CN116783179A - 用于雄激素受体蛋白的靶向降解的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了可用作雄激素受体(AR)的调节剂的双官能化合物。具体地，本公开的双官能化合物在一端上含有与小脑蛋白E3泛素连接酶结合的部分并且在另一端上含有与AR结合的部分，使得靶蛋白置于所述泛素连接酶附近以实现靶蛋白的降解(和抑制)。本公开的双官能化合物表现出与靶蛋白的降解/抑制相关的宽范围的药理学活性。由所述靶蛋白的异常调节引起的疾病或病症用本公开的化合物和组合物治疗或预防。

Description

用于雄激素受体蛋白的靶向降解的化合物和方法
相关申请交叉引用
本申请要求于2020年10月21日提交的题为用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法以及相关使用方法(COMPOUNDSAND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OFANDROGEN RECEPTOR AND ASSOCIATED METHODS OF USE)的美国临时申请第63/094,554号的优先权和权益，所述美国临时申请出于所有目的通过引用整体并入本文。
通过引用并入
所提及的所有参考文献均通过引用特此整体并入本文，包含于2015年4月14日提交、作为美国专利申请公开第2015/0291562号公开的美国专利申请序列号14/686,640；以及于2015年7月6日提交、作为美国专利申请公开第2016/0058872号公开的美国专利申请序列号14/792,414；以及于2018年4月13日提交、作为美国专利申请公开第2018/0228907号公开的美国专利申请序列号15/953,108；以及于2017年10月11日提交、作为美国专利第10,584,101号于2020年3月10日发行的美国专利申请序列号15/730,728。
技术领域
本说明书提供了包括靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分的异双官能化合物，以及相关使用方法。双官能化合物可用作雄激素受体(AR)的靶向泛素化的调节剂，所述雄激素受体然后受降解和/或抑制。
背景技术
大多数小分子药物在紧密且明确限定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于蛋白-蛋白相互作用的所涉及接触表面大且沟槽浅或界面平坦，所以蛋白-蛋白相互作用众所周知地难以使用小分子进行靶向。E3泛素连接酶(数百种在人类中是已知的)赋予针对泛素化的底物特异性，并且由于所述泛素连接酶对某些蛋白底物的特异性，因此其是比一般的蛋白酶体抑制剂更具吸引力的治疗剂。E3连接酶的配体的开发已被证明具有挑战性，部分原因是其必须破坏蛋白-蛋白相互作用。然而，最近的开发已经提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶抑制剂努特林(nutlin)以来，已报道了靶向E3连接酶的另外的化合物。
小脑蛋白(Cereblon)是在人体中由CRBN基因编码的蛋白质。CRBN直系同源物从植物到人类都是高度保守的，这强调了其生理重要性。小脑蛋白与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)、Cullin-4A(CUL4A)和cullin 1的调节剂(ROC1)形成E3泛素连接酶复合物。此复合物使许多其它蛋白质泛素化。通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的小脑蛋白泛素化导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)的水平增加。FGF8进而调节许多发育过程，如肢体和听觉囊泡的形成。最终结果是，此泛素连接酶复合物对于胚胎中的肢体生长是重要的。在不存在小脑蛋白的情况下，DDB1与DDB2形成充当DNA损伤结合蛋白的复合物。
双官能化合物(如美国专利申请公开2015/0291562和2014/0356322(通过引用并入本文)中描述的那些)起到将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶处以进行泛素化并且在蛋白酶体降解途径中进行后续降解的功能。具体地，以上提及的公开描述了双官能或蛋白水解靶向嵌合蛋白质降解化合物，其可用作各种多肽和其它蛋白质的靶向泛素化的调节剂，所述调节剂然后被双官能化合物降解和/或抑制。
雄激素受体(AR)属于核激素受体家族，其被如睾酮和二氢睾酮等雄激素活化(《药理学评论(Pharmacol.Rev.)》2006，58(4)，782-97；《维生素和激素(Vitam.Horm.)》1999，55：309-52.)。缺乏雄激素时，AR被细胞溶质中的热休克蛋白90(Hsp90)结合。当雄激素结合AR时，其构形发生变化，从Hsp90释放AR并且暴露核定位信号(NLS)。后者使得AR能够易位到细胞核中，其中AR充当转录因子以促进负责雄性性特征的基因表达(《内分泌学评论(Endocr.Rev.)》1987，8(1)：1-28；《分子内分泌学(Mol.Endocrinol.)》2002，16(10)，2181-7)。AR缺乏导致雄激素不敏感综合征，以前称为睾丸女性化症。
虽然AR负责雄性性特征的发育，但其也是某些形式的癌症(包含前列腺癌)中有充分记录的致癌基因(《内分泌学评论》2004，25(2)，276-308)。具AR活性的常测靶基因是分泌型前列腺特异性抗原(PSA)蛋白质。前列腺癌的当前治疗方案涉及利用两种方法抑制雄激素-AR轴。第一种方法依赖于雄激素的减少，而第二种策略旨在抑制AR功能(《自然评论：药物发现(Nat.Rev.Drug Discovery)》，2013，12，823-824)。尽管开发了有效的靶向疗法，但大多数患者产生耐药性并且疾病发生进展。治疗前列腺癌的替代方法涉及消除AR蛋白。由于AR在许多形式的前列腺癌中是肿瘤发生的关键驱动因子，因此消除其应产生治疗上有益的应答。
本领域中不断地需要针对疾病(尤其是癌症、前列腺癌和肯尼迪病(Kennedy′sDisease))的有效治疗。然而，非特异性效果以及不能完全靶向和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍然是开发有效抗癌药剂的障碍。如此，本领域中不断地需要针对AR相关疾病和病症(例如，癌症、前列腺癌和肯尼迪病)的有效治疗。
发明内容
本公开描述了异双官能化合物及其制备和使用方法，所述异双官能化合物起到将雄激素受体(AR)募集到E3泛素连接酶以进行靶向泛素化和后续蛋白酶体降解的功能。具体地，如本文所述的化合物优先结合AR蛋白。另外，如本文所述，说明书提供了使用有效量的本发明的化合物治疗或改善疾病病状或其一种或多种症状，如肯尼迪病或癌症(例如前列腺癌)的方法。
如此，一方面，本公开提供了异双官能化合物，所述异双官能化合物包括E3泛素连接酶结合部分(即，E3泛素连接酶的配体(“ULM”基团))和优选地与AR结合的蛋白质靶向部分，使得AR蛋白由此优选地置于泛素连接酶附近以实现AR蛋白的泛素化和后续优选降解(和/或抑制)。在优选的实施例中，ULM(泛素连接酶结合部分)是小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(CLM)。例如，可以将所述双官能化合物的结构描绘为：
如本文所示的PTM和ULM部分(例如，CLM)的相应位置以及其数目仅以举例的方式提供，并且不旨在以任何方式限制所述化合物。如本领域技术人员将理解的，可以合成如本文所描述的双官能化合物使得相应官能部分的数目和位置可以根据需要变化。
在某些实施例中，所述双官能化合物进一步包括化学接头(“L”)。在本实例中，可以将所述双官能化合物的结构描绘为：
其中PTM是选择性或优选地与AR蛋白结合的部分，L是接头，例如将PTM偶联至ULM的键或化学连接基团，并且ULM是小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(CLM)。
例如，可以将所述双官能化合物的结构描绘为：
其中：PTM是选择性或优选地与AR蛋白结合的部分；“L”是将PTM与CLM偶联的接头(例如键或化学连接基团)；并且CLM是与小脑蛋白结合的小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分。
在某些实施例中，如本文所述的化合物包括多个独立选择的ULM、多个PTM、多个化学接头或其组合。
在实施例中，CLM包括衍生自酰亚胺、硫代酰亚胺、酰胺或硫代酰胺的化学基团。在具体实施例中，化学基团是邻苯二甲酰亚胺基团或其类似物或衍生物。在某些实施例中，CLM选自沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、其类似物、其电子等排物及其衍生物。其它设想的CLM描述于美国专利申请公开第2015/0291562号中，所述美国专利申请公开通过引用整体并入本文。
在某些实施例中，“L”是键。在另外的实施例中，接头“L”是具有1至20的范围内的线性非氢原子数的连接子。连接子“L”可含有但不限于一个或多个官能团，如醚、酰胺、烷烃、烯烃、炔烃、酮、羟基、羧酸、硫醚、亚砜和砜。接头可含有芳香族、杂芳香族、环状、双环或三环部分。卤素如Cl、F、Br和I的取代可包含在接头中。在氟取代的情况下，可包含单个或多个氟。
在某些实施例中，CLM是哌啶-2，6-二酮的衍生物，其中哌啶-2，6-二酮可以在3-位被取代，并且3-取代可以是具有C-N键或C-C键连接的双环杂芳香族。CLM的实例可以是但不限于泊马度胺、来那度胺和沙利度胺及其类似物。
在另外的方面，本说明书提供了治疗组合物，所述治疗组合物包括有效量的如本文所述的化合物或其盐形式和药学上可接受的载体。治疗组合物可用于触发有需要的患者或受试者，例如动物(如人)中的AR蛋白的靶向降解和/或抑制，并且可用于治疗或改善与AR蛋白因果相关的一种或多种疾病状态、病状或症状，所述治疗通过AR蛋白的降解来实现，以控制、稳定或降低患者或受试者中的AR蛋白的蛋白水平。在某些实施例中，如本文所述的治疗组合物可用于实现AR的降解，以治疗或改善疾病、病症或症状，如感染、炎症或免疫障碍或癌症。
又一方面，本公开提供了一种泛素化细胞中的AR的方法。在某些实施例中，所述方法包括施用如本文所述的异双官能化合物以实现AR蛋白的降解，所述异双官能化合物包括与AR结合的PTM和CLM，优选地通过化学接头部分连接，如本文所述。尽管不想受理论限制，但本发明人认为，根据本发明，当AR蛋白在使用异双官能化合物置于E3泛素连接酶附近时将发生多泛素化，从而触发ar蛋白经由蛋白酶体途径的后续降解，从而控制或降低受试者的细胞中的ar蛋白水平。由本公开提供的AR蛋白水平的控制或降低提供了如通过降低或稳定受试者的细胞中的AR蛋白的量而调节的疾病状态、病状或至少一个因果相关症状的治疗。
仍另一方面，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者，例如动物(如人)的疾病、病状或其症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用组合物，所述组合物包括有效量(例如治疗有效量)的如本文所述的异双官能化合物或其盐形式和药学上可接受的载体，其中所述组合物可有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。
另一方面，本说明书提供了用于使用根据本公开的化合物鉴别生物系统中的根据本公开的AR蛋白的降解的影响的方法。
另一方面，本说明书提供了用于制备本发明的能够靶向泛素化和降解细胞中的根据本公开的AR蛋白的异双官能化合物的方法和中间体。
前述一般实用领域仅为了举例而给出，并且不希望对本公开的范围和所附权利要求书构成限制。根据本发明的权利要求、说明书和实例，本领域的普通技术人员将理解与本公开的组合物、方法和工艺相关的另外的目的和优点。例如，本公开的各个方面和实施例可以众多组合利用，所有这些组合都由本说明书明确地加以考虑。这些另外的方面和实施例明确地包含在本公开的范围内。本文用于阐明本公开的背景并且在特定情况下提供关于实践的另外细节的出版物和其它材料以引用方式并入。
附图说明
并入本说明书中且构成本说明书的一部分的附图示出了本公开的若干实施例，并且连同本说明书一起用于解释本公开的原理。附图仅用于说明本公开的实施例的目的，并且不应理解为对本公开的限制。从结合附图所做的下述详细描述，本公开的另外的目的、特征和优点将变得显而易见，所述附图示出了本公开的说明性实施例。
图1A和1B。如本文所述的异双官能蛋白降解化合物的功能的一般原理的说明。图1A：示例性异双官能蛋白质降解化合物包括蛋白质靶向部分(PTM；深色阴影矩形)、泛素连接酶结合部分(ULM；浅色阴影三角形)以及任选地将PTM偶联或栓系至ULM的接头部分(L；黑线)。图1B示出了如本文所述的异双官能蛋白质降解化合物(商业上称为商标化合物)的功能用途。简而言之，ULM(三角形)识别并结合特定的E3泛素连接酶，并且PTM(大矩形)结合并募集靶蛋白，从而使其紧密接近E3泛素连接酶。通常，E3泛素连接酶与E2泛素缀合蛋白(E2)复合，并且单独地或通过多个泛素分子的E2蛋白催化(黑色圆圈)通过异肽键与靶蛋白上的赖氨酸附接。从而靶向多泛素化蛋白(最右边)以通过细胞的蛋白酶体机构进行降解。
具体实施方式
以下是为了帮助本领域的普通技术人员实施本发明而提供的具体实施方式。本领域普通技术人员可以在不脱离本公开的精神或范围的情况下对本文描述的实施例进行修改和变化。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用整体明确并入本文。
当前描述了涉及令人惊讶并出乎意料的发现的化合物、组合物和方法，即，当E3泛素连接酶和AR蛋白经由与E3泛素连接酶和AR蛋白两者结合的双官能化合物靠近放置时，E3泛素连接酶(例如，小脑蛋白E3泛素连接酶)使雄激素受体(AR)蛋白泛素化。因此，本公开提供了包括E3泛素连接酶结合部分(“ULM”)的化合物和组合物，所述E3泛素连接酶结合部分通过键或化学连接基团(L)偶联至靶向AR蛋白的蛋白质靶向部分(“PTM”)，这导致AR蛋白的泛素化，并且这导致AR蛋白被蛋白酶体降解。(参见图1)。
一方面，本说明书提供了其中PTM优选地与AR蛋白结合的化合物。本公开还提供了组合物文库及其用于引起细胞中的AR蛋白的靶向降解的用途。
在某些方面，本公开提供了包括配体，例如小分子配体(即，分子量低于2,000、1,000、500或200道尔顿)的异双官能化合物，所述配体能够与E3泛素连接酶，如小脑蛋白结合。所述化合物还包括能够与AR结合使得AR蛋白置于泛素连接酶附近的小分子部分，以实现AR蛋白的泛素化和降解(和/或抑制)。除上述之外，“小分子”意指所述分子是非肽基的，即，不被视为肽，例如包括少于4个、3个或2个氨基酸。根据本说明书，PTM、ULM和异双官能分子各自为小分子。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本说明书中所用的术语仅用于描述特定实施例，并非旨在限制本公开。
在提供值的范围时，应当理解，在本公开内涵盖了所述范围内的每个中间值，至下限单位的十分之一，除非上下文另有明确规定(如在含有多个碳原子的基团的情况中，在这种情况下，提供了落入所述范围内的每个碳原子数)，在所述范围的上限和下限之间，以及在所述范围内的任何其它规定值或中间值。这些较小范围的上限和下限可以独立地包含在更小的范围中，并且也涵盖在本公开内，这受制于所陈述的范围中的任何明确排除的限值。在所陈述的范围包含所述限值中的一个或两个的情况下，本公开中还包含排除那些所包括的限值中的任一个或两个的范围。
以下术语用于描述本公开。在其中术语在本文中没有具体定义的情况下，所述术语给予由普通技术人员在描述本公开中其使用的背景下应用所述术语的领域公认含义。
如本文和所附权利要求中使用的冠词“一个”和“一种”在本文中用于指冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象，除非上下文另有明确说明。举例来说，除非另有说明，否则“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
在权利要求以及上文说明书中，所有过渡短语，如“包括”、“包含”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由...构成”等应理解为开放式的，即，意指包含但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节所述的，只有过渡性短语“由...组成”和“基本上由...组成”应分别是封闭式或半封闭式过渡性短语。
还应该理解，除非上下文另有说明，否则在本文描述的包含多于一个步骤或动作的某些方法或工艺中，所述方法的步骤或动作的顺序不一定限于叙述所述方法的步骤或动作的顺序。
术语“共同施用(co-administration)”和“共同施用(co-administering)”或“组合疗法”是指并行施用(同时施用两种或更多种治疗剂)和不同时间施用(在施用一种或多种另外的治疗剂的不同时间施用一种或多种治疗剂)，只要两种或更多种治疗剂在一定程度上，优选地按照有效量同时存在于患者中。在某些优选的方面，本文所述的一种或多种异双官能化合物与至少一种另外的生物活性剂(例如，抗癌剂)共同施用。在具体优选的方面，此类化合物的共同施用产生协同活性和/或疗法，如，抗癌活性。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“化合物”是指本文所公开的任何特定异双官能化合物、其药学上可接受的盐和溶剂化物，以及任何前述分子的氘化形式(在适用时)。设想的氘化化合物是其中药物分子中所含的一个或多个氢原子已被氘取代的那些。与等效的“未氘化”化合物相比，此类氘化化合物优选地具有一种或多种改善的药代动力学或药效学特性(例如，更长的半衰期)。
术语“泛素连接酶”是指促进一种或多种泛素向特定底物蛋白的转移的蛋白质家族。若干泛素的链的添加(多泛素化)靶向底物蛋白进行降解。例如，小脑蛋白是E3泛素连接酶，其单独或与E2泛素缀合酶组合，最终可引起四个泛素的链与靶蛋白上的赖氨酸残基的附接，从而靶向所述蛋白以被蛋白酶体降解。泛素连接酶参与多泛素化，使得第一个泛素与靶蛋白上的赖氨酸附接；第二个泛素与第一个泛素附接；第三个泛素与第二个泛素附接；并且第四个泛素与第三个泛素附接。此类多泛素化将蛋白质标记用于被蛋白酶体降解。
在整个说明书中使用术语“患者”或“受试者”来描述动物，优选地人或驯养动物，向所述动物提供用根据本公开的组合物进行的治疗，包含预防性治疗。对于特定动物(如人患者)指定的那些疾病、病状或症状的治疗，术语“患者”是指所述特定动物，包含驯养动物，如犬或猫，或农场动物，如马、牛、绵羊等。一般而言，在本公开中，除非另有说明或由所述术语使用的上下文暗示，否则术语“患者”和“受试者”是指人患者。
术语“有效”和“治疗有效”用于描述化合物或组合物的量，当在其预期用途的背景下使用时，并且在治疗方案的背景下在单一剂量中或更优选地在多次剂量后，所述化合物或组合物实现预期结果，如疾病或病状的好转，或与疾病或病状相关的一种或多种症状的改善或减少。术语“有效”和“治疗有效”包含在本申请中另外描述或使用的所有其它“有效量”或“有效浓度”术语。
化合物和组合物
一方面，本说明书提供了包括E3泛素连接酶结合部分(“ULM”)的异双官能化合物，所述E3泛素连接部分是小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(“CLM”)，所述CLM和与蛋白质结合的蛋白质靶向部分(PTM)共价偶联，所述偶联是根据以下结构直接通过键或通过化学连接基团(L)进行的：
(A)PTM-L-CLM
其中L是键或化学连接基团，并且PTM是与蛋白AR结合的蛋白质靶向部分，其中PTM是小分子AR靶向部分。术语CLM包含所有小脑蛋白结合部分。
在任何方面或实施例中，CLM显示小于约200μM的E3泛素连接酶(例如，小脑蛋白E3泛素连接酶)的最大半抑制浓度(IC50)。IC50可以根据本领域已知的任何合适的方法测定，例如荧光偏振测定法。
在某些实施例中，本文所述的异双官能化合物显示出IC50或最大半降解浓度(DC50)小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mM、或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001μM、或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001nM、或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001pM。
术语“烷基”在其上下文中应意指直链、支链或环状完全饱和的烃基，优选地C1-C10，优选地C1-C6或更优选地C1-C3烷基，所述烷基可以任选地被任何合适的一个或多个官能团取代。烷基的实例是甲基、乙基、正丁基、仲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、2-甲基-丙基、环丙基、环丙基-甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基、环己基乙基和环己基等。在某些实施例中，烷基被卤素基团(At、Br、Cl、F或I)封端。
术语“烯基”指代含有至少一个C＝C键的直链、支链或环状C2-C10(优选地C2-C6)烃基。
术语“炔基”指代含有至少一个C≡C键的直链、支链或环状C2-C10(优选地C2-C6)烃基。
术语“亚烷基”在使用时指代可以被任选地取代的-(CH2)n基团(n通常为0-6的整数)。亚烷基在被取代时优选地在亚甲基中的一个或多个上被C1-C6烷基(包含环丙基或叔丁基)取代，但是还可以被一个或多个卤基，优选地如本文另外公开的1至3个卤基或一个或两个羟基、O-(C1-C6烷基)基团或氨基酸侧链取代。在某些实施例中，亚烷基可以被尿烷或烷氧基(或其它合适的官能团)取代，所述基团可以进一步被聚乙二醇链(1至10个，优选地1至6个，或更优选地1至4个乙二醇单元的聚乙二醇链)取代，所述聚乙二醇链被(优选地，但非排他性地在聚乙二醇链的远端)经单个卤素基团(优选地氯基团)取代的烷基链取代。在仍其它实施例中，亚烷基(例如，亚甲基)基团可以被氨基酸侧链基团取代，如天然或非天然氨基酸的侧链基团，例如丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸。
术语“未经取代的”应意指仅被氢原子取代。包含C0的碳原子的范围意指碳不存在并被H替代。因此，作为C0-C6的碳原子的范围包含1、2、3、4、5和6个碳原子，并且对于C0，H代替碳。
术语“取代的”或“任选地经取代的”应该独立地(即，当存在多于一个取代基时，每个取代基独立于另一个取代基被选择)意指在上下文内的分子上的任何地方的碳(或氮)位置处的一个或多个取代基(根据本公开的化合物中的部分上的独立地至多五个取代基，优选地至多三个取代基，更优选地1或2个取代基，并且可以包含其自身可以进一步取代的取代基)，并且包含尽可能的取代基羟基、硫醇、羧基、氰基(C≡N)、硝基(NO2)、卤素(优选地1、2或3个卤素，特别是烷基，特别是甲基如三氟甲基上)、烷基(优选地C1-C10，更优选地，C1-C6)、芳基(特别是苯基和经取代的苯基，例如苄基或苯甲酰基)、烷氧基(优选地C1-C6烷基或芳基，包含苯基和经取代的苯基)、硫醚(优选地C1-C6烷基或芳基)、酰基(优选地C1-C6酰基)、酯或硫酯(优选地C1-C6烷基或芳基)(包含亚烷基酯)(使得附接在亚烷基上，而不是在酯官能团处，所述酯官能团优选地被C1-C6烷基或芳基取代)、卤素(优选地F或Cl)、胺(包含五或六元环状亚烷基胺，进一步包含C1-C6烷基胺或C1-C6二烷基胺，所述烷基可以被一个或两个羟基取代)或任选地经取代的-N(C0-C6烷基)C(O)(O-C1-C6烷基)基团(其可以任选地被聚乙二醇链取代，所述聚乙二醇链进一步结合含有单个卤素，优选地氯取代基的烷基)、肼、酰胺基(优选地独立地被一个或两个C1-C6烷基取代)(包含任选地被一个或两个C1-C6烷基取代的甲酰胺)、链烷醇(优选地C1-C6烷基或芳基)或链烷酸(优选地C1-C6烷基或芳基)。根据本公开的取代基可以包含例如-SiR1R2R3基团，其中R1和R2中的每一个如本文其它地方所述，且R3是H或C1-C6烷基，优选地R1、R2、R3一起是C1-C3烷基(包含异丙基或叔丁基)。上述基团中的每一个可以与取代的部分直接连接，或可替代地，取代基可以通过任选地经取代的-(CH2)m-或者可替代地任选地经取代的-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-或-(CH2CH2O)m-基团(其可以被上述取代基中的任何一个或多个取代)与经取代的部分(优选地在芳基或杂芳基部分的情况下)连接。如上文所鉴定的，亚烷基-(CH2)m-或-(CH2)n-基团或其它链(如乙二醇链)可以在链上的任何位置被取代。亚烷基上的优选的取代基包含卤素或C1-C6(优选地C1-C3)烷基，其可以任选地被一个或两个羟基、一个或两个醚基(O-C1-C6基团)、至多三个卤基(优选地F)或如本文其它地方描述的氨基酸的侧链和任选地经取代的酰胺(优选地如上所述的经取代的甲酰胺)或尿烷基团(经常具有一个或两个C0-C6烷基取代基，所述基团可以进一步被取代)取代。在某些实施例中，亚烷基(通常为单个亚甲基)被一个或两个任选地经取代的C1-C6烷基，优选地C1-C4烷基、最经常为甲基或O-甲基或如本文另外描述的氨基酸的侧链取代。在本公开中，分子中的部分可以任选地被至多五个取代基、优选地至多三个取代基取代。最经常地，在本公开中，经取代的部分被一个或两个取代基取代。
术语“经取代的”(每个取代基独立于任何其它取代基)在其使用的上下文中还应该意指C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、酰胺基、羧酰胺基、砜类(包含磺酰胺)、酮基、羧基、C1-C6酯(氧基酯或羰基酯)、C1-C6酮基、尿烷-O-C(O)-NR1R2或-N(R1)-C(O)-O-R1、硝基、氰基和胺(特别地包含C1-C6亚烷基-NR1R2、单或双C1-C6烷基取代的胺，其可以任选地被一个或两个羟基取代)。除非另有说明，否则这些基团中的每个基团在上下文中均含有介于1个与6个之间的碳原子。在某些实施例中，优选的取代基将包含例如，-NH-、-NHC(O)-、-O-、＝O、-(CH2)m-(在此，m和n在上下文中是1、2、3、4、5或6)、-S-、-S(O)-、SO2-或-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RS是C1-C6烷基或-(CH2)m-NR1R2基团)、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选地F或Cl)，取决于取代基的使用的上下文。在上下文中，R1和R2各自为H或C1-C6烷基(其可以任选地被一个或两个羟基或至多三个卤素，优选地氟取代)。在所定义的化合物和所使用的取代基的化学上下文中，术语“经取代的”还应意指如本文另外描述的任选地经取代的芳基或杂芳基或任选地经取代的杂环基。亚烷基还可以如本文另外公开的那样被取代，优选地被任选地经取代的C1-C6烷基(甲基、乙基或羟甲基或羟乙基是优选的，因此提供手性中心)、如本文另外描述的氨基酸基团的侧链、如上文所描述的酰胺基、或尿烷基团O-C(O)-NR1R2基团(其中R1和R2如本文另外描述的)取代，即使许多其它基团还可以用作取代基。各种任选地经取代的部分可以被3个或更多个取代基，优选地不超过3个取代基，并且优选地被1或2个取代基取代。应当注意的是，在化合物中，在分子的特定位置需要取代(主要是由于化合价)但未指出取代的情况下，除非取代的上下文以其它方式表明，否则取代基应被解释或理解为H。
在上下文中，术语“芳基”或“芳香族”是指具有单环(例如苯、苯基、苄基或5、6、7或8元环)或稠环(例如萘基、蒽基、菲基、10-16元环等)的经取代(如本文另外所述)或未经取代的单价芳香族基团(例如，5-16元环)，并且能够在环上的任何可用稳定位置或如所呈现的化学结构中另外指示地与根据本公开的化合物结合。在上下文中，芳基的其它实例可以包含杂环芳香族环系统、在环(单环)(如咪唑、呋喃基(furyl)、吡咯、呋喃基(furanyl)、噻吩(thiene)、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、噁唑)中具有一个或多个氮、氧或硫原子的“杂芳基”或稠环系统(如吲哚、喹啉、吲哚嗪、氮杂吲哚嗪、苯并呋咱等)，其可以如上所述任选地取代。可以提及的杂芳基包含：含氮杂芳基，如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、氮杂吲哚嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、啡啶、咔唑、咔唑啉、嘧啶、菲咯啉、菲烯、噁二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳香族杂环，如噻吩和苯并噻吩；含氧芳香族杂环，如呋喃、吡喃、环戊二烯并吡喃、苯并呋喃和异苯并呋喃；以及包括2个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳香族杂环，如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、吡唑并噁唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并噁嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和噁唑等，所有这些可以任选地被取代。
术语“经取代的芳基”指代包括至少一个芳香族环或多个稠环的芳香族碳环基，其中至少一个为芳香族，其中环被一个或多个取代基取代。例如，芳基可以包括选自以下的取代基：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)(C0-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)烷基、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)烷基、胺、单或双(C1-C6烷基)胺(其中所述胺上的烷基任选地被1或2个羟基或至多三个卤基(优选地F、Cl)基团取代)、OH、COOH、C1-C6烷基，优选地CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团(其中每一个可以在苯环的邻位、间位和/或对位，优选地对位被取代)、任选地经取代的苯基(所述苯基本身优选地经由接头基团连接到PTM基团，包含ULM基团)，和/或F、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团中的至少一个(在苯环的邻位、间位和/或对位，优选地对位)、萘基(其可以任选地被取代)、任选地经取代的杂芳基(优选地任选地经取代的异噁唑(包含经甲基取代的异噁唑、任选地经取代的噁唑(包含经甲基取代的噁唑)、任选地经取代的噻唑(包含经甲基取代的噻唑)、任选地经取代的异噻唑(包含经甲基取代的异噻唑)、任选地经取代的吡咯(包含经甲基取代的吡咯)、任选地经取代的咪唑(包含甲基咪唑)、任选地经取代的苯并咪唑或甲氧基苯并咪唑、任选地经取代的氧杂咪唑或甲基氧杂咪唑、任选地经取代的二唑基团(包含甲基二唑基团)、任选地经取代的三唑基团(包含经甲基取代的三唑基团)、任选地经取代的吡啶基团(包含经卤基(优选地F)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团(其中吡啶基团通过氧与苯基连接))、任选地经取代的呋喃、任选地经取代的苯并呋喃、任选地经取代的二氢苯并呋喃、任选地经取代的吲哚、吲哚嗪或氮杂吲哚嗪(2、3或4-氮杂吲哚嗪)、任选地经取代的喹啉)以及其组合。
“羧基”表示基团-C(O)OR，其中R是氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基或经取代的杂芳基，而这些通用取代基的含义与本文所定义的对应基团的定义相同。
术语“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳基(hetaryl)”可以意指(但决不限于)5-16元杂芳基(例如，5、6、7或8元单环或具有多个稠环的10-16元杂芳基)、任选地经取代的喹啉(其可以附接到药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)、任选地经取代的吲哚(包含二氢吲哚)、任选地经取代的吲哚嗪、任选地经取代的氮杂吲哚嗪(2、3或4-氮杂吲哚嗪)、任选地经取代的苯并咪唑、苯并二唑、苯并呋喃、任选地经取代的咪唑、任选地经取代的异噁唑、任选地经取代的噁唑(优选地被甲基取代)、任选地经取代的二唑、任选地经取代的三唑、四唑、任选地经取代的苯并呋喃、任选地经取代的噻吩、任选地经取代的噻唑(优选地被甲基和/或硫醇取代)、任选地经取代的异噻唑、任选地经取代的三唑(优选地被以下取代的1，2，3-三唑：甲基、三异丙基甲硅烷基、任选地经取代的-(CH2)m-O-C1-C6烷基或任选地经取代的(CH2)m-C(O)-O-C1-C6烷基)、任选地经取代的吡啶(2、3或4-吡啶)，或符合以下化学结构的基团：
其中：
Sc是CHRSS、NRURE或O；
RHET是H、CN、NO2、卤基(优选地Cl或F)、任选地经取代的C1-C6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如，CF3)取代)、任选地经取代的O(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选地经取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选地C1-C3烷基)；
RSS是H、CN、NO2、卤基(优选地F或Cl)、任选地经取代的C1-C6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、任选地经取代的O-(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选地经取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)；
RURE是H、C1-C6烷基(优选地H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团中的每一个任选地被以下取代：一个或两个羟基或至多三个卤素(优选地氟基团)或任选地经取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中每一个被任选地取代，并且
YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤基(优选地Cl或F)、任选地经取代的C1-C6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如，CF3)取代)、任选地经取代的O(C1-C6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选地经取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选地C1-C3烷基)。
术语“芳烷基”和“杂芳基烷基”是指分别包括芳基或杂芳基以及符合上述定义的烷基和/或杂烷基和/或碳环和/或杂环烷基环系统的基团。
如本文所使用的，术语“芳烷基”是指附接到上文所定义的烷基的如上文所定义的芳基。芳烷基通过烷基附接到母体部分，其中所述烷基具有一到六个碳原子。芳烷基中的芳基可以如上文所定义被取代。
术语“杂环”指代含有至少一个杂原子(例如，N、O或S)的环状基团，并且可以是芳香族(杂芳基)或非芳香族的。因此，取决于其使用的上下文，杂芳基部分包含在杂环的定义下。在上文中描述了示例性杂芳基。
示例性杂环包含：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、1，4-苯并二噁烷基、1，3-苯并二氧代、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢咪唑基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二噁烷基、二氧代戊环基(dioxolanyl)、亚乙基脲、1，3-二氧戊环、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃基、高哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁唑烷基、噁唑基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、吡啶、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、邻苯二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺、吡嗪基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、四氢噻吩、噁烷、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、硫化环戊烷(thiane)等。
杂环基可以任选地被选自由以下组成的组的成员取代：烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-芳基、氧基(＝O)和-SO2-杂芳基。此类杂环基可以具有单个环或多个稠环。氮杂环和杂芳基的实例包含但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃基等以及含N-烷氧基-氮的杂环。术语“杂环”还包含双环基团，其中杂环中的任一个与苯环或环己烷环或另一个杂环(例如，吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基等)稠合。
术语“环烷基”可以意指(但决不限于)衍生自如本文中所定义的单环或多环烷基或环烷烃的单价基团，例如环中具有三个至二十个碳原子的饱和单环烃基，包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。术语“经取代的环烷基”可以意指但绝不限于单环或多环烷基，并且被一个或多个取代基(例如，氨基、卤素、烷基、经取代的烷基、二价碳基氧基(carbyloxy)、二价碳基巯基(carbylmercapto)、芳基、硝基、巯基或磺基)取代，而这些通用取代基的含义与如此图例中定义的对应基团的定义相同。
“杂环烷基”是指单环或多环烷基，其中其环状结构中的至少一个环碳原子被选自由N、O、S或P组成的组的杂原子替换。“经取代的杂环烷基”是指单环或多环烷基，其中其环状结构中的至少一个环碳原子被选自由N、O、S或P组成的组的杂原子替换，并且所述基团含有一个或多个选自由以下组成的组的取代基：卤素、烷基、经取代的烷基、二价碳基氧基、二价碳基巯基、芳基、硝基、巯基或磺酸基，而这些通用取代基的含义与如此图例中所定义的相应基团的定义相同。
术语“烃基”应该意指含有碳和氢并且可以是完全饱和的、部分不饱和的或芳香族的并且包含芳基、烷基、烯基和炔基的化合物。
术语“独立地”在本文中用于指示被独立地应用、随应用而独立地变化的变量。
术语“低级烷基”指代甲基、乙基或丙基。
术语“低级烷氧基”指代甲氧基、乙氧基或丙氧基。
示例性CLM
新酰亚胺化合物
在本文所述的任何方面或实施例中，本说明书提供了可用于结合和募集小脑蛋白的CLM。在某些实施例中，CLM选自由以下化学结构组成的组：
其中：
式(a1)和(a3)的W独立地选自基团CH2、O、CHR、C＝O、SO2、NH、N、任选地经取代的环丙基、任选地经取代的环丁基和N-烷基；
式(a1)和(a3)的X独立地选自基团不存在、O、S和CH2；
式(a1)和(a3)的Z独立地选自基团不存在、O和S或CH2，除了X和Z两者不能都是CH2或都不存在以外；
式(a1)和(a3)的G独立地选自基团H、任选地经取代的直链或支链烷基、OH、R′OCOOR、R′OCONRR″、任选地被R′取代的CH2-杂环基和任选地被R′取代的苄基；
式(a1)和(a3)的Q1-Q4表示被独立地选自H、R、N或N-氧化物的基团取代的碳C或N；
式(a1)和(a3)的A独立地选自基团H、任选地经取代的直链或支链烷基、环烷基、-CN、Cl和F；
式(a1)和(a3)的n表示1至10的整数(例如，1-4、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；
式(a1)和(a3)的R包括但不限于：H、-C(＝O)R′(例如，羧基)、-CONR′R″(例如，酰胺基团)、-OR2、-OR′(例如，OH)、-NR′R″(例如，胺基)、-SR′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-CR′R″-、-CR′NR′R″-、(-CR′O)n′R″、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、(例如，任选地经取代的C5-C7芳基)、任选地经取代的烷基-芳基(例如，烷基-芳基，其包括任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C5-C7芳基或其组合中的至少一种)、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的烷基(例如，C1-C6直链或支链烷基，其任选地被一个或多个卤素、氘、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)、任选地经取代的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中所述烷氧基可被一个或多个卤素、氘、烷基、卤代烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、-P(O)(OR′)R″、-P(O)R′R″、-OP(O)(OR′)R″、-OP(O)R′R″、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR′SO2NR′R″、-NR′CONR′R″、-CONR′COR″、-NR′C(＝N-CN)NR′R″、-C(＝N-CN)NR′R″、-NR′C(＝N-CN)R″、-NR′C(＝C-NO2)NR′R″、-SO2NR′COR″、-NO2、-CO2R′、-C(C＝N-OR′)R″、-CR′＝CR′R″、-CCR′、-S(C＝O)(C＝N-R′)R″、-SF5和-OCF3；各自任选地被氘取代，其中至少一个W、X、Z、G、R、R2、R′、R″、Q1-Q4或A是附接点或被修饰为共价连接到PTM、化学连接基团(L)、ULM、CLM或其组合；
式(a1)和(a3)的R′和R″独立地选自H、任选地经取代的直链或支链烷基(例如，任选地经取代的直链或支链C1-6烷基)、任选地经取代的环烷基(例如，任选地经取代的3-7元环烷基)、任选地经取代的芳基(例如，任选地经取代的5-7元芳基)、任选地经取代的杂芳基(例如，任选地经取代的5-7元杂芳基)、任选地经取代的杂环(例如，任选地经取代的3-7元杂环)、-C(＝O)R、任选地经取代的杂环基(例如，任选地经取代的3-7元杂环基)；
R2独立地选自由以下组成的组：H和未经取代或经取代的C1-3烷基(例如，甲基、乙基或异丙基，各自任选地被氘化)；
式(a1)和(a3)的n′是1至10的整数(例如1-4、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；并且
式(a1)和(a3)的表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM包括选自由以下组成的组的化学结构：
其中：
式(a1)和(a3)的W独立地选自基团CH2、O、CHR、C＝O、SO2、NH、N、任选地经取代的环丙基、任选地经取代的环丁基和N-烷基；
式(a1)和(a3)的X独立地选自基团O、S和CH2；
式(a1)和(a3)的Z独立地选自基团O、S或CH2，除了X和Z两者不能都是CH2或都不存在之外；
式(a1)和(a3)的G独立地选自基团H、任选地经取代的直链或支链烷基、OH、R′OCOOR、R′OCONRR″、任选地被R′取代的CH2-杂环基以及任选地被R′取代的苄基；
式(a1)和(a3)的Q1-Q4表示被独立地选自H、R、N或N-氧化物的基团取代的碳C或N；
式(a1)和(a3)的A独立地选自基团H、任选地经取代的直链或支链烷基、环烷基、-CN、Cl和F；
式(a1)和(a3)的n表示1至10的整数(例如，1-4、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；
式(a1)和(a3)的R包括但不限于：H、-OR2(例如，甲氧基或乙氧基)、-C(＝O)R(例如，羧基)、-CONR′R″(例如，酰胺基团)、-OR′(例如，OH)、-NR′R″(例如，胺基)、-SR′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-CR′R″-、-CR′NR′R″-、(-CR′O)n′R″、任选地经取代的芳基(例如，任选地经取代的C5-C7芳基)、任选地经取代的烷基-芳基(例如，烷基-芳基，其包括任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C5-C7芳基或其组合中的至少一种)、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的直链或支链烷基(例如，C1-C6直链或支链烷基，其任选地被一个或多个卤素、氘、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)、任选地经取代的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中所述烷氧基可以被一个或多个卤素、氘、烷基、卤烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、-P(O)(OR′)R″、-P(O)R′R″、-OP(O)(OR′)R″、-OP(O)R′R″、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR′SO2NR′R″、-NR′CONR′R″、-CONR′COR″、-NR′C(＝N-CN)NR′R″、-C(＝N-CN)NR′R″、-NR′C(＝N-CN)R″、-NR′C(＝C-NO2)NR′R″、-SO2NR′COR″、-NO2、-CO2R′、-C(C＝N-OR′)R″、-CR′＝CR′R″、-CCR′、-S(C＝O)(C＝N-R′)R″、-SF5或-OCF3，各自任选地被氘取代，其中W、X、Z、G、R、R2、R′、R″、Q1-Q4或A中的至少一个是附接点或(直接或间接，例如，经由官能团或原子，如O、S、N)共价连接到PTM、化学连接基团(L)、ULM、CLM或其组合；
式(a1)至(e)的R′和R″独立地选自键、H、任选地经取代的直链或支链烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环、-C(＝O)R、任选地经取代的杂环基；
R2独立地选自由以下组成的组：H和未经取代或经取代的C1-3烷基(例如，甲基、乙基或异丙基，各自任选地被氘化)；
式(a1)至(e)的n′是1-10的整数(例如，1-4、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；并且
式(a1)至(e)的表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。
在本文所述的任何方面或实施例中，elm或ulm具有由以下表示的化学结构：
其中：
W选自由以下组成的组：CH2、O、C＝O、NH和N-烷基；
每个X是O或S；
Z是O或S；
G是H、OH或未经取代的直链或支链C1-3烷基；
Q1、Q2、Q3和Q4表示被选自H和R的基团取代的N或C；
A独立地选自基团H、未经取代的直链或支链C1-3烷基、环烷基、-CN、Cl和F；
n是1至4的整数(例如，1、2、3或4)；
每个R选自由以下组成的组：H、未经取代或经取代的直链或支链C1-4烷基、-OR′、OR2(例如，甲氧基或乙氧基)、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN和-NO2，其中一个或两个R基团是附接点或经过修饰以共价连接到化学连接基团(L)；
R′独立地选自由以下组成的组：H和未经取代或经取代的C1-3烷基(例如，甲基、乙基或异丙基，各自任选地被氘化)，各自任选地被氘取代；
R2独立地选自由以下组成的组：H和未经取代或经取代的C1-3烷基(例如，甲基、乙基或异丙基，各自任选地被氘化)，各自任选地被氘取代；并且
表示可是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM或ULM选自式(g)的结构：
其中：
式(g)的W独立地选自基团CH2、O、C＝O、NH和N-烷基；
式(g)的A选自H、甲基、CN或任选地经取代的直链或支链烷基；
n为1至4的整数；
式(g)的R独立地选自H、O、OH、N、NH、NH2、Cl、-F、-Br、-I、甲基、任选地经取代的直链或支链烷基(例如，任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基)、任选地经取代的直链或支链烷氧基(例如，任选地经取代的直链或支链C1-C6烷氧基)、-烷基-芳基(例如，-烷基-芳基，其包括C1-C6烷基、C4-C7芳基或其组合中的至少一种)、芳基(例如，C5-C7芳基)、胺、酰胺或羧基，其中至少一个R或W是附接点或经修饰以共价连接到PTM、化学连接基团(L)、ULM、CLM或其组合；并且
式(g)的表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM或ULM选自由以下组成的组：
其中：
W独立地选自基团CH2和C＝O；
A选自H、-CN或甲基，优选地H；
n是1或2；
每个R独立地选自H、O、OH、N、NH、NH2、Cl、-F、-Br、-I、甲基、任选地经取代的直链或支链C1-3烷基、任选地经取代的直链或支链C1-3烷氧基，其中R是附接点或经修饰以共价连接到化学连接基团(L)；并且
表示可是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM或ULM选自由以下组成的组：
其中：
W选自由以下组成的组：CH2、O、C＝O、环丙烷、NH和N-烷基；
每个X是O或S；
Z是O或S；
G是H、OH或未经取代的直链或支链C1-3烷基；
Q1、Q2、Q3和Q4中的每一个表示被选自H和R的基团取代的N或C；
A独立地选自基团H、未经取代的直链或支链C1-3烷基(例如，甲基)、-CN、Cl和F；
n是1至4的整数(例如，1、2、3或4)；
每个R选自由以下组成的组：H、OH、NH2、未经取代或经取代的直链或支链C1-4烷基(例如，甲基或乙基)、-OR2(例如，甲氧基或乙氧基)、-Cl、-F、-Br、-CF3、-CN和-NO2，各自任选地被氘取代；
R1是H或未经取代或经取代的C1-3烷基(例如，甲基)；
R2独立地选自由以下组成的组：H和未经取代或经取代的C1-3烷基(例如，甲基、乙基或异丙基，各自任选地被氘化)；并且
表示可是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键，
其中一个或两个R基团是附接点或经修饰以共价连接到化学连接基团(L)。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM或ULM选自由以下组成的组：
其中：
W选自由以下组成的组：CH2、O、C＝O、环丙烷、NH和N-烷基；
G是H、OH或未经取代的直链或支链C1-3烷基；
Q1、Q2、Q3和Q4中的每一个表示被选自H和R的基团取代的N或C；
A独立地选自基团H、未经取代的直链或支链C1-3烷基(例如，甲基)、-CN、Cl和F；
n是1至4的整数(例如，1、2、3或4)；
每个R选自由以下组成的组：H、OH、NH2、未经取代或经取代的直链或支链C1-4烷基(例如，甲基或乙基)、-OR2(例如，甲氧基或乙氧基)、-Cl、-F、-Br、-CF3和-CN，各自任选地被氘取代；
R1是H或未经取代或经取代的C1-3烷基(例如，甲基)；
R2独立地选自由以下组成的组：H和未经取代或经取代的C1-3烷基(例如，甲基、乙基或异丙基，各自任选地被氘化)；并且
表示可是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键，
其中一个或两个R基团是附接点或经修饰以共价连接到化学连接基团(L)。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM或ULM是：
其中：
W独立地选自基团CH2、C＝O和环丙烷；
A选自H、F、-CN或甲基；
n是1或2；
每个R独立地选自H、OH、NH2、-Cl、-F、-Br、甲基、任选地经取代的直链或支链C1-3烷基(例如，甲基或乙基)、任选地经取代的直链或支链C1-3烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或OCH(CH3)2)；
其中一个或两个R基团是附接点或被修饰以共价连接到化学连接基团(L)；并且
表示可是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM或ULM是：
其中：
W独立地选自基团CH2、C＝O和环丙烷；
A选自H、F、-CN或甲基；
R1是H或甲基；
n是1或2；
每个R独立地选自H、-Cl、-F、-Br、任选地经取代的直链或支链C1-3烷基(例如，甲基或乙基)、任选地经取代的直链或支链C1-3烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或OCH(CH3)2)；
其中一个或两个R基团是附接点或被修饰以共价连接到化学连接基团(L)；并且
表示可是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM或ULM选自由以下组成的组：
其中：
CLM的指示与化学连接基团的附接点；
N*是与所述化学连接基团共用的氮原子；
n是1或2；并且
其它变量如本文所述的任何方面或实施例中所定义，
其中R可以是附接点或可以被修饰以共价连接到化学连接基团(L)。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM或ULM选自由以下组成的组：
其中：
W选自由以下组成的组：CH2、O、C＝O、环丙烷、NH和N-烷基；
G是H、OH或甲基；
Q1、Q2、Q3和Q4中的每一个表示被选自H和R的基团取代的N或C；
A独立地选自基团H、未经取代的直链或支链C1-3烷基(例如，甲基)、-CN、Cl和F；
n是1或2；
每个R选自由以下组成的组：H、OH、NH2、未经取代或经取代的直链或支链C1-4烷基(例如，甲基或乙基)、-OR2(例如，甲氧基或乙氧基)、-Cl、-F、-Br、-CF3、-CN和-NO2，各自任选地被氘取代；
R1是H或未经取代或经取代的C1-3烷基(例如，甲基)；
R2独立地选自由以下组成的组：H和未经取代或经取代的C1-3烷基(例如，甲基、乙基或异丙基，各自任选地被氘化)；并且
表示可是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键，
所述CLM的指示与所述化学连接基团的附接点；并且
N*是与化学连接基团共用的氮原子，
其中R可以是附接点或可以被修饰以共价连接到化学连接基团(L)。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM或ULM选自由以下组成的组：
其中：
CLM的指示与化学连接基团的附接点；
N*是与化学连接基团共用的氮原子；并且
其它变量如本文所述的任何方面或实施例中所定义，
其中R可以是附接点或可以被修饰以共价连接到化学连接基团(L)。
在本文所述的任何方面或实施例中，以下中的至少一种：
W是C＝O、CH2或
A是H、卤素(例如F)、甲基或-CN；
R是任选地被氘、任选地被氘(例如，-CD3)或卤素(例如F)取代的C1-C3烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或)取代的H、C1-C3烷基(例如，甲基或乙基)；并且
R1是H。
在本文所述的任何方面或实施例中，其中以下中的至少一种：
W是C＝O、CH2或
A是H、F、甲基或-CN；
R是H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或-OCH(CH3)2，各自任选地被氘(例如，-CD3)或F取代；并且
R1是H。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM或ULM选自由以下组成的组：
其中：
W是C＝O或CH2；
N*是与化学连接基团共用的氮原子；并且
指示CLM或ULM与接头(L)或PTM的附接点。
在本文所述的任何方面或实施例中，R选自：H、O、OH、N、NH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-烷基-芳基(例如，-烷基-芳基，其包括C1-C6烷基、C4-C7芳基或其组合中的至少一种)、芳基(例如，C5-C7芳基)、胺、酰胺或羧基，各自任选地被氘取代。
在本文所述的任何方面或实施例中，至少一个R(例如，选自以下的R基团：H、O、OH、N、NH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-烷基-芳基(例如，-烷基-芳基，其包括C1-C6烷基、C4-C7芳基或其组合中的至少一种)、芳基(例如，C5-C7芳基)、胺、酰胺或羧基，各自任选地被氘取代)，或W是附接点或被修饰以共价连接到PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM或其组合。
在本文所述的任何方面或实施例中，式(a)至到(g)的W、X、Z、G、R、R2、R′、R″、Q1-Q4和A可以独立地共价连接到接头和/或一个或多个PTM、ULM或CLM基团所附接的接头。
在本文所述的任何方面或实施例中，n是1至4的整数，并且在CLM的芳基或杂芳基上，每个R是独立选择的官能团或原子，例如O、OH、N、-Cl、-F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-烷基-芳基(例如，-烷基-芳基，其包括C1-C6烷基、C4-C7芳基或其组合中的至少一种)、芳基(例如，C5-C7芳基)、胺、酰胺或羧基，各自任选地被氘取代，并且任选地，其中一个是附接点或被修饰以共价连接到PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM或其组合。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM或ULM是/>
更具体地说，CLM的非限制性实例包含下文所示的那些以及由以下分子中所示的一个或多个不同特点的组合而产生的那些“杂合”分子，其中至少一个R是附接点或被修饰以共价连接到PTM、化学连接基团(L)、ULM、CLM或其组合。
/>
/>
/>
/>
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM经由R基团(如，R、R1、R2、R′或R″)、W、X或Q基团(如，Q1、Q2、Q3、Q4)共价连接到PTM或化学接头基团(L)。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM经由W、X、R、R1、R2、R′、R″、Q1、Q2、Q3和Q4共价连接到PTM或化学接头基团(L)。
在本文所述的任何方面或实施例中，W、X、R1、R2、R′、R″、Q1、Q2、Q3和Q4可以独立地共价偶联到接头和/或一个或多个PTM、ULM、CLM基团所附接的接头。
在本文所述的任何方面或实施例中，W、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、R、R′和R″可以独立地共价偶联到接头和/或一个或多个PTM基团所附接的接头。
在本文所述的任何方面或实施例中，R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、R、R′和R″可以独立地共价偶联到接头和/或一个或多个PTM基团所附接的接头。
在本文所述的任何方面或实施例中，Q1、Q2、Q3、Q4、R、R′和R″可以独立地共价偶联到接头和/或一个或多个PTM基团所附接的接头。
在本文所述的任何方面或实施例中，R或被修饰以共价连接到接头基团(L)或PTM或其组合。
在本文所述的任何方面或实施例中，“CLM”可以是与小脑蛋白E3连接酶结合的酰亚胺。在本文所述的任何方面或实施例中，酰亚胺和接头附接点可以是但不限于以下结构之一(例如，以下附接点中的任一个可用于本文所述的任何CLM化学结构)：
/>
其中：
ULM的指示与接头基团或PTM的附接点；并且
N*是与化学接头基团或PTM共用的氮原子。
在本文所述的任何方面或实施例中，ULM选自由以下组成的组：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
其中：
ULM的指示与接头基团或PTM的附接点；并且
N*是与化学接头基团或PTM共用的氮原子。
示例性接头
在本文所述的任何方面或实施例中，如本文所述的化合物包含经由化学接头(L)与ULM(例如，CLM)化学连接的PTM。在某些实施例中，接头基团L包括一个或多个共价连接的结构单元(例如，-AL 1...(AL)q-或-(AL)q-)，其中AL 1是偶联到PTM的基团，并且(AL)q是偶联到ULM的基团。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)与ULM(例如，CLM)的连接是稳定的L-ULM连接。例如，在某些实施例中，当接头(L)和ULM经由杂原子(例如，N、O、S)连接时，任何另外的杂原子(如果存在)被至少一个碳原子(例如，-CH2-)，如用缩醛或缩醛胺基隔开。通过另外的实例，在本文所述的某些实施例中，当接头(L)和ULM经由杂原子连接时，所述杂原子不是酯的一部分。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头基团L是由式-(AL)q-表示的键或化学接头基团，其中A是化学部分，并且q是1-100的整数(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80)，并且其中L与PTM和ULM两者共价结合，并提供PTM与蛋白质靶标以及ULM与E3泛素连接酶的结合，以实现靶蛋白泛素化。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头基团L是由式-(AL)q-表示的键或化学接头基团，其中A是化学部分，并且q是6-30的整数(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25)，并且其中L与PTM和ULM两者共价结合，并提供充分靠近的PTM与蛋白质靶标以及ULM与E3泛素连接酶的结合，以引起靶蛋白泛素化。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头基团L是-(AL)q-，其中：
(AL)q是将ULM(例如，CLM)连接到PTM的基团；
接头的q是大于或等于1的整数；
每个AL独立地选自由以下组成的组：键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被1-9个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺环烷基、任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被1-8个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺杂环基、任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选地连接至其它基团以形成环烷基和/或杂环基部分，任选地被1-4个RL5基团取代；并且
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤基、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC3-8环烷基、SC3-8环烷基、NHC3-8环烷基、N(C3-8环烷基)2、N(C3-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH2。
在某些实施例中，q是大于或等于1的整数。
在某些实施例中，例如，当接头的q大于2时，(AL)q是作为AL 1和(AL)q的基团，其中接头将PTM偶联至ULM。
在某些实施例中，例如，当接头的q是2时，AL 2是连接至AL 1和连接至ULM的基团。
在某些实施例中，例如，当接头的q是1时，接头基团L的结构是-AL 1-，并且AL 1是将ULM部分连接至PTM部分的基团。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)的单元AL包括由选自由以下组成的组的一般结构表示的基团：
-NR(CH2)n-(低级烷基)-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-(低级烷基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(环烷基)-(低级烷基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(杂环烷基)-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(杂环烷基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(杂芳基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(环烷基)-O-(杂芳基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(环烷基)-O-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-NH-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-O-芳基-CH2、-NR(CH2CH2O)n-环烷基-O-芳基-、-NR(CH2CH2O)n-环烷基-O-(杂芳基)1-、-NR(CH2CH2)n-(环烷基)-O-(杂环基)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(杂环基)-(杂环基)-CH2以及-N(R1R2)-(杂环基)-CH2；其中
接头的n可以是0至10；
接头的R可以是H或低级烷基；并且
接头的R1和R2可以与连接N形成环。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包含任选地经取代的C1-C50烷基(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50烷基，并且包含所有隐含的子范围，例如C1-C10、C1-C20；C2-C10，C2-20；C10-C20，C10-C50等)，其中每个碳任选地独立地被以下各项取代或替换：(1)选自N或O原子的杂原子，其具有适当数量的氢、取代基或两者以完成化合价，(2)任选地经取代的环烷基或双环环烷基，(3)任选地经取代的杂环烷基或双环杂环烷基，(4)任选地经取代的芳基或双环芳基，或(5)任选地经取代的杂芳基或双环杂芳基。在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)不具有杂原子-杂原子键合(例如，没有杂原子是共价连接或相邻定位的)。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包含任选地经取代的C1-C50烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50烷基)，其中：
每个碳任选地独立地被以下取代或置换：CRL1RL2、O、NRL3、CONRL3、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基；任选地被1-9个RL1和/或RL2基团取代的C5-13杂环基；任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被1-8个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺杂环基、任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基以及任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或者RL2各自独立地任选地连接到其它基团以形成环烷基和/或杂环基部分，任选地被1-4个RL5基团取代；并且
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地为H、卤基、C1-8烷基、OC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC3-8环烷基、NHC3-8环烷基、NN(C3-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F或NO2。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头基团任选地被以下取代：任选地经取代的C1-C50烷基(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、Ci0、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50烷基，并且包含所有隐含的子范围，例如C1-C10、C1-C20；C2-C10，C2-20；C10-C20，C10-C50等)，其中每个碳原子任选地被以下各项取代或替换：O或N原子，其具有适当数量的氢、取代(例如，OH、卤基、烷基、甲基、乙基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、甲氧基等)或两者以完成化合价；任选地经取代的C5或C6芳基芳基或C5-C20双环芳基；任选地经取代的5-6元杂芳基或5-20元双环杂芳基(例如，任选地经取代的杂芳基或双环杂芳基，其具有一个或多个选自N和O的杂原子，所述杂原子具有适当数量的氢、取代(例如，OH、卤基、烷基、甲基、乙基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、甲氧基等)或两者以完成化合价)；任选地经取代的C1-C6烷基；任选地经取代的C1-C6烯基；任选地经取代的C1-C6炔基；任选地经取代的C3-C7环烷基或C5-C20双环环烷基；或任选地经取代的3-7元杂环烷基或5-20元双环异杂烷基(例如，任选地经取代的杂环烷基双环异杂烷基，其具有一个或多个选自N和O原子的杂原子，所述杂原子具有适当数量的氢、取代(例如，OH、卤基、烷基、甲基、乙基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、甲氧基等)或两者以完成化合价)。在本文所述的任何方面或实施例中，任选地经取代的烷基接头任选地被一个或多个OH、卤基、直链或支链C1-C6烷基(如甲基或乙基)、直链或支链C1-C6卤代烷基、直链或支链C1-C6羟烷基或直链或支链C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)取代。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)不具有杂原子-杂原子键合(例如，没有杂原子是共价连接或相邻定位的)。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包含约1个至约50个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个)任选地经取代的亚烷基二醇单元，其中碳或氧可以被选自N、S、P或Si原子的具有适当数量的氢的杂原子取代，以完成化合价。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包括或是以下化学结构：
其中：
WL1是具有0-3个杂原子(例如，1、2或3个选自O和N的杂原子)的5或6元环(例如，5或6元环烷基或5或6元环烷基杂环烷基)或具有0-3个杂原子(例如，0、1、2或3个选自O和N的杂原子)的C8-11螺杂环烷基，各自任选地被卤素(例如，F、C1、Br)或甲基取代；
YL1是键、未经取代或经取代的直链或支链C1-5烷基(C1、C2、C3、C4或C5烷基)，其中一个或多个C原子任选地被O(例如，未经取代或经取代的直链或支链C1-5烷基-O(C1、C2、C3、C4或C5烷基))替换，并且每个碳任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)、甲基或乙基取代)；
YL2是键、O或未经取代或经取代的直链或支链C1-3烷基(C1、C2或C3烷基)，其中每个碳任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)、甲基或乙基取代；
WL2是具有0-3个杂原子(例如，1、2或3个选自O和N的杂原子)的3-7元环(例如，4-6元环烷基或4-6元杂环烷基)；C5-11螺杂环烷基(例如C5-8或C6-7螺杂环烷基)、6-10元稠合二环环烷基或6-10元稠合二环杂环烷基，各自任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)、氘或甲基取代；
YL3是键或C1-C4烷基(C1、C2、C3或C4烷基)，其中一个或多个C原子(例如，一个碳原子)任选地被O或NRL替换，并且其中：每个碳任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)或直链或支链C1-C4烷基取代；
RL是：H；任选地被以下取代的直链或支链C1-4烷基：一个或多个卤素(例如，F)、氘或C＝O(例如，甲基、乙基、异丙基、-CH2-CF3、-CH2-CHF2或-(C＝O)CH3)；直链或支链C1-3羟烷基(例如，C2羟烷基)；(CH2)n-具有1-3个杂原子(例如，1或2个选自O和N的杂原子)，如 的4至6元杂环烷基；任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)、甲基或氘取代的/>
m是1至6的整数(例如，1、2、3、4、5或6)；
n是v至3的整数(例如，0、1、2或3)；
o是1至3的整数(例如，1、2或3)；
WL3是3-7元环(例如，4-6元环烷基或4-6元杂环烷基)，各自具有0-3个杂原子(例如，1、2或3个选自O和N的杂原子)，并且任选地被卤基(例如，F、Cl、Br)或甲基取代；并且
YL4是键、O或(CH2)o-O，任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)或甲基取代。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包括选自由以下组成的组的结构：
/>
/>
/>
其中：
RL是：H；任选地被以下取代的直链或支链C1-4烷基：一个或多个卤素(例如，F)、氘或C＝O(例如，甲基、乙基、异丙基、-CH2-CF3、-CH2-CHF2或-(C＝O)CH3)；直链或支链C1-3羟烷基(例如，C2羟烷基)；(CH2)n-具有1-3个杂原子(例如，1或2个选自O和N的杂原子)，如 的4至6元杂环烷基；任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)、甲基或氘取代的/>
p是0至3的整数(例如，0、1、2或3)；
q是1至3的整数(例如，1、2或3)；
r是1至3的整数(例如，1、2或3)；
s是0至4的整数(例如，0、1、2、3或4)；
指示与所述CLM或所述PTM共价连接的位点；并且
*指示与所述CLM或所述PTM共价连接的位点，或是与所述CLM或所述PTM共用的原子。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包括选自由以下组成的组的结构：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
其中：
指示与所述ULM或所述PTM共价连接的位点；
指示与ULM或PTM共价连接的位点，或是与ULM或PTM共用的原子；并且
**指示与ULM共价连接的位点，或是与ULM共用的原子。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包括选自由以下组成的组的结构：
/>
/>
/>
/>
其中：
指示与所述ULM或所述PTM共价连接的位点；
指示与ULM或PTM共价连接的位点，或是与ULM或PTM共用的原子；并且
**指示与ULM共价连接的位点，或是与ULM共用的原子。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包括选自以下所示结构的结构：
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在、是具有0-4个杂原子的4-8元环，任选地被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤基、OH、CN、CF3、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷氧基、或2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基并且任选地一个或多个C原子被O或NRYL1替换、任选地经取代的C1-C6烯烃并且任选地一个或多个C原子被O替换、任选地经取代的C1-C6炔烃并且任选地一个或多个C原子被O替换，或任选地经取代的直链或支链C1-C6烷氧基；
RYL1是H或任选地经取代的直链或支链C1-6烷基；
n是0-10；并且
和/>指示与PTM或ULM部分的附接点。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包括选自以下所示结构的结构：
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在、是芳基、杂芳基、环、杂环、C1-6烷基并且任选地一个或多个C原子被O或NRYL1替换、C1-6烯烃并且任选地一个或多个C原子被O替换、C1-6炔烃并且任选地一个或多个C原子被O替换、双环、双芳基、双杂芳基或双杂环，各自任选地被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷氧基、任选地经取代的OC1-3烷基(例如，任选地被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN、或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基并且任选地一个或多个C原子被O替换；任选地经取代的直链或支链C1-C6烷氧基；
QL不存在、是具有0-4个杂原子的3-6元脂环、双环或芳香族环，任选地桥联，任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地是H、任选地经取代的直链或支链C1-6烷基(例如，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)、或2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系；
RYL1、RYL2各自独立地是H、OH、任选地经取代的直链或支链C1-6烷基(例如，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系；
n是0-10；并且
和/>指示与PTM或ULM部分的附接点。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包括选自以下所示结构的结构：
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在，是环己烷、环戊烷、哌嗪、哌啶、吗啉、C1-6烷基并且任选地一个或多个C原子被O或NRYL1替换，C1-6烯烃并且任选地一个或多个C原子被O替换、或C1-6炔烃并且任选地一个或多个C原子被O替换，各自任选地被RQ取代，每个RQ独立地是H、Cl-、-F-、OH、CN、CF3、羟基、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基(例如，甲基、乙基)、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷氧基；
YL1各自独立地为键、NRYL1、O、CRYL1RYL2、C＝O、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基并且任选地一个或多个C原子被O或NRYL1置换、C1-6烯烃并且任选地一个或多个C原子被O置换、C1-6炔烃并且任选地一个或多个C原子被O置换、或任选地经取代的直链或支链C1-C6烷氧基；
QL是3-6元杂环、杂双环或杂芳环，任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地是H、或任选地经取代的直链或支链C1-6烷基(例如，任选地被1个或多个卤基取代的甲基或乙基、C1-6烷氧基)；
RYL1、RYL2各自独立地是H、任选地经取代的直链或支链C1-6烷基(例如，任选地被1个或多个卤基取代、C1-6烷氧基)；
n是0-10；并且
和/>指示与PTM或ULM部分的附接点。
示例性PTM
术语“蛋白质靶部分”或PTM用于描述与AR结合的小分子，并且可用于靶向PTM进行泛素化和降解。下文描述的组合物例示了可以根据本公开使用的AR结合部分的成员。这些结合部分优选地通过化学连接基团连接至泛素连接酶结合部分，以便靠近泛素连接酶呈递AR蛋白用于进行泛素化和随后降解。
在某些情况下，术语“靶蛋白”用于指AR蛋白，所述蛋白是待泛素化和降解的靶蛋白。
本文所述的组合物例证了这些类型的小分子靶蛋白结合部分的一些成员的用途。
在本文所述的任何方面或实施例中，PTM是结合AR的小分子。例如，在本文所述的任何方面或实施例中，PTM由以下化学结构表示：
其中：
W1是/>
RABM1和RABM2各自独立地是H、-CN(例如，RABM1是H并且RABM2是CN，或者RABM1是CN并且RABM2是H)、未经取代或经取代的C1-C3烷基(例如，未经取代或经取代的C1-C2烷基或甲基)、卤素(例如，C1、Br或F)、未经取代或经取代的C1-C3烷氧基(例如，氘化C1-C3烷氧基、甲氧基、乙氧基或氘化甲氧基)；
Y1是CH2或O；
Q是4-6元环烷基、8-10元稠合的双环环烷基、具有1或2个杂原子(例如，1或2个氮原子)的8-10元稠合的双环杂环烷基、7-9元螺环烷基或具有1或2个杂原子(例如，1或2个氮原子)的7-9元螺杂环烷基，其中各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代来取代：H、OH和C1-C2烷基(例如，4-6元环烷基任选地被至多四个C1-C2烷基，如四个C1-C2烷基或四个甲基取代)；
W2是具有0至2个杂原子(例如，0、1或2个氮原子)的5或6元芳香族基团，任选地被1或2个Rw2取代；
每个RW2独立地是：H；OH；卤素；直链或支链C1-3烷基(例如，甲基)；
表示可是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
是接头附接点。
在本文所述的任何方面或实施例中，W1选自：
/>
其中虚线指示附接点。
在本文所述的任何方面或实施例中，Q选自：
其中虚线指示附接点。
在本文所述的任何方面或实施例中，W2是键或选自：
其中虚线指示附接点。
在本文所述的任何方面或实施例中，RABM1和RABM2各自是甲基。
在本文所述的任何方面或实施例中，PTM由以下化学结构表示：
其中：
RABM1和RABM2各自独立地是H、-CN、甲基、卤素、甲氧基、乙氧基或氘化甲氧基；
Q是4-6元环烷基、8-10元稠合的双环环烷基、具有1或2个杂原子的8-10元稠合的双环杂环烷基、7-9元螺环烷基或具有1或2个杂原子的7-9元螺杂环烷基，其中各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代来取代：H、OH和甲基；
W2是具有0至2个杂原子的5或6元芳香族基团，任选地被1或2个RW2取代；
每个RW2独立地是：H；OH；卤素；或甲基；
表示可是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
是接头附接点。
在本文所述的任何方面或实施例中，PTM由选自以下的化学结构表示：
/>
/>
/>
/>
其中PTM的指示与化学连接基团(L)或ULM或CLM的附接点。
在本文所述的任何方面或实施例中，异双官能化合物由选自以下的化学结构表示：
其中：
与L共价连接的R是O、N*或NH；
N*是与化学连接基团共用的氮原子；并且
其它变量(例如，RABM1、RABM2、Y1、Q、W2、L、R、Q1、Q2、Q3、Q4、W、X、A、R1、G、Z、n)如本文所述的任何方面或实施例中所定义。
在本文所述的任何方面或实施例中，异双官能化合物由选自以下的化学结构表示：
其中：
与L共价连接的R是O、N*或NH；
N*是与化学连接基团共用的氮原子；并且
其它变量(例如，RABM1、RABM2、Y1、Q、W2、L、R、n、W、A、R1)如本文所述的任何方面或实施例中所定义。
治疗组合物
本发明进一步提供了药物组合物，其包括治疗有效量的与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合的如本文所述的至少一种双官能化合物。
另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包括有效量的如本文所述的化合物或其盐形式，以及药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂，和任选地另外的生物活性剂。治疗组合物实现患者或受试者，例如动物(如人)中的靶向蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过降解靶蛋白而调节的疾病状态或病状。在某些实施例中，如本文所述的治疗组合物可以用于实现蛋白质的降解，以治疗或改善AR调节癌症，如前列腺癌、肯尼迪病或两者。
在可替代的方面，本公开涉及一种通过降解AR蛋白来治疗有需要的受试者中的疾病状态或者改善疾病或病状的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述患者或受试者施用有效量，例如治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合，并且任选地与另外的生物活性剂共同施用，其中所述组合物可有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其一种或多种症状。根据本公开的方法可以用于通过施用有效量的至少一种本文所述的化合物来治疗某些疾病状态或病状，包含癌症和肯尼迪病。
本公开进一步包含包括如本文所述的化合物的药学上可接受的盐，具体地酸或碱加成盐的药物组合物。用于制备可根据此方面使用的上述化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐的那些酸，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸)]盐等等。
药学上可接受的碱加成盐也可以用于制备根据本公开的化合物的药学上可接受的盐形式。可以用作制备本发明的化合物的药学上可接受的碱性盐的试剂的化学碱是与此类化合物形成无毒碱性盐的那些。此类无毒碱性盐包含但不限于源自此类药理学上可接受的阳离子，如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、锌和镁)的那些，铵或水溶性胺加成盐，如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，以及低级烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其它碱性盐等等。
如本文所述的化合物可根据本公开通过口服、肠胃外或局部途径以单一剂量或分份剂量施用。活性化合物的施用范围可以从连续(静脉内滴注)到每天若干次口服施用(例如，Q.I.D.)，并且可以包含口服、局部、肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包含渗透增强剂)、经颊、舌下、鼻内、眼内、鞘内和栓剂施用，以及其它施用途径。肠溶衣口服片剂也可以用于增强来自口服施用途径的化合物的生物利用度。最有效的剂型将取决于所选择的特定药剂的药代动力学以及患者疾病的严重程度。还可以使用根据本公开的化合物的施用作为喷雾剂、雾剂或气溶胶用于鼻内、气管内或肺内施用。因此，本公开还涉及药物组合物，其包括有效量的如本文所述的化合物，所述化合物任选地与药学上可接受的载剂、添加剂或赋形剂组合。根据本公开的化合物可以立即释放、中间释放或持续或控制释放形式施用。持续或控制释放形式优选地口服施用，但也以栓剂和透皮或其它局部形式施用。以脂质体形式或以贮库调配物形式的肌内注射也可以用于控制或维持化合物在注射部位处的释放。
如本文所述的组合物可使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，并且还可以在控制释放调配物中施用。可以用于这些药物组合物的药学上可接受的载剂包含但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如醇溶蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
如本文所述的组合物可以口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入的储库施用。如本文所使用的，术语“肠胃外”包含皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹腔内或静脉内施用。
如本文所述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术、使用适当的分散剂或湿润剂以及悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer′ssolution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油照常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。如油酸等脂肪酸以及其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是以其聚氧乙烯化形式也是如此。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或类似醇。
如本文所述的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用，包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂情况下，常见使用的载体包含乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于呈胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包含乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于口服使用时，可以将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。需要时，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可替代地，如本文所述的药物组合物可以栓剂的形式施用用于直肠施用。可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些，其在室温下呈固体但在直肠温度下呈液体并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包含可可脂、蜂蜡以及聚乙二醇。
如本文所述的药物组合物也可以局部施用。用于这些区域或器官中的每一个的适当的局部调配物是易于制备的。对于局部应用，药物组合物可以调配成合适的软膏，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。用于局部施用本公开的化合物的载体包含但不限于矿物油、液体石蜡油、白石蜡油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本公开的某些优选的方面，可以将化合物涂覆到支架上，所述支架将要被外科手术植入患者体内，以便抑制或减少支架在患者中发生阻塞的可能性。
可替代地，可以将药物组合物调配成合适的洗剂或乳膏，所述洗剂或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种药学可接受的载体中的活性组分。适合的载剂包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼部使用，药物组合物可以调配成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地，调配成在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，使用或不使用防腐剂如苄基氯化铵。可替代地，对于眼科使用，可以将药物组合物调配在如石蜡油等软膏中。
如本文所述的药物组合物还可通过鼻气溶胶或吸入施用。此类组合物根据药物调配领域中熟知的技术制备，并且可以使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。
如本文所述的药物组合物中可以与载体材料组合以生产单一剂型的活性药物成分的量将根据受试者的状况和所治疗的疾病以及特定的施用模式而变化。优选地，组合物应调配成含有介于约0.05毫克与约750毫克之间或更多、更优选地约1毫克至约600毫克，以及甚至更优选地约10毫克至约500毫克的活性成分，所述活性成分是单独的或与根据本公开的另一种化合物组合。
还应该理解，用于任何具体患者的特定剂量和治疗方案将取决于各种因素，包含所采用的特定化合物的活性和生物利用度、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、以及治疗医师的判断和待治疗的具体疾病或病状的严重程度。
需要使用根据本文所述的方法的化合物的疗法的患者或受试者可以通过向患者(受试者)施用单独或与另一个已知治疗剂组合的有效量的根据本公开的化合物来治疗，所述化合物取决于其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中。
活性化合物与药学可接受的载体或稀释剂组合，以足以向患者递送对于所需适应症的治疗有效量的量，而不在所治疗的患者中引起严重的毒性影响。用于本文提及的所有病状的活性化合物的优选剂量在约10纳克/千克(ng/kg)至300毫克/千克(mg/kg)的范围内，优选地每天0.1至100mg/kg，更通常地每天0.5至约25mg/千克接受者/患者体重。典型的局部剂量范围将是在合适的载体中0.01-5％wt/wt。
所述化合物方便地以任何合适的单位剂型施用，包含但不限于每单位剂型含有小于1毫克(mg)、1mg至3000mg或5mg至500mg的活性成分的剂型。约25mg-250mg的口服剂量通常是方便的。
优选施用活性成分以达到约0.00001-30毫摩尔(mM)，优选地约0.1-30微摩尔(μM)的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以例如通过任选地在盐水或水性介质中的活性成分的溶液或调配物的静脉内注射来实现，或作为活性成分的团注来施用。口服施用也可以适合于生成活性剂的有效血浆浓度。
药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄率，以及本领域技术人员已知的其它因素。应注意，剂量值还将随着待减轻的病状的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何具体受试者，应根据个体需要和施用或监督组合物的施用的人员的专业判断随时间调整特定给药方案，并且本文所示的浓度范围仅仅是示例性的并且不旨在限制所要求的组合物的范围和实践。活性成分可以一次施用，或者可以分成许多较小的剂量来以不同的时间间隔施用。
口服组合物通常将包含惰性稀释剂或可食用载体。其可以被封装在明胶胶囊中或压制成片剂。出于口服治疗施用的目的，可以将活性化合物或其前药衍生物与赋形剂一起并入并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。可以包含药学上相容的粘结剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有下述成分或类似性质的化合物中的任一种：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；分散剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味料。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料之外，还可以含有液体载体，如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有改变剂量单位的物理形式的各种其它材料，例如糖、紫胶或肠溶剂的包衣。
活性化合物或其药学上可接受的盐可以作为酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖等的组分施用。除了活性化合物之外，糖浆还可以含有蔗糖作为甜味剂以及某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。
活性化合物或其药学上可接受的盐也可以与不损害所需作用的其它活性材料混合，或与补充所需作用的材料混合，如抗癌剂，如本文所述的等等。在本公开的某些优选的方面，根据本公开的一种或多种化合物与另一种生物活性剂，如抗癌剂或伤口愈合剂(包含抗生素)共施用，如本文其它地方描述的。
用于肠胃外、皮内、皮下或局部施用的溶液或悬浮液可以包含以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。亲本制剂可以包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
如果静脉内施用，则优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在本文所述的任何方面或实施例中，活性化合物与载体一起制备，所述载体将保护化合物免于从体内快速消除，如控制释放调配物，包含植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类调配物的方法对本领域技术人员而言是显而易见的。
脂质体悬浮液也可以是药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利第4,522,811号中所描述的(所述美国专利通过引用整体并入本文)。例如，脂质体调配物可以通过以下制备：将适当的脂质(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四烯酰基磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解于无机溶剂中来制备，然后蒸发所述无机溶剂，从而在容器的表面上留下干燥脂质的薄膜。然后，将活性化合物的水溶液引入容器中。然后用手旋转容器以从容器的侧面释放脂质材料并且分散脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。
治疗方法
在另外的方面，本说明书提供了治疗方法，所述治疗方法包括施用有效量的如本文所述的化合物或其盐形式和药学上可接受的载体。治疗方法可用于在有需要的患者或受试者，例如动物(如人)中实现蛋白质降解，用于治疗或改善可通过靶向蛋白质降解来治疗的疾病状态、病状或相关症状。
如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”等指代对患者提供益处的任何动作，对于所述患者可以施用本发明的化合物，所述益处包含和本发明的化合物与之结合的蛋白质相关的任何疾病状态、病状或症状的治疗。上文示出了可以使用根据本公开的化合物治疗的疾病状态或病状，包含癌症。
本说明书提供了治疗方法，用于实现所关注的蛋白质的降解，以治疗或改善疾病，例如癌症。在本文所述的任何方面或实施例中，所述疾病是前列腺癌或肯尼迪病或两者。如此，另一方面，本说明书提供了泛素化/降解细胞中的靶蛋白的方法。在某些实施例中，所述方法包括施用本公开的双官能化合物。如本公开提供的受试者的细胞中的特定蛋白质水平的控制或降低提供了疾病状态、病状或症状的治疗。在本文所述的任何方面或实施例中，所述方法包括施用有效量的如本文所述的化合物，任选地包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、另一种生物活性剂或其组合。
在另外的实施例中，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者，例如动物(如人)的疾病、病症或其症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用组合物，所述组合物包括有效量(例如治疗有效量)的如本文所述的化合物或其盐形式，和药学上可接受的赋形剂、载体、助剂、另一种生物活性剂或其组合，其中所述组合物可有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。
另一方面，本说明书提供了用于使用根据本公开的化合物鉴别生物系统中的所关注的蛋白质降解的影响的方法。
另一方面，本说明书提供了一种用于制备可以引起细胞中AR的降解的分子的方法，所述方法包括以下步骤：i.提供与AR结合的小分子；ii.提供和E3泛素连接酶结合部分(ULM)，优选地CLM，如沙利度胺、泊马度胺、来那度胺或其类似物；以及iii.经由化学连接基团(L)将步骤(i)的小分子共价偶联至步骤(ii)的ULM，以形成与细胞中的小脑蛋白E3泛素连接酶和AR蛋白两者结合的化合物，使得小脑蛋白E3泛素连接酶靠近，并且泛素化与其结合的AR蛋白，使得泛素化的AR随后被降解。
另一方面，本说明书提供了一种用于检测分子是否可以触发细胞中的AR蛋白的降解的方法，所述方法包括以下步骤：(i)提供分子，其中要检测所述分子触发细胞中的AR蛋白的降解的能力，所述分子包括以下结构：CLM-L-PTM，其中CLM是能够结合细胞中的小脑蛋白E3泛素连接酶的小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分，所述CLM是沙利度胺、泊马度胺、来那度胺或其类似物；PTM是蛋白质靶向部分，其是与AR结合的小分子，所述AR具有至少一个可用于由与所述分子的CLM结合的小脑蛋白E3泛素连接酶泛素化的至少一个赖氨酸残基；并且L是将CLM共价连接到PTM以形成分子的化学连接基团；(ii)在所述步骤(i)的分子的存在下温育AR蛋白质表达细胞；以及(iii)检测所述细胞中的AR蛋白是否已降解。
在本文所述的任何方面或实施例中，能够结合AR的小分子是如本文所述的小分子。
在所述治疗的另一方面，本公开提供了一种治疗需要对与AR表达、过表达、突变、错误折叠或失调因果相关的疾病状态、病状或症状的所述治疗的人患者的方法，其中AR蛋白的降解将在患者中产生治疗效果，所述方法包括任选地与另一种生物活性剂组合向患者施用有效量的根据本公开的化合物。所述疾病状态、病状或症状可以由微生物剂或其它外源性剂(如病毒、细菌、真菌、原生动物或其它微生物)引起，或者可以是由蛋白质的表达、过表达、突变、错误折叠或失调引起的疾病状态，这导致疾病状态、病状或症状。
另一方面，本公开提供了一种治疗或改善受试者的疾病或病状的至少一种症状的方法，所述方法包括以下步骤：
提供受试者，所述受试者被鉴定为具有与所述受试者中AR蛋白的表达、过表达、突变、错误折叠或失调因果相关的疾病或病状的症状，并且所述疾病或病状的症状通过在所述受试者的细胞中降解AR蛋白来治疗或改善；以及向所述受试者施用治疗有效量的包括本公开的小分子的化合物，使得AR蛋白被降解，从而治疗或改善所述受试者的疾病或病状的至少一种症状。
术语“疾病状态或病状”用于描述其中发生蛋白质表达、过表达、突变、错误折叠或失调(例如，患者中表达的蛋白质的量升高)的任何疾病状态或病状，并且其中降解所述AR蛋白以降低或稳定患者中的AR蛋白的水平(无论是否突变)为有需要的患者提供了有益的疗法或症状的缓解。在某些情况下，疾病状态、病状或症状可以被治愈。
可以使用根据本公开的化合物治疗的疾病状态、病状或症状包含例如癌症、前列腺癌、肯尼迪病。在本文所述的任何方面或实施例中，癌症选自：鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、卵巢、白血病、良性和恶性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin′s lymphoma)、良性和恶性黑素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、血管内皮瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、节细胞神经瘤、神经节细胞胶质瘤、髓母细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤、神经鞘膜瘤、肠道癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰脏癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金氏病(Hodgkin′sdisease)、威尔姆氏肿瘤(Wilms′tumor)或畸胎癌。在本文所述的任何方面或实施例中，待治疗的疾病是癌症，例如前列腺癌或肯尼迪病。在优选的方面中，受试者是人。
术语“生物活性剂”用于描述除了根据本公开的化合物之外的试剂，其与本发明的化合物组合用作具有生物活性的试剂，以帮助实现使用本发明的化合物的预期疗法、抑制和/或防止/预防。本文使用的优选的生物活性剂包含药理学活性与所用或所施用的本发明的化合物的药理学活性类似的那些药剂，并且包含例如抗癌剂、抗病毒剂，特别是包含抗HIV剂和抗HCV剂、抗微生物剂、抗真菌剂等。
术语“另外的抗癌剂”用于描述可以与根据本公开的化合物组合以癌症的抗癌治疗剂。这些药剂包含例如，依维莫司(everolimus)、曲贝替定(trabectedin)、紫杉醇(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼(pazopanib)、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、雄激素受体抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFRTK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点-1或2抑制剂、病灶粘附激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF截获抗体、培美曲塞(pemetrexed)、埃罗替尼(erlotinib)、达塔尼布(dasatanib)、尼罗替尼(nilotinib)、得卡坦尼(decatanib)、帕尼单抗(panitumumab)、氨柔比星(amrubicin)、奥戈伏单抗(oregovomab)、Lep-etu、诺拉曲特(nolatrexed)、azd2171、巴他布林(batabulin)、奥法木单抗(ofatumumab)、扎木单抗(zanolimumab)、艾多卡林(edotecarin)、汉防己碱(tetrandrine)、鲁比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奥利默森(oblimersen)、替西木单抗(ticilimumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、棉子酚(gossypol)、Bio111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽(cilengitide)、吉马替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 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acetate)、羟基孕酮己酸盐(hydroxyprogesteronecaproate)、甲地孕酮己酸盐(megestrol acetate)、雷洛昔芬(raloxifene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、甲地孕酮乙酸盐(megestrol acetate)、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃罗替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatanib)、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗体、爱必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)；阿米福汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二酰基苯胺异羟肟酸(suberoyl analide hydroxamicacid)、丙戊酸、曲古抑菌素A(trichostatinA)、FK-228、SU11248、索拉非尼(sorafenib)、KRN951、胺鲁米特(aminoglutethimide)、安萨克林(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬酰胺酶、芽孢杆菌卡介苗(BCG)疫苗、阿霉素(adriamycin)、博莱霉素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯屈膦酸盐(clodronate)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素d(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、表柔比星(epirubicin)、氟达拉宾(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟羟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、格列维克(gleevec)、吉西他滨(gemcitabine)、羟脲、艾达霉素(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、亮丙立德(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲二乙胺、美法仑(melphalan)、6-巯基嘌呤、美司钠(mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼鲁米特(nilutamide)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、喷司他汀(pentostatin)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲赛(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、链脲霉素(streptozocin)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮、沙立度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、维甲酸(tretinoin)、长春地辛(vindesine)、13-顺-视黄酸、苯丙氨酸氮芥(phenylalanine mustard)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、雌氮芥(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、氟尿苷(floxuridine)、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosinearabinoside)、6-巯基嘌呤、脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、骨化三醇(calcitriol)、伐柔比星(valrubicin)、光神霉素(mithramycin)、长春碱(vinblastine)、长春瑞宾(vinorelbine)、拓朴替康(topotecan)、雷佐生(razoxin)、马立马司他(marimastat)、COL-3、新伐司他(neovastat)、BMS-275291、角鲨胺(squalamine)、内皮抑制素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑制素、维他欣(vitaxin)、屈洛昔芬(droloxifene)、异多芬(idoxyfene)、螺内酯(spironolactone)、非那雄安(finasteride)、司咪替叮(cimitidine)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、吉非替尼(gefitinib)、硼泰咪(bortezimib)、太平洋紫杉醇、不含十六醇聚氧乙烯醚的太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇(docetaxel)、埃博霉素B(epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、匹硼昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟维司群(fulvestrant)、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓朴替康(topotecan)、PTK787/ZK222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素(rapamycin)、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、坦罗莫司(temsirolimus)、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素(wortmannin)、ZM336372、L-779，450、PEG-非格司亭(filgrastim)、达贝泊汀(darbepoetin)、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、左仑膦酸盐(zolendronate)、泼尼松(prednisone)、西妥昔单抗(cetuximab)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷(azacitidine)、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺(lenalidomide)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、氢皮质酮(hydrocortisone)、白介素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿仑单抗(alemtuzumab)、全反式维甲酸、酮康唑(ketoconazole)、白介素-2、甲地孕酮(megestrol)、免疫球蛋白、氮芥(nitrogen mustard)、甲基泼尼龙(methylprednisolone)、伯瑞谷单抗泰泽坦(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨(decitabine)、六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)、贝瑟罗汀(bexarotene)、托西莫单抗(tositumomab)、三氧化二砷、可的松(cortisone)、依替膦酸盐(editronate)、米托坦(mitotane)、环孢灵(cyclosporine)、脂质体道诺霉素(liposomal daunorubicin)、Edwina天冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦(casopitant)、雷图匹坦(netupitant)、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼(palonosetron)、阿匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、劳拉西泮(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌利多(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松(dexamethasone)、甲基泼尼龙(methylprednisolone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron)、多拉司琼(dolasetron)、特比司琼(tropisetron)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、红细胞生成素、依伯汀α(epoetin alfa)、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)和其混合物。
术语“药学上可接受的衍生物”在本说明书中通篇用于描述任何药学上可接受的前药形式(如酯、酰胺、其它前药基团)，在施用于患者时，其直接或间接提供本发明的化合物或本发明的化合物的活性代谢物。
实例
缩写
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
EtOAc/EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲
HPLC 高压液相色谱
Hz 赫兹
KOAc 乙酸钾
LCMS 液相色谱/质谱
MHz 兆赫
NMR 核磁共振
MeOH 甲醇
MS 质谱法
PE 石油醚
Psi 磅力/每平方英寸
RT或r.t. 室温
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱
TMS 三甲基甲硅烷基
一般合成方法
如本文所述的异双官能分子的合成实现和优化可以逐步或模块化的方式进行。例如，如果不能立即获得合适的配体，则鉴定与靶蛋白(即AR)结合的化合物可以涉及高通量或中通量的筛选活动。初始配体需要迭代设计和优化循环来改善次优方面并不罕见，如通过来自合适的体外和药理学和/或ADMET测定的数据所确定的那样。优化/SAR活动的一部分是探测配体的耐受取代的位置，并且可能是附接本文先前提到的化学连接基团的合适位置。在可获得晶体学或NMR结构数据的情况下，这些可用于集中这样的合成任务。
以非常类似的方式，可以鉴定和优化E3连接酶的配体。
利用PTM和ULM(例如，CLM)，本领域技术人员可以使用已知的合成方法将其在有或没有化学连接基团的情况下进行组合。化学连接基团可以合成为具有一系列组成、长度和柔性，并且被官能化，使得PTM和ULM基团可以顺序地附接至接头的远端。因此，可以在体外和体内药理学和ADMET/PK研究中实现和分析双官能分子文库。与PTM和ULM基团一样，最终的双官能分子可以进行迭代设计和优化循环，以鉴定具有期望特性的分子。
在一些情况下，为了促进所需材料的制备，可能需要保护基团策略和/或官能团相互转化(FGI)。此类化学工艺是有机合成化学工作者众所周知的并且其中许多可见于教材中，如“Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis(格林的有机合成中的保护基团)”Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene(威立出版社(Wiley))，以及“有机合成：断开方法(Organic Synthesis：The Disconnection Approach)”Stuart Warren和Paul Wyatt(威立出版社)。
合成程序
方案1：
方案2：
方案3：
方案4：
方案5：
方案6：
方案7：
方案8：
方案9：
方案10：
方案11：
方案12：
方案13：
方案14：
方案15：
方案16：
方案17：
方案18：
方案19：
方案20：
方案21：
方案22：
方案23：
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方案24：
方案25：
方案26：
方案27：
方案28：
方案29：
方案30：
方案31：
方案32：
方案33：
方案34：
方案36：
方案38：
方案39：
方案40：
方案41：
方案42：
方案43：
方案44：
方案45：
方案46：
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方案47：
方案48：
方案49：
方案50：
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方案51：
方案52：
方案53：
方案54：
示例性化合物147的示例性合成：N-((1r，3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧基)环丁基)(乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
步骤1：4-((1r，3r)-3-(((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)环丁氧基)邻 苯二甲酸二甲酯的制备
向4-(3-氨基环丁氧基)苯-1，2-二甲酸二甲酯(6.00g，21.48mmol，1.00当量)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.04g，23.63mmol，1.10当量)于二氯乙烷(50mL)中的溶液中在20℃下搅拌10小时。然后向混合物添加三乙酰氧基硼氢化钠(13.66g，64.45mmol，3.00当量)并在20℃下搅拌8小时。将反应混合物用甲醇(60mL)稀释并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)纯化，以得到呈淡黄色油的4-[3-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(9.00g，18.89mmol，88％产率)。LC/MS(ESI)m/z：499.1[M+23]+.
步骤2：4-((1r，3r)-3-(((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)(乙基)氨基)环丁 氧基)邻苯二甲酸二甲酯的制备
向4-[3-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(2.80g，5.88mmol，1.00当量)和碘乙烷(3.67g，23.50mmol，1.88mL，4.00当量)于乙腈(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.84g，20.56mmol，219.30uL，3.50当量)。将混合物在70℃下搅拌5小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油的4-[3-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-乙基-氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(2.30g，4.56mmol，78％产率)。LC/MS(ESI)m/z：505.4[M+1]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，3.90(d，J＝18.4Hz，6H)，3.49-3.41(m，1H)，2.69(br s，2H)，2.56(q，J＝6.8Hz，2H)，2.37-2.23(m，4H)，2.17(br d，J＝6.4Hz，2H)，1.76(br d，J＝12.4Hz，2H)，1.61(br s，4H)，1.46(s，9H)，1.02(br d，J＝11.2Hz，2H)，0.95(brt，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：4-((1r，3r)-3-(乙基(哌啶-4-基甲基)氨基)环丁氧基)邻苯二甲酸二甲酯 的制备
向4-[3-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-乙基-氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(1.30g，2.58mmol，1.00当量)于乙酸乙酯(13mL)中的溶液中添加盐酸盐/乙酸乙酯(4M，5mL，7.76当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的4-[3-[乙基(4-哌啶基甲基)氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(1.30g，盐酸盐)。LC/MS(ESI)m/z：405.3[M+1]+.
步骤4：4-((1r，3r)-3-(((1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)(乙基)氨 基)环丁氧基)邻苯二甲酸二甲酯的制备
向4-[3-[乙基(4-哌啶基甲基)氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(1.30g，3.21mmol，1.00当量，盐酸盐)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加4-溴苯甲酸叔丁酯(991.63mg，3.86mmol，1.20当量)、乙酸钯(II)(36.08mg，160.69umol，0.05当量)、(±)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联二萘(200.12mg，321.39umol，0.10当量)和碳酸铯(3.66g，11.25mmol，3.50当量)。在氮气气氛下，将混合物在110℃下搅拌10小时。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并且过滤。在减压下浓缩滤液，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)纯化，以得到呈淡黄色油的4-[3-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基-乙基-氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(1.10g，1.89mmol，59％产率)。LC/MS(ESI)m/z：581.4[M+1]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(br d，J＝8.8Hz，2H)，7.06-7.01(m，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(br d，J＝8.8Hz，2H)，4.81(br s，1H)，3.88(br d，J＝12.8Hz，2H)，3.78(d，J＝7.2Hz，6H)，3.42-3.36(m，1H)，2.80(br t，J＝11.6Hz，2H)，2.30(br d，J＝6.4Hz，2H)，2.16(br d，J＝6.4Hz，4H)，1.99(s，2H)，1.79(br d，J＝11.6Hz，2H)，1.50(s，9H)，1.23(br s，1H)，1.14-1.05(m，2H)，0.90(br t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤5：4-((1r，3r)-3-(((1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)(乙基)氨 基)环丁氧基)邻苯二甲酸的制备
向4-[3-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基-乙基-氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(1.10g，1.89mmol，1.00当量)于甲醇(12mL)和水(3mL)中的溶液中添加氢氧化锂(357.67mg，8.52mmol，4.50当量)。将混合物在40℃下搅拌2.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，并且用盐酸(1M)中和至pH＝3～4。然后，用乙酸乙酯(80mL)萃取混合物。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈淡黄色固体的4-[3-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基-乙基-氨基]环丁氧基]邻苯二甲酸(1.00g，1.81mmol，95％产率)。LC/MS(ESI)m/z：553.2[M+1]+.
步骤6：4-(4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5- 基)氧基)环丁基)(乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸的制备
向4-[3-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基-乙基-氨基]环丁氧基]邻苯二甲酸(1.00g，1.81mmol，1.00当量)和3-氨基哌啶-2，6-二酮(327.60mg，1.99mmol，1.10当量，盐酸盐)于乙酸(10mL)中的溶液中添加乙酸钠(445.29mg，5.43mmol，3.00当量)。将混合物在110℃下搅拌8小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过中压液相色谱法(格式化条件)纯化，以得到呈黑棕色固体的4-[4-[[[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚-5-基]氧基环丁基]-乙基-氨基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸(640.00mg，1.09mmol，60％产率)。LC/MS(ESI、)m/z：589.1[M+1]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.14(s，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，2H)，7.29-7.23(m，2H)，6.93(d，J＝9.2Hz，2H)，5.11(dd，J＝12.8，5.2Hz，1H)，4.98-4.89(m，1H)，3.90(br d，J＝12.8Hz，2H)，3.45(td，J＝14.8，7.6Hz，2H)，2.94-2.86(m，1H)，2.86-2.78(m，2H)，2.61-2.52(m，3H)，2.38(td，J＝13.6，6.8Hz，2H)，2.27-2.15(m，4H)，2.09-2.00(m，1H)，1.81(brd，J＝11.2Hz，2H)，1.66(br s，1H)，1.19-1.07(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤7：N-((1r，3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4- (4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧基)环丁基) (乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺的制备
向4-[4-[[[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚-5-基]氧基环丁基]-乙基-氨基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸(0.20g，339.76umol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加羟基苯并三唑(59.68mg，441.69umol，1.30当量)、二异丙基乙胺(219.55mg，1.70mmol，295.89uL，5.00当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(84.67mg，441.69umol，1.30当量)和4-(3-氨基-2，2，4，4-四甲基-环丁氧基)-2-甲氧基-苄腈(105.60mg，339.76umol，1.00当量，盐酸盐)。将混合物在20℃下搅拌10小时。过滤反应混合物，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈淡黄色固体的N-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2，2，4，4-四甲基-环丁基]-4-[4-[[[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚-5-基]氧基环丁基]-乙基-氨基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酰胺(159.40mg，174.14umol，51％产率，97％纯度，甲酸盐)。LC/MS(ESI)m/z：845.4[M+1]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.15(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝9.2Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，6.95(d，J＝9.2Hz，2H)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝12.8，5.4Hz，1H)，4.94(br s，1H)，4.27(s，1H)，4.05(d，J＝9.2Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.86(br d，J＝12.8Hz，2H)，3.42(br s，2H)，2.91-2.85(m，1H)，2.78(br t，J＝11.6Hz，2H)，2.61(br s，1H)，2.57(br s，1H)，2.55(br d，J＝7.2Hz，2H)，2.41-2.33(m，2H)，2.24-2.17(m，4H)，2.09-2.00(m，1H)，1.81(br d，J＝11.6Hz，2H)，1.64(br s，1H)，1.22(s，6H)，1.16(br s，1H)，1.14(s，6H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例性化合物104的示例性合成：N-((1r，3r)-3-(4-氰基-3，5-二甲基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧基)环丁基)(异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
步骤1：4-((1r，3r)-3-(异丙基氨基)环丁氧基)邻苯二甲酸二甲酯的制备
在20℃下，向4-(3-氨基环丁氧基)苯-1，2-二甲酸二甲酯(13.00g，46.55mmol，1.00当量)于二氯乙烷(130mL)中的溶液中添加丙酮(7.90g，136.02mmol，2.92当量)。将混合物在20℃下搅拌15小时。在20℃下向混合物添加乙酸硼氢化钠(29.60g，139.64mmol，3.00当量)。然后将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用甲醇(100mL)淬灭并搅拌2小时。然后过滤混合物，并且在减压下浓缩滤液，以得到残余物。将残余物用二氯甲烷(100mL)溶解，并且分离白色固体。然后过滤悬浮液溶液，以得到呈淡红色油的4-[3-(异丙基氨基)环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(15.00g)。LC/MS(ESI)m/z：322.2[M+1]+.
步骤2：4-((1r，3r)-3-(((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)(异丙基)氨基)环 丁氧基)邻苯二甲酸二甲酯的制备
在20℃下，向4-[3-(异丙基氨基)环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(15.00g，46.68mmol，1.00当量)于二氯乙烷(150mL)中的溶液中添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.95g，56.01mmol，1.20当量)持续20小时。向混合物中添加乙酸硼氢化钠(34.62g，163.36mmol，3.50当量)。然后将混合物在20℃下搅拌15小时。用甲醇(150mL)淬灭混合物，并过滤悬浮液溶液。然后浓缩滤液，以得到残余物。将残余物通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至0∶1)纯化，以得到呈淡黄色油的4-[3-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-异丙基-氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(16.40g，31.62mmol，68％产率)。LC/MS(ESI)m/z：519.2[M+1]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.79(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，6.97-6.99(m，1H)，4.77(t，J＝6.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.54-3.68(m，1H)，3.33(s，2H)，2.80-2.93(m，1H)，2.57-2.74(m，2H)，2.28-2.40(m，2H)，2.19(d，J＝6.8Hz，2H)，2.08-2.17(m，2H)，1.69(d，J＝11.2Hz，2H)，1.60(d，J＝12.4Hz，1H)，1.42-1.52(m，1H)，1.38(s，9H)，0.92-1.00(m，1H)，0.90(s，3H)，0.88(s，3H)。
步骤3：4-((1r，3r)-3-(异丙基(哌啶-4-基甲基)氨基)环丁氧基)邻苯二甲酸二甲 酯的制备
向4-[3-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-异丙基-氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(850.00mg，1.64mmol，1.00当量)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加盐酸盐/乙酸乙酯(4M，4.25mL，10.37当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈淡黄色油的4-[3-[异丙基(4-哌啶基甲基)氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(830.00mg，盐酸盐)。LC/MS(ESI)m/z：419.3[M+1]+.
步骤4：4-((1r，3r)-3-(((1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)(异丙基) 氨基)环丁氧基)邻苯二甲酸二甲酯的制备
向4-[3-[异丙基(4-哌啶基甲基)氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(350.00mg，0.77mmol，1.00当量，盐酸盐)于二噁烷(7mL)中的溶液中添加4-溴苯甲酸叔丁酯(237.35mg，0.92mmol，1.20当量)、乙酸钯(II)(8.64mg，0.04umol，0.05当量)、双(二苯基膦)-1，1′-二萘(47.90mg，0.08umol，0.10当量)和碳酸铯(877.23mg，2.69mmol，3.50当量)。将该混合物用氮气吹扫并脱气三次。然后将混合物在110℃下搅拌10小时。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并且过滤。将滤液经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型薄层色谱法(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝1∶1)纯化，以得到呈淡黄色固体的4-[3-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基-异丙基-氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(190.00mg，0.32mmol，42％产率)。LC/MS(ESI)m/z：595.2[M+1]+.
步骤5：4-((1r，3r)-3-(((1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)(异丙基) 氨基)环丁氧基)邻苯二甲酸的制备
向4-[3-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基-异丙基-氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸二甲酯(300.00mg，0.50mmol，1.00当量)于甲醇(3mL)和水(1mL)中的溶液中添加氢氧化锂(95.25mg，2.27mmol，4.50当量)。将混合物在50℃下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物用水(15mL)稀释，并且用盐酸(1M)中和至pH＝3～4。用乙酸乙酯(25mL)萃取混合物。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈淡黄色油的4-[3-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基-异丙基-氨基]环丁氧基]邻苯二甲酸(300.00mg)。LC/MS(ESI)m/z：567.3[M+1]+.
步骤6：4-(4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5- 基)氧基)环丁基)(异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸的制备
/>
向4-[3-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基-异丙基-氨基]环丁氧基]邻苯二甲酸(270.00mg，0.48mmol，1.00当量)和3-氨基哌啶-2，6-二酮(94.10mg，0.57mmol，1.20当量，盐酸盐)于乙酸(2mL)中的溶液中添加乙酸钠(117.26mg，1.43mmol，3.00当量)。将混合物在115℃下搅拌8小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黑棕色固体的4-[4-[[[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚-5-基]氧基环丁基]-异丙基-氨基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸(80.00mg，0.13mmol，28％产率)。LC/MS(ESI)m/z：603.2[M+1]+.
步骤7：N-((1r，3r)-3-(4-氰基-3，5-二甲基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4- (4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧基)环丁基) (异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺的制备
向4-[4-[[[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚-5-基]氧基环丁基]-异丙基-氨基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸(80.00mg，0.13mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加羟基苯并三唑(23.32mg，0.17mmol，1.30当量)、二异丙基乙胺(85.78mg，0.66mmol，0.12mL，5.00当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33.08mg，0.17mmol，1.30当量)和4-(3-氨基-2，2，4，4-四甲基-环丁氧基)-2，6-二甲基-苄腈(49.20mg，0.16mmol，1.2当量，盐酸盐)。将混合物在20℃下搅拌10小时。过滤反应混合物，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的N-[3-(4-氰基-3，5-二甲基-苯氧基)-2，2，4，4-四甲基-环丁基]-4-[4-[[[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚-5-基]氧基环丁基]-异丙基-氨基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酰胺(45.00mg，52.51umol，39.56％产率)。LC/MS(ESI)m/z：857.5[M+1]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(brs，1H)，8.26(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝9.6Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(s，2H)，5.12(dd，J＝12.8，5.6Hz，1H)，4.91(br s，1H)，4.23(s，1H)，4.04(d，J＝9.2Hz，1H)，3.89(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.72-3.62(m，1H)，2.95-2.83(m，3H)，2.76(br t，J＝12.0Hz，2H)，2.68(br s，1H)，2.61(br s，1H)，2.44(s，7H)，2.26(br d，J＝6.8Hz，2H)，2.21(br d，J＝8.0Hz，2H)，2.10-1.99(m，1H)，1.83(br d，J＝12.4Hz，2H)，1.57(br s，1H)，1.22(s，6H)，1.18(br s，2H)，1.12(s，6H)，0.93(d，J＝6.4Hz，6H)。
示例性化合物72的示例性合成：N-((1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-1-(4-(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧基)丙基)环己基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：(3-(苄氧基)丙基)溴三苯基-15-膦的制备
/>
将[(3-溴丙氧基)甲基]苯(20g，87.3mmol，1.0当量)和三苯基膦(22.9g，87.3mmol，1.0当量)于甲苯(100mL)中的混合物在油浴中在回流条件下搅拌22小时。在真空下去除甲苯。将粗产物以4∶1的比率从乙腈/石油醚重结晶。这产生呈白色固体的18.4g(42.9％)的(3-(苄氧基)丙基)溴三苯-15-膦。LC/MS(ESI)m/z：411.2[M-79]+.
步骤2：8-(3-(苄氧基)亚丙烷)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
在0℃下，向[3-(苄氧基)丙基](溴)三苯基-$1^[5]-膦(1.5759g，3.21mmol，1.001当量)于氧戊环(8mL)中的混合物中逐滴添加30分钟(秒)含丁基锂(1.28mL，3.20mmol，0.999当量)的己烷。将混合物在0℃下搅拌30分钟(秒)，随后逐滴添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(500.3mg，3.20mmol，1当量)于THF(2mL)中的溶液。将反应混合物温热到室温并且搅拌15小时。然后通过添加水(30mL x 3)来淬灭反应。用乙氧基乙烷(40mL x 3)萃取所得溶液，并且将有机层合并。用盐水(20mL x 1)洗涤所得混合物。将混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶20至1∶10)的硅胶柱上。这产生呈无色液体的531.2mg(57.5％)的8-[3-(苄氧基)亚丙烷]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷。LC/MS(ESI)m/z：289.35[M+1]+.
步骤3：3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙-1-醇的制备
在N2下，向8-[3-(苄氧基)亚丙烷]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(999.7mg，3.47mmol，1当量)于甲醇(50mL)中的溶液中添加Pd/C(424.8mg，10％)。将反应混合物抽真空并用H2冲洗(5次)。将所得混合物在室温下氢化8小时。过滤混合物，并浓缩滤液并且在真空下干燥。这产生呈无色油的678.3mg(97.7％)的3-[1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]丙-1-醇。LC/MS(ESI)m/z：201.15[M+1]+.
步骤4：4-(3-羟丙基)环己-1-酮的制备
向3-[1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]丙-1-醇(676.2mg，3.38mmol，1.0当量)于丙酮(6.0mL)中的溶液中添加H2O(4.2mL)和氯化氢(2.5mL，30.0mmol，8.9当量)。将所得溶液在室温下搅拌24小时。在真空下去除丙酮，并且然后用水(10mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(10mL x 1)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。这产生呈棕色油的532.5mg(100％)的4-(3-羟丙基)环己-1-酮。
步骤5：2-(4-(3-羟丙基)环己基)肼-1-甲酸叔丁酯的制备
/>
将4-(3-羟丙基)环己-1-酮(477.8mg，3.06mmol，1.0当量)和(叔丁氧基)碳酰肼(461.9mg，3.49mmol，1.14当量)于i-PrOH(8mL)中的混合物在室温下搅拌19小时。然后向其中加入NaBH3CN(590.5mg，9.40mmol，3.07当量)和HOAc(0.2mL，3.49mmol，1.14当量)。将反应混合物在室温下搅拌另外28小时。然后通过添加水(15mL x 3)来淬灭反应。在真空下去除i-PrOH。将残余物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，并且将有机层合并。将有机层用盐水(20mL x 3)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。使粗产物经受使用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)的硅胶柱。这产生呈白色固体的606.3mg(72.8％)的N-[4-(3-羟丙基)环己基](叔丁氧基)碳酰肼。LC/MS(ESI)m/z：217.10[M-55]+.
步骤6：3-(4-肼基环己基)丙-1-醇盐酸盐的制备
向N-[4-(3-羟丙基)环己基](叔丁氧基)碳酰肼(478.9mg，1.76mmol，1当量)于7mL二噁烷中的溶液中添加含氯化氢的二噁烷(5mL，20.00mmol，11.38当量)。将所得溶液在室温下搅拌15小时。将所得混合物蒸发到干燥并且在真空下干燥。这产生呈淡黄色油的367mg(100％)的3-(4-肼基环己基)丙-1-醇盐酸盐。LC/MS(ESI)m/z：173.20[M-35]+.
步骤7：1-(4-(3-羟丙基)环己基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
向25-mL圆底烧瓶中放入(3E)-4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯(307.7mg，1.80mmol，1当量)、3-(4-肼基环己基)丙-1-醇盐酸盐(367mg，1.76mmol，0.98当量)、乙醇(9mL)。将所得溶液加热至回流5小时。在真空下浓缩所得溶液。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取所得溶液，并且将有机层合并。将有机层用盐水(20mL x 1)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加到使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)的硅胶柱上。这产生呈无色油的197.9mg(39.3％)的1-[4-(3-羟丙基)环己基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。LC/MS(ESI)m/z：281.20[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14-1.48(m，9H)，1.57-1.67(m，3H)，1.73-1.85(m，2H)，1.87-2.03(m，2H)，2.04-2.18(m，1H)，2.19-2.30(m，1H)，3.64-3.69(m，2H)，4.12-4.37(m，1H)，4.40-4.45(m，2H)，6.80-6.81(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)。
步骤8：1-(4-(3-羟丙基)环己基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
向1-[4-(3-羟丙基)环己基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(136.8mg，0.49mmol，1当量)于乙醇(2.4mL)中的溶液中添加单水氢氧化锂(89.2mg，2.13mmol，4.36当量)和水(0.6mL)。将反应溶液在室温下搅拌17小时。然后浓缩溶液并且用水(10mL)稀释。向所述溶液添加1MHCl以调节pH＝4。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取所得溶液。将有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发至干燥。这产生呈无色油的123.2mg(100％)的1-[4-(3-羟丙基)环己基]-1H-吡唑-3-甲酸。LC/MS(ESI)m/z：253.00[M+1]+.
步骤9：N-((1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-1-(4-(3-羟丙基)环己基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
向1-[4-(3-羟丙基)环己基]-1H-吡唑-3-甲酸(119.8mg，0.47mmol，1当量)和2-氯-4-[(1r，3r)-3-氨基-2，2，4，4-四甲基环丁氧基]苄腈(164.9mg，0.52mmol，1.10当量)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.4mL，2.42mmol，5.10当量)和BOP(231.2mg，0.52mmol，1.10当量)。将反应溶液在室温下搅拌2小时。向所述溶液中添加水(20mL)。用乙酸乙酯(20mL x 4)萃取混合物，并且将有机层合并。将有机层用盐水(20mL x 1)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯(2∶1)的制备型TLC纯化。这产生呈白色固体的246mg(100％)的1-[4-(3-羟丙基)环己基]-N-[(1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。LC/MS(ESI)m/z：513.25[M+1]+.
步骤10：4-甲基苯磺酸3-(4-(3-(((1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四 甲基环丁基)氨甲酰)-1H-吡唑-1-基)环己基)丙酯的制备
将1-[4-(3-羟丙基)环己基]-N-[(1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(100.1mg，0.20mmol，1当量)、TsCl(57.4mg，0.30mmol，1.54当量)、Et3N(0.1mL，0.72mmol，3.69当量)和DMAP(2.8mg，0.02mmol，0.12当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌14小时。将反应溶液蒸发至干燥。将残余物通过使用乙酸乙酯/石油醚(2：3)的制备型TLC纯化。这产生呈无色半固体的109.7mg(84.3％)的4-甲苯-1-磺酸3-[4-(3-[[(1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基]氨甲酰]-1H-吡唑-1-基)环己基]丙酯。LC/MS(ESI)m/z：667.30[M+1]+.
步骤11：N-((1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-1-(4- (3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧基)丙基)环己基)-1H-吡唑- 3-甲酰胺的制备
向4-甲苯-1-磺酸3-[4-(3-[[(1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基]氨甲酰]-1H-吡唑-1-基)环己基]丙酯(106.7mg，0.16mmol，1当量)和2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(87.9mg，0.32mmol，2.00当量)于DMF(3mL)中的溶液中加入K2CO3(68.2mg，0.49mmol，3.09当量)和NaI(4.9mg，0.03mmol，0.20当量)。将所得混合物在80℃下搅拌4小时。向所述溶液中添加水(10mL)。用二氯甲烷(20mLx 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL x 1)洗涤并经无水硫酸钠干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物。这产生呈白色固体的44.9mg(36.5％)的1-[4-(3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]丙基)环己基]-N-[(1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。LC/MS(ESI)m/z：769.35/771.35[M+1]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.08(m，7H)，1.13(s，6H)，1.25-1.90(m，10H)，1.92-2.18(m，3H)，2.46-2.65(m，2H)，2.75-2.96(m，1H)，3.80-3.96(m，1H)，4.02-4.34(m，3H)，4.36-4.48(m，1H)，4.95-5.18(m，1H)，6.59-6.61(m，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.15-7.21(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.75-7.88(m，3H)，11.05(s，1H)。
示例性化合物129的示例性合成：N-((1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(4-((4-(2-(3-氟-2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
步骤1：5-氟-2-(2-氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮的制备
向5-氟-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1，3-二酮(1.32g，7.99mmol)和3-氨基哌啶-2-酮(830mg，7.27mmol)于乙酸(20mL)中的溶液中添加乙酸钠(1.18g，14.5mmol)，将反应混合物加热至90℃持续4小时。添加二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，并且通过饱和NaHCO3、水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，以得到呈棕色固体的5-氟-2-(2-氧代哌啶-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(1.61g，产率84.2％)。LC/MS(ESI)m/z：285.21[M+23]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(m，1H)，7.50(m，1H)，7.36(m，1H)，5.84(br.S，1H)，4.74(m，1H)，3.53(m，1H)，3.40(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.12-1.95(m，3H)。
步骤2：3-(5-氟-1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向5-氟-2-(2-氧代哌啶-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(1.86g，7.09mm0l)于乙腈(50mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.54g，7.09mmol)，添加N，N-二甲基吡啶-4-胺(1.29g，10.6mmol)，并将其加热至80℃持续1.5小时。添加二碳酸二叔丁酯(1.54g，7.09mmol)并且在80℃下搅拌1.5小时。添加柠檬酸溶液(3％，10mL)并且蒸发大部分溶剂，添加乙酸乙酯(30mL)，并且分离有机层并用Na2SO4干燥，蒸发溶剂以得到粗产物。将混合物通过硅胶色谱(0-80％EtOAc/己烷)纯化。获得呈淡棕色固体的产物3-(5-氟-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，产率82％)。LC/MS(ESI)m/z：747.55[2M+23]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(m，1H)，7.50(m，1H)，7.37(m，1H)，4.85(m，1H)，3.86(m，1H)，3.73(m，1H)，2.48(m，1H)，2.10(m，2H)，1.98(m，1H)，1.49(s，9H)。
步骤3：3-氟-3-(5-氟-1，3-二氢代异吲哚-2-基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯的制 备
在干冰丙酮浴中在-78℃下向3-(5-氟-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，5.79mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氮杂环丁烷锂(6.94mL，6.94mmol)。将水浴缓慢温热至-40℃，并且添加N-(苯磺酰基)-N-氟苯磺酰胺(3.27g，10.4mmol)，并且然后将反应混合物自然升温。一小时后，取出浴液，并将其在室温下搅拌3小时。加入NH4水溶液(15mL)并将其用乙酸乙酯(40mL X 2)萃取，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂以得到粗产物。将混合物通过硅胶色谱(0-80％EtOAc/己烷)纯化。获得呈白色固体的产物3-氟-3-(5-氟-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.83g，产率83％)。LC/MS(ESI)m/z：403.30[M+23]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(m，1H)，7.54(m，1H)，7.43(m，1H)，3.95(m，1H)，3.59(m，1H)，3.18(m，1H)，2.39(m，1H)，2.07(m，1H)，1.87(m，1H)，1.55(s，9H)。
步骤4：5-氟-2-(3-氟-2-氧代哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮的制备
向3-氟-3-(5-氟-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.83g，4.81mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加含4NHCl的二噁烷(5mL，24.0mmol)，将其在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发，并且将其与二氯甲烷(20mLX2)交换，在高真空下干燥过夜，以得到呈淡棕色固体的产物5-氟-2-(3-氟-2-氧代哌啶-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(1.3g，产率98％)。LC/MS(ESI)m/z：303.21[M+23]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.85(m，1H)，7.52(m，1H)，7.41(m，1H)，6.16(br.S，1H)，3.46(m，2H)，2.80(m，1H)，2.51(m，1H)，2.09(m，1H)，1.88(m，1H)。
步骤5：5-氟-2-(3-氟-2，6-二氧代哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮的制备
向5-氟-2-(3-氟-2-氧代哌啶-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(840mg，2.99mmol)于乙腈(12mL)和CCl4(12mL)、氯化钌(III)(62mg，0.30mmol)中的溶液中添加碘酸钠(1.91g，8.97mmol)于水(18mL)中的溶液，并将其加热至75℃持续4.5小时。将反应混合物冷却至室温，并且添加水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，以得到粗产物。将其装载有二氯甲烷，并且通过硅胶色谱(20-100％EtOAc/己烷)纯化。获得呈白色固体的产物5-氟-2-(3-氟-2，6-二氧代哌啶-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(0.37g，产率42％)。LC/MS(ESI)m/z：317.20[M+23]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，7.98(m，1H)，7.82(m，1H)，7.71(m，1H)，3.21(m，1H)，2.92-2.83(m，1H)，2.56-2.44(m，2H)。
步骤6：4-(2-(3-氟-2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯的制备
向5-氟-2-(3-氟-2，6-二氧代哌啶-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(220mg，0.7477mmol)于NMP(6mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(258μL，1.49mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(221mg，1.19mmol)，将其加热至75℃持续2.5小时。冷却反应混合物并且用水(60mL)稀释，将其用乙酸乙酯(30mL)和10％MeOH/DCM(30mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，以得到粗产物。将混合物通过硅胶色谱(20-100％EtOAc/己烷)纯化。得到呈黄色固体的产物4-[2-(3-氟-2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(128mg，产率38％)。LC/MS(ESI)m/z：483.38[M+23]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(m，1H)，7.71(d，J＝12Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.08(d，J＝12Hz，1H)，3.60(m，5H)，3.43(m，4H)，2.86-2.81(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，1.47(s，9H)。
步骤7：2-(3-氟-2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚-1，3-二酮盐酸盐 的制备
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向4-[2-(3-氟-2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(128mg，0.2779mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加含4N HCl的二噁烷(1mL，20.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌19小时。蒸发溶剂，并且获得呈黄色固体的产物2-(3-氟-2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(110mg，产率98％)。LC/MS(ESI)m/z：361.31[M+H]+.
步骤8：N-((1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(4- ((4-(2-(3-氟-2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶- 1-基)苯甲酰胺的制备
向4-(4-甲酰基哌啶-1-基)-N-[(1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基]苯甲酰胺(49.7mg，0.1008mmol)于二氯乙烷(2mL)中的溶液中添加2-(3-氟-2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(40mg，0.1008mmol)、三乙胺(42.0μL，0.3023mmol)，并将其搅拌5分钟，缓慢加入双(乙酰氧基)硼酸基乙酸钠(21.3mg，0.1008mmol)，并且将白色悬浮液在室温下搅拌16小时。添加水(5mL)并且将其通过二氯甲烷(10mL X 2)萃取，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，以得到粗产物。将其通过硅胶色谱(0-20％MeOH/DCM)纯化。获得呈黄色固体的产物4-[4-({4-[2-(3-氟-2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-基]-N-[(1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基]苯甲酰胺(60mg，产率71％)。LC/MS(ESI)m/z：838.67[M+1]+；1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.71-7.64(m，3H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.18(s，1H)，6.98-6.91(m，3H)，4.29(s，1H)，4.02(d，J＝8Hz，1H)，3.83(d，J＝12Hz，2H)，3.41(m，3H)，3.25(m，3H)，2.73(m，3H)，2.68-2.63(m，2H)，2.38(m，1H)，2.18-2.12(m，4H)，1.90-1.76(m，5H)，1.18(s，7H)，1.09(s，5H)。
示例性化合物178的示例性合成：N-((1r，3r)-3-(4-氰基-3，5-二甲基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(4-((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
步骤1：4-((1r，3r)-3-(苄氧基)环丁氧基)邻苯二甲酸二甲酯的制备
向100-mL圆底烧瓶中放入含4-羟基苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯(2.50g，11.89mmol，1.00当量)的THF(30.00mL)，向其中添加(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁-1-醇(2.12g，11.89mmol，1.00当量)、PPh3(6.24g，23.79mmol，2.00当量)，随后在0℃下于5分钟内在搅拌下逐滴添加DIAD(4.81g，23.79mmol，2.00当量)于THF(15mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟。使所得溶液在搅拌下，在60℃下反应另外15小时。将反应混合物冷却到室温。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC纯化。这产生呈淡黄色固体的4.00g(65％)的4-[(1r，3r)-3-(苄氧基)环丁氧基]苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯。LC/MS(ESI)m/z：371.05[M+1]+.
步骤2：4-((1r，3r)-3-羟基环丁氧基)邻苯二甲酸二甲酯的制备
在氮气气氛下向100-mL圆底烧瓶中放入含4-[(1r，3r)-3-(苄氧基)环丁氧基]苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯(1.99g，5.37mmol，1.00当量)和Pd/C(10％，1.15g，10.74mmol，2.00当量)的MeOH(20.00mL)和AcOH(1.50mL)。然后将烧瓶抽真空并用氢气冲洗。将反应混合物在氢气气氛下使用氢气球在室温下氢化3小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC纯化。这产生呈无色油的1.35g(90％)的4-[(1r，3r)-3-羟基环丁氧基]苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯。LC/MS(ESI)m/z：280.95[M+1]+.
步骤3：4-((1r，3r)-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)邻苯二甲酸二甲酯的 制备
向50-mL圆底烧瓶中放入含4-[(1r，3r)-3-羟基环丁氧基]苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯(1.35g，4.82mmol，1.00当量)的DCM(15.00mL)，向其中添加TEA(975.00mg，9.64mmol，2.00当量)、TMSCl(681.00mg，6.27mmol，1.30当量)。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌30分钟。使所得溶液在搅拌下，在室温下反应另外2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶于30.00mL的EA中。将固体滤出。将此滤液在真空下浓缩，这产生呈棕色油的1.60g的4-[(1r，3r)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯。
步骤4：4-((1r，3r)-3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)氧基)环丁氧基)邻苯二甲 酸二甲酯的制备
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的250-mL的3颈圆底烧瓶中放入含4-[(1r，3r)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯(1.80g，5.11mmol，1.00当量)的DCM(50.00mL)，向其中添加4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(1.90g，8.15mmol，1.59当量)、Et3SiH(2.40g，20.64mmol，4.04当量)、TMSOTf(2.27g，10.21mmol，2.00当量)。将所得溶液在-78℃下在液氮浴中搅拌5小时。使所得溶液在搅拌下，在0℃下反应另外30分钟。使所得溶液在搅拌下，在室温下反应另外2小时。然后通过添加20mL的水来淬灭反应。用H3PO4(1mol/L)将溶液的pH值调节至4-5。将所得溶液用(2x20mL)的二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC纯化。这产生呈无色油的1.26g(50％)的4-[(1r，3r)-3-([1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基]氧基)环丁氧基]邻苯二甲酸1，2-二甲酯。LC/MS(ESI)m/z：498.05[M+1]+.
步骤5：4-((1r，3r)-3-(哌啶-4-基氧基)环丁氧基)邻苯二甲酸二甲酯的制备
在氮气氛围下向50-mL圆底烧瓶中放入含4-[(1r，3r)-3-([1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基]氧基)环丁氧基]苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯(1.26g，2.53mmol，1.00当量)和Pd/C(10％，541mg，5.06mmol，2.00当量)的MeOH(15.00mL)。然后将烧瓶抽真空并用氢气冲洗。将反应混合物在氢气气氛下使用氢气球在室温下氢化1小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。这产生呈淡黄色油的778.00mg的4-[(1r，3r)-3-(哌啶-4-基氧基)环丁氧基]苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯。LC/MS(ESI)m/z：364.00[M+I]+.
步骤6：4-((1r，3r)-3-((1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)氧基)环丁氧基) 邻苯二甲酸二甲酯的制备
在氮气氛围下向50-mL圆底烧瓶中放入含4-[(1r，3r)-3-(哌啶-4-基氧基)环丁氧基]苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯(778.00mg，2.14mmol，1.00当量)的DCM(30.00mL)，向其中添加TEA(1.10g，10.87mmol，5.08当量)，Cu(OAc)2(1.20g，6.61mmol，3.09当量)、[4-[(叔丁氧基)羰基]苯基]硼酸(1.43g，6.42mmol，3.00当量)。然后将烧瓶抽真空并用氧气冲洗。将所得溶液在氧气气氛下使用氧气球在室温下搅拌48小时。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC纯化。这产生呈淡黄色油的330.00mg(29％)的4-[(1r，3r)-3-[(1-[4-[(叔丁氧基)羰基]苯基]哌啶-4-基)氧基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯。LC/MS(ESI)m/z：540.10[M+1]+.
步骤7：4-((1r，3r)-3-((1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)氧基)环丁氧基) 邻苯二甲酸的制备
向50-mL圆底烧瓶中放入含4-[(1r，3r)-3-[(1-[4-[(叔丁氧基)羰基]苯基]哌啶-4-基)氧基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯(185.00mg，0.34mmol，1.00当量)的MeOH(16.00mL)和THF(2.00mL)，向其中添加NaOH(水溶液)(1mol/L，4.00mL，11.76当量)。将所得溶液在40℃下搅拌12小时。用水/冰浴将反应混合物冷却至0℃。用HCl(水溶液)(4mol/L)将溶液的pH值调节到2-3。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于HOAC：DCM(5mL：15mL)中。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩，这产生呈棕色油的150.00mg的4-[(1r，3r)-3-[(1-[4-[(叔丁氧基)羰基]苯基]哌啶-4-基)氧基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸。LC/MS(ESI)m/z：512.25[M+1]+.
步骤8：4-(4-((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5- 基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苯甲酸的制备
向50-mL圆底烧瓶中放入含4-[(1r，3r)-3-[(1-[4-[(叔丁氧基)羰基]苯基]哌啶-4-基)氧基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸(150.00mg，0.29mmol，1.00当量)的HOAc(5.00mL)，向其中添加NaOAc(73.00mg，0.89mmol，3.03当量)、3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(95.12mg，0.58mmol，2当量)。将所得溶液在120℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(8∶1)的硅胶柱上。这产生呈淡黄色固体的87.00mg(54％)的4-[4-[(1r，3r)-3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-基]苯甲酸。LC/MS(ESI)m/z：548.15[M+1]+.
步骤9：N-((1r，3r)-3-(4-氰基-3，5-二甲基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4- (4-((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧基)环丁氧基) 哌啶-1-基)苯甲酰胺的制备
向用惰性氩气气氛吹扫并维持的25-mL圆底烧瓶中放入含4-[4-[(1r，3r)-3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-基]苯甲酸(87.00mg，0.16mmol，1.00当量)的DMF(3.00mL)，向其中添加DIEA(103.00mg，0.80mmol，5.02当量)、HATU(96.00mg，0.25mmol，1.59当量)、2，6-二甲基-4-[(1r’3r)-3-氨基-2，2，4，4-四甲基环丁氧基]苄腈盐酸盐(70.84mg，0.23mmol，1.44当量)，将所得溶液在室温下搅拌4小时。然后通过添加20mL的水来淬灭反应。用(5x30mL)的乙酸乙酯萃取所得溶液。用(3x30mL)的盐水洗涤所得混合物。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物。这产生呈白色固体的73.60mg(58％)的N-[(1r，3r)-3-(4-氰基-3，5-二甲基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基]-4-[4-[(1r，3r)-3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-基]苯甲酰胺。LC/MS(ESI)m/z：802.25[M+1]+；1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.51-7.49(m，1H)，7.28-7.21(m，2H)，6.98-6.96(m，2H)，6.55(s，2H)，5.14-5.05(m，2H)，4.42-4.39(m，1H)，4.22(s，1H)，4.04-4.02(m，1H)，3.69-3.66(m，2H)，3.07-2.94(m，2H)，2.93-2.81(m，1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.46-2.37(m，9H)，2.07-1.83(m，4H)，1.45(m，2H)，1.21(m，7H)，1.13(m，7H)。
示例性化合物24的示例性合成：N-((1r，4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚-5-基)氧基)环丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
步骤1：((1r，4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向50.0-mL圆底烧瓶中放入N-[(1r，4r)-4-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯(500.0mg，2.32mmol，1.00当量)、N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)、氢化钠(82.8mg，3.45mmol，1.50当量)、2-氯-4-氟苯腈(432.6mg，2.78mmol，1.20当量)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌2小时。然后通过添加20.0mL的水来淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(40.0mL)萃取，并将有机层合并。将所得混合物用氯化钠(40.0mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这产生呈黄色油的470.0mg(58％)的N-[(1r，4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI)m/z：295.0[M+1]+.
步骤2：4-(((1r，4r)-4-氨基环己基)氧基)-2-氯苯腈的制备
向50.0-mL圆底烧瓶中放入N-[(1r，4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(470.0mg，1.34mmol，1.00当量)、甲醇(5.0mL)、氯化氢。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。这产生呈黄色固体的340.0mg(88％)的2-氯-4-[[(1r，4r)-4-氨基环己基]氧基]苄腈盐酸盐。LC/MS(ESI)m/z：250.90[M+I]+.
步骤3：5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯的制备
向50-mL圆底烧瓶中放入5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(2g，11.59mmol，1当量)、DMSO(15mL，0.19mmol，0.017当量)、DIEA(0.2mL，0.000当量)、哌啶-4-基甲醇(1.3mg，0.01mmol，1当量)。将所得溶液在油浴中在120℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取所得溶液，并且将有机层合并。用盐水(10mL x 1)洗涤所得混合物。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(1∶1)的硅胶柱上。这产生呈白色固体的2.21g(65％)的5-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酸甲酯。LC/MS(ESI)m/z：251.13[M+1]+.
步骤4：5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸的制备
向100-mL圆底烧瓶中放入5-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酸甲酯(2.21g，8.79mmol，1当量)、甲醇(40mL)、锂醇(0.633mg，0.03mmol，0.003当量)、水(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将所得混合物浓缩。用1M HCl将PH调节到4。所得溶液用二氯甲烷(30mL x 3)萃取并且将有机层合并。用盐水(10mL x 1)洗涤所得混合物。将所得混合物在真空下浓缩。这产生呈白色固体的1.7042g(81.67％)的5-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酸。LC/MS(ESI)m/z：237.11[M+1]+.
步骤5：N-((1r，4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基) 吡嗪-2-甲酰胺的制备
向100-mL圆底烧瓶中放入5-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酸(310mg)、DMF(15mL)、DIEA(563.69mg)、2-氯-4-[[(1s，4s)-4-氨基环己基]氧基]苄腈(250mg)、BOP(386.28mg)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，并且有机层用盐水(30mL x1)洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10：1)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这产生呈白色固体的243.5mg的5-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-N-[(1s，4s)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺。LC/MS(ESI)m/z：469.19[M+1]+.
步骤6：N-((1r，4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡 嗪-2-甲酰胺的制备
向100-mL圆底烧瓶中放入5-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-N-[(1r，4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺(150.1mg，0.32mmol，1当量)、二氯甲烷(15mL，0.18mmol，0.553当量)、戴斯-马丁(271.37mg)。将所得混合物用二氯甲烷(50mLx3)萃取，并且有机层用盐水(30mL x 1)洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。这产生呈白色固体的200mg的5-(4-甲酰基哌啶-1-基)-N-[(1r，4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺。LC/MS(ESI)m/z：467.17[M+1]+.
步骤7：2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的制备
在室温下在氮气气氛下，向用惰性氮气气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入含2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(5g，21.46mmol，1当量)的DMF(30mL)，向其中添加Pd2(dba)3(1.95g，2.13mmol，0.10当量)、Zn(CN)2(5g，42.57mmol，1.98当量)。将所得混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌4小时。随后通过加入150mL水来淬灭反应。用乙酸乙酯(3x150mL)萃取所得混合物，并且将有机层合并，用盐水(3x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(0∶100至1∶4)洗脱的硅胶柱上。这产生呈黄色固体的1.5g(39.02％)的2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯。LC/MS(ESI)m/z：179.95[M+1]+.
步骤8：5-((1r，3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-2-氰基苯甲酸甲酯的制 备
向100-mL圆底烧瓶中放入含N-[(1r，3r)-3-羟基环丁基]氨基甲酸叔丁酯(3g，16.02mmol，1当量)的DMF(20mL)，在0℃下向其中添加NaH(1g，25mmol，1.56当量，60％)。将所得混合物搅拌30分钟，并且然后在0℃下添加2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯(3.2g，17.86mmol，1.11当量)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后通过添加100mL水来淬灭反应。用乙酸乙酯(3x150mL)萃取所得混合物，并且将有机层合并，用盐水(3x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(0∶100至1∶4)洗脱的硅胶柱上。这产生呈黄色油的2.9g(52.16％)的2-氰基-5-[(1r，3r)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环丁氧基]苯甲酸甲酯。
步骤9：5-((1r，3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-2-甲酰基苯甲酸甲酯的 制备
在氮气气氛下在室温下，向用惰性氮气气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入含2-氰基-5-[(1r，3r)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环丁氧基]苯甲酸甲酯(2.9g，8.37mmol，1当量)的吡啶(20mL)，向其中依序添加AcOH(10mL)、H2O(10mL)、雷尼镍(3.6g，42.02mmol，5.02当量)、NaH2PO2(4.5g，42.45mmol，5.07当量)。将反应混合物在70℃下搅拌12小时，并且然后通过添加50mL HCl水溶液(1M)淬灭。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所得混合物，并且将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(0∶100至1∶4)洗脱的硅胶柱上。这产生呈淡黄色油的1.2g(41.02％)的2-甲酰基-5-[(1r，3r)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环丁氧基]苯甲酸甲酯。
步骤10：((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚-5-基)氧基)环 丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下，向50-mL圆底烧瓶中放入含2-甲酰基-5-[(1r，3r)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环丁氧基]苯甲酸甲酯(380mg，1.09mmol，1当量)的DCM(5mL)，向其中添加3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(360mg，2.19mmol，2.01当量)、NaBH(OAc)3(350mg，1.65mmo，1.52当量)。将所得溶液在室温下搅拌24小时，并且然后通过添加50mL水淬灭。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取所得混合物，并且将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(0∶100至3∶1)洗脱的硅胶柱上。这产生呈淡黄色油的346mg(74.07％)的N-[(1r，3r)-3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI)m/z：452.10[M+23]+.
步骤11：3-(6-((1r，3r)-3-氨基环丁氧基)-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮 的制备
向50-mL圆底烧瓶中放入含N-[(1r，3r)-3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(620mg，1.44mmol，1当量)的DCM(2mL)，向其中添加TFA(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。将混合物在真空下浓缩。这产生呈棕色油的450mg的3-[1-氧代-6-[(1r，3r)-3-氨基环丁氧基]-2，3-二氢-IH-异吲哚-2-基]哌啶-2，6-二酮。LC/MS(ESI)m/z：330.10[M+23]+.
步骤12：N-((1r，4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-((((1r，3r)-3-((2- (2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚-5-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪- 2-甲酰胺的制备
在室温下，向50-mL圆底烧瓶中放入含3-[1-氧代-6-[(1r，3r)-3-氨基环丁氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2，6-二酮(340mg，1.03mmol，1当量)的DCM(10mL)，向其中添加5-(4-甲酰基哌啶-1-基)-N-[(1r，4r)-4-(4-氰基-3-甲基苯氧基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺(480mg，1.03mmol，1当量)、NaBH(OAc)3(330mg，1.56mmol，1.51当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并且然后通过添加50mL水淬灭。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取所得混合物，并且将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10：1)洗脱的硅胶柱上。这产生呈黄色固体的320mg(39.68％)的5-[4-([[(1r，3r)-3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]环丁基]氨基]甲基)哌啶-1-基]-N-[(1r，4r)-4-(4-氰基-3-甲基苯氧基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺。LC/MS(ESI)m/z：781.25[M+23]+.
步骤13：N-((1r，4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-((((1r，3r)-3-((2- (，2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚-5-基)氧基)环丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基) 哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
在室温下，向50-mL圆底烧瓶中放入含5-[4-([[(1r，3r)-3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]环丁基]氨基]甲基)哌啶-1-基]-N-[(1r，4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺(120mg，0.15mmol，1当量)的DMSO(5mL)，向其中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(33mg，0.24mmol，1.55当量)、DIEA(40mg，0.31mmol，2.02当量)。将所得溶液在室温下搅拌36小时。然后浓缩混合物，并且将粗产物通过制备性HPLC纯化。这产生呈米白色固体的12.4mg(9.64％)的5-(4-[[(氧杂环丁-3-基)[(1r，3r)-3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]环丁基]氨基]甲基]哌啶-1-基)-N-[(1r，4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺。LC/MS(ESI)m/z：839.30[M+1]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.59(s，1H)，8.25(s，1H)，8.08-8.06(d，1H)，7.87-7.84(d，1H)，7.52-7.49(d，1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.14-7.11(m，2H)，7.01-7.00(m，1H)，5.09(m，1H)，4.80(m，1H)，4.49-4.40(m，3H)，4.34-4.26(m，2H)，3.87-3.75(m，1H)，3.48-3.38(m，3H)，3.24(s，3H)，3.02-2.91(m，3H)，2.62-2.51(m，2H)，2.40-2.00(m，10H)，1.86-1.82(m，5H)，1.63-1.48(m，4H)，1.24(m，1H)，1.10-1.06(m，2H)。
5-氯-N-((1r，3r)-3-(4-氰基-3，5-二甲基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：5-氯-N-((1r，3r)-3-(4-氰基-3，5-二甲基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁 基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
在20℃下，向5-氯吡嗪-2-甲酸(2.00g，12.63mmol，1.30当量)于二氯甲烷(35mL)中的溶液中添加2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三膦烷2，4，6-三氧化物(12.36g，19.43mmol，11.55mL，50％纯度，2.00当量)、三乙胺(3.93g，38.85mmol，5.41mL，4.00当量)和4-(3-氨基-2，2，4，4-四甲基-环丁氧基)-2，6-二甲基-苄腈(3.00g，9.71mmol，1.00当量，盐酸盐)。将混合物在20℃下搅拌15小时。将混合物用水(40mL)稀释。将有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1至1∶1)纯化，以得到呈淡黄色固体的5-氯-N-[3-(4-氰基-3，5-二甲基-苯氧基)-2，2，4，4-四甲基-环丁基]吡嗪-2-甲酰胺(3.60g，8.72mmol，90％产率)。LC/MS(ESI)m/z：413.1[M+1]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(d，J＝1.2Hz，1H)，8.91(d，J＝1.2Hz，1H)，8.18(d，J＝9.2Hz，1H)，6.74(s，2H)，4.32(s，1H)，4.00(d，J＝9.2Hz，1H)，2.42(s，6H)，1.22(s，6H)，1.14(s，6H)。
示例性化合物207的示例性合成：N-((1r，3r)-3-(4-氰基-3，5-二甲基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-5-(4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-甲氧基-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧基)环丁基)(乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
步骤1：3-甲氧基环己-2-烯-1-酮的制备
在15℃下，向环己烷-1，3-二酮(15g，133.78mmol，1当量)于MeOH(260mL)中的溶液中添加含四氯化钛(1M，4mL，0.03当量)的二氯甲烷(4mL)，将混合物在15℃下搅拌0.5小时。将混合物倒入水(200mL)中，并将水相用乙醚(50mL x 5)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化，以获得呈黄色油的3-甲氧基环己-2-烯-1-酮。LC/MS(ESI)m/z：127.2[M+1]+.
步骤2：((5-甲氧基环己-1，5-二烯-1-基)氧基)三甲基硅烷的制备
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在氮气下向3-甲氧基环己-2-烯-1-酮(8.65g，68mmol，1当量)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中添加二异丙基酰胺锂、锂(2M，41mL，1.2当量)。将混合物在-70℃下搅拌10分钟，然后向混合物中添加三甲基氯硅烷(7.45g，68mmol，8.70mL，1当量)。将混合物在-70℃下搅拌1小时。将混合物倒入氯化铵(盐，20mL)中，并将水相用乙醚(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mLx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到呈黄色油的(5-甲氧基环己-1，5-二烯-1-基)氧基-三甲基-硅烷(13.5g)。
步骤3：1-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)氧基)二环[2.2.2]辛-2，5-二烯-2，3-二 甲酸二甲酯的制备
在-70℃下，向(5-甲氧基环己-1，5-二烯-1-基)氧基-三甲基-硅烷(13.5g，68mmol，1当量)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中逐滴添加丁-2-炔二酸二甲酯(9.77g，68mmol，1.01当量)，然后在1小时的时间段内将反应温度升高到50℃。将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，以得到呈黄色油的1-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)氧基)二环[2.2.2]辛-2，5-二烯-2，3-二甲酸二甲酯(20g)。
步骤4：5-羟基-3-甲氧基邻苯二甲酸二甲酯的制备
将1-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)氧基)二环[2.2.2]辛-2，5-二烯-2，3-二甲酸二甲酯(20g，58.75mmol，1当量)于二甲苯(5mL)中的溶液在120℃下搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化。得到呈白色固体的5-羟基-3-甲氧基邻苯二甲酸二甲酯(11g，45.79mmol，77％产率)。LC/MS(ESI)m/z：503.1[2M+23]+.
步骤5：5-((1r，3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-3-甲氧基邻苯二甲酸二 甲酯的制备
在0℃下，向5-羟基-3-甲氧基-苯-1，2-二甲酸二甲酯(2g，8.33mmol，1当量)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.71g，9mmol，1.1当量)、三苯基膦(2.62g，9.99mmol，1.2当量)。然后向混合物中添加含偶氮二异丁腈(2.02g，9.99mmol，1.9mL，1.2当量)的四氢呋喃(10mL)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(20mL)内，并且将水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-5/1)纯化。得到呈白色固体的5-((1r，3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-3-甲氧基邻苯二甲酸二甲酯(2.7g，6.59mmol，79％产率)。LC/MS(ESI)m/z：432.2[M+23]+.
步骤6：5-((1r，3r)-3-氨基环丁氧基)-3-甲氧基邻苯二甲酸二甲酯的制备
向5-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]-3-甲氧基-苯-1，2-二甲酸二甲酯(3g，7.33mmol，1当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加盐酸/二噁烷(4M，20mL，10当量)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。得到呈黄色固体的产物(2.5g，盐酸)。LC/MS(ESI)m/z：310.1[M+1]+.
步骤7：5-((1r，3r)-3-(((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)环丁氧基)- 3-甲氧基邻苯二甲酸二甲酯的制备
在15℃下，向5-(3-氨基环丁氧基)-3-甲氧基-苯-1，2-二甲酸二甲酯(2.4g，6.94mmol，1当量，盐酸)于二氯乙烷(30mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(3.51g，34mmol，4.8mL，5当量)。添加后，将混合物在此温度下搅拌10分钟，并且然后在15℃下逐滴添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.11g，5.21mmol，0.75当量)。将所得混合物在15℃下搅拌20分钟。然后在15℃下添加乙酸硼氢化钠(4.41g，20mmol，3当量)，将混合物在15℃下搅拌0.5小时。用二氯甲烷(40mL x 5)萃取混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，7/1)进一步纯化。得到呈白色固体的产物(1.9g，3.75mmol，54％产率)。LC/MS(ESI)m/z：407.3[M-99]+.
步骤8：5-((1r，3r)-3-(((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)(乙基)氨基)环丁 氧基)-3-甲氧基邻苯二甲酸二甲酯的制备
向碘乙烷(753.68mg，4.83mmol，386.50uL，4.00当量)和5-[3-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基氨基]环丁氧基]-3-甲氧基-苯-1，2-二甲酸二甲酯(612.00mg，1.21mmol，1.00当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(584.38mg，4.23mmol，3.50当量)。将混合物在70℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物用水(15mL)稀释，并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化，以得到呈黄色油的产物(405.00mg，0.76mmol，62％产率)。LC/MS(ESI)m/z：535.2[M+1]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88(d，J＝2.0Hz，1H)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.14(s，1H)，3.89(d，J＝13.6Hz，9H)，3.47(s，1H)，2.70(s，4H)，2.56(d，J＝6.0Hz，2H)，2.24-2.44(m，4H)，2.19(d，J＝6.8Hz，2H)，1.77(s，2H)，1.46(s，9H)，1.26(s，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤9：5-((1r，3r)-3-(((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)(乙基)氨基)环丁 氧基)-3-甲氧基邻苯二甲酸的制备
向5-[3-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-乙基-氨基]环丁氧基]-3-甲氧基-苯-1，2-二甲酸二甲酯(405.00mg，0.76mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加含单水氢氧化锂(127.15mg，3.03mmol，4.00当量)的水(2mL)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，并且用盐酸(1M)将pH调节到5-6。然后将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈黄色油的产物(200mg，0.39mmol，52％产率)。LC/MS(ESI)m/z：507.2[M+1]+.
步骤10：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-((1r，3r)-3-(乙基(哌啶-4-基甲基)氨基) 环丁氧基)-4-甲氧基异吲哚-1，3-二酮的制备
向5-[3-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-乙基-氨基]环丁氧基]-3-甲氧基-邻苯二甲酸(200.00mg，0.40mmol，1.00当量)于乙酸(10mL)中的溶液中添加乙酸钠(97.16mg，1.18mmol，3.00当量)和3-氨基哌啶-2，6-二酮(77.98mg，0.47mmol，1.20当量，盐酸盐)。将混合物在110℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黑棕色油的产物(138.00mg，0.25mmol，64％产率，甲酸盐)。LC/MS(ESI)m/z：499.2[M+1]+.
步骤11：N-((1r，3r)-3-(4-氰基-3，5-二甲基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)- 5-(4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-氧代哌啶-3-基)-7-甲氧基-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧 基)环丁基)(乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-6-[3-[乙基(4-哌啶基甲基)氨基]环丁氧基]-4-甲氧基-异吲哚-1，3-二酮(128.00mg，0.24mmol，1.00当量，甲酸盐)和5-氯-N-[3-(4-氰基-3，5-二甲基-苯氧基)-2，2，4，4-四甲基-环丁基]吡嗪-2-甲酰胺(97.05mg，0.24mmol，1.00当量)于二甲亚砜(2mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(60.75mg，0.47mmol，81.88uL，2.00当量)。将混合物在120℃下搅拌2小时。过滤反应混合物，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈米白色固体的产物(78.30mg，0.078mmol，33％产率，98％纯度，三氟乙酸盐)。％)。LC/MS(ESI)m/z：875.5[M+1]+；1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.24-9.42(m，1H)，8.62(s，1H)，8.38(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83-6.94(m，2H)，6.76(s，2H)，4.99-5.12(m，2H)，4.52(d，J＝11.2Hz，2H)，4.30(s，1H)，4.15(d，J＝7.2Hz，1H)，3.88-3.99(m，5H)，3.46-3.57(m，4H)，2.74-3.31(m，6H)，2.53-2.71(m，3H)，2.43(s，6H)，1.76-2.23(m，4H)，1.19(s，10H)，1.12(s，6H)。
示例性化合物199的示例性合成：N-((1r，3r)-3-(4-氰基-3，5-二甲基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-5-(4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧基)环丁基)(异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
步骤1：2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
在0℃下，向2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸(1.00g，4.048mmol，1.00当量)于MeOH中的搅拌溶液中分份逐滴添加二氯化硫酰酯(1.44g，12.144mmol，3.00当量)。将所得混合物在50℃下搅拌2小时。将所得混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释。将反应在0℃下用水/冰淬灭。将所得混合物用3x 30mL水洗涤。将所得混合物在减压下浓缩。这产生呈白色固体的2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(900mg，85.16％)。LC/MS(ESI)m/z：261.00[M+1]+.
步骤2：4-羟基-5-甲氧基邻苯二甲酸二甲酯的制备
在压力罐中向2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(900.00mg，3.447mmol，1.00当量)、DPPP(497.64mg，1.207mmol，0.35当量)、DIEA(2004.95mg，15.513mmol，4.5当量)和Pd(OAc)2(232.19mg，1.034mmol，0.3当量)于10mL MeOH中的溶液中添加甲苯。将混合物用氮气吹扫5分钟，并且然后在100℃下用一氧化碳加压至40atm过夜。将反应混合物冷却至室温并且过滤以去除不溶性固体。将水层用CH2Cl2(3x40 mL)萃取。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型-TLC(PE/EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈黄色油的产物(760mg，91.78％)。LC/MS(ESI)m/z：241.06[M+1]+.
步骤3：4-((1r，3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-甲氧基邻苯二甲酸二 甲酯的制备
在氮气气氛下在0℃下，向4-羟基-5-甲氧基苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯(1.50g，6.245mmol，1.00当量)和N-[(1s，3s)-3-羟基环丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.17g，6.245mmol，1.00当量)于THF中的搅拌溶液中分份添加PPh3(3.28g，12.489mmol，2当量)和DIAD(2.53g，12.489mmol，2当量)。将所得混合物在氮气气氛下在50℃下搅拌2小时。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将所得混合物用3x30mL水洗涤。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化。这产生呈黄色油的4-甲氧基-5-[(1r，3r)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯(2.5g，97.78％)。LC/MS(ESI)m/z：410.17[M+1]+.
步骤4：((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-二氧代异吲哚- 5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气气氛下在室温下，向4-甲氧基-5-[(1r，3r)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环丁氧基]苯-1，2-二甲酸1，2-二甲酯(2.56g，6.253mmol，1.00当量)和3-氨基哌啶-2，6-二酮(2.40g，18.758mmol，3当量)于吡啶中的搅拌溶液中分份添加LiI(2.51g，18.758mmol，3当量)。将最终的反应混合物在120℃下用微波辐射照射3小时。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将所得混合物用3x30mL水洗涤。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，以得到呈灰色固体的产物(1.2g，40.53％)。LC/MS(ESI)m/z：418.00[M+1]+.
步骤5：5-((1r，3r)-3-氨基环丁氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲氧基异吲 哚-1，3-二酮的制备
在氮气气氛下在0℃下，向N-[(1r，3r)-3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g，2.534mmol，1.00当量)于DCM中的搅拌溶液中逐滴分份添加2，2，2-三氟乙醛(5mL)。将所得混合物在氮气气氛下在室温下搅拌1小时。将所得混合物在减压下浓缩，以得到产物。LC/MS(ESI)m/z：374.13[M+1]+.
步骤6：2-(2，6-二氧代哌晾-3-基)-5-((1r，3r)-3-(异丙基氧基)环丁氧基)-6-甲 氧基异吲哚-1，3-二酮的制备
在氮气气氛下在室温下，向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-甲氧基-6-[(1r，3r)-3-氨基环丁氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(1.10g，2.946mmol，1.00当量)和丙-2-酮(1.71g，29.462mmol，10.00当量)于DCM和MeOH中的搅拌溶液中分份添加STAB(5.00g，23.569mmol，8.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2小时。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脱，以得到呈白色固体的产物(1.2g，98.04％)。LC/MS(ESI)m/z：416.17[M+1]+.
步骤7：4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-二氧代异 吲哚-5-基)氧基)环丁基)(异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气气氛下在0℃下，向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-甲氧基-6-[(1r，3r)-3-[(丙-2-基)氨基]环丁氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(1.20g，2.888mmol，1.00当量)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.85g，8.665mmol，3.00当量)于i-PrOH(30.00mL)中的搅拌溶液中分份添加Ti(Oi-Pr)4(2.46g，8.665mmol，3.00当量)和NaBH3CN(1.09g，17.331mmol，6.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2小时。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将所得混合物用3x20mL水洗涤。将残余物通过反相色谱法纯化。这产生呈淡黄色固体的产物(550mg，31.08％)。LC/MS(ESI)m/z：613.32[M+1]+.
步骤8：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(异丙基(哌啶-4-基甲基)氨 基)环丁氧基)-6-甲氧基异吲哚-1，3-二酮的制备
在氮气气氛下在0℃下，向4-[[(丙-2-基)[(1r，3r)-3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]环丁基]氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(550.00mg，1当量)于DCM中的搅拌溶液中逐滴分份添加2，2，2-三氟乙醛(2.00mL)。将所得混合物在氮气气氛下在室温下搅拌1小时。将所得混合物在减压下浓缩，以得到产物。LC/MS(ESI)m/z：513.26[M+1]+.
步骤9：N-((1r3r)-3-(4-氰基-3，5-二甲基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-5- (4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧 基)环丁氧基)(异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
在室温下，向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-甲氧基-6-[(1r，3r)-3-[异丙基(哌啶-4-基甲基)氨基]环丁氧基]异吲哚-1，3-二酮(550.00mg，1.073mmol，1.00当量)和5-氯-N-[(1r，3r)-3-(4-氰基-3，5-二甲基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基]吡嗪-2-甲酰胺(487.35mg，1.180mmol，1.1当量)于DMF中的搅拌溶液中分份添加K2CO3(444.86mg，3.219mmol，3当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将所得混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释。将水层用EtOAc(3x 30mL)萃取。将所得混合物用3x 20mL水洗涤。将残余物通过反相色谱法纯化。这产生呈白色固体的5-[4-([异丙基[(1r，3r)-3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]环丁基]氨基]甲基)哌啶-1-基]-N-[(1r，3r)-3-(4-氰基-3，5-二甲基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基]吡嗪-2-甲酰胺(363.0mg，38.05％)。LC/MS(ESI)m/z：889.30[M+1]+；1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.61(d，J＝1.3Hz，1H)，8.34(d，J＝1.4Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.11(s，1H)，6.77(s，2H)，5.09(dd，J＝13.0，5.4Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.51(d，J＝12.8Hz，2H)，4.30(s，1H)，3.99-3.91(m，4H)，3.66(q，J＝8.2Hz，1H)，3.04-2.82(m，4H)，2.64-2.52(m，1H)，2.43(s，6H)，2.27(s，1H)，2.22(dd，J＝19.4，10.0Hz，3H)，2.03(d，J＝13.1Hz，1H)，1.86(d，J＝12.8Hz，2H)，1.70(s，1H)，1.20(s，6H)，1.12(s，8H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)。
示例性化合物227的示例性合成：N-((1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-5-(4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲氧基-1-氧代异吲哚-5-基)氧基)环丁基)(异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
步骤1：4-(苄氧基)-3-羟基苯甲醛的制备
向500-mL圆底烧瓶中放入3，4-二羟基苯甲醛(50.00g，361.999mmol，1.00当量)、DMF(150.00mL)、KI(3.00g，18.100mmol，0.05当量)、K2CO3(55.03g，398.199mmol，1.10当量)。随后在0℃下在搅拌下逐滴添加BnBr(66.87g，390.959mmol，1.08当量)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌5小时。用500mL的EA稀释所得溶液。将所得混合物用2x500mL盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(0％-50％)的硅胶柱上。这产生呈黄色固体的13.3g(16.10％)的4-(苄氧基)-3-羟基苯甲醛。LC/MS(ESI)m/z：228.90[M+1]+.
步骤2：4-(苄氧基)-3-羟基-2-碘苯甲醛的制备
在0℃下向1000mL圆底烧瓶中添加4-(苄氧基)-3-羟基苯甲醛(10.00g，43.812mmol，1.00当量)和吡啶(100.00mL，1242.353mmol，28.36当量)。在0℃下向上述混合物中添加单氯化碘(8.54g，52.575mmol，1.20当量)。将所得混合物在0℃下搅拌另外3天。将所得混合物用EtOEt(300x3mL)萃取。将合并的有机层用水(500x5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，以得到呈淡黄色固体的4-(苄氧基)-3-羟基-2-碘苯甲醛(3.5g，22.56％)。LC/MS(ESI)m/z：354.98[M+1]+.
步骤3：4-(苄氧基)-2-碘-3-甲氧基苯甲醛的制备
在空气氛围下在室温下，向4-(苄氧基)-3-羟基-2-碘苯甲醛(2.75g，0.008mmol，1.00当量)和MeI(3.31g，0.023mmol，3当量)的搅拌溶液/混合物中分份添加丙酮(50.00mL，680.107mmol，87583.68当量)。在室温下向上述混合物中逐滴分份添加K2CO3(3.22g，0.023mmol，3当量)持续2分钟。将所得混合物在50℃下搅拌另外3小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用水(5x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脱，以得到呈淡黄色固体的4-(苄氧基-2-碘)-3-甲氧基苯甲醛(3g，104.93％)。LC/MS(ESI)m/z：368.99[M+1]+.
步骤4：4-(苄氧基)-2-碘-3-甲氧基苯甲酸的制备
在空气气氛下在室温下向4-(苄氧基)-2-碘-3-甲氧基苯甲醛(3.00g，8.148mmol，1.00当量)和2-甲基-2-丁烯(21.15g，301.491mmol，37.00当量)的搅拌溶液/混合物中添加t-BuOH(84.00mL，883.953mmol，108.48当量)和THF(77.00mL，950.410mmol，116.64当量)。在室温下向上述混合物中逐滴分份添加NaClO2(6.63g，73.336mmol，9.00当量)和NaH2PO4(6.84g，57.039mmol，7.00当量)和H2O(6.50mL，360.804mmol，44.28当量)。将所得混合物在室温下搅拌另外5小时。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(15∶1)洗脱，以得到呈淡黄色固体的4-(苄氧基)-2-碘-3-甲氧基苯甲酸(3.5g，111.81％)。
步骤5：4-(苄氧基)-2-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
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在空气气氛下在室温下向4-(苄氧基)-2-碘-3-甲氧基苯甲酸(3.50g，9.111mmol，1.00当量)和TMSCHN2(3.12g，27.315mmol，3.00当量)的搅拌混合物中添加MeOH(35.15mL，1096.976mmol，95.29当量)和DCM(35.15mL，413.863mmol，60.69当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(20：1)洗脱，以得到呈淡黄色固体的4-(苄氧基)-2-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯(3.23g，44.71％)。LC/MS(ESI)m/z：399.05[M+1]+.
步骤6：4-羟基-2-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
在空气气氛下在0℃下向4-(苄氧基)-2-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.00g)和硫化二甲酯(30.00mL)的搅拌溶液中分份添加TFA(90.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，以得到呈淡黄色固体的4-羟基-2-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.3g)。LC/MS(ESI)m/z：309.07[M+1]+.
步骤7：4-((1r，3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-2-碘-3-甲氧基苯甲酸 甲酯的制备
在氮气气氛下在室温下，向4-羟基-2-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.30g，4.220mmol，1.00当量)和N-[(1s，3s)-3-羟基环丁基]氨基甲酸叔丁酯(0.79g，4.220mmol，1.00当量)的搅拌混合物中添加THF(20.00mL，246.860mmol，58.50当量)和PPh3(2.21g，8.440mmol，2.00当量)。在0℃下向上述混合物中添加DIAD(1.71g，8.440mmol，2.00当量)。将所得混合物在50℃下搅拌另外过夜。将所得混合物用EtOAc(100x3mL)萃取。将合并的有机层用水(100x5 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，以得到呈淡黄色固体的2-碘-3-甲氧基-4-[(1r，3r)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁氧基]苯甲酸甲酯(1.6g，79.44％)。LC/MS(ESI)m/z：500.07[M+23]+.
步骤8：4-((1r，3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-3-甲氧基-2-乙烯基苯 甲酸甲酯的制备
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入2-碘-3-甲氧基-4-[(1r，3r)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁氧基]苯甲酸甲酯(1.70g，3.562mmol，1.00当量)、乙烯基三氟-λ4-硼烷钾(2385.47mg，17.809mmol，5.00当量)、PPh3(186.84mg，0.712mmol，0.20当量)、PdCl2(63.16mg，0.356mmol，0.10当量)、Cs2CO3(4641.94mg，14.247mmol，4.00当量)、THF(16.00mL，0.222mmol，0.06当量)、H2O(10.00mL，0.555mmol，0.16当量)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌6小时。将所得混合物浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(0％-100％)的硅胶柱上。这产生呈固体的530mg(39％)的产物。LC/MS(ESI)m/z：321.95[M-55]+.
步骤9：4-((1r，3r)-3-氨基环丁氧基)-3-甲氧基-2-乙烯基苯甲酸甲酯的制备
向100-mL圆底烧瓶中放入甲基-2-乙烯基-3-甲氧基-4-[(1r，3r)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁氧基]苯甲酯(530.00mg，1.404mmol，1.00当量)、DCM(5.00mL，0.059mmol，0.04当量)、三氟乙醛(3.00mL，0.031mmol，0.02当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将所得混合物浓缩。这产生呈黄色油的500mg(128.40％)的2-乙烯基-3-甲氧基-4-[(1r，3r)-3-氨基环丁氧基]苯甲酸甲酯。
步骤10：4-((1r，3r)-3-(异丙基氨基)环丁氧基)-3-甲氧基-2-乙烯基苯甲酸甲酯 的制备
向50-mL圆底烧瓶中放入2-乙烯基-3-甲氧基-4-[(1r，3r)-3-氨基环丁氧基]苯甲酸甲酯(500.00mg，1.803mmol，1.00当量)、丙酮(523.58mg，9.015mmol，5.00当量)、DCM(5.00mL)。随后在0℃下分若干批添加STAB(1146.37mg，5.409mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)的硅胶柱上。这产生呈黄色油的610mg的产物。LC/MS(ESI)m/z：320.15[M+1]+.
步骤11：4-((异丙基((1r，3r)-3-(2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)-3-乙烯基苯氧基) 环丁基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向50-mL圆底烧瓶中放入甲基-2-乙烯基-3-甲氧基-4-[(1r，3r)-3-(异丙基氨基)环丁氧基]苯甲酯(610.00mg，1.910mmol，1.00当量)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1221.97mg，5.729mmol，3.00当量)、DCM(10.00mL)。随后在0℃下分若干批添加STAB(2023.85mg，9.549mmol，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。将所得混合物浓缩。将残余物施加到具有H2O:ACN(100％-0％)的硅胶柱上。这产生呈黄色油的400mg(40.54％)的产物。LC/MS(ESI)m/z：517.40[M+1]+.
步骤12：4-((((1r，3r)-3-(3-甲酰基-2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯氧基)环丁基) (异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向100-mL圆底烧瓶中放入4-([异丙基[(1r，3r)-3-[3-乙烯基-2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯氧基]环丁基]氨基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.00mg，0.387mmol，1.00当量)、THF(25.00mL)、NaIO4(248.38mg，1.161mmol，3.00当量)、NMO(136.04mg，1.161mmol，3.00当量)、OsO4(19.68mg，0.077mmol，0.20当量)、H2O(5.00mL)。将所得溶液在室温下搅拌10分钟。将所得混合物浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上。这产生呈淡黄色油的61mg(30.38％)的产物。LC/MS(ESI)m/z：519.25[M+1]+。
步骤13：4-((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲氧基-1-氧代异吲 哚-5-基)氧基)环丁基)(异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向50-mL圆底烧瓶中放入4-([异丙基[(1r，3r)-3-[3-甲酰基-2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯氧基]环丁基]氨基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(61.00mg，0.118mmol，1.00当量)、3-氨基哌啶-2，6-二酮(15.07mg，0.118mmol，1.00当量)、DCM(5.00mL，0.059mmol，0.50当量)、AcOH(0.50mL，0.008mmol，0.07当量)。随后在0℃下分若干批添加STAB(124.63mg，0.588mmol，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用50mL的DCM稀释。将所得混合物用1x50mL盐水洗涤。将固体在减压下在烘箱中干燥。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上。这产生呈黄色固体的50mg(71.00％)的产物。LC/MS(ESI)m/z：599.20[M+1]+.
步骤14：3-(5-((1r，3r)-3-(异丙基(哌啶-4-基甲基)氨基)环丁氧基)-4-甲氧基- 1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的制备
向25-mL圆底烧瓶中放入4-([异丙基[(1r，3r)-3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲氧基-1-氧代-3H-异吲哚-5-基]氧基]环丁基]氨基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.00mg，0.084mmol，1.00当量)、DCM(2.00mL)、三氟乙醛(1.00mL，0.010mmol，0.12当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物浓缩。这产生呈黄色固体的45mg的产物。
步骤15：N-((1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-5-(4- ((((1r，3r)-3-((2-(2，6-二氧代哌晾-3-基)-4-甲氧基-1-氧代异吲哚-5-基)氧基)环丁 基)(异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
向25-mL圆底烧瓶中放入3-[4-甲氧基-1-氧代-5-[(1r，3r)-3-[异丙基(哌啶-4-基甲基)氨基]环丁氧基]-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2，6-二酮(45.00mg，0.090mmol，1.00当量)、DMF(1.00mL)、5-氯-N-((1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)吡嗪-2-甲酰胺(38.00mg，0.090mmol，1.00当量)。K2CO3(25.00mg，0.180mmol，2.00当量)。将所得混合物在油浴中在100℃下搅拌16小时。将所得混合物通过制备型HPLC纯化。这产生呈米白色固体的8.2mg的产物。LC/MS(ESI)m/z：881.50[M+1]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(d，J＝1.3Hz，1H)，8.02(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，4.2Hz，2H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87-6.78(m，2H)，5.36(s，1H)，5.32(s，3H)，5.21(dd，J＝13.3，5.2Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.57-4.44(m，3H)，4.35(d，J＝16.1Hz，1H)，4.15(d，J＝8.8Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.98(s，3H)，3.77(s，2H)，2.98(s，3H)，2.95-2.78(m，1H)，2.42-2.31(m，1H)，2.31-2.19(m，1H)，2.02(d，J＝7.0Hz，2H)，1.33(s，5H)，1.26(d，J＝22.0Hz，16H)，1.00(s，3H)，0.90(t，J＝6.4Hz，1H)。
蛋白质水平控制
本说明书还提供了用于控制细胞内蛋白质水平的方法。所述方法基于如本文所述的化合物的使用，使得靶蛋白质AR在体内的降解将导致降低生物系统中的靶蛋白质的量，优选地提供具体治疗益处。
以下实例用于帮助描述本公开，但不应视为以任何方式限制本公开。
在某些实施例中，本说明书提供了以下示例性AR降解双官能分子(表1A-1C的化合物或化合物1-247)，包含其盐、多晶型物、类似物、衍生物和氘化形式。
在本文所述的任何方面或实施例中，化合物是选自示例性化合物1-247或选自表1A、1B和1C的化合物。
测试由本公开的化合物驱动的AR降解的测定。
雄激素受体ELISA测定：使用类似方案，在LNCaP和/或VCaP细胞中在以下测定中评估化合物。以下描述了使用VCaP细胞的方案。使用PathScanAR Sandwich ELISA(细胞信号传导公司(Cell Signaling)目录号12850)，根据以下测定步骤进行雄激素受体ELISA测定。
VCaP细胞以100μL/孔的体积以40,000个细胞/孔接种于康宁(Coming)3904板中的VCaP测定培养基[无酚红RPMI(吉博科(Gibco)目录号11835-030)；5％活性炭吸附型(经葡聚糖处理)FBS(欧米茄科学公司(Omega Scientific)，目录号FB-04)；1％penstrep(生命技术公司(LifeTechnologies)，吉博科目录号：10378-016)]中。使细胞生长最少3天。
首先，用在0.01％DMSO中——在聚丙烯板中稀释的化合物给药细胞，从而避免根据以下方案使用外柱：(1)(i)制备在DMSO中的1000x储备液板；(ii)将20mM储备液用DMSO(5μL+28.3μL DMSO)＝3mM以1/6.7稀释到行H；(iii)从行H朝向行B执行1/2对数剂量(10μL双官能化合物+20μL DMSO)的连续稀释，其中行A保留用于DMSO；(iv)总共7个剂量(此1000x板中的最终浓度将为3mM、1mM、333μM、111μM等)。(2)(i)制备在培养基中的10x储备液板；(ii)将2.5μL的1000x储备液转移到新的10x储备液板(使用12通道移液器，从A(DMSO对照)开始，直到H。当将247.5μL的培养基添加到此板中时，其用作10x储备液；(iii)所制备的培养基+1nM R1881用于制备10x储备液板；(iv)将247.5μL的培养基与1nM R1881添加到10x储备液板的每个孔中，混合。
然后向细胞中加入22μL的10x储备液并温育5小时。制备1x细胞信号传导公司细胞裂解缓冲液(目录号9803；试剂盒随附)以具有50μL/孔，并且保持在冰上。抽吸培养基，并且添加100μL 1x细胞溶解缓冲液/孔。将细胞置于位于冷室中的振荡器上持续10分钟且以速度7振荡。混合裂解物混合物，并且将20μL转移到ELISA板中的100μl稀释剂中(0.15μg/ml-0.075μg/ml)。将裂解物-稀释剂混合物在位于冷室中的振荡器上在4℃下以速度5(轻缓涡旋)储存过夜。
将裂解物-稀释剂混合物在37℃下振荡30分钟。使小鼠AR抗体、抗小鼠抗体、TMB和终止溶液达到室温。制备试剂盒中包含的1x ELISA缓冲液并将其装载在储库中。丢弃板中的培养基，将ELISA板在纸巾上用力拍打并用200μl ELISA洗涤缓冲液洗涤4次，前三次洗涤使用洗板机并且第四次洗涤使用八通道抽吸器以更充分地抽吸溶液。
接下来，添加100μL/孔的小鼠AR检测Ab；盖住板并在37℃下振荡1小时；丢弃板中的培养基，在纸巾上轻拍板，并且用200μL ELISA洗涤缓冲液洗涤四次，其中前三次洗涤用洗板机并且第四次洗涤用八通道抽吸器；添加100μL/孔的抗小鼠-HRP缀合的Ab(试剂盒随附)；盖住板并在37℃下振荡30分钟；使TMB试剂达到室温；丢弃板中的培养基，在纸巾上轻拍板，并且用200μL ELISA洗涤缓冲液洗涤四次，其中前三次洗涤用洗板机并且第四次洗涤用八通道抽吸器；在纸巾上轻拍板；向每个孔中添加100μL TMB并且振荡板2分钟，同时观察颜色。当出现浅蓝色时，添加(100μL)终止溶液。振荡培养板并且在450nM处读取。
经抗雄激素疗法治疗的患者的前列腺癌进展通常涉及雄激素受体(AR)信号传导增强的若干机理之一，包含增加的瘤内雄激素合成、增加的AR表达和AR突变。本文所述的双官能分子同时结合所选标靶和E3连接酶，通过诱导靶向病理蛋白的靠近和降解来引起泛素化。与作为竞争过程的传统靶标抑制不同，降解是渐进过程。因此，内源性配体、靶标表达或靶标中的突变不大容易增加。因此，此技术对于解决前列腺癌患者的AR抗性机理似乎是理想的。
使用GraphPad Prism软件分析数据并作图。测定表1A、1B和1C的示例性化合物，并且以下表2A、2B和2C中示出了数据。表2A、2B和2C中的DC50(nM)类别(LNCaP和/或VCaP细胞中的ARELISA降解)如下：A＜1nM；1≤B＜10nM；10≤C＜100nM；D≥100nM。表2中的Dmax(％)类别(LNCaP和/或VCaP细胞中的AR ELISA降解)如下：A≥70；50≤B＜70；C＜50
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描述了新型双官能分子，所述新型双官能分子含有选择性或优选地与AR蛋白结合的募集部分和E3泛素连接酶募集部分。本公开的双官能分子主动泛素化突变AR，从而使得蛋白酶体降解，导致细胞增殖抑制和凋亡诱导。
本申请中通篇引用的所有参考文献、专利、待决专利申请和已公布专利的内容以引用方式明确并入本文。
本领域的技术人员仅仅使用常规实验将认识到或能够确认本文中描述的公开的具体实施例的许多等效物。这些等效形式旨在被以下附权利要求书涵盖。应当理解，本文所述的详细实例和实施例仅为了举例说明目的而给出，且决不视为对本公开的限制。根据其的各种修改或变化将被所属领域的技术人员考虑到，并且包含在本申请的实质和范围内且被视为在所附权利要求书的范围内。例如，可以改变成分的相对数量以优化所期望的效应，可以添加其它成分，和/或可以用类似成分取代一种或多种所述成分。与本公开的系统、方法和工艺相关的其它有利特点和功能从所附权利要求书将显而易见。此外，所属领域的技术人员仅使用常规实验就认识到或能够确定本文所述的本公开的特定实施例的许多等效物。这些等效形式旨在被以下附权利要求书涵盖。

Claims (24)

1.一种具有以下化学结构的异双官能化合物：
PTM―L―CLM，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
(a)所述CLM是与小脑蛋白E3泛素连接酶结合的小分子E3泛素连接酶结合部分，并且由以下化学结构表示：
其中：
W选自由以下组成的组：CH2、O、C＝O、环丙烷、NH和N-烷基；
G是H、OH或未经取代的直链或支链C1-3烷基；
Q1、Q2、Q3和Q4中的每一个表示被选自H和R的基团取代的N或C；
A独立地选自基团H、未经取代的直链或支链C1-3烷基(例如，
甲基)、-CN、Cl和F；
n是1至4的整数(例如，1、2、3或4)；
每个R选自由以下组成的组：H、OH、NH2、未经取代或经取代的直链或支链C1-4烷基(例如，甲基或乙基)、OR2(例如，甲氧基或乙氧基)、-Cl、-F、-Br、-CF3和-CN；
R1是H或未经取代或经取代的C1-3烷基(例如，甲基)；
R2独立地选自由以下组成的组：H和未经取代或经取代的C1-3烷基(例如，甲基、乙基或异丙基，各自任选地被氘化)；并且
表示可是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键，
其中一个或两个R基团是附接点或被修饰以共价连接到接头(L)；
(b)所述PTM是与雄激素受体结合的小分子雄激素受体(AR)靶向部分，并且由以下化学结构表示：
其中：
W1是其中RABM1和RABM2各自独立地是H、-CN(例如，RABM1是CN并且RABM2是H，或者RABM1是H并且RABM2是CN)、未经取代或经取代的C1-C3烷基(例如，未经取代或经取代的C1-C2烷基或甲基)、卤素(例如，Cl、Br或F)、未经取代或经取代的C1-C4烷氧基(例如，氘化C1-C3烷氧基、甲氧基、乙氧基或氘化甲氧基)；
Y1是CH2或O；
Q是4-6元环烷基、8-10元稠合的双环环烷基、具有1或2个杂原子(例如，1或2个氮原子)的8-10元稠合的双环杂环烷基、7-9元螺环烷基或具有1或2个杂原子(例如，1或2个氮原子)的7-9元螺杂环烷基，其中各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代来取代：H、OH和C1-C2烷基(例如，所述4-6元环烷基任选地被至多四个C1-C2烷基，如四个甲基取代)；
W2是具有0至2个杂原子(例如，0、1或2个氮原子)的5或6元芳香族基团，任选地被1或2个RW2取代；
每个RW2独立地是：H；OH；卤素；直链或支链C1-3烷基(例如，
甲基)；
表示可是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
是接头(L)附接点；
(c)所述L是将所述CLM共价偶联到所述PTM的键或化学连接基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由以下化学结构表示：
其中共价连接到L的R是O、N*或NH，其中N*是与所述化学连接基团共用的氮原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由以下化学结构表示：
其中共价连接到L的R是O、N*或NH，其中N*是与所述化学连接基团共用的氮原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中以下中的至少一项成立：
(i)W1选自：
(ii)Q选自：
(iii)W2是键或选自：
以及
(iv)其组合，
其中虚线指示附接点。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述PTM由以下化学结构表示：
其中：
RABM1和RABM2各自独立地是H、-CN、甲基、卤素、甲氧基、乙氧基或氘化甲氧基；
Q是4-6元环烷基、8-10元稠合的双环环烷基、具有1或2个杂原子的8-10元稠合的双环杂环烷基、7-9元螺环烷基或具有1或2个杂原子的7-9元螺杂环烷基，其中各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代来取代：H、OH和甲基；
W2是具有0至2个杂原子的5或6元芳香族基团，任选地被1或2个RW2取代；
每个RW2独立地是：H；OH；卤素；或甲基；
表示可是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
是接头附接点。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结构：
其中：
W独立地选自基团CH2、C＝O和环丙烷；
A选自H、F、-CN或甲基；
R1是H或甲基；
n是1或2；
每个R独立地选自H、-Cl、-F、-Br、任选地经取代的直链或支链C1-3烷基(例如，甲基或乙基)、任选地经取代的直链或支链C1-3烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或)；
其中一个或两个R基团被修饰以共价连接到所述化学连接基团(L)；并且
表示可是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化学连接基团(L)包括以下化学结构：
其中：
WL1是具有0-3个杂原子(例如，1、2或3个选自O和N的杂原子)的5或6元环(例如，5或6元环烷基或5或6元环烷基杂环烷基)或具有0-3个杂原子(例如，0、1、2或3个选自O和N的杂原子)的C8-11螺杂环烷基，各自任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)或甲基取代；
YL1是键、未经取代或经取代的直链或支链C1-5烷基(C1、C2、C3、C4或C5烷基)，其中一个或多个C原子任选地被O(例如，未经取代或经取代的直链或支链C1-5烷基-O(C1、C2、C3、C4或C5烷基))替换，并且每个碳任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)、甲基或乙基取代)；
YL2是键、O或未经取代或经取代的直链或支链C1-3烷基(C1、C2或C3烷基)，其中每个碳任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)、甲基或乙基取代；
WL2是具有0-3个杂原子(例如，1、2或3个选自O和N的杂原子)的3-7元环(例如，4-6元环烷基或4-6元杂环烷基)、C5-11螺杂环烷基(例如，C5-8或C6-7螺杂环烷基)、6-10元稠合的双环环烷基或6-10元稠合的双环杂环烷基，各自任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)、氘或甲基取代；
YL3是键或C1-C4烷基(C1、C2、C3或C4烷基)，其中一个或多个C原子(例如，一个碳原子)任选地被O或NRL替换，并且其中：每个碳任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)或直链或支链C1-C4烷基取代；
RL是：H；任选地被以下取代的直链或支链C1-4烷基：一个或多个卤素(例如，F)、氘或C＝O(例如，甲基、乙基、异丙基、-CH2-CF3、-CH2-CHF2或–(C＝O)CH3)；直链或支链C1-3羟烷基(例如，C2羟烷基)；(CH2)n—具有1-3个杂原子(例如，1或2个选自O和N的杂原子)，如的4至6元杂环烷基；任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)、甲基或氘取代的
m是1至6的整数(例如，1、2、3、4、5或6)；
n是0至3的整数(例如，0、1、2或3)；
o是1至3的整数(例如，1、2或3)；
WL3是3-7元环(例如，4-6元环烷基或4-6元杂环烷基)，各自具有0-3个杂原子(例如，1、2或3个选自O和N的杂原子)，并且任选地被卤基(例如，F、Cl、Br)或甲基取代；并且
YL4是键、O或(CH2)o-O，任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)或甲基取代。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中L是用于将所述PTM共价偶联到所述CLM的方式。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化学连接基团(L)选自由以下组成的组：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
其中：
RL是：H；任选地被以下取代的直链或支链C1-4烷基：一个或多个卤素(例如，F)、氘或C＝O(例如，甲基、乙基、异丙基、-CH2-CF3、-CH2-CHF2或–(C＝O)CH3)；直链或支链C1-3羟烷基(例如，C2羟烷基)；(CH2)n—具有1-3个杂原子(例如，1或2个选自O和N的杂原子)，如的4至6元杂环烷基；任选地被卤素(例如，F、Cl、Br)、甲基或氘取代的
p是0至3的整数(例如，0、1、2或3)；
q是1至3的整数(例如，1、2或3)；
r是1至3的整数(例如，1、2或3)；
s是0至4的整数(例如，0、1、2、3或4)；
指示与所述CLM或所述PTM共价连接的位点；并且
*指示与所述CLM或所述PTM共价连接的位点，或是与所述CLM或所述PTM共用的原子。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中以下中的至少一项成立：
(a)ULM由以下表示：
其中：
所述CLM的指示与所述化学连接基团的附接点；并且
N*是与所述化学连接基团共用的氮原子；
(b)所述PTM由以下表示：
/>
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其中所述PTM的指示与所述接头(L)的附接点；(c)所述L是选自以下的化学连接基团(L)：
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/>
/>
其中：
指示与所述ULM或所述PTM共价连接的位点；
*指示与所述ULM或所述PTM共价连接的位点或是与所述ULM或所述PTM共用的原子；并且
**指示与所述ULM共价连接的位点或是与所述ULM共用的原子；或
(d)其组合。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
W是C＝O、CH2或
A是H、F、甲基或-CN；
R是H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或各自任选地被氘(例如，-CD3)或F取代；并且
R1是H。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中以下中的至少一项成立：
所述PTM是选自表1A、1B或1C的化合物的PTM；
所述CLM是选自表1A、1B或1C的化合物的CLM；并且
所述L是选自表1A、1B或1C的化合物的L。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由表1A、1B或1C的化合物1-247组成的组。
14.一种组合物，其包括有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物以及药学上可接受的载体。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述化合物进一步包括另外的生物活性剂或根据权利要求1至13中任一项所述的第二双官能化合物中的至少一种。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述另外的生物活性剂是抗癌剂。
17.一种组合物，其包括药学上可接受的载体和有效量的至少一种根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，所述组合物用于治疗与受试者的AR因果相关的疾病、病症或症状，其中所述组合物可有效治疗或改善所述疾病、所述病症或所述疾病或所述病症的至少一种症状。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述疾病或所述病症是癌症或肯尼迪病(Kennedy's Disease)或两者。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述癌症是前列腺癌。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括至少一种另外的生物活性剂，如抗癌剂。
21.一种治疗或预防与AR相关的疾病、病症或症状的方法，所述方法包括向有需要的患者提供，并且向所述患者施用有效量的如本文所述的化合物或包括其的组合物，其中所述化合物或所述组合物可有效治疗或改善所述疾病、所述病症或所述疾病或所述病症的至少一种症状。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述疾病或所述病症是癌症或肯尼迪病或两者。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包括有效量的至少一种另外的抗癌剂。
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