ｒ）－４－［６－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－７－ メチル－５－オキソ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000470
３－（２－フルオロ－７－メチル－５－オキソ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－ ２，６－ジオン（３１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ、４当量）を加えた。混合液を、１００℃で２時間攪拌した。混合液を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水層を、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、１０分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［（３Ｒ）－４－［６－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－７－メチル－５－オキソ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（１７８ｍｇ、２６％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１１．３［Ｍ＋１］＋。
工程６～７：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［（３Ｒ）－４－［６－（２，６－ジオキソ－３－ ピペリジル）－７－メチル－５－オキソ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの作製
Figure 2024515619000471
化合物２０３を、本実施例の工程５で作製された材料を使用した工程５～６の後に、化合物１８９と同様に作製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：〔水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製して、２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［（３Ｒ）－４－［６－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－７ －メチル－５－オキソ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドギ酸塩（１０１ｍｇ、３６％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１０．３［Ｍ＋１］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｔ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．２ １２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．４Ｈｚ，５Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２０４は、化合物２０３と同様の方法で作製され得る。
実施例５５：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２１１）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－シアノ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－ ３，３－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000472
ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸塩（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－２－シアノ－安息香酸メチル（１．６８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（６．８４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、３当量）、およびメタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－ メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０８当量）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液を混合し、窒素で３回脱気した。混合液を９０℃で１６時間撹拌し、次いで２０℃に冷却し、セライト床で濾過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－シアノ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，３－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸塩（１．７６ｇ、６７％）を黄色ゴム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000473
４－（｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－メチルプロパン－２－イル｝（メチル）アミノ）－２－シアノ安息香酸メチル（３４．６ｇ、８３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨ２ＰＯ４（４９．８ｇ、４１５．０ｍｍｏｌ、５．０当量）のピラジン：ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：２：１、３５０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（２１．３ｇ、２４９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、７０℃で３日間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸塩（２４ｇ、７７％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６１．２［ＭＨ＋］。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000474
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－２－ベンゾフラン－５－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸塩（１２．２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１００ｍＬ ＤＭＦの溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１３．９ｇ、１００．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を用いて窒素雰囲気下、室温で３分間処理し、続いてＭｅＩ（７．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で滴加した。得られた混合液を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸塩（９．５ｇ、７５％）を固形物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000475
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸塩（９．５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－アミノ－４－カルバモイルブタン酸塩 塩酸塩（５．７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（１００ｍＬ）の溶液を混合した。得られた混合液を、窒素雰囲気下、４０℃で一晩攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．１ｇ、７１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合液を、窒素雰囲気下、４０℃で一晩攪拌した。反応液を室温で水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＣＨ３ＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、５０分で５％～７０％の勾配、２５４ｎｍ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸塩（９．６ｇ、７６％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３１．４０［ＭＨ＋］。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－カルバモイル－４－［５－（２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ブタン酸塩の作製
Figure 2024515619000476
ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸塩（９．６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１００ｍＬ ｉ－ＰｒＯＨの攪拌混合液に、ＴＭＳＣｌ（２９．２ｇ、２６８．０ｍｍｏｌ、１５．０当量）を室温で滴加した。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。次いで、水（５００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨを７に中和した。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－カルバモイル－４－［５－（２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ブタン酸塩（６．３ｇ、８２％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７１．３０［ＭＨ＋］。
工程６～８：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（４－｛２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000477
化合物２１１を、本実施例の工程５で作製された材料を使用した工程５～７の後に、化合物２０１と同様に作製した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（移動相、ＴＨＦ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、４５分で５％～４０％の勾配；２５４ｎｍ）により精製して、２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（４－｛２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（３．３ｇ、５４％）をオフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｑ，Ｊ＝４．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．３６０－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．１１（ｍ，３Ｈ），，３．５２（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９０９．３０［ＭＨ＋］。
化合物１７０は、化合物２１１と同様の方法で作製され得る。
実施例５６：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２１５）の合成
工程１：５－クロロ－２－［４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル］－４－ヨードピリジンの作製
Figure 2024515619000478
５－クロロ－２－フルオロ－４－ヨードピリジン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（３．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。得られた混合液を２時間、１００℃で攪拌した。粗反応液を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分間で０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、５－クロロ－２－［４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル］－４－ヨードピリジン（２．２ｇ、７１％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９６．９５［ＭＨ＋］。
工程２：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド）の作製
Figure 2024515619000479
５－クロロ－２－［４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル］－４－ヨードピリジン（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－［（６－アミノ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）の攪拌溶液に、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．５ｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。次いで室温に冷却し、水で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド）（１．５ｇ、９０％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５８．４０［ＭＨ＋］。
工程３：２－［（６－｛［５－クロロ－２－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000480
２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（５００．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の８ｍＬ ＤＣＭの攪拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。得られた混合液を２時間、４０℃で攪拌し、次いで真空下で濃縮して、２－［（６－｛［５－クロロ－２－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（４２０ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１２．３０［ＭＨ＋］。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000481
ｔｅｒｔ－ブチル ２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（４００．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（４８８．２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（６８５．３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、室温まで冷却し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分間で０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（２８０ｍｇ、３２％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８３．３０［ＭＨ＋］。
工程５：５－｛２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの作製
Figure 2024515619000482
ｔｅｒｔ－ブチル ２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸塩（２８０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で加えた。反応液を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、５－｛２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（２２２ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８３．１５［ＭＨ＋］。
工程６：２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000483
５－｛２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（２２２．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－［（６－｛［５－クロロ－２－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（２９７．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（１５ｍＬ）の混合液を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６９．１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合液を窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液を水（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で０％～５５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製して、２－｛［６－（｛５－クロロ－２－［４－（｛２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（８９．２ｍｇ、１７％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．２，Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１２．８，Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，４Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，７Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ８７８．２５［ＭＨ＋］。
上記の手順および本出願の他の箇所にある条件を使用することで、当業者であれば以下の化合物を作製することができる：化合物２２９、化合物２３０、化合物２３１、化合物２３２、化合物２３３、化合物２３７、化合物２４０、化合物２４３、化合物２４７、化合物２５１、化合物２５２、化合物２５７、および化合物２５８。
実施例５７：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（化合物２１８）の合成
工程１：２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000484
２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸（１０ｇ、３０．５９ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（１２．６８ｇ、９１．７７ｍｍｏｌ、３当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の溶液に、ヨウ化メチル（８．６８ｇ、６１．１８ｍｍｏｌ、３．８ｍＬ、２当量）を加え、次いで混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５：１）により精製して、２－ブロモ－４ －ヨード－安息香酸メチル（１０ｇ、９６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－ ３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000485
２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸メチル（６．２ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸塩（５．６２ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ、１当量）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１．３３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、０．１当量）、および炭酸カリウム（５．０３ｇ、３６．３７ｍｍｏｌ、２当量）の水（１０ｍＬ）とジオキサン（１００ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、５５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸塩（６．５ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－ ３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000486
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－ カルボン酸塩（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、ジメチルスルホキシドボラン（１０Ｍ、０．８ｍＬ、３当量）を０℃で滴加し、次いで混合液を２５℃で１２時間攪拌した。その後、過ホウ酸ナトリウム四水和物（１．１６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、３当量）の水溶液（１５ｍＬ）を０℃で加え、次いで混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸塩（０．８ｇ、７７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．５５（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程４：４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソ－４－ ピペリジル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000487
４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシ－４－ピペリジル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（３．６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５．５２ｇ、３６．６０ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で加え、次いで混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）により精製して、４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソ－４－ピペリジル）ベンゼン－１，２－ ジカルボン酸ジメチル（３．２ｇ、８９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程５：４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジフルオロ－４－ ピペリジル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチルの作製
Figure 2024515619000488
４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソ－４－ピペリジル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（３．２ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、２－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（トリフルオロ－λ４－スルファニル）エタンアミン（４．５２ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ、２．５当量）を－７８℃で滴加し、次いで混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１／１）により精製して、４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ベンゼン－１，２－ ジカルボン酸ジメチル（２ｇ、５９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．９［Ｍ－５５］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程６：２－ブロモ－４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000489
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－ カルボン酸塩（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（８．１４ｇ、７１．４ｍｍｏｌ、３１．０２当量）を２５℃で滴加した。次いで混合液を２５℃で３０分間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－ブロモ－４－（３，３－ジフルオロ－４－ ピペリジル）安息香酸メチル（７６０ｍｇ、９９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－ フェニル）－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000490
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（９５６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）、２－ブロモ－４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）安息香酸メチル（６６０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６６ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３当量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液を３５℃で２時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［４－（３－ブロモ－４－メトキシ カルボニル－フェニル）－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（８６０ｍｇ、７４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１７－２．９０（ｍ，５Ｈ），２．３５－２．１０（ｍ，６Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［３，３－ジフルオロ－４－（３－ホルミル－４－メトキシ カルボニル－フェニル）－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000491
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［４－（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）－３，３－ジフルオロ－１－ ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（８６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に、酢酸パラジウム（３３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸ナトリウム（１５５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルシリカン（５１１ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、３当量）、および２－イソシアノ－２－メチル－プロパン（２４３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合液をテフロン（登録商標）反応容器中、６５℃で１２時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－［３，３－ジフルオロ－４－（３－ホルミル－４－メトキシカルボニル－フェニル）－１－ピペリジル］ シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（６９０ｍｇ、８８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．３［Ｍ＋１］＋。
工程９～１１：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－ １－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの作製
Figure 2024515619000492
表題化合物を、本実施例の工程８で作製された材料を用いた工程１２～１４の後に、化合物１６１と同様に作製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～４６％、１０分）により精製して、２－［［６－［［５－クロロ－２ －［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドギ酸塩（４８．５ｍｇ、１５％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８ ２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２２５）の合成
工程１：４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチル安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000493
－７８℃のｔｅｒｔ－ブチルアミン（１３．２０ｇ、１８０．５３１ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（５００ｍＬ）に、臭素（２８．８５ｇ、１８０．５３１ｍｍｏｌ、１当量）の５０ｍＬ ジクロロメタンの溶液を３０分かけて滴加した。溶液を、－７８℃で３０分間撹拌した。温度を－７８℃に維持しながら、３－ヒドロキシ－２－メチル安息香酸メチル（３０ｇ、１８０．５３１ｍｍｏｌ、１当量）の１５０ｍＬ ジクロロメタンの溶液を、反応混合液に３０分かけて添加した。混合液を室温まで加温し、１５時間攪拌した。混合液を２０％クエン酸水溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％ ＥＡ）により精製して、４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチル安息香酸メチル（１９．０ｇ、４３％）を白色固形物として得た。
工程２：４－ブロモ－３－（メトキシ－ｄ３）－２－メチル安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000494
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチル安息香酸メチル（２．４３ｇ、９．９１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタン－ｄ３－オール（１．８０ｇ、５０ ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．２４ｇ、２０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を加えた。次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．０４ｇ、２０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を、当該反応系に１５分でゆっくりと０℃で加えた。室温まで加温し、１時間撹拌した後、得られた溶液を１２時間、６０℃で撹拌させた。反応液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１００）により精製して、４－ブロモ－３－（メトキシ－ｄ３）－２－メチル安息香酸メチル（２．２ｇ、８５％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
工程３：４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（メトキシ－ｄ３）安息香酸メチルの作製
Figure 2024515619000495
４－ブロモ－３－（メトキシ－ｄ３）－２－メチル安息香酸塩（１．０ｇ、３．８１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．６８ｇ、３．８２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびアゾビスイソブチロニトリル（０．１０ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、０．１６当量）をＣＣｌ４（１０ｍＬ）中で混合した。反応液を７０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮して、４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（メトキシ－ｄ３）安息香酸メチル（１．３ｇ）を黄色油状物として得て、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程４：３－（５－ブロモ－４－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000496
４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（メトキシ－ｄ３）安息香酸塩（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，６－ジオキソピペリジン－３－塩化アミニウム（０．６３ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、１．８９当量）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で混合した。６０℃で１２時間撹拌し、反応溶媒を除去した後、酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２時間、１２０℃で攪拌し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下、６０℃で２時間超乾燥させて、３－（５－ブロモ－４－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．８４ｇ、６２％）を黒色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５６．１５［ＭＨ＋］。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（ピリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000497
４－クロロピリジン（８．８ｇ、７７ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩（１８ｇ、７７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）の攪拌溶液に、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドのＴＨＦ（１Ｍ、３９５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、４当量）を室温で滴加した。反応液を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（ピリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩（１０ｇ、４０％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７９．２０［ＭＨ＋］。
工程６：１－ベンジル－４－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］オキシ｝ピリジン－１－イウムの作製
Figure 2024515619000498
ｔｅｒｔ－ブチル ７－（ピリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩（１０ｇ、３１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）の攪拌溶液に、臭化ベンジル（８ｇ、４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴加した。得られた混合液を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた混合液をＰＥ中に懸濁させ、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、１－ベンジル－４－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］オキシ｝ピリジン－１－イウム（１３ｇ、１００％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９．２５［ＭＨ＋］。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000499
１－ベンジル－４－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］オキシ｝ピリジン－１－イウム（１３ｇ、３１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（４．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で加えた。得られた混合液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩（９ｇ、６８％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１３．３０［ＭＨ＋］。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000500
ｔｅｒｔ－ブチル ７－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩（９ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）の１００ｍＬ ＭｅＯＨの溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。混合液を脱気し、水素で数回パージし、次いで水素バルーンを使用して水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液をセライト床に通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩（８ｇ、１００％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９．１５［ＭＨ＋］。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（｛１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル｝オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000501
ｔｅｒｔ－ブチル ７－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩（７ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（６ｇ、６４ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（７０ｍＬ）の攪拌溶液に、クロロギ酸ベンジル（４ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴加した。得られた混合液を室温で３時間撹拌し、次いで水で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（｛１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル｝オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩（５ｇ、５１％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５９．３５［ＭＨ＋］。
工程１０：４－｛２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルｏｘｙ｝ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000502
ｔｅｒｔ－ブチル ７－（｛１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－イル｝オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩（５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合液を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濃縮して、４－｛２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルオキシ｝ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．７ｇ、９４％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５９．２０［ＭＨ＋］。
工程１１：４－（（２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000503
４－｛２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルオキシ｝ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６０２ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）および３－（５－ブロモ－４－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１８ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４８ｇ，４．５２８ｍｍｏｌ、２．９９当量）および［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。窒素雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を混合液に加えて、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、４－（｛２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２Ｈ３）メトキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３６７ｍｇ、４１％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３４．２５［ＭＨ＋］。
工程１２：３－（４－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソ－５－（７－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの作製
Figure 2024515619000504
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－（（２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）のイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の溶液を加えた。次いでＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２．７１当量）を一度に加え、混合液を脱気し、Ｈ２ガスで数回パージし、得られた混合液を２４時間、Ｈ２雰囲気下、室温で攪拌した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、３－（４－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソ－５－（７－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２８０ｍｇ、９７％）を黄色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５００．４０［ＭＨ＋］。
工程１３：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000505
１０ｍＬの密封管内で、３－（４－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソ－５－（７－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、１５．３２当量）、およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を混合した。上記の混合液に、２－（｛６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１３０．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～６０％の勾配；検出器２５４ｎｍ）により精製して、２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（８０ｍｇ、３０％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ８９９．４０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．０６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．６９（ｍ，８Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，８Ｈ），１．４４－１．２４（ｍ，４Ｈ）。
上記の手順および本出願の他の箇所にある条件を使用することで、当業者であれば以下の化合物を作製することができる：化合物２２７。
実施例５９：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［２－（２，６－ジオキソ－ ３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（化合物２４８）の作製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－４－［３－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］－３，５－ ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000506
４－（３－アミノシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸塩（５．０４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル Ｎ，Ｎ－ジアセトニルカルバミン酸塩（３．８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５０ｍＬ）と酢酸（５ｍＬ）の溶液に、２－メチルピリジンボラン（８．８６ｇ、８２．３ｍｍｏｌ、５当量）を２５℃で加え、次いで混合液を５０℃で１２時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、混合液を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、２０分）によって精製した。生成物をキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、Ｉ．Ｄ、１０ｕｍ；移動相：ＣＯ２中、３５％～３５％のメタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；流量：５０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）によって分離し、さらにキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、Ｉ．Ｄ、５ｕｍ；移動相：ＣＯ２中、１５％～１５％のメタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；流量：５０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）によって分離した。暫定的にｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－４－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸塩（１．６ｇ、１９％）と割り当てられたピーク１を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１１－１．１０（ｍ，４Ｈ）。暫定的にｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－４－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸塩（６００ｍｇ、７％）と割り当てられたピーク２を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３０－０．９０（ｍ，６Ｈ）。暫定的にｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－４－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸塩（２．８ｇ、３３％）と割り当てられたピーク３を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５ －２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２８ ２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２０－０．８０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．３［Ｍ＋１］＋。
工程２：４－［３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000507
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－４－［３－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブチル］－３，５－ ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）および塩酸／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１２．０４当量）のジクロロメタン（９ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素で３回パージして、続いて混合液を窒素雰囲気下、２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、４－［３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル］ シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル塩酸塩（４３６ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。
工程３：４－［３－［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの作製
Figure 2024515619000508
４－［３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン －１－カルボン酸ベンジル塩酸塩（４３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（３８６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、３当量）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素で３回パージして、続いて混合液を窒素雰囲気下、１２０℃で６時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）で抽出して、有機層を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／３）により精製して、４－［３－［（２Ｒ，６Ｓ）－ ４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５３０ｍｇ、８０％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，６Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），０．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
工程４～５：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［２－（２，６－ジオキソ－ ３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの作製
Figure 2024515619000509
表題化合物を、本実施例の工程３で作製された材料を用いた工程１７～１８の後に、化合物１６３と同様に作製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：〔水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％～４１％、１５分）により精製して、２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［３－［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドギ酸塩（１７０．２ｍｇ、２９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２４．４９［Ｍ＋１］＋。
上記の手順および本出願の他の箇所にある条件を使用することで、当業者であれば以下の化合物を作製することができる：化合物２４９、化合物２５０、化合物２５３、及び化合物２５４。
実施例６０：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２７５）の作製
工程１：１，２－ジメチル ４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フタル酸塩の作製
Figure 2024515619000510
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２－ジメチル ４－ブロモフタル酸塩（４．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸塩（６．１１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン パラジウムジクロリド（１．０７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．１１ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、３当量）、ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。この混合液を室温まで冷却させた。反応液を、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、６０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、１，２－ジメチル ４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フタル酸塩（５ｇ，８１％）をオフホワイト色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９４．２［ＭＨ＋］。
工程２：１，２－ジメチル ４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］フタル酸塩の作製
Figure 2024515619000511
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２－ジメチル ４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フタル酸塩（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、フェニルシラン（５ｍＬ）、およびｉ－ＰｒＯＨ（７ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合液をＯ２雰囲気下、０℃で１５分間攪拌した。次いで、トリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナート）マンガン（ＩＩＩ）（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０２当量）をＯ２雰囲気下、０℃で加えた。混合液を室温まで加温し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、１，２－ジメチル ４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］フタル酸塩（６３ｍｇ、６０％）をオフホワイト色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１６．５［ＭＨ＋］。
工程３：１，２－ジメチル ４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）フタル酸塩の作製
Figure 2024515619000512
１，２－ジメチル ４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］フタル酸塩（５００ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、１，２－ジメチル ４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）フタル酸塩トリフルオロ酢酸（３４６ｍｇ、９３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２９４．３［ＭＨ－］。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000513
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２－ジメチル ４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フタル酸塩（４５６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（６４２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、３当量）、およびＭｅＣＮ（２５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（６６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下、３０℃で加えた。次いで、反応液を、飽和 ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ １：１）により精製して、１，２－ジメチル ４－｛１－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝シクロブチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル｝フタル酸塩）（３４８ｍｇ、３８％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４７．１［ＭＨ＋］。
工程５：４－｛４－ヒドロキシ－１－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝シクロブチル］ピペリジン－４－イル｝ベンゼン－１，２－ジカルボン酸の作製
Figure 2024515619000514
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２－ジメチル ４－｛４－ヒドロキシ－１－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝シクロブチル］ピペリジン－４－イル｝フタル酸塩（５７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨ２Ｏ（３８ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を５０℃で一晩撹拌した。反応液をＨＣｌでｐＨ６～７に酸性化した。得られた混合液を減圧下で濃縮して、４－｛４－ヒドロキシ－１－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝シクロブチル］ピペリジン－４－イル｝ベンゼン－１，２－ジカルボン酸（５００ｍｇ、９２％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１９．３［ＭＨ＋］。
工程６～８：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000515
表題化合物を、本実施例の工程５で作製された材料を用いた工程８～１０の後に、化合物１５９と同様に作製した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、４０分で１０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（８３．３９ｍｇ、４５％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５６．２［ＭＨ＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９３（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，４Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，７Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）。
以下の化合物は、同様の方法で作製することができる：化合物２７７。
実施例６１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩（化合物２７６）の作製
工程１：１，２－ジメチル ４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル］フタル酸塩の作製
Figure 2024515619000516
１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、１，２－ジメチル ４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］フタル酸塩（実施例６０の工程２で作製された、１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を－７８℃で入れた。得られた混合液を窒素雰囲気下、－７８℃で１５分間攪拌した。次いで、ＤＡＳＴ（１．７２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下、－７８℃で加えた。この混合液を室温まで加温させた。次いで、反応液を、飽和 ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１，２－ジメチル ４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル］フタル酸塩（１．２ｇ、８５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１６．１［ＭＨ＋］。
工程２～７：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000517
表題化合物を、本実施例の工程１で作製された材料を使用した工程３～８の後に、実施例６０と同様に作製した。粗物質を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、４０分で１０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－４－フルオロピペリジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（５４．６ｍｇ、３３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，７Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ９１０．５［ＭＨ＋］。
以下の化合物は、同様の方法で作製することができる：化合物２７８。
実施例６２：３－［４－（［１－［５－クロロ－４－（［１－イソプロピル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物２８０）の作製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000518
ＺｎＥｔ２（１５．９８ｇ、１２９．４ｍｍｏｌ、８当量）を、Ｎ２雰囲気下、－４０℃でＤＣＭ（２００ｍＬ）中に懸濁した。上記の混合液に、ＣＨ２Ｉ２（６９．３０ｇ、２５８．７ｍｍｏｌ、１６当量）を－４０℃で滴加した。得られた混合液を－４０℃で１時間攪拌した。次いでＴＦＡ（１４．７５ｇ、１２９．４ｍｍｏｌ、８当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液を－４０℃で滴加し、－１５℃で１時間攪拌した。最後に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸塩（５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１当量）を－１５℃で滴加した。得られた混合液を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。上記の残留物にＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１７．６５ｇ、８０．９ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＭＡＰ（０．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ、０．２５当量）を室温で加えた。得られた混合液を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ：Ｈ２０＝２：１（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合液を室温で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸塩（１．５ｇ、２９％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２４．３５［ＭＨ＋］。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ６－（トリフルオロ－ラムダ４－ボラニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸塩カリウムの作製
Figure 2024515619000519
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸塩（２ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、フッ化水素カリウム（１９３３．００ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ、４当量）を室温で加えた。得られた混合液を２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をＡＣＮで希釈し、７０℃で２時間撹拌した。得られた混合液を７０℃で濾過し、濾過ケーキをＡＣＮ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ６－（トリフルオロ－ラムダ４－ボラニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸塩カリウム（８３０ｍｇ、４４％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０４．３５［ＭＨ＋］。
工程３：１，２－ジメチル ４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］フタル酸塩
Figure 2024515619000520
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（トリフルオロ－ラムダ４－ボラニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸塩カリウム（７７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）および１，２－ジメチル ４－ブロモフタル酸塩（６９３．５８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の攪拌混合液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４８２．５７ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ、３当量）およびメシル酸塩［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（９２．４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、１，２－ジメチル ４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］フタル酸塩（４５０ｍｇ、４５％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９０．２５［ＭＨ＋］。
工程４：１，２－ジメチル ４－｛３－アザビシクロ［４．１．０］ｈｅｐｔａｎ－６－イル｝フタル酸塩の作製
Figure 2024515619000521
１，２－ジメチル ４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］フタル酸塩（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフルオロアセトアルデヒド（３ｍＬ、０．００５ｍｍｏｌ、０．１０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整した。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１，２－ジメチル ４－｛３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル｝フタル酸塩（４８２ｍｇ、１００％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９０．３５［ＭＨ＋］。
工程５～９：３－［４－（［１－［５－クロロ－４－（［１－イソプロピル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの作製
Figure 2024515619000522
表題化合物を、本実施例の工程４で作製された材料を用いた工程６～１０の後に、化合物１５９と同様に作製した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で０％～５５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、３－［４－（［１－［５－クロロ－４－（［１－イソプロピル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（７３．３ｍｇ）をオフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，４Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，７Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ），１．０６－０．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９０６．３５［ＭＨ＋］。
以下の化合物は、同様の方法で作製することができる：化合物２８３。
実施例６３：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－｛４－クロロ－２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２６７）、および２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－｛４－クロロ－２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２６８）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［３－シアノ－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000523
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩（２６．５ｇ、１３２．３ｍｍｏｌ、１当量）および４－ブロモ－２－シアノ安息香酸メチル（２８．５９ｇ、１１９．１ｍｍｏｌ、０．９当量）の１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２９．３３ｇ、３９６．９ｍｍｏｌ、３当量）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（８．８５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、０．０８当量）を加え、反応混合液を窒素雰囲気下で一晩、９０℃で攪拌した。混合液を室温まで冷却させ、水で希釈した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［３－シアノ－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩（２８．７ｇ、６０％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０４．１５［ＭＨ＋］。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000524
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［３－シアノ－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩（２８．７ｇ、７９．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨ２ＰＯ４（４７．９０ｇ、３９９．３ｍｍｏｌ、５当量）の２００ｍＬＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ／ピリジン（１／１／２）の攪拌溶液に、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（２０．５２ｇ、２３９．６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下で一晩、５０℃で攪拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩（１６．８ｇ、５８％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６３．２０［ＭＨ＋］。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［２－クロロ－３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000525
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩（１６．８ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＣＳ（６．１９ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（２００ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下、４０℃で一晩攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、二つの位置異性体を得た。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［２－クロロ－３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩（１０ｇ、５４％）はオフホワイト色の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７．１０［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（２－クロロ－５－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩（５．３ｇ，２９％）はオフホワイト色の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７．０５［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－クロロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000526
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［２－クロロ－３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩（９．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１当量）、およびｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－アミノ－４－カルバモイルブタン酸塩（４．９９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（１２０ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下、５０℃、室温で一晩攪拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（４．６６ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合液を窒素雰囲気下、５０℃で３時間攪拌した。反応混合液を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ＝１：２）によりさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛２－［（１Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－４－クロロ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩（１０ｇ、７４％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５１．４０［ＭＨ＋］。
工程５～８：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－｛４－クロロ－２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド、および２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－｛４－クロロ－２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000527
表題化合物を、本実施例の工程４で作製された材料を使用した工程５～８の後に、化合物２１１と同様に作製した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＴＨＦ水溶液、５０分で４５％～６５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製して、次いでＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ－３、４．６＊５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ｂ：ＩＰＡ：ＤＣＭ＝１：１（０．１％ ＤＥＡ）；流量：２ｍＬ／分；勾配：定組成５０％Ｂ；ＵＶ：２２０ｎｍ）によりさらに分離させた。２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－｛４－クロロ－２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１ｇ、２１％）を白色固形物として得た。２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－｛４－クロロ－２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（０．８ｇ、１６％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．３６－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，６Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９２９．４０［ＭＨ＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６８（ｍ，６Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．８３－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９２９．３５［ＭＨ＋］。
実施例６４：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－｛６－クロロ－２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２６９）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（２－クロロ－５－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000528
表題化合物を、実施例６３の工程２に記載されるように作製した。
工程２～６：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－｛６－クロロ－２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000529
表題化合物を、本実施例の工程１で作製された材料を用いた工程４～８の後に、化合物２１１と同様に作製した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（３Ｒ）－４－｛６－クロロ－２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（３８．１ｍｇ、２１％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９２８．３６［ＭＨ＋］；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，７Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１８－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，３Ｈ）。
実施例６５：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２９６）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－メチルフェニル］ピペラジン－１－カルボン酸塩の作製
Figure 2024515619000530
４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボン酸塩（２．２６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１．０２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．８７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次いで窒素雰囲気下、９０℃で一晩攪拌した。混合液を室温まで冷却させ、水で希釈した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－メチルフェニル］ピペラジン－１－カルボン酸塩（３．５ｇ、８２％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３．１０［ＭＨ＋］。
工程２～１０：２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの作製
Figure 2024515619000531
表題化合物を、本実施例の工程１で作製された材料を用いた工程４～１２の後に、化合物２０８と同様に作製した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、３０分で４５％～６５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、２－（｛６－［（５－クロロ－２－｛４－［（１ｒ，３ｒ）－３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－７－メチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル｝オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（５３ｍｇ、２８％）をオフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ９１３．５０［ＭＨ＋］。
タンパク質レベルの制御
本明細書はさらに、細胞を用いたタンパク質レベルの制御方法を提供する。この方法は、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている、本明細書に記載される化合物の使用に基づいており、それにより標的タンパク質のインビボ分解が、好ましくは特定の治療利益に対して、生物系中のタンパク質量の制御をもたらす。
以下の実施例は、本開示の解説を補完するために使用されるが、本開示を限定するものとしては決してみなされない。
本開示の具体的な実施形態
本開示は、本明細書に記載される他の実施形態に列挙される特徴を含み得る実施形態を包含する。例えば適切である場合、本明細書に記載される実施形態はさらに、任意の他の実施形態（例えば、当該実施形態に先行する、またはその後に続く実施形態）において列挙される特徴を包括的に、または選択的に含み得る（例えば、八番目の実施形態は、一番目の実施形態において列挙される特徴を列挙されるように含み得、および／または二番目～七番目の実施形態のいずれかの特徴を含み得る。さらなる例として、連結式の特許請求の範囲のそれぞれがさらに、当該文言が別段を示す場合を除いて、本明細書に記載される他の特許請求の範囲または実施形態のいずれかに列挙される特徴を含み得る。
特定の実施形態では、本明細書は、その塩、プロドラッグ多形体、アナログ、誘導体および重水素型を含む、以下の例示的なＢＣＬ６に感応性分子（表１～４または化合物１～４３１の化合物）を提供する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本明細書に記載される二官能性化合物は、以下のうちの少なくとも一つを有する：表１～４の化合物から選択されるＰＴＭであるＰＴＭ（例えば、例示的な化合物１～４３１から選択される）、表１～４の化合物から選択されるＣＬＭであるＣＬＭ（例えば、例示的な化合物１～４３１から選択される）、表１～４の化合物から選択されるＬであるＬ（例えば、例示的な化合物１～４３１から選択される）、およびそれらの組み合わせ。
タンパク質合成。ＢＣＬ６タンパク質は、製造業者の説明書に従い、ＧＳ６３５２５ ｐＥＴ２４ａ－Ｈｉｓ－ＳＵＭＯ－ＴＥＶ－ＢＣＬｍ－ＡｖｉｔａｇプラスミドでＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｏｎｅ Ｓｈｏｔ細胞を形質転換することにより発現された。さらに、最終濃度５０μＭのビオチン、および最終濃度１ｍＭのＩＰＴＧを培養物に加え、振盪しながら一晩、室温でインキュベートした。
ＢＣＬ６ ＴＲ－ＦＲＥＴプロトコル
アッセイ緩衝液Ａ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ ＴｒｉｔｏｎＸ。
アッセイ緩衝液Ｂ（新たに作製）：緩衝液Ａ＋１ｍＭグルタチオン（または０．５ｍＭ ＤＴＴ）。
アッセイ緩衝液Ｃ（新たに作製）：緩衝液Ｂ＋０．０３％ＢＳＡ。
黒色プロキシプレート、９６ウェル。
１５μｌの最終反応体積（ＢＣｏＲ－Ｃｙ５ １００ｎＭ、ＳＡ－Ｅｕ ２ｎＭ、ＢＣＬ６－ａｖｉｔａｇ ２ｎＭ）。
１３４μＭ ＢＣＬ６－Ａｖｉｔａｇ－Ｂｉｏｔｉｎストック：２μｌのＢＣＬ６－Ａｖｉｔａｇ－Ｂｉｏｔｉｎを３１．５ｍｌの緩衝液Ｃに添加することによって新たに作製される。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、１ｍＭ ＢＣｏＲ－Ｃｙ５ペプチド（ＬｉｆｅＴｅｉｎ社）ストック。
３００ｎＭ ＢＣｏＲ－Ｃｙ５ワーキングストック：４．５μｌの１ｍＭ ＢＣｏＲ－Ｃｙ５ペプチドストックを１５ｍｌ 緩衝液Ｂに添加することによって新たに作製される。
１０μＭ Ｅｕ－ストレプトアビジン（Ｌａｎｃｅ Ｅｕ－Ｗ１０２４ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）ストック溶液。
６ｎＭのＥｕ－ストレプトアビジンのワーキングストック：９μｌのＥｕ－ストレプトアビジンのストック溶液を１５ｍｌ 緩衝液Ａに添加することにより新たに作製される。
化合物を１０ｍＭに希釈した。２０マイクロリットルのＤＭＳＯをマイクロタイタープレートの各ウェルに分注した。１０ｍＭの化合物ストックから、８．７ｕｌを２０ｕｌのＤＭＳＯに分注し、３倍連続希釈（１２ｐｔ ３～０．０１ｕＭの滴定プレート、９６ウェル、１００％ＤＭＳＯ）を行った。滴定プレートウェルから５ｕｌを、４５ｕｌの緩衝液Ｃに分注した（中間希釈プレート、１０％ＤＭＳＯ）。
１．５μｌの化合物滴定を３８４ウェルプレートに二連で入れ、ＢＣＬ６－ｂｉｏタンパク質３．５μｌ［８．５ｎＭ］を各ウェルに入れる。プレートを短時間混合し、遠心分離して、室温で３０分間インキュベートした。
１４ｍｌのＢＣｏＲ－Ｃｙ５［３００ｎＭ］および１４ｍｌ［６ｎＭ］のＥｕ－ストレプトアビジンを混合する。１０μｌのＢＣｏＲ－Ｃｙ５／ＳＡ－Ｅｕ（１：１）混合物を各ウェルに入れる。プレートを２時間インキュベートし、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
ＢＣＬ６のハイコンテンツイメージングの免疫蛍光プロトコル
接着株用の９６ウェル黒色／透明底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社＃３９０４）において、１００μｌのＲＰＭＩ１６４０－１０％ＦＢＳ中に、Ｔ４７Ｄ細胞を播種した。
１日目。Ｔ４７Ｄ乳がん上皮細胞を、エンドポイントで約７０～９０％のコンフルエンスとなるような密度で播種した。細胞を７Ｋ／０．１ｍｌ／ウェルで午前中に播種した後、例示的な二官能性分解化合物を添加した。
化合物処理
２日目。ＤＭＳＯ中で、例示的な二官能性化合物の１１点の３倍連続希釈を調製し、適切な体積を細胞増殖培地に分注して、例示的な二官能性化合物の２Ｘの最終濃度を生成する。従前に播種された細胞に、等体積（０．１ｍｌ）の２Ｘの例示的な二官能性化合物／培地ミックスを添加し、細胞増殖培地水溶液中、０．１または１μＭの最終最高濃度とする。３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートする。
５日目の免疫蛍光。細胞培養培地を廃棄する。ウェルを２００μｌの室温リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄する。１ＸＰＢＳを使用して、１６％ ＰＦＡ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社 ＃１５７１０）から４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を調製した。５０μｌの４％ ＰＦを各ウェルに添加し、室温で１５分間インキュベートして細胞を固定した。ＰＦＡを吸引し、細胞をＰＢＳ（２００μｌ）で二回洗浄した。
１０％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００ストックを使用して、ＰＢＳ中、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を調製した。ＰＢＳ中、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を１００ｕｌ、各ウェルに添加して、細胞を透過処理し、室温で１５分間インキュベートすることにより細胞を透過させた。細胞をＰＢＳで二回洗浄した。
３％ ＢＳＡ／ＰＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社 ＃３７５１５ ブロッカーＢＳＡ、ＴＢＳ中、１０％）を作製し、１００ｕｌを各ウェルに添加した。細胞を室温で少なくとも１時間インキュベートした。
ブロッカーＢＳＡ／ＰＢＳを使用して１％ ＢＳＡ／ＰＢＳを作製し、３％ ＢＳＡ／ＰＢＳをウェルから除去した。
一次抗体なし対照については、５０μｌの１％ ＢＳＡ／ＰＢＳを添加した。
一次抗体（ＢＣＬ６ Ｒｂ Ａｂ、ＣＳＴ－１４８９５、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社）を、ブロッカーＢＳＡ／ＰＢＳを使用して、１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ中で１：３００に希釈した。
５０μｌの一次抗体を残りのすべてのウェル（すなわち、一次抗体対照以外のすべてのウェル）に加え、細胞をゆっくりと軌道移動させながら４℃で一晩インキュベートした。
６日目。ウェルの内容物を除去し、細胞を２００ｕｌのＰＢＳで四回洗浄した。ブロッカーＢＳＡのＰＢＳ溶液を使用して、１％ ＢＳＡ／ＰＢＳを調製した。
同じミックスにおいて、１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ中で、二次抗体ヤギ抗Ｒｂ ＩｇＧ Ａｌｅｘａ－４８８を１：１０００に、およびセルマスク－Ａｌｅｘａ－６４７を１：３０００に、希釈した。各ウェルに５０μｌを加え、暗所、室温で１時間インキュベートする。
細胞を２００ｕｌのＰＢＳで三回洗浄し、次いで１μｇ／ｍＬ（２０ｍＭストック）の１００ｕｌのヘキスト色素とともに１０分間インキュベートして、細胞の核を染色した。次いでウェルを２００μｌのＰＢＳで洗浄し、１００μｌのＰＢＳを各ウェルに加え、プレートをプラスチックの不透明カバーで覆った。プレートを４℃で保存し、撮像するまでアルミホイルで覆った。
読み取り前にプレートを室温に平衡化した。プレートの底部を、撮像直前に７０％イソプロパノールで拭き取った。
撮像：
１０Ｘ、４視野／ウェルは、分析プロトコルにおいて最上級のスムージングを含む。
供給品／試薬：
１６％パラホルムアルデヒド：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社 ＃１５７１０
ヘキスト：Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社 ＃ ６２２４９
ブロッカーＢＳＡのＰＢＳ溶液、１０％：Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社 ＃３７５１５
ブロッカーＢＳＡのＴＢＳ溶液、１０％：Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社 ＃３７５２０
ヤギ抗ウサギまたはマウスＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ－４８８：Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社 ＃Ａ１１００８
セルマスク深赤色ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ－６４７：Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社 ＃Ｃ１００４６
洗浄緩衝液、ＰＢＳ：２０ＸＰＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社
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ＢＣＬ６リクルート部分およびＥ３ユビキチンリガーゼリクルート部分を含有する新規二官能性分子が記載される。本開示の二官能性分子は、ＢＣＬ６を積極的に分解し、安定的な細胞増殖抑制およびアポトーシス誘導をもたらす。本開示の二官能性化合物によって介在されるタンパク質分解によって、従来のアプローチでは「薬剤開発不可能」であった病的タンパク質の標的化に有望な戦略を提供する。
本出願にわたって引用した全ての参考文献、特許、係属中の特許出願、公開された特許の内容が、参照によりここに明文で組み込まれているものとする。
当分野の当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等を認識するか、又は確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の請求項に包含されることが意図される。本明細書に記載される詳細な実施例及び実施形態は、解説目的のための例示としてのみ提供され、決して本開示を限定するものとはみなされないことを理解されたい。その観点での様々な改変又は変更は、当分野の当業者に提案されるものであり、本出願の趣旨及び範囲内に含まれ、添付の請求項の範囲内で考慮される。例えば、成分の相対量は、望ましい効果を最適化するために変更されてもよく、追加の成分が加えられてもよく、及び／又は類似した成分が、記載される成分のうちの一つ以上と置き換えられてもよい。本開示のシステム、方法、及びプロセスに関連付けられた追加の有益な特徴及び機能は、添付の請求項から明らかであろう。更に当分野の当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等を認識するか、又は確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の請求項に包含されることが意図される。

Claims (39)

  1. 化学構造：
    ＣＬＭ―Ｌ―ＰＴＭ、
    を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、および重水素型であって、
    式中、
    （ａ）前記ＣＬＭが、以下により表されるセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり：
    Figure 2024515619000763
    式中、
    Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ（例えば、ＣＨ（ＣＨ３））、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、またはＮであり；
    各Ｘは独立して、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２から選択され；
    Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
    Ｇは、Ｈ、メチルまたはＯＨであり；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４のそれぞれは独立して、ＨまたはＲで置換されるＮまたはＣを表し；
    Ａは、Ｈ、非置換もしくは置換の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃｌ、またはＦであり；
    ｎは、１～４の整数（例えば、１または２、１～３、１、２、３または４）であり；
    各Ｒは独立して、結合、Ｈ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、非置換もしくは置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル、および／または一つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される）、非置換または置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、前記アルコキシルは任意選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルで置換される）、任意選択的に置換される４～６員のシクロアルキル、任意選択的に置換される４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、またはＮＯ２であり、一つのＲは、前記Ｌに共有結合され；
    Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、結合、Ｈ、および置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択され；ならびに
    Figure 2024515619000764
    は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表し、
    （ｂ）前記ＰＴＭは、以下から選択されるＢ細胞リンパ腫６タンパク質（ＢＣＬ６）標的化部分を含む低分子であり：
    Figure 2024515619000765
    式中、
    ＲＰＴＭ５は、Ｈ、任意で置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル基、エチル基またはイソプロピル基）、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０アリール、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、または任意で置換されるＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリルであり；
    Ｑ６およびＱ１６はそれぞれ独立してＮまたはＣＨであり；
    Ｑ７およびＱ１４はそれぞれ独立してＮまたはＣＨであり；
    ＸＰＴＭ１は、Ｈ、Ｃｌ、またはＦであり；
    ＸＰＴＭ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；
    Ｑ８およびＱ９の
    Figure 2024515619000766
    は、単結合または二重結合であり、
    Ｑ８およびＱ９が単結合によって連結される場合、
    Ｑ８は、ＣＨ２であり；および
    Ｑ９は、ＣＨ（ＲＰＴＭ３）またはＮ（ＲＰＴＭ３）であり；
    Ｑ８およびＱ９が二重結合によって連結される場合、
    Ｑ８は、ＣＨであり；および
    Ｑ９は、Ｃ（ＲＰＴＭ３）であり；
    ＲＰＴＭ３は：－ＯＨ；－Ｃｌ；－Ｆ；－ＣＮ；任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ３）；任意選択的に置換される
    Figure 2024515619000767
    （例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃｌ；－Ｆ、－ＣＮ、または－ＯＨで任意選択的に置換される）；または任意選択的に置換される
    Figure 2024515619000768
    （例えば、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮまたは－ＯＨで任意選択的に置換される）、であり；
    ＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３）、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ３）、またはＣＨ２ＯＣＨ３であり；
    各ｔ１は独立して、１、２、３、４、または５であり；および
    各ｔ２は独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
    ＲＰＭＴ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択的に置換される－ＮＨ２（例えば、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２または－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル））、任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖の－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意選択的に置換される単環式もしくは二環式のＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジン１－イル、アゼチジン１－イル－３－オール、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、ホモピペラジン－１－イル、
    Figure 2024515619000769
    それぞれ任意選択的にＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣｌまたはＮＨ２のうちの一つ以上で置換される）、任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ３－１２の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル（例えば、一つ以上のＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣｌまたはＮＨ２で任意選択的に置換される）、または任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１２シクロアルキル（例えば、ＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣｌまたはＮＨ２のうちの一つ以上で任意選択的に置換される）、任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ６ヘテロアリール（例えば、一つ以上の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣｌまたはＮＨ２で任意選択的に置換される）、または任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ６アリール（例えば、一つ以上の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＮＨ２で任意選択的に置換される）、であり；および
    前記ＰＴＭの
    Figure 2024515619000770
    は、前記Ｌとの結合点を示し；および
    （ｃ）前記Ｌは、前記ＣＬＭと前記ＰＴＭを共有結合する化学リンカー基である、化合物。
  2. 前記ＰＴＭが、以下から選択される化学構造を有し：
    Figure 2024515619000771
    式中、前記ＰＴＭの
    Figure 2024515619000772
    は、前記Ｌとの結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記ＰＴＭが、以下から選択される化学構造を有し：
    Figure 2024515619000773
    式中、前記ＰＴＭの
    Figure 2024515619000774
    は、前記Ｌとの結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記ＰＴＭが、以下から選択される化学構造を有し：
    Figure 2024515619000775
    式中、前記ＰＴＭの
    Figure 2024515619000776
    は、前記Ｌとの結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
  5. （ａ）ＰＴＭＩＩａ１、ＰＴＭＩＩａ２、ＰＴＭＩＩａ４、ＰＴＭＩＩｂ１、ＰＴＭＩＩｂ２、ＰＴＭＩＩｂ４、ＰＴＭＩＩｃ１、ＰＴＭＩＩｃ２、およびＰＴＭＩＩｃ４のＲＰＴＭ２が、以下から選択され：Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、
    Figure 2024515619000777
    式中、
    Figure 2024515619000778
    は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表し、
    Figure 2024515619000779
    は、前記ＰＴＭのアリールまたはヘテロアリールとの結合点を示す；
    （ｃ）ＰＴＭＩＩａ１、ＰＴＭＩＩａ２、ＰＴＭＩＩａ４、ＰＴＭＩＩｂ１、ＰＴＭＩＩｂ２、ＰＴＭＩＩｂ４、ＰＴＭＩＩｃ１、ＰＴＭＩＩｃ２およびＰＴＭＩＩｃ４のＲＰＴＭ３が、以下から選択され：
    Figure 2024515619000780
    式中、
    Figure 2024515619000781
    は、前記ＰＴＭのビヘテロアリールまたはビヘテロ環とＲＰＴＭ３の結合点を示す；または
    （ｄ）ＰＴＭＩＩａ１、ＰＴＭＩＩａ２、ＰＴＭＩＩａ４、ＰＴＭＩＩｂ１、ＰＴＭＩＩｂ２、ＰＴＭＩＩｂ４、ＰＴＭＩＩｃ１、ＰＴＭＩＩｃ２、およびＰＴＭＩＩｃ４のＲＰＴＭ５が、以下から選択され：Ｈ、メチル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
    Figure 2024515619000782
    式中、
    Figure 2024515619000783
    は、前記ＰＴＭのビヘテロアリールまたはビヘテロ環の窒素とＲＰＴＭ５の結合点を示す；または
    （ｅ）それらの組み合わせ、のうちの少なくとも一つである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＰＴＭは、以下の化学構造で表される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2024515619000784
    Figure 2024515619000785
  7. 前記ＰＴＭは、以下により表される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2024515619000786
    Figure 2024515619000787
  8. 前記ＰＴＭは、以下により表される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2024515619000788
  9. 前記ＰＴＭは、以下により表される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2024515619000789
  10. 前記ＰＴＭは、以下により表される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2024515619000790
  11. 前記ＣＬＭは、以下によって表される化学構造を有し：
    Figure 2024515619000791
    式中、
    Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（Ｃ１－３アルキル）（例えば、ＣＨ（ＣＨ３））、またはＣ＝Ｏであり；
    Ｇは、Ｈ、メチルまたはＯＨであり；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４のそれぞれは独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲを表し；
    Ａは、Ｈ、非置換もしくは置換の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃｌ、またはＦであり；
    ｎは、１～４の整数であり；
    Ｒは、結合、Ｈ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、非置換もしくは置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル、および／または一つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される）、非置換または置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、前記アルコキシルは任意選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルで置換される）、任意選択的に置換される４～６員のシクロアルキル、任意選択的に置換される４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、またはＮＯ２であり、一つのＲは、前記Ｌに共有結合され；
    Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、結合Ｈ、および置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択され；
    Figure 2024515619000792
    は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表す、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記ＣＬＭは、以下によって表される化学構造を有し：
    Figure 2024515619000793
    式中、
    Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（Ｃ１－３アルキル）（例えば、ＣＨ（ＣＨ３））、またはＣ＝Ｏであり；
    Ａは、Ｈ、メチル、または任意選択的に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり；
    ｎは、１～４の整数であり；
    Ｒは独立して、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、メチル、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、任意選択的に置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、および－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリールまたはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシから選択され、一つのＲまたはＷは、任意選択的に、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはそれらの組み合わせに共有結合されるように改変され；および
    式（ｇ）の
    Figure 2024515619000794
    は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表す、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記化学リンカー基が、以下の式により表される化学構造単位を含み：
    －（ＡＬ）ｑ－、
    式中、
    －（ＡＬ）ｑ－は、前記ＣＬＭまたは前記ＰＴＭに接続される基であり；
    ｑは、１以上の整数であり；
    各Ａは独立して、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、１～６個のＲＬ１基および／もしくはＲＬ２基で任意選択的に置換されるＣ３－１１の単環式または二環式のシクロアルキル、１～９個のＲＬ１基および／もしくはＲＬ２基で任意選択的に置換されるＣ５－１３のスピロシクロアルキル、１～６個のＲＬ１基および／もしくはＲＬ２基で任意選択的に置換されるＣ３－１１の単環式または二環式のヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１基および／もしくはＲＬ２基で任意選択的に置換されるＣ５－１３のスピロヘテロシクリル、１～６個のＲＬ１基および／もしくはＲＬ２基で任意選択的に置換されるアリール、ならびに１～６個のＲＬ１基および／もしくはＲＬ２基で任意選択的に置換されるヘテロアリール、から選択され；ならびに
    ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、５員もしくは６員のアリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ３－８シクロアルキル、ＳＣ３－８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨ ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨ ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、またはＮＨ ＳＯ２ＮＨ２である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記化学リンカー基は、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、式中、
    各炭素は任意選択的に、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるＣ３－１１の単環式もしくは二環式のシクロアルキル、１～９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるＣ５－１３スピロシクロアルキル、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換される単環式または二環式のＣ３－１１ヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるＣ５－１３スピロヘテロシクリル、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるアリール、または１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意選択的に置換されるヘテロアリールで置換され；および
    ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ３－８シクロアルキル、ＳＣ３－８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨ ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨ ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、またはＮＨ ＳＯ２ＮＨ２である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 前記化学リンカー基が、以下から選択され：
    Figure 2024515619000795
    式中、
    Figure 2024515619000796
    はそれぞれ独立して、３～７員シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル（例えば、４～６員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル）であり、重複している環は、スピロ環式の環を示し；
    ｍ、ｎ、ｏおよびｐのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５または６であり；
    ＲＬは、ＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
    前記リンカーは任意選択的に、（ｉ）＝Ｏおよび（ｉｉ）Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）およびハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）から独立して選択される１～４個（例えば、１、２、３または４個）の置換基、のうちの少なくとも一つと置換され；および
    Figure 2024515619000797
    は、前記ＰＴＭまたは前記ＣＬＭとの結合点を示す、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 前記化学リンカーは、以下の化学構造を有し：
    Figure 2024515619000798
    Figure 2024515619000799
    式中、
    Figure 2024515619000800
    はそれぞれ独立して、３～７員シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル（例えば、４～６員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル）であり、重複している環は、スピロ環式の環を示し；
    Figure 2024515619000801
    は、８～１０員の架橋シクロアルキル、８～１０員の架橋ヘテロシルコアルキル、一つまたは二つの二重結合を有する３～７員のヘテロシクリル（例えば、一つまたは二つの二重結合を有する３～７員のヘテロシクリル）、または７～１０員の縮合二環式ヘテロシクロアルキル（例えば、７～９員の縮合二環式ヘテロシクロアルキル）であり；
    ｍ、ｎ、ｏおよびｐのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５または６であり；
    ＲＬは、ＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
    前記リンカーは任意選択的に、（ｉ）＝Ｏおよび（ｉｉ）Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）、ＯＨ、およびハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）から独立して選択される１～４個（例えば、１、２、３または４個）の置換基、のうちの少なくとも一つと置換され；および
    Figure 2024515619000802
    は、前記ＰＴＭまたは前記ＣＬＭとの結合点を示す、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 前記化学リンカー基が：
    Figure 2024515619000803
    であり、式中、
    置換基を含まない上記の化学リンカー基は、任意選択的に、（ｉ）＝Ｏおよび（ｉｉ）Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）およびハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）から独立して選択される１～４個（例えば、１、２、３または４個）の置換基、のうちの少なくとも一つと置換され；
    ＊は、前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭに共有結合される、または前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭに共有される原子（例えば、窒素、炭素または酸素）を示し；
    Figure 2024515619000804
    は、前記ＰＴＭまたは前記ＣＬＭとの結合点を示し；および
    ｍ、ｎ、ｏ、およびｐのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０（好ましくは０、１、２、または３）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 前記化学リンカー基は、Ｃ１－３アルキル（好ましくはメチル）から独立して選択される、１個または２個の置換基と任意選択的に置換され；
    ｐおよびｏはそれぞれ０であり；および
    ｍは、１である、請求項１７に記載の化合物。
  19. 前記化学リンカー基が、以下から選択され：
    Figure 2024515619000805
    Figure 2024515619000806
    式中、
    置換基を含まない上記の化学リンカー基は、任意選択的に、（ｉ）＝Ｏおよび（ｉｉ）Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）およびハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）から独立して選択される１～４個（例えば、１、２、３または４個）の置換基、のうちの少なくとも一つと置換され；
    ＊は、前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭに共有結合される、または前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭに共有される原子（例えば、窒素または炭素）を示し；
    Figure 2024515619000807
    は、前記ＰＴＭまたは前記ＣＬＭとの結合点を示し；および
    ｍ、ｎ、ｏ、およびｐのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０（好ましくは０、１、２、または３）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 前記化学リンカー基が、以下から選択され：
    Figure 2024515619000808
    Figure 2024515619000809
    Figure 2024515619000810
    Figure 2024515619000811
    Figure 2024515619000812
    Figure 2024515619000813
    Figure 2024515619000814
    Figure 2024515619000815
    式中、
    置換基を含まない上記の化学リンカー基は、任意選択的に、（ｉ）＝Ｏおよび（ｉｉ）Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）およびハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）から独立して選択される１～４個（例えば、１、２、３または４個）の置換基、のうちの少なくとも一つと置換され；
    ＊は、前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭに共有結合される、または前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭに共有される原子（例えば、窒素または炭素）を示し；
    Figure 2024515619000816
    は、前記ＰＴＭまたは前記ＣＬＭとの結合点を示し；および
    ｍ、ｎ、およびｏのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０（好ましくは０、１、２、または３）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 前記化学リンカー基が、以下から選択され：
    Figure 2024515619000817
    Figure 2024515619000818
    Figure 2024515619000819
    Figure 2024515619000820
    式中、
    置換基を含まない上記の化学リンカー基は、任意選択的に、（ｉ）＝Ｏおよび（ｉｉ）Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）およびハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）から独立して選択される１～４個（例えば、１、２、３または４個）の置換基、のうちの少なくとも一つと置換され；
    ＊は、前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭと共有される、または前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭに共有結合される原子（例えば、窒素または炭素）を示し；
    Figure 2024515619000821
    は、前記ＰＴＭまたは前記ＣＬＭとの結合点を示し；および
    ｍ、ｎ、ｏ、およびｐのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０（好ましくは０、１、２、または３）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 前記化学リンカーは、以下の化学構造を有し：
    Figure 2024515619000822
    式中、
    ＸＬは、Ｎ基またはＣＨ基であり；
    ｍ、ｎ、ｏ、およびｐのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０（好ましくは０、１、２、または３）であり；
    ＊は、前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭと共有される、または前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭに共有結合される原子（例えば、窒素または炭素）を示し；
    Figure 2024515619000823
    は、前記ＰＴＭまたは前記ＣＬＭとの結合点を示し；および
    前記化学リンカーは、０～４個の置換基（好ましくは、０、１、または２個の置換基）を含み、各置換基は独立して、Ｃ１－３アルキル（好ましくは、メチル）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 前記化学リンカーは、以下の化学構造を有し：
    Figure 2024515619000824
    式中、
    ＸＬは、ＮまたはＣＨ基であり；
    Figure 2024515619000825
    は、立体特異的な結合を表し、一方が（Ｒ）構造を有し、他方は（Ｓ）構造を有し；
    ＊は、前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭと共有される、または前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭに共有結合される原子（例えば、窒素または炭素）を示し；
    Figure 2024515619000826
    は、前記ＰＴＭまたは前記ＣＬＭとの結合点を示し；および
    前記化学リンカーは、０～４個の置換基（好ましくは、０、１、または２個の置換基）を含み、各置換基は独立して、Ｃ１－３アルキル（好ましくは、メチル）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  24. （ａ）前記ＣＬＭは、
    Figure 2024515619000827
    により表され、式中、
    前記ＣＬＭの
    Figure 2024515619000828
    は、前記Ｌとの結合点を示し；および
    Ｎ＊は、前記化学リンカー基と共有される窒素原子であり；
    （ｂ）前記ＰＴＭは、
    Figure 2024515619000829
    により表され、前記ＰＴＭの
    Figure 2024515619000830
    は、前記Ｌとの結合点を示し；および
    （ｃ）前記Ｌは、
    Figure 2024515619000831
    から選択される化学リンカー基であり、式中、＊は、前記ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、または前記ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、炭素または窒素）を示しており、
    Figure 2024515619000832
    のそれぞれは、前記ＣＬＭまたは前記ＰＴＭとの結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
  25. （ａ）前記ＣＬＭが、以下によって表され：
    Figure 2024515619000833
    Figure 2024515619000834
    Figure 2024515619000835
    Figure 2024515619000836
    式中、
    前記ＣＬＭの
    Figure 2024515619000837
    は、前記Ｌとの結合点を示し；および
    Ｎ＊は、前記化学リンカー基と共有される窒素原子であり；
    （ｂ）前記ＰＴＭが、以下によって表され：
    Figure 2024515619000838
    Figure 2024515619000839
    Figure 2024515619000840
    Figure 2024515619000841
    式中、前記ＰＴＭの
    Figure 2024515619000842
    は、前記Ｌとの結合点を示し；
    （ｃ）前記Ｌが、以下から選択される化学リンカー基であり：
    Figure 2024515619000843
    式中、＊は、前記ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、または前記ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、炭素、窒素または酸素）を示し、
    Figure 2024515619000844
    のそれぞれは、前記ＣＬＭまたは前記ＰＴＭとの結合点を示し；または
    （ｄ）それらの組み合わせ、である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  26. （ａ）前記ＣＬＭが、以下によって表され：
    Figure 2024515619000845
    Figure 2024515619000846
    Figure 2024515619000847
    Figure 2024515619000848
    Figure 2024515619000849
    Figure 2024515619000850
    Figure 2024515619000851
    Figure 2024515619000852
    式中、
    前記ＣＬＭの
    Figure 2024515619000853
    は、前記Ｌとの結合点を示し；および
    Ｎ＊は、前記化学リンカー基と共有される窒素原子であり；
    （ｂ）前記ＰＴＭが、以下によって表され：
    Figure 2024515619000854
    Figure 2024515619000855
    Figure 2024515619000856
    Figure 2024515619000857
    Figure 2024515619000858
    式中、前記ＰＴＭの
    Figure 2024515619000859
    は、前記Ｌとの結合点を示し；
    （ｃ）前記Ｌが、以下から選択される化学リンカー基であり：
    Figure 2024515619000860
    Figure 2024515619000861
    Figure 2024515619000862
    式中、＊は、前記ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有結合される、または前記ＣＬＭもしくはＰＴＭに共有される原子（例えば、炭素、窒素または酸素）を示し、
    Figure 2024515619000863
    のそれぞれは、前記ＣＬＭまたは前記ＰＴＭとの結合点を示し；または
    （ｄ）それらの組み合わせ、である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 前記ＰＴＭが、表１～３の化合物から選択される（例えば、化合物１～４３１から選択される）ＰＴＭである；
    前記ＣＬＭが、表１～３の化合物から選択される（例えば、化合物１～４３１から選択される）ＣＬＭである；および
    前記Ｌが、表１～３の化合物から選択される（例えば、化合物１～４３１から選択される）Ｌである、のうちの少なくとも一つである、請求項１に記載の化合物。
  28. 前記化合物が、化合物１～３、５～９、１１～２２、２５～２８、３１、３４～２９、４１、４４～５６、５８～６２、６４～６９、７１～１１７、１１９～１４０、１４４～１４７、１５１、１５５、１５６、１５９～２１２、２１４、２１６～２１９、２２１、２２２、２２４～２２７、２２９～２４２、２４４～２４８、２５０～２５５、２５７～２６０、２６２～２６９、２７２、２７３、２７５、２７７～２８０、２８２～２８７、２８９～２９５、２９７～３０２、３０４～３２９、３３２～３３９、３４２～３５１、３５３～３５８、３６０～３６９、３７１～３７７、３７９～３９７、３９９～４０３、４０５～４０７、４０９～４１１、および４１４～４３１から選択される、請求項１に記載の化合物。
  29. 前記化合物が、化合物４、１０、２９、３０、３２、４０、４２、４３、５７、６３、４０、１１８、１５０、１５２、１５４、１５７、１５８、２１３、２１５、２２０、２２３、２２８、２４３、２４９、２５６、２６１、２７４、２７６、２８１、２８８、３０３、３３０、３３１、３４０、３４１、３５２、３５９、３７０、３７８、４０４、４０８、４１２および４１３から選択される、請求項１に記載の化合物。
  30. 前記化合物が、化合物２３、２４、３３、１４１～１４３、１４８、および１５３から選択される、請求項１に記載の化合物。
  31. 前記化合物が、化合物１４９、２７０、２７１、２９６、および３９８から選択される、請求項１に記載の化合物。
  32. 請求項１～３１のいずれか一項に記載の二官能性化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体、を含む、組成物。
  33. 前記組成物が、追加の生物活性剤、または請求項１～３１のいずれか一項に記載の別の二官能性化合物のうちの少なくとも一つをさらに含む、請求項３２に記載の組成物。
  34. 前記追加の生物活性剤が、抗がん剤である、請求項３３に記載の組成物。
  35. 対象において疾患または障害を治療するための、薬学的に許容可能な担体、および請求項１～３１のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物の有効量を含む組成物であって、方法は、その必要のある対象に前記組成物を投与することを含み、前記化合物は、前記疾患または障害の少なくとも一つの症状の治療または改善に有効である、組成物。
  36. 前記疾患または障害が、異常なＢＣＬ６の発現および／または活性と関連する、請求項３５に記載の組成物。
  37. 前記疾患または障害が、異常なＢＣＬ６の発現および／または活性と関連するがんである、請求項３５または３６に記載の組成物。
  38. 前記疾患または障害が、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺がん、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱がん、腸がん、乳がん、子宮頸がん、大腸がん、食道がん、頭部のがん、腎がん、肝がん、肺がん、頸部がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、胃がん；白血病；良性リンパ腫、悪性リンパ腫、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、良性メラノーマ、悪性のメラノーマ、骨髄増殖性疾患、肉腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢上皮腫、滑膜肉腫、グリオーマ、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫、前立腺がん、子宮がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、胃がん、メラノーマ、がん肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、奇形がん、Ｔ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞系リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、または非小細胞肺がんである、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の組成物。
  39. 前記疾患または障害が、リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、または非小細胞肺がんである、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の組成物。
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