JP2023175957A - セレブロンリガンドおよび同リガンドを含む二機能性化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】セレブロンリガンドおよび同リガンドを含む二機能性化合物を提供すること。【解決手段】本記載は、セレブロンE3リガーゼ結合化合物に関し、上記化合物は、上記化合物を含む二機能性化合物を含み、それらは、標的ユビキチン化のモジュレーターとして、特に、本開示による二機能性化合物によって分解および/またはその他阻害される種々のポリペプチドおよび他のタンパク質の阻害剤として、有用性を作り出す。具体的には、本記載は、一端にセレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合するリガンドを、他端に標的タンパク質を結合する部分を含有する化合物を提供し、それにより、標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼの近傍に配されて、そのタンパク質の分解(および阻害)をもたらす。ほぼいかなるタイプの標的ポリペプチドの分解/阻害にも合致する広範な薬学的活性を呈する化合物を合成することができる。【選択図】なし
Description
関連出願との相互参照
本開示は、2018年4月13日出願の米国特許出願第15/953108号に優先権を請求する国際出願であり、上記米国特許出願は、2014年4月14日出願の米国仮特許出願第61/979,351号に優先権を主張する2015年4月14日出願の米国特許出願第14/686,640号の一部継続出願であって、かつ2014年4月14日出願の米国仮特許出願第61/979,351号および2015年6月4日出願の米国仮特許出願第62/171,090号に優先権を主張する2015年7月6日出願の米国特許出願第14/792,414号の一部継続出願であり、これらすべては参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
本開示は、2018年4月13日出願の米国特許出願第15/953108号に優先権を請求する国際出願であり、上記米国特許出願は、2014年4月14日出願の米国仮特許出願第61/979,351号に優先権を主張する2015年4月14日出願の米国特許出願第14/686,640号の一部継続出願であって、かつ2014年4月14日出願の米国仮特許出願第61/979,351号および2015年6月4日出願の米国仮特許出願第62/171,090号に優先権を主張する2015年7月6日出願の米国特許出願第14/792,414号の一部継続出願であり、これらすべては参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
参照文献の援用
2016年8月5日に出願され米国特許出願公開第2017/0065719号として公開された米国特許出願第15/230,354号;2017年11月1日に出願された米国特許出願第15/801,243号;および2016年7月11日に出願された米国特許出願第15/206,497号;および2016年7月13日に出願された米国特許出願第15/209,648号;および2017年10月11日に出願された米国特許出願第15/730,728号;2017年12月1日に出願された米国特許出願第15/829,541号;2018年1月26日に出願された米国特許出願第15/881,318号;および2015年4月14日に出願され米国特許出願公開第2015/0291562号として公開された米国特許出願第14/686,640号;および2015年7月6日に出願され米国特許出願公開第2016/0058872号として公開された米国特許出願第14/792,414号;および2014年7月11日に出願され米国特許出願公開第2014/0356322号として公開された米国特許出願第14/371,956号;および2016年3月18日に出願され米国特許出願公開第2016/0272639号として公開された米国特許出願第15/074,820号;および2018年1月31日に出願された米国特許出願第15/885,671号は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されたすべての参照文献は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
2016年8月5日に出願され米国特許出願公開第2017/0065719号として公開された米国特許出願第15/230,354号;2017年11月1日に出願された米国特許出願第15/801,243号;および2016年7月11日に出願された米国特許出願第15/206,497号;および2016年7月13日に出願された米国特許出願第15/209,648号;および2017年10月11日に出願された米国特許出願第15/730,728号;2017年12月1日に出願された米国特許出願第15/829,541号;2018年1月26日に出願された米国特許出願第15/881,318号;および2015年4月14日に出願され米国特許出願公開第2015/0291562号として公開された米国特許出願第14/686,640号;および2015年7月6日に出願され米国特許出願公開第2016/0058872号として公開された米国特許出願第14/792,414号;および2014年7月11日に出願され米国特許出願公開第2014/0356322号として公開された米国特許出願第14/371,956号;および2016年3月18日に出願され米国特許出願公開第2016/0272639号として公開された米国特許出願第15/074,820号;および2018年1月31日に出願された米国特許出願第15/885,671号は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されたすべての参照文献は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
本記載は、イミド系化合物を含む二機能性化合物を含めたイミド系化合物、および関連の使用方法を提供する。二機能性化合物は、標的ユビキチン化のモジュレーターとして、特に本開示による二機能性化合物によって分解されるおよび/またはその他阻害される種々のポリペプチドおよび他のタンパク質に関して有用である。
ほとんどの小分子薬は、窮屈かつ特徴のよく明らかにされたポケット内で酵素または受容体に結合する。一方で、タンパク質-タンパク質相互作用は、悪い意味で周知のように、それらの接触面が大きく、関与する溝が浅いかまたは境界面が平坦であるために、小分子を用いて標的とするのが難しい。E3ユビキチンリガーゼ(うち数百種がヒトでは公知である)は、基質特異性をユビキチン化にもたらし、それゆえに、ある多少のタンパク質基質に特異性のある一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガンドの開発は難題であることが明らかになってきており、これは部分的には、それらがタンパク質-タンパク質相互作用を途絶させなければならないという事実ゆえである。しかしながら、最近の開発では、これらのリガーゼに結合する特異的なリガンドが提供されている。例えば、最初の小分子E3リガーゼ阻害剤であるヌトリン類の発見から、E3リガーゼを標的とする追加的な化合物が報告されているが、この分野は依然と
して未開発にある。
して未開発にある。
治療上可能性のあるE3リガーゼの1つは、フォン・ヒッペル・リンドウ(von Hippel-Lindau(VHL))腫瘍抑制因子である。VHLは基質認識サブユニット/E3リガーゼ複合体VCBを含み、この複合体は、エロンギンBおよびCと、Cullin-2およびRbx1を含む複合体とを含む。VHLの主要な基質は低酸素誘導因子1α(HIF-1α)であり、この因子は、低い酸素レベルに応答して、血管新生促進成長因子であるVEGFおよび赤血球誘導性サイトカインであるエリスロポエチンなどの遺伝子を上方制御する転写因子である。発明者らは、がん、慢性貧血および虚血の重要な標的であるE3リガーゼVCBの基質認識サブユニットに対する、フォン・ヒッペル・リンドウ(VHL)の小分子リガンドを初めて生成し、結晶構造を得て、この化合物がVHLの腫瘍基質である転写因子HIF-1αの結合様式を模倣することを確認した。
セレブロンは、ヒトにおいてCRBN遺伝子によってコードされるタンパク質である。CRBNオーソログは植物からヒトまで高度に保存され、このことは生理学的な重要性を浮き彫りにしている。セレブロンは、損傷DNA結合タンパク質1(DDB1)、Cullin-4A(CUL4A)、およびcullins1制御因子(ROC1)と共にE3ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、数多くの他のタンパク質をユビキチン化する。完全には解明されていない機構を通じて、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、結果として線維芽細胞増殖因子8(FGF8)および線維芽細胞増殖因子10(FGF10)のレベルを増加させる。次にFGF8は、四肢および耳胞の形成などの数多くの発生過程を調節する。詰まるところは、このユビキチンリガーゼ複合体が胚における四肢の増生に重要であるということである。セレブロンの不在下では、DDB1は、DNA損傷結合タンパク質として機能するDDB2と共に複合体を形成する。
サリドマイドは、数多くの免疫適応の治療に対し認可されており、また、多発性骨髄腫を含めたある特定の新生物疾患の治療に対しても認可されている。多発性骨髄腫に加えて、サリドマイドおよびいくつかのその類似体はまた、現在、種々の他のタイプのがんの治療での使用について検討中にある。サリドマイドの抗腫瘍活性の正確な機構は今もなお明らかになっているところであり、血管新生を阻害することが知られている。このイミドの生物学について議論されている最近の文献としては、Lu et al Science 343, 305 (2014)およびKronke et al Science 343, 301 (2014)が挙げられる。
特に、サリドマイドおよびその類似体、例えばポモリナミオドおよびレナリノミドは、セレブロンを結合することが知られている。これらの剤はセレブロンを結合し、複合体の特異性を変えて、多発性骨髄腫の成長に必須の転写因子であるイカロス(IKZF1)およびアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および分解を誘導する。実際に、セレブロンの高度の発現は、多発性骨髄腫の治療におけるイミド薬の効能の増加に連係している。
特に、サリドマイドおよびその類似体、例えばポモリナミオドおよびレナリノミドは、セレブロンを結合することが知られている。これらの剤はセレブロンを結合し、複合体の特異性を変えて、多発性骨髄腫の成長に必須の転写因子であるイカロス(IKZF1)およびアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および分解を誘導する。実際に、セレブロンの高度の発現は、多発性骨髄腫の治療におけるイミド薬の効能の増加に連係している。
Lu et al Science 343, 305 (2014)
Kronke et al Science 343, 301 (2014)
当技術分野では、疾患、特に過形成およびがん、例えば多発性骨髄腫などの有効な治療の必要性が絶えず存在する。しかし、非特異的な作用があること、および転写因子などのある特定のクラスのタンパク質を完全に標的し調節できないことは、依然として有効な抗がん剤の開発の障害となっている。それゆえ、セレブロンの基質特異性を活用または増強すると同時に、広範なタンパク質のクラスを標的し特異性を調節できるように調整が可能
である小分子治療剤が、治療法として非常に有用となる。
である小分子治療剤が、治療法として非常に有用となる。
本開示は、内在性タンパク質を分解のためにE3ユビキチンリガーゼに動員するように機能する二機能性化合物、およびそれを用いる方法を記載する。具体的には、本開示は、二機能性のまたはタンパク質分解標的キメラ(PROTAC)の化合物を提供し、それらの化合物は種々のポリペプチドまたは他のタンパク質の標的ユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を作り出し、上記ポリペプチドまたは他のタンパク質は次いで、本明細書に記載の二機能性化合物によって分解および/またはその他阻害される。本明細書に提供される化合物の利点は、広範な薬学的活性が実現可能であることであり、それはほぼいかなるタンパク質のクラスまたはファミリーに由来する標的ポリペプチドでも分解/阻害することに一致する。さらに、本記載は、がんなどの疾患状態、例えば多発性骨髄腫の治療または寛解のために、本明細書に記載された有効量の化合物を使用する方法を提供する。
そのため、一態様では、本開示は、本明細書に記載されるような新規のイミド系化合物を提供する。
追加的な態様では、本開示は、二機能性またはPROTACの化合物を提供し、それらはE3ユビキチンリガーゼ結合部分(すなわちE3ユビキチンリガーゼに対するリガンドまたは「ULM」基)と、標的タンパク質を結合する部分(すなわちタンパク質/ポリペプチド標的リガンドまたは「PTM」基)とを含み、それによって標的タンパク質/ポリペプチドはユビキチンリガーゼの近傍に配され、そのタンパク質の分解(および阻害)をもたらす。好適な実施形態では、ULMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(すなわち「CLM」)である。例えば、二機能性化合物の構造は、以下のように図示することができる:
本明細書に説明されるようなPTM部分およびCLM部分の各位置ならびに数は、例として提供されるに過ぎず、いずれにせよ化合物を限定することを意図されていない。当業者が理解するものとなるように、本明細書に記載されるような二機能性化合物は、各官能部分の数および位置を所望の通りに変わりうるように合成することができる。
ある特定の実施形態では、二機能性化合物は、化学リンカー(「L」)をさらに含む。この例では、二機能性化合物の構造は、以下のように図示することができる:
式中、PTMはタンパク質/ポリペプチド標的部分であり、Lはリンカーであり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
ある特定の好適な実施形態では、E3ユビキチンリガーゼはセレブロンである。そのため、ある特定の追加的な実施形態では、二機能性化合物のCLMは、イミド、アミド、チオアミド、チオイミドから誘導される部分などの化学的性質を有する。追加的な実施形態では、CLMは、フタルイミド基、またはその類似体もしくは誘導体を含む。さらに追加的な実施形態では、CLMは、フタルイミド-グルタルイミド基またはその類似体もしくは誘導体を含む。さらに他の実施形態では、CLMは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、およびその類似体または誘導体からなる群のメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、複数のCLM、複数のPTM、複数の化学リンカー、またはそれらの組合せを含む。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ULM(ユビキチン化リガーゼモジュレーター)は、フォン・ヒッペル・リンドウE3ユビキチンリガーゼ(VHL)結合部分(VLM)、またはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(CLM)、またはマウス二重微小染色体2ホモログ(MDM2)E3ユビキチンリガーゼ結合部分(MLM)、またはIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分(すなわち「ILM」)でありうる。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、二機能性化合物は、VLM、VLM’、CLM、CLM’、MLM、MLM’、ILM、ILM’、またはそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの追加的なE3リガーゼ結合部分を含む。例えば、少なくとも1個、2個、3個、4個、または5個の追加的なE3リガーゼ結合部分がありうる。
追加的な態様では、本記載は、本明細書に記載されるような有効量の化合物またはその塩形態と、医薬的に許容可能な担体とを含む治療組成物を提供する。本治療組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質分解を調節し、タンパク質の分解を介して調節される病状または状態を治療するかまたは寛解させるために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような治療組成物は、疾患、例えばがんの治療または寛解のために、目的のタンパク質の分解を引き起こすために使用されうる。さらに別の態様では、本開示は、細胞において標的タンパク質をユビキチン化/分解する方法を提供する。ある特定の実施形態では、この方法は、CLMおよびPTMを好ましくはその他本明細書に記載されるようにリンカー部分を介して連結して含む、本明細書に記載されるような二機能性化合物を投与することを含み、その場合、CLMはPTMに連結され、CLMはユビキチン経路タンパク質(例えばユビキチンリガーゼ、好ましくは例えばセレブロンなどのE3ユビキチンリガーゼ)を認識し、PTMは標的タンパク質を認識し、それによって、標的タンパク質がユビキチンリガーゼの近傍に配されると標的タンパク質の分解が発生するものとなり、ゆえに標的タンパク質の作用の分解/阻害およびタンパク質レベルの抑制が生じる。本開示によってもたらされるこのタンパク質レベルの抑制は、患者の細胞における標的タンパク質のレベルを低下させることによって、そのタンパク質を介して調節される病状または状態の治療を提供する。
追加的な態様では、本記載は、CLMの結合親和性を評価(すなわち決定および/または測定)するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、この方法は、目的の試験剤または試験化合物、例えば、イミド部分、例えばフタルイミド基、フタルイミド-グルタルイミド基、誘導体化サリドマイド、誘導体化レナリドミド、または誘導体化ポマリドミドを有する剤または化合物を提供すること、ならびにセレブロンに結合および/またはその活性を阻害することが知られている剤または化合物に比べて、試験剤または試験化合物のセレブロン結合親和性および/または阻害活性を比較することを含む。
さらに別の態様では、本記載は、対象または患者、例えばヒトなどの動物において疾患、障害、またはその症状を治療するかまたは寛解させるための方法を提供し、この方法は、有効量、例えば治療有効量の本明細書に記載されるような化合物またはその塩形態と医薬的に許容可能な担体とを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、その場合、本組成物は、対象において疾患または障害またはその症状を治療するかまたは寛解させるために有効である。
別の態様では、本記載は、本開示による化合物を用いて生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
前述の全般的な範囲は、例として与えられているに過ぎず、本開示および添付の特許請求の範囲の範疇に関して限定していることを意図されていない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加的な目的および利点は、本願の特許請求の範囲、記載、および実施例に照らして当業者によって認識されるものとなる。例えば、本発明の様々な態様および実施形態は、非常に多くの組合せで利用されることがあり、それらはすべて本記載により明確に想定される。これらの追加的な利点、目的、および実施形態は、本開示の範囲内に明確に含まれる。本発明の背景を明らかにするために、具体的な場合ではその実践に関して追加的な詳細を示すために本明細書に使用される刊行物および他の素材は、参照により組み込まれる。
付随する図面は、本明細書に組み込まれてその一部を形成し、記載と併せて、本開示のいくつかの実施形態を図説し、本発明の原理を説明する役割を果たす。この図面は、本発明の実施形態を図説する目的があるに過ぎず、本発明を限定するものと解釈されるものではない。本発明のさらに別の目的、特徴、および利点は、本発明の説明的な実施形態を示す付随する図と併せて用いられる以下の詳細な記載から明らかになるものとなる。
以下は、本開示を実践する際に当業者の一助となるように記載される詳細な記載である。当業者は、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される実施形態において改変および変形を行ってもよい。本明細書に言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、図、および他の参照文献は、参照によりその全体を明確に組み込まれる。
ここに記載されるのは、E3ユビキチンリガーゼタンパク質、例えばセレブロンと、標的タンパク質とが、E3ユビキチンリガーゼタンパク質および標的タンパク質を結合する二機能性のまたはキメラの構築物によって近接して配されると、E3ユビキチンリガーゼタンパク質が標的タンパク質をユビキチン化するという、驚くべき予想外の発見に関連する組成物および方法である。したがって、本開示は、タンパク質標的結合部分(「PTM」)に連結されたE3ユビキンチンリガーゼ結合部分(「ULM」)を含み、その結果、選択された標的タンパク質のユビキチン化を生じ、それによりプロテアソームによる標的タンパク質の分解を導くそのような化合物および組成物を提供する(図1Aおよび図1Bを参照)。本開示はまた、組成物のライブラリーおよびその使用を提供する。
ある特定の態様では、本開示は、IAP、VHL、MDM2、またはセレブロンなどのユビキチンリガーゼに結合できるリガンド、例えば小分子リガンド(すなわち2,000ダルトン未満、1,000ダルトン未満、500ダルトン未満、または200ダルトン未
満の分子量を有する)を含む化合物を提供する。本化合物はまた、標的タンパク質がユビキチンリガーゼの近傍に配されてそのタンパク質の分解(および/または阻害)をもたらすように、標的タンパク質に結合できる部分を含む。小分子とは、上記に加えて、分子が非ペプチジルである、すなわち一般にペプチドであるとは考えられず、例えば4個、3個、または2個より少ないアミノ酸を含むことを意味しうる。本記載に従えば、PTM、ULM、またはPROTACの分子は小分子でありうる。
満の分子量を有する)を含む化合物を提供する。本化合物はまた、標的タンパク質がユビキチンリガーゼの近傍に配されてそのタンパク質の分解(および/または阻害)をもたらすように、標的タンパク質に結合できる部分を含む。小分子とは、上記に加えて、分子が非ペプチジルである、すなわち一般にペプチドであるとは考えられず、例えば4個、3個、または2個より少ないアミノ酸を含むことを意味しうる。本記載に従えば、PTM、ULM、またはPROTACの分子は小分子でありうる。
別段に定義のない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、この発明の属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本記載に使用される用語は、具体的な実施形態を記載するためのものに過ぎず、本発明の限定であることを意図されない。
値の範囲が与えられる場合、その範囲の上限と下限との間にあって別段にコンテクストが明確に述べない限り(その範囲に各炭素原子数が与えられている数多くの炭素原子を含有する基の場合など)下限の単位の10分の1までの各介在値、および任意の他の記述された値またはその記述された範囲内の介在する値は、本発明内に包含されることが理解される。独立して小さい範囲に含まれうるこれらの小さい範囲の上限および下限もまた、本発明に包含され、記述された範囲の任意の具体的な除外された限界値に従う。記述された範囲が限界値の一方または両方を含む場合、含まれる限界値のどちらか両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
以下の用語は、本発明を記載するために使用される。本明細書に特異的に定義されない場合、この用語は、当業者により当該分野で認識されている意味を与えられており、上記当業者は、本明細書を記載する際に文脈の中で当該用語をその使用に適用する者である。
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される冠詞「a」および「an」は、文脈が別段に明確に標示しない限り、1つまたは1つを超える(すなわち少なくとも1つの)文法上の冠詞の対象物を指すために本明細書に使用される。例として、「an element(
要素)」とは1つの要素または1つを超える要素を意味する。
要素)」とは1つの要素または1つを超える要素を意味する。
句「および/または」は、明細書本文および特許請求の範囲で本明細書に用いられる際には、それにより結合された要素の「どちらかまたは両方」、すなわち接続的に存在する場合もあれば離接的に存在する場合もある要素を意味するものと理解されるべきである。「および/または」と共に挙げられた複数の要素は、同じように、すなわちそれにより結合された「1つまたは複数の」要素として解釈されるべきである。「および/または」節によって具体的に特定される要素以外の他の要素が、具体的に特定されたその要素に関連するか関連しないかに関わらず任意選択的に存在することがある。そのため、非限定的な例として、「Aおよび/またはB」という言及は、「含む(comprising)」などのオープンエンドの語と接続して使用される際に、一実施形態ではAのみ(任意選択的にB以外の要素を含む);別の実施形態ではBのみ(任意選択的にA以外の要素を含む);さらに別の実施形態ではAとBの両方(任意選択的に他の要素を含む);などを指すことができる。
明細書本文および特許請求の範囲で本明細書に用いられる際に、「または」は、上記に定義されたような「および/または」と同じ意味を有するものと理解されるべきである。例えば、列挙の項目を分ける際に、「または」または「および/または」は、包括的であり、すなわち、数多くのまたは列挙された要素と任意選択的には追加的な非列挙項目のうち、少なくとも1つを含むのみでなく、1つを超えるものも含むと解釈されるものとする。「のうち1つのみ」または「のうちまさに1つ」または特許請求の範囲に用いられる際には「からなる」など、上記とは反対に明確に標示される用語のみが、数多くのまたは列
挙された要素のうちのまさに1つの要素を含むことを指すものとなる。概して、本明細書に用いられる際の用語「または」は、「どちらか」「のうち1つ」、「のうち1つのみ」、または「のうちまさに1つ」などの除外の文言が先行する際に、除外された代替物(すなわち「一方または他方であるが両方ではない」)を標示するものと解釈されるに過ぎないものとする。
挙された要素のうちのまさに1つの要素を含むことを指すものとなる。概して、本明細書に用いられる際の用語「または」は、「どちらか」「のうち1つ」、「のうち1つのみ」、または「のうちまさに1つ」などの除外の文言が先行する際に、除外された代替物(すなわち「一方または他方であるが両方ではない」)を標示するものと解釈されるに過ぎないものとする。
特許請求の範囲では、上記の明細書本文と同様に、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「有する(carrying)」、「有する(having)」、「含有する(containing)」、「伴う(involving)」、「保持する(holding)」、「から構成される」など
のすべての移行句は、オープンエンドであり、すなわち、含むが限定されないことを意味すると解釈されるものとなる。移行句「からなる」および「実質的になる」のみが、United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section
2111.03に定義されるように、それぞれクローズまたはセミクローズな移行句であるも
のとされる。
のすべての移行句は、オープンエンドであり、すなわち、含むが限定されないことを意味すると解釈されるものとなる。移行句「からなる」および「実質的になる」のみが、United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section
2111.03に定義されるように、それぞれクローズまたはセミクローズな移行句であるも
のとされる。
明細書本文および特許請求の範囲で本明細書に用いられる際に、1つまたは複数の要素の列挙への言及における句「少なくとも1つ」は、要素の列挙中の任意の1つまたは複数の要素から選択される少なくとも1つの要素を意味するが、要素の列挙の中に具体的に列挙されたそれぞれおよびあらゆる要素のうち少なくとも1つを必ずしも含む必要はなく、要素の列挙の中の任意の組合せを除外しないものと理解されるべきである。この定義はまた、具体的に特定された要素に関連するか関連しないかに関わらず、句「少なくとも1つ」の指示する要素の列挙内に具体的に特定された要素以外の要素が、任意選択的に存在しうることを許容する。そのため、非限定的な例として、「AおよびBのうち少なくとも1つ」(または等しい意味合いで「AまたはBのうち少なくとも1つ」、または等しい意味合いで「Aおよび/またはBのうち少なくとも1つ」)は、一実施形態では、少なくとも1つであって任意選択的に1つを超えるAを含みBが存在しない(および任意選択的にB以外の要素を含む)こと;別の実施形態では、少なくとも1つであって任意選択的に1つを超えるBを含みAが存在しない(および任意選択的にA以外の要素を含む)こと;さらに別の実施形態では、少なくとも1つであって任意選択的に1つを超えるAを含み、かつ少なくとも1つであって任意選択的に1つを超えるBを含む(および任意選択的に他の要素を含む)こと;などを指すことができる。
また、1つを超える工程または行為を含む本明細書に記載されるある特定の方法では、その方法の工程または行為の順番は、別段にコンテクストが指示しない限り、その方法の工程または行為の記載される順番に必ずしも限定されないものと解釈されるべきである。
用語「共投与」および「共投与すること」または「併用療法」とは、治療剤が患者にある程度、好ましくは有効量で同時に存在する限りは、同時投与(同じ時間での2種以上の治療剤の投与)と時間差投与(追加的な治療剤または剤の投与とは異なる時間での1つまたは複数の治療剤の投与)との両方を指す。ある特定の好適な態様では、本明細書に記載の1つまたは複数の本願化合物は、少なくとも1つの追加的な生物活性剤と組み合わせて共投与され、そのような活性剤としては特に抗がん剤が挙げられる。具体的に好適な態様では、化合物の共投与は、結果として相乗的な活性および/または療法を生じ、そのようなものとしては抗がん活性が挙げられる。
用語「化合物」は、本明細書に使用される際には、別段に指示のない限り、本明細書に開示される任意の特定の化学化合物を指し、コンテクストに応じて、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、ならびに適用可能であればそれらの光学異性体(鏡像異性体)および他の立体異性体(ジアステレオマー)を含めた立体異性体、ならびに医薬的に許容可能な塩、ならびに適用可能であればそれらのプロドラッグおよび/または重水素化体を含めた
誘導体が挙げられる。想定される重水素化された小分子は、薬剤分子に含有される1つまたは複数の水素原子が重水素に置換されているものである。
誘導体が挙げられる。想定される重水素化された小分子は、薬剤分子に含有される1つまたは複数の水素原子が重水素に置換されているものである。
コンテクストに応じたその使用では、化合物という用語は、一般に単一の化合物を指すが、開示された化合物の他の化合物、例えば立体異性体、位置異性体、および/または光学異性体(ラセミ混合物を含む)、ならびに特定の鏡像異性体または鏡像異性体を濃縮した混合物も挙げられうる。この用語はまた、コンテクストに応じて、活性の部位への化合物の投与および送達を容易にするように修飾されている化合物のプロドラッグ体を指す。本願化合物の記載に際して、とりわけそれに関連する非常に多くの置換基および変異体が記載されていることに留意されたい。本明細書に記載される分子は以降に概ね記載されるような安定な化合物であることが、当業者によって理解される。結合が示される際には、二重結合と単結合の両方が、示される化合物と原子価相互作用の周知の規則とのコンテクスト内で表されるかまたは理解される。
用語「ユビキチンリガーゼ」とは、特異的な基質タンパク質へのユビキチンの転移を促進し、分解のために基質タンパク質を標的とする、タンパク質のファミリーを指す。例えば、セレブロンは、単独でまたはE2ユビキチンコンジュゲート酵素との組合せで、標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの付加を引き起こし、続いて、特異的なタンパク質基質をプロテアソームによる分解のために標的とする、E3ユビキチンリガーゼタンパク質である。そのため、E3ユビキチンリガーゼ単独またはE2ユビキチンコンジュゲート酵素との複合体は、標的タンパク質へのユビキチンの転移に関与する。一般に、ユビキチンリガーゼはポリユビキチン化に関与し、それゆえに、第2のユビキチンが第1のものに付加され;第3のものが第2のものに付加される、などとなる。ポリユビキチン化は、タンパク質をプロテアソームによる分解のために標識する。しかし、モノユビキチン化を制限するいくつかのユビキチン化の事象があり、その事象では、単一のユビキチンのみがユビキチンリガーゼによって基質分子に添加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、分解のためにプロテアソームへ標的化されないが、代わりに、細胞での位置または機能を、例えばユビキチンを結合可能なドメインを有する他のタンパク質との結合を介して変更されることがある。さらに複雑なことに、ユビキチン上の異なるリジンが、鎖を生成するためにE3によって標的とされうる。最も一般的なリジンはユビキチン鎖上のLys48である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを生成するために用いられるリジンである。
用語「患者」または「対象」は、本開示による組成物による予防的治療を含めた治療を提供される動物、好ましくはヒトまたは家畜動物を記載するために、本明細書を通じて使用される。ヒト患者などの特定の動物に特異的なこれらの感染、状態、または病状の治療のために、患者という用語はその特定の動物を指し、そのようなもとしては、イヌまたはネコなどの家畜動物、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの飼育動物が挙げられる。概して、本開示では、患者という用語は、別段に記述または用語の使用のコンテクストによる含意のない限り、ヒト患者を指す。
用語「有効」は、その意図された使用のコンテクスト内で使用される際に意図された結果をもたらす化合物、組成物、または構成成分の量を記載するために使用される。有効という用語は、本願でその他記載または使用される他のすべての有効量または有効濃度の文言を包含する。
化合物および組成物
一態様では、本記載は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「CLM」)であるE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「ULM」)を含む化合物を提供する。一実施形態では、CLMは以下の構造による化学リンカー(L)に結合され:
(I) L-CLM
式中、Lは化学リンカー基であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。本明細書に説明される化合物における部分の数および/または相対位置は例として示されるに過ぎない。当業者が理解するものとなるように、本明細書に記載の化合物は、任意の所望の数および/または相対位置のそれぞれの官能部分を有して合成することができる。
一態様では、本記載は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「CLM」)であるE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「ULM」)を含む化合物を提供する。一実施形態では、CLMは以下の構造による化学リンカー(L)に結合され:
(I) L-CLM
式中、Lは化学リンカー基であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。本明細書に説明される化合物における部分の数および/または相対位置は例として示されるに過ぎない。当業者が理解するものとなるように、本明細書に記載の化合物は、任意の所望の数および/または相対位置のそれぞれの官能部分を有して合成することができる。
ULMおよびCLMという用語は、コンテクストが別段に指示しない限り、包括的な意味合いで使用される。例えば、用語ULMは、セレブロン(すなわちCLM)を結合するものを含めて、すべてのULMを包括する。さらに、CLMという用語は、可能なすべてのセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分を包括する。
別の態様では、本開示は、標的タンパク質の分解を誘導することによってタンパク質の活性を調節するのに有用な二機能性または多機能性のPROTAC化合物を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、標的タンパク質(すなわちタンパク質標的部分または「PTM」)を結合する部分に直接的にまたは間接的に結合され、例えば共有結合により連結されるCLMを含む。ある特定の実施形態では、CLMおよびPTMは、化学リンカー(L)を介して接合または結合される。CLMは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼを認識し、PTMは、標的タンパク質を認識し、それぞれの部分とそれらの標的との相互作用は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼタンパク質の近傍に配することによって、標的タンパク質の分解を促進する。例示的な二機能性化合物は、以下のように図示することができる:
(II) PTM-CLM
(II) PTM-CLM
ある特定の実施形態では、二機能性化合物は、化学リンカー(「L」)をさらに含む。例えば、二機能性化合物は以下のように図示することができ:
(III) PTM-L-CLM
式中、PTMはタンパク質/ポリペプチド標的部分であり、Lはリンカーであり、CLMはセレブロンE3リガーゼ結合部分である。
(III) PTM-L-CLM
式中、PTMはタンパク質/ポリペプチド標的部分であり、Lはリンカーであり、CLMはセレブロンE3リガーゼ結合部分である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のPTM(同じまたは異なるタンパク質標的を標的とする)、複数のCLM、1つまたは複数のULM(すなわち、別のE3ユビキチンリガーゼ、例えばVHLに特異的に結合する部分)、またはそれらの組合せを含む。本明細書に記載される実施形態の任意の態様では、PTM、CLM、およびULMは、直接的に、または1つもしくは複数の化学リンカーもしくはそれらの組合せを介して、結合することができる。追加的な実施形態では、化合物が複数のULMを有する場合、ULMは、同じE3ユビクインチンリガーゼに対するものとできるか、またはそれぞれのULMが、異なるE3ユビキチンリガーゼに特異的に結合することができる。さらに別の実施形態では、化合物が複数のPTMを有する場合、PTMは、同じ標的タンパク質に結合することができるか、またはそれぞれのPTMが、異なる標的タンパク質に特異的に結合することができる。
別の実施形態では、本記載は、直接的にまたは化学リンカー部分(L)を介して結合された複数のCLMを含む化合物を提供する。例えば、2つのCLMを有する化合物は、以下のように図示することができる:
(IV) CLM-CLM また
(V) CLM-L-CLM
(IV) CLM-CLM また
(V) CLM-L-CLM
ある特定の実施形態では、化合物が複数のCLMを含む場合、CLMは同一である。追加的な実施形態では、複数のCLMを含む化合物は、直接的にまたは化学リンカー(L)
を介してまたはその両方でCLMに結合された、少なくとも1つのPTMをさらに含む。ある特定の追加的な実施形態では、複数のCLMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、PTMは、同じであるか、または任意選択的に異なる。さらに別の実施形態では、PTMが異なる場合、それぞれのPTMは、同じタンパク質標的に結合してもよいし、異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。
を介してまたはその両方でCLMに結合された、少なくとも1つのPTMをさらに含む。ある特定の追加的な実施形態では、複数のCLMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、PTMは、同じであるか、または任意選択的に異なる。さらに別の実施形態では、PTMが異なる場合、それぞれのPTMは、同じタンパク質標的に結合してもよいし、異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。
追加的な実施形態では、本記載は、直接的にまたは化学リンカー(L)を介してまたはその両方で結合された、少なくとも2つの異なるCLMを含む化合物を提供する。例えば、2つの異なるCLMを有するそのような化合物は、以下のように図示することができ:
(VI) CLM-CLM’または
(VII) CLM-L-CLM’
式中、CLM’は、CLMとは構造的に異なるセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分を標示する。ある特定の実施形態では、化合物は、複数のCLMおよび/または複数のCLM’を含むことがある。さらに別の実施形態では、少なくとも2つの異なるCLM、複数のCLM、および/または複数のCLM’を含む化合物は、CLMまたはCLM’に直接的にまたは化学リンカーを介してまたはその両方で結合された、少なくとも1つのPTMをさらに含む。本明細書に記載される任意の実施形態では、少なくとも2つの異なるCLMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含みうる。さらに追加的な実施形態では、PTMは、同じであるか、または任意選択的に異なる。さらに別の実施形態では、PTMが異なる場合、それぞれのPTMは、同じタンパク質標的に結合してもよいし、異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。さらに別の実施形態では、PTM自体はULMまたはCLM(またはULM’もしくはCLM’)である。
(VI) CLM-CLM’または
(VII) CLM-L-CLM’
式中、CLM’は、CLMとは構造的に異なるセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分を標示する。ある特定の実施形態では、化合物は、複数のCLMおよび/または複数のCLM’を含むことがある。さらに別の実施形態では、少なくとも2つの異なるCLM、複数のCLM、および/または複数のCLM’を含む化合物は、CLMまたはCLM’に直接的にまたは化学リンカーを介してまたはその両方で結合された、少なくとも1つのPTMをさらに含む。本明細書に記載される任意の実施形態では、少なくとも2つの異なるCLMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含みうる。さらに追加的な実施形態では、PTMは、同じであるか、または任意選択的に異なる。さらに別の実施形態では、PTMが異なる場合、それぞれのPTMは、同じタンパク質標的に結合してもよいし、異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。さらに別の実施形態では、PTM自体はULMまたはCLM(またはULM’もしくはCLM’)である。
好適な実施形態では、CLMは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ(CRBN)のリガンドである部分を含む。ある特定の実施形態では、CLMは、「イミド」クラスの分子由来の化学種を含む。ある特定の追加的な実施形態では、CLMは、フタルイミド基またはその類似体もしくは誘導体を含む。さらに追加的な実施形態では、CLMは、フタルイミド-グルタルイミド基またはその類似体もしくは誘導体を含む。さらに他の実施形態では、CLMは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、およびその類似体または誘導体からなる群のメンバーを含む。
追加的な実施形態では、本記載は、本明細書に記載の化合物を、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、および多形体を含めて提供し、それらには、その医薬的に許容可能な塩の形態、例えば酸および塩基の塩の形態が含まれる。
例示的なセレブロン結合および/または阻害化合物
一態様では、本記載は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分を結合および/または阻害するために有用な化合物を提供する。ある特定の実施形態では、この化合物は、以下のうち少なくとも1つを含む化学構造を有する(例えば、この化合物は、以下からなる群から選択される化学構造を有する):
ネオイミド化合物
一態様では、本記載は、セレブロンを結合および/または阻害するために有用な化合物を提供する。ある特定の実施形態では、この化合物は、以下の化学構造からなる群から選択される:
式中、
式(a)から(e)のWは、独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、シクロプロピル、シクロブチル、およびN-アルキルの群から選択され;
W3は、CまたはNから選択され;
式(a)から(e)の各Xは、不在であるか、または独立してOおよびSの群から選択され;
式(a)から(e)のYは、独立して、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、O、およびSの群から選択され;
式(a)から(e)の各Zは、不在であるか、または独立してOおよびSの群から選択され、但しXとZと両方が不在となり得ないことを除き;
式(a)から(e)のGおよびG’は、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任意選択的にR’により置換されたCH2-ヘテロシクリル、および任意選択的にR’により置換されたベンジルの群から選択され;
式(a)から(e)のQ1-Q4は、独立してR’、NまたはN-オキシドから選択された基により置換された炭素Cを表し;
式(a)から(e)のAは、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、シクロアルキル、Cl、およびFの群から選択され;
式(a)から(e)のRは、以下に限定されないが:-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)n’R”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、および-OCF3を含み;
式(a)から(e)のR’およびR”は、独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、-C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意選択的に置換され;
式(a)から(e)のn’は、1~10(例えば1~4)からの整数であり;
式(a)から(e)の上式は、立体特異的((R)または(S))でも非立体特異的でもありうる結合を表し;
は、単結合または二重結合を表し;
は、立体特異的((R)または(S))でも非立体特異的でもありうる結合を表し;ならびに
Rnは、1~4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲンにより置換されたC1-C6の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール))、任意選択的に置換されたアリール(例えば、任意選択的に置換されたC5-C7アリール)、任意選択的に置換されたアルキル-アリール(例えば、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC5-C7アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも1つを含むアルキル-
アリール)、任意選択的に置換されたアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ;式中、アルコキシルは1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換されることがある)、任意選択的に置換された
(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換される)、任意選択的に置換された
(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換される)、または原子を含み;ならびに
x、y、およびzのそれぞれは、独立して0、1、2、3、4、5、または6である。
式(a)から(e)のWは、独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、シクロプロピル、シクロブチル、およびN-アルキルの群から選択され;
W3は、CまたはNから選択され;
式(a)から(e)の各Xは、不在であるか、または独立してOおよびSの群から選択され;
式(a)から(e)のYは、独立して、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、O、およびSの群から選択され;
式(a)から(e)の各Zは、不在であるか、または独立してOおよびSの群から選択され、但しXとZと両方が不在となり得ないことを除き;
式(a)から(e)のGおよびG’は、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任意選択的にR’により置換されたCH2-ヘテロシクリル、および任意選択的にR’により置換されたベンジルの群から選択され;
式(a)から(e)のQ1-Q4は、独立してR’、NまたはN-オキシドから選択された基により置換された炭素Cを表し;
式(a)から(e)のAは、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、シクロアルキル、Cl、およびFの群から選択され;
式(a)から(e)のRは、以下に限定されないが:-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)n’R”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、および-OCF3を含み;
式(a)から(e)のR’およびR”は、独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、-C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意選択的に置換され;
式(a)から(e)のn’は、1~10(例えば1~4)からの整数であり;
Rnは、1~4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲンにより置換されたC1-C6の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール))、任意選択的に置換されたアリール(例えば、任意選択的に置換されたC5-C7アリール)、任意選択的に置換されたアルキル-アリール(例えば、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC5-C7アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも1つを含むアルキル-
アリール)、任意選択的に置換されたアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ;式中、アルコキシルは1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換されることがある)、任意選択的に置換された
x、y、およびzのそれぞれは、独立して0、1、2、3、4、5、または6である。
例示的なCLM
本明細書に記載される任意の化合物では、CLMは以下の群から選択される化学構造を含む:
式中:
式(a)から(f)のWは、独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、N、任意選択的に置換されたシクロプロピル、任意選択的に置換されたシクロブチル、およびN-アルキルの群から選択され;
W3は、CまたはNから選択され;
式(a)から(f)の各Xは、不在であるか、または独立してOおよびSの群から選択され;
式(a)から(f)のYは、独立して、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、O、およびSの群から選択され;
式(a)から(f)の各Zは、不在であるか、または独立してO基およびS基から選択され、但しXとZと両方が不在となり得ないことを除き;
式(a)から(f)のGおよびG’は、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任意選択的にR’により置換されたCH2-ヘテロシクリル、および任意選択的にR’により置換されたベンジルの群から選択され;
式(a)から(f)のQ1~Q4は、独立してR’、NまたはN-オキシドから選択された基により置換された炭素Cを表し;
式(a)から(f)のAは、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、シクロアルキル、Cl、およびFの群から選択され;
式(a)から(f)のRは、以下に限定されないが:-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)n’R”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、および-OCF3を含み;
式(a)から(f)のR’およびR”は、独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、-C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意選択的に置換され;
式(a)から(f)のn’は、1~10(例えば1~4)からの整数であり;
は、単結合または二重結合を表し;
式(a)から(f)の上式は、立体特異的((R)または(S))でも非立体特異的でもありうる結合を表し;
Rnは、1~4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲンにより置換されたC1-C6の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール))、任意選択的に置換されたアリール(例えば、任意選択的に置換されたC5-C7アリール)、任意選択的に置換されたアルキル-アリール(例えば、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC5-C7アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも1つを含むアルキル-アリール)、任意選択的に置換されたアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ;式中、アルコキシルは1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換されることがある)、任意選択的に置換された
(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換される)、任意選択的に置換された
(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換される)、または原子を含み;ならびに
x、y、およびzのそれぞれは、独立して0、1、2、3、4、5、または6である。
式(a)から(f)のWは、独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、N、任意選択的に置換されたシクロプロピル、任意選択的に置換されたシクロブチル、およびN-アルキルの群から選択され;
W3は、CまたはNから選択され;
式(a)から(f)の各Xは、不在であるか、または独立してOおよびSの群から選択され;
式(a)から(f)のYは、独立して、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、O、およびSの群から選択され;
式(a)から(f)の各Zは、不在であるか、または独立してO基およびS基から選択され、但しXとZと両方が不在となり得ないことを除き;
式(a)から(f)のGおよびG’は、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任意選択的にR’により置換されたCH2-ヘテロシクリル、および任意選択的にR’により置換されたベンジルの群から選択され;
式(a)から(f)のQ1~Q4は、独立してR’、NまたはN-オキシドから選択された基により置換された炭素Cを表し;
式(a)から(f)のAは、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、シクロアルキル、Cl、およびFの群から選択され;
式(a)から(f)のRは、以下に限定されないが:-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)n’R”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、および-OCF3を含み;
式(a)から(f)のR’およびR”は、独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、-C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意選択的に置換され;
式(a)から(f)のn’は、1~10(例えば1~4)からの整数であり;
Rnは、1~4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲンにより置換されたC1-C6の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール))、任意選択的に置換されたアリール(例えば、任意選択的に置換されたC5-C7アリール)、任意選択的に置換されたアルキル-アリール(例えば、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC5-C7アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも1つを含むアルキル-アリール)、任意選択的に置換されたアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ;式中、アルコキシルは1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換されることがある)、任意選択的に置換された
x、y、およびzのそれぞれは、独立して0、1、2、3、4、5、または6である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、CLMの6員の単環のシロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルのXおよびZのそれぞれは、それぞれ独立して、不在であるか、OまたはSであり、但し、XとZとの両方が不在となり得ないことを除く。本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、中間の環上のXは、OおよびSから選択され、CLMの6員の単環のシロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルのXおよびZのそれぞれは、それぞれ独立して、不在であるか、OまたはSであり、但し、XとZとの両方が不在となり得ないことを除く。
本明細書に記載されるある特定の実施形態では、CLMまたはULMは、以下の群から選択される化学構造を含み:
式(g)
式中:
式(g)のWは、独立して、CH2、C=O、NH、およびN-アルキルの群から選択され;
式(g)のRは、独立して、H、メチル、アルキル(例えばaまたはC1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であり);
式(g)の
は、立体特異的((R)または(S))でも非立体特異的でもありうる結合を表し;ならびに
Rnは、1~4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲンにより置換されたC1-C6の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール))、任意選択的に置換されたアリール(例えば、任意選択的に置換されたC5-C7アリール)、任意選択的に置換されたアルキル-アリール(例えば、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC5-C7アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも1つを含むアルキル-アリール)、任意選択的に置換されたアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ;式中、アルコキシルは1つまた
は複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換されることがある)、任意選択的に置換された
(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換される)、任意選択的に置換された
(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換される)、または原子を含む。
式中:
式(g)のWは、独立して、CH2、C=O、NH、およびN-アルキルの群から選択され;
式(g)のRは、独立して、H、メチル、アルキル(例えばaまたはC1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であり);
式(g)の
Rnは、1~4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲンにより置換されたC1-C6の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール))、任意選択的に置換されたアリール(例えば、任意選択的に置換されたC5-C7アリール)、任意選択的に置換されたアルキル-アリール(例えば、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC5-C7アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも1つを含むアルキル-アリール)、任意選択的に置換されたアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ;式中、アルコキシルは1つまた
は複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換されることがある)、任意選択的に置換された
本明細書に記載される任意の実施形態では、式(a)から(g)のW、X、Y、Z、g、G’、R、R’、R’’、Q1~Q4、A、およびRnは、独立して、リンカー、および/または1つもしくは複数のPTM基、ULM基、CLM基、もしくはCLM’基に付加されたリンカーと共有結合により連結することができる。
用語「独立して」は、独立して適用される変異体が適用間で独立して異なることを標示するために本明細書に使用される。
用語「アルキル」は、そのコンテクストに応じて、直鎖、分岐鎖、または環状の完全に飽和した炭化水素ラジカル、またはアルキル基、好ましくはC1-C10、さらに好ましくはC1-C6、あるいは任意選択的に置換されうるC1-C3アルキル基を指すものとする。アルキル基の例は、中でも、メチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチル-プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。ある特定の実施形態では、アルキル基は、ハロゲン基(At、Br、Cl、F、またはI)により末端がキャップされる。ある特定の好適な実施形態では、本開示による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するのに使用されることがある。これらの化合物は、概し
て、ハロゲン置換基(多くの場合、塩素または臭素)をその遠位端に有するアルキル側鎖において終端にある側鎖(多くの場合にポリエチレングリコール基を介して連結される)を含有し、このハロゲン置換基により、そのような部分を含有する化合物が上記タンパク質に共有結合する。
て、ハロゲン置換基(多くの場合、塩素または臭素)をその遠位端に有するアルキル側鎖において終端にある側鎖(多くの場合にポリエチレングリコール基を介して連結される)を含有し、このハロゲン置換基により、そのような部分を含有する化合物が上記タンパク質に共有結合する。
用語「アルコキシ」とは、酸素に単数で結合されたアルキル基である。
用語「アルケニル」とは、少なくとも1つのC=C結合を含有する直鎖、分岐鎖、または環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
用語「アルキニル」とは、少なくとも1つのC≡C結合を含有する直鎖、分岐鎖、または環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素を指す。
使用される際の用語「アルキレン」とは、-(CH2)n-基(nは一般に0~6由来の整数)であって任意選択的に置換されうる基を指す。置換されると、アルキレン基は、好ましくは、1つまたは複数のメチレン基上でC1-C6アルキル基(シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む)により置換されるが、1つまたは複数のハロ基、好ましくは1個から3個のハロ基、または本明細書にその他開示されるような1個または2個のヒドロキシル基、O-(C1-C6アルキル)基、もしくはアミノ酸側鎖により置換されることもある。ある特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタン基またはアルコキシ基(または他の基)により置換されることがあり、そのような基はさらに、ポリエチレングリコール鎖(1から10まで、好ましくは1個から6個まで、多くの場合1個から4個までのエチレングリコール単位の)により置換され、この鎖は、単一のハロゲン基、好ましくは塩素基により置換されたアルキル鎖により(好ましくは、しかし包括的ではないが、ポリエチレングリコール鎖の遠位端で)置換される。さらに他の実施形態では、アルキレン(多くの場合はメチレン)基は、天然または非天然のアミノ酸の側鎖基などのアミノ酸側鎖基により置換されることがあり、そのようなアミノ酸は例えば、アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンである。
用語「非置換の」とは、水素原子によってのみ置換されることを意味するものとする。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が不在であり、Hにより置き換えられていることを意味する。そのため、C0-C6である炭素原子の範囲は、1個、2個、3個、4個、5個、および6個の炭素原子を含み、C0については、Hは炭素の場所にある。
用語「置換される」または「任意選択的に置換される」とは、独立して(すなわち、複数の置換基が発生する場合に、各置換基が別の置換基とは独立している)、コンテクストにおける分子上のどこかの炭素(または窒素)の位置にある1つまたは複数の置換基(本開示による化合物の一部分上に、独立して最大5個の置換基、好ましくは最大3個の置換基、多くの場合に1個または2個の置換基であり、それら自体がさらに置換された置換基を含むことがある)を意味するものとし、置換基ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ(C≡N)、ニトロ(NO2)、ハロゲン(好ましくは1個、2個、もしくは3個のハロゲンであって、特にアルキル、特にメチル基、例えばトリフルオロメチルなどの上にある)、アルキル基(好ましくはC1-C10、さらに好ましくはC1-C6)、アリール(特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルもしくはベンゾイル)、アルコキシ基(好ましくはC1-C6アルキルもしくはアリールであって、フェニルおよび置換フェニルを含む)、チオエーテル(C1-C6アルキルもしくはアリール)、アシル(好ましくはC1-C6アシル)、エステルもしくはチオエステル(好ましくはC1-C6
アルキルもしくはアリール)であってアルキレンエステル(付加がエステル官能基にあるのではなくアルキレン基上にあり、この基は好ましくはC1-C6アルキル基またはアリール基により置換される)を含めたものが挙げられ、好ましくはC1-C6アルキルもしくはアリール、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、アミン(5員または6員の環状のアルキレンアミンが挙げられ、さらにアルキル基が1個もしくは2個のヒドロキシル基により置換されうるC1-C6アルキルアミンまたはC1-C6ジアルキルアミンが挙げられる)もしくは任意選択的に置換された-N(C0-C6アルキル)C(O)(O-C1-C6アルキル)基(ポリエチレングリコール鎖により任意選択的に置換されていることがあり、ポリエチレングリコール鎖はさらに、単一のハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基に結合されている)、ヒドラジン、アミドであって好ましくは1個または2個のC1-C6アルキル基により置換されたもの(任意選択的に1個または2個のC1-C6アルキル基により置換されたカルボキサミドを含む)、アルカノール(好ましくはC1-C6アルキルもしくはアリール)、またはアルカン酸(好ましくはC1-C6アルキルもしくはアリール)である。本開示による置換基は、例えば-SiR1subR2subR3sub基を含むことがあり、式中、R1subおよびR2subのそれぞれは、本明細書にその他記載される通りであり、R3subは、HまたはC1-C6アルキル基であり、好ましくはこのコンテクストにおけるR1sub、R2sub、R3subは、C1-C3アルキル基(イソプロピル基またはt-ブチル基を含む)である。上記の基のそれぞれは、直接的に置換部分に連結されてもよいし、あるいは、置換基は、1つまたは複数の上記置換基のいずれかにより置換されうる、任意選択的に置換された-(CH2)m-、またあるいは任意選択的に置換された-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-、もしくは-(CH2CH2O)m-基を介して、置換部分(好ましくはアリールまたはヘテルアリール部分の場合)に連結されていてもよい。アルキレン基-(CH2)m-基または-(CH2)n-基または上記に特定された他の鎖、例えばエチレングリコール鎖などは、その鎖上のどこかで置換されていてもよい。アルキレン基上の好適な置換基としては、ハロゲンまたはC1-C6(好ましくはC1-C3)アルキル基が挙げられ、そのような基は、任意選択的に、1個または2個のヒドロキシル基、1個または2個のエーテル基(O-C1-C6基)、最大3個のハロ基(好ましくはF)、または本明細書にその他記載されるようなアミノ酸の側鎖、および任意選択的に置換されたアミド(好ましくは上記のように置換されたカルボキサミド)またはウレタン基(多くの場合、1個または2個のC0-C6アルキル置換基を有し、それらの基はさらに置換されうる)により、置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、アルキレン基(多くの場合、単一のメチレン基)は、1個または2個の任意選択的に置換されたC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基、最も多くの場合はメチル基もしくはO-メチル基、または本明細書にその他記載されるようなアミノ酸の側鎖により置換される。本開示では、分子の一部分は、最大5個の置換基、好ましくは最大3個の置換基により任意選択的に置換されてもよい。殆どの場合、本開示では、置換される部分は、1個または2個の置換基により置換される。
アルキルもしくはアリール)であってアルキレンエステル(付加がエステル官能基にあるのではなくアルキレン基上にあり、この基は好ましくはC1-C6アルキル基またはアリール基により置換される)を含めたものが挙げられ、好ましくはC1-C6アルキルもしくはアリール、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、アミン(5員または6員の環状のアルキレンアミンが挙げられ、さらにアルキル基が1個もしくは2個のヒドロキシル基により置換されうるC1-C6アルキルアミンまたはC1-C6ジアルキルアミンが挙げられる)もしくは任意選択的に置換された-N(C0-C6アルキル)C(O)(O-C1-C6アルキル)基(ポリエチレングリコール鎖により任意選択的に置換されていることがあり、ポリエチレングリコール鎖はさらに、単一のハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基に結合されている)、ヒドラジン、アミドであって好ましくは1個または2個のC1-C6アルキル基により置換されたもの(任意選択的に1個または2個のC1-C6アルキル基により置換されたカルボキサミドを含む)、アルカノール(好ましくはC1-C6アルキルもしくはアリール)、またはアルカン酸(好ましくはC1-C6アルキルもしくはアリール)である。本開示による置換基は、例えば-SiR1subR2subR3sub基を含むことがあり、式中、R1subおよびR2subのそれぞれは、本明細書にその他記載される通りであり、R3subは、HまたはC1-C6アルキル基であり、好ましくはこのコンテクストにおけるR1sub、R2sub、R3subは、C1-C3アルキル基(イソプロピル基またはt-ブチル基を含む)である。上記の基のそれぞれは、直接的に置換部分に連結されてもよいし、あるいは、置換基は、1つまたは複数の上記置換基のいずれかにより置換されうる、任意選択的に置換された-(CH2)m-、またあるいは任意選択的に置換された-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-、もしくは-(CH2CH2O)m-基を介して、置換部分(好ましくはアリールまたはヘテルアリール部分の場合)に連結されていてもよい。アルキレン基-(CH2)m-基または-(CH2)n-基または上記に特定された他の鎖、例えばエチレングリコール鎖などは、その鎖上のどこかで置換されていてもよい。アルキレン基上の好適な置換基としては、ハロゲンまたはC1-C6(好ましくはC1-C3)アルキル基が挙げられ、そのような基は、任意選択的に、1個または2個のヒドロキシル基、1個または2個のエーテル基(O-C1-C6基)、最大3個のハロ基(好ましくはF)、または本明細書にその他記載されるようなアミノ酸の側鎖、および任意選択的に置換されたアミド(好ましくは上記のように置換されたカルボキサミド)またはウレタン基(多くの場合、1個または2個のC0-C6アルキル置換基を有し、それらの基はさらに置換されうる)により、置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、アルキレン基(多くの場合、単一のメチレン基)は、1個または2個の任意選択的に置換されたC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基、最も多くの場合はメチル基もしくはO-メチル基、または本明細書にその他記載されるようなアミノ酸の側鎖により置換される。本開示では、分子の一部分は、最大5個の置換基、好ましくは最大3個の置換基により任意選択的に置換されてもよい。殆どの場合、本開示では、置換される部分は、1個または2個の置換基により置換される。
用語「置換された」(各置換基が任意の他の置換基とは独立している)はまた、その使用のコンテクスト内では、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキシアミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1-C6エステル(オキシエステルまたはカルボニルエステル)、C1-C6ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1subR2subまたは-N(R1sub)-C(O)-O-R1sub、ニトロ、シアノ、およびアミン(特にC1-C6アルキレン-NR1subR2sub、1個または2個のヒドロキシル基により任意選択的に置換されることがあるアミンにより置換されたモノまたはジ-C1-C6アルキル)を意味するものとする。これらの基のそれぞれは、別段に標示のない限り、コンテクスト内では、1個から6個の間の炭素原子を含有する。ある特定の実施形態では、好適な置換基は、置換基の使用のコンテクストに応じて、例えば、-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m-(
ここではmおよびnは、コンテクストに応じて1、2、3、4、5、または6である)、-S-、-S(O)-、SO2-または-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6アルキル、-(CH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1sub、-(CH2)nC(O)-NR1subR2sub、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1sub、-(CH2O)nC(O)-NR1subR2sub、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RSはC1-C6アルキルもしくは-(CH2)m-NR1subR2sub基)、NO2、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFもしくはCl)を含むものとなる。R1subおよびR2subはそれぞれ、コンテクスト内では、HまたはC1-C6アルキル基(1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素により任意選択的に置換されてもよい)である。用語「置換された」はまた、定義された化合物および使用された置換基の化学的なコンテクスト内では、本明細書にその他記載されるような任意選択的に置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または任意選択的に置換されたヘテロ環基を意味するものとする。アルキレン基もまた、本明細書にその他開示されるように、好ましくは任意選択的に置換されたC1-C6アルキル基(メチル、エチル、またはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好適であり、それゆえにキラル中心がもたらされる)、本明細書にその他記載されるようなアミノ酸基の側鎖、本明細書に上記記載されるようなアミド基、またはウレタン基O-C(O)-NR1subR2sub基であって式中、R1subおよびR2subが本明細書にその他記載されるような基により置換されうるが、尤も、非常に多くの他の基も置換基として使用されうる。様々な任意選択的に置換された部分は、3個以上の置換基、好ましくは3個を超えない置換基によって、ならびに好ましくは1個または2個の置換基によって、置換されうる。分子のある特定の位置で化合物において置換が必要とされる(主に結合価に起因して)が、置換が標示されない場合、置換のコンテクストが別段に示唆しない限り、置換基はHであるものと解釈または理解されることに留意されたい。
ここではmおよびnは、コンテクストに応じて1、2、3、4、5、または6である)、-S-、-S(O)-、SO2-または-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6アルキル、-(CH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1sub、-(CH2)nC(O)-NR1subR2sub、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1sub、-(CH2O)nC(O)-NR1subR2sub、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RSはC1-C6アルキルもしくは-(CH2)m-NR1subR2sub基)、NO2、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFもしくはCl)を含むものとなる。R1subおよびR2subはそれぞれ、コンテクスト内では、HまたはC1-C6アルキル基(1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素により任意選択的に置換されてもよい)である。用語「置換された」はまた、定義された化合物および使用された置換基の化学的なコンテクスト内では、本明細書にその他記載されるような任意選択的に置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または任意選択的に置換されたヘテロ環基を意味するものとする。アルキレン基もまた、本明細書にその他開示されるように、好ましくは任意選択的に置換されたC1-C6アルキル基(メチル、エチル、またはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好適であり、それゆえにキラル中心がもたらされる)、本明細書にその他記載されるようなアミノ酸基の側鎖、本明細書に上記記載されるようなアミド基、またはウレタン基O-C(O)-NR1subR2sub基であって式中、R1subおよびR2subが本明細書にその他記載されるような基により置換されうるが、尤も、非常に多くの他の基も置換基として使用されうる。様々な任意選択的に置換された部分は、3個以上の置換基、好ましくは3個を超えない置換基によって、ならびに好ましくは1個または2個の置換基によって、置換されうる。分子のある特定の位置で化合物において置換が必要とされる(主に結合価に起因して)が、置換が標示されない場合、置換のコンテクストが別段に示唆しない限り、置換基はHであるものと解釈または理解されることに留意されたい。
用語「アリール」または「芳香族」は、コンテクストでは、単環(例えばベンゼン、フェニル、ベンジル)または縮合環(例えばナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど)を有する置換(本明細書にその他記載されるような)または非置換の一価の芳香族ラジカルを指し、環上の任意の利用可能な安定な位置で、または提示された化学構造にその他標示されるように、本開示による化合物に結合することができる。アリール基の他の例としては、コンテクストでは、中でもヘテロ環芳香環系、すなわち1つもしくは複数の窒素、酸素、もしくは硫黄の原子を環(単環)に有する「ヘテロアリール」基、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなど、または融合環系、例えばインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどが挙げられ、それらは任意選択的に上記のように置換されうる。述べられうるヘテロアリール基の中でも、含窒素ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジンなど;含硫黄芳香族ヘテロ環、例え
ばチオフェンおよびベンゾチオフェンなど;含酸素芳香族ヘテロ環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランなど;ならびに窒素、硫黄、および酸素から選択される2個以上のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環、例えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールなどが中でも挙げられ、それらはすべて、任意選択的に置換されうる。
ばチオフェンおよびベンゾチオフェンなど;含酸素芳香族ヘテロ環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランなど;ならびに窒素、硫黄、および酸素から選択される2個以上のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環、例えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールなどが中でも挙げられ、それらはすべて、任意選択的に置換されうる。
用語「置換アリール」とは、少なくとも1つの芳香環からなるか、または少なくとも1つが芳香族である複数の縮合環からなる、芳香族炭素環基を指し、式中、環は、1つまたは複数の置換基により置換されている。例えば、アリール基は、以下から選択される置換基を含むことができる:-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)アルキル、アミン、モノもしくはジ-(C1-C6アルキル)アミンであって式中でアミン上のアルキル基が任意選択的に1個もしくは2個のヒドロキシル基もしくは最大3個のハロ(好ましくはF、Cl)基により置換されるアミン、OH、COOH、C1-C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基(それぞれフェニル環のオルト位、メタ位および/もしくはパラ位、好ましくはパラ位で置換されうる)、任意選択的に置換されたフェニル基(フェニル基自体が好ましくはULM基を含めたPTM基に付加されたリンカー基により置換される)、ならびに/またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基のうち少なくとも1つ(フェニル環のオルト位、メタ位および/もしくはパラ位、好ましくはパラ位の)、任意選択的に置換されうるナフチル基、任意選択的に置換されたヘテロアリール、好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含めた任意選択的に置換されたイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含めた任意選択的に置換されたオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含めた任意選択的に置換されたチアゾール、メチル置換されたイソチアゾールを含めた任意選択的に置換されたイソチアゾール、メチル置換されたピロールを含めた任意選択的に置換されたピロール、メチルイミダゾールを含めた任意選択的に置換されたイミダゾール、メトキシベンジルイミダゾールを含めた任意選択的に置換されたベンゾイミダゾール、または任意選択的に置換されたオキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含めた任意選択的に置換されたジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含めた任意選択的に置換されたトリアゾール基、ハロ(好ましくはF)置換もしくはメチル置換されたピリジン基もしくはオキサピリジン基(式中、ピリジン基が酸素によりフェニル基に連結される)を含めた任意選択的に置換されたピリジン基、任意選択的に置換されたフラン、任意選択的に置換されベンゾフラン、任意選択的に置換されたジヒドロベンゾフラン、任意選択的に置換されたインドール、インドリジン、もしくはアザインドリジン(2、3、または4-アザインドリジン)、任意選択的に置換されたキノリン、およびそれらの組合せ。
「カルボキシル」とは、基-C(O)ORを示し、式中、Rは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、式中、これらの一般的な置換基は、本明細書に定義された対応する基の定義に一致するという意味を有する。
用語「ヘテロアリール」または「ヘタリール」は、任意選択的に置換されたキノリン(ファーマコフォアに付加されていてもよいし、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい)、任意選択的に置換されたインドール(ジヒドロインドールを含む)、
任意選択的に置換されたインドリジン、任意選択的に置換されたアザインドリジン(2、3、または4-アザインドリジン)、任意選択的に置換されたベンゾイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、任意選択的に置換されたイミダゾール、任意選択的に置換されたイソキサゾール、任意選択的に置換されたオキサゾール(好ましくはメチル置換された)、任意選択的に置換されたジアゾール、任意選択的に置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意選択的に置換されたベンゾフラン、任意選択的に置換されたチオフェン、任意選択的に置換されたチアゾール(好ましくはメチルおよび/もしくはチオール置換された)、任意選択的に置換されたイソチアゾール、任意選択的に置換されたトリアゾール(好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意選択的に置換された-(CH2)m-O-C1-C6アルキル基、もしくは任意選択的に置換された-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6アルキル基により置換された1,2,3-トリアゾール)、任意選択的に置換されたピリジン(2-、3、もしくは4-ピリジン)、または以下の化学構造による基を意味しうるがこれらに全く限定されず:
式中、
Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClもしくはF)、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基(例えばCF3)により置換され、任意選択的に置換されたO(C1-C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)または任意選択的に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、Raは、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり;
RSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFもしくはCl)、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)、任意選択的に置換されたO-(C1-C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)または任意選択的に置換された-C(O)(C1-C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)であり;
RUREは、H、C1-C6アルキル(好ましくはHもしくはC1-C3アルキル)もしくは-C(O)(C1-C6アルキル)であってそのそれぞれの基が1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基により任意選択的に置換されているアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロ環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピ
ペラジン、であって、そのそれぞれが任意選択的に置換されたヘテロ環であり、ならびに
YCは、NまたはC-RYCであって、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClもしくはF)、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されており(例えばCF3)、任意選択的に置換されたO(C1-C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)または任意選択的に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)である。
任意選択的に置換されたインドリジン、任意選択的に置換されたアザインドリジン(2、3、または4-アザインドリジン)、任意選択的に置換されたベンゾイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、任意選択的に置換されたイミダゾール、任意選択的に置換されたイソキサゾール、任意選択的に置換されたオキサゾール(好ましくはメチル置換された)、任意選択的に置換されたジアゾール、任意選択的に置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意選択的に置換されたベンゾフラン、任意選択的に置換されたチオフェン、任意選択的に置換されたチアゾール(好ましくはメチルおよび/もしくはチオール置換された)、任意選択的に置換されたイソチアゾール、任意選択的に置換されたトリアゾール(好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意選択的に置換された-(CH2)m-O-C1-C6アルキル基、もしくは任意選択的に置換された-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6アルキル基により置換された1,2,3-トリアゾール)、任意選択的に置換されたピリジン(2-、3、もしくは4-ピリジン)、または以下の化学構造による基を意味しうるがこれらに全く限定されず:
Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClもしくはF)、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基(例えばCF3)により置換され、任意選択的に置換されたO(C1-C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)または任意選択的に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、Raは、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり;
RSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFもしくはCl)、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)、任意選択的に置換されたO-(C1-C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)または任意選択的に置換された-C(O)(C1-C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)であり;
RUREは、H、C1-C6アルキル(好ましくはHもしくはC1-C3アルキル)もしくは-C(O)(C1-C6アルキル)であってそのそれぞれの基が1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基により任意選択的に置換されているアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロ環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピ
ペラジン、であって、そのそれぞれが任意選択的に置換されたヘテロ環であり、ならびに
YCは、NまたはC-RYCであって、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClもしくはF)、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されており(例えばCF3)、任意選択的に置換されたO(C1-C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)または任意選択的に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)である。
用語「ヘテロ環」は、少なくとも1つのヘテロ原子、例えばN、O、またはSを含有する環状基を指し、芳香族(ヘテロアリール)でも非芳香族でもありうる。そのため、ヘテロアリール部分は、その使用のコンテクストに応じて、ヘテロ環の定義の下に組み込まれる。例示的なヘテロアリール基は、本明細書にて上記に記載されている。
例示的なヘテロ環としては:アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレンウレア、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モリホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、2-ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラン、チアンが中でも挙げられる。
ヘテロ環基は、任意選択的に、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SOアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、オキソ(=O)、および-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーにより置換することができる。そのようなヘテロ環基は、単環または複数の縮合環を有しうる。窒素ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにN-アルコキシ-含窒素ヘテロ環が挙げられる。用語「ヘテロ環」はまた、いずれかのヘテロ環がベンゼン環またはシクロヘキサン環または別のヘテロ環(例えば、インドリル,キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど)に融合している、二環基も含む。
用語「シクロアルキル」は、本明細書に定義されるような単環もしくは多環のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基、例えば、環に3個から20個までの炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味しうるがそれらに全く限定されず、そのようなものとしては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。用語「置換シクロアルキル」は、1つまたは複数の置換基、例えば、アミノ、ハロゲン,アルキル、置換されアルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、、またはスルホにより置換される単環もしくは多環のアルキル基を意味しうるがそれらに全く限定されず、一方で、これらの一般的な置換基は、この説明文に定義されるような対応する基の定義に一致する意味を有する。
用語「ヒドロカルビル」は、炭素および水素を含有し、完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得、アリール基、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含めた、化合物を意味するものとする。
用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、またはプロピルを指す。
用語「低級アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシを指す。
さらに具体的には、CLMの非限定的な例としては、下記に示されるもの、ならびに以下の化合物の1つまたは複数の特徴を組み合わせて生じる「ハイブリッド」の分子または化合物が挙げられ:
式中:
Wは、独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、およびN-アルキルの群から選択され;
R1は、不在、H、CH、CN、C1-C3アルキルからなる群から選択され;
R2は、HまたはC1-C3アルキルであり;
R3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され;
R4は、メチルまたはエチルであり;
R5は、Hまたはハロであり;
R6は、Hまたはハロであり;
CLMのRは、Hであり;
R’は、Hであるか、またはPTM、PTM’、化学リンカー基(L)、ULM、CLM、CLM’のための付加点であり、
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、HまたはC1-C3アルキルから独立して選択される基により置換されたCまたはNであり;
は、単結合または二重結合であり;ならびに
Rnは、官能基または原子を含む。
Wは、独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、およびN-アルキルの群から選択され;
R1は、不在、H、CH、CN、C1-C3アルキルからなる群から選択され;
R2は、HまたはC1-C3アルキルであり;
R3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され;
R4は、メチルまたはエチルであり;
R5は、Hまたはハロであり;
R6は、Hまたはハロであり;
CLMのRは、Hであり;
R’は、Hであるか、またはPTM、PTM’、化学リンカー基(L)、ULM、CLM、CLM’のための付加点であり、
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、HまたはC1-C3アルキルから独立して選択される基により置換されたCまたはNであり;
Rnは、官能基または原子を含む。
本明細書に記載される任意の実施形態では、W、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRnは、独立して、リンカー、および/または1つまたは複数のPTM基、ULM基、ULM’基、CLM基、もしくはCLM’基に付加されたリンカーに、共有結合により結合することができる。
本明細書に記載される任意の実施形態では、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRnは、独立して、リンカー、および/または1つまたは複数のPTM基、ULM基、ULM’基、CLM基、もしくはCLM’基に付加されたリンカーに、共有結合により結合することができる。
本明細書に記載される任意の実施形態では、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRnは、独立して、リンカー、および/または1つまたは複数のPTM基、ULM基、ULM’基、CLM基、もしくはCLM’基に付加されたリンカーに、共有結合により結合することができる。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Rnは、リンカー基(L)、PTM、ULM、CLMと同じ化学構造を有する第2のCLM、CLM’、第2のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
例示的なリンカー
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数のPTM(例えばPTMおよび/またはPTM’)、ULM(例えばULM、ULM’、および/またはCLM’)に化学リンカー(L)を介して化学的に連結または結合された、1つまたは複数のCLMを含む。ある特定の実施形態では、リンカー基Lは、1つまたは複数の共有結合により結合された構造単位(例えば-AL
1…(AL)q-または-(AL)q-)を含む基であり、式中、A1は、PTMに結合された基であり、Aqは、ULM、ULM’、CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つに結合された基である。ある特定の実施形態では、AL
1は、CLMまたはCLM’を、直接的に別のULM、PTM、またはそれらの組合せに連結する。他の実施形態では、AL
1は、CLMまたはCLM’を、間接的に別のULM、PTM、またはそれらの組合せに、Aqを通じて連結する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー基Lは、結合または式-(AL)q-により表される化学リンカー基であり、式中、Aは化学部分であり、qは1~100に由来する整数であり、式中、Lは、PTMおよびULMに共有結合により結合され、タンパク質標的へのPTMの十分な結合と、E3ユビキチンリガーゼへのULMの十分な結合とをもたらし、結果として標的タンパク質のユビキチン化をもたらす。
ある特定の実施形態では、リンカー基は-(AL)q-であり、式中、
-(AL)q-は、ULM部分、PTM部分、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つに接続された基であり;
リンカーのqは、1以上の整数であり;
各ALは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0~6個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に
置換されたC3-11シクロアルキル、0~9個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたC5-13スピロシクロアルキル、0~6個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたC3-11ヘテロシクリル、0~8個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたC5-13スピロヘテロシクロアルキル、0~6個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたアリール、0~6個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2は、それぞれ独立して、任意選択的に他の基と連結されたシクロアルキル部分および/またはヘテロシクリル部分を形成し、それらの部分は、任意選択的に0~4個のRL5基により置換され;ならびに
RL1、RL2、RL3、RL4、および RL5は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)SO2N(C1-8アルキル)2、NHSO2NH(C1-8アルキル)、NHSO2N(C1-8アルキル)2、NHSO2NH2である。
-(AL)q-は、ULM部分、PTM部分、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つに接続された基であり;
リンカーのqは、1以上の整数であり;
各ALは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0~6個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に
置換されたC3-11シクロアルキル、0~9個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたC5-13スピロシクロアルキル、0~6個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたC3-11ヘテロシクリル、0~8個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたC5-13スピロヘテロシクロアルキル、0~6個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたアリール、0~6個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2は、それぞれ独立して、任意選択的に他の基と連結されたシクロアルキル部分および/またはヘテロシクリル部分を形成し、それらの部分は、任意選択的に0~4個のRL5基により置換され;ならびに
RL1、RL2、RL3、RL4、および RL5は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)SO2N(C1-8アルキル)2、NHSO2NH(C1-8アルキル)、NHSO2N(C1-8アルキル)2、NHSO2NH2である。
ある特定の実施形態では、リンカーのqは、0以上の整数である。ある特定の実施形態では、qは、1以上の整数である。
ある特定の実施形態では、例えば、qが2よりも大きい場合、AL
qは、ULM部分またはULM’部分(例えばCLMまたはCLM’など)に接続される基であり、AL
1およびAL
qは、リンカー(L)の構造単位を通じて接続される。
ある特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが2である場合、AL
qは、AL
1とULM部分またはULM’部分(CLMまたはCLM’など)とに接続された基である。
ある特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが1である場合、リンカー基Lの構造は、-AL
1-であり、AL
1は、ULM部分またはULM’部分(CLMもしくはCLM’など)とPTM部分とに接続された基である。
ある特定の実施形態では、リンカー(L)は、以下からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み:
-NR(CH2)n-(低級アルキル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(シクロアルキル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(ヘテロシクロアル
キル)-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロシクロアルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-NH-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-アリール-CH2、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-アリール-、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-(ヘテロアリール)l-、-NR(CH2CH2)n-(シクロアルキル)-O-(ヘテロ環)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(ヘテロ環)-(ヘテロ環)-CH2、-N(R1R2)-(ヘテロ環)-CH2;式中、
リンカーのnは、0から10でとすることができ;
リンカーのRは、H、低級アルキルとすることができ;
リンカーのR1およびR2は、接続しているNと共に環を形成することができる。
-NR(CH2)n-(低級アルキル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(シクロアルキル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(ヘテロシクロアル
キル)-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロシクロアルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-NH-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-アリール-CH2、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-アリール-、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-(ヘテロアリール)l-、-NR(CH2CH2)n-(シクロアルキル)-O-(ヘテロ環)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(ヘテロ環)-(ヘテロ環)-CH2、-N(R1R2)-(ヘテロ環)-CH2;式中、
リンカーのnは、0から10でとすることができ;
リンカーのRは、H、低級アルキルとすることができ;
リンカーのR1およびR2は、接続しているNと共に環を形成することができる。
ある特定の実施形態では、AL基は、以下からなる群から選択される一般構造によって表され:
式中、
上記リンカーのm、n、o、p、q、およびrは、独立して0、1、2、3、4、5、6;7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり;
数がゼロである場合に、N-OまたはO-Oの結合はなく、
上記リンカーのRは、H、メチル、およびエチルであり;
上記リンカーのXは、HおよびFであり、
上式で上記リンカーのmは2、3、4、5であり得;
式中、上記リンカーの各nおよびmは、独立して0、1、2、3、4、5、6であり得る。
上記リンカーのm、n、o、p、q、およびrは、独立して0、1、2、3、4、5、6;7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり;
数がゼロである場合に、N-OまたはO-Oの結合はなく、
上記リンカーのRは、H、メチル、およびエチルであり;
上記リンカーのXは、HおよびFであり、
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、AL基は以下からなる群から選択され:
式中、各m、n、o、p、q、およびrは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり;
追加的な実施形態では、リンカー(L)は、下記に示される構造から選択されるがそれ
らには限定はされない構造を含み、式中、破線はPTM部分またはULM部分との付加点を標示し:
式中:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、任意選択的にRQにより置換された0~4個のヘテロ原子を有する4~8員環であり、各RQが、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合であるか、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されているアルキルであるか;またはC1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であり;
nは0~10であり;ならびに
破線は、上記PTM部分またはULM部分の付加点を標示する。
らには限定はされない構造を含み、式中、破線はPTM部分またはULM部分との付加点を標示し:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、任意選択的にRQにより置換された0~4個のヘテロ原子を有する4~8員環であり、各RQが、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合であるか、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されているアルキルであるか;またはC1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であり;
nは0~10であり;ならびに
破線は、上記PTM部分またはULM部分の付加点を標示する。
追加的な実施形態では、リンカー(L)は、下記に示される構造から選択されるがそれらには限定はされない構造を含み、式中、破線はPTM部分またはULM部分との付加点を標示し:
であり、
式中:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、C1-6アルキルであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル、C1-6アルケンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルケン、C1-6アルキンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキン、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、それぞれは任意選択的にRQにより置換され、各RQが、
独立してH、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OC1-3アルキル(任意選択的に1もしくは複数の-Fにより置換)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル;C1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であり;
QLは、0~4個のヘテロ原子を有する3~6員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に架橋され、任意選択的に0~6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
RYL1、RYL2は、それぞれ独立してH、OH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1もしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、またはR1、R2は、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
nは0~10であり;ならびに
破線は、上記PTM部分またはULM部分の付加点を標示する。
式中:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、C1-6アルキルであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル、C1-6アルケンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルケン、C1-6アルキンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキン、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、それぞれは任意選択的にRQにより置換され、各RQが、
独立してH、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OC1-3アルキル(任意選択的に1もしくは複数の-Fにより置換)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル;C1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であり;
QLは、0~4個のヘテロ原子を有する3~6員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に架橋され、任意選択的に0~6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
RYL1、RYL2は、それぞれ独立してH、OH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1もしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、またはR1、R2は、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
nは0~10であり;ならびに
破線は、上記PTM部分またはULM部分の付加点を標示する。
追加的な実施形態では、リンカー基は、任意選択的に置換された(ポリ)エチレングリコールであって、1個から約100個の間のエチレングリコール単位、約1個から約50個の間のエチレングリコール単位、1個から約25個の間のエチレングリコール単位、約1個から10個の間のエチレングリコール単位、1個から約8個の間のエチレングリコール単位および1個から6個の間のエチレングリコール単位、2個から4個の間のエチレングリコール単位、または任意選択的に置換されたO原子、N原子、S原子、P原子、もしくはSi原子の散在する任意選択的に置換されたアルキル基を有する。ある特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、またはヘテロ環基により置換されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、非対称であっても対称的であってもよい。
本明細書に記載の化合物の任意の実施形態では、リンカー基は、本明細書に記載されるような任意の適切な部分でありうる。一実施形態では、リンカーは、置換または非置換のポリエチレングリコール基であって、約1個から約12個までのエチレングリコール単位、1個から約10個の間のエチレングリコール単位、約2個約6個のエチレングリコール単位、約2個から5個の間のエチレングリコール単位、約2個と4個の間のエチレングリコール単位のサイズに及ぶ。
別の実施形態では、本開示は、PTM基を含む化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形体に向けられているが、このPTM基は、ユビキチンリガーゼによってユビキチン化される標的タンパク質もしくはポリペプチドに結合し、直接的にULM基(CLMなど)に、もしくはリンカー部分Lを介して化学的に連結されているか、または、PTMは、代替的に、ユビキチンリガーゼ結合部分でもあるULM’基(CLM’など)であり、ULM’基は、上記のULM基とは同じであっても異なっていてもよく、直接的にULM基に直接的に、またはリンカー部分を介して連結されており;Lは、上記のリンカー部分であり、存在していても不在であってもよく、ULMをPTMに化学的に(共有結合により)連結する。
ある特定の実施形態では、リンカー基Lは、以下からなる群から独立して選択される、共有結合により接続された1つまたは複数の構造単位を含む基である:
Xは、O、N、S、S(O)、およびSO2からなる群から選択され;nは、1から5までの整数であり;RL1は、水素またはアルキルであり、
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはシアノから選択される1~3個の置換基により任意選択的に置換された単環または二環のアリールまたはヘテロアリールであり;
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはシアノから選択される1~3個の置換基により任意選択的に置換された単環または二環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;フェニル環断片は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびシアノからなる群から選択される1個、2個、または3個の置換基により任意選択的に置換することができる。一実施形態では、リンカー基Lは、最大10個の共有結合により接続された上記のような構造単位を含む。
ULM基およびPTM基は、リンカー基に、リンカーの化学に適正かつ適切な任意の基を介して、共有結合により連結されうるとはいえ、本開示の好適な態様では、リンカーは、独立して、ULM基およびPTM基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート(ウレタン)、炭素、またはエーテルを介して、共有結合により結合され、上記基のそれぞれは、ULM基およびPTM基上のどこかに挿入されて、ユビキチンリガーゼへのULM基の、および分解される標的タンパク質へのPTM基の、最大の結合をもたらしうる。(PTM基がULM基であるという特定の態様では、分解のための標的タンパク質がユビキチンリガーゼ自体でありうることに留意されたい)。特定の好適な態様では、リンカーは、ULM基および/またはPTM基上の任意選択的に置換されたアルキル、アルキレン、アルケンまたはアルキン基、アリール基またはヘテロ環基に連結されうる。
追加的な実施形態では、qは、1から100、1から90、1から80、1から70、1から60、1から50、1から40、1から30、1から20、または1から10に由来する整数である。
追加的な実施形態では、リンカー基は、任意選択的に置換された(ポリ)エチレングリコールであって、1個から約100個の間のエチレングリコール単位、約1個から約50個の間のエチレングリコール単位、1個から約25個の間のエチレングリコール単位、約1個から10個の間のエチレングリコール単位、1個から約8個の間のエチレングリコール単位および1個から6個の間のエチレングリコール単位、2個から4個の間のエチレングリコール単位、または任意選択的に置換されたO原子、N原子、S原子、P原子、もしくはSi原子の散在する任意選択的に置換されたアルキル基を有する。ある特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、またはヘテロ環基により置換されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、非対称であっても対称的であってもよい。
本明細書に記載の化合物の任意の実施形態では、リンカー基は、本明細書に記載されるような任意の適切な部分でありうる。一実施形態では、リンカーは、置換または非置換のポリエチレングリコール基であって、約1個から約12個までのエチレングリコール単位、1個から約10個の間のエチレングリコール単位、約2個約6個のエチレングリコール単位、約2個から5個の間のエチレングリコール単位、約2個と4個の間のエチレングリコール単位のサイズに及ぶ。
CLM(またはULM)基およびPTM基は、リンカー基に、リンカーの化学に適正かつ適切な任意の基を介して、共有結合により連結されうるとはいえ、本開示の好適な態様では、リンカーは、独立して、CLM基およびPTM基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート(ウレタン)、炭素、またはエーテルを介して、共有結合により結合され、上記基のそれぞれは、CLM基およびPTM基上のどこかに挿入されて、ユビキチンリガーゼへのCLM基の、および分解される標的タンパク質へのPTM基の、最大の結合をもたらしうる。(PTM基がULM基であるという特定の態様では、分解のための標的タンパク質がユビキチンリガーゼ自体でありうることに留意されたい)。特定の好適な態様では、リンカーは、CLM基および/またはPTM基上の任意選択的に置換されたアルキル、アルキレン、アルケンまたはアルキン基、アリール基またはヘテロ環基に連結されうる。
ある特定の実施形態では、「L」は、非直鎖とすることができ、脂肪族または芳香族またはヘテロ芳香族の環状部分とすることができ、「L」のいくつかの例としては、限定されないが以下が挙げられ:
式中:
上記構造の「X」は、2個から14個までに及ぶ原子を含む直鎖であり得、前記鎖は、酸素などのヘテロ原子を含有し得;ならびに
上記構造の「Y」は、O、N、S(O)n(n=0、1、2)でありうる。
上記構造の「X」は、2個から14個までに及ぶ原子を含む直鎖であり得、前記鎖は、酸素などのヘテロ原子を含有し得;ならびに
上記構造の「Y」は、O、N、S(O)n(n=0、1、2)でありうる。
例示的なPTM
本開示の好適な態様では、PTM基は、標的タンパク質に結合する基である。PTM基の標的は、非常に種類が多く、細胞で発現されるタンパク質から、少なくとも配列の一部が細胞に見出されかつPTM基に結合しうるように選択される。用語「タンパク質」とは、本開示によるPTM基に結合できる十分な長さのオリゴペプチドおよびポリペプチドの配列を含む。本明細書にその他記載されるような、ウイルス、細菌、または真菌を含めた真核細胞系または微生物系の任意のタンパク質が、本開示による化合物によって媒介されるユビキチン化のための標的である。好ましくは,標的タンパク質は、真核細胞のタンパク質である。ある特定の態様では、タンパク質結合部分は、ハロアルカン(好ましくは、少なくとも1つのハロ基により、好ましくはアルキル基の遠位端にて、すなわちリンカーまたはCLM基から離れてハロ基により、置換されたC1-C10アルキル基)であって、このハロアルカンは、患者もしくは対象において、または診断アッセイにおいて、デハロゲナーゼ酵素に共有結合により結合しうる。
本開示によるPTM基としては、例えば、タンパク質に特異的に結合する(標的タンパク質に結合する)任意の部分が挙げられ、以下の非限定的な例である小分子の標的タンパク質部分が中でも挙げられる:Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、HDM2&MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、核内ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体(AHR)を標的とする化合物。下記に記載される組成物は、これらの9タイプの小分子標的タンパク質結合部分のいくつかのメンバーを例示する。そのような小分子の標的タンパク質結合部分はまた、これらの組成物の医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに目的のタンパク質を標的としうる他の小分子も含む。これらの結合部分は、標的タンパク質(タンパク質標的部分を結合させる)をユビキチン化および分解のためにユビキチンリガーゼの近傍に提示するため、好ましくはリンカーを介して、ユビキチンリガーゼ結合部分に連結される。
タンパク質標的部分またはPTM基に結合し、ユビキチンリガーゼに作用を受けるかまたは分解されうる任意のタンパク質が、本開示による標的タンパク質である。概して、標的タンパク質としては、例えば、構造タンパク質;受容体;酵素;細胞表面タンパク質;触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ活性を有するタンパク質、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナル伝達因子活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質炭水化物)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物学的過程の調節、発生、細胞分化、刺激への応答に関与するタンパク質を含めた細胞の統合された機能に関連のあるタンパク質;挙動タンパク質;細胞接着タンパク質;細胞死に関与するタンパク質;輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性を含む;病態形成;シャペロン調節因子活性;核酸結合活性;転写調節因子活性;細胞外の組織化および生合成活性;翻訳調節因子活性に関与するタンパク質が挙げられうる。目的のタンパク質は、真核生物および原核生物に由来するタンパク質を含むことができ、そのような生物としては、多くの中でも、薬物療法の標的としてのヒト、家畜動物を含めた他の動物、抗生物剤の標的を決定するための微生物、ならびに他の抗微生物および植物、ならびにウイルスさえ挙げられる。
さらに他の実施形態では、PTM基はハロアルキル基であり、式中、前記アルキル基は、概してサイズが約1個または2個の炭素から約12個の炭素の長さに及び、多くの場合に約2個から10個の炭素の長さであり、多くの場合に約3個の炭素から約8個の炭素の長さであり、さらに多くの場合に約4個の炭素から約6個の炭素の長さである。ハロアル
キル基は、概して直鎖アルキル基であり(分岐鎖アルキル基も使用されうるが)、少なくとも1つのハロゲン基、好ましくは単一のハロゲン基、多くの場合に単一の塩化物基により末端がキャップされている。本開示での使用のためのハロアルキルPT基は、好ましくは化学構造-(CH2)v-ハロにより表され、式中、vは、2から約12まで、多くの場合に約3から約8、さらに多くの場合に約4から約6の任意の整数である。ハロは、任意のハロゲンであってもよいが、好ましくはClまたはBrであり、さらに多くの場合にClである。
キル基は、概して直鎖アルキル基であり(分岐鎖アルキル基も使用されうるが)、少なくとも1つのハロゲン基、好ましくは単一のハロゲン基、多くの場合に単一の塩化物基により末端がキャップされている。本開示での使用のためのハロアルキルPT基は、好ましくは化学構造-(CH2)v-ハロにより表され、式中、vは、2から約12まで、多くの場合に約3から約8、さらに多くの場合に約4から約6の任意の整数である。ハロは、任意のハロゲンであってもよいが、好ましくはClまたはBrであり、さらに多くの場合にClである。
別の実施形態では、本開示は、化合物のライブラリーを提供する。このライブラリーは、1つを超える化合物を含み、化合物中、各組成は式A~Bを有し、式中、Aは、ユビキチン経路タンパク質結合部分(好ましくは、本明細書にその他開示されるようなE3ユビキチンリガーゼ部分)であり、Bは、分子ライブラリーのタンパク質結合メンバーであり、式中、Aは、(好ましくはリンカー部分を通じて)Bに結合され、その場合、ユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質、具体的にはE3ユビキチンリガーゼ、例えばセレブロンなどを認識する。具体的な一実施形態では、ライブラリーは、無作為な標的タンパク質結合エレメント(例えば化学化合物ライブラリー)に結合された特定のセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分を含有する。そのため、標的タンパク質は予め決定されず、ユビキチンリガーゼによる分解時の標的として、推定上のタンパク質結合エレメントの活性とその薬理学的な値とを決定する方法を使用することができる。
本開示は、数多くの病状および/または状態を治療するために使用されうるが、そのようなものには、タンパク質が調節不全にあり患者がタンパク質の分解により利益を得るものとなる任意の病状および/または状態が含まれる。
追加的な態様では、本記載は、有効量の本明細書に記載の化合物またはその塩形態と、医薬的に許容可能な担体、添加剤、または賦形剤と、任意選択的に追加的な生物活性剤とを含む、治療組成物を提供する。本治療組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質分解を調節し、タンパク質の分解を介して調節される病状または状態を治療するかまたは寛解させるために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような治療組成物は、疾患、例えばがん(前立腺がんなど)およびケネディ病の治療または寛解のために、目的のタンパク質の分解をもたらすように使用されることがある。ある特定の追加的な実施形態では、疾患は前立腺がんである。
代替的な態様では、本開示は、病状または状態を調節するタンパク質またはポリペプチドを分解することによって、それを必要とする対象において病状を治療するかまたは疾患または状態の症状を寛解させるための方法に関し、この方法は、前記患者または対象に有効量、例えば治療有効量の少なくとも1つの本明細書上記に記載の化合物を、医薬的に許容可能な担体、添加剤、または賦形剤、および任意選択的に追加的な生物活性剤と、任意選択的に組み合わせて投与することを含み、その場合、組成物は、対象において疾患または障害またはその症状を治療するかまたは寛解させるために有効である。本開示による方法を使用して、有効量の少なくとも1つの本明細書に記載の化合物を投与することにより、がんを含めた非常に数多くの病状または状態を治療しうる。この病状または状態は、微生物の作因または他の外生的な作因、例えばウイルス、細菌、真菌、原虫、もしくは他の微生物などによって引き起こされる疾患であることもあるし、病状および/または状態に繋がるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる病状であることもある。
別の態様では、本記載は、本開示による化合物を用いて生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
用語「標的タンパク質」は、本開示による化合物への結合および下記のユビキチンリガ
ーゼによる分解のための標的である、タンパク質またはポリペプチドを記載するために使用される。そのような小分子の標的タンパク質結合部分はまた、これらの組成物の医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに目的のタンパク質を標的としうる他の小分子も含む。これらの結合部分は、CLM基またはULM基に、リンカー基Lを介して連結される。
ーゼによる分解のための標的である、タンパク質またはポリペプチドを記載するために使用される。そのような小分子の標的タンパク質結合部分はまた、これらの組成物の医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに目的のタンパク質を標的としうる他の小分子も含む。これらの結合部分は、CLM基またはULM基に、リンカー基Lを介して連結される。
タンパク質標的部分に結合し、ユビキチンリガーゼ結合部分の結合するリガーゼによって分解されうる標的タンパク質には、任意のタンパク質またはペプチドが含まれ、それらにはその断片、その類似体、および/またはそのホモログが含まれる。標的タンパク質としては、任意の生物学的な機能または活性を有するタンパク質およびペプチドが挙げられ、そのような機能または活性としては、構造、調節、ホルモン、酵素、遺伝子、免疫、収縮、貯蔵、輸送、シグナル伝達のものが挙げられる。ある特定の実施形態では、標的タンパク質としては、例えば、構造タンパク質;受容体;酵素;細胞表面タンパク質;触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ活性を有するタンパク質、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナル伝達因子活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質炭水化物)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物学的過程の調節、発生、細胞分化、刺激への応答に関与するタンパク質を含めた細胞の統合された機能に関連のあるタンパク質;挙動タンパク質;細胞接着タンパク質;細胞死に関与するタンパク質;輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性を含む;病態形成;シャペロン調節因子活性;核酸結合活性;転写調節因子活性;細胞外の組織化および生合成活性;翻訳調節因子活性に関与するタンパク質が挙げられる。目的のタンパク質は、真核生物および原核生物に由来するタンパク質を含むことができ、そのような生物としては、微生物、ウイルス、真菌、および寄生生物が挙げられ、多くの中でも、薬物療法の標的として、ヒト、微生物、ウイルス、真菌、および寄生生物、ならびに家畜動物を含む他の動物、抗生物剤の標的を決定するための微生物、ならびに他の抗微生物および植物、ならびにウイルスさえ挙げられる。
さらに具体的には、ヒトの治療薬に用いられる数多くの薬物標的は、タンパク質標的部分が結合しかつ本開示による化合物内に組み込まれうる、タンパク質標的を表す。これらには、非常に数多くの多遺伝子性疾患において機能を回復させるために用いられうるタンパク質が含まれ、そのようなタンパク質としては例えば、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路の他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDEI、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)シンターゼ、シクロオキシダーゼ1、シクロオキシダーゼ2、5HT受容体、ドパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドヌクレオシドホスホリラーゼ、トリパノソーマGAPDH、グリコゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAWSTAT、RXR及び同様物、HIV1プロテアーゼ、HIV1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性(MDR)、プロテインP-グリコプロテイン(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-アルファR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、p38MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン-1変換酵素、カスパーゼ、HCV
、NS3プロテアーゼ、HCVNS3RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1(HSV-1)プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸トランスポーター阻害剤、5アルファレダクターゼ受容体、アンジオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドY及び受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体(AR)、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン作動性受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFに対する受容体TrkA、ベータアミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21neu、テロメラーゼ阻害、サイトゾルホスホリパーゼA2およびEGF受容体チロシンキナーゼが挙げられる。追加的なタンパク質標的としては、例えば、エクジソン20-モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩化物チャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電圧感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩化物チャネルが挙げられる。さらに別の標的タンパク質としては、アセチルCoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸ホスフェートシンターゼが挙げられる。
、NS3プロテアーゼ、HCVNS3RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1(HSV-1)プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸トランスポーター阻害剤、5アルファレダクターゼ受容体、アンジオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドY及び受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体(AR)、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン作動性受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFに対する受容体TrkA、ベータアミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21neu、テロメラーゼ阻害、サイトゾルホスホリパーゼA2およびEGF受容体チロシンキナーゼが挙げられる。追加的なタンパク質標的としては、例えば、エクジソン20-モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩化物チャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電圧感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩化物チャネルが挙げられる。さらに別の標的タンパク質としては、アセチルCoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸ホスフェートシンターゼが挙げられる。
ハロアルカンデハロゲナーゼ酵素は、本開示による具体的な化合物の別の標的である。クロロアルカンペプチド結合部分(C1-C12アルキルハロ基であって多くの場合は約C2-C10アルキルハロ基)を含有する本開示による化合物を用いて、参照により本明細書にその内容が組み込まれる2011年12月6日出願のPCT/US2012/063401であって2012年6月14日公開のWO2012/078559に記載されるように、融合タンパク質または関連の診断タンパク質に使用されるハロアルカンデハロゲナーゼ酵素を阻害および/または分解してもよい。
これらの様々なタンパク質標的は、タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用されてもよく、その部分を本開示による化合物内に組み込むことによって、タンパク質の活性のレベルが、治療の最終結果では変わることがある。
用語「タンパク質標的部分」またはPTMは、ユビキチンリガーゼによるタンパク質またはポリペプチドの分解が起こるように、標的タンパク質または他の目的のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、そのタンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼの近傍に配置/提示する小分子を記載するために使用される。小分子の標的タンパク質結合部分の非限定的な例としては、中でも、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体(AHR)を標的とする化合物が挙げられる。下記に記載される組成物は、これらの9タイプの小分子標的タンパク質のいくつかのメンバーを例示する。
本開示による例示的なタンパク質標的部分としては、ハロアルカンハロゲナーゼ阻害剤、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体(AHR)を標的とする化合物が挙げられる。
下記に記載される組成物は、これらのタイプの小分子標的タンパク質結合部分のいくつ
かのメンバーを例示する。そのような小分子の標的タンパク質結合部分はまた、これらの組成物の医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに目的のタンパク質を標的としうる他の小分子も含む。本明細書下記に引用された参照文献は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
かのメンバーを例示する。そのような小分子の標的タンパク質結合部分はまた、これらの組成物の医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに目的のタンパク質を標的としうる他の小分子も含む。本明細書下記に引用された参照文献は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
I.熱ショックタンパク質90(HSP90)阻害剤:
本明細書に用いられる際のHSP90阻害剤としては、限定されないが以下が挙げられる:
1.YKB(N-[4-(3H-イミダゾ[4,5-C]ピリジン-2-イル)-9H-フルオレン-9-イル]-スクシンアミド)を含めた、Vallee, et al., "Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206に特定されるHSP90阻
害剤:
害剤:
2.HSP90阻害剤p54(修飾型)(8-[(2,4-ジメチルフェニル)スルファニル]-3]ペント-4-イン-1-イル-3H-プリン-6-アミン):
3.以下の構造を有する化合物2GJ(5-[2,4-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)フェニル]-n-エチル-4-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニ
ル]イソキサゾール-3-カルボキサミド)を含めた、Brough, et al., "4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J.MED.CHEM. vol: 51, pag:196 (2008)に特定されるHSP90阻害剤(修飾型):
ル]イソキサゾール-3-カルボキサミド)を含めた、Brough, et al., "4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J.MED.CHEM. vol: 51, pag:196 (2008)に特定されるHSP90阻害剤(修飾型):
4.以下の構造を有するHSP90阻害剤PU3を含めた、Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. 2004 Jun;11(6):775-85に特定されるHSP90阻害剤(修飾
型):
型):
5.HSP90阻害剤ゲルダナマイシン((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-ヒドロキシ-8,14,19-トリメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1](誘導体化)または任意のその誘導体(例えば、17-アルキルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(「17-AAG」)または17-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(「17-DMAG」))(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばアミド基を介して付加されるように、誘導体化される)。
II.キナーゼおよびホスファターゼの阻害剤:
本明細書に用いられる際のキナーゼ阻害剤としては、限定されないが以下が挙げられる:
2.キナーゼ阻害剤スニチニブ(誘導体化):
3.キナーゼ阻害剤ソラフェニブ(誘導体化):
5.キナーゼ阻害剤ラパチニブ(誘導体化):
6.キナーゼ阻害剤U09-CX-5279(誘導体化):
7.以下の構造を有するキナーゼ阻害剤Y1WおよびY1X(誘導体化)を含めた、Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the
Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM. vol:54,
pag:7797 (2011)に特定されるキナーゼ阻害剤:
Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM. vol:54,
pag:7797 (2011)に特定されるキナーゼ阻害剤:
YIX(1-エチル-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)ウレアであり、式中、リンカー基Lまたはa-(L-CLM)基が例えばiプロピル基を介して付加されるように、誘導体化される;
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-({3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}(ベンジル)ウレア
式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えば、好ましくはi-プロピル基またはt-ブチル基のどちらかを介して付加されるように、誘導体化される;
式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えば、好ましくはi-プロピル基またはt-ブチル基のどちらかを介して付加されるように、誘導体化される;
8.以下の構造を有する化合物6TPおよび0TP(誘導体化)を含めた、Schenkel,
et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus
Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54 (24), pp 8440-8450に特定されるキナーゼ阻害剤:
4-アミノ-2-[4-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]-N-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドチエノピリジン19
式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばアミド部分に結合された末端のメチル基を介して付加されるように、誘導体化される;
4-アミノ-N-メチル-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドチエノピリジン8
式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばアミド部分に結合された末端のメチル基を介して付加されるように、誘導体化される;
et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus
Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54 (24), pp 8440-8450に特定されるキナーゼ阻害剤:
式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばアミド部分に結合された末端のメチル基を介して付加されるように、誘導体化される;
式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばアミド部分に結合された末端のメチル基を介して付加されるように、誘導体化される;
9.以下の構造を有するキナーゼ阻害剤07Uを含めた、Van Eis, et al., "2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein
kinase C isozymes”, Biorg. Med. Chem. Lett.2011 Dec 15;21(24):7367-72に特定されるキナーゼ阻害剤:
2-メチル-N-1-[3-(ピリジン-4-イル)-2,6-ナフチリジン-1-イル]プロパン-1,2-ジアミン
式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えば第二級アミンまたは末端アミノ基を介して付加されるように、誘導体化される;
kinase C isozymes”, Biorg. Med. Chem. Lett.2011 Dec 15;21(24):7367-72に特定されるキナーゼ阻害剤:
式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えば第二級アミンまたは末端アミノ基を介して付加されるように、誘導体化される;
10.以下の構造を有するキナーゼ阻害剤YCFを含めた、Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2
(Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)に特定されるキナーゼ阻害剤:
(Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)に特定されるキナーゼ阻害剤:
11.Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)で特定されたキナーゼ阻害剤であり、
以下の構造を有するキナーゼ阻害剤XK9およびNXP(誘導体化)を含む:
N-{4-[(1E)-N-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)エタンヒドラゾノイル]フェニル}-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
NXP
以下の構造を有するキナーゼ阻害剤XK9およびNXP(誘導体化)を含む:
N-{4-[(1E)-N-カルバムイミドイルエタンヒドラゾノイル]フェニル}-1H-インドール-3-カルボキサミド
式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えば末端のヒドロキシル基(XK9)またはヒドラゾン基(NXP)を介して付加されるように、誘導体化される;
式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えば末端のヒドロキシル基(XK9)またはヒドラゾン基(NXP)を介して付加されるように、誘導体化される;
12.キナーゼ阻害剤アファチニブ(誘導体化)(N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリンイル]-4(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド)(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えば脂肪族アミン基を介して付加されるように、誘導体化される);
13.キナーゼ阻害剤フォスタマチブ(誘導体化)([6-({5-フルオロ-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-4-イル]メチルリン酸二ナトリウム六水和物)(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばメトキシ基を介して付加されるように、誘導体化される);
14.キナーゼ阻害剤ゲフィチニブ(誘導体化)(N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン):
15.キナーゼ阻害剤レンバチニブ(誘導体化)(4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノキシ]-7-メトキシ-キノリン-6-カルボキサミド)(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばシクロプロピル基を介して付加されるように、誘導体化される);
16.キナーゼ阻害剤バンデタニブ(誘導体化)(N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン-4-アミン)(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばメトキシ基またはヒドロキシル基を介して付加されるように、誘導体化される);
17.キナーゼ阻害剤ベムラフェニブ(誘導体化)(プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド)、式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばスルホニルプロピル基を介して付加されるように、誘導体化される;
18.キナーゼ阻害剤グリベック(誘導体化):
19.キナーゼ阻害剤パゾパニブ(誘導体化)(VEGFR3阻害剤):
20.キナーゼ阻害剤AT-9283(誘導体化)オーロラキナーゼ阻害剤
21.キナーゼ阻害剤TAE684(誘導体化)ALK阻害剤
22.キナーゼ阻害剤ニロチニブ(誘導体化)Abl阻害剤:
23.キナーゼ阻害剤NVP-BSK805(誘導体化)JAK2阻害剤
24.キナーゼ阻害剤クリゾチニブ誘導体化Alk阻害剤
25.キナーゼ阻害剤JNJFMS(誘導体化)阻害剤
26.キナーゼ阻害剤フォレチニブ(誘導体化)Met阻害剤
27.アロステリックタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤PTP1B(誘導体化):
28.チロシンホスファターゼのSHP-2ドメインの阻害剤(誘導体化):
29.BRaf(BRafV600E)/MEKの阻害剤(誘導体化)
30.チロシンキナーゼABLの阻害剤(誘導体化)
31.キナーゼ阻害剤OSI-027(誘導体化)mTORC1/2阻害剤
32.キナーゼ阻害剤OSI-930(誘導体化)c-Kit/KDR阻害剤
33.キナーゼ阻害剤OSI-906(誘導体化)IGF1R/IR阻害剤
第I~XVII節に記載された任意の実施形態では、式中、「R」は、ピペラジン部分上のリンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指す。
III.HDM2/MDM2阻害剤:
本明細書に用いられる際のHDM2/MDM2阻害剤としては、限定されないが以下が挙げられる:
1.下記に記載の化合物ヌトリン-3、ヌトリン-2、およびヌトリン-1(誘導体化)、ならびにそのすべての誘導体および類似体を含めた(または追加的に)、Vassilev,
et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004)、およびSchneekloth,
et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small
molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908に特定されるHDM2/MDM2阻害剤:
(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばメトキシ基でまたはヒドロキシル基として付加されるように、誘導体化される);
(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばメトキシでまたはヒドロキシル基で付加されるように、誘導体化される);
(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばメトキシ基を介してまたはヒドロキシル基として付加されるように、誘導体化される);ならびに
et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004)、およびSchneekloth,
et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small
molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908に特定されるHDM2/MDM2阻害剤:
(式中、リンカー基Lまたはリンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばヒドロキシル基を介して付加されるように、誘導体化される)。
IV.ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物:
ある特定の実施形態では、「PTM」は、ブロモ-および余剰末端(BET)タンパク質BRD2、BRD3、およびBRD4に結合するリガンドとすることができる。ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物としては、以下に限定されないが、下記に記載の標的に関連する化合物が挙げられ、式中、「R」または「リンカー」は、例えば、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指す:
2.I-BET、Nicodeme et al. Supression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic. Nature (2010). Chung et al. Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the BET Family Bromodomains. J. Med Chem. (2011):
3.Hewings et al. 3,5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-lysine Bromodomain Ligands. J. Med. Chem. (2011) 54 6761-6770に記載の化合物。
4.I-BET151、Dawson et al. Inhibition of BET Recruitment to Chromatin
as an Efective Treatment for MLL-fusion Leukemia. Nature (2011):
as an Efective Treatment for MLL-fusion Leukemia. Nature (2011):
5.カルバゾール型(米国特許出願公開第2015/0256700号)
6.ピロロピリドン型(米国特許出願公開第2015/0148342号)
7.テトラヒドロキノリン型(WO2015/074064)
8.トリアゾロピラジン型(WO2015/067770)
9.ピリドン型(WO2015/022332)
10.キナゾリノン型(WO2015/015318)
11.ジヒドロピリドピラジノン型(WO2015/011084)
(式中、RまたはLまたはリンカーはそれぞれの場合に、例えばリンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指す)。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、特許請求の範囲に記載の構造PTMは、BET/BRD4標的部分(PTM-a)として三環ジアゼピンまたは三環アゼピンからなることがあり、式中、破線はリンカーの接続の起動を標示し、リンカーの付加しうる3つの部位が規定される:
式中:
AおよびBは、独立して、芳香環、ヘテロ芳香環、5員炭素環、6員炭素環、5員ヘテロ環、6員ヘテロ環、チオフェン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンであって、任意選択的にアルキル、アルオキシ、ハロゲン、ニトリル、または別の芳香環もしくはヘテロ芳香環によって置換され、式中、Aは、中央のアゼピン(Y1=C)部分またはジアゼピン(Y1=N)部分に融合し;
Y1、Y2、およびY3、およびY4は、炭素、窒素、または酸素として、融合5員芳香環をトリアゾールまたはイソキサゾールとして形成することができ;
Z1は、メチル基または低級アルキル基である。
AおよびBは、独立して、芳香環、ヘテロ芳香環、5員炭素環、6員炭素環、5員ヘテロ環、6員ヘテロ環、チオフェン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンであって、任意選択的にアルキル、アルオキシ、ハロゲン、ニトリル、または別の芳香環もしくはヘテロ芳香環によって置換され、式中、Aは、中央のアゼピン(Y1=C)部分またはジアゼピン(Y1=N)部分に融合し;
Y1、Y2、およびY3、およびY4は、炭素、窒素、または酸素として、融合5員芳香環をトリアゾールまたはイソキサゾールとして形成することができ;
Z1は、メチル基または低級アルキル基である。
BET/BRD4標的部分としてのPTM-aの断片は、文献(WO2016/069578;WO2014/001356;WO2016/050821;WO2015/195863;WO2014/128111)に記載される。
構造CLM-L-PTM-aを含む本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTM-aは、以下の一般構造によって表すことができ、式中、破線は、可能性のあるリンカー接続点を標示する。構造PTM-aaからPTM-aiでは、XおよびYの置換パターンは、単置換または二置換でありうる。
V.HDAC阻害剤:
HDAC阻害剤(誘導体化)としては、限定されないが以下が挙げられる:
1.Finnin, M. S. et al. Structures of Histone Deacetylase Homologue
Bound to the TSA and SAHA Inhibitors. Nature 40, 188-193 (1999)。
(式中、「R」は、例えばリンカー基Lまたは-(L-CLM)基)の付加のための部位を指すように、誘導体化される);ならびに
Bound to the TSA and SAHA Inhibitors. Nature 40, 188-193 (1999)。
2.PCT WO0222577(「DEACETYLASE INHIBITORS」)の式(I)によっ
て定義される化合物(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばヒドロキシル基を介して付加される);
て定義される化合物(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばヒドロキシル基を介して付加される);
VI.ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤:
ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としては、限定されないが以下が挙げられる:
1.Chang et al. Structural Basis for G9a-Like protein Lysine Methyltransferase Inhibition by BIX-1294. Nat. Struct. Biol. (2009) 16(3) 312.
(式中、「R」は、例えばリンカー基Lまたは-(L-CLM)基)の付加のための部位を指すように、誘導体化される);
2.Liu, F. et al Discovery of a 2,4-Diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a Potent and Selective Inhibitor of Histone Methyltransferase G9a. J. Med. Chem. (2009) 52(24) 7950.
(式中、「R」は、例えばリンカー基Lまたは-(L-CLM)基)の付加のための可能性のある部位を指すように、誘導体化される);
3.アザシチジン(誘導体化)(4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン)(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばヒドロキシ基またはアミノ基を介して付加されるように、誘導体化される);ならびに
4.デシタラビン(誘導体化)(4-アミノ-1-(2-デオキシ-b-D-エリスロ-ペントフラノシル)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン)(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えばどちらかのヒドロキシ基を介してまたはアミノ基で付加されるように、誘導体化される)。
VII.血管新生阻害剤:
血管新生阻害剤としては、限定されないが以下が挙げられる:
1.Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003
Dec;2(12):1350-8に記載の構造とリンカーへの結合とを有する、GA-1(誘導体化)ならびにその誘導体および類似体;
Dec;2(12):1350-8に記載の構造とリンカーへの結合とを有する、GA-1(誘導体化)ならびにその誘導体および類似体;
2.Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for
ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene
(2008) 27, 7201-7211に概ね記載されるようにリンカー基Lまたは-(L-CLM)基に結合されうる、エストラジオール(誘導体化);
ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene
(2008) 27, 7201-7211に概ね記載されるようにリンカー基Lまたは-(L-CLM)基に結合されうる、エストラジオール(誘導体化);
3.限定されないがDHTならびにその誘導体および類似体を含み、Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2(12):1350-8に概ね記載されるような構造およびリンカー基Lまたは-(L-CLM)基との結合を有する、エストラジオール、テストステロン(誘導体化)、および関連の誘導体;ならびに
4.Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins
to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA.2001 Jul 17;98(15):8554-9 and United States Patent No. 7,208,157に概ね記載されるような構造およびリンカー基Lまたは-(L-CLM)基との結合を有する、オバリシン、フマギリン(誘導体化)、ならびにそれらの誘導体および類似体。
to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA.2001 Jul 17;98(15):8554-9 and United States Patent No. 7,208,157に概ね記載されるような構造およびリンカー基Lまたは-(L-CLM)基との結合を有する、オバリシン、フマギリン(誘導体化)、ならびにそれらの誘導体および類似体。
VIII.免疫抑制化合物:
免疫抑制化合物は、限定されないが以下が挙げられる:
1.Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 3748-3754に概ね記載されるような構造およびリンカー基Lまたは-(L-CLM)基と
の結合を有する、AP21998(誘導体化);
の結合を有する、AP21998(誘導体化);
2.グルココルチコイド(例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、
およびメチルプレドニゾロン)(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えば任意のヒドロキシルに結合するものとなるように、誘導体化される)およびジプロピオン酸ベクロメタゾン(式中、リンカー基または-(L-CLM)が例えばプロピオン酸エステルに結合されるように、誘導体化される);
およびメチルプレドニゾロン)(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えば任意のヒドロキシルに結合するものとなるように、誘導体化される)およびジプロピオン酸ベクロメタゾン(式中、リンカー基または-(L-CLM)が例えばプロピオン酸エステルに結合されるように、誘導体化される);
3.メトトレキサート(式中、リンカー基または-(L-CLM)基が例えばどちらかの末端のヒドロキシルに結合できるように、誘導体化される);
4.シクロスポリン(式中、リンカー基または-(L-CLM)基が例えばどちらかのブチル基で結合できるように、誘導体化される);
5.タクロリムス(FK-506)およびラパマイシン(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えば一方のメトキシ基に結合できるように、誘導体化される);ならびに
6.アクチノマイシン(式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基が例えば一方のイソプロピル基に結合できるように、誘導体化される)。
IX.アリール炭化水素受容体(AHR)を標的とする化合物:
アリール炭化水素受容体(AHR)を標的とする化合物としては、限定されないが以下を含む:
1.アピゲニン(Lee, et al., Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007に概
ね説明されるようにリンカー基Lまたは-(L-CLM)基に結合する方法で誘導体化される);ならびに
ね説明されるようにリンカー基Lまたは-(L-CLM)基に結合する方法で誘導体化される);ならびに
2.Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the
Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010:Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348に記載されるような、SR1およびLGC0
06(リンカー基Lまたは-(L-CLM)が結合されるように誘導体化される)。
Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010:Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348に記載されるような、SR1およびLGC0
06(リンカー基Lまたは-(L-CLM)が結合されるように誘導体化される)。
PLX4032
(誘導体化されており、式中、「R」は、例えば、リンカー基Lまたは-(L-CLM
)基の付加のための部位を指す)。
)基の付加のための部位を指す)。
タンパク質標的部分またはPTM基に結合し、ユビキチンリガーゼ(例えばRAF)により作用または分解できる任意のタンパク質が、本開示による標的タンパク質である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、本PTMは、RAF(すなわちRafまたはBRafの標的部分)を標的とするおよび/または結合する。例えば、本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、本PTMは、PTM-IaまたはPTM-Ibからなる化学構造の群から選択される化学基を含み:
式中:
二重の点結合は芳香族結合であり;
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTMは、以下の組合せ: C、CH、N、N、C;C、N、N、CH、C;C、O、C、CH、C;C、S、C、CH、C;C、CH、C、O、C;C、CH、C、S、C;C、CH、N、CH、C;N、CH、C、CH、C;C、CH、C、CH、N;N、N、C、CH、C;N、CH、C、N、C;C、CH、C、N、N;C、N、C、CH、N;C、N、C、N、C;およびC、N、N、N、Cのうちの1つであり;
XPTM35、XPTM36、XPTM37、およびXPTM38 は、独立してCHおよびNから選択され;
RPTM1は、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに共有結合により接合し;
RPTM2は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、
またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM3は、不在であるか、水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環状アルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM4は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;ならびに
RPTM5は、以下からなる群から選択される。
二重の点結合は芳香族結合であり;
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTMは、以下の組合せ: C、CH、N、N、C;C、N、N、CH、C;C、O、C、CH、C;C、S、C、CH、C;C、CH、C、O、C;C、CH、C、S、C;C、CH、N、CH、C;N、CH、C、CH、C;C、CH、C、CH、N;N、N、C、CH、C;N、CH、C、N、C;C、CH、C、N、N;C、N、C、CH、N;C、N、C、N、C;およびC、N、N、N、Cのうちの1つであり;
XPTM35、XPTM36、XPTM37、およびXPTM38 は、独立してCHおよびNから選択され;
RPTM1は、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに共有結合により接合し;
RPTM2は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、
またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM3は、不在であるか、水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環状アルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM4は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;ならびに
RPTM5は、以下からなる群から選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、PTM-IIaまたはPTM-IIbからなる化学構造の群から選択される化学基を含むことがあり:
式中:
XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5、およびXPTM6は、独立してCHまたはNから選択され;
RPTM5aは、結合、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアミド(例えば、アルキル、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基により任意選択的に置換)、H、
-NHC(O)RPTM5からなる群から選択され;
RPTM5は、以下からなる群から選択され:
RPTM6aおよびRPTM6bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)から選択され;
RPTM6は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM7は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM8、RPTM9、またはRPTM10は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、NHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM11は、不在であるか、水素、ハロゲン、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;ならびに
RPTM8、RPTM9、またはRPTM10のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5、およびXPTM6は、独立してCHまたはNから選択され;
RPTM5aは、結合、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアミド(例えば、アルキル、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基により任意選択的に置換)、H、
RPTM5は、以下からなる群から選択され:
RPTM6は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM7は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM8、RPTM9、またはRPTM10は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、NHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM11は、不在であるか、水素、ハロゲン、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;ならびに
RPTM8、RPTM9、またはRPTM10のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
ある特定の実施形態では、PTMは、以下からなる化学構造の群から選択される化学基
を含むことがあり:
式中、RPTM5、RPTM6a、RPTM6b、RPTM6、RPTM7、RPTM8、RPTM9、RPTM10、RPTM11は、本明細書に記載される通りである。
を含むことがあり:
一部の実施形態では、RPTM9が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM7およびRPTM8は、RPTM7とRPTM8とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
他の実施形態では、RPTM8は、共有結合により接合される位置であるとき、RPTM9およびRPTM10は、RPTM9とRPTM10とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
さらに別の実施形態では、RPTM10が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM8およびRPTM9は、RPTM8とRPTM9とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、PTM-IIIからなる化学構造の群から選択される化学基を含むことがあり:
式中:
XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20 は、独立してCHまたはNであり;
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、他のアルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM20は、4個未満の非水素原子を含有する小さな基であり;
RPTM21は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、イソ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OCH3、NHCH3、ジメチルアミノ、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;ならびに
RPTM12、RPTM13、またはRPTM16のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20 は、独立してCHまたはNであり;
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、他のアルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM20は、4個未満の非水素原子を含有する小さな基であり;
RPTM21は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、イソ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OCH3、NHCH3、ジメチルアミノ、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;ならびに
RPTM12、RPTM13、またはRPTM16のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
一部の実施形態では、RPTM12が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM13およびRPTM14は、RPTM13とRPTM14とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができ、ならびに/またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
一部の実施形態では、RPTM13が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM12およびRPTM16は、RPTM12とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができ、ならびに/またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
さらに別の実施形態では、RPTM16が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM12およびRPTM13は、RPTM12とRPTM13とが付加される環を含
む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができ、ならびに/またはRPTM13およびRPTM14は、RPTM13とRPTM14とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができ、ならびに/またはRPTM13およびRPTM14は、RPTM13とRPTM14とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、PTM-IVaまたはPTM-IVbからなる化学構造の群から選択される化学基を含むことがあり:
式中:
XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34は、独立してCHまたはNであり;
RPTM22は、以下からなる群から選択され:
RPTM25aおよびRPTM25bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)から選択され;
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32は、独立して、不在であるか、結合、水素、ハロゲン、アリール(任意選択的に置換)、ヘテロアリール(任意選択的に置換)、シクロアルキル(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、メチル、エチル(任意選択的に置換)、他のアルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、環状アルキル(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)、またはヘテロ環(任意選択的に置換)であり;ならびに
RPTM25は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3であり;
RPTM26は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3であり;
RPTM27は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3からなる群から選択され;ならびに
RPTM24、RPTM29、またはRPTM32のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34は、独立してCHまたはNであり;
RPTM22は、以下からなる群から選択され:
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32は、独立して、不在であるか、結合、水素、ハロゲン、アリール(任意選択的に置換)、ヘテロアリール(任意選択的に置換)、シクロアルキル(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、メチル、エチル(任意選択的に置換)、他のアルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、環状アルキル(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)、またはヘテロ環(任意選択的に置換)であり;ならびに
RPTM25は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3であり;
RPTM26は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3であり;
RPTM27は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3からなる群から選択され;ならびに
RPTM24、RPTM29、またはRPTM32のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
一部の実施形態では、RPTM24が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM31およびRPTM32は、RPTM31とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができ、ならびに/またはR
PTM29およびRPTM30は、RPTM29とRPTM30とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
PTM29およびRPTM30は、RPTM29とRPTM30とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
一部の実施形態では、RPTM29が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM24およびRPTM32は、RPTM24とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができ、ならびに/またはRPTM31およびRPTM32は、RPTM31とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
さらに別の実施形態では、RPTM32が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM24およびRPTM29は、RPTM24とRPTM29とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができ、ならびに/またはRPTM29およびRPTM30は、RPTM29とRPTM30とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
XI.FKBPを標的とする化合物:
(誘導体化されており、式中、「R」は、例えば、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指す)。
XII.アンドロゲン受容体(AR)を標的とする化合物
1.アンドロゲン受容体のRU59063リガンド(誘導体化)
(誘導体化されており、式中、「R」は、例えば、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指す)。
2.アンドロゲン受容体のSARMリガンド(誘導体化)
(誘導体化されており、式中、「R」は、例えば、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指す)。
3.アンドロゲン受容体リガンドDHT(誘導体化)
(誘導体化されており、式中、「R」は、例えば、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指す)。
4.MDV3100リガンド(誘導体化)
5.ARN-509リガンド(誘導体化)
6.ヘキサヒドロベンズイソオキサゾール類
7.テトラメチルシクロブタン類
8.本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、アンドロゲン受容体(AR)に結合する化学部分である。様々なアンドロゲン受容体結合化合物が文献に記載されており、そのようなものとしては、様々なアンドロゲン誘導体、例えばテストステロン、ジヒドロテストステロン、およびメトリボロン(メチルトリエノロンまたはR1881としても知られる)など、ならびに非ステロイド性化合物、例えばビカルタミド、エンザルタミドなどが挙げられ、このうちのいくつかは上記に記載されている。当業者は、これらのアンドロゲン受容体結合化合物をPROTAC化合物内のアンドロゲン結合部分(ABM)として使用できる可能性があることを認識するものとなる。そのような文献としては、以下に限定されないが、G. F. Allan et. al, Nuclear Receptor Signaling, 2003, 1, e009; R. H. Bradbury et. al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011 5442-5445; C. Guo et. al, Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, 2012 2572-2578; P. K. Poutiainen et. al, J. Med.
Chem. 2012, 55, 6316 - 6327 A. Pepe et. al, J. Med. Chem. 2013,
56, 8280 - 8297; M. E. Jung et al, J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796が挙げられ、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
Chemistry Letters, 2012 2572-2578; P. K. Poutiainen et. al, J. Med.
Chem. 2012, 55, 6316 - 6327 A. Pepe et. al, J. Med. Chem. 2013,
56, 8280 - 8297; M. E. Jung et al, J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796が挙げられ、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ABMは、下記に示される構造から選択されるがこれらに限定されない構造を含み、式中、破線は、リンカー部分またはULM、例えばCLMなどの付加点を標示し:
式中:
W1は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であり、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルによって置換)、C1-6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロによって置換)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y1、Y2は、それぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、任意選択的に0~6個のRQによって置換された0~4個のヘテロ原子を有す得る3~6員環であり、各RQが、独立して、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換、例えば、任意選択的にハロ、C1-6アルコキシルにより置換)、ハロゲン、C1-6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)、ハロゲン、C1-6アルコキシ、環状、ヘテロ環であるか、またはR1、R2が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
W2は、結合、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1~10個のRW2によって置換され;
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、-ORW2A、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、C1-6脂環式(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)もしくはヘテロアリール(任意選択的に置換)、二環のヘテオアリールもしくはアリール、OC1-3アルキル(任意選択的に置換)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり;ならびに
RW2Aは、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐)、またはC1-6ヘテロアルキル(直鎖、分岐)であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1-3アルキルによって置換される。
W1は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であり、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルによって置換)、C1-6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロによって置換)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y1、Y2は、それぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、任意選択的に0~6個のRQによって置換された0~4個のヘテロ原子を有す得る3~6員環であり、各RQが、独立して、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換、例えば、任意選択的にハロ、C1-6アルコキシルにより置換)、ハロゲン、C1-6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)、ハロゲン、C1-6アルコキシ、環状、ヘテロ環であるか、またはR1、R2が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
W2は、結合、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1~10個のRW2によって置換され;
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、-ORW2A、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、C1-6脂環式(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)もしくはヘテロアリール(任意選択的に置換)、二環のヘテオアリールもしくはアリール、OC1-3アルキル(任意選択的に置換)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり;ならびに
RW2Aは、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐)、またはC1-6ヘテロアルキル(直鎖、分岐)であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1-3アルキルによって置換される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、W2は、本明細書に記載されるような、1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基、または1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、W1は:
であり、
式中、各R22は、独立して、ハロ、H、任意選択的に置換されたアルキル、ハロアルキル、シアノ、またはニトロであり;ならびに各R23は、独立して、H、ハロ、CF3、任意選択的に置換されたアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、またはニトロである。
式中、各R22は、独立して、ハロ、H、任意選択的に置換されたアルキル、ハロアルキル、シアノ、またはニトロであり;ならびに各R23は、独立して、H、ハロ、CF3、任意選択的に置換されたアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、またはニトロである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ABMは、下記に示される以下の構造から選択される構造を含み、式中、
は、リンカーまたはULMの付加点を標示し:
式中:
RQ2は、H、ハロゲン、CH3、またはCF3であり;
RQ3は、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)、C1-6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロにより置換)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3であり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、ヘテロアリール、またはアリールであり;
RY1、RY2は、それぞれ独立してHまたはC1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つまたは複数のハロ、C1-6アルコキシル、環状もしくはヘテロ環により置換)であり;ならびに
RQは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、もしくはC1-6アルコキシルにより置換)であるか、または2つのRQは、それらが付加される原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成する。
RQ2は、H、ハロゲン、CH3、またはCF3であり;
RQ3は、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)、C1-6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロにより置換)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3であり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、ヘテロアリール、またはアリールであり;
RY1、RY2は、それぞれ独立してHまたはC1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つまたは複数のハロ、C1-6アルコキシル、環状もしくはヘテロ環により置換)であり;ならびに
RQは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、もしくはC1-6アルコキシルにより置換)であるか、または2つのRQは、それらが付加される原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、各RQは、独立してHまたはCH3である。別の実施形態では、RQ3はCNである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ABMは、下記に示される以下の構
造から選択される構造を含み、式中、
は、リンカーまたはULMの付加点を標示し:
式中:
RQ2は、H、ハロゲン、CN、CH3、またはCF3であり;ならびに
RQ3は、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)、C1-6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロにより置換)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3であり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、ヘテロアリール、またはアリールであり;ならびに
RY1、RY2は、それぞれ独立してHまたはC1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つまたは複数のハロ、C1-6アルコキシル、環状もしくはヘテロ環により置換)であり;ならびに
Xは、NまたはCである。
造から選択される構造を含み、式中、
RQ2は、H、ハロゲン、CN、CH3、またはCF3であり;ならびに
RQ3は、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)、C1-6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロにより置換)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3であり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、ヘテロアリール、またはアリールであり;ならびに
RY1、RY2は、それぞれ独立してHまたはC1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つまたは複数のハロ、C1-6アルコキシル、環状もしくはヘテロ環により置換)であり;ならびに
Xは、NまたはCである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、RQ3はCNである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ABMは、下記に示される構造を含み、式中、破線は、リンカー部分またはULMまたはCLMの付加点を標示し:
式中:
W1は、
であり;
各R22は、独立してHまたは-CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1-C6アルコキシ、または-CF3であり;
Y3は、結合またはOであり;
Y4は、結合またはNHであり;
Y5は、結合、C=O、C1-C6ヘテロアリール、またはC1-C6アリールであり;
R1、R2は、それぞれ独立して、H、またはC1-C6アルキル(直鎖もしくは分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロ、もしくはC1-6アルコキシルにより置換)であり;
W2は、結合、C1-6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6脂環式、またはC1-6ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1~10個のRW2によって置換され;ならびに
各RW2は、独立してHまたはハロであり;ならびに
は、立体特異的((R)または(S))でも非立体特異的でもありうる結合を表す。
W1は、
各R22は、独立してHまたは-CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1-C6アルコキシ、または-CF3であり;
Y3は、結合またはOであり;
Y4は、結合またはNHであり;
Y5は、結合、C=O、C1-C6ヘテロアリール、またはC1-C6アリールであり;
R1、R2は、それぞれ独立して、H、またはC1-C6アルキル(直鎖もしくは分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロ、もしくはC1-6アルコキシルにより置換)であり;
W2は、結合、C1-6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6脂環式、またはC1-6ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1~10個のRW2によって置換され;ならびに
各RW2は、独立してHまたはハロであり;ならびに
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、W2は、本明細書に記載されるような、1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基、または1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ABMは、下記に示される構造から選択されるがこれらに限定されない構造を含み、式中、破線は、リンカー部分またはULMの付加点を標示し:
式中:
W1は、
であり;
各R22は、独立してHまたは-CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、または-CF3であり;
Y1、Y2は、それぞれ独立してOまたはSであり;
R1、R2は、それぞれ独立してHまたはメチル基であり;
W2は、結合、C1-6アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2によって置換され;ならびに
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1-6アルキル(任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、OC1-3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の-Fにより置換)である。
W1は、
各R22は、独立してHまたは-CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、または-CF3であり;
Y1、Y2は、それぞれ独立してOまたはSであり;
R1、R2は、それぞれ独立してHまたはメチル基であり;
W2は、結合、C1-6アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2によって置換され;ならびに
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1-6アルキル(任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、OC1-3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の-Fにより置換)である。
本明細書に記載の任意の実施形態では、W2は、本明細書に記載されるような、1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基、または1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ABMは以下の構造を含み:
式中:
W1は、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルによって置換)、C1-6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロによって置換)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、0~2個のヘテロ原子を有する4員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に0~6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
RY1、RY2は、それぞれ独立してH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的
に1つまたは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であり;ならびに
W2は、結合、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、O、C1-6脂環式、ヘテロ環、アリール、ビヘテロ環、ビアリールもしくはビヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2;によって置換され;ならびに
各RW2は、独立してH、ハロ、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、C1-6ヘテロアルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、-ORW2A、OC1-3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の-Fにより置換)、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル(任意選択的に置換)、C1-6アルキル(任意選択的に置換)、C1-6脂環式(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)、ヘテロアリール(任意選択的に置換)、二環のヘテオアリール(任意選択的に置換)、二環のアリール、OH、NH2、NRY1RY2、またはCNであり;ならびに
RW2Aは、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐)、またはC1-6ヘテロアルキル(直鎖、分岐)であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1-3アルキルによって置換される。
W1は、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルによって置換)、C1-6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロによって置換)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、0~2個のヘテロ原子を有する4員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に0~6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
RY1、RY2は、それぞれ独立してH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的
に1つまたは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であり;ならびに
W2は、結合、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、O、C1-6脂環式、ヘテロ環、アリール、ビヘテロ環、ビアリールもしくはビヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2;によって置換され;ならびに
各RW2は、独立してH、ハロ、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、C1-6ヘテロアルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、-ORW2A、OC1-3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の-Fにより置換)、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル(任意選択的に置換)、C1-6アルキル(任意選択的に置換)、C1-6脂環式(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)、ヘテロアリール(任意選択的に置換)、二環のヘテオアリール(任意選択的に置換)、二環のアリール、OH、NH2、NRY1RY2、またはCNであり;ならびに
RW2Aは、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐)、またはC1-6ヘテロアルキル(直鎖、分岐)であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1-3アルキルによって置換される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、本記載は、以下の構造を含むアンドロゲン受容体結合化合物を提供し:
式中:
W1は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であり、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルによって置換)、C1-6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロによって置換)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y1、Y2は、それぞれ独立してNRY1、O、またはSであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、0~4個のヘテロ原子を有する3~6員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に0~6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立してH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1もしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、またはR1、R2が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
W2は、結合、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、O、C1-6脂環式、ヘテロ環、アリール、ビヘテロ環、ビアリールもしくはビヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2;によって置換され;
各RW2は、独立してH、ハロ、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つま
たは複数のFにより置換)、C1-6ヘテロアルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、-ORW2A、OC1-3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の-Fにより置換)、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、C1-6アルキル(任意選択的に置換)、C1-6脂環式(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)、またはヘテロアリール(任意選択的に置換)、二環のヘテオアリールもしくはアリール、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり;ならびに
RW2Aは、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐)、またはC1-6ヘテロアルキル(直鎖、分岐)であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1-3アルキルによって置換される。
W1は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であり、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルによって置換)、C1-6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロによって置換)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y1、Y2は、それぞれ独立してNRY1、O、またはSであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、0~4個のヘテロ原子を有する3~6員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に0~6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立してH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1もしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、またはR1、R2が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
W2は、結合、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、O、C1-6脂環式、ヘテロ環、アリール、ビヘテロ環、ビアリールもしくはビヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2;によって置換され;
各RW2は、独立してH、ハロ、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つま
たは複数のFにより置換)、C1-6ヘテロアルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、-ORW2A、OC1-3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の-Fにより置換)、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、C1-6アルキル(任意選択的に置換)、C1-6脂環式(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)、またはヘテロアリール(任意選択的に置換)、二環のヘテオアリールもしくはアリール、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり;ならびに
RW2Aは、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐)、またはC1-6ヘテロアルキル(直鎖、分岐)であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1-3アルキルによって置換される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、アンドロゲン受容体結合部分は、以下の構造を有し:
式中:
W1は、
であり;
各R22は、独立してHまたは-CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、または-CF3であり;
Y3は、結合またはOであり;
Qは、任意選択的に0~4個のRQにより置換される4員環であり、各RQは、独立してHまたはメチルであり;
Y4は、結合またはNHであり;
Y5は、結合、C=O、またはC=Sであり;ならびに
各W2は、独立して、結合、C1-6アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2により置換され、各RW2は、独立して、H、ハロ、1個もしくは2個のヘテロ原子を有する6員の脂環式環であるか、または1個もしくは2個もしくは3個のヘテロ原子を有する5員の芳香環である。
W1は、
各R22は、独立してHまたは-CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、または-CF3であり;
Y3は、結合またはOであり;
Qは、任意選択的に0~4個のRQにより置換される4員環であり、各RQは、独立してHまたはメチルであり;
Y4は、結合またはNHであり;
Y5は、結合、C=O、またはC=Sであり;ならびに
各W2は、独立して、結合、C1-6アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2により置換され、各RW2は、独立して、H、ハロ、1個もしくは2個のヘテロ原子を有する6員の脂環式環であるか、または1個もしくは2個もしくは3個のヘテロ原子を有する5員の芳香環である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、W2は、本明細書に記載されるような、1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基、または1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、アンドロゲン結合部分は、以下の構造を有し:
式中:
W1は、独立して1つまたは複数のハロ、CNにより置換されたアリールであり;
Y3は、それぞれ独立して、結合、NRY2、CRY1RY2、C=Oであり;
Qは、1個または2個のヘテロ原子を有する5員の芳香環であり;
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐)であり;
W2は、結合、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2により置換され;ならびに
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1-6アルキル(任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、OC1-3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の-Fにより置換)である。
W1は、独立して1つまたは複数のハロ、CNにより置換されたアリールであり;
Y3は、それぞれ独立して、結合、NRY2、CRY1RY2、C=Oであり;
Qは、1個または2個のヘテロ原子を有する5員の芳香環であり;
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐)であり;
W2は、結合、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2により置換され;ならびに
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1-6アルキル(任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、OC1-3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の-Fにより置換)である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、W2は、本明細書に記載されるような、1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基、または1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ABMは、下記に示される構造から選択されるがこれらに限定されない構造を含み、式中、破線は、リンカー部分またはULM、例えばCLMなどの付加点を標示し:
式中:
W1は、
であり;
各R22は、独立してHまたは-CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、または-CF3であり;
Y1、Y2は、それぞれ独立してOまたはSであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、またはSO2であり;
R1、R2は、それぞれ独立してHまたはメチル基であり;
W2は、結合、C1-6アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2によって置換され;ならびに
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1-6アルキル(任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、OC1-3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の-Fにより置換)である。
W1は、
各R22は、独立してHまたは-CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、または-CF3であり;
Y1、Y2は、それぞれ独立してOまたはSであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、またはSO2であり;
R1、R2は、それぞれ独立してHまたはメチル基であり;
W2は、結合、C1-6アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2によって置換され;ならびに
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1-6アルキル(任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、OC1-3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の-Fにより置換)である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、W2は、本明細書に記載されるような、1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基、または1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ABMは、下記に示される構造を含み、式中、破線は、リンカー部分またはULMまたはCLMの付加点を標示し:
式中:
W1は、
であり;
各R22は、独立してHまたは-CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、または-CF3であり;
Y3は、結合またはOであり;
Y4は、結合またはNHであり;
Y5は、結合、C=O、C1-C6ヘテロアリール、またはC1-C6アリールであり;
R1、R2は、それぞれ独立して、H、またはC1-C6アルキル(直鎖もしくは分岐、任意選択的に1つまたは複数のハロ、もしくはC1-6アルコキシルにより置換)であり;
W2は、結合、C1-6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6脂環式、またはC1-6ヘテロ環であり、それぞれ任意選択的に1~10個のRW2によって置換され;ならびに
各RW2は、独立してHまたはハロであり;ならびに
W1は、
各R22は、独立してHまたは-CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、または-CF3であり;
Y3は、結合またはOであり;
Y4は、結合またはNHであり;
Y5は、結合、C=O、C1-C6ヘテロアリール、またはC1-C6アリールであり;
R1、R2は、それぞれ独立して、H、またはC1-C6アルキル(直鎖もしくは分岐、任意選択的に1つまたは複数のハロ、もしくはC1-6アルコキシルにより置換)であり;
W2は、結合、C1-6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6脂環式、またはC1-6ヘテロ環であり、それぞれ任意選択的に1~10個のRW2によって置換され;ならびに
各RW2は、独立してHまたはハロであり;ならびに
本明細書に記載の任意の実施形態では、W2は、本明細書に記載されるような、1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基、または1つもしくは複数のULM基もしくはCLM基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
ある特定の実施形態では、ABMのアンドロゲン受容体結合化合物は、以下からなる群から選択される:
trans-2‐クロロ‐4‐[3‐アミノ‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
cis-2‐クロロ‐4‐[3‐アミノ‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
trans 6‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリダジン‐3‐カルボキサミド;
trans tert‐ブチルN‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバメート;
trans 4‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 5‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピラジン‐2‐カルボキサミド;
trans 2‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリミジン‐5‐カルボキサミド;
4‐メトキシ‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 1‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]‐1H‐ピラゾール‐4‐カルボキサミド;
trans 6‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド;
trans 4‐[(5‐ヒドロキシペンチル)アミノ]‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;および
trans tert‐ブチル2‐({5‐[(4‐{[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)アセテート;および
N-((1r,3r)-3-(4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-メチルベンズアミド。
trans-2‐クロロ‐4‐[3‐アミノ‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
cis-2‐クロロ‐4‐[3‐アミノ‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
trans 6‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリダジン‐3‐カルボキサミド;
trans tert‐ブチルN‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバメート;
trans 4‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 5‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピラジン‐2‐カルボキサミド;
trans 2‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリミジン‐5‐カルボキサミド;
4‐メトキシ‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 1‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]‐1H‐ピラゾール‐4‐カルボキサミド;
trans 6‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド;
trans 4‐[(5‐ヒドロキシペンチル)アミノ]‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;および
trans tert‐ブチル2‐({5‐[(4‐{[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)アセテート;および
N-((1r,3r)-3-(4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-メチルベンズアミド。
XIII.エストロゲン受容体(ER)を標的とする化合物ICI-182780
1.エストロゲン受容体リガンド
(誘導体化されており、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指す)。
本明細書に記載の任意の実施形態または態様では、PTMは、式PTM-Iによって表されることがあり:
式中:
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
少なくとも1つのRPTM2であって、それぞれ独立してH、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択され;
少なくとも1つのRPTM3であって、それぞれ独立してH、ハロゲンから選択され;ならびに
破線は、リンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
少なくとも1つのRPTM2であって、それぞれ独立してH、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択され;
少なくとも1つのRPTM3であって、それぞれ独立してH、ハロゲンから選択され;ならびに
破線は、リンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
本明細書に記載の任意の実施形態または態様では、PTMは、式PTM-Iによって表されることがあり:
式中:
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
各RPTM2は、独立してH、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択され;
各RPTM3は、独立してH、ハロゲンから選択され;
PTM-Iは、少なくともRPTM2、少なくとも1つのRPTM3、またはそれらの組合せを各環に含み;ならびに
破線は、リンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
各RPTM2は、独立してH、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択され;
各RPTM3は、独立してH、ハロゲンから選択され;
PTM-Iは、少なくともRPTM2、少なくとも1つのRPTM3、またはそれらの組合せを各環に含み;ならびに
破線は、リンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
本明細書に記載の任意の実施形態または態様では、PTM-Iは、2つのRPTM2、2つのRPTM3、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つを有する。
本明細書に記載の任意の実施形態または態様では、PTMは、式PTM-IIによって表されることがあり:
式中:
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
RPTM2およびRPTM4は、独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択され;
RPTM3およびRPTM5は、独立してH、ハロゲンから選択され;ならびに
破線は、リンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
RPTM2およびRPTM4は、独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択され;
RPTM3およびRPTM5は、独立してH、ハロゲンから選択され;ならびに
破線は、リンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
本明細書に記載の態様または実施形態では、O(CO)RPTMは、式PTM-IまたはPTM-IIにおける対応するフェノールのプロドラッグとして機能する。
本明細書に記載の任意の実施形態または態様では、PTM-IまたはPTM-IIのO-低級アルキルは、炭素数1から3を有するアルキル鎖である。
本明細書に記載の態様または実施形態では、本開示は、式(IPTM)の化合物またはPTMを提供し:
式(IPMT)
式中:
各XPTMは、独立してCH、Nであり;
は、リンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
各RPTM1は、独立して、OH、ハロゲン、O(CO)RPTMであり、式中、RPTMは、1個から6個の炭素またはアリール基を有するアルキルまたはシクロアルキル基であり、置換は、単置換、二置換、または三置換であり得;
各RPTM2は、独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、アルコキシであり、置換は、単置換または二置換であり得;ならびに
各RPTM3は、独立して、H、ハロゲンであり、置換は、単置換または二置換であり得る。
式中:
各XPTMは、独立してCH、Nであり;
各RPTM1は、独立して、OH、ハロゲン、O(CO)RPTMであり、式中、RPTMは、1個から6個の炭素またはアリール基を有するアルキルまたはシクロアルキル基であり、置換は、単置換、二置換、または三置換であり得;
各RPTM2は、独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、アルコキシであり、置換は、単置換または二置換であり得;ならびに
各RPTM3は、独立して、H、ハロゲンであり、置換は、単置換または二置換であり得る。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、式(IIPTM)によって表され:
式(IIPMT)
式中:
XPTMは、CH、Nであり;
は、リンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、ULM、ILM、VLM、MLM、ULM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示し;
各RPTM1は、独立してOH、ハロゲン(例えばF)であり;
各RPTM2は、独立して、H、ハロゲン(例えばF)、CF3であり、置換は、単置換または二置換であり得;ならびに
各RPTM3は、独立してハロゲン(例えばF)であり、置換は、単置換または二置換であり得る。
式中:
XPTMは、CH、Nであり;
各RPTM1は、独立してOH、ハロゲン(例えばF)であり;
各RPTM2は、独立して、H、ハロゲン(例えばF)、CF3であり、置換は、単置換または二置換であり得;ならびに
各RPTM3は、独立してハロゲン(例えばF)であり、置換は、単置換または二置換であり得る。
ある特定の実施形態では、以下のうちの少なくとも1つである:
式(IIPTM)のXPTMはCHであり;
式(IIPTM)のRPTM1はOHであり;
式 (IIPTM)のRPTM2はHであり;
式(IIPTM)の各RPTM3は独立してHもしくはFであり;または
それらの組合せ。
式(IIPTM)のXPTMはCHであり;
式(IIPTM)のRPTM1はOHであり;
式 (IIPTM)のRPTM2はHであり;
式(IIPTM)の各RPTM3は独立してHもしくはFであり;または
それらの組合せ。
XIV.甲状腺ホルモン受容体(TR)を標的とする化合物
1.甲状腺ホルモン受容体リガンド(誘導体化)
(誘導体化されており、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指し、MOMOは、メトキシメトキシ基を標示する)。
XV.HIVプロテアーゼを標的とする化合物
1.HIVプロテアーゼの阻害剤(誘導体化)
(誘導体化されており、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538を参照されたい。
2.HIVプロテアーゼの阻害剤
(誘導体化されており、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための潜在的な部位を指す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538を参照されたい。
XVI.HIVインテグラーゼを標的とする化合物
1.HIVインテグラーゼの阻害剤(誘導体化)
(誘導体化されており、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466を参照されたい。
2.HIVインテグラーゼの阻害剤(誘導体化)
3.HIVインテグラーゼの阻害剤アイセントレス(誘導体化)
(誘導体化されており、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466を参照されたい。
XVII.HCVプロテアーゼを標的とする化合物
1.HCVプロテアーゼの阻害剤(誘導体化)
(誘導体化されており、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指す)。
XVIII.アシル-タンパク質チオエステラーゼ-1および-2を標的とする化合物(APT1およびAPT2)
1.APT1およびAPT2の阻害剤(誘導体化)
(誘導体化されており、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の付加のための部位を指す)。Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9838 -9842を参照
されたく、この文献では、Lは、その他本明細書に記載されるようなリンカー基であり、前記CLM基は、-(L-CLM)がその他本明細書に記載のようにCLM基をPTM基に結合するような、本明細書にその他記載されるようなものである。
されたく、この文献では、Lは、その他本明細書に記載されるようなリンカー基であり、前記CLM基は、-(L-CLM)がその他本明細書に記載のようにCLM基をPTM基に結合するような、本明細書にその他記載されるようなものである。
VIV.Tauタンパク質を標的とする化合物
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、Tauタンパク質結合部分を含んでいてもよい。例えば、PTMは、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式,VII、式,VIII、式IX、式X、または式XIによって表されうる:
式中:
A、B、C、D、E、およびFは、独立して、任意選択的に置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環、任意選択的に置換された4員または7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、式中、円の間の接触は環の融合を標示し;ならびに
LPTMは、結合、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルから選択されるか、または任意選択的に1つまたは複数の環(すなわちシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール)によって中断されるか、または-O-、-S-、-NR1 PTM-(式中、R1 PTMはHもしくはアルキルから選択される)、-N=N-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、もしくは-OC(O)NH-の群から選択される1つまたは複数の官能基であり、前記官能基は、任意選択的にリン
カーのどちらかの端に位置する。
A、B、C、D、E、およびFは、独立して、任意選択的に置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環、任意選択的に置換された4員または7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、式中、円の間の接触は環の融合を標示し;ならびに
LPTMは、結合、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルから選択されるか、または任意選択的に1つまたは複数の環(すなわちシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール)によって中断されるか、または-O-、-S-、-NR1 PTM-(式中、R1 PTMはHもしくはアルキルから選択される)、-N=N-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、もしくは-OC(O)NH-の群から選択される1つまたは複数の官能基であり、前記官能基は、任意選択的にリン
カーのどちらかの端に位置する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMのA、B、C、D、E、およびFのアリール環およびヘテロアリール環は、任意選択的に1~3個の置換基により置換され、置換基はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、およびシアノから選択され、式中、前記アルキル基およびアルケニル基は、さらに任意選択的に置換される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、A、B、C、F、またはそれらの組合せのうちの少なくとも1つの環は、任意選択的に置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環から選択される;
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、式Iの化学構造を有し、式中:
A環、B環、およびC環は、独立して、5員または6員の融合アリール環またはヘテロアリール環であり;
LPTMは、結合またはアルキルから選択され、ならびに
Dは、6員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、
式中、A、B、C、およびDは、任意選択的にアルキル、ハロアルキル、ハロゲン,ヒドロキシル,アルコキシ,アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノにより置換される。
A環、B環、およびC環は、独立して、5員または6員の融合アリール環またはヘテロアリール環であり;
LPTMは、結合またはアルキルから選択され、ならびに
Dは、6員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、
式中、A、B、C、およびDは、任意選択的にアルキル、ハロアルキル、ハロゲン,ヒドロキシル,アルコキシ,アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノにより置換される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、式Iの化学構造を有し、式中:
AおよびCは、フェニルまたは6員のヘテロアリール環であり;
Bは、5員のヘテロアリール環であり;
LPTMは結合であり;ならびに
Dは、6員のヘテロアリール環または6員のヘテロシクロアルキル環であり;
式中、A、B、C、およびDのそれぞれは、任意選択的に、独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノにより置換され、式中、A環、B環、C環、およびD環のいずれかの窒素原子は、別のヘテロ原子が直接的に付加されているヘテロ原子または炭素原子に、直接的に接続されない。
AおよびCは、フェニルまたは6員のヘテロアリール環であり;
Bは、5員のヘテロアリール環であり;
LPTMは結合であり;ならびに
Dは、6員のヘテロアリール環または6員のヘテロシクロアルキル環であり;
式中、A、B、C、およびDのそれぞれは、任意選択的に、独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノにより置換され、式中、A環、B環、C環、およびD環のいずれかの窒素原子は、別のヘテロ原子が直接的に付加されているヘテロ原子または炭素原子に、直接的に接続されない。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、式IIIまたはIVの化学構造を有し、式中、A、B、よびCは、5員または6員の融合アリール環またはヘテロアリール環であり、LPTMは、結合またはアルキルから選択され、ならびにDおよびEは、5員または6員の融合アリール環またはヘテロアリール環であり、式中、A、B、C、D、およびEは、任意選択的にアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノによって置換される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、以下の化学構造によって表され:
式中:
R1、R2、およびR3は、独立して、H、メチル、エチル、2-フルオロエチル、および2,2,2-トリフルオロエチルから選択され;
R4およびR5は、独立して、H、メチル、エチル、およびハロゲンから選択され;ならびに
R6は、独立してH、メチル、エチル、およびハロゲンから選択される1個から2個の置換基であり、
式中、PTMは、Lを介してULMに結合される。
R1、R2、およびR3は、独立して、H、メチル、エチル、2-フルオロエチル、および2,2,2-トリフルオロエチルから選択され;
R4およびR5は、独立して、H、メチル、エチル、およびハロゲンから選択され;ならびに
R6は、独立してH、メチル、エチル、およびハロゲンから選択される1個から2個の置換基であり、
式中、PTMは、Lを介してULMに結合される。
本明細書に記載の任意の実施形態では、PTMは、本明細書に記載されるような、1つもしくは複数のULM(VLMもしくはCLM)基、または1つもしくは複数のULM(VLMもしくはCLM)基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、以下の化学構造によって表され:
式中:
R1、R2、およびR3は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、メチル、エチル、2-フルオロエチル、および2,2,2-トリフルオロエチルから選択され;ならびに
R7、R8、R9、およびR10は、1個から8個の置換基であり、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アセイルアミノ,トリフルオロメチル、またはシアノから選択され、式中、PTMは、Lを介してULM(VLMまたはCLM)に連結される。
R1、R2、およびR3は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、メチル、エチル、2-フルオロエチル、および2,2,2-トリフルオロエチルから選択され;ならびに
R7、R8、R9、およびR10は、1個から8個の置換基であり、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アセイルアミノ,トリフルオロメチル、またはシアノから選択され、式中、PTMは、Lを介してULM(VLMまたはCLM)に連結される。
治療化合物
有効量の少なくとも1つの本明細書に記載の二機能性化合物と、その他本明細書に記載の1つまたは複数の化合物との組合せを、すべて有効量で、医薬有効量の担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物は、本開示のさらに別の態様を表す。
本開示は、利用可能である場合、医薬的に許容可能な塩、具体的には本明細書に記載される化合物の酸付加塩または塩基付加塩を含む、組成物を含む。この態様による有用な上述の基礎化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものであり、そのような塩は、数ある中でも例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩[すなわち1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸)塩]である。
医薬的に許容可能な塩基付加塩もまた、本開示による化合物または誘導体の医薬的に許容可能な塩形態を生成するために使用されることがある。天然では酸性である本願化合物
の医薬的に許容可能な塩基性塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、そのような化合物を含む非毒性の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基性塩としては、以下に限定されないが、そのような薬学的に許容可能なカチオンから得られるもの挙げられ、そのようなカチオンは、中でも例えば、アルカリ金属カチオン(例えばカリウムおよびナトリウム)ならびにアルカリ土類金属カチオン(例えばカルシウム、亜鉛、およびマグネシウム)、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばN-メチルグルカミン-(メグルミン)など、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび医薬的に許容可能な有機アミンの他の塩基性塩である。
の医薬的に許容可能な塩基性塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、そのような化合物を含む非毒性の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基性塩としては、以下に限定されないが、そのような薬学的に許容可能なカチオンから得られるもの挙げられ、そのようなカチオンは、中でも例えば、アルカリ金属カチオン(例えばカリウムおよびナトリウム)ならびにアルカリ土類金属カチオン(例えばカルシウム、亜鉛、およびマグネシウム)、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばN-メチルグルカミン-(メグルミン)など、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび医薬的に許容可能な有機アミンの他の塩基性塩である。
本明細書に記載の化合物は、本開示に従って、単一用量または分割用量で、経口、非経口、または局所経路によって投与されうる。活性化合物の投与は、継続的な投与(静脈内点滴注)から1日当たり複数回の経口投与(例えばQ.I.D.)までに及び得、他の投与経路の中でも、経口、局所的、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透増強剤を含むことがある)、頬内、舌下、および坐剤による投与を含みうる。腸溶コーティング経口錠剤もまた、経口投与経路からの化合物の生物学的利用能を増強するために使用されることがある。最も有効な剤形は、選択される具体的な剤の薬物動態ならびに患者の疾患の重症度に依存するものとなる。鼻腔内、気管内、または肺に投与するためのスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての本開示による化合物の投与も使用されることがある。そのため、本開示は、有効量の本明細書に記載の化合物を、任意選択的に医薬的に許容可能な担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に向けられている。本開示による化合物は、即時放出、中間放出、または持続もしくは制御放出の形態で投与されうる。持続もしくは制御放出形態は、好ましくは経口により投与されるが、坐剤および経皮または他の局所的な形態でも投与される。リポソーム形態での筋肉内注射もまた、注射部位での化合物の放出を制御するかもしくは持続させるために使用されることがある。
本明細書に記載の組成物は、1つまたは複数の医薬的に許容可能な担体を用いて、従来の方法で調合されてもよく、また制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物に使用されうる医薬的に許容可能な担体としては、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、、水、塩、または電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート類、ワックス類、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー類、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
本明細書に記載の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬内に、膣内に、または埋込リザーバーを介して投与されうる。本明細書に用いられる際の用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入の手法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。
本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性または油性の懸濁液でありうる。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当技術分野に公知の手法に従って製剤化されうる。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射溶液または懸濁液でありうる。利用されうる許容可能な媒体および溶媒の中には、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として従来から利用されている。この目的のために、任意の無刺激性の不揮発
性油が利用されうるが、そのようなものとしては、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の医薬的に許容可能な油、例えばオリーブ油またはヒマシ油などの特にそのポリオキシエチル化バージョンのように、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、例えばPh.Helvまたは同様のアルコールなどを含有しうる。
性油が利用されうるが、そのようなものとしては、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の医薬的に許容可能な油、例えばオリーブ油またはヒマシ油などの特にそのポリオキシエチル化バージョンのように、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、例えばPh.Helvまたは同様のアルコールなどを含有しうる。
本明細書に記載の医薬組成物は、任意の経口的に許容可能な剤形で経口的に投与されうるが、そのような剤形としては、以下に限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液が挙げられる。経口での使用のための錠剤の場合には、一般に用いられる担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムなども、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口での使用に必要である際には、活性成分は、乳濁剤および懸濁剤と組み合わされる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、芳香剤、または着色剤も添加されてもよい。
あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与されうる。これらは、剤を適切な無刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができ、この賦形剤は、室温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出するものとなる。そのような素材としては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載の医薬組成物はまた、局所的に投与されうる。適切な局所的製剤は、これらの範囲または器官のそれぞれについて容易に調製される。下部消化管のための局所適用は、直腸用坐剤製剤(上記を参照)にて、または適切な浣腸製剤にて供することができる。局所的に許容可能な経皮パッチもまた使用されうる。
局所適用のために、医薬組成物は、1つまたは複数の担体に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する適切な軟膏に製剤化されてもよい。この発明の化合物の局所投与のための担体としては、以下に限定されないが、ミネラルオイル、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、水が挙げられる。本発明のある特定の好適な態様では、化合物は、患者内にてステントに発生する閉塞の可能性を阻害または低減するために、患者内に外科的に埋め込まれるステントの上に被覆されていてもよい。
あるいは、本医薬組成物は、1つまたは複数の医薬的に許容可能な担体に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化することができる。適切な担体としては、以下に限定されないが、ミネラルオイル、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。
眼科使用のために、本医薬組成物は、等張のpH調整された滅菌済み生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張のpH調整された滅菌済生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まないかのどちらかで、製剤化されてもよい。あるいは、眼科使用のために、本医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化されてもよい。
本明細書に記載の医薬組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されうる。そのような組成物は、医薬製剤の分野に周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカー
ボン、および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を採用して生理食塩水中溶液として調製されうる。
ボン、および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を採用して生理食塩水中溶液として調製されうる。
担体材と組み合わされて単一剤形を生じうる本明細書に記載の医薬組成物中の化合物の量は、治療される宿主および疾患、具体的な投与様式に応じて変わるものとなる。好ましくは、組成物は、約0.05ミリグラムから約750ミリグラム以上の間、さらに好ましくは約1ミリグラムから約600ミリグラム、いっそうさらに好ましくは約10ミリグラムから約500ミリグラムの活性成分を単独で、または少なくとも1つの本開示.の他の化合物との組合せで、含有するように製剤化されるべきである。
任意の特定の患者のための具体的な投薬量および治療レジメンは、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の時間、排出率、薬物の組合せ、および治療担当医師の判断、および治療されている特定の疾患または状態の重症度を含めた、種々の要因に依存するものとなることが理解されるべきである。
本明細書に記載の方法による化合物を用いた療法を必要とする患者または対象は、任意選択的に医薬的に許容可能な担体または希釈剤中、医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、または多形体を含めた本開示による化合物の有効量を、単独または本明細書にその他特定された他の公知の赤血球形成刺激剤との組合せのどちらかで、患者(対象)に投与することによって治療することができる。
これらの化合物は、適正な経路によって、例えば、経口的に、非経口的に、静脈内に、皮内に、皮下に、または局所的に、例えば経皮的に、液体、クリーム、ジェル、もしくは固体形態で、またはエアロゾル形態によって、投与することができる。
活性化合物は、治療される患者に重篤な毒性作用を引き起こすことなく、適応症のための治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、医薬的に許容可能な担体または希釈剤に含まれる。本明細書に記述されたすべての状態について活性化合物の好適な用量は、約10ng/kgから300mg/kg、好ましくは1日当たり0.1から100mg/kg、さらに概ねには1日当たりレシピエント/患者の体重キログラム当たり0.5から約25mgに由来する範囲にある。典型的な局所的投薬量は、適切な担体中0.01~5%wt/wtに及ぶものとなる。
本化合物は、任意の適切な単位剤形で簡便に投与され、そのような剤形としては、以下に限定されないが、単位剤形当たり1mg未満、1mgから3000mg、好ましくは5から500mgの活性成分を含有するものが挙げられる。経口投薬量約25~250mgが、多くの場合に便利である。
活性成分は、好ましくは、活性化合物のピークの血漿中濃度の約0.00001~30mM、好ましくは約0.1~30μMを達成するために投与される。これは、例えば、任意選択的に生理食塩水または水性媒質中の、活性成分の溶液または製剤の静脈内注射によって達成されてもよいし、または活性成分のボーラスとして投与されてもよい。経口投与はまた、活性剤の有効な血漿中濃度を生じるために適切である。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収率、分布率、不活性化率、および排出率、ならびに当業者に公知の他の要因に依存するものとなる。投薬量の値もまた、軽減される状態の重症度により変わるものとなることに留意されたい。任意の特定の対象に対し、具体的な投薬レジメンが、個々のニーズと、本組成物を投与またはその投与を監督する者の専門的な判断とに従って、時間をかけて調整されるべきであること、ならびに本明細書に規定される濃度範囲が、例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範
囲または実践を限定することを意図されていないことがさらに理解されよう。活性成分は、直ちに投与されてもよいし、複数の少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。
囲または実践を限定することを意図されていないことがさらに理解されよう。活性成分は、直ちに投与されてもよいし、複数の少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。
経口組成物は、概して、不活性の希釈剤または可食性の担体を含むものとなる。それらは、ゼラチンカプセルに封入されてもよいし、錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与を目的として、活性化合物、またはそのプロドラッグ誘導体は、錠剤、トローチ、またはカプセルに、賦形剤と共に組み込んで使用することができる。医薬的に適合性のある結合剤、および/またはアジュバント材を、組成物の一部として含めることができる。
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、任意の下記の成分または同様の性質の化合物を含有しうる:結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなど;賦形剤、例えばデンプンもしくはラクトースなど、分散剤、例えばアルギン酸、プリモゲル(Primogel)、もしくはトウモロコシデンプンなど;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテス(Sterotes)など;滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など;甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリンなど;または芳香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香など。単位剤形がカプセルである際には、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。さらに、単位剤形は、投薬単位の物理的な形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖、セラック、または腸溶性剤の被覆を含有することができる。
活性化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューインガムなどの構成成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロースと、ある種の保存剤、染料、ならびに着色料および香料とを含有しうる。
活性化合物またはその医薬的に許容可能な塩はまた、所望の作用を損なわない他の活性材と、または所望の作用を補充する材料、例えば、中でもEPOおよびダルバポエチン(darbapoietin)アルファを含めたエリスロポエチン刺激剤と、混合することもできる。本発明のある特定の好適な態様では、本開示による1つまたは複数の化合物は、本明細書にその他記載されるような別の生物活性剤、例えばエリスロポエチン刺激剤や、抗生物剤を含めた外傷治癒剤などと共投与される。
非経口、皮内、皮下、または局所の適用に使用される溶液または懸濁液としては、以下の構成成分を挙げることができる:滅菌希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒など;抗生剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど;キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸など;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩など、および等張性を調整するための剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。親の調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数の用量バイアルの中に封入することができる。
静脈内に投与される場合に、好適な担体は、生理学的食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である。
一実施形態では、活性化合物は、体内からの迅速な排出から化合物を保護するものとなる担体と共に調製され、そのようなものとしては例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含めた制御放出製剤がある。生分解性の生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエス
テル、およびポリ乳酸を使用することができる。そのような製剤の調製のための方法は、当業者に明らかになるものとなる。
テル、およびポリ乳酸を使用することができる。そのような製剤の調製のための方法は、当業者に明らかになるものとなる。
リポソーム懸濁液もまた、医薬的に許容可能な担体となりうる。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号(参照によりその全体を本明細書に組み込まれる)に記載されるような当業者に公知の方法に従って調製されうる。例えば、リポソーム製剤は、無機溶媒中の適正な脂質(例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル(arachadoyl)ホスファチジルコリン、およびコレステロールなど)に溶解し、その脂質を次いで蒸発させ、容器の表面の乾燥脂質の薄いフィルムに残すことによって、調製されてもよい。そして、活性化合物の水溶液を容器内に投入する。次いで、この容器を手動で旋回して、容器の側面から脂質材を剥がして、脂質凝集物を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成させる。
治療方法
追加的な態様では、本記載は、本明細書に記載されるような有効量の化合物またはその塩形態と、医薬的に許容可能な担体とを含む治療組成物を提供する。本治療組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質分解を調節し、タンパク質の分解を介して調節される病状または状態を治療するかまたは寛解させるために使用することができる。
本明細書に使用される際の用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」などは、本願化合物の投与されうる患者に利益をもたらす任意の作用を指し、本願化合物の結合するタンパク質を介して調節される任意の病状または状態の治療を含む。本開示による化合物を用いて治療されうる、がんを含めた病状または状態は、本明細書上記に記載されている。
本記載は、疾患、例えばがんの治療または寛解のために、目的のタンパク質の分解を引き起こすための、本明細書に記載されるような治療組成物を提供する。ある特定の追加的な実施形態では、疾患は多発性骨髄腫である。そのため、さらに別の態様では、本記載は、細胞において標的タンパク質をユビキチン化/分解する方法を提供する。ある特定の実施形態では、この方法は、例えば、CLMおよびPTMを好ましくはその他本明細書に記載されるようにリンカー部分を介して連結して含む、本明細書に記載されるような二機能性化合物を投与することを含み、その場合、CLMはPTMに連結され、CLMはユビキチン経路タンパク質(例えばユビキチンリガーゼ、好ましくは例えばセレブロンなどのE3ユビキチンリガーゼ)を認識し、PTMは標的タンパク質を認識し、それによって、標的タンパク質がユビキチンリガーゼの近傍に配されると標的タンパク質の分解が発生するものとなり、ゆえに標的タンパク質の作用の分解/阻害およびタンパク質レベルの抑制が生じる。本開示によってもたらされるこのタンパク質レベルの抑制は、細胞、例えば患者の細胞における標的タンパク質のレベルを低下させることによって、そのタンパク質を介して調節される病状または状態の治療を提供する。ある特定の実施形態では、この方法は、医薬的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組合せを任意選択的に含む、有効量の本明細書に記載の化合物を、投与することを含む。
追加的な態様では、本記載は、対象または患者、例えばヒトなどの動物において疾患、障害、またはその症状を治療するかまたは寛解させるための方法を提供し、この方法は、有効量、例えば治療有効量の本明細書に記載されるような化合物またはその塩形態と医薬的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組合せとを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、その場合、本組成物は、対象において疾患または障害またはその症状を治療するかまたは寛解させるために有効で
ある。
ある。
別の態様では、本記載は、本開示による化合物を用いて生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、タンパク質を介して病状または状態を調節する必要のあるヒト患者を治療する方法に向けられ、この場合、当該タンパク質の分解が当該患者に治療効果をもたらすものとなり、本方法は、有効量の本開示による化合物を、任意選択的に別の生物活性剤と組み合わせて、必要のある患者に投与することを含む。この病状または状態は、微生物の作因または他の外生的な作因、例えばウイルス、細菌、真菌、原虫、もしくは他の微生物などによって引き起こされる疾患であることもあるし、病状および/または状態に繋がるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる病状であることもある。
用語「病状または状態」は、タンパク質の調節不全(すなわち患者で発現するタンパク質の量が上昇している)が発生し、患者での1つまたは複数のタンパク質の分解がそれを必要とする患者に有益な療法または症状の緩和をもたらしうる、任意の病状または状態を記載するために使用される。ある特定の場合では、病状または状態は治癒されることがある。
本開示による化合物を用いて治療されうる状態の病状としては、例えば、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々ながん、繊毛病、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン疾患、セリアック疾患、シャルコー・マリー・トゥース疾患、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、(PKD1)または4(PKD2)、プラダー・ウィリ症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
本開示による化合物によって治療されうるさらに別の病状または状態としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈性心疾患、認知症、うつ、糖尿病1型、糖尿病2型、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリック症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、血管炎が挙げられる。
本開示による化合物によって治療できるさらに追加的な病状または状態としては、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症2型、軟骨発育不全症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリア、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ALA脱水酵素欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALA脱水酵素欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、アルファ1-アンチトリプシン欠乏症、アルファ-1プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ALA脱水酵素欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症症候群、びまん性体幹被角血管腫性貧血、網膜血管腫症(フォン・ヒッペル・リンドウ病)アペール症候群、クモ状指趾症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症(エーラス・ダンロス症候群関節弛緩型)、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、
ベータサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・サルツバーガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ボンネビル病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆弱骨病(骨形成不全症)、幅広母指/母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅色糖尿病/青銅色肝硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫障害、屈曲肢異形成症、ビオチナーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、猫鳴き症、CAVD(先天性輸精管欠損)、カイラー心臓顔面症候群(CBAVD)、CEP(先天性造血性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨発育不全症)、常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性腺腫性ポリポーシス)、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症(ベータサラセミア)、銅蓄積病(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常症(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・スタイナート症候群(筋強直性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(ストラドウィック型)、デュシェンヌ型およびベッカー型(DBMD)の筋ジストロフィー、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群とデジェリン・ソッタス症候群を含む神経変性疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症症候群、びまん性グロボイドボディ性硬化症(クラッベ病)、ディ・ジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症症候群、ダウン症候群、小人症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、エリスロイド5-アミノレブリン合成酵素欠損症、赤血球産生性ポルフィリン症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧脆弱性ニューロパチー、原発性肺高血圧(PPH)、膵臓線維性嚢胞、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝的脳障害、巨細胞肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラット・ストランドベルク症候群(弾力繊維性仮性黄色腫)、グンター病(先天性造血性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝骨髄性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンドウ症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、ハンチントン病、ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群(早老症)、アンドロゲン過多症、低軟骨形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、インスリー・アストリー症候群、ケネディ症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎臓病、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、ラクナ梗塞型認知症、ランガー・サルディーノ軟骨無形性症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド・ジョゼフ病、クニースト骨異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスリー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアック症候群(ファイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎疾患、多骨性線維性骨異形成症(マッキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧、原発性老年期変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群)、慢性遺伝性(ハンチントン)進行性舞踏病(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾力繊維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽細胞腫)、レッ
クリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィー症候群、発育遅延と黒色表皮症を伴う重度軟骨発育不全症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群とそれによる乳房肉腫、白血病、および副腎(SBLA)症候群、結節性硬化症(結節性硬化症)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SED(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SEMD(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、発話コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、ベータサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21番染色体トリソミー(ダウン症候群)、X染色体トリソミー、VHL症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、視力障害および盲目(アルストレム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ・ショー・フレデリウス症候群、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群および色素性乾皮症が挙げられる。
ベータサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・サルツバーガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ボンネビル病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆弱骨病(骨形成不全症)、幅広母指/母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅色糖尿病/青銅色肝硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫障害、屈曲肢異形成症、ビオチナーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、猫鳴き症、CAVD(先天性輸精管欠損)、カイラー心臓顔面症候群(CBAVD)、CEP(先天性造血性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨発育不全症)、常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性腺腫性ポリポーシス)、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症(ベータサラセミア)、銅蓄積病(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常症(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・スタイナート症候群(筋強直性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(ストラドウィック型)、デュシェンヌ型およびベッカー型(DBMD)の筋ジストロフィー、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群とデジェリン・ソッタス症候群を含む神経変性疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症症候群、びまん性グロボイドボディ性硬化症(クラッベ病)、ディ・ジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症症候群、ダウン症候群、小人症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、エリスロイド5-アミノレブリン合成酵素欠損症、赤血球産生性ポルフィリン症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧脆弱性ニューロパチー、原発性肺高血圧(PPH)、膵臓線維性嚢胞、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝的脳障害、巨細胞肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラット・ストランドベルク症候群(弾力繊維性仮性黄色腫)、グンター病(先天性造血性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝骨髄性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンドウ症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、ハンチントン病、ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群(早老症)、アンドロゲン過多症、低軟骨形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、インスリー・アストリー症候群、ケネディ症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎臓病、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、ラクナ梗塞型認知症、ランガー・サルディーノ軟骨無形性症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド・ジョゼフ病、クニースト骨異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスリー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアック症候群(ファイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎疾患、多骨性線維性骨異形成症(マッキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧、原発性老年期変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群)、慢性遺伝性(ハンチントン)進行性舞踏病(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾力繊維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽細胞腫)、レッ
クリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィー症候群、発育遅延と黒色表皮症を伴う重度軟骨発育不全症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群とそれによる乳房肉腫、白血病、および副腎(SBLA)症候群、結節性硬化症(結節性硬化症)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SED(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SEMD(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、発話コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、ベータサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21番染色体トリソミー(ダウン症候群)、X染色体トリソミー、VHL症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、視力障害および盲目(アルストレム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ・ショー・フレデリウス症候群、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群および色素性乾皮症が挙げられる。
用語「新組織形成」または「がん」は、がん性または悪性の新組織形成の形成および成長を、すなわち細胞増殖によりしばしば正常よりも速く成長し、かつ新しい成長を開始した刺激が止んだ後も成長を続ける異常な組織を生じる病理学的な過程を指すために、本明細書を通じて使用される。悪性の新組織形成は、正常組織との構造的な編成および機能的な協調の部分的なまたは完全な喪失を示し、多くは周辺組織に侵入し、複数の部位に転移し、除去を試みた後に再発し易く、適切に治療されない限り患者の死を引き起こし易い。本明細書に使用される際に、新組織形成という用語は、すべてのがん性の病状を記載するために使用され、悪性の造血性腫瘍、腹水腫瘍、および固形腫瘍に関連する病理学的な過程を含むかまたは包含する。単独で、または少なくとも1つの追加的な抗がん剤と組み合わせて、本願化合物によって治療されうる例示的ながんとしては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱、大腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、および胃のがん;白血病;良性および悪性のリンパ腫、具体的にはバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫;良性および悪性の黒色腫;骨髄増殖性疾患;ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、膠腫、星状細胞腫、希突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン細胞腫を含む肉腫;大腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、黒色腫;癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍および奇形芽腫が挙げられる。本開示による化合物を用いて治療されうる追加的ながんとしては、例えば、T系列急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T系列リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢T細胞リンパ腫、成人性T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およびフィラデルフィア染色体陽性CMLが挙げられる。
用語「生物活性剤」は、本開示による化合物以外の剤を記載するために使用され、そのような剤は、本願化合物が使用される意図される療法、阻害および/または防止/予防をもたらす際の一助とするための生物活性を有する剤として、本願化合物と組み合わせて使用される。本明細書における使用に好適な生物活性剤としては、本願化合物が使用または
投与された場合と同様の薬理学的活性を有する剤が挙げられ、例えば、抗がん剤、抗ウイルス剤、特に抗HIV剤および抗HCV剤、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。
投与された場合と同様の薬理学的活性を有する剤が挙げられ、例えば、抗がん剤、抗ウイルス剤、特に抗HIV剤および抗HCV剤、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。
用語「追加的な抗がん剤」は、がんを治療するために本開示による化合物と組み合わされうる抗がん剤を説明するために使用される。これらの剤としては、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON 0910.Na、AZD6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1モジュレーター、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、mTORC1/2阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ジャイマテカン、IL13-PE38QQR、INO1001、IPdR1、KRX-0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5’ -デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]2ナトリウム塩7水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258);3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル]-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、ゴセレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714;TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ、BMS-214662、ティピファルニブ;アミホスチン、NVP-LAQ824、ヒドロキサム酸スベロイルアナリド(suberoyl analide hydroxamic acid)、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソ
ラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アルンサクリン(arnsacrine)、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラ
ン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクワラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール不含パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブ・チウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート(editronate)、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、PEGフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物が挙げられる。
ラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アルンサクリン(arnsacrine)、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラ
ン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクワラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール不含パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブ・チウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート(editronate)、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、PEGフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物が挙げられる。
用語「抗HIV剤」または「追加的な抗HIV剤」としては、例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、他の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(すなわち本開示の代表物ではないもの)、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤が中でも挙げられ、それらの例示的な化合物としては、中でも例えば、3TC(ラミブジン)、AZT(ジドブジン)、(-)-FTC、ddI(ジダノシン)、ddC(ザルシタビン)、アバカビル(ABC)、テノホビル(PMPA)、D-D4FC(レバーセット(Reverset))、D4T(スタブジン)、ラシビル、L-FddC、L-FD4C、NVP(ネビラピン)、DLV(デラビルジン)、EFV(エファビレンツ)、SQVM(サキナビル・メシナート)、RTV(リトナビル)、IDV(インジナビル)、SQV(サキナビル)、NFV(ネルフィナビル)、APV(アンプレナビル)、LPV(ロピナビル)、T20などの融合阻害
剤、それらの融合物および混合物が挙げられ、現在臨床試験中または開発中の抗HIV化合物が挙げられうる。
剤、それらの融合物および混合物が挙げられ、現在臨床試験中または開発中の抗HIV化合物が挙げられうる。
本開示による化合物との共投与に使用されうる他の抗HIV剤としては、例えば、他のNNRTI(すなわち本開示によるNNRTI以外)が挙げられ、それは中でも、ネビラピン(BI-R6-587)、デラビルジン(U-90152S/T)、エファビレンツ(DMP-266)、UC-781(N-[4-クロロ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)フェニル]-2メチル3-フランカルボチアミド)、エトラビリン(TMC125)、トロビルジン(Ly300046.HCl)、MKC-442(エミビリン、コアクチノン)、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、リルピビリン(TMC-278)、MSC-127、HBY097、DMP266、バイカリン(TJN-151)、ADAM-II(メチル3’,3’-ジクロロ-4’,4”-ジメトキシ-5’,5”-ビス(メトキシカルボニル)-6,6-ジフェニルヘキセノエート)、メチル3-ブロモ-5-(1-5-ブロモ-4-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)ヘプト-1-エニル)-2-メトキシベンゾエート(アルケニルジアリールメタン類似体、Adam類似体)、(5-クロロ-3-(フェニルスルフィニル)-2’-インドールカルボキサミド)、AAP-BHAP(U-104489またはPNU-104489)、カプラビリン(AG-1549,S-1153)、アテビリジン(U-87201E)、アウリントリカルボン酸(SD-095345)、1-[(6-シアノ-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[5-[[N-(メチル)メチルスルホニルアミド]-2-インドリルカルボニル-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[3-(エチルアミノ)-2-[ピリジニル]-4-[(5-ヒドロキシ-2-インドリル)カルボニル]ピペラジン、1-[(6-ホルミル-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[[5-(メチルスルホニルオキシ)-2-インドイリ)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、U88204E、ビス(2-ニトロフェニル)スルホン(NSC633001)、カラノリドA(NSC675451)、カラノリドB、6-ベンジル-5-メチル-2-(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン-4-オン(DABO-546)、DPC961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、ホスカルネット(ホスカビル)、HEPT(1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)チミン)、HEPT-M(1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(3-メチルフェニル)チオ)チミン)、HEPT-S(1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)-2-チオチミン)、イノフィラムP、L-737、126、ミケラミンA(NSC650898)、ミケラミンB(NSC649324)、ミケラミンF、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-5-イソプロピルウラシル、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-(エチオキシメチル)-5-イソプロピルウラシル、NPPS、E-BPTU(NSC648400)、オルチプラズ(4-メチル-5-(ピラジニル)-3H-1,2-ジチオール-3-チオン)、N-{2-(2-クロロ-6-フルオロフェネチル]-N’-(2-チアゾリル)チオウレア(PETT Cl、F誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N’-[2-(5-ブロモピリジル)]チオウレア{PETT誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N’-[2-(5-メチルピリジル)]チオウレア{PETT ピリジル誘導体)、N-[2-(3-フルオロフラニル)エチル]-N’-[2-(5-クロロピリジル)]チオウレア、N-[2-(2-フルオロ-6-エトキシフェネチル)]-N’-[2-(5-ブロモピリジル)]チオウレア、N-(2-フェネチル)-N’-(2-チアゾリル)チオウレア(LY-73497)、L-697、639、L-697、593、L-697、661、3-[2-(4,7-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)エチル}-5-エチル-6-メチル(ピプリジン-2(1H)-チオン(2-ピリジノン誘導体)、3-[[(2-メトキシ
-5,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]アミン]-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439(ロビリデ)、R90385、S-2720、スラミンナトリウム、TBZ(チアゾロベンゾイミダゾール、NSC625487)、チアゾロイソインドール-5-オン、(+)(R)-9b-(3,5-ジメチルフェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[2,3-a]イソインドール-5(9bH)-オン、チビラピン(R86183)、UC-38およびUC-84からなる群から選択されうる。
-5,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]アミン]-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439(ロビリデ)、R90385、S-2720、スラミンナトリウム、TBZ(チアゾロベンゾイミダゾール、NSC625487)、チアゾロイソインドール-5-オン、(+)(R)-9b-(3,5-ジメチルフェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[2,3-a]イソインドール-5(9bH)-オン、チビラピン(R86183)、UC-38およびUC-84からなる群から選択されうる。
用語「医薬的に許容可能な塩」は、適用可能である場合に、本化合物の溶解および生物学的利用能を促進するべく患者の胃腸管の胃液中での化合物の溶解性を増加させるために存在する、本明細書に記載された化合物の1つまたは複数の塩形態を記載するために、本明細書を通じて使用される。医薬的に許容可能な塩としては、適用可能であれば、医薬的に許容可能な無機または有機の塩基および酸に由来するものが挙げられる。適した塩としては、医薬分野で公知の数多くの他の酸および塩基の中でも、カリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩やアンモニウム塩などのアルカリ土類金属に由来するものが挙げられる。ナトリウム塩およびカリウム塩は、本開示によるリン酸の中和塩として、特に好適である。
用語「医薬的に許容可能な誘導体」は、医薬的に許容可能なプロドラッグ体(例えば、
エステル、アミド、他のプロドラッグ基)を記載するために本明細書を通じて使用され、
それらは、患者に投与されると、直接的または間接的に本願の化合物または本願の化合物の活性代謝物を提供する。
エステル、アミド、他のプロドラッグ基)を記載するために本明細書を通じて使用され、
それらは、患者に投与されると、直接的または間接的に本願の化合物または本願の化合物の活性代謝物を提供する。
一般合成アプローチ
本明細書に記載される二機能性の分子の合成による実現および最適化は、段階的にまたはモジュール式にアプローチされうる。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適したリガンドをすぐに利用できない場合に、ハイスループットまたは中程度のスループットのスクリーニング行動を含むことがある。適切なin vitroの薬理学的なおよび/またはADMETのアッセイによるデータによって特定する場合に、次善の態様を改善するために、出発リガンドに反復のデザインと最適化のサイクルとが必要であることは珍しくない。最適化/SAR行動の一部は、リガンド位置をプロービングするものとなり、これらの位置は、置換に耐えうるものであり、本明細書に既に言及されたリンカー化学を付加する適切な場所となりうる。結晶学的またはNMR構造データが利用可能である場合、これらをそのような合成の労力に集中するために使用することができる。
非常に類似した方法では、E3リガーゼ、すなわちULM/CLMのリガンドを特定し最適化することができる。
PTMおよびULM(例えばCLM)を自在に用いて、当業者は、リンカー部分のある場合またはない場合のそれらの組合せについて、公知の合成方法を使用することができる。リンカー部分は、様々な組成、長さ、および可撓性を伴って合成することができ、PTM基およびULM基をリンカーの遠位端に連続的に付加できるように、官能基を付与することができる。そのため、二機能性分子のライブラリーを、in vitroおよびin
vivoの薬理学的およびADMET/PKの研究において、具現化しプロファイリングすることができる。最終的な二機能性分子は、PTM基およびULM基と同様に、望ましい性質を有する分子を特定するために、反復のデザインおよび最適化のサイクルに供することができる。
vivoの薬理学的およびADMET/PKの研究において、具現化しプロファイリングすることができる。最終的な二機能性分子は、PTM基およびULM基と同様に、望ましい性質を有する分子を特定するために、反復のデザインおよび最適化のサイクルに供することができる。
略称:
ACN:アセトニトリル
AcOH、酢酸
ADDP:1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
aq.、水性
BAST:N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド
BINAP、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン
Boc、tert-ブトキシカルボニル
Boc2O、ジ-tert-ブチルデカーボネート
BOP、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BPO:過酸化ベンゾイル
Cbz:カルボニルベンジルオキシ
CDCl3、重水素化クロロホルム
CD3OD、重水素化メタノール
CH3CN、アセトニトリル
CH3OH、メタノール
CsF、フッ化セシウム
Cs2CO3、炭酸セシウム
Cu(OAc)2、酢酸銅(II)
Cy2NMe、ジシクロヘキシルメチルアミン
DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DBE:1,2-ジブロモエタン
DCM:ジクロロメタン
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIBAL:水素化ジシオブチルアルミニウム
DIEAまたはDIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP、N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン
DMSO、ジメチルスルホキシド
DMSO-d6、ヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド
EA:酢酸エチル
EDCI:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et2NH、ジエチルアミン
EtOAcまたはEA、酢酸エチル
HCl、塩酸
H2O、水
HBTU:N,N,N’N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HMDS:ビス9トリメチルシリル)アミン
HMPA:ヘキサメチルホスホロアミド
HPLC、高性能液体クロマトグラフィー
IBX、2-ヨードキシ安息香酸
KOAc、酢酸カリウム
LCMS、液体クロマトグラフィー/質量分析
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LiOH、水酸化リチウム
MCPBA:メタ-クロロペルオキシ安息香酸
MeOH、メタノール
MsCl:メタンスルホニルクロリド
M.W:マイクロ波
N2、窒素
NaH、水素化ナトリウム
NaBH3CN、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム
NaCl、塩化ナトリウム
NaHCO3、重炭酸ナトリウム
NaI、ヨウ化ナトリウム
Na2SO4、硫酸ナトリウム
NBS:N-ブロモスクシンイミド
n-BuLi、n-ブチルリチウム
NH3、アンモニア
NH4Cl、塩化アンモニウム
NH2OH.HCl、ヒドロキシルアミン塩酸塩
NMP、N-メチルピロリドン
NMR、核磁気共鳴法
O2、酸素
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム
Pd-118またはPd(dtpf)Cl2:1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム
Pd(aMPhos)Cl2、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Pd(dppf)Cl2:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム
Pd(dba)2:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd(OH)2、水酸化パラジウム
Pd(PPh3)4、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PE、石油エーテル
Ph3P、トリフェニルホスフィン
PPTS:p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
PTSA:p-トルエンスルホン酸
Py、ピリジン
PyBOP、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rt、室温
RuPhos-Pd-G3:XPhos-Pd-G3:[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
RuPhos-Pd-G2:クロロ[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)
SFC:超臨海液体クロマトグラフィー
TBAF、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TBDPSCl、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド
TBS、tert-ブチルジメチルシリル
tBuOK、カリウムtert-ブトキシド
[tBu3PH]BF4、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート
t-BuXPhos-Pd-G3:[(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
TEA:トリメチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMP:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン
TEMPO:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシド
TMSOTf、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
TosClまたはTsCl:p-トルエンスルホニルクロリド
TsCl、p-トルエンスルホニルクロリド
TsOH:p-トルエンスルホン酸
XantPhos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
XPhos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’4’6’-トリイソプロピルビフェニル
XPhos-Pd-G3:[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
12354-85-7:ビス(ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウムジクロリド)
ACN:アセトニトリル
AcOH、酢酸
ADDP:1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
aq.、水性
BAST:N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド
BINAP、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン
Boc、tert-ブトキシカルボニル
Boc2O、ジ-tert-ブチルデカーボネート
BOP、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BPO:過酸化ベンゾイル
Cbz:カルボニルベンジルオキシ
CDCl3、重水素化クロロホルム
CD3OD、重水素化メタノール
CH3CN、アセトニトリル
CH3OH、メタノール
CsF、フッ化セシウム
Cs2CO3、炭酸セシウム
Cu(OAc)2、酢酸銅(II)
Cy2NMe、ジシクロヘキシルメチルアミン
DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DBE:1,2-ジブロモエタン
DCM:ジクロロメタン
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIBAL:水素化ジシオブチルアルミニウム
DIEAまたはDIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP、N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン
DMSO、ジメチルスルホキシド
DMSO-d6、ヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド
EA:酢酸エチル
EDCI:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et2NH、ジエチルアミン
EtOAcまたはEA、酢酸エチル
HCl、塩酸
H2O、水
HBTU:N,N,N’N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HMDS:ビス9トリメチルシリル)アミン
HMPA:ヘキサメチルホスホロアミド
HPLC、高性能液体クロマトグラフィー
IBX、2-ヨードキシ安息香酸
KOAc、酢酸カリウム
LCMS、液体クロマトグラフィー/質量分析
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LiOH、水酸化リチウム
MCPBA:メタ-クロロペルオキシ安息香酸
MeOH、メタノール
MsCl:メタンスルホニルクロリド
M.W:マイクロ波
N2、窒素
NaH、水素化ナトリウム
NaBH3CN、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム
NaCl、塩化ナトリウム
NaHCO3、重炭酸ナトリウム
NaI、ヨウ化ナトリウム
Na2SO4、硫酸ナトリウム
NBS:N-ブロモスクシンイミド
n-BuLi、n-ブチルリチウム
NH3、アンモニア
NH4Cl、塩化アンモニウム
NH2OH.HCl、ヒドロキシルアミン塩酸塩
NMP、N-メチルピロリドン
NMR、核磁気共鳴法
O2、酸素
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム
Pd-118またはPd(dtpf)Cl2:1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム
Pd(aMPhos)Cl2、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Pd(dppf)Cl2:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム
Pd(dba)2:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd(OH)2、水酸化パラジウム
Pd(PPh3)4、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PE、石油エーテル
Ph3P、トリフェニルホスフィン
PPTS:p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
PTSA:p-トルエンスルホン酸
Py、ピリジン
PyBOP、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rt、室温
RuPhos-Pd-G3:XPhos-Pd-G3:[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
RuPhos-Pd-G2:クロロ[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)
SFC:超臨海液体クロマトグラフィー
TBAF、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TBDPSCl、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド
TBS、tert-ブチルジメチルシリル
tBuOK、カリウムtert-ブトキシド
[tBu3PH]BF4、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート
t-BuXPhos-Pd-G3:[(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
TEA:トリメチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMP:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン
TEMPO:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシド
TMSOTf、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
TosClまたはTsCl:p-トルエンスルホニルクロリド
TsCl、p-トルエンスルホニルクロリド
TsOH:p-トルエンスルホン酸
XantPhos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
XPhos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’4’6’-トリイソプロピルビフェニル
XPhos-Pd-G3:[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
12354-85-7:ビス(ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウムジクロリド)
A.例示的なエストロゲン受容体結合部分ベース化合物のための例示的な合成スキーム
CRBNリガンド、ならびに部分的リンカー部分を接続されたCRBNリガンドの調製に用いられる経路を記載された、合成スキームA-1、A-2からA-5、A-6、およびA-7。
中間体を調製するための一般合成スキームA-2
中間体を調製するための一般合成スキームA-3
中間体を調製するための一般合成スキームA-4
中間体を調製するための一般合成スキームA-5
中間体を調製するための一般合成スキームA-7
本願にて特許請求の範囲に記載された代表的なキメラ化合物の調製に用いられる経路を記載された合成スキームA-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、およびA-17。
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームA-9
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームA-10
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームA-11
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームA-14
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームA-15
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームA-16
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームA-17
例示的な化合物2の例示的な合成:3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]フェノキシ}ペンチル)ピペラジン-1-イル]-7-メトキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
工程1:5-ブロモペンタナールの調製
塩化オキサリル(9.12g、72mmol、6mL、4.00当量)のジクロロメタン(50mL)溶液に、ジメチルスルホキシド(5.61g、72mmol、4.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液を-70℃で30分間にわたって添加し、次いで、5-ブロモペンタン-1-オール(3.00g、18mmol、1.00当量)を-60℃未満で添加した。結果として得られた混合物を-70℃で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)は、反応が完了したことを示していた。トリエチルアミン(14.54g、144mmol、20mL、8.00当量)を混合物に添加し、反応物を-60℃で30分間撹拌した。混合物を水(20mL)中に注ぎ、1分間撹拌した。水相をジクロロメタン(20mL×3)により抽出した。合一した有機相を飽和食塩水(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に直接的に使用した。5
-ブロモペンタナール(2.80g、17mmol、収率94%)を無色の油状物として得た。
-ブロモペンタナール(2.80g、17mmol、収率94%)を無色の油状物として得た。
5-ブロモペンタナール(2.80g、16.97mmol、1.00当量)のメタノール(50mL)溶液に、トリメトキシメタン(9.00g、85mmol、9mL、5.00当量)および4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(161mg、0.85mmol、0.05当量)を25℃で添加した。結果として得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)は、大部分を占める新しいスポットを示した。混合物を水(40mL)中に注いで1分間撹拌した。水相を酢酸エチル(30mL×3)により抽出した。合一した有機相を飽和食塩水(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)によって精製した。5-ブロモ-1,1-ジメトキシ-ペンタン(3.50g、16.58mmol、収率97%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ
4.37 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.33 (s, 6H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H)。
4.37 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.33 (s, 6H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H)。
工程3:(1R,2S)-6-ベンジルオキシ-1-[4-(5,5-ジメトキシペントキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリンの調製
4-[(1R,2S)-6-ベンジルオキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノール(500mg、1.23mmol、1.00当量)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸セシウム(1.2g、3.69mmol、3.00当量)および5-ブロモ-1,1-ジメトキシ-ペンタン(390mg、1.84mmol、1.50当量)を添加した。混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×2)により抽出した。合一した有機相を飽和食塩水(15mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1から10:1)により精製して、(1R,2S)-6-ベンジルオキシ-1-[4-(5,5-ジメトキシペントキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン(500mg、0.93mmol、収率76%)を白色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 559.2 [M+23] +, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.90 - 6.85
(m, 2H), 6.82 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.32 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.38 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.84 (t, J=6.4 Hz,
2H), 3.41 - 3.28 (m, 7H), 3.17 - 2.99 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H)。
(m, 2H), 6.82 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.32 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.38 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.84 (t, J=6.4 Hz,
2H), 3.41 - 3.28 (m, 7H), 3.17 - 2.99 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H)。
(1R,2S)-6-ベンジルオキシ-1-[4-(5,5-ジメトキシペントキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン(500mg、0.93mmol、1.00当量)のメタノール(20mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、炭素上パラジウム(200mg、純度10%)を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を水素により3回脱気除去した。混合物を水素(15psi)下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、(1R,2S)-1-[4-(5,5-ジメトキシペントキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オール(420mg、粗製物)を白色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 469.1 [M+23] +。
(1R,2S)-1-[4-(5,5-ジメトキシペントキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オール(420mg、0.94mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(75mL)溶液に、硫酸(水中2M、18mL、40.00当量)を添加した。混合物を70℃で0.5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、反応が完了し、新しいスポットが形成したことを示していた。反応混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)により抽出した。合一した有機相を飽和重炭酸ナトリウム(15mL)および飽和食塩水(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、5-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]ペンタナール(370mg、0.92mmol、収率98%)を白色の固形物として得た。
5-フルオロ-7-メトキシ-3H-イソベンゾフラン-1-オン(1g、5.49mmol、1当量)とtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.05g、10.98mmol、2当量)との1-メチルピロリジン-2-オン(6mL)中の混合物に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2.84g、21.96mmol、3.83mL、4当量)を一度に添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1/1、Rf=0.1)は、新しいスポットが形成したことを標示していた。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL×2)により抽出した。合一した有機層を水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1から1:1)によって精製した。tert-ブチル4-(7-メトキシ-1-オキソ-3H-イソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1g、2.87mmol、収率52%)を黄色固形物として得た。LC/MS
(ESI) m/z: 349.3 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.38 (s, 1H),
6.30 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
(ESI) m/z: 349.3 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.38 (s, 1H),
6.30 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
tert-ブチル4-(7-メトキシ-1-オキソ-3H-イソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1g、2.87mmol、1当量)のメチルアルコール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)中の混合物に、水酸化ナトリウム(459mg、11.48mmol、4当量)の水(2mL)溶液を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1/1、Rf=0)は、新しいスポットが形成したことを表示していた。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×2)により抽出した。水相を塩酸(1.5N)によりpH値4~5に調整し、次いで濾過し、固形物を収集した。この固形物をさらに精製せずに次の工程に使用した。4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-安息香酸(700mg、1.68mmol、収率58%、純度88%)を白色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 367.3 [M+1] +。
4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-安息香酸(650mg、1.77mmol、1当量)のメチルアルコール(20mL)中の混合物に、二酸化マンガン(1.54g、17.74mmol、10当量)を20℃、窒素下で一度に添加した。混合物を50℃で12時間撹拌した。LC/MSは、反応が完了し、所望の生成物が形成されたことを示していた。反応混合物を濾過し、溶液を真空下で濃縮した。この反応物をさらに精製せずに次の工程に使用した。4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-ホルミル-6-メトキシ-安息香酸(600mg、1.65mmol、収率92%)を黄色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 365.3 [M+1] +。
4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-ホルミル-6-メトキシ-安息香酸(600mg、1.65mmol、1当量)および3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(407mg、2.47mmol、1.5当量、HCl)のメチルアルコール(10mL)中の混合物に、酢酸ナトリウム(203mg、2.47mmol、1.5当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(310mg、4.94mmol、3当量)を20℃で一度に添加した。LC/MSは、反応が完了し、所望の生成物が形成されたことを示していた。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(120gのSepaFlashシリカゲルカラム、流速30mL/分により水中0~60%アセトニトリルの溶出)によって精製した。4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-[[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]メチル]-6-メトキシ-安息香酸(300mg、0.63mmol、38%収率)を白色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 477.4 [M+1] +
。
。
4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-[[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]メチル]-6-メトキシ-安息香酸(300mg、0.63mmol、1当量)のジクロロメタン(10mL)中の混合物に、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(181mg、0.94mmol、1.5当量)、N-ヒドロキシベンゾトリゾール(128mg、0.94mmol、1.5当量)、およびトリエチルアミン(191mg、1.89mmol、3当量)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。LC/MSは、反応が完了し、所望の生成物が形成されたことを示していた。反応混合物を水(15mL)の添加によりクエンチし、次いでジクロロメタン(40mL×2)により抽出した。合一した有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用TLC(ジクロロメタン:メチルアルコール=10:1、Rf=0.60)によって精製した。tert-ブチル4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-7-メトキシ-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(260mg、0.57mmol、収率90%)を白色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 459.4 [M+1] +。
tert-ブチル4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-7-メトキシ-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、0.65mmol、1当量)のジオキサン(10mL)中の混合物に、塩化水素/ジオキサン(4M、17mL、105.81当量)を一度に添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。3-(7-メトキシ-1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(216mg、0.55mmol、収率83%、HCl塩)を白色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 359.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, MeOD) δ: 6.72 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.36-4.35 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.66-3.65 (m, 5H), 3.38-3.35 (m, 4H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.14-2.14 (m, 1H)。
工程12:3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]フェノキシ}ペンチル)ピペラジン-1-イル]-7-メトキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン(例示的な化合物2)の調製
ンドール-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン(例示的な化合物2)の調製
3-(7-メトキシ-1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(89mg、0.23mmol)のメチルアルコール(5mL)およびジクロロメタン(1mL)中の混合物に、酢酸ナトリウム(102mg、1.25mmol、5当量)を20℃で一度に添加した。混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで5-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]ペンタナール(100mg、0.25mmol、1当量)を反応混合物に添加し、1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31mg、0.50mmol、2当量)および酢酸(0.05mL)を反応混合物に添加した。結果として得られた溶液を20℃で5時間撹拌した。LC/MSは、反応が完了し、所望の生成物が形成されたことを示していた。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を分取用HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相:[水(0.05%HCl)-アセトニトリル];B%:35%~55%、7.8分)によって精製した。3-[5-[4-[5-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]ペンチル]ピペラジン-1-イル]-7-メトキシ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(109.9mg、0.14mmol、収率56%、純度100%、HCl塩)を白色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 743.7 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 10.56-10.43 (m, 1H), 9.18-9.13
(m, 1H), 7.16-7.13 (m, 3H), 6.84-6.83 (d, J = 6.4Hz, 2H), 6.69 (s,
1H), 6.62-6.61 (m, 2H), 6.55-6.52 (m, 3H), 6.28-6.26 (d, J = 8.4Hz,
2H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 5H), 3.56-3.53 (m, 1H),
3.34-3.33 (m, 4H), 3.10-3.02 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 5H), 1.43-1.41 (m, 2H)。
(m, 1H), 7.16-7.13 (m, 3H), 6.84-6.83 (d, J = 6.4Hz, 2H), 6.69 (s,
1H), 6.62-6.61 (m, 2H), 6.55-6.52 (m, 3H), 6.28-6.26 (d, J = 8.4Hz,
2H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 5H), 3.56-3.53 (m, 1H),
3.34-3.33 (m, 4H), 3.10-3.02 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 5H), 1.43-1.41 (m, 2H)。
例示的な化合物3の例示的な合成:3-[5-[4-[5-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]ペンチル]ピペラジン-1-イル]-4-メトキシ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
5-ブロモ-3H-イソベンゾフラン-1-オン(50g、234.71mmol、1
当量)のトリフルオロメタンスルホン酸(680g、4.53mol、400mL、19.30当量)中の溶液に、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(55.45g、246.45mmol、1.05当量)を0℃で一度に添加した。混合物を15℃に加温させ、16時間保持した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、出発材料が残っておらず2つの新しいスポット(Rf=0.4、0.5)が形成したことを示していた。反応混合物を氷水(1L)に注ぎ、黄色の固形物を沈殿させた。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル(500mL)に溶解し、結果として得られた橙色の溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、黄色の固形物を得た。残渣を酢酸エチル(50mL)により磨砕し、濾過し、酢酸エチル(10mL×2)により洗浄した。5-ブロモ-4-ヨード-3H-イソベンゾフラン-1-オン(40g、118.02mmol、収率50%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 5.10 (s, 2H)。
当量)のトリフルオロメタンスルホン酸(680g、4.53mol、400mL、19.30当量)中の溶液に、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(55.45g、246.45mmol、1.05当量)を0℃で一度に添加した。混合物を15℃に加温させ、16時間保持した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、出発材料が残っておらず2つの新しいスポット(Rf=0.4、0.5)が形成したことを示していた。反応混合物を氷水(1L)に注ぎ、黄色の固形物を沈殿させた。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル(500mL)に溶解し、結果として得られた橙色の溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、黄色の固形物を得た。残渣を酢酸エチル(50mL)により磨砕し、濾過し、酢酸エチル(10mL×2)により洗浄した。5-ブロモ-4-ヨード-3H-イソベンゾフラン-1-オン(40g、118.02mmol、収率50%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 5.10 (s, 2H)。
5-ブロモ-4-ヨード-3H-イソベンゾフラン-1-オン(40g、118.02mmol、1当量)、水酸化ナトリウム(23.60g、590.10mmol、5当量)の水(400mL)およびN,N-ジメチルアセトアミド(200mL)中の混合物に、酸化第一銅(3.38g、23.60mmol、2.4mL、0.2当量)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、16時間維持した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.3)は、反応が完了したことを示していた。反応混合物を1Nの塩酸溶液(400mL)に注ぎ、酢酸エチル(400mL×2)により抽出した。合一した有機層を濃縮し、酢酸エチル(500mL)に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム(150mL)、食塩水(150mL)により洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチル(20mL)により磨砕し、濾過し、酢酸エチル(10mL)で洗浄して、固形物を得た。濾過物をさらに濃縮し、酢酸エチルにより磨砕した。5-ブロモ-4-ヒドロキシ-3H-イソベンゾフラン-1-オン(14.5g、60.15mmol、収率50%、純度95%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H)。
Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H)。
5-ブロモ-4-ヒドロキシ-3H-イソベンゾフラン-1-オン(3g、13.10mmol、1当量)のアセトン(20mL)中の混合物に、ヨードメタン(17.5g、123.29mmol、7.7mL、9.41当量)および炭酸カリウム(5.43g、39.30mmol、3当量)を添加した。混合物を20℃で15時間撹拌した。TLC
(酢酸エチル:石油エーテル=1:3、Rf=0.37)は、反応か完了したことを標示していた。反応混合物を水(10mL)の添加によってクエンチし、次いで酢酸エチル(20mL×2)により抽出した。合一した有機層を飽和重炭酸ナトリウム(10mL×2)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。5-ブロモ-4-メトキシ-3H-イソベンゾフラン-1-オン(2.9g、11.93mmol、収率91%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.00 (s,
3H)。
(酢酸エチル:石油エーテル=1:3、Rf=0.37)は、反応か完了したことを標示していた。反応混合物を水(10mL)の添加によってクエンチし、次いで酢酸エチル(20mL×2)により抽出した。合一した有機層を飽和重炭酸ナトリウム(10mL×2)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。5-ブロモ-4-メトキシ-3H-イソベンゾフラン-1-オン(2.9g、11.93mmol、収率91%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.00 (s,
3H)。
バイアルに、5-ブロモ-4-メトキシ-3H-イソベンゾフラン-1-オン(500mg、2.06mmol、1当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(383mg、2.06mmol、1当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(188mg、0.20mmol、0.1当量)、XantPhos(119mg、0.20mmol、0.1当量)、リン酸カリウム(873mg、4.11mmol、2当量)、およびジオキサン(5mL)を装入した。混合物を窒素により脱気除去し、100℃で16時間加熱した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)は、反応が完了したことを示していた。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(15mL×3)により抽出した。有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:20から1:6)によって精製した。tert-ブチル4-(4-メトキシ-1-オキソ-3H-イソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(700mg、2.01mmol、収率97%)を黄色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 349.2 [M+1] +。
tert-ブチル4-(4-メトキシ-1-オキソ-3H-イソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(700mg、2.01mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(4mL)および水(4mL)中の溶液に、水酸化ナトリウム(401mg、10.05mmol、5当量)を添加した。混合物を20℃で16時間撹拌した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:2)は、反応が完了したことを示していた。混合物を水性塩酸(1M)によりpH=4に調整し、酢酸エチル(10mL×3)により抽
出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物質をさらには精製しなかった。4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-安息香酸(700mg、粗製物)を黄色の固形物として得た。
出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物質をさらには精製しなかった。4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-安息香酸(700mg、粗製物)を黄色の固形物として得た。
4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-安息香酸(700mg、1.91mmol、1当量)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、二酸化マンガン(2.49g、28.66mmol、15当量)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。TLC(ジクロロメタン:メタノール=20:1)は、反応が完了したことを示していた。混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾過物を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1から60:1)によって精製した。4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-ホルミル-3-メトキシ安息香酸(300mg、0.82mmol、収率43%)を薄黄色の固形物として得た。
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(135mg、0.82mmol、1当量、HCl塩)のメタノール(2mL)およびジクロロメタン(4mL)中の混合物に、酢酸ナトリウム(270mg、3.29mmol、4当量)を添加した。混合物を20℃で10分間撹拌し、次いで4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-ホルミル-3-メトキシ-安息香酸(300mg、0.82mmol、1当量)を添加して、混合物を10分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(103mg、1.65mmol、2当量)を添加し、混合物をさらに40分間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示していた。混合物を水性塩酸溶液(1M)によりpH=4~5に調整し、酢酸エチル(10mL×3)により抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をさらには精製しなかった。4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-[[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]メチル]-3-メトキシ-安息香酸(400mg、粗製物)を白色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 477.1 [M+1] +。
4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-[[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]メチル]-3-メトキシ-安息香酸(400mg、0.84mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液に、o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(383mg、1.01mmol、1.2当量)を添加した。溶液を10分間撹拌し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(325mg、2.52mmol、3当量)を添加した。溶液を20℃で20分間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示していた。溶液を酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(30mL×5)および食塩水(40mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。tert-ブチル4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-4-メトキシ-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、粗製物)を薄黄色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 459.1 [M+1] +。
tert-ブチル4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-4-メトキシ-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、0.87mmol、1当量)のジオキサン(2mL)中の混合物に、ジオキサン中塩酸(4M、4mL、18.34当量)を添加した。混合物を20℃で10分間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。3-(4-メトキシ-1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(350mg、粗製物、HCl塩)を白色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 359.1 [M+1] +。
工程10:3-[5-[4-[5-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]ペンチル]ピペラジン-1-イル]-4-メトキシ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(例示的な化合物3)の調製
3-(4-メトキシ-1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(100mg、0.25mmol、1当量、HCl塩)のジクロロメタン(4mL)およびメタノール(1mL)中の混合物に、酢酸ナトリウム(83mg、1.01mmol、4当量)を添加した。混合物を20℃で10分間撹拌した。次いで、5-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]ペンタナール(101mg、0.25mmol、1.00当量)を添加し、混合物を10分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31mg、0.51mmol、2当量)を、混合物に添加して、撹拌を40分間保った。LCMSおよびTLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、反応が完了したことを示していた。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)によって精製した。3-[5-[4-[5-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]ペンチル]ピペラジン-1-イル]-4-メトキシ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(55mg、0.07mmol、収率29%、純度99%)を白色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 743.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 - 6.98 (m, 4H), 6.83 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.72 - 6.43 (m, 5H), 6.26 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.06 (dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.11 (m, 3H), 3.94 - 3.70 (m, 5H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 2.77 (m, 8H), 2.64-2.55 (m, 5H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.80 - 1.22 (m, 7H)。
B.例示的なアンドロゲン受容体結合部分ベース化合物のための例示的な合成スキーム
一般合成スキームB-2
例示的な化合物32の例示的な合成スキーム:
1.5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸の合成
100mL丸底フラスコ内に、4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチルベンゾニトリル(800mg、3.54mmol、1.00当量)、水(10mL)、水酸化ナトリウム(708mg、17.70mmol、5.00当量)、KMnO4(1.12g、7.09mmol、2.00当量)を配した。結果として得られた溶液を、油浴中、100℃で16時間撹拌した。固形物を濾別した。溶液のpH値を塩化水素(2mol/L)で3に調整した。結果として得られた溶液をジクロロメタン(15mL×3)により抽出し、水層を合一した。結果として得られた溶液を酢酸エチル/メタノール=10:1(15mL×3)により抽出し、有機層を合一し、オーブン内にて減圧下で乾燥し、真空下で濃縮した。これにより、330mg(34%)の5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸を白色の固形物として生じた。
2.1,2-ジメチル5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボキシレートの合成
100mL丸底フラスコ内に、5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸(330mg、1.20mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、硫酸(5mL)を配した。結果として得られた溶液を、油浴中、70℃で16時間撹拌した。結果として得られた溶液を水(40mL)で希釈した。溶液のpH値を炭酸ナトリウムにより8に調整した。結果として得られた溶液を酢酸エチル(30mL×3)により抽出し、有機層を合一し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、340mg(93%)の1,2-ジメチル5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボキシレートを白色の固形物として得た。
LC-MS (ES+): m/z 302.85 [MH+], tR = 0.906分 (2.0 分のラン)。
3.1,2-ジメチル-5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボキシレートの合成
100mL丸底フラスコ内に、1,2-ジメチル5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボキシレート(300mg、0.99mmol、1.00当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(277mg、1.49mmol、1.50equiv)、RuphosPd(39mg、0.05mmol、0.05当量)、Cs2CO3(978mg、3.00mmol、3.00当量)、トルエン(15mL)を配した。結果として得られた溶液を、油浴中、100℃で12時間撹拌した。結果として得られた溶液を水(30mL)で希釈した。結果として得られた溶液を酢酸エチル(30mL×3)により抽出し、有機層を合一し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/酢酸エチル(10:1)によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、340mg(84%)の1,2-ジメチル5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボキシレートを淡黄色の油状物として生じた。
LC-MS (ES+): m/z 409.05 [MH+], tR = 0.963分 (2.0 分のラン)。
4.5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸の合成
100-mL丸底フラスコ内に、1,2-ジメチル5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボキシレート(340mg、0.83mmol、1.00当量)、メタノール/H2O/THF(8mL)、ナトリウムオール(100mg、2.50mmol、3.00当量)を配した。結果として得られた溶液を25℃で12時間撹拌した。結果として得られた溶液を水(30mL)で希釈した。溶液のpH値を塩化水素(2mol/L)により8に調整した。クエン酸一水和物を利用して、pHを3に調整した。結果として得られた溶液を酢酸エチル(30mL×3)により抽出し、有機層を合一し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。これにより、300mg(95%)の5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸を無色の油状物として得た。
LC-MS (ES+): m/z 306.95 [MH+], tR = 0.853分 (2.0 分のラン)。
5.tert-ブチル-4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
100mL丸底フラスコ内に、tert-ブチル4-(7-メトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(260mg、0.72mmol、1.00当量)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(153.6mg、0.93mmol、1.30当量)、ピリジン(10mL)を配した。結果として得られた溶液を、油浴中、120℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を水(30mL)で希釈した。結果として得られた溶液を酢酸エチル(30mL×3)により抽出し、有機層を合一し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、280mg(83%)のtert-ブチル4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを黄色の固形物として得た。
LC-MS (ES+): m/z 417.05 [MH+], tR = 0.852分 (2.0 分のラン)。
6.2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
50mL丸底フラスコ内に、tert-ブチル4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(270mg、0.57mmol、1当量)、ジクロロメタン(6mL、0.07mmol、0.124当量)、TFA(2mL、0.02mmol、0.031当量)を配した。結果として得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを褐色の油状物として得た。
LC-MS (ES+): m/z 373.05 [MH+], tR = 0.155分 (2.0 分のラン)。
7.6-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドの合成
100mL丸底フラスコ内に、2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド;2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(130mg、0.28mmol、1.078当量)、ジクロロメタン(10mL、0.12mmol)、6-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミド(120mg、0.26mmol、1当量)、NaBH(OAc)3(163.4mg、0.77mmol、3.006当量)を配した。結果として得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をジクロロメタン(30mL)で希釈した。結果として得られた混合物をH2O(30mL×3)で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(3:1)を用いるシリカゲルカラム上にアプライした。粗生成物を以下の条件による分取用HPLCによって精製した:カラム、XBridge Prep C18
OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)およびアセトニトリル(8分で43%B相を最大65%に);検出器、uv。これにより、70mg(33.11%)の6-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドを黄色の固形物として生じた。
OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)およびアセトニトリル(8分で43%B相を最大65%に);検出器、uv。これにより、70mg(33.11%)の6-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドを黄色の固形物として生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 3H), 4.93-3.85 (m, 4H), 3.35-3.33 (m, 5H), 3.07 - 2.81 (m, 3H), 2.51 (s,
3H), 2.27 -22.1 (m, 2H), 2.09 -2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.49 (m, 11H), 1.23 - 1.11(m, 3H); LC-MS (ES+): m/z 824.25/826.25 [MH+], tR =
182 分 (3.0 分のラン)。
3H), 2.27 -22.1 (m, 2H), 2.09 -2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.49 (m, 11H), 1.23 - 1.11(m, 3H); LC-MS (ES+): m/z 824.25/826.25 [MH+], tR =
182 分 (3.0 分のラン)。
化学式:C42H46ClN9O7[823.32/825.32]
HNMRデータから得られた総H数:46。
例示的な化合物34の例示的な合成:
rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2’-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-6’-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミド
合成スキーム:
グルタル酸(30g、227.07mmol、1当量)のクロロホルム(90mL)中の溶液に、塩化チオニル(59g、499.56mmol、36mL、2.2当量)を添加した。混合物を70℃で1時間撹拌した。液体臭素(36.29g、227.07mmol、1当量)を混合物内に滴下により添加した。混合物を70℃で12時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、メタノール(58g、1.82mol、73mL、8当量)を混合物内に0℃で滴下により添加した。LCMSは所望の生成物を検出した。混合物を酢酸エチル(150mL×3)により抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウム(200mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をFlash C18カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル:水=1:0から1:1)により精製した。ジメチル2-ブロモペンタンジオエート(4g+20g(粗製物)、16.73mmol、収率7%)を黄色の油状物として得た。
LCMS: MS (ESI) m/z: 241.0 [M+1] +。
化学式:C7H11BrO4、分子量:239.06
1H NMR: (400 MHz, DCCl3) δ: 4.39 - 4.36 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.33 - 2.23
(m, 1H)。
(m, 1H)。
HNMRデータから得られた総H数:11。
メチル2-シアノ-4-フルオロ-ベンゾエート(10g、55.82mmol、1当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(12.48g、66.98mmol、1.2当量)のジメチルスルホキシド(100mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(28.86g、223.28mmol、4当量)を添加した。反応混合物を120℃で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、メチル2-シアノ-4-フルオロ-ベンゾエートが消費されて所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を水(50mL)中に注いで濾過した。濾過物を真空下で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1から3:1)により精製した。tert-ブチル4-(3-シアノ-4-メトキシカルボニル-フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(18g、52.11mmol、収率93%)を黄色の固形物として得た。
化学式:C18H23N3O4、分子量:345.39
tert-ブチル4-(3-シアノ-4-メトキシカルボニル-フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(18g、52.11mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(200mL)の溶液に、テトライソプロピルチタネート(17.77g、62.54mmol、1.2当量)と、臭化エチルマグネシウムのテトラヒドロフラン(2M、52.11mL、2当量)中溶液とを、0℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は、tert-ブチル4-(3-シアノ-4-メトキシカルボニル-フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートが消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を飽和水性塩化アンモニウム(150mL)内に添加した。混合物を酢酸エチル(100mL×3)により抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮した。残渣を酢酸エチル(30mL)により磨砕して濾過した。tert-ブチル4-(1’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-5’-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(6g、17.47mmol、収率33%)を黄色の固形物として得た。
化学式:C19H25O3N3、分子量:343.42
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 - 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97
- 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.61 - 3.58 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.28 - 3.25 (t, J=4.8 Hz, 4H), 1.56 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.38 - 1.36 (m, 2H)。
- 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.61 - 3.58 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.28 - 3.25 (t, J=4.8 Hz, 4H), 1.56 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.38 - 1.36 (m, 2H)。
HNMRデータから得られた総H数:25。
併行での20バッチ:
tert-ブチル4-(1’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-5’-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.29mmol、1当量)およびジメチル2-ブロモペンタンジオエート(104mg、0.44mmol、1.5当量)のジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(35mg、0.88mmol、ミネラルオイル中60%、3当量)を添加した。混合物を30℃で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:
1)は、30%のtert-ブチル4-(1’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-5’-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートが消費されたことを示した。20種の反応混合物を50mLの食塩水内に注ぎ、酢酸エチル(30mLx2)により抽出し、合一した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1から1/1)によって精製した。ジメチル2-[6’-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-2’-イル]ペンタンジオエート(200mg、0.40mmol、回収した出発物質に対し収集して収率10%)を黄色の油状物として得た。また、tert-ブチル4-(1’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-5’-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(675mg)を単離した。
1)は、30%のtert-ブチル4-(1’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-5’-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートが消費されたことを示した。20種の反応混合物を50mLの食塩水内に注ぎ、酢酸エチル(30mLx2)により抽出し、合一した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1から1/1)によって精製した。ジメチル2-[6’-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-2’-イル]ペンタンジオエート(200mg、0.40mmol、回収した出発物質に対し収集して収率10%)を黄色の油状物として得た。また、tert-ブチル4-(1’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-5’-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(675mg)を単離した。
化学式:C26H35N3O7、分子量:501.57
ジメチル2-[6’-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-2’-イル]ペンタンジオエート(800mg、1.59mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(5mL)中の溶液に、水酸化ナトリウム(255mg、6.38mmol、4当量)の水(3mL)溶液を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSが検出されたことを示した。混合物と他のバッチとを合わせて20mLの水中に注ぎ、pHを2.0N塩酸により3.0に調整し、次いで酢酸エチル(30mL×3)により抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。2-[6’-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-2’-イル]ペンタン二酸(740mg、1.56mmol、収率97%)をオフホワイトの固形物として得、それをさらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。
LCMS: MS (ESI) m/z: 474.3[M+1] +。
化学式:C24H31N3O7、分子量:473.52
工程6:5-アミノ-4-[6’-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-2’-イル]-5-オキソ-ペンタン酸;5-アミノ-2-[6’-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-2’-イル]-5-オキソ-ペンタン酸およびtert-ブチル4-[2’-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-5’-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
2-[6’-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-2’-イル]ペンタン二酸(400mg、0.85mmol、1当量)および尿素(253mg、4.22mmol、5当量)の1-メチル-2-ピロリジノン(4mL)中の混合物を、160℃に加熱し、160℃で2時間撹拌した。LCMSは、所望のMSシグナルを有する2つのピークを示した。混合物を他のバッチと合わせて濾過した。濾過物をさらに、セミ分取用逆相HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*305um;移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル];B%:35%~45%、10分)によって精製した。2つの異性体モノアミドである5-アミノ-4-[6’-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-2’-イル]-5-オキソ-ペンタン酸および5-アミノ-2-[6’-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-2’-イル]-5-オキソ-ペンタン酸を得た(それぞれ170mg、0.36mmol、収率42%、および90mg、0.19mmol、収率22%。2つの異性体のどちらがどちらの構造に対応するかを最終的には確かめなかった。)また、tert-ブチル4-[2’-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-5’-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、0.20mmol、収率23%)をオフホワイトの固形物として単離した。
LCMS:モノアミド生成物1:MS (ESI) m/z: 473.1[M+1] +、モノアミド生成物2 MS (ESI) m/z: 473.1[M+1] +、イミド生成物3: MS (ESI) m/z: 455.1 [M+1] +。
モノアミド生成物1の化学式:C24H32N4O6、分子量:472.53。
モノアミド生成物2の化学式:C24H32N4O6、分子量:472.53。
イミド生成物の化学式:C24H30N4O5、分子量:454.52。
5-アミノ-2-[6’-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-2’-イル]-5-オキソ-ペンタン酸(190mg、0.40mmol、1当量、上記由来の最初に溶出したモノアミド生成物)のアセトニトリル(15mL)中の混合物に、ベンゼンスルホン酸(114mg、0.72mmol、1.80当量)を、25℃、窒素雰囲気下で一度に添加した。混合物を90℃で3時間撹拌した。LCMSは、生成物が主要ピークであったことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をセミ分取用逆相HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*305um;移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル];B%:1%~27%、10分)によって精製した。生成物3-(3’-オキソ-6’-ピペラジン-1-イル-スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-2’-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(55mg、0.14mmol、収率34%、ベンゼンスルホン酸塩)を褐色の固形物として得た。
LCMS: EW4875-628-P1B, MS (ESI) m/z: 355.1 [M+1] +。
化学式:C19H22N4O3、分子量:354.40。
tert-ブチル4-[2’-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-5’-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、0.20mmol、1当量)のジクロロメタン(5mL)中の混合物に、塩酸(ジオキサン中4M、2.5mL、50当量)を25℃で一度に添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。LCMSは、生成物が主要ピークであったことを示した。混合物を真空中で濃縮した。粗製固形物の生成物3-(3’-オキソ-6’-ピペラジン-1-イル-スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-2’-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(70mg、0.18mmol、収率90%、塩酸塩)を褐色の固形物として得、さらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。
LCMS: MS (ESI) m/z: 355.1 [M+1] +。
化学式:C19H22N4O3、分子量:354.40。
工程8:N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]-4-[4-[[4-[2’-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-5’-イル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]ベンズアミドの合成
N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]-4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)ベンズアミド(63mg、0.12mmol、1当量)の1,2-ジクロロエタン(3mL)中の溶液に、トリエチルアミン(38mg、0.38mmol、3当量)、および3-(3’-オキソ-6’-ピペラジン-1-イル-スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-2’-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(50mg、0.12mmol、1当量、塩酸塩)を添加した。混合物を30℃で30分間撹拌した。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(54mg、0.25mmol、2当量)を添加し、次いで、混合物を30℃で12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出できたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶液を除去した。残渣をセミ分取用逆相HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:40%~70%、10分)により精製して、N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]-4-[4-[[4-[2’-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1’-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-5’-イル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]ベンズアミド(17.8mg、0.02mmol、収率16%、純度98%)を白色の固形物として得た。
LCMS: MS (ESI) m/z: 932.3 [M+1] +。
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.88 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.21
(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.2, 17.6 Hz, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J=12.4 Hz, 3H), 3.32
- 3.29 (m, 9H), 2.80 (t, J=12.0 Hz, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 4H), 2.22 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.81 (d, J=10.3 Hz, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (s, 8H), 1.13 (s, 6H)。
(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.2, 17.6 Hz, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J=12.4 Hz, 3H), 3.32
- 3.29 (m, 9H), 2.80 (t, J=12.0 Hz, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 4H), 2.22 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.81 (d, J=10.3 Hz, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (s, 8H), 1.13 (s, 6H)。
化学式:C47H54ClN7O5、分子量:832.43。
HNMRデータから得られた総H数:54。
C.イミドアイソスターである例示的なアンドロゲン受容体結合部分ベース化合物の例示的な合成スキーム
一般合成スキームC-1
合成スキーム
6-クロロニコチン酸(1.6g、10.0mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(15mL)に溶解し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.9g、10.0mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(2.6g、20mmol)をそこに添加した後、130℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に1M水性NaOH溶液(10mL)を添加した後、CHCl3(50mL)で洗浄した。水層のpHを1M塩酸の添加によって約6から7に調整した後、CHCl3(50mL×3)により抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=10/1)により精製して、6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(2.0g、収率65%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40
℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は83.17%、Rt=1.312分;MS計算値:307.15;MS観測値:308.2[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40
℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は83.17%、Rt=1.312分;MS計算値:307.15;MS観測値:308.2[M+H]+。
化学式:C15H21N3O4、分子量:307.34。
工程2:tert-ブチル 4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(614mg、2.0mmol)、4-((1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩(630mg、2.0mmol)、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.1g、3.0mmol)、およびエチルジイソプロピルアミン(516mg、4.0mmol)のジクロロメタン(20mL)中の混合物を、室温で一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、ジクロロメタン(50mL×3)により抽出した。合一した有機層を食塩水(50mLx2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮して残渣を得、それをシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)上にてカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(977mg、収率86%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は88.26%、Rt=2.161分;MS計算値:567.26;MS観測値:568.3[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は88.26%、Rt=2.161分;MS計算値:567.26;MS観測値:568.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.12 (6H, s), 1.22 (6H, s), 1.43 (9H,
s), 3.42-3.44 (4H, m), 3.60-3.63 (4H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.31 (
1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.64 (1 H, d,
J = 2.4 Hz)。
s), 3.42-3.44 (4H, m), 3.60-3.63 (4H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.31 (
1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.64 (1 H, d,
J = 2.4 Hz)。
化学式:C30H38ClN5O4、分子量:568.11。
HNMRデータから得られた総H数:38。
tert-ブチル4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(405mg、0.7mmol)のHCl/1,4-ジオキサン(10mL)中の混合物を、室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド塩酸塩(353mg、収率100%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。Rt=1.791分;MS計算値:467.21;MS観測値:468.3[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。Rt=1.791分;MS計算値:467.21;MS観測値:468.3[M+H]+。
化学式:C25H31Cl2N5O2、分子量:504.45
一般合成スキームC-2
tert-ブチル4-フルオロベンゾエート(23g、0.12mmol)のDMSO(100mL)中の溶液に、ピペリジン-4-イルメタノール(40.5g、0.35mmol)を添加した。混合物を窒素下、120℃に一晩加熱した。室温に冷却後、水(50mL)を反応混合物に添加して、酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。有機層を食塩水(15mL×3)で洗浄した。合一した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、CC(PE/EA=10:1)により精製して、化合物tert-ブチル4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾエート(31g、91.2%)を白色の固形物として得た。
LCMS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18 (50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[(総計10mM AcONH4)水/CCH3CN=900/100(v/v)]および10%[(総計10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900(v/v)]から10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=900/100(v/v)]および90%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]までを1.6分内に、次いでこの条件下で2.4分間、最終的に90%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=900/100(v/v)]および10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は99.57%、Rt=2.035分;MS計算値:291.2;MS観測値:292.2[M+H]+。
X-Bridge C18 (50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[(総計10mM AcONH4)水/CCH3CN=900/100(v/v)]および10%[(総計10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900(v/v)]から10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=900/100(v/v)]および90%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]までを1.6分内に、次いでこの条件下で2.4分間、最終的に90%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=900/100(v/v)]および10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は99.57%、Rt=2.035分;MS計算値:291.2;MS観測値:292.2[M+H]+。
HPLC(Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:
1.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を10分内に、次いでこの条件下で5分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で5分間)。純度は93.27%、Rt=9.542分。
1.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を10分内に、次いでこの条件下で5分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で5分間)。純度は93.27%、Rt=9.542分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.40 (2H, m), 1.49 (1H, d, J = 5.4 Hz), 1.57 (9H, s), 1.70-1.75 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.80-2.87 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.87-3.90 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.2 Hz)。
化学式:C17H25NO3、分子量:291.39。
HNMRデータから得られた総H数:25。
tert-ブチル4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾエート(300mg、1.03mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(1.31g、3.09mmol)を0℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで濾過し、真空中で濃縮して、化合物tert-ブチル4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)ベンゾエート(240mg、81%)を薄黄色の固形物として得た。
例示的な化合物46の例示的な合成:
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
合成スキーム
工程1:メチル2-ブロモ-4-メトキシベンゾエートの合成
2-ブロモ-4-メトキシ安息香酸(5.0g、21.7mmol)のメタノール(50mL)の溶液に、98%硫酸(0.5ml)を添加した。反応混合物を窒素ガス下で90℃に16時間加熱し、減圧下で濃縮した。室温に冷却した後、重炭酸ナトリウム(2.0M)を添加してPH=8に調整した。これを酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機層を食塩水(30mL)で洗浄した。合一した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、2-ブロモ-4-メトキシベンゾエート(4.8g、91%)を黄色の油状物として得た。
Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[(総計10mM AcONH4)水/CCH3CN=900/100(v/v)]および10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]から10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=900/100(v/v)]および90%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]までを1.6分内に、次いでこの条件下で2.4分間、最終的に90%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=900/100(v/v)]および10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.7分間。純度は98
.94%、Rt=2.609分;MS計算値:243.97;MS観測値:245.0[M+H]+。
.94%、Rt=2.609分;MS計算値:243.97;MS観測値:245.0[M+H]+。
メチル2-ブロモ-4-メトキシベンゾエート(3.0g、12.3mmol)、炭酸セシウム(12.0g、36.9mmol)、2-アリル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.98g、18.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド/水(30.0mL/3.0mL)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.42g、1.23mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を100℃に加熱し、4時間撹拌した。結果として得られた反応物を減圧下で濃縮し、次いで水(10mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。合一した有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)によって精製して、メチル2-アリル-4-メトキシベンゾエート(2.6g、100%)を黄色の油状物として得た。
Agilent LCMS 1200-6110、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.5mL/分;移動相:95%[水+0.05%TFA]および5%[CH3CN+0.05%TFA]から0%[水+0.05%TFA]および100%[CH3CN+0.05%TFA]を1.5分内に、次いでこの条件下で0.5分間、最終的に95%[水+0.05%TFA]および5%[CH3CN+0.05%TFA]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.5分。純度は96.85%、Rt=1.293分;MS計算値:206.09;MS観測値:207.3[M+H]+。
メチル2-アリル-4-メトキシベンゾエート(1.20g、5.83mmol)および四酸化オスミウム(5mg)のアセトニトリル、アセトン、および水(v:v:v=10mL:10mL:10mL)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(4.99g、23.3mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル(20×3mL)により抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取
用TLC(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物メチル4-メトキシ-2-(2-オキソエチル)ベンゾエート(420mg、35%)を黄色の油状物として得た。
用TLC(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物メチル4-メトキシ-2-(2-オキソエチル)ベンゾエート(420mg、35%)を黄色の油状物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6110、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm×4.6mm ×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.5mL/分;移動相:95%[水+0.05%TFA]および5%[CH3CN+0.05%TFA]から0%[水+0.05%TFA]および100%[CH3CN+0.05%TFA]を1.5分内に、次いでこの条件下で0.5分間、最終的に95%[水+0.05%TFA]および5%[CH3CN+0.05%TFA]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.5分)。純度は96.26%、Rt=1.007分;MS計算値:208.1;MS観測値:209.3[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm×4.6mm ×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.5mL/分;移動相:95%[水+0.05%TFA]および5%[CH3CN+0.05%TFA]から0%[水+0.05%TFA]および100%[CH3CN+0.05%TFA]を1.5分内に、次いでこの条件下で0.5分間、最終的に95%[水+0.05%TFA]および5%[CH3CN+0.05%TFA]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.5分)。純度は96.26%、Rt=1.007分;MS計算値:208.1;MS観測値:209.3[M+H]+。
メチル4-メトキシ-2-(2-オキソエチル)ベンゾエート(420mg、2.02mmol)のメタノール(6mL)中の溶液に、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(397mg、2.42mmol)およびトリエチルアミン(245mg、2.24mmol)のメタノール(2mL)の溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(254mg、4.04mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)により抽出し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用TLC(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、3-(6-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(340mg、59%)を薄黄色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(30mm×3mm×2.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.5mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN+10mM NH4HCO3]から5%[水+10mM NH4HCO3]および95%[CH3CN+10mM NH4HCO3]を1.5分内に、次いでこの条件下で0.5分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN+10mM NH4HCO3]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は80.84%、Rt=0.924分;MS計算値:288.1;MS観測値:289.1[M+H]+。
X-Bridge C18(30mm×3mm×2.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.5mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN+10mM NH4HCO3]から5%[水+10mM NH4HCO3]および95%[CH3CN+10mM NH4HCO3]を1.5分内に、次いでこの条件下で0.5分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN+10mM NH4HCO3]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は80.84%、Rt=0.924分;MS計算値:288.1;MS観測値:289.1[M+H]+。
3-(6-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(220mg、0.76mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、三臭化ホウ素(0.5mL)のジクロロメタン(2mL)中の液を-78℃で滴下により添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)および重炭酸ナトリウム(20mL)に添加し、次いでジクロロメタン/メタノール(30mL×5)により抽出した。有機層を食塩水(10mL)で洗浄した。合一した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取用TLC(ジクロロメタン/メタノール=10:1)によって精製して、化合物3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(80mg、38%)を黄色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(30mm×3mm×2.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.5mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN+10mM NH4HCO3]から5%[水+10mM NH4HCO3]および95%[CH3CN+10mM NH4HCO3]を1.5分内に、次いでこの条件下で0.5分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN+10mM NH4HCO3]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は96.22%、Rt=0.736分;MS計算値:274.1;MS観測値:275.1[M+H]+。
X-Bridge C18(30mm×3mm×2.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.5mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN+10mM NH4HCO3]から5%[水+10mM NH4HCO3]および95%[CH3CN+10mM NH4HCO3]を1.5分内に、次いでこの条件下で0.5分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN+10mM NH4HCO3]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は96.22%、Rt=0.736分;MS計算値:274.1;MS観測値:275.1[M+H]+。
工程6:3-(6-(5-クロロペンチルオキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(80mg、0.292mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の溶液に、5-クロロペンチル4-メチルベンゼンスルホネート(64.5mg、0.234mmol)および炭酸カリウム(121mg、0.876mmol)を添加した。混合物を40℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水(10mL)に添加し、酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。有機層を食塩水(10mL×3)で洗浄した。合一した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取用TLC(ジクロロメタン/メタノール=10:1)によって精製して、3-(6-(5-クロロペンチルオキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(25mg、
23%)を黄色の固形物として得た。
23%)を黄色の固形物として得た。
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120, カラム: Waters X-Bridge C18 (30 mm x 3 mm x 2.5 μm);カラム温度: 40 ℃;流速: 1.5 mL/分;移動相:95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN + 10 mM NH4HCO3]から5% [水 + 10 mM NH4HCO3]および95% [CH3CN + 10 mM NH4HCO3] を1.5分内に、次いでこの条件下で0.5分間、最後に95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN +
10 mM NH4HCO3]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は93.68%、Rt=1.263 分;MS計算値: 378.1;MS観測値: 379.1 [M+H]+。
10 mM NH4HCO3]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は93.68%、Rt=1.263 分;MS計算値: 378.1;MS観測値: 379.1 [M+H]+。
工程7:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
3-(6-(5-クロロペンチルオキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(25mg、0.066mmol)の溶液をアセトニトリル(2mL)に溶解し、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(31mg、0.066mmol)、エチルジイソプロピルアミン(17mg、0.132mmol)、ヨウ化カリウム(2mg)を溶液に添加した。混合物を密閉管下で100℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水(10mL)に添加し、酢酸エチル(10mL×3)により抽出した。有機層を食塩水(10mL×3)で洗浄した。合一した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、次いで分取用HPLCによって精製して、化合物N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(4.1mg、8%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を3.0分内に、次いでこの条件下で1.0分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は87.84%、Rt=2.923分;MS計算値:809.4;MS観測値:810.3[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を3.0分内に、次いでこの条件下で1.0分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は87.84%、Rt=2.923分;MS計算値:809.4;MS観測値:810.3[M+H]+。
HPLC(Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を10分内に、次いでこの条件下で5分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で5分間)。純度は84.56%、Rt=10.161分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.21 (6H, s), 1.43-1.54
(4H, m), 1.74-1.78 (2H, m), 1.88-1.91 (1H, m), 2.30-2.44 (8H, m), 2.90-2.97 (3H, m), 3.42-3.59 (7H, m), 4.03-4.07 (3H, m), 4.30 (1H, s),
6.86-6.91 (3H, m), 6.99-7.02 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90-7.97 (2H,
m), 8.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.90 (1H, s)。
(4H, m), 1.74-1.78 (2H, m), 1.88-1.91 (1H, m), 2.30-2.44 (8H, m), 2.90-2.97 (3H, m), 3.42-3.59 (7H, m), 4.03-4.07 (3H, m), 4.30 (1H, s),
6.86-6.91 (3H, m), 6.99-7.02 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90-7.97 (2H,
m), 8.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.90 (1H, s)。
化学式:C44H52ClN7O6、分子量:810.38。
HNMRデータから得られた総H数:52。
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
合成スキーム
4-メトキシ-2-メチル安息香酸(5.0g、30.1mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の溶液に、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン(1.0mol/L)(66.3mL、66.3mmol)中液を窒素ガス下、-78℃で添加した。混合物をその温度で1時間撹拌し続け、次いでジメチルカーボネート(2.98g、33.1mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し続けた。水(200mL)および酢酸エチル(100mL)を添加した。水層を分離し、酢酸エチル(50mL×2)により抽出し、塩酸(1N)によりpH<4になるまで中和した。混合物を酢酸エチル(100mL×2)により抽出した。合一した有機層を飽和食塩水(50.0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド(40mL)中に溶解し、水酸化リチウム水和物(5.06g、120.4mmol)を添加した。混合物を120℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、氷水(200mL)に注いだ。塩酸(1N)をpH<4になるまで添加した。混合物を酢酸エチル(100mL×2)により抽出した。合一した有機層を飽和食塩水(50.0mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、2-(カルボキシメチル)-4-メトキシ安息香酸(4.6g、2工程で73%)を黄色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(30mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.5mL/分;移動相:95%[水+0.1%TFA]および5%[CH3CN+0.1%TFA]から0%[水+0.1%TFA]および100%[CH3CN+0.1%TFA]を0.5分内に、次いでこの条件下で1.5分間、最終的に95%[水+0.1%TFA]および5%[CH3CN+0.1%TFA]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.5分)。純度は94.6%、Rt=0.774分;MS計算値:210.1;MS観測値:233.1[M+23]+。
X-Bridge C18(30mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.5mL/分;移動相:95%[水+0.1%TFA]および5%[CH3CN+0.1%TFA]から0%[水+0.1%TFA]および100%[CH3CN+0.1%TFA]を0.5分内に、次いでこの条件下で1.5分間、最終的に95%[水+0.1%TFA]および5%[CH3CN+0.1%TFA]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.5分)。純度は94.6%、Rt=0.774分;MS計算値:210.1;MS観測値:233.1[M+23]+。
(2-(カルボキシメチル)-4-メトキシ安息香酸(1.2g、5.7mmol)のメタノール(10.0mL)中の溶液に、塩化チオニル(1.7g、14.3mmol)を滴下により添加した。混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、それをシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、4-メトキシ-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンゾエート(900mg、66%)を白色の固形物として得た。
4-メトキシ-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンゾエート(0.9g、3.78mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液に、三臭化ホウ素(4.7g、18.9mmol)を氷水浴下、滴下により添加した。結果として得られた混合物を、室温に昇温させ、一晩撹拌した。水(100mL)を添加した。有機層を分離し、食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して混合物を得た。混合物をメタノール(30mL)に溶解し、水(4.0mL)中の水酸化ナトリウム(0.76g、18.9mmol)を添加した。混合物を5時間還流した。溶媒を除去した。残渣を水(30mL)に溶解した。塩酸(1N)をpH<4になるまで添加した。混合物を酢酸エチル(50mL×2)により抽出した。合一した有機層を飽和食塩水(20.0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、2-(カルボキシメチル)-4-ヒドロキシ安息香酸(0.45g、2工程で61%)を黄色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(30mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.5mL/分;移動相:95%[水+0.1%TFA]および5%[CH3CN+0.1%TFA]から0%[水+0.1%TFA]および100%[CH3CN+0.1%TFA]を0.5分内に、次いでこの条件下で1.5分間、最終的に95%[水+0.1%TFA]および5%[CH3CN+0.1%TFA]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.5分)。純度は95.2%、Rt=0.570分;MS計算値:196.0;MS観測値:197.2[M+H]+。
X-Bridge C18(30mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.5mL/分;移動相:95%[水+0.1%TFA]および5%[CH3CN+0.1%TFA]から0%[水+0.1%TFA]および100%[CH3CN+0.1%TFA]を0.5分内に、次いでこの条件下で1.5分間、最終的に95%[水+0.1%TFA]および5%[CH3CN+0.1%TFA]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.5分)。純度は95.2%、Rt=0.570分;MS計算値:196.0;MS観測値:197.2[M+H]+。
2-(カルボキシメチル)-4-ヒドロキシ安息香酸(120mg、0.61mmol)、炭酸カリウム(253mg、1.83mmol)、および5-クロロペンチル4-メチルベンゼンスルホネート(506mg、1.83mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)中の混合物を70℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を室温に冷却させ、一晩撹拌した。水(20mL)および酢酸エチル(20mL)を添加した。有機層を分離し、食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して混合物を得た。混合物をメタノール(30mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(128mg、3.05mmol)を添加して。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を水(30mL)に溶解した。塩酸(1N)をpH<4になるまで添加した。混合物を酢酸エチル(20mL×2)により抽出した。合一した有機層を飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、2-(5-(5-クロロペンチルオキシ)-2-(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸(85mg、2工程で44%)を黄色の油状物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(30mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]から5%[水+10mM NH4HCO3]および95%[CH3CN]を0.5分内に、次いでこの条件下で1.5分間、最後に90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は69.9%、Rt=0.829分;MS計算値:314.1;MS観測値:315.1[M+H]+。
X-Bridge C18(30mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]から5%[水+10mM NH4HCO3]および95%[CH3CN]を0.5分内に、次いでこの条件下で1.5分間、最後に90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は69.9%、Rt=0.829分;MS計算値:314.1;MS観測値:315.1[M+H]+。
2-(5-(5-クロロペンチルオキシ)-2-(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸(85mg、0.27mmol)のメタノール(2mL)中の溶液に、塩化チオニル(48.3mg、0.41mmol)を滴下により添加した。混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、それを分取用TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、メチル4-(5-クロロペンチルオキシ)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンゾエート(55mg、62%)黄色の油状物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(30mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]から5%[水+10mM NH4HCO3]および95%[CH3CN]を0.5分内に、次いでこの条件下で1.5分間、最後に90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は72.9%、Rt=1.208分;MS計算値:328.1;MS観測値:329.2[M+H]+。
X-Bridge C18(30mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]から5%[水+10mM NH4HCO3]および95%[CH3CN]を0.5分内に、次いでこの条件下で1.5分間、最後に90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は72.9%、Rt=1.208分;MS計算値:328.1;MS観測値:329.2[M+H]+。
工程6:メチル4-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンゾエートの合成
メチル4-(5-クロロペンチルオキシ)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンゾエート(55mg、0.17mmol)、エチルジイソプロピルアミン(65.8mg、0.51mmol)、ヨウ化カリウム(28.2mg、0.17mmol)、およびN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(78.5mg、0.17mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)中の混合物を、70℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を室温に冷却させ、一晩撹拌した。水(20mL)および酢酸エチル(20mL)を添加した。有機層を分離し、食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、それをカラムおよびフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製した、メチル4-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンゾエート(53mg、41%)を白色の固形物として得た。
工程7:4-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフ
ェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)安息香酸の合成
ェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)安息香酸の合成
メチル4-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンゾエート(53mg、0.07mmol)の混合物をメタノール(2mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(14.7mg、0.35mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を水(15mL)に溶解した。塩酸(1N)をpH<4になるまで添加した。混合物を酢酸エチル(15mL×2)により抽出した。合一した有機層を飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、4-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)安息香酸(42mg、81%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(30mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]から5%[水+10mM NH4HCO3]および95%[CH3CN]を0.5分内に、次いでこの条件下で1.5分間、最後に90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は75.4%、Rt=1.041分;MS計算値:745.3;MS観測値:746.2[M+H]+。
X-Bridge C18(30mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]から5%[水+10mM NH4HCO3]および95%[CH3CN]を0.5分内に、次いでこの条件下で1.5分間、最後に90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は75.4%、Rt=1.041分;MS計算値:745.3;MS観測値:746.2[M+H]+。
工程8:メチル2-(5-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-ylカルバモイル)フェニル)アセテートの合成
4-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)安息香酸(42mg、0.056mmol)、HATU(25.5mg、0.067mmol)、およびエチルジイソプロピルアミン(29.7mg、0.23mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液を30分間撹拌し、次いで3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(9.2mg、0.056mmol)を添加した。混合物室温で一晩撹拌し、水(10mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(20mL×3)によって抽出した。合一した有機層を食塩水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取用TLC(ジクロロメタン/メタノール=10:1)によって精製して、メチル2-(5-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルカルバモイル)フェニル)アセテート(45mg、94%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(30mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]から5%[水+10mM NH4HCO3]および95%[CH3CN]を0.5分内に、次いでこの条件下で1.5分間、最後に90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は77.7%、Rt=1.213 分;MS計算値:855.4;MS観測値:856.3[M+H]+。
X-Bridge C18(30mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]から5%[水+10mM NH4HCO3]および95%[CH3CN]を0.5分内に、次いでこの条件下で1.5分間、最後に90%[水+10mM NH4HCO3]および10%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.5分間)。純度は77.7%、Rt=1.213 分;MS計算値:855.4;MS観測値:856.3[M+H]+。
工程9:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
メチル2-(5-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-
2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルカルバモイル)フェニル)アセテート(45mg、0.053mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)中の溶液に、水中の水酸化ナトリウム(2.5moL/L、2滴)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。水(20mL)および酢酸エチル(20mL)を添加した。有機層を分離し、食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、それを分取用HPLCによって精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(18.5mg、42%)を白色の固形物として得た。
2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルカルバモイル)フェニル)アセテート(45mg、0.053mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)中の溶液に、水中の水酸化ナトリウム(2.5moL/L、2滴)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。水(20mL)および酢酸エチル(20mL)を添加した。有機層を分離し、食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、それを分取用HPLCによって精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(18.5mg、42%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[(総計10mM AcONH4)水/CCH3CN=900/100(v/v)]および10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]から10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=900/100(v/v)]および90%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]までを1.6分内に、次いでこの条件下で2.4分間、最終的に90%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=900/100(v/v)]および10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は100.0%、Rt=2.988分;MS計算値:823.4;MS観測値:824.3[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[(総計10mM AcONH4)水/CCH3CN=900/100(v/v)]および10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]から10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=900/100(v/v)]および90%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]までを1.6分内に、次いでこの条件下で2.4分間、最終的に90%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=900/100(v/v)]および10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は100.0%、Rt=2.988分;MS計算値:823.4;MS観測値:824.3[M+H]+。
HPLC(Agilent LCMS 1200、カラム:L-column2 ODS(150mm*4.6mm*5.0μm);カラム温度:40℃;流速:1.0mL/分;移動相:95%[水+0.1%TFA]および5%[CH3CN+0.1%TFA]から0%[水+0.1%TFA]および100%[CH3CN+0.1%TFA]を10分内に、次いでこの条件下で5分間、最終的に95%[水+0.1%TFA]および5%[CH3CN+0.1%TFA]へ0.1分間に変更し、この条件下で5分)。純度は95.2%、Rt=8.168分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.21 (6H, s), 1.37-1.58
(4H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 2.40-2.46 (2H, m), 2.82-2.91(1H, m), 3.30-3.35 (4H, m), 3.55-3.65 (4H, m), 4.03-4.30 (6H, m), 5.54-5.63 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 9.6 Hz),
6.96-7.07 (3H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.90-8.04 (3H, m), 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.93 (1H, s)。
(4H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 2.40-2.46 (2H, m), 2.82-2.91(1H, m), 3.30-3.35 (4H, m), 3.55-3.65 (4H, m), 4.03-4.30 (6H, m), 5.54-5.63 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 9.6 Hz),
6.96-7.07 (3H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.90-8.04 (3H, m), 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.93 (1H, s)。
化学式:C44H50ClN7O7、分子量:824.36。
HNMRデータから得られた総H数:50。
例示的な化合物48の例示的な合成:
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
2-クロロピリジン-4-オール(1.3g、10.0mmol)のDMF(15mL
)中の溶液に、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中に60%分散、482mg、12.0mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで((5-ブロモペンチルオキシ)メチル)ベンゼン(3.1g、12.0mmol)を反応物に添加し、結果として得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。反応が完了した際に(TLCによりモニタリング)、水(30mL)を添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)により抽出し、合一した有機層を食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(石油/酢酸エチル=1/4)によって精製して、4-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-2-クロロピリジン(2.4g、収率78%)を褐色の固形物として得た。
)中の溶液に、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中に60%分散、482mg、12.0mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで((5-ブロモペンチルオキシ)メチル)ベンゼン(3.1g、12.0mmol)を反応物に添加し、結果として得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。反応が完了した際に(TLCによりモニタリング)、水(30mL)を添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)により抽出し、合一した有機層を食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(石油/酢酸エチル=1/4)によって精製して、4-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-2-クロロピリジン(2.4g、収率78%)を褐色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.53 (2 H, m), 1.59-1.64 (2 H, m), 1.71-1.76 (2 H, m), 3.42 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 3.91 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 4.44 (2 H, s), 7.07-7.15 (2 H, m), 7.23-7.28 (5 H, m), 7.96 (1 H, d, J = 3.2 Hz)。
マイクロ波ガラスバイアルに、4-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-2-クロロピリジン(2.0g、6.5mmol)、ヒドラジン一水和物(10mL)、およびEtOH(10mL)を添加し、混合物をマイクロ波条件下、120℃で8時間撹拌した。それが室温に冷却された際に、水(20mL)を反応物に添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)により抽出し、合一した有機層を食塩水(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣(1.6g、収率83%)を褐色の油状物として、さらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。
5-エトキシ-2-ヒドラジニルピリジン(1.6g、5.4mmol)のアセトニトリル(25mL)の溶液に、CDI(1.3g、8.2mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間攪拌した。それが室温に冷却された際に、水(20mL)を反応物に添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)により抽出し、合一した有機層を食塩水(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-[1,2,4
]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン(360mg、収率20%)を白色の固形物として得た。
]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン(360mg、収率20%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は96.77%、Rt=1.716分。MS計算値:327.16;MS観測値:328.2[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は96.77%、Rt=1.716分。MS計算値:327.16;MS観測値:328.2[M+H]+。
7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン(300mg、0.9mmol)、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(438mg、2.3mmol)、およびK2CO3(253mg、1.8mmol)のアセトニトレイル(10mL)中の溶液を、80℃で一晩撹拌した。それが室温に冷却された際に、水(10mL)を添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)により抽出し、合一した有機層を食塩水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用TLC(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、3-(7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(157mg、収率39%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は99.45%、Rt=1.836分。MS計算値:438.19;MS観測値:439.3[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は99.45%、Rt=1.836分。MS計算値:438.19;MS観測値:439.3[M+H]+。
3-(7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(157mg、0.4mmol)のCHCl3(5mL)中の溶液に、TMSI(143mg、0.7mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和NaHSO3(5mL×2)で洗浄し、食塩水(5mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用TLC(DCM/MeOH=15/1)によって精製して、3-(7-(5-ヨードペンチルオキシ)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(130mg、収率79%)を白色の固形物として得た。
LCMS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は100%、Rt=1.754分。MS計算値:458.05;MS観測値:459.1[M+H]+。
工程6:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
3-(7-(5-ヨードペンチルオキシ)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(85mg、0.2mmol)、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(87mg、0.2mmol)、およびエチルジイソプロピルアミン(72mg、0.6mmol)のアセトニトリル(5mL)中の溶液を、80℃で一晩撹拌した。それが室温に冷却された際に、水(5mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(5mL×3)により抽出し、合一した有機層を食塩水(5mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLCによって精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7
-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(50mg、収率34%)を白色の固形物として得た。
-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(50mg、収率34%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を3.0分内に、次いでこの条件下で1.0分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は100%、Rt=2.877分;MS計算値:797.34;MS観測値:798.3[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を3.0分内に、次いでこの条件下で1.0分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は100%、Rt=2.877分;MS計算値:797.34;MS観測値:798.3[M+H]+。
HPLC(Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を10分内に、次いでこの条件下で5分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で5分間)。純度は93.85%、Rt=9.967分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.21 (6H, s), 1.43-1.47
(2H, m), 1.49-1.53 (2H, m), 1.73-1.78 (2H, m), 2.13-2.17 (1H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.43-2.47 (5H, m), 2.61-2.62 (1H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.59 (4H, s), 4.01-4.07 (3H, m), 4.30 (1H, s), 5.28 (1H, dd, J = 12.4, 5.2 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.52
(1H, d, J =1.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.09 (1H, s)。
(2H, m), 1.49-1.53 (2H, m), 1.73-1.78 (2H, m), 2.13-2.17 (1H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.43-2.47 (5H, m), 2.61-2.62 (1H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.59 (4H, s), 4.01-4.07 (3H, m), 4.30 (1H, s), 5.28 (1H, dd, J = 12.4, 5.2 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.52
(1H, d, J =1.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.09 (1H, s)。
化学式:C41H48ClN9O6、分子量:798.33。
HNMRデータから得られた総H数:48。
例示的な化合物49の例示的な合成:
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
6-クロロピリジン-3-オール(1.0g、7.7mmol)のDMF(10mL)の溶液に、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中に60%分散、371mg、9.3mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、((5-ブロモペンチルオキシ)メチル)ベンゼン(2.0g、7.7mmol)を反応物に添加し、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了した際に(TLCによりモニタリング)、水(30mL)を添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)により抽出し、合一した有機層を食塩水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣(1.6g、収率68%)を褐色の固形物として、さらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。
マイクロ波ガラスバイアルに、5-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-2-クロロピリジン(1.6g、5.2mmol)およびヒドラジン一水和物(20mL)を添加し、混合物をマイクロ波条件下、170℃で18時間撹拌した。それが室温に冷却された際に、水(20mL)を反応物に添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)により抽出し、合一した有機層を食塩水(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣(1.3g、収率82%)を褐色の油状物として、さらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。
5-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-2-ヒドラジニルピリジン(1.3g、4.4mmol)のアセトニトリル(30mL)中の溶液に、CDI(1.1g、6.7mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。それが室温に冷却された際に、水(20mL)を反応物に添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)により抽出し、合一した有機層を食塩水(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、6-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン(280mg、収率19%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は98.98%、Rt=1.728分。MS計算値:327.16;MS観測値:328.1[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は98.98%、Rt=1.728分。MS計算値:327.16;MS観測値:328.1[M+H]+。
6-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン(280mg、0.9mmol)、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(438mg、2.3mmol)、およびK2CO3(253mg
、1.8mmol)のアセトニトリル(10mL)中の溶液を、80℃で一晩撹拌した。それが室温に冷却された際に、水(10mL)を添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)により抽出し、合一した有機層を食塩水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用TLC(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、3-(6-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(155mg、収率41%)を白色の固形物として得た。
、1.8mmol)のアセトニトリル(10mL)中の溶液を、80℃で一晩撹拌した。それが室温に冷却された際に、水(10mL)を添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)により抽出し、合一した有機層を食塩水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用TLC(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、3-(6-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(155mg、収率41%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は85.76%、Rt=1.675分。MS計算値:438.19;MS観測値:439.2[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は85.76%、Rt=1.675分。MS計算値:438.19;MS観測値:439.2[M+H]+。
3-(6-(5-(ベンジルオキシ)ペンチルオキシ)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(155mg、0.4mmol)のCHCl3(5mL)中の溶液に、TMSI(143mg、0.7mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和NaHSO3(5mL×2)で洗浄し、食塩水(5mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用TLC(DCM/MeOH=15/1)によって精製して、3-(7-(5-ヨードペンチルオキシ)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(130mg、収率79%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は95.44%、Rt=1.706分。MS計算値:458.05;MS観測値:459.1[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を1.6分内に、次いでこの条件下で1.4分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は95.44%、Rt=1.706分。MS計算値:458.05;MS観測値:459.1[M+H]+。
工程6:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
3-(6-(5-ヨードペンチルオキシ)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(85mg、0.2mmol)、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(87mg、0.2mmol)、およびエチルジイソプロピルアミン(72mg、0.6mmol)のアセトニトリル(5mL)中の溶液を、80℃で一晩撹拌した。それが室温に冷却された際に、水(5mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(5mL×3)により抽出し、合一した有機層を食塩水(5mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLCによって精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(58mg、収率39%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を3.0分内に、次いでこの条件下で1.0分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は100%、Rt=2.890分;MS計算値:797.34;MS観測値:798.3[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を3.0分内に、次いでこの条件下で1.0分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は100%、Rt=2.890分;MS計算値:797.34;MS観測値:798.3[M+H]+。
HPLC(Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18(150mm×4.6mm×3.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を10分内に、次いでこの条件下で5分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で5分間)。純度は93.46%、Rt=10.027分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.21 (6H, s), 1.44-1.48
(2H, m), 1.52-1.58 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.43-2.50 (4H, m), 2.51-2.67 (2H, m), 2.86-2.95 (1H, m), 3.60 (4H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.30 (1H, s), 5.38 (1H, dd, J = 5.2, 12.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 10.0, 2.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.25 (1H, d,
J = 10.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.90 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.62 (1H, d, J
= 2.4 Hz), 11.10 (1H, s)。
(2H, m), 1.52-1.58 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.43-2.50 (4H, m), 2.51-2.67 (2H, m), 2.86-2.95 (1H, m), 3.60 (4H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.30 (1H, s), 5.38 (1H, dd, J = 5.2, 12.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 10.0, 2.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.25 (1H, d,
J = 10.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.90 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.62 (1H, d, J
= 2.4 Hz), 11.10 (1H, s)。
化学式:C41H48ClN9O6、分子量:798.33。
HNMRデータから得られた総H数:48。
例示的な化合物50の例示的な合成:
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミド
合成スキーム
4-ブロモ-2-クロロピリジン(5.8g、30.2mmol)の乾燥トルエン(150mL)中の溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(4.3g、45.0mmol)、Pd2(dba)3(0.55g、0.60mmol)、Xantphos(1.0
g、1.80mmol)、およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(5.6g、30.2mmol)を添加した。反応混合物を窒素下、100℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却した。有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(PE/EA=8:1)により精製して、tert-ブチル4-(2-クロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.6g、46%)を黄色の固形物として得た。
g、1.80mmol)、およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(5.6g、30.2mmol)を添加した。反応混合物を窒素下、100℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却した。有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(PE/EA=8:1)により精製して、tert-ブチル4-(2-クロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.6g、46%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 3.38-3.41 (8H, m), 6.83-6.86 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 6.0 Hz)。
化学式:C14H20ClN3O2、分子量:297.78。
HNMRデータから得られた総H数:20。
tert-ブチル4-(2-クロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(5.0g、16.8mmol)のヒドラジン一水和物(98%,40mL)中の溶液を窒素下、120℃で48時間撹拌した。水(100mL)を混合物に添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)により抽出し、食塩水(100mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣(4.8g、純度30%)を褐色の固形物として、さらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。
tert-ブチル4-(2-ヒドラジニルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(4.8g、30%純度,4.9mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液に、CDI(1.6g、9.8mmol)を添加し、混合物を100℃で16時間撹拌した。それが室温に冷却された際に、水(100mL)を反応物に添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)により抽出し、食塩水(150mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製し、tert-ブチル4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.2g、2工程で収率22%)を黄色の固形物として得た。
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:90%[(総計10mM AcONH4)水/CCH3CN=900/100(v/v)]および10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]から10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=900/100(v/v)]および90%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]までを1.6分内に、次いでこの条件下で2.4分間、最終的に90%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=900/100(v/v)]および10%[(総計10mM AcONH4)水/CH3CN=100/900(v/v)]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は99.11%、Rt=1.418分;MS計算値:319.7;MS観測値:320.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 3.21-3.23 (4H, m), 3.42-3.43 (4H, m), 6.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.90 (1H, s)。
化学式:C15H21N5O3、分子量:319.36
HNMRデータから得られた総H数:21。
工程4:tert-ブチル4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
tert-ブチル4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(320mg、1.0mmol)、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(390mg、2.0mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(120mg、1.2mmol)のアセトニトレイル(20mL)中の溶液を、100℃で一晩撹拌した。それが室温に冷却された際に、水(20mL)を添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)により抽出し、食塩水(30mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、tert-ブチル4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、収率23%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (9H, s), 2.16-2.20 (1H, m), 2.47-2.50 (1H, m), 2.66-2.70 (1H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 3.31-3.33 (4H, m), 3.47-3.49 (4H, m), 5.27-5.31 (1H, m), 6.20 (1H, d, J = 1.2 Hz),
6.73 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.11
(1H, s)。
6.73 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.11
(1H, s)。
化学式:C20H26N6O5、分子量:430.46。
HNMRデータから得られた総H数:26。
tert-ブチル4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.40g、0.93mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、TFA(8mL)を添加し、次いで室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮して、3-(3-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.30g、98%)を黄色の固形物として得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程6:tert-ブチル4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾエートの合成
3-(3-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.30g、0.91mmol)の乾燥メタノール/1,2-ジクロロエタン/HOAc(20mL/4mL/0.1mL)中の溶液に、tert-ブチル4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)ベンゾエート(0.26g、0.91mmol)を添加した。混合物をN2ガス下、30分間撹拌し続けた。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.11g、1.82mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと水との間で分画し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を分取用TLCによって精製して、化合物tert-ブチル4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾエート(0.20g、36%)を黄色の固形物として得た。
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm*4.6 mm*3.5 μm);カラム温度:40 ℃;流速:2.0 mL/分;移動相:90% [(総計10mM AcO
NH4) 水/CCH3CN=900/100 (v/v)]および10% [(総計10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]から10% [(総計10mM AcONH4) 水 /CH3CN=900/100 (v/v)]および90% [(総計10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]までを1.6分内に、次いでこの条件下で2.4分間、最終的に90% [(総計10mM AcONH4) 水/CH3CN=900/100 (v/v)]および10% [(総計10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は87.07%、Rt=2.195 分;MS計算値:603.3;MS観測値: 604.4 [M+H]+。
NH4) 水/CCH3CN=900/100 (v/v)]および10% [(総計10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]から10% [(総計10mM AcONH4) 水 /CH3CN=900/100 (v/v)]および90% [(総計10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]までを1.6分内に、次いでこの条件下で2.4分間、最終的に90% [(総計10mM AcONH4) 水/CH3CN=900/100 (v/v)]および10% [(総計10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]へ0.1分間に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は87.07%、Rt=2.195 分;MS計算値:603.3;MS観測値: 604.4 [M+H]+。
工程7:4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸の合成
tert-ブチル4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾエート(0.10g、0.16mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、TFA(5mL)を添加し、次いで室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸(0.075g、83%)を黄色の固形物として得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程8:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミドの合成
4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸(75mg、0.14mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(39mg、0.21mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(28mg、0.21mmol)、およびエチルジイソプロピルアミン(88mg、0.69mmol)のDMF(5mL)中の溶液を30分間撹拌し、次いで4-((1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリル(38mg、0.14mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)を添加した。水層をジクロロメタン(20mL×2)によって抽出した。合一した有機層を食塩水(10mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミド(57mg、52%)を白色の固形物として得た。
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters
X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を3.0分内に、次いでこの条件下で1.0分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は98.22%、Rt=3.022分;MS計算値:807.4;MS観測値:808.3[M+H]+。
X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:2.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を3.0分内に、次いでこの条件下で1.0分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で0.7分間)。純度は98.22%、Rt=3.022分;MS計算値:807.4;MS観測値:808.3[M+H]+。
HPLC(Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18(150mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度:40℃;流速:1.0mL/分;移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]から0%[水+10mM NH4HCO3]および100%[CH3CN]を10分内に、次いでこの条件下で5分間、最後に95%[水+10mM NH4HCO3]および5%[CH3CN]へ0.1分内に変更し、この条件下で5分間)。純度は99.00%、Rt=10.305分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.22 (6H, s), 1.79-1.81
(3H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 2.19-2.21 (2H, m), 2.49-2.50 (7H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 2.76-2.92 (3H, m), 3.22-3.26 (4H, m), 3.86 (2H, d,
J = 12.8 Hz), 4.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.32 (1H, s), 5.23 (1H,
dd, J = 12.4, 5.2 Hz), 6.12 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J = 8.0, 1.6
Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz),
7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (3H, t, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.04 (1H, s)。
(3H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 2.19-2.21 (2H, m), 2.49-2.50 (7H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 2.76-2.92 (3H, m), 3.22-3.26 (4H, m), 3.86 (2H, d,
J = 12.8 Hz), 4.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.32 (1H, s), 5.23 (1H,
dd, J = 12.4, 5.2 Hz), 6.12 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J = 8.0, 1.6
Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz),
7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (3H, t, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.04 (1H, s)。
化学式:C43H50ClN9O5、分子量:808.37。
HNMRデータから得られた総H数:50。
一般合成スキームC-3
エチル4-フルオロベンゾエート(27g、0.16mol)のDMSO(500mL)中の溶液に、K2CO3(44g、0.32mol)およびピペリジン-4-イルメタノール(32g、0.19mol)を25℃で添加した。結果として得られた溶液を100℃で12時間撹拌した。反応物をH2O(600mL)で希釈した。結果として得られた混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をPE/MTBE=1:1中のスラリーにして、エチル4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾエート(30g、71%収率)を白色の固形物として得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
化学式:C15H21NO3;分子量:263.34。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 4.30-4.35 (m, 2H), 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82-2.89 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz,
2H), 1.71-1.77 (m, 1H), 1.35-1.54 (m, 6H)。
J = 8.8 Hz, 2H), 4.30-4.35 (m, 2H), 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82-2.89 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz,
2H), 1.71-1.77 (m, 1H), 1.35-1.54 (m, 6H)。
1H NMRデータから得られた総H数:21
エチル4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]ベンゾエート(52g、197.47mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(250mL)、メタノール(250mL)、および水(250mL)中の溶液に、水酸化ナトリウム(31.6g、0.79mmol、4当量)を添加した。混合物を30℃で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は、反応が完了したことを示していた。混合物を塩酸(2M)によりpH3~4に調整し、濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥した。残渣を酢酸エチル(500mL)により磨砕して、4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]安息香酸(35g、148.76mmol、75%収率)を白色の固形物として得た。
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.48 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.27 (br t, J=5.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 1.72
(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.17 (dq, J=4.0, 12.0 Hz, 2H)
(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.17 (dq, J=4.0, 12.0 Hz, 2H)
化学式:C13H17NO3、分子量:235.28。
HNMRデータから得られた総H数:17。
4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]安息香酸(38g、161.51mmol、1当量)および4-(3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブトキシ)-2-クロロ-ベンゾニトリル(50.9g、161.51mmol、1当量、塩酸塩)のジメチルホルムアミド(800mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(83.5g、646.04mmol、112mL、4当量)を添加した。混合物を3
0℃で10分間撹拌し、次いでo-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n’,n’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(64.48g、169.59mmol、1.05当量)を添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出できたことを示した。混合物を水(4L)中に注いで濾過した。濾過ケーキを濃縮し、メタノール(500mL×2)により磨砕して、N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]-4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]ベンズアミド(72g、137.89mmol、収率85%、純度95%)を白色の固形物として得た。
0℃で10分間撹拌し、次いでo-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n’,n’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(64.48g、169.59mmol、1.05当量)を添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出できたことを示した。混合物を水(4L)中に注いで濾過した。濾過ケーキを濃縮し、メタノール(500mL×2)により磨砕して、N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]-4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]ベンズアミド(72g、137.89mmol、収率85%、純度95%)を白色の固形物として得た。
LCMS: MS (ESI) m/z: 496.1 [M +1] +
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.48 (t, J=5.2 Hz,
1H), 4.31 (s, 1H), 4.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.73 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 8H), 1.12 (s, 6H)。
1H), 4.31 (s, 1H), 4.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.73 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 8H), 1.12 (s, 6H)。
化学式:C28H34ClN3O3、分子量:496.04。
HNMRデータから得られた総H数:34。
N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]-4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]ベンズアミド(65g、131.04mmol、1当量)のジクロロメタン(700mL)中の溶液に、デス・マーチン試薬(76.70g、180.83mmol、1.38当量)を添加した。混合物を30℃で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:1)は、反応が完了したことを示していた。反応物を飽和重炭酸ナトリウムによりpH8~9に調整した。混合物を水(3L)で希釈し、ジクロロメタン(1.5L×3)により抽出した。合一した有機相を飽和食塩水(1.5L×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0から50:1)によって精製して、N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]-4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)ベンズアミド(34.6g、67.94mmol、収率51%、純度97%)を白色の固形物として得た。
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d, J=9.2 Hz, 1H),
3.76 (td, J=3.6, 12.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.62 - 2.55
(m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 1.92 (dd, J=3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)。
3.76 (td, J=3.6, 12.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.62 - 2.55
(m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 1.92 (dd, J=3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)。
化学式:C28H32ClN3O3、分子量:494.02。
HNMRデータから得られた総H数:32。
一般合成スキームC-4
ビルディングブロックのN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミドの合成
100mL丸底フラスコ内に、ベンジル4-フルオロベンゾエート(2.3g、10.0mmol、1.0当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(30.0mL)、2-(ピペリジン-4-イル)エタン-1-オール(1.3g、10.0mmol、1.0当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.87g、29.9mmol、4.0当量)を配した。結果として得られた溶液を90℃で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/1)によるシリカゲル
カラム上にアプライした。これにより、2.1g(62%)のベンジル4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]ベンゾエートを黄色の固形物として生じた。
カラム上にアプライした。これにより、2.1g(62%)のベンジル4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]ベンゾエートを黄色の固形物として生じた。
LC-MS (ES+): 340.25m/z [MH+]、tR = 1.20分、(1.90 分のラン)。
100.0mL丸底フラスコ内で、ベンジル4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]ベンゾエート(500mg、1.47mmol、1.00当量)の20.0mLメチルアルコール(30.0mL)中の溶液に、Pd/C(10%,300mg)を窒素雰囲気下で添加した。次いで、フラスコを真空下とし、水素を排除した。水素バルーンを用いて、反応混合物を水素雰囲気下、室温で12時間水素添加し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これによって、300.0mg(82.0%)の4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸を黄色の固形物として得た。
LC-MS (ES+): 250.00m/z [MH+]、tR = 0.74分、(2.00分のラン)。
100mL丸底フラスコ内に、4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸(300.0mg、1.2mmol、2.0当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(10.0g、136.8mmol、227.0当量)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスペート(686mg、1.8mmol、3.0当量)、2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(190.0mg、0.6mmol、1.0当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(466.0mg、3.6mmol、6.0当量)を配した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、60mLの水を添加することにより、反応物をクエンチした。結果として得られた溶液を3×30mLの酢酸エチルにより抽出し、有機層を合一して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、250.0mg(81%)の4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドを黄色の固形物として生じた。
LC-MS (ES+): 510.25m/z [MH+]、tR = 1.35分、(1.90分のラン)。
100mL丸底フラスコ内に、4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(200.0mg、0.4mmol、1.0当量)、ジクロロメタン(20.0mL)、デス・マーチン(249.0mg、0.60mmol、1.5当量)を配した。結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合一して、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、80.0mg(40%)の4-[4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドを黄色の固形物として得た。
LC-MS (ES+): 508.20m/z [MH+]、tR = 1.19分、(2.00 分のラン)。
例示的な化合物51の例示的な合成:
rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミド
100mL丸底フラスコ内に、6-クロロピリジン-3,4-ジカルボン酸(200.0mg、1.0mmol、1.0当量)、メタノール(5.0mL)、アセトニトリル(5.0mL)、TMSCHN2(2.0mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(516.0mg、4.0mmol、4.0当量)を配した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、水(30mL)を添加することにより、反応物をクエンチした。結果として得られた溶液を酢酸エチル(20.0mL×3)により抽出し、有機層を合一して、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)によるシリカゲルカラム上にアプライした。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、220mg(96%)の3,4-ジメチル6-クロロピリジン-3,4-ジカルボキシレートを黄色の固形物として生じた。
LC-MS (ES+): 230.10m/z [MH+]、tR = 1.01分、(1.90 分のラン)。
100mL丸底フラスコ内に、3,4-ジメチル6-クロロピリジン-3,4-ジカルボキシレート(200.0mg、0.9mmol、1.0当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(325.0mg、1.7mmol、2.0当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(450.0mg、3.5mmol、4.0当量)を配した。結果として得られた溶液を100℃で2時間撹拌した。次いで、水(80mL)を添加することによって、反応をクエンチした。結果として得られた溶液を酢酸エチル(30.0mL×3)により抽出し、有機層を合一して、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:3)によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、320.0mg(97%)の3,4-ジメチル6-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3,4-ジカルボキシレートを黄色の固形物として生じた。
LC-MS (ES+): 380.10m/z [MH+]、tR = 1.19分、(2.0 分のラン)。
100mL丸底フラスコ内に、3,4-ジメチル6-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3,4-ジカルボキシレート(320.0mg、0.8mmol、1.0当量)、メタノール(10.0mL)、水(5mL)、水酸化リチウム(96mg、4mmol、5当量)を配した。結果として得られた溶液を室温で5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、300.0mg(101%)の6-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3,4-ジカルボン酸を白色の固形物として生じた。
LC-MS (ES+): 296.20m/z [MH+]、tR = 0.52分、(1.90 分のラン)。
100mL丸底フラスコ内に、6-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3,4-ジカルボン酸(300.0mg、0.8mmol、1.0当量)、酢酸(20.0mL)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(218mg、1.7mmol、2.0当量)を配した。結果として得られた溶液を130℃で
2時間撹拌した。次いで、水(30mL)を添加することによって、反応をクエンチした。結果として得られた溶液を酢酸エチル(30mL×3)により抽出し、有機層を合一し、オーブン内にて減圧下で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(3:1)を用いるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、60.0mg(20%)の3-[1,3-ジオキソ-6-(ピペラジン-1-イル)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを黄色の固形物として生じた。
2時間撹拌した。次いで、水(30mL)を添加することによって、反応をクエンチした。結果として得られた溶液を酢酸エチル(30mL×3)により抽出し、有機層を合一し、オーブン内にて減圧下で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(3:1)を用いるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、60.0mg(20%)の3-[1,3-ジオキソ-6-(ピペラジン-1-イル)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを黄色の固形物として生じた。
LC-MS (ES+): 344.20m/z [MH+]、tR = 0.66分、(1.90 分のラン)。
工程5:4-[4-(2-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの合成
100mL丸底フラスコ内に、3-[1,3-ジオキソ-6-(ピペラジン-1-イル)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(60.0mg、0.2mmol、1.0当量)、ジクロロメタン(10mL)、4-[4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(80.0mg、0.1mmol、1.0当量)、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(110.0mg、3.0当量)を配した。結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌した。次いで、40mLの水を添加することにより、反応物をクエンチした。結果として得られた溶液をジクロロメタン(20mL×3)により抽出し、有機層を合一して、真空下で濃縮した。粗生成物(4.0mL)を以下の条件による分取用HPLCによって精製した:カラム、Sunfire Prep C18 OBD カラム、10um、19*250mm;移動相、水(0.1%ギ酸)およびアセトニトリル(30.0%アセトニトリルを8分内で最大52.0%に);検出器、UV254nm。5.0mLの生成物を得た。これにより、50.5mg(38.2%)の4-[4-(2-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-イル]ethyl)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノ
キシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドを黄色の固形物として生じた。
キシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドを黄色の固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02-6.87 (m, 3H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.28 (s, 5H), 2.59-2.41 (m, 9H), 2.00 (t, J = 11.3 Hz,
1H), 1.73 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.14 (d, J = 27.2
Hz, 14H)。
1H), 1.73 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.14 (d, J = 27.2
Hz, 14H)。
LC-MS (ES+): 835.25m/z [MH+]、tR = 2.56分、(4.80分のラン)。
例示的な化合物52の例示的な合成:
(rac)-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(4-(6-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミド
合成スキーム:
250mL丸底フラスコ内に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(10g、53.69mmol、1.00当量)、i-プロパノール(150mL)、(メチルスルファニル)メタンイミドアミド(7.4g、82.09mmol、1.00当量)、DIEA(25mL、3.00当量)を配した。結果として得られた溶液を、油浴中、100℃で24時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液をアセトニトリル(150mL)で希釈し、次いで30分間撹拌した。固形物を濾過により収集した。これにより、11.5g(94%)のtert-ブチル4-カルバムイミドイルピペラジン-1-カルボキシレートを白色の固形物として生じた。
250mL丸底フラスコ内に、1,4-ジエチル2-オキソブタンジオエート(10g、53.14mmol、1.00当量)、DMFDMA(12.65g、106.30mmol、2.00当量)を0℃で配した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(7/3)によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、2.79g(22%)の1,4-ジエチル(2Z)-2-[(ジメチルアミノ)メチリデン]-3-オキソブタンジオエートを黄色の油状物として生じた。
LC-MS (ES+): m/z 243.95 [MH+]、tR =0.64分、(1.90分のラン)。
250mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-カルバムイミドイルピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、4.38mmol、1.00当量)、エタノール(20mL)、1,4-ジエチル(2Z)-2-[(ジメチルアミノ)メチリデン]-3-オキソブタンジオエート(1.065g、4.38mmol、1.00当量)、EtONa(596mg、8.76mmol、1.00当量)を配した。結果として得られた溶液を、油浴中、75℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液を酢酸エチル(100mL)により抽出し、有機層を合一した。結果として得られた混合物を食塩水(100mL)で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、873.0mg(49%)の4,5-ジエチル2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4,5-ジカルボキシレートを淡黄色の油状物として生じた。
LC-MS (ES+): m/z 409.20 [MH+]、tR =1.19分、(1.90分のラン)。
100mL丸底フラスコ内に、4,5-ジエチル2-[4-[(tert-ブトキシ)
カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4,5-ジカルボキシレート(873.0mg、2.14mmol、1.00当量)、エタノール/水(5/2)(14mL)、水酸化リチウム(256.7mg、10.72mmol、5.00当量)を配した。結果として得られた溶液を室温で8時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、1.02g(粗製物)の2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4,5-ジカルボン酸を白色の固形物として生じた。
カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4,5-ジカルボキシレート(873.0mg、2.14mmol、1.00当量)、エタノール/水(5/2)(14mL)、水酸化リチウム(256.7mg、10.72mmol、5.00当量)を配した。結果として得られた溶液を室温で8時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、1.02g(粗製物)の2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4,5-ジカルボン酸を白色の固形物として生じた。
LC-MS (ES+): m/z 352.45 [MH+]、tR =0.73分、(1.90分のラン)。
100mL丸底フラスコ内に、2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4,5-ジカルボン酸(735.0mg、2.09mmol、1.00当量)を配した。続いて、これに無水酢酸(10mL)を添加し、130℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。これにピリジン(10mL)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(445.0mg、2.70mmol、1.30当量)を添加した。結果として得られた溶液を、油浴中、120℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液をジクロロメタン(100mL)で希釈した。固形物を濾別した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(7/3)によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、243.0mg(26%)のtert-ブチル4-[6-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5,7-ジオキソ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを褐色の油状物として生じた。
LC-MS (ES+): m/z 467.10 [M Na+]、tR = 1.10分、(2.00分のラン)。
50mL丸底フラスコ内に、tert-ブチル4-[6-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5,7-ジオキソ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(243.0mg、0.55mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(5.0mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を配した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を
真空下で濃縮した。これにより、320.0mg(粗製物)の3-[5,7-ジオキソ-2-(ピペラジン-1-イル)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを褐色の油状物として生じた。
真空下で濃縮した。これにより、320.0mg(粗製物)の3-[5,7-ジオキソ-2-(ピペラジン-1-イル)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを褐色の油状物として生じた。
LC-MS(ES+): m/z 345.25 [MH+]、tR =0.61分、(1.90分のラン)。
工程7:4-[4-(2-[4-[6-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5,7-ジオキソ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの合成
100mL丸底フラスコ内に、4-[4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(90mg、0.18mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)、3-[5,7-ジオキソ-2-(ピペラジン-1-イル)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(61.24mg、0.18mmol、1.00当量)を配した。続いて、30℃で1時間撹拌した後、これにDIEA(0.5mL)を添加した。これにNaBH(OAc)3(122.89mg、0.58mmol、3.00当量)を添加した。結果として得られた溶液を油浴中、30℃で5時間撹拌した。結果として得られた溶液をジクロロメタン(150mL)により抽出し、有機層を合一した。結果として得られた混合物を食塩水(50mL)で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件による分取用HPLCによって精製した:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(10mmol/L 重炭酸アミン)およびアセトニトリル(8分で30.0%のアセトニトリルを最大51.0%に);検出器、UV 254nm。これにより、50mg(34%)の4-[4-(2-[4-[6-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5,7-ジオキソ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドを黄色の固形物として生じた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ11.12 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.91-7.89
(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74-7.72 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.49-7.47 (d, J=8.8Hz,
1H), 7.20 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 3H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.06-3.83 (m, 7H), 2.88-2.57 (m, 5H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.07-2.0
1 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.54-1.35 (m, 3H), 1.21 (m, 8H), 1.12
(s, 6H); LC-MS (ES+): m/z 836.45/838.45 [MH+], tR = 2.17分, (2.95分
のラン)。
(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74-7.72 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.49-7.47 (d, J=8.8Hz,
1H), 7.20 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 3H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.06-3.83 (m, 7H), 2.88-2.57 (m, 5H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.07-2.0
1 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.54-1.35 (m, 3H), 1.21 (m, 8H), 1.12
(s, 6H); LC-MS (ES+): m/z 836.45/838.45 [MH+], tR = 2.17分, (2.95分
のラン)。
化学式:C44H50ClN9O6[835.36/837.36]。
HNMRデータから得られた総H数:50。
D.例示的なBRaf標的部分ベース化合物のための例示的な合成スキーム
一般合成アプローチ
本明細書に記載される二機能性分子の合成による実現および最適化は、段階的にまたはモジュール式にアプローチされうる。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適したリガンドをすぐに利用できない場合に、ハイスループットまたは中程度のスループットのスクリーニング行動を含むことがある。適切なin vitroの薬理学的なおよび/またはADMETのアッセイによるデータによって特定する際に、次善の態様を改善するために、出発リガンドに反復のデザインと最適化のサイクルとが必要であることは珍しくない。最適化/SAR行動の一部は、リガンド位置をプロービングするものとなり、これらの位置は、置換に耐えうるものであり、本明細書に既に言及されたリンカー化学を付加する適切な場所となりうる。結晶学的またはNMR構造データが利用可能である場合、これらをそのような合成の労力に集中するために使用することができる。
非常に類似した方法では、E3リガーゼ、すなわちULM/ILM/VLM/CLM/ILMのリガンドを特定し最適化することができる。
PTMおよびULM(例えばILM、VLM、CLM、および/またはILM)を自在に用いて、当業者は、リンカー部分のある場合またはない場合のそれらの組合せについて、公知の合成方法を使用することができる。リンカー部分は、様々な組成、長さ、および可撓性を伴って合成することができ、PTM基およびULM基をリンカーの遠位端に連続的に付加できるように、官能基を付与することができる。そのため、二機能性分子のライブラリーを、in vitroおよびin vivoの薬理学的およびADMET/PKの研究において、具現化しプロファイリングすることができる。PTM基およびULM基と同様に、最終的な二機能性分子は、望ましい性質を有する分子を特定するために、反復のデザインおよび最適化のサイクルに供することができる。
一部の場合では、保護基ストラテジーおよび/または官能基変換(FGI)が、所望の材料の調製を容易にするために必要とされることがある。そのような化学的な過程は、合成有機化学者に周知であり、これらの多くは、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」 Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley)、お
よび「Organic Synthesis: The Disconnection Approach」 Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley)などの教科書に見出されることがある。
よび「Organic Synthesis: The Disconnection Approach」 Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley)などの教科書に見出されることがある。
式XVIの化合物は、チャン・ラムクロスカップリング条件下で試薬II’(当業者に公知の標準的な反応手法を用いて商業的に利用可能であるかまたは容易に調製される)、例えば酢酸銅(II)、ピリジン、またはジエチルアミンもしくはトリエチルアミンと100℃で反応させて、式XVIIの化合物を生成してもよい。M’は、ボロン酸またはボロン酸エステルを表し;Arは、芳香環系またはヘテロ芳香環系を表し;Lは、任意選択的なリンカーを表し、第一級または第二級アミンを表し、そのアミンは任意選択的に4員から8員のヘテロ環に環化されており、式中、PGは、安定な保護基を表し、そのような基としては、以下に限定されないが、t-ブトキシカルボニルまたはベンジルが挙げられる。式XVIIの化合物は、パラジウム触媒クロスカップリング条件下で試薬XVIII、例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、トリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロボラート、フッ化セシウム、1,4-ジオキサンと90℃で反応させて、式XIXの化合物を生成してもよい。Mは、パラジウム触媒トランスメタル化の可能な官能基、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリアルキルスタンナンを表し、Ar’は、任意選択的な置換基を有する芳香環系またはヘテロ芳香環系を表す。次いで、式XIXの化合物を、PGの除去に適した試薬により、例えばPGがt-ブチルである場合は1,4-ジオキサンまたはメタノール中の塩化水素により処理することによって、式XXの化合物に変換してもよい。式XXの化合物をまた、式VIIの化合物に反応させて式XXIの化合物を生じてもよく、式中、Xは、フッ素や塩素などの適切な脱離基であり、Yは、C=Oであり、VIIの芳香環は、任意選択的な置換基をさらに有していることがあり、反応条件は、芳香族求核置換のもの、例えばトリエチルアミン、DMSO、80℃である。Ar’基が任意選択的な置換基、例えばケトンを含有する場合、これらを例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンを室温で処理することによって、さらに官能化して、さらに別の式XXIの化合物を生成してもよい。
あるいは、式XVIIの化合物を、スキーム5のXIXからXXへの変換に類似の条件を用いることによって、式XXIIの化合物に変換してもよい。式XXIIの化合物を、次いで、スキーム5に定められるように式VIIの化合物により処理して、式XXIIIの化合物を生成してもよい。式XXIIIの化合物を、次いで、スキーム5に定められるように試薬XVIIIにより処理して、式XXIの化合物を生成してもよい。Ar’基が任意選択的な置換基、例えばケトンを含有する場合、これらを例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンにより室温で処理することによって、さらに官能化して、さらに別の式XXIの化合物を生じてもよい。
例示的な化合物42の例示的な合成:
(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチルイソインドリンe-1,3-ジオン
工程A:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メチル-5-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
4-クロロ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(100mg、0.14mmol)の1,4-ジオキサン10mLおよびH2O 1mL中の溶液に、メチルボロン酸(33.6mg、0.56mmol)、Pd(aMPhos)Cl2(9.9mg、0.014mmol)、およびCsF(85.12mg、0.56mmol)を添加した。結果として得られた溶液をMWに90℃で2時間照射した。室温に冷却した後、EA(50mL)で希釈し、混合物を食塩水(3×20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製して、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メチル-5-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(70mg、収率72.1%)を得た。LCMS (ES+): m/z 706.3 [M+H]+。
工程B:(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチルイソインドリン-1,3-ジオン
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メチル-5-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(70mg、0.10mmol)のアセトニトリル3mLおよびピリジン3mLの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(69.5mg、1.0mmol)を添加した。混合物を40℃で20分間撹拌した。次いで、DCM(20mL)で希釈し、混合物を食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、分取用TLCにより精製して、(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチルイソインドリン-1,3-ジオン(19.6mg、27.8%収率)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 10.89
(s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58-8.57 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.41
(m, 4H), 7.23-7.17 (m, 3H), 5.13-5.09 (m, 1H), 3.61-3.42 (m, 8H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 3H), 2.62-2.56 (m, 5H), 2.08-2.00 (m,
1H); LCMS (ES+): m/z 721.3 [M+H]+。
(s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58-8.57 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.41
(m, 4H), 7.23-7.17 (m, 3H), 5.13-5.09 (m, 1H), 3.61-3.42 (m, 8H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 3H), 2.62-2.56 (m, 5H), 2.08-2.00 (m,
1H); LCMS (ES+): m/z 721.3 [M+H]+。
例示的な化合物41は、例示的な化合物42について記載されたものに類似した手順によって調製されうる。
E.例示的なBRD4結合部分ベース化合物のための例示的な合成スキーム
例示的な化合物45の典型的な合成:2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アセトアミド
工程1:2-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸の調製
2-アミノ-4-メトキシ安息香酸(1.0g、5.98mmol)、赤リン(556mg、17.94mmol)、55%ヨウ化水素酸(10mL)の混合物を、密閉管中、100℃で14時間加熱した。反応混合物を氷水中に注いだ。溶液のpHを炭酸ナトリウムにより6~7に調整した。溶液を酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。合一した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗2-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸(400mg、収率44%)を得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。1HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 7.53-7.55 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.99 - 6.02 (m, 1H)。
工程2:2-アセトアミド-4-アセトキシ安息香酸の調製
2-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸(400mg、2.61mmol)およびイミダゾール(888mg、10.06mmol)のアセトニトリル(20mL)中の混合物に、塩化アセチル(789mg、10.06mmol)を0℃で滴下により添加した。溶液を室温で10時間撹拌し、次いで水(40mL)によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。合一した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。揮発物を真空中で 蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=2:1)によって精製して、2-アセトアミド-4-アセトキシ安息香酸(350mg、収率57%)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO- d6):
δ 11.19 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
δ 11.19 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
工程3:3-(7-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製
2-アセトアミド-4-アセトキシ安息香酸(400mg、1.69mmol)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(333mg、2.02mmol)、トリフェニルホスファイト(2.0mL)のアセトニトリル(10mL)中の混合物に、イミダゾール(383mg、5.63mmol)を添加した。反応溶液を加熱して、10時間還流した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を再結晶化させて(ヘキサン中20%酢酸エチル)、3-(7-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(110mg、収率19%)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.94 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.84-7.86(m, 1H), 6.92-6.94 (m,
1H), 6.85 (s, 1H), 5.16-5.20 (m, 1H), 2.73-2.85 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 5H), 2.13-2.15 (m, 1H)。
1H), 6.85 (s, 1H), 5.16-5.20 (m, 1H), 2.73-2.85 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 5H), 2.13-2.15 (m, 1H)。
工程4:tert-ブチル(4-(2-(2-(2-(2-((3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)カルバメートの調製
3-(7-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(161mg、0.348mmol)および2-(2-(2-(2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホネート(100mg、0.348mmol、米国特許出願公開第2015/0291562号に記載された類似中間体の手順に従って調製)のDMF(5.0mL)中の混合物に、炭酸ナトリウム(74mg、0.696mmol)を添加した。混合物を80℃で6時間撹拌した。結果として得られた混合物を室温に冷却した。酢酸エチル(30mL)を添加し、有機層を水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取用TLCによって精製して、tert-ブチル(4-(2-(2-(2-(2-((3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)カルバメート(55.4mg、収率24%)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (s,
1H), 9.08 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.82-6.84 (m, 2H), 5.20-5.24 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 8H), 2.79-2.87
(m, 1H), 2.57-2.70 (m, 5H), 2.17-2.18 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。 LC-MS: (ES+): m/z 655.3 [M+H]+。
1H), 9.08 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.82-6.84 (m, 2H), 5.20-5.24 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 8H), 2.79-2.87
(m, 1H), 2.57-2.70 (m, 5H), 2.17-2.18 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。 LC-MS: (ES+): m/z 655.3 [M+H]+。
工程5:2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アセトアミド(例示的な化合物45)の調製
(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸(6.11mg、0.01525mmol)をDMF(2.00ml)、TBTU(7.34mg、0.02287mmol)、およびDIPEA(7.96μL、0.04575mmol)中に含有する予混合溶液に、3-(7-(2-(2-(2-(2-(4-アミノフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(8.46mg、0.01525mmol、工程4から得た生成物をジオキサン中でHClにより処理することによって調製)を添加し、混合物を2時間攪拌し続けた。混合物を酢酸エチルおよび水により希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム、水(3×)、および食塩水で洗浄した。結果として得られた溶液を薄いシリカゲルのパッドを通して濾過し、次いで真空中で濃縮して、粗製固形物を得た。この材料を、MeOH/DCM(0:100から7:93)により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーTeledyne Combiflash ISCOによって精製して、2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アセトアミド(10.1mg、0.01077mmol、収率71.1%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 8.55 (s, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H), 7.36 - 7.50 (m, 6H), 7.03 - 7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 3.03, 9.10 Hz, 2H), 5.22 (td, J = 5.40, 10.91 Hz, 1H), 4.70 - 4.74 (m, 1H), 4.22 (d, J = 3.33 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 4.30 Hz, 2H), 3.85 - 3.91 (m,
2H), 3.79 - 3.84 (m, 2H), 3.64 - 3.71 (m, 7H), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 3.42 - 3.50 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (d, J = 3.33 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 3.33 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.68 (d, J = 3.33 Hz,
2H), 1.29 (br. s., 3H)。 LC/MS (ES+): m/z 937.19/939.19 [M+H]+。
2H), 3.79 - 3.84 (m, 2H), 3.64 - 3.71 (m, 7H), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 3.42 - 3.50 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (d, J = 3.33 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 3.33 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.68 (d, J = 3.33 Hz,
2H), 1.29 (br. s., 3H)。 LC/MS (ES+): m/z 937.19/939.19 [M+H]+。
例示的な化合物44の典型的な合成:2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アセトアミド
この分子を、実施例1に記載されたものと同じ方法を用いて合成した。鍵となる中間体を、上記に挙げられたスキームに従って調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H), 7.36 - 7.50 (m, 6H), 7.03
- 7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 3.03, 9.10 Hz, 2H), 5.22 (td, J =
5.40, 10.91 Hz, 1H), 4.70 - 4.74 (m, 1H), 4.22 (d, J = 3.33 Hz,
2H), 4.10 (d, J = 4.30 Hz, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.84 (m, 2H), 3.64 - 3.71 (m, 7H), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 3.42 - 3.50
(m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (d, J = 3.33 Hz, 2H), 2.44 (d, J =
3.33 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.68 (d, J = 3.33 Hz, 2H), 1.29 (br.
s., 3H)。 LCMS (ES+): m/z 937.19/939.19 [M+H]+。
- 7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 3.03, 9.10 Hz, 2H), 5.22 (td, J =
5.40, 10.91 Hz, 1H), 4.70 - 4.74 (m, 1H), 4.22 (d, J = 3.33 Hz,
2H), 4.10 (d, J = 4.30 Hz, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.84 (m, 2H), 3.64 - 3.71 (m, 7H), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 3.42 - 3.50
(m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (d, J = 3.33 Hz, 2H), 2.44 (d, J =
3.33 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.68 (d, J = 3.33 Hz, 2H), 1.29 (br.
s., 3H)。 LCMS (ES+): m/z 937.19/939.19 [M+H]+。
典型的な化合物43の例示的な合成:2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((1-オキソ-2-((S)-6-オキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アセトアミド
この化合物の調製のための鍵となる中間体を、上記に挙げられたスキームに従って合成した。アミドカップリングの最終工程は、実施例1で記載されたものと同じ条件下で実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.03 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.71, 13.21 Hz, 4H), 7.31 - 7.37 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 6.75 (br. s., 1H), 4.66 - 4.73 (m, 2H), 4.20 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 4.07 - 4.12 (m, 2H), 3.80 - 3.90 (m, 3H), 3.64 - 3.77 (m, 10H), 3.52 - 3.58 (m, 1H), 3.35 - 3.42 (m, 3H), 2.68 (br. s., 3H), 2.52 - 2.59 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.02 - 2.08 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。 LC-MS (ES+): m/z 895.22/897.22 [M+H]+。
タンパク質レベルの制御
この記載はまた、細胞を用いてタンパク質レベルを抑制するための方法も提供する。これは、本明細書に記載の化合物の使用に基づいており、これらの化合物は、特定の標的タンパク質と相互作用し、それにより、標的タンパク質がin vivoで分解する結果、ある量のタンパク質が生体系にて抑制され、好ましくは治療上の利益をもたらすことが公知である。
以下の例は、本発明を記載する一助とするために用いられるが、いずれにせよ本発明を限定するものと解されるべきではない。
本開示の例示的な実施形態
本開示は以下の具体的な実施形態を包含する。以下のこれらの実施形態は、指定されたように、ある一連の実施形態において引用された特徴のすべてを含みうる。適用できる場合、以下の実施形態はまた、任意の一連の実施形態において引用された特徴も包括的または択一的に含みうる。
本開示の一態様は、以下から選択される化学構造を有するセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合化合物を提供し:
式中:
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、N、任意選択的に置換されたシクロプロピル基、任意選択的に置換されたシクロブチル基、およびN-アルキルからなる群から選択され;
W3は、CまたはNから選択され;
各Xは、不在であるか、または独立してOおよびSからなる群から選択され;
Yは、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、O、およびSからなる群から選択され;
各Zは、不在であるか、または独立してOおよびSからなる群から選択され;
GおよびG’は、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任意選択的にR’により置換されたCH2-ヘテロシクリル、および任意選択的にR’により置換されたベンジルからなる群から選択され;
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、独立してR’、NまたはN-オキシドから選択される基により置換された炭素Cを表し;
Aは、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、シクロアルキル、Cl、およびFの群から選択され;
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)n’R”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)
(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、および-OCF3を含み;
R’およびR”は、独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、-C(=O)R、ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのそれぞれは任意選択的に置換され;
n’は1~10の整数に由来し;
は、単結合または二重結合を表し;
は、立体特異的((R)または(S))でも非立体特異的でもありうる結合を表し;ならびに
Rnは、1~4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲンにより置換されたC1-C6の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール))、任意選択的に置換されたアリール(例えば、任意選択的に置換されたC5-C7アリール)、任意選択的に置換されたアルキル-アリール(例えば、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC5-C7アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも1つを含むアルキル-アリール)、任意選択的に置換されたアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ;式中、アルコキシルは1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換されることがある)、任意選択的に置換された
(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換される)、任意選択的に置換された
(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換される)、または原子を含み;ならびに
x、y、およびzのそれぞれは、独立して0、1、2、3、4、5、または6であり、
nは1~10に由来する整数(例えば1~4)である。
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、N、任意選択的に置換されたシクロプロピル基、任意選択的に置換されたシクロブチル基、およびN-アルキルからなる群から選択され;
W3は、CまたはNから選択され;
各Xは、不在であるか、または独立してOおよびSからなる群から選択され;
Yは、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、O、およびSからなる群から選択され;
各Zは、不在であるか、または独立してOおよびSからなる群から選択され;
GおよびG’は、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任意選択的にR’により置換されたCH2-ヘテロシクリル、および任意選択的にR’により置換されたベンジルからなる群から選択され;
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、独立してR’、NまたはN-オキシドから選択される基により置換された炭素Cを表し;
Aは、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、シクロアルキル、Cl、およびFの群から選択され;
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)n’R”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)
(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、および-OCF3を含み;
R’およびR”は、独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、-C(=O)R、ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのそれぞれは任意選択的に置換され;
n’は1~10の整数に由来し;
Rnは、1~4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲンにより置換されたC1-C6の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール))、任意選択的に置換されたアリール(例えば、任意選択的に置換されたC5-C7アリール)、任意選択的に置換されたアルキル-アリール(例えば、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC5-C7アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも1つを含むアルキル-アリール)、任意選択的に置換されたアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ;式中、アルコキシルは1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3-C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5-C7アリール)によって置換されることがある)、任意選択的に置換された
x、y、およびzのそれぞれは、独立して0、1、2、3、4、5、または6であり、
nは1~10に由来する整数(例えば1~4)である。
本開示の別の態様は、以下の化学構造を有する二機能性化合物:
CLM―L―PTM、
またはその医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体、もしくはプロドラッグであって、
式中:
PTMは、タンパク質標的部分を含む小分子であり;
Lは、結合であるか、またはCLMおよびPTMを共有結合により連結している化学連結部分であり;ならびに
CLMは、請求項1に記載の小分子セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、nが2、3、または4である際にRnまたはWのうち少なくとも1つが修飾されて共有結合によりリンカー基(L)またはPTMに接合される、
化合物を提供する。
CLM―L―PTM、
またはその医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体、もしくはプロドラッグであって、
式中:
PTMは、タンパク質標的部分を含む小分子であり;
Lは、結合であるか、またはCLMおよびPTMを共有結合により連結している化学連結部分であり;ならびに
CLMは、請求項1に記載の小分子セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、nが2、3、または4である際にRnまたはWのうち少なくとも1つが修飾されて共有結合によりリンカー基(L)またはPTMに接合される、
化合物を提供する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、CLMは、PTM、化学リンカー基(L)、またはそれらの組合せに、W、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5を介して連結される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、BRD4、BRaf、エストロゲン受容体(ER)、またはアンドロゲン受容体(AR)を結合する部分である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、化合物は、リンカー基を通じて連結された第2のE3ユビキチンリガーゼ結合部分をさらに含むことがある。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、第2のE3ユビキチンリガーゼ結合部分は、フォン・ヒッペル・リンドウ(VLM)、セレブロン(CLM)、マウス二重微小染色体ホモログ2(MLM)、およびアポトーシスタンパク質(ILM)の阻害剤からなる群から選択されるE3ユビキチンリガーゼを結合するかまたは標的とする。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー(L)は、以下の式によって表される化学構造単位を含み:
-(AL)q-
式中:
(AL)qは、CLM、PTM、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つに接続される基であり;
qは、1以上の整数であり;
各ALは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたC3-11シクロアルキル、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたC3-11ヘテオシクリル、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたアリール、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2はそれぞれ独立して、任意選択的に他の基に連結されて、任意選択的に0~4個のRL5基により置換されるシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成し;ならびに
RL1、RL2、RL3、RL4、およびRL5は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)SO2N(C1-8アルキル)2、NHSO2NH(C1-8アルキル)、NHSO2N(C1-8アルキル)2、NHSO2NH2である。
-(AL)q-
式中:
(AL)qは、CLM、PTM、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つに接続される基であり;
qは、1以上の整数であり;
各ALは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたC3-11シクロアルキル、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたC3-11ヘテオシクリル、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたアリール、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2はそれぞれ独立して、任意選択的に他の基に連結されて、任意選択的に0~4個のRL5基により置換されるシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成し;ならびに
RL1、RL2、RL3、RL4、およびRL5は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)SO2N(C1-8アルキル)2、NHSO2NH(C1-8アルキル)、NHSO2N(C1-8アルキル)2、NHSO2NH2である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ALは以下からなる群から選択され:
式中、
上記リンカーのm、n、o、p、q、およびrは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり;
数がゼロである場合に、N-OまたはO-Oの結合はなく、
上記リンカーのRは、H、メチル、およびエチルであり;
上記リンカーのXは、HおよびFであり、
上式で上記リンカーのmは2、3、4、5であり得;
上記リンカーの各nおよびmは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり得る。
上記リンカーのm、n、o、p、q、およびrは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり;
数がゼロである場合に、N-OまたはO-Oの結合はなく、
上記リンカーのRは、H、メチル、およびエチルであり;
上記リンカーのXは、HおよびFであり、
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ALは以下からなる群から選択され:
式中、各mおよびnは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20から選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ALは以下からなる群から選択され:
式中、各m、n、o、p、q、およびrは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ALは以下から選択され:
式中:
上記構造の「X」は、2個から14個までに及ぶ原子を含む直鎖であり得、前記鎖は、酸素などのヘテロ原子を含有し得;ならびに
上記構造の「Y」は、O、N、S(O)n(n=0、1、2)でありうる。
上記構造の「X」は、2個から14個までに及ぶ原子を含む直鎖であり得、前記鎖は、酸素などのヘテロ原子を含有し得;ならびに
上記構造の「Y」は、O、N、S(O)n(n=0、1、2)でありうる。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー(L)は以下から選択される構造を含み:
式中:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、任意選択的にRQにより置換された0~4個のヘテロ原子を有する4~8員環であり、各RQが、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であるか、または2個のRQ基が、付加されている原子と共に、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合であるか;C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意
選択的に置換)であって、任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されているか;または任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルコキシであり;
nは0~10であり;ならびに
破線は、PTM部分またはCLM部分の付加点を標示する。
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、任意選択的にRQにより置換された0~4個のヘテロ原子を有する4~8員環であり、各RQが、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であるか、または2個のRQ基が、付加されている原子と共に、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合であるか;C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意
選択的に置換)であって、任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されているか;または任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルコキシであり;
nは0~10であり;ならびに
破線は、PTM部分またはCLM部分の付加点を標示する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカーは以下から選択される構造を含み:
式中:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、C1-6アルキルであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル、C1-6アルケンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルケン、C1-6アルキンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキン、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、それぞれは任意選択的にRQにより置換され、各RQが、独立してH、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OC1-3アルキル(任意選択的に1もしくは複数の-Fにより置換)、OH、NH2、NRY1RY2、CN、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル;C1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であり;
QLは、0~4個のヘテロ原子を有する3~6員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に架橋され、任意選択的に0~6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
RYL1、RYL2は、それぞれ独立してH、OH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1もしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、またはR1、R2は、それらの結合している原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
nは0~10であり;ならびに
破線は、PTM部分またはCLM部分の付加点を標示する。
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、C1-6アルキルであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル、C1-6アルケンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルケン、C1-6アルキンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキン、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、それぞれは任意選択的にRQにより置換され、各RQが、独立してH、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OC1-3アルキル(任意選択的に1もしくは複数の-Fにより置換)、OH、NH2、NRY1RY2、CN、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル;C1-C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であり;
QLは、0~4個のヘテロ原子を有する3~6員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に架橋され、任意選択的に0~6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
RYL1、RYL2は、それぞれ独立してH、OH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1もしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)であるか、またはR1、R2は、それらの結合している原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
nは0~10であり;ならびに
破線は、PTM部分またはCLM部分の付加点を標示する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー(L)は、1個から10個のエチレングリコール単位を含むアリールまたはフェニルにより任意選択的に置換されたポリエチルエノキシ基である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、以下の化学構造によって表されるエストロゲン受容体(ER)結合部分であり:
式中:
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
RPTM2およびRPTM4は、独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択され;
RPTM3およびRPTM5は、独立してH、ハロゲンから選択され;
PTM-Iは、それぞれの環に少なくとも1つのRPTM2と少なくとも1つのRPTM3とを有し;ならびに
は、リンカー、CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
RPTM2およびRPTM4は、独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択され;
RPTM3およびRPTM5は、独立してH、ハロゲンから選択され;
PTM-Iは、それぞれの環に少なくとも1つのRPTM2と少なくとも1つのRPTM3とを有し;ならびに
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、以下の化学構造によって表されるエストロゲン受容体(ER)結合部分であり:
式中:
各XPTMは、独立してCH、Nであり;
は、リンカー(L)、CLM、CLM’、ULM、ILM、VLM、MLM、ULM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示し;
各RPTM1は、独立して、OH、ハロゲン、アルコキシ、メトキシ、エトキシ、O(CO)RPTMであり、式中、置換は、単置換、二置換、または三置換であり得、RPTMは、1個から6個の炭素またはアリール基を有するアルキルまたはシクロアルキル基であり;
各RPTM2は、独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、直鎖または分岐のアルキル、アルコキシ、メトキシ、エトキシであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得;
各RPTM3は、独立してH、ハロゲンであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得;ならびに
RPTM4は、H、アルキル、メチル、エチルである。
各XPTMは、独立してCH、Nであり;
各RPTM1は、独立して、OH、ハロゲン、アルコキシ、メトキシ、エトキシ、O(CO)RPTMであり、式中、置換は、単置換、二置換、または三置換であり得、RPTMは、1個から6個の炭素またはアリール基を有するアルキルまたはシクロアルキル基であり;
各RPTM2は、独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、直鎖または分岐のアルキル、アルコキシ、メトキシ、エトキシであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得;
各RPTM3は、独立してH、ハロゲンであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得;ならびに
RPTM4は、H、アルキル、メチル、エチルである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、以下からなる群から選択される構造によって表されるアンドロゲン受容体(AR)結合部分(ABM)であり:
式中:
W1は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であり、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルによって置換)、C1-6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロによって置換)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y1、Y2は、それぞれ独立してNRY1、O、S、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、任意選択的に0~6個のRQによって置換された0~4個のヘテロ原子を有す得る3~6員環であり、各RQが、独立して、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換、例えば、任意選択的にハロ、C1-6アルコキシルにより置換)、ハロゲン、C1-6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)、ハロゲン、C1-6アルコキシ、環状、ヘテロ環であるか、またはR1、R2が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
W2は、結合、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1~10個のRW2によって置換され;
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1-6アルキル(任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐;例えば、任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、-ORW2A、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、C1-6アルキル(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)もしくはヘテロアリール(任意選択的に置換)、二環のヘテオアリールもしくはアリール、OC1-3アルキル(任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数の-Fにより置換)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり;
RW2Aは、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐)、またはC1-6ヘテロアルキル(直鎖、分岐)であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1-3アルキルによって置換され
;ならびに
破線は、リンカー、CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
W1は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であり、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルによって置換)、C1-6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロによって置換)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y1、Y2は、それぞれ独立してNRY1、O、S、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、任意選択的に0~6個のRQによって置換された0~4個のヘテロ原子を有す得る3~6員環であり、各RQが、独立して、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換、例えば、任意選択的にハロ、C1-6アルコキシルにより置換)、ハロゲン、C1-6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1-6アルコキシルにより置換)、ハロゲン、C1-6アルコキシ、環状、ヘテロ環であるか、またはR1、R2が、それらの付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し);
W2は、結合、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1~10個のRW2によって置換され;
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1-6アルキル(任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐;例えば、任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、-ORW2A、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、C1-6アルキル(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)もしくはヘテロアリール(任意選択的に置換)、二環のヘテオアリールもしくはアリール、OC1-3アルキル(任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数の-Fにより置換)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり;
RW2Aは、H、C1-6アルキル(直鎖、分岐)、またはC1-6ヘテロアルキル(直鎖、分岐)であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1-3アルキルによって置換され
;ならびに
破線は、リンカー、CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、化学構造PTM-aによる基を含むBET/BRD4標的部分であり:
式中:
Y1、Y2、およびY3は、独立して、炭素、窒素、または酸からなる群から選択され、上記原子により共に芳香族融合環を形成する。
AおよびBは、独立して、5員芳香環、6員芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環、チオフェン、ピロール環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール環の群から選択され、それぞれ任意選択的にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、芳香環、およびヘテロ芳香環により置換され;式中、環Aは、中央のアゼピン(Y1=C)またはジアゼピン(Y1=N)部分に融合し;ならびに
Z1は、メチルまたはアルキル基の群から選択され;ならびに
式中、破線は、リンカー、CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
Y1、Y2、およびY3は、独立して、炭素、窒素、または酸からなる群から選択され、上記原子により共に芳香族融合環を形成する。
AおよびBは、独立して、5員芳香環、6員芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環、チオフェン、ピロール環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール環の群から選択され、それぞれ任意選択的にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、芳香環、およびヘテロ芳香環により置換され;式中、環Aは、中央のアゼピン(Y1=C)またはジアゼピン(Y1=N)部分に融合し;ならびに
Z1は、メチルまたはアルキル基の群から選択され;ならびに
式中、破線は、リンカー、CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、化学構造PTM-Ia、PTM-Ib、PTM-IIa、PTM-IIb、PTM-IIIa、PTM-IIIb、PTM-IVa、PTM-IVbのうち少なくとも1つによって表されるBRaf標的部分であり:
式中:
二重の点結合は芳香族結合であり;
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTMは、以下の組合せ:C、CH、N、N、C;C、N、N、CH、C;C、O、C、CH、C;C、S、C、CH、C;C、CH、C、O、C;C、CH、C、S、C;C、CH、N、CH、C;N、CH、C、CH、C;C、CH、C、CH、N;N、N、C、CH、C;N、CH、C、N、C;C、CH、C、N、N;C、N、C、CH、N;C、N、C、N、C;およびC、N、N、N、Cのうちの1つであり;
RPTM1は、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに共有結合により接合し;
RPTM2は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM3は、不在であるか、水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環状アルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM4は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM5およびRPTM22のそれぞれは、独立して、以下からなる群から選択され
XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5、XPTM6、XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20、XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34、XPTM35、XPTM36、XPTM37、XPTM38は、独立してCHまたはNから選択され;
RPTM5aは、以下からなる群から選択され:H、任意選択的に置換されたアミド(例えば、アルキル、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基により任意選択的に置換)、任意選択的に置換されたアミン、
-NHC(O)RPTM5;
RPTM6aおよびRPTM6bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)から選択され;
RPTM6は、以下の群のいずれかであり:不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2のいずれかであり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環;
RPTM7は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、
およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM8、RPTM9、またはRPTM10は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、NHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM11は、不在であるか、水素、ハロゲン、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、式中CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、他のアルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM20は、4個未満の非水素原子を含有する小さな基であり;
RPTM21は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、イソ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OCH3、NHCH3、ジメチルアミノ、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM25aおよびRPTM25bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)から選択され;
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32は、独立して、不在であるか、結合、水素、ハロゲン、アリール(任意選択的に置換)、ヘテロアリール(任意選択的に置換)、シクロアルキル(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、メチル、エチル(任意選択的に置換)、他のアルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、環状アルキル(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)、またはヘテロ環(任意選択的に置換)であり;
RPTM25は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3から選択され;
RPTM26は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3から選択され;
RPTM27は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3からなる群から選択され;ならびに
RPTM8、RPTM9またはRPTM10、RPTM12、RPTM13、RPTM16、RPTM24、RPTM29、およびRPTM32のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
二重の点結合は芳香族結合であり;
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTMは、以下の組合せ:C、CH、N、N、C;C、N、N、CH、C;C、O、C、CH、C;C、S、C、CH、C;C、CH、C、O、C;C、CH、C、S、C;C、CH、N、CH、C;N、CH、C、CH、C;C、CH、C、CH、N;N、N、C、CH、C;N、CH、C、N、C;C、CH、C、N、N;C、N、C、CH、N;C、N、C、N、C;およびC、N、N、N、Cのうちの1つであり;
RPTM1は、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに共有結合により接合し;
RPTM2は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM3は、不在であるか、水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環状アルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM4は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM5およびRPTM22のそれぞれは、独立して、以下からなる群から選択され
RPTM5aは、以下からなる群から選択され:H、任意選択的に置換されたアミド(例えば、アルキル、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基により任意選択的に置換)、任意選択的に置換されたアミン、
RPTM6aおよびRPTM6bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)から選択され;
RPTM6は、以下の群のいずれかであり:不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2のいずれかであり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環;
RPTM7は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、
およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM8、RPTM9、またはRPTM10は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、NHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM11は、不在であるか、水素、ハロゲン、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、式中CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、他のアルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM20は、4個未満の非水素原子を含有する小さな基であり;
RPTM21は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、イソ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OCH3、NHCH3、ジメチルアミノ、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM25aおよびRPTM25bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)から選択され;
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32は、独立して、不在であるか、結合、水素、ハロゲン、アリール(任意選択的に置換)、ヘテロアリール(任意選択的に置換)、シクロアルキル(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、メチル、エチル(任意選択的に置換)、他のアルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、環状アルキル(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)、またはヘテロ環(任意選択的に置換)であり;
RPTM25は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3から選択され;
RPTM26は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3から選択され;
RPTM27は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3からなる群から選択され;ならびに
RPTM8、RPTM9またはRPTM10、RPTM12、RPTM13、RPTM16、RPTM24、RPTM29、およびRPTM32のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、RPTM9が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM7およびRPTM8は、RPTM7とRPTM8とが付加
される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、RPTM8が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM9およびRPTM10は、RPTM9とRPTM10とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、RPTM10が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM8およびRPTM9は、RPTM8とRPTM9とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、RPTM12が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM13およびRPTM14は、RPTM13とRPTM14とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、RPTM13が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM12およびRPTM16は、RPTM12とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、RPTM16が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM12およびRPTM13は、RPTM12とRPTM13とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM13およびRPTM14は、RPTM13とRPTM14とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、RPTM24が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM31およびRPTM32は、RPTM31とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、またはRPTM29およびRPTM30は、RPTM29とRPTM30とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、RPTM29が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM24およびRPTM32は、RPTM24とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM31およびRPTM32は、RPTM31とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、RPTM32が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM24およびRPTM29は、RPTM24とRPTM29とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM29およびRPTM30は、RPTM29とRPTM30とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、PTMは、以下からなる群から選択される構造を有し:
式中:
Rは、H、低級アルキル、結合、またはCLMをPTMに連結する化学部分であり;ならびに
リンカーは、結合、またはCLMをPTMに連結する化学リンカー部分であり、その医薬的に許容可能な塩形態を含む。
Rは、H、低級アルキル、結合、またはCLMをPTMに連結する化学部分であり;ならびに
リンカーは、結合、またはCLMをPTMに連結する化学リンカー部分であり、その医薬的に許容可能な塩形態を含む。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、化合物は、化合物1~52からなる群から選択される。
本開示のさらに別の態様は、本開示の有効量の二機能性化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む組成物を提供する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、組成物は、少なくとも1つの追加的な生物活性剤または本開示の別の二機能性化合物をさらに含む。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、追加的な生物活性剤は、抗がん剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、または抗真菌剤である。
本開示の追加的な態様は、対象で疾患または障害を治療するための、有効量の少なくと
も1つの本開示の化合物と、医薬的に許容可能な担体、添加剤、および/または賦形剤とを含む組成物を提供し、この方法は、それを必要とする対象に本組成物を投与することを含み、その場合、本化合物は、疾患または障害の少なくとも1つの症状を治療するかまたは寛解させる際に有効である。
も1つの本開示の化合物と、医薬的に許容可能な担体、添加剤、および/または賦形剤とを含む組成物を提供し、この方法は、それを必要とする対象に本組成物を投与することを含み、その場合、本化合物は、疾患または障害の少なくとも1つの症状を治療するかまたは寛解させる際に有効である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、標的タンパク質の蓄積および/または凝集に関連する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々ながん、繊毛病、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン疾患、セリアック疾患、シャルコー・マリー・トゥース疾患、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、(PKD1)または4(PKD2)、プラダ
ー・ウィリ症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群からなる群から選択される。
ー・ウィリ症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群からなる群から選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈性心疾患、認知症、うつ、糖尿病1型、糖尿病2型、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリック症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、血管炎からなる群から選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症2型、軟骨発育不全症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリア、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ALA脱水酵素欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALA脱水酵素欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、アルファ1-アンチトリプシン欠乏症、アルファ-1プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ALA脱水酵素欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症症候群、びまん性体幹被角血管腫性貧血、網膜血管腫症(フォン・ヒッペル・リンドウ病)アペール症候群、クモ状指趾症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症(エーラス・ダンロス症候群関節弛緩型)、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、ベータサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・サルツバーガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ボンネビル病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆弱骨病(骨形成不全症)、幅広母指/母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅色糖尿病/青銅色肝硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫障害、屈曲肢異形成症、ビオチナーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、猫鳴き症、CAVD(先天性輸精管欠損)、カイラー心臓顔面症候群(CBAVD)、CEP(先天性造血性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨発育不全症)、常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群
、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性腺腫性ポリポーシス)、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症(ベータサラセミア)、銅蓄積病(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常症(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・スタイナート症候群(筋強直性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(ストラドウィック型)、デュシェンヌ型およびベッカー型(DBMD)の筋ジストロフィー、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群とデジェリン・ソッタス症候群を含む神経変性疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症症候群、びまん性グロボイドボディ性硬化症(クラッベ病)、ディ・ジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症症候群、ダウン症候群、小人症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、エリスロイド5-アミノレブリン合成酵素欠損症、赤血球産生性ポルフィリン症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧脆弱性ニューロパチー、原発性肺高血圧(PPH)、膵臓線維性嚢胞、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝的脳障害、巨細胞肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラット・ストランドベルク症候群(弾力繊維性仮性黄色腫)、グンター病(先天性造血性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝骨髄性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンドウ症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、ハンチントン病、ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群(早老症)、アンドロゲン過多症、低軟骨形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、インスリー・アストリー症候群、ケネディ症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎臓病、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、ラクナ梗塞型認知症、ランガー・サルディーノ軟骨無形性症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド・ジョゼフ病、クニースト骨異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスリー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアック症候群(ファイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎疾患、多骨性線維性骨異形成症(マッキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧、原発性老年期変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群)、慢性遺伝性(ハンチントン)進行性舞踏病(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾力繊維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽細胞腫)、レックリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィー症候群、発育遅延と黒色表皮症を伴う重度軟骨発育不全症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群とそれによる乳房肉腫、白血病、および副腎(SBLA)症候群、結節性硬化症(結節性硬化症)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SED(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SEMD(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、発話コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症症候群、テトラヒドロビオプテリン
欠乏症、ベータサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21番染色体トリソミー(ダウン症候群)、X染色体トリソミー、VHL症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、視力障害および盲目(アルストレム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ・ショー・フレデリウス症候群、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群および色素性乾皮症からなる群から選択される。
、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性腺腫性ポリポーシス)、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症(ベータサラセミア)、銅蓄積病(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常症(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・スタイナート症候群(筋強直性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(ストラドウィック型)、デュシェンヌ型およびベッカー型(DBMD)の筋ジストロフィー、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群とデジェリン・ソッタス症候群を含む神経変性疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症症候群、びまん性グロボイドボディ性硬化症(クラッベ病)、ディ・ジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症症候群、ダウン症候群、小人症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、エリスロイド5-アミノレブリン合成酵素欠損症、赤血球産生性ポルフィリン症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧脆弱性ニューロパチー、原発性肺高血圧(PPH)、膵臓線維性嚢胞、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝的脳障害、巨細胞肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラット・ストランドベルク症候群(弾力繊維性仮性黄色腫)、グンター病(先天性造血性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝骨髄性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンドウ症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、ハンチントン病、ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群(早老症)、アンドロゲン過多症、低軟骨形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、インスリー・アストリー症候群、ケネディ症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎臓病、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、ラクナ梗塞型認知症、ランガー・サルディーノ軟骨無形性症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド・ジョゼフ病、クニースト骨異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスリー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアック症候群(ファイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎疾患、多骨性線維性骨異形成症(マッキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧、原発性老年期変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群)、慢性遺伝性(ハンチントン)進行性舞踏病(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾力繊維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽細胞腫)、レックリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィー症候群、発育遅延と黒色表皮症を伴う重度軟骨発育不全症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群とそれによる乳房肉腫、白血病、および副腎(SBLA)症候群、結節性硬化症(結節性硬化症)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SED(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SEMD(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、発話コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症症候群、テトラヒドロビオプテリン
欠乏症、ベータサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21番染色体トリソミー(ダウン症候群)、X染色体トリソミー、VHL症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、視力障害および盲目(アルストレム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ・ショー・フレデリウス症候群、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群および色素性乾皮症からなる群から選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、組成物は、追加的な生物活性剤をさらに含む。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、追加的な生物活性剤は、抗がん剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、抗真菌剤、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、抗がん剤は、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON 0910.Na、AZD6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1モジュレーター、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、mTORC1/2阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ジャイマテカン、IL13-PE38QQR、INO1001、IPdR1、KRX-0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5’ -デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]2ナトリウム塩7水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258);3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル]-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But)6,Azgly 10](pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩の酢酸塩[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X、式中、x=1から2.4]、ゴセレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロ
キシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714;TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ、BMS-214662、ティピファルニブ;アミホスチン、NVP-LAQ824、ヒドロキサム酸スベロイルアナリド(suberoyl analide hydroxamic acid)、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アルンサクリン(arnsacrine)、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクワラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール不含パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブ・チウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート(editronate)、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラ
ム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、PEGフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
キシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714;TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ、BMS-214662、ティピファルニブ;アミホスチン、NVP-LAQ824、ヒドロキサム酸スベロイルアナリド(suberoyl analide hydroxamic acid)、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アルンサクリン(arnsacrine)、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクワラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール不含パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブ・チウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート(editronate)、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラ
ム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、PEGフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
本開示の追加的な一態様は、有効量の本開示の化合物を細胞に投与することを含む、細胞で標的タンパク質の分解を誘導するための方法を提供し、その場合、化合物は、標的タンパク質の分解を引き起こす。
本開示の別の態様は、がんを治療するための方法での使用のための有効量の本開示の化合物を含む組成物を提供し、前記方法は、それを必要とする患者に本組成物を投与することを含み、その場合、本組成物は、患者においてがんの少なくとも1つの症状の治療または軽減のために有効である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、がんは、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱、大腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、および胃のがん;白血病;良性および悪性のリンパ腫、具体的にはバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫;良性および悪性の黒色腫;骨髄増殖性疾患;多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、膠腫、星状細胞腫、希突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン細胞腫を含む肉腫;大腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、黒色腫;癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形芽腫、T系列急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T系列リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢T細胞リンパ腫、成人性T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およびフィラデルフィア染色体陽性CMLである。
本発明の好適な実施形態が本明細書に示されて記載されているが、そのような実施形態は例として提供されるに過ぎないことが理解されよう。数多くの変形、変更、および置換が、本発明の趣旨を逸脱することなく、当業者に生じるものとなる。したがって、添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような変形を、本発明の趣旨および範囲の内にあるものとして包含することが意図されている。
(実施例)
A.タンパク質分解バイオアッセイ:
以下のバイオアッセイは、本明細書に開示の代表的な化合物を用いて、様々な細胞タイプに観察されるタンパク質分解のレベルを評価するものである。
各バイオアッセイでは、本開示に包含される様々な量の化合物により細胞を処理した。以下のタンパク質の分解が評価されうる:エストロゲン受容体α(ERα)、ブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)、アンドロゲン受容体(AR)、およびBRafタンパク質。
1. 表5の化合物のEREルシフェラーゼアッセイ
T47D-KBluc細胞(ATCC(登録商標)#CRL_2865、エストロゲン応答性因子/プロモーター/ルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定的にトランスフェクトされたT47Dヒト乳がん細胞)を、10%ウシ胎児血清(FBS)を補充されたRPMI成長培地中、96ウェル白色不透明プレート内に播種し、加湿インキュベーター内にて37℃で一晩接着させた。翌日、細胞を12点濃度曲線(このアッセイでは、最大終濃度300nMに続く濃度を3倍ずつ少ないものとし、2pMを最低の濃度とした)にてPROTACにより処理した。各PROTACを96ウェルプレート上で独立して2つの実験にて供試した。24時間後、培地を除去し、溶解緩衝液をウェルに添加した。溶解後、Bright-Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイ基質(プロメガ、マディソン、ウィスコンシン州)を添加し、Cytation 3プレートリーダー(BioTek(商標)、ウィヌースキ、バーモント州)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。各化合物を2連にてアッセイし、GraphPad Prismソフトウェア(サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いて活性をIC50として計算した。
2.表5についてのウェスタンブロット法を用いたMCF-7細胞におけるエストロゲン受容体-アルファ(ERα)分解アッセイ
例示的な新規のERα分解剤を、MCF-7細胞におけるERαの分解の活性について、ウェスタンブロットを介して評価した。アッセイを、10%FBSまたは高いパーセンテージのヒトまたはマウスの血清の存在下で行った。ウェスタンブロットアッセイのプロトコールを下記に記載する。
MCF7細胞を、10%FBSを含むDMEM/F12中で成長させ、96ウェル透明組織培養プレート内で100μL中、ウェル当たり24,000細胞個で播種した。翌日、100nMを最大の終濃度として連続希釈して他の濃度(30nM、10nM、3nM、1nM、および0.3nM)を作製した7点濃度曲線にて、細胞をPROTACにより処理した。すべての濃度で、0.01%DMSOをウェル中の終濃度とした。翌日、プレートを吸引し、50μLの冷PBSで洗浄した。細胞を50μL/ウェルの4℃の細胞溶解緩衝液(カタログ#9803;セル・シグナリング・テクノロジー、ダンバース、マサチューセッツ州)(20mM Tris-HCL(pH7.5)、150mMNaCl、1mM Na2EDTA、1mM EGTA、1%Triton、2.5mMピロリン酸ナトリウム、1mM B-グリセロリン酸、1mMバナジン酸ナトリウム、1ug/mLロイペプチン)により溶解した。溶解物を16,000×gで10分間清澄化し、2μgのタンパク質をSDS-PAGE分析に供した後、標準プロトコールに従ってイムノブロッティングを行った。使用する抗体は、ERα(セル・シグナリング・テクノロジーズ、カタログ#8644)、およびチューブリン(シグマ、カタログ#T9026;セントルイス、ミズーリ州)とした。検出試薬は、Clarity Western ECL基質(バイオラッド、カタログ#170-5060;ハーキュリーズ、カリフォルニア州)とした。
一方、MCF7細胞を、10%FBSを含むDMEM/F12中で成長させ、24ウェル透明組織培養プレート内で500μL中、ウェル当たり24,000細胞個で播種した。翌日、0.01%DMSOの存在下、5点濃度曲線(100nM、33nM、11nM、3.7nM、および1.2nM)にて、細胞をPROTACにより処理した。72時間後、ウェルを吸引し、500μLのPBSで洗浄した。細胞を100μL/ウェルの4℃の細胞溶解緩衝液(カタログ#9803;セル・シグナリング・テクノロジー、ダンバース、マサチューセッツ州)(20mM Tris-HCL(pH7.5)、150mM NaCl、1mM Na2EDTA、1mM EGTA、1%Triton、2.5mMピロリン酸ナトリウム、1mM B-グリセロリン酸、1mMバナジン酸ナトリウム、1
ug/mLロイペプチン)により溶解した。溶解物を16,000×gで10分間清澄化し、2μgのタンパク質をSDS-PAGE分析に供した後、標準プロトコールに従ってイムノブロッティングを行った。使用する抗体は、ERα(セル・シグナリング・テクノロジーズ、カタログ#8644)、およびチューブリン(シグマ、カタログ#T9026;セントルイス、ミズーリ州)とした。検出試薬は、Clarity Western ECL基質(バイオラッド、カタログ#170-5060;ハーキュリーズ、カリフォルニア州)とした。
ug/mLロイペプチン)により溶解した。溶解物を16,000×gで10分間清澄化し、2μgのタンパク質をSDS-PAGE分析に供した後、標準プロトコールに従ってイムノブロッティングを行った。使用する抗体は、ERα(セル・シグナリング・テクノロジーズ、カタログ#8644)、およびチューブリン(シグマ、カタログ#T9026;セントルイス、ミズーリ州)とした。検出試薬は、Clarity Western ECL基質(バイオラッド、カタログ#170-5060;ハーキュリーズ、カリフォルニア州)とした。
3. 表5についてのIn-Cell Western(商標)アッセイを用いたエストロゲン受容体-アルファ(ERα)分解アッセイ
In-Cell Western(商標)アッセイを用いて、特許請求の範囲に記載の化合物によるERαの分解を、MCF7細胞にて決定した。端的に述べれば、MCF7細胞を96ウェルプレート(100μLの培地中、ウェル当たり2000細胞個)に播き、加湿インキュベーター内にて5%CO2の雰囲気下、37℃で一晩インキュベートした。試験化合物(2×濃度)を含有する100μLの培地を、適切なウェルに添加して、11種の連続した減少濃度(最大の終濃度を1μMとし、次いで次の10種の濃度について3倍ずつ減少させた)を生じた;ビヒクル対照(DMSO)も各化合物について追加した。各実験について、すべての化合物を2連のプレートでアッセイした。次いで、細胞を3日間または5日間、上記の環境でインキュベートした。アッセイを培地の除去によって停止し、氷冷PBSで単回洗浄し、50μLのパラホルムアルデヒド(PFA:PBS中4%)を添加した。室温、PFA中にて15分後、TritonX-100(0.5%)を補充したTween(0.1%)(TBST)を含むTrisリン酸緩衝生理食塩水中で細胞を15分間、透過処理した。次いで、細胞をBSA(BSA3%を含むTBST)により1時間ブロッキングした。BSA(3%)を含むTBST中のERα検出用一次抗体(ウサギモノクローナル、1:1000、セル・シグナリング・テクノロジー、カタログ#8644)およびチューブリン(マウスモノクローナル、1:5000、シグマ、カタログ#T6074)を添加した。細胞を4℃で一晩インキュベートした。細胞を、次いで、室温下TBSTで3回洗浄し、次いで、LI-CORブロッキング緩衝液(カタログ#927-50000)中の抗ウサギおよび抗マウス蛍光標識二次抗体(IRDye(登録商標);LI-COR;リンカーン、ネブラスカ州)と共に1時間、室温でインキュベートした。TBSTにより3回洗浄した後、緩衝液を除去し、プレートをOdyssey(登録商標)赤外線イメージングシステム(LI-COR(登録商標);リンカーン、ネブラスカ州)にて、700nmおよび800nmで読み取った。商業用ソフトウェア(ImageStudio(商標);LI-COR、リンカーン、ネブラスカ州)を用いて、各ウェルのERαおよびチューブリンについての染色強度を定量し、解析のためにエクスポートした。各データ点について、ERα強度をチューブリン強度に正規化し、各化合物について、すべての正規化された強度値をビヒクル対照に正規化した。ACAS用量応答モジュール(McNeil&Co Inc.)を用いて、DC50およびDmaxの値を、以下の4パラメーターIC50曲線フィッティングに従って決定した。
4.表6についてのAR ELISAアッセイのプロトコール
同様のプロトコールを利用して、LNCaP細胞および/またはVCaP細胞におけるこのアッセイで、化合物を評価した。VCaP細胞により用いたプロトコールを下記に記載する。アンドロゲン受容体ELISAアッセイを、以下のアッセイ工程に従って、PathScan ARサンドイッチELISA(セル・シグナリング、カタログ#12850)を用いて実施した:
VCaP細胞を、コーニング3904プレートにて、VCaPアッセイ培地[フェノー
ルレッド不含RPMI(GibcoCat#11835-030);5%活性炭処理済み(デキストラン処理)FBS(オメガサイエンティフィック、カタログ#FB-04);1%ペニシリン-ストレプトマイシン(ライフテクノロジーズ、ギブコ、カタログ#:10378-016)]中、40,000細胞個/ウェル、体積100μL/ウェルで播種した。細胞を最短3日間インキュベートした。0.01%DMSOに希釈したPROTACを細胞に投与し、薬剤処理を5時間行った。
ルレッド不含RPMI(GibcoCat#11835-030);5%活性炭処理済み(デキストラン処理)FBS(オメガサイエンティフィック、カタログ#FB-04);1%ペニシリン-ストレプトマイシン(ライフテクノロジーズ、ギブコ、カタログ#:10378-016)]中、40,000細胞個/ウェル、体積100μL/ウェルで播種した。細胞を最短3日間インキュベートした。0.01%DMSOに希釈したPROTACを細胞に投与し、薬剤処理を5時間行った。
AR ELISA(セル・シグナリング)を以下のように実施した。1×セル・シグナリング細胞溶解緩衝液を作製した(カタログ#9803;キットと共に入手)。処理したウェルから培地を吸引し、100μLのl×細胞溶解緩衝液/ウェルを添加した。細胞をシェーカーに4℃で10分間置いた。20マイクロリットルの溶解物を、ELISAプレート中の100μLの希釈液に移した(0.15μg/mL~0.075μg/mL)。溶解物-希釈液混合物を37℃で30分間振盪した。マウスAR抗体、抗マウス抗体、TMB、およびSTOP溶液を室温に戻した。キットに含まれる1×ELISA緩衝液を作製し、リザーバーにロードした。プレートからの培地を捨て、ELISAプレートをペーパータオル上に激しく叩き付け、プレートウォッシャーを用いて4×200μLのELISA洗浄緩衝液で洗浄した。
100μL/ウェルのマウスAR検出Abを添加し;プレートをカバーして37℃で1時間振盪し;培地をプレートから捨て、プレートをペーパータオル上に叩き付け、プレートウォッシャーを用いて200μLのELISA洗浄緩衝液で4×洗浄した。
100μL/ウェルの抗マウス-HRPコンジュゲートAb(キットと共に入手)を添加し;プレートをカバーして37℃で30分間振盪し;TMB試薬を室温に戻し;培地をプレートから捨て、プレートをペーパータオル上に叩き付け、200μLのELISA洗浄緩衝液で4×洗浄し;プレートをペーパータオル上に叩き付けたプレート。100μLのTMBを添加し、発色の展開を注視しながらプレートを2分間振盪した。明るい青色が展開した際に100μLのStop溶液を添加した。プレートを振盪し、450nMで読み取った。
抗アンドロゲン療法を施された患者における前立腺がんの進行は、通常、アンドロゲン受容体(AR)シグナル伝達の亢進のいくつかの機構のうち1つを伴い、そのような機構としては、腫瘍内のアンドロゲンの合成の増加、ARの発現およびARの変異の増加が挙げられる。PROTAC(タンパク質分解標的キメラ)は、選択された標的とE3リガーゼとに同時に結合する二機能性分子を用いており、標的とした病理学的タンパク質の接近および分解の誘発を介して、ユビキチン化を引き起こす。競合的な過程である古典的な標的の阻害とは対照的に、分解は進行性の過程である。それゆえにそれは、内在的なリガンド、標的の発現、または標的内の変異の増加の影響を受け難い。そのため、この技術は、前立腺がんの患者におけるAR抵抗性の機構に対処するのに理想的であると思われる。データは、GraphPad Prismソフトウェアを用いて解析してプロットした。
5.表7のBRafタンパク質のIn Vitro分解アッセイ(A375細胞)
A375細胞を12ウェルプレートにてATCC DMEM+10%FBS中で培養し、表1~41由来の標示化合物または0.1%DMSOビヒクル対照により16時間処理した。ロシュのプロテアーゼ阻害剤錠(カタログ#11873580001)を添加したセル・シグナリング溶解緩衝液(カタログ#9803)に細胞を採集し、溶解物を微量遠心分離により清澄化した。タンパク質をSDS-PAGEにより分離し、インビトロジェンのiBlotシステムを用いてニトロセルロース膜上に転写した。イムノブロッティングをBRaf(サンタクルズ、カタログ#9002)、CRAF(BDカタログ#610
151)、およびpErk(セル・シグナリング、カタログ#9106)について実施した。GAPDH(セル・シグナリングカタログ#2118)をローディング対照として使用した。バイオラッドのImage Lab 5ソフトウェアを用いて、定量を行った。
151)、およびpErk(セル・シグナリング、カタログ#9106)について実施した。GAPDH(セル・シグナリングカタログ#2118)をローディング対照として使用した。バイオラッドのImage Lab 5ソフトウェアを用いて、定量を行った。
6.表7のBRaf In-Cell Western 細胞性分解アッセイ(A375細胞)
A375細胞を96ウェルプレートにてATCC DMEM+10%FBS中で培養し、表~43由来の標示化合物または0.1%DMSOビヒクル対照により72時間処理した。細胞をPBSで1×洗浄し、リン酸緩衝生理食塩水中4%PFAを用いて15分間、プレートに付着させ;1×洗浄し、PBS中0.1%Triton-X-100を用いて5分間透過処理し;1×洗浄し、LICORブロッカー(カタログ#927-50000)により1時間ブロッキングした。次いで、細胞をLICORブロッカー中、B-Raf抗体(サンタクルズのカタログ#9002、サンタクルズのカタログ#528)およびチューブリン抗体(シグマ、#T6074)と共に、18時間インキュベートした。細胞を3×洗浄した後に二次抗体(LICOR、カタログ#926-32210および926-68071)を添加し、1時間インキュベートした。細胞を3×洗浄し、LICORのOdysseyソフトウェアを用いてイメージングした。
7.表8のBRD4のウェスタンのプロトコール
22Rv-1細胞またはVCaP細胞をATCCから購入し、10%FBS(ATCC)およびペニシリン/ストレプトマイシン(ライフテクノロジーズ)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(ATCC)中で培養した。DMSO対照および化合物の処理(0.003μM、0.01μM、0.03μM、および0.1μM)を、12ウェルプレートにて16時間実施した。細胞を採集し、プロテアーゼおよびホスファターゼの阻害剤を補充したRIPA緩衝液(50mM Tris, pH8、150mM NaCl、1%T
x-100、0.1%SDS、0.5%デオキシコール酸ナトリウム)にて溶解した。溶解物を16,000gにて10分間清澄化し、タンパク質濃度を決定した。等量のタンパク質(20μg)をSDS-PAGE分析に供した後、標準的なプロトコールに従ってイムノブロッティングを行った。使用する抗体をBRD4(セル・シグナリング、#13440)、およびアクチン(シグマ、#5441)とした。検出試薬をClarity Western ECL基質(バイオラッド、#170-5060)とした。
x-100、0.1%SDS、0.5%デオキシコール酸ナトリウム)にて溶解した。溶解物を16,000gにて10分間清澄化し、タンパク質濃度を決定した。等量のタンパク質(20μg)をSDS-PAGE分析に供した後、標準的なプロトコールに従ってイムノブロッティングを行った。使用する抗体をBRD4(セル・シグナリング、#13440)、およびアクチン(シグマ、#5441)とした。検出試薬をClarity Western ECL基質(バイオラッド、#170-5060)とした。
*ER DC50(nM) A<1;1<=B<10;10<=C<100;D>=100
**ER Dmax(%) A>=75;50<=B<75;C<50
5.産業上の利用可能性
PROTAC技術を介した、BRD4またはアンドロゲン受容体のリクルート部分とE3リガーゼセレブロンのリクルート部分とを含有する新規の二機能性分子が記載されている。本開示の二機能性分子は、BRD4を能動的に分解し、大幅かつ持続的な下流MYCの抑制と、堅牢な細胞増殖の抑制と、アポトーシスの誘導とに導く。PROTAC媒介性タンパク質分解は、古典的なアプローチにより「新薬の開発に繋がらない」病原性タンパク質を標的とする際の有望な戦略を提供する。
この出願を通じて引用されているすべての参考文献、特許、係属中の特許出願、および公開特許の内容は、ここに参照により明確に組み込まれる。
当業者は、定型的な実験作業を超えるものを用いることなく、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の数多くの等価物を認識するか、または確認できるものとなる。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。本明細書に記載された詳細な実施例および実施形態は、説明のみを目的として例として与えられており、本発明を限定するものと決して考えられるものではないことが理解される。この観点からの様々な改変または変更は、当業者に示唆されるものとなり、本願の趣旨および範囲内に含まれ、かつ添付の特許請求の範囲の範囲内にあるものと考えられる。例えば、成分の相対量は、所望の効果を最適化するように変えられてもよく、追加的な成分が添加されてもよく、および/または類似の成分が、記載された1つまたは複数の成分に置換されてもよい。本開示のシステム、方法、およびプロセスに関連する追加的な有利な特徴および機能性は、添付の特許請求の範囲から明らかになるものとなる。さらに、当業者は、定型的な実験作業を超えるものを用いることなく、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の数多くの等価物を認識するか、または確認できるものとなる。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
以下から選択される化学構造を有するセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合化合物であって:
式中:
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、N、任意選択的に置換されたシクロプロピル基、任意選択的に置換されたシクロブチル基、およびN-アルキルからなる群から選択され;
W3は、CまたはNから選択され;
各Xは、不在であるか、または独立してOおよびSからなる群から選択され;
Yは、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、O、およびSからなる群から選択され;
各Zは、不在であるか、または独立してOもしくはSからなる群から選択され;
GおよびG’は、独立して、H、任意選択的に置換された直鎖または分岐のアルキル、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任意選択的にR’により置換されたCH2-ヘテロシクリル、および任意選択的にR’により置換されたベンジルからなる群から選択され;
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、独立してR’、NまたはN-オキシドから選択される基により置換された炭素Cを表し;
Aは、独立して、H、任意選択的に置換された直鎖または分岐のアルキル、シクロアルキル、Cl、およびFの群から選択され;
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)n’R”、-アリール、-ヘタリール、-任意選択的に置換された直鎖または分岐のアルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、および-OCF3を含み;
R’およびR”は、独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、-C(=O)R、ヘテロシクリルからなる群から選択され、それぞれは任意選択的に置換され;
n’は1~10の整数に由来し;
は、単結合または二重結合を表し;
は、立体特異的((R)または(S))でも非立体特異的でもありうる結合を表し;ならびに
Rnは、1~4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアルキル-アリール、任意選択的に置換されたアルコキシル基、任意選択的に置換された
任意選択的に置換された
またはアリール、または原子を含み;ならびに
x、y、およびzのそれぞれは、独立して0、1、2、3、4、5、または6であり、
nは1~10に由来する整数である、
化合物。
(項目2)
以下の化学構造を有する二機能性化合物:
CLM―L―PTM、
またはその医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体、もしくはプロドラッグであって、
式中:
前記PTMは、タンパク質標的部分を含む小分子であり;
前記Lは、結合であるか、または前記CLMおよび前記PTMを共有結合により連結している化学連結部分であり;ならびに
前記CLMは、項目1に記載の小分子セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、nが2、3、または4である際にRnまたはWのうち少なくとも1つが修飾されて共有結合により前記リンカー基(L)またはPTMに接合される、
化合物。
(項目3)
前記CLMが、前記PTM、化学リンカー基(L)、またはそれらの組合せに、W、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5を介して連結される、項目2に記載の二機能性化合物。
(項目4)
前記PTMが、BRD4、BRaf、エストロゲン受容体(ER)、またはアンドロゲン受容体(AR)を結合する部分である、項目2または3に記載の二機能性化合物。
(項目5)
前記化合物が、リンカー基を介して結合する第2のE3ユビキチンリガーゼ結合部分をさらに含む、項目2~4のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目6)
前記第2のE3ユビキチンリガーゼ結合部分が、フォン・ヒッペル・リンドウ(VLM)、セレブロン(CLM)、マウス二重微小染色体ホモログ2(MLM)、およびアポトーシスタンパク質(ILM)の阻害剤からなる群から選択されるE3ユビキチンリガーゼを結合するかまたは標的とする、項目5に記載の二機能性化合物。
(項目7)
前記CLMが、以下からなる群から選択される化学構造によって表される、項目2~6のいずれか1項に記載の二機能性化合物:
(項目8)
前記リンカー(L)が、以下の式によって表される化学構造単位を含み:
-(AL)q-
式中:
(AL)qは、前記CLM、前記PTM、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つに接続される基であり;
qは、1以上の整数であり;
各ALは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたC3-11シクロアルキル、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたC3-11ヘテオシクリル、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたアリール、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2はそれぞれ独立して、任意選択的に他の基に連結されて、任意選択的
に0~4個のRL5基により置換されるシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成し;ならびに
RL1、RL2、RL3、RL4、および RL5は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)SO2N(C1-8アルキル)2、NHSO2NH(C1-8アルキル)、NHSO2N(C1-8アルキル)2、NHSO2NH2である、
項目2~7のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目9)
ALが以下からなる群から選択され:
式中、
前記リンカーのm、n、o、p、q、およびrは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり;
数がゼロである場合に、N-OまたはO-Oの結合はなく、
前記リンカーのRは、H、メチル、およびエチルであり;
前記リンカーのXは、HおよびFであり、
上式で前記リンカーのmは2、3、4、5であり得;
前記リンカーの各nおよびmは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり得る、
項目2~8のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目10)
ALが以下からなる群から選択され:
式中、各mおよびnは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20から選択される、
項目2~8のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目11)
ALが以下からなる群から選択され:
式中、各m、n、o、p、q、およびrは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20である、
項目2~8のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目12)
ALが以下からなる群から選択される、項目2~8のいずれか1項に記載の二機能性化合物:
(項目13)
ALが以下から選択され:
式中:
上記構造の「X」は、2個から14個までに及ぶ原子を含む直鎖であり得、前記鎖は、酸素などのヘテロ原子を含有し得;ならびに
上記構造の「Y」は、O、N、S(O)n(n=0、1、2)でありうる、
項目2~8のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目14)
前記リンカー(L)が、以下から選択される構造を含み:
式中:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、任意選択的にRQにより置換された0~4個のヘテロ原子を有する4~8員環であり、各RQが、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合であるか;任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキルであって、任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されているか;または任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルコキシであり;
nは0~10であり;ならびに
破線は、前記PTM部分またはCLM部分の付加点を標示する、
項目2~7のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目15)
前記リンカーが、以下から選択される構造を含み:
式中:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、C1-6アルキルであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル、C1-6アルケンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルケン、C1-6アルキンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキン、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、それぞれは任意選択的にRQにより置換され、各RQが、独立してH、ハロ、OH、CN、NH2、NRY1RY2、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルコキシ、任意選択的に1つもしくは複数の-Fにより置換されたOC1-3アルキルであるか、または2個のRQ基が、付加されている原子と共に、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合;NRYL1;O;S;NRYL2;CRYL1RYL2;C=O;C=S、SO;SO2;任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキルであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル;任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルコキシであり;
QLは、0~4個のヘテロ原子を有する3~6員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に架橋され、任意選択的に0~6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、任意選択的に1つもしくは複数のハロもしくはC1-6アルコキシルにより置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルキルであるか、または2個のRQ基が、付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し;
RYL1、RYL2は、それぞれ独立してH;OH;任意選択的に1もしくは複数のハロもしくはC1-6アルコキシルにより置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルキルであるか;またはR1、R2は、付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し;
nは0~10であり;ならびに
破線は、前記PTM部分またはCLM部分の付加点を標示する、
項目2~7のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目16)
前記リンカー(L)は、1個から10個のエチレングリコール単位を含むアリールまたはフェニルにより任意選択的に置換されたポリエチルエノキシ基である、項目2~8のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目17)
前記PTMは、以下の化学構造によって表されるエストロゲン受容体(ER)結合部分であり:
式中:
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、前記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
RPTM2およびRPTM4は、独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択され;
RPTM3およびRPTM5は、独立してH、ハロゲンから選択され;
PTM-Iは、それぞれの環に少なくとも1つのRPTM2と少なくとも1つのRPTM3とを有し;ならびに
は、リンカー、前記CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する、
項目2~16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目18)
前記PTMは、以下の化学構造によって表されるエストロゲン受容体(ER)結合部分であり:
式中:
各XPTMは、独立してCH、Nであり;
は、前記リンカー(L)、前記CLM、CLM’、ULM、ILM、VLM、MLM、ULM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示し;
各RPTM1は、独立して、OH、ハロゲン、アルコキシ、メトキシ、エトキシ、O(CO)RPTMであり、式中、置換は、単置換、二置換、または三置換であり得、前記RPTMは、1個から6個の炭素またはアリール基を有するアルキルまたはシクロアルキル基であり;
各RPTM2は、独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、直鎖または分岐のアルキル、アルコキシ、メトキシ、エトキシであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得;
各RPTM3は、独立してH、ハロゲンであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得;ならびに
RPTM4は、H、アルキル、メチル、エチルである、
項目2~16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目19)
前記PTMは、以下からなる群から選択される構造によって表されるアンドロゲン受容体(AR)結合部分(ABM)であり:
式中:
W1は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であって、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルキル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルコキシル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y1、Y2は、それぞれ独立してNRY1、O、S、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、任意選択的に0~6個のRQによって置換された0~4個のヘテロ原子を有す得る3~6員環であり、各RQが、独立して、H、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、環状、ヘテロ環であるか、またはR1、R2が、付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し;
W2は、結合、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1~10個のRW2によって置換され;
各RW2は、独立して、H、ハロ、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルキル、-ORW2A、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC1-6アルキル、任意選択的に置換されたヘテロ環、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリール、二環のヘテオアリールもしくはアリール、任意選択的に置換されたOC1-3アルキル、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり;
RW2Aは、H、直鎖もしくは分岐のC1-6アルキル、または直鎖もしくは分岐のC1-6ヘテロアルキルであり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1-3アルキルによって置換され;ならびに
破線は、リンカー、前記CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する、
項目2~16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目20)
前記PTMは、化学構造PTM-aによる基を含むBET/BRD4標的部分であり:
式中:
Y1、Y2、およびY3は、独立して、炭素、窒素、または酸からなる群から選択され、前記原子により共に芳香族融合環を形成し、
AおよびBは、独立して、5員芳香環、6員芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環、チオフェン、ピロール環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール環の群から選択され、それぞれ任意選択的にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、芳香環、およびヘテロ芳香環により置換され;式中、環Aは、中央のアゼピン(Y1=C)またはジアゼピン(Y1=N)部分に融合し;ならびに
Z1は、メチルまたはアルキル基の群から選択され;ならびに
式中、破線は、リンカー、前記CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する、
項目2~16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目21)
前記PTMは、化学構造PTM-Ia、PTM-Ib、PTM-IIa、PTM-IIb、PTM-IIIa、PTM-IIIb、PTM-IVa、PTM-IVbのうち少なくとも1つによって表されるBRaf標的部分であり:
式中:
二重の点結合は芳香族結合であり;
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTMは、以下の組合せ:C、CH、N、N、C;C、N、N、CH、C;C、O、C、CH、C;C、S、C、CH、C;C、CH、C、O、C;C、CH、C、S、C;C、CH、N、CH、C;N、CH、C、CH、C;C、CH、C、CH、N;N、N、C、CH、C;N、CH、C、N、C;C、CH、C、N、N;C、N、C、CH、N;C、N、C、N、C;およびC、N、N、N、Cのうちの1つであり;
RPTM1は、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに共有結合により接合し;
RPTM2は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM3は、不在であるか、水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環状アルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM4は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM5およびRPTM22のそれぞれは、独立して、以下からなる群から選択され
XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5、XPTM6、XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20、XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34、XPTM35、XPTM36、XPTM37、XPTM38は、独立してCHまたはNから選択され;
RPTM5aは、以下からなる群から選択され:H、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミン、
-NHC(O)RPTM5;
RPTM6aおよびRPTM6bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキルから選択され;
RPTM6は、以下の基のいずれかであり:不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2のいずれかであり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環;
RPTM7は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、
およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM8、RPTM9、またはRPTM10は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、NHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM11は、不在であるか、水素、ハロゲン、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、式中CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、他のアルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM20は、4個未満の非水素原子を含有する小さな基であり;
RPTM21は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、イソ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OCH3、NHCH3、ジメチルアミノ、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM25aおよびRPTM25bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)から選択され;
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32は、独立して、不在であるか、結合、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換された、任意選択的に置換されたヘテロ環、メチル、任意選択的に置換されたエチル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル、任意選択的に置換された環状アルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロ環であり;
RPTM25は、不在であるか、水素、ハロゲン、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキル、OCH3、NHCH3、またはSCH3から選択され;
RPTM26は、不在であるか、水素、ハロゲン、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキル、OCH3、NHCH3、またはSCH3から選択され;
RPTM27は、不在であるか、水素、ハロゲン、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキル、OCH3、NHCH3、またはSCH3からなる群から選択され;ならびに
RPTM8、RPTM9またはRPTM10、RPTM12、RPTM13、RPTM16、RPTM24、RPTM29、およびRPTM32のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される、項目2~16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目22)
式中:
RPTM9が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM7およびRPTM8
は、RPTM7とRPTM8とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM8が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM9およびRPTM10は、RPTM9とRPTM10とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM10が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM8およびRPTM9は、RPTM8とRPTM9とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM12が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM13およびRPTM14は、RPTM13とRPTM14とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM13が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM12およびRPTM16は、RPTM12とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM16が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM12およびRPTM13は、RPTM12とRPTM13とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM13およびRPTM14は、RPTM13とRPTM14とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM24が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM31およびRPTM32は、RPTM31とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、またはRPTM29およびRPTM30は、RPTM29とRPTM30とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM29が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM24およびRPTM32は、RPTM24とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM31およびRPTM32は、RPTM31とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM32が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM24およびRPTM29は、RPTM24とRPTM29とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM29およびRPTM30は、RPTM29とRPTM30とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される、
項目21に記載の二機能性化合物。
(項目23)
前記PTMは、以下からなる群から選択される構造を有し:
式中:
Rは、H、低級アルキル、結合、または前記CLMを前記PTMに連結する化学部分であり;ならびに
リンカーは、結合、または前記CLMを前記PTMに連結する化学リンカー部分であり、医薬的に許容可能な塩形態を含めた、
項目2~23のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目24)
前記化合物が、化合物1~52からなる群から選択される、項目2に記載の二機能性化合物。
(項目25)
有効量の項目2~24のいずれか1項に記載の二機能性化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む組成物。
(項目26)
前記組成物は、少なくとも1つの追加的な生物活性剤または項目2~24のいずれか1項に記載の別の二機能性化合物をさらに含む、項目25に記載の組成物。
(項目27)
前記追加的な生物活性剤が、抗がん剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、または抗真菌剤である、項目26に記載の組成物。
(項目28)
対象で疾患または障害を治療するための、有効量の少なくとも1つの項目2~24のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、添加剤、および/または賦形剤とを含む組成物であって、前記方法が、それを必要とする対象に前記組成物を投与することを含み、前記化合物が、疾患または障害の少なくとも1つの症状を治療するかまたは寛解させる際に有効である、組成物。
(項目29)
前記疾患または障害が、標的タンパク質の蓄積および/または凝集に関連する、項目28に記載の組成物。
(項目30)
前記疾患または障害が、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々ながん、繊毛病、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン疾患、セリアック疾患、シャルコー・マリー・トゥース疾患、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、(PKD1)または4(PKD2)、プラダー・ウィリ症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群からなる群から選択される、項目 28または29に記載の組成物。
(項目31)
前記疾患または障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈性心疾患、認知症、うつ、糖尿病1型、糖尿病2型、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリック症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、血管炎からなる群から選択される、項目28または29に記載の組成物。
(項目32)
前記疾患または障害が、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症2型、軟骨発育不全症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリア、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ALA脱水酵素欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALA脱水酵素欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、アルファ1-アンチトリプシン欠乏症、アルファ-1プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ALA脱水酵素欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症症候群、びまん性体幹被角血管腫性貧血、網膜血管腫症(フォン・ヒッペル・リンドウ病)アペール症候群、クモ状指趾症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症(エーラス・ダンロス症候群関節弛緩型)、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、ベータサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・サルツバーガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ボンネビル病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆弱骨病(骨形成不全症)、幅広母指/母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅色糖尿病/青銅色肝硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫障害、屈曲肢異形成症、ビオチナーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、猫鳴き症、CAVD(先天性輸精管欠損)、カイラー心臓顔面症候群(CBAVD)、CEP(先天性造血性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨発育不全症)、常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、
ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性腺腫性ポリポーシス)、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症(ベータサラセミア)、銅蓄積病(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常症(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・スタイナート症候群(筋強直性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(ストラドウィック型)、デュシェンヌ型およびベッカー型(DBMD)の筋ジストロフィー、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群とデジェリン・ソッタス症候群を含む神経変性疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症症候群、びまん性グロボイドボディ性硬化症(クラッベ病)、ディ・ジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症症候群、ダウン症候群、小人症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、エリスロイド5-アミノレブリン合成酵素欠損症、赤血球産生性ポルフィリン症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧脆弱性ニューロパチー、原発性肺高血圧(PPH)、膵臓線維性嚢胞、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝的脳障害、巨細胞肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラット・ストランドベルク症候群(弾力繊維性仮性黄色腫)、グンター病(先天性造血性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝骨髄性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンドウ症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、ハンチントン病、ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群(早老症)、アンドロゲン過多症、低軟骨形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、インスリー・アストリー症候群、ケネディ症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎臓病、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、ラクナ梗塞型認知症、ランガー・サルディーノ軟骨無形性症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド・ジョゼフ病、クニースト骨異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスリー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアック症候群(ファイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎疾患、多骨性線維性骨異形成症(マッキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧、原発性老年期変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群)、慢性遺伝性(ハンチントン)進行性舞踏病(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾力繊維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽細胞腫)、レックリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィー症候群、発育遅延と黒色表皮症を伴う重度軟骨発育不全症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群とそれによる乳房肉腫、白血病、および副腎(SBLA)症候群、結節性硬化症(結節性硬化症)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SED(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SEMD(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、発話コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンド
ロゲン不応症症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、ベータサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21番染色体トリソミー(ダウン症候群)、X染色体トリソミー、VHL症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、視力障害および盲目(アルストレム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ・ショー・フレデリウス症候群、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群および色素性乾皮症からなる群から選択される、項目28または29に記載の組成物。
(項目33)
追加的な生物活性剤をさらに含む、項目28~32のいずれか1項に記載の組成物。
(項目34)
前記追加的な生物活性剤が、抗がん剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、抗真菌剤、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つである、項目33に記載の組成物。
(項目35)
前記抗がん剤が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON 0910.Na、AZD6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1モジュレーター、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、mTORC1/2阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ジャイマテカン、IL13-PE38QQR、INO1001、IPdR1、KRX-0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5’ -デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]2ナトリウム塩7水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258);3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル]-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But) 6, Azgly 10 ] (pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩の酢酸塩[C59H84N18Oi4 -(C2H4O2)X、式中、x = 1から2.4]、ゴセレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン
酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714;TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ、BMS-214662、ティピファルニブ;アミホスチン、NVP-LAQ824、ヒドロキサム酸スベロイルアナリド(suberoyl analide hydroxamic acid)、バルプロ酸、
トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アルンサクリン(arnsacrine)、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクワラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール不含パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブ・チウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート(editronate)、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペ
リドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、PEGフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目34に記載の組成物。
(項目36)
有効量の項目2~24のいずれか1項に記載の化合物を細胞に投与することを含む、前記細胞で標的タンパク質の分解を誘導するための方法であって、前記化合物が標的タンパク質の分解を引き起こす、方法。
(項目37)
がんを治療するための方法での使用のための有効量の項目2~24のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、前記方法が、それを必要とする患者に前記組成物を投与することを含み、前記組成物が、患者においてがんの少なくとも1つの症状の治療または軽減のために有効である、組成物。
(項目38)
前記がんが、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱、大腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、および胃のがん;白血病;良性および悪性のリンパ腫、具体的にはバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫;良性および悪性の黒色腫;骨髄増殖性疾患;多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、膠腫、星状細胞腫、希突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン細胞腫を含む肉腫;大腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、黒色腫;癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形芽腫、T系列急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T系列リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢T細胞リンパ腫、成人性T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およびフィラデルフィア染色体陽性CMLである、項目37に記載の組成物。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
以下から選択される化学構造を有するセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合化合物であって:
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、N、任意選択的に置換されたシクロプロピル基、任意選択的に置換されたシクロブチル基、およびN-アルキルからなる群から選択され;
W3は、CまたはNから選択され;
各Xは、不在であるか、または独立してOおよびSからなる群から選択され;
Yは、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、O、およびSからなる群から選択され;
各Zは、不在であるか、または独立してOもしくはSからなる群から選択され;
GおよびG’は、独立して、H、任意選択的に置換された直鎖または分岐のアルキル、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任意選択的にR’により置換されたCH2-ヘテロシクリル、および任意選択的にR’により置換されたベンジルからなる群から選択され;
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、独立してR’、NまたはN-オキシドから選択される基により置換された炭素Cを表し;
Aは、独立して、H、任意選択的に置換された直鎖または分岐のアルキル、シクロアルキル、Cl、およびFの群から選択され;
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)n’R”、-アリール、-ヘタリール、-任意選択的に置換された直鎖または分岐のアルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、および-OCF3を含み;
R’およびR”は、独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、-C(=O)R、ヘテロシクリルからなる群から選択され、それぞれは任意選択的に置換され;
n’は1~10の整数に由来し;
Rnは、1~4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアルキル-アリール、任意選択的に置換されたアルコキシル基、任意選択的に置換された
x、y、およびzのそれぞれは、独立して0、1、2、3、4、5、または6であり、
nは1~10に由来する整数である、
化合物。
(項目2)
以下の化学構造を有する二機能性化合物:
CLM―L―PTM、
またはその医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体、もしくはプロドラッグであって、
式中:
前記PTMは、タンパク質標的部分を含む小分子であり;
前記Lは、結合であるか、または前記CLMおよび前記PTMを共有結合により連結している化学連結部分であり;ならびに
前記CLMは、項目1に記載の小分子セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、nが2、3、または4である際にRnまたはWのうち少なくとも1つが修飾されて共有結合により前記リンカー基(L)またはPTMに接合される、
化合物。
(項目3)
前記CLMが、前記PTM、化学リンカー基(L)、またはそれらの組合せに、W、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5を介して連結される、項目2に記載の二機能性化合物。
(項目4)
前記PTMが、BRD4、BRaf、エストロゲン受容体(ER)、またはアンドロゲン受容体(AR)を結合する部分である、項目2または3に記載の二機能性化合物。
(項目5)
前記化合物が、リンカー基を介して結合する第2のE3ユビキチンリガーゼ結合部分をさらに含む、項目2~4のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目6)
前記第2のE3ユビキチンリガーゼ結合部分が、フォン・ヒッペル・リンドウ(VLM)、セレブロン(CLM)、マウス二重微小染色体ホモログ2(MLM)、およびアポトーシスタンパク質(ILM)の阻害剤からなる群から選択されるE3ユビキチンリガーゼを結合するかまたは標的とする、項目5に記載の二機能性化合物。
(項目7)
前記CLMが、以下からなる群から選択される化学構造によって表される、項目2~6のいずれか1項に記載の二機能性化合物:
前記リンカー(L)が、以下の式によって表される化学構造単位を含み:
-(AL)q-
式中:
(AL)qは、前記CLM、前記PTM、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つに接続される基であり;
qは、1以上の整数であり;
各ALは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたC3-11シクロアルキル、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたC3-11ヘテオシクリル、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたアリール、任意選択的に0~6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2はそれぞれ独立して、任意選択的に他の基に連結されて、任意選択的
に0~4個のRL5基により置換されるシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成し;ならびに
RL1、RL2、RL3、RL4、および RL5は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)SO2N(C1-8アルキル)2、NHSO2NH(C1-8アルキル)、NHSO2N(C1-8アルキル)2、NHSO2NH2である、
項目2~7のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目9)
ALが以下からなる群から選択され:
前記リンカーのm、n、o、p、q、およびrは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり;
数がゼロである場合に、N-OまたはO-Oの結合はなく、
前記リンカーのRは、H、メチル、およびエチルであり;
前記リンカーのXは、HおよびFであり、
前記リンカーの各nおよびmは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり得る、
項目2~8のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目10)
ALが以下からなる群から選択され:
式中、各mおよびnは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20から選択される、
項目2~8のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目11)
ALが以下からなる群から選択され:
項目2~8のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目12)
ALが以下からなる群から選択される、項目2~8のいずれか1項に記載の二機能性化合物:
ALが以下から選択され:
上記構造の「X」は、2個から14個までに及ぶ原子を含む直鎖であり得、前記鎖は、酸素などのヘテロ原子を含有し得;ならびに
上記構造の「Y」は、O、N、S(O)n(n=0、1、2)でありうる、
項目2~8のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目14)
前記リンカー(L)が、以下から選択される構造を含み:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、任意選択的にRQにより置換された0~4個のヘテロ原子を有する4~8員環であり、各RQが、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合であるか;任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキルであって、任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されているか;または任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルコキシであり;
nは0~10であり;ならびに
破線は、前記PTM部分またはCLM部分の付加点を標示する、
項目2~7のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目15)
前記リンカーが、以下から選択される構造を含み:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、C1-6アルキルであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル、C1-6アルケンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルケン、C1-6アルキンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキン、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、それぞれは任意選択的にRQにより置換され、各RQが、独立してH、ハロ、OH、CN、NH2、NRY1RY2、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルコキシ、任意選択的に1つもしくは複数の-Fにより置換されたOC1-3アルキルであるか、または2個のRQ基が、付加されている原子と共に、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合;NRYL1;O;S;NRYL2;CRYL1RYL2;C=O;C=S、SO;SO2;任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキルであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル;任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルコキシであり;
QLは、0~4個のヘテロ原子を有する3~6員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に架橋され、任意選択的に0~6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、任意選択的に1つもしくは複数のハロもしくはC1-6アルコキシルにより置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルキルであるか、または2個のRQ基が、付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し;
RYL1、RYL2は、それぞれ独立してH;OH;任意選択的に1もしくは複数のハロもしくはC1-6アルコキシルにより置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルキルであるか;またはR1、R2は、付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し;
nは0~10であり;ならびに
破線は、前記PTM部分またはCLM部分の付加点を標示する、
項目2~7のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目16)
前記リンカー(L)は、1個から10個のエチレングリコール単位を含むアリールまたはフェニルにより任意選択的に置換されたポリエチルエノキシ基である、項目2~8のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目17)
前記PTMは、以下の化学構造によって表されるエストロゲン受容体(ER)結合部分であり:
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、前記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
RPTM2およびRPTM4は、独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択され;
RPTM3およびRPTM5は、独立してH、ハロゲンから選択され;
PTM-Iは、それぞれの環に少なくとも1つのRPTM2と少なくとも1つのRPTM3とを有し;ならびに
項目2~16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目18)
前記PTMは、以下の化学構造によって表されるエストロゲン受容体(ER)結合部分であり:
各XPTMは、独立してCH、Nであり;
各RPTM1は、独立して、OH、ハロゲン、アルコキシ、メトキシ、エトキシ、O(CO)RPTMであり、式中、置換は、単置換、二置換、または三置換であり得、前記RPTMは、1個から6個の炭素またはアリール基を有するアルキルまたはシクロアルキル基であり;
各RPTM2は、独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、直鎖または分岐のアルキル、アルコキシ、メトキシ、エトキシであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得;
各RPTM3は、独立してH、ハロゲンであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得;ならびに
RPTM4は、H、アルキル、メチル、エチルである、
項目2~16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目19)
前記PTMは、以下からなる群から選択される構造によって表されるアンドロゲン受容体(AR)結合部分(ABM)であり:
W1は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であって、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルキル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルコキシル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y1、Y2は、それぞれ独立してNRY1、O、S、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、任意選択的に0~6個のRQによって置換された0~4個のヘテロ原子を有す得る3~6員環であり、各RQが、独立して、H、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、環状、ヘテロ環であるか、またはR1、R2が、付加されている原子と共に、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し;
W2は、結合、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1~10個のRW2によって置換され;
各RW2は、独立して、H、ハロ、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-6アルキル、-ORW2A、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC1-6アルキル、任意選択的に置換されたヘテロ環、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリール、二環のヘテオアリールもしくはアリール、任意選択的に置換されたOC1-3アルキル、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり;
RW2Aは、H、直鎖もしくは分岐のC1-6アルキル、または直鎖もしくは分岐のC1-6ヘテロアルキルであり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1-3アルキルによって置換され;ならびに
破線は、リンカー、前記CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する、
項目2~16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目20)
前記PTMは、化学構造PTM-aによる基を含むBET/BRD4標的部分であり:
Y1、Y2、およびY3は、独立して、炭素、窒素、または酸からなる群から選択され、前記原子により共に芳香族融合環を形成し、
AおよびBは、独立して、5員芳香環、6員芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環、チオフェン、ピロール環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール環の群から選択され、それぞれ任意選択的にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、芳香環、およびヘテロ芳香環により置換され;式中、環Aは、中央のアゼピン(Y1=C)またはジアゼピン(Y1=N)部分に融合し;ならびに
Z1は、メチルまたはアルキル基の群から選択され;ならびに
式中、破線は、リンカー、前記CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する、
項目2~16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目21)
前記PTMは、化学構造PTM-Ia、PTM-Ib、PTM-IIa、PTM-IIb、PTM-IIIa、PTM-IIIb、PTM-IVa、PTM-IVbのうち少なくとも1つによって表されるBRaf標的部分であり:
二重の点結合は芳香族結合であり;
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTMは、以下の組合せ:C、CH、N、N、C;C、N、N、CH、C;C、O、C、CH、C;C、S、C、CH、C;C、CH、C、O、C;C、CH、C、S、C;C、CH、N、CH、C;N、CH、C、CH、C;C、CH、C、CH、N;N、N、C、CH、C;N、CH、C、N、C;C、CH、C、N、N;C、N、C、CH、N;C、N、C、N、C;およびC、N、N、N、Cのうちの1つであり;
RPTM1は、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに共有結合により接合し;
RPTM2は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM3は、不在であるか、水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環状アルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM4は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM5およびRPTM22のそれぞれは、独立して、以下からなる群から選択され
XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5、XPTM6、XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20、XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34、XPTM35、XPTM36、XPTM37、XPTM38は、独立してCHまたはNから選択され;
RPTM5aは、以下からなる群から選択され:H、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミン、
RPTM6aおよびRPTM6bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキルから選択され;
RPTM6は、以下の基のいずれかであり:不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2のいずれかであり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環;
RPTM7は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、CH2、O、
およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM8、RPTM9、またはRPTM10は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、NHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM11は、不在であるか、水素、ハロゲン、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1は、式中CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、他のアルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM20は、4個未満の非水素原子を含有する小さな基であり;
RPTM21は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、イソ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OCH3、NHCH3、ジメチルアミノ、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM25aおよびRPTM25bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)から選択され;
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32は、独立して、不在であるか、結合、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換された、任意選択的に置換されたヘテロ環、メチル、任意選択的に置換されたエチル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル、任意選択的に置換された環状アルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロ環であり;
RPTM25は、不在であるか、水素、ハロゲン、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキル、OCH3、NHCH3、またはSCH3から選択され;
RPTM26は、不在であるか、水素、ハロゲン、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキル、OCH3、NHCH3、またはSCH3から選択され;
RPTM27は、不在であるか、水素、ハロゲン、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキル、OCH3、NHCH3、またはSCH3からなる群から選択され;ならびに
RPTM8、RPTM9またはRPTM10、RPTM12、RPTM13、RPTM16、RPTM24、RPTM29、およびRPTM32のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される、項目2~16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目22)
式中:
RPTM9が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM7およびRPTM8
は、RPTM7とRPTM8とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM8が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM9およびRPTM10は、RPTM9とRPTM10とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM10が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM8およびRPTM9は、RPTM8とRPTM9とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM12が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM13およびRPTM14は、RPTM13とRPTM14とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM13が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM12およびRPTM16は、RPTM12とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM16が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM12およびRPTM13は、RPTM12とRPTM13とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM13およびRPTM14は、RPTM13とRPTM14とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM24が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM31およびRPTM32は、RPTM31とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、またはRPTM29およびRPTM30は、RPTM29とRPTM30とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM29が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM24およびRPTM32は、RPTM24とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM31およびRPTM32は、RPTM31とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM32が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM24およびRPTM29は、RPTM24とRPTM29とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM29およびRPTM30は、RPTM29とRPTM30とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される、
項目21に記載の二機能性化合物。
(項目23)
前記PTMは、以下からなる群から選択される構造を有し:
式中:
Rは、H、低級アルキル、結合、または前記CLMを前記PTMに連結する化学部分であり;ならびに
リンカーは、結合、または前記CLMを前記PTMに連結する化学リンカー部分であり、医薬的に許容可能な塩形態を含めた、
項目2~23のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
(項目24)
前記化合物が、化合物1~52からなる群から選択される、項目2に記載の二機能性化合物。
(項目25)
有効量の項目2~24のいずれか1項に記載の二機能性化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む組成物。
(項目26)
前記組成物は、少なくとも1つの追加的な生物活性剤または項目2~24のいずれか1項に記載の別の二機能性化合物をさらに含む、項目25に記載の組成物。
(項目27)
前記追加的な生物活性剤が、抗がん剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、または抗真菌剤である、項目26に記載の組成物。
(項目28)
対象で疾患または障害を治療するための、有効量の少なくとも1つの項目2~24のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、添加剤、および/または賦形剤とを含む組成物であって、前記方法が、それを必要とする対象に前記組成物を投与することを含み、前記化合物が、疾患または障害の少なくとも1つの症状を治療するかまたは寛解させる際に有効である、組成物。
(項目29)
前記疾患または障害が、標的タンパク質の蓄積および/または凝集に関連する、項目28に記載の組成物。
(項目30)
前記疾患または障害が、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々ながん、繊毛病、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン疾患、セリアック疾患、シャルコー・マリー・トゥース疾患、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、(PKD1)または4(PKD2)、プラダー・ウィリ症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群からなる群から選択される、項目 28または29に記載の組成物。
(項目31)
前記疾患または障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈性心疾患、認知症、うつ、糖尿病1型、糖尿病2型、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリック症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、血管炎からなる群から選択される、項目28または29に記載の組成物。
(項目32)
前記疾患または障害が、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症2型、軟骨発育不全症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリア、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ALA脱水酵素欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALA脱水酵素欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、アルファ1-アンチトリプシン欠乏症、アルファ-1プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ALA脱水酵素欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症症候群、びまん性体幹被角血管腫性貧血、網膜血管腫症(フォン・ヒッペル・リンドウ病)アペール症候群、クモ状指趾症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症(エーラス・ダンロス症候群関節弛緩型)、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、ベータサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・サルツバーガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ボンネビル病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆弱骨病(骨形成不全症)、幅広母指/母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅色糖尿病/青銅色肝硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫障害、屈曲肢異形成症、ビオチナーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、猫鳴き症、CAVD(先天性輸精管欠損)、カイラー心臓顔面症候群(CBAVD)、CEP(先天性造血性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨発育不全症)、常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、
ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性腺腫性ポリポーシス)、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症(ベータサラセミア)、銅蓄積病(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常症(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・スタイナート症候群(筋強直性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(ストラドウィック型)、デュシェンヌ型およびベッカー型(DBMD)の筋ジストロフィー、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群とデジェリン・ソッタス症候群を含む神経変性疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症症候群、びまん性グロボイドボディ性硬化症(クラッベ病)、ディ・ジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症症候群、ダウン症候群、小人症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、エリスロイド5-アミノレブリン合成酵素欠損症、赤血球産生性ポルフィリン症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧脆弱性ニューロパチー、原発性肺高血圧(PPH)、膵臓線維性嚢胞、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝的脳障害、巨細胞肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラット・ストランドベルク症候群(弾力繊維性仮性黄色腫)、グンター病(先天性造血性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝骨髄性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンドウ症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、ハンチントン病、ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群(早老症)、アンドロゲン過多症、低軟骨形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、インスリー・アストリー症候群、ケネディ症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎臓病、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、ラクナ梗塞型認知症、ランガー・サルディーノ軟骨無形性症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド・ジョゼフ病、クニースト骨異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスリー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアック症候群(ファイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎疾患、多骨性線維性骨異形成症(マッキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧、原発性老年期変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群)、慢性遺伝性(ハンチントン)進行性舞踏病(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾力繊維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽細胞腫)、レックリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィー症候群、発育遅延と黒色表皮症を伴う重度軟骨発育不全症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群とそれによる乳房肉腫、白血病、および副腎(SBLA)症候群、結節性硬化症(結節性硬化症)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SED(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SEMD(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、発話コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンド
ロゲン不応症症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、ベータサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21番染色体トリソミー(ダウン症候群)、X染色体トリソミー、VHL症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、視力障害および盲目(アルストレム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ・ショー・フレデリウス症候群、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群および色素性乾皮症からなる群から選択される、項目28または29に記載の組成物。
(項目33)
追加的な生物活性剤をさらに含む、項目28~32のいずれか1項に記載の組成物。
(項目34)
前記追加的な生物活性剤が、抗がん剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、抗真菌剤、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つである、項目33に記載の組成物。
(項目35)
前記抗がん剤が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON 0910.Na、AZD6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1モジュレーター、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、mTORC1/2阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ジャイマテカン、IL13-PE38QQR、INO1001、IPdR1、KRX-0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5’ -デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]2ナトリウム塩7水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258);3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル]-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But) 6, Azgly 10 ] (pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩の酢酸塩[C59H84N18Oi4 -(C2H4O2)X、式中、x = 1から2.4]、ゴセレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン
酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714;TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ、BMS-214662、ティピファルニブ;アミホスチン、NVP-LAQ824、ヒドロキサム酸スベロイルアナリド(suberoyl analide hydroxamic acid)、バルプロ酸、
トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アルンサクリン(arnsacrine)、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクワラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール不含パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブ・チウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート(editronate)、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペ
リドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、PEGフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目34に記載の組成物。
(項目36)
有効量の項目2~24のいずれか1項に記載の化合物を細胞に投与することを含む、前記細胞で標的タンパク質の分解を誘導するための方法であって、前記化合物が標的タンパク質の分解を引き起こす、方法。
(項目37)
がんを治療するための方法での使用のための有効量の項目2~24のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、前記方法が、それを必要とする患者に前記組成物を投与することを含み、前記組成物が、患者においてがんの少なくとも1つの症状の治療または軽減のために有効である、組成物。
(項目38)
前記がんが、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱、大腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、および胃のがん;白血病;良性および悪性のリンパ腫、具体的にはバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫;良性および悪性の黒色腫;骨髄増殖性疾患;多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、膠腫、星状細胞腫、希突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン細胞腫を含む肉腫;大腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、黒色腫;癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形芽腫、T系列急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T系列リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢T細胞リンパ腫、成人性T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およびフィラデルフィア染色体陽性CMLである、項目37に記載の組成物。
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