CN115141179A - 一种新型苯并杂环基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

一种新型苯并杂环基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种新型苯并杂环基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。本公开涉及一种新型苯并杂环基类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(IM)所示的新型苯并杂环基类蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物、其制备方法，及其在医药上的应用。

Description

一种新型苯并杂环基类衍生物、其制备方法及其在医药上的 应用
技术领域
本公开属于医药领域，是关于一种新型苯并杂环基类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(IM)所示的新型苯并杂环基类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物、其制备方法，及其在医药上的应用。本公开在医药上的应用展示了(但是不限制)其作为雌激素受体降解剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途。
背景技术
蛋白降解靶向嵌合体PROTACs(PROteolysis TArgeting Chimeras)技术的概念是在2001年提出的(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2001,98,8584)，早期的PROTACs通过肽段招募E3连接酶，分子透膜性较差，活性受限；2008年出现了基于MDM2E3连接酶的小分子PROTACs，但这些分子的活性并不好；直到2010到2012年，出现了目前常用的基于小脑蛋白(CRBN，cereblon)和VHL(von Hippel-Lindau)的E3连接酶的配体，使得小分子配体与E3连接酶的结合水平达到了微摩尔级别，为之后PROTACs的发展奠定了基础。
PROTACs是一种杂合双功能小分子化合物。其结构中含有两种不同配体:一个是泛素连接酶E3配体,另一个是与靶蛋白结合配体,两个配体之间由连接臂相连。PROTAC通过将靶蛋白和细胞内的泛素连接酶E3拉近,形成靶蛋白-PROTAC-E3三元复合物,接着E3泛素连接酶给靶蛋白标记泛素化蛋白标签,随后启动细胞内强大的泛素化水解过程,利用泛素-蛋白酶体途径特异性地降解靶蛋白，进而达到抑制相应蛋白信号通路的作用(Cell BiochemFunct.2019,37,21-30)。与传统的小分子抑制剂相比,PROTACs展现出了独特的优势:1、PROTACs不需要与目标靶蛋白长时间和高强度的结合,并且降解靶蛋白过程类似于催化反应,可循环结合、降解靶蛋白。从而降低药物的系统暴露量，减少毒副作用的发生。2、靶蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能,因此降解靶蛋白比抑制其活性显示出更加高效、持久的抗肿瘤作用，且不会发生因靶蛋白突变而产生的耐药性。3、对于目前认为不可成药的靶点，例如转录因子，支架蛋白和调控蛋白等，PROTACs也具有治疗潜力。
关于CRBN类型的E3连接酶配体的发现过程是和研究沙利度胺的作用机制相关的。2010年，科学家在研究沙利度胺毒性的过程中发现小脑蛋白(cereblon)是一种沙利度胺的结合蛋白(Science 2010,327,1345)。小脑蛋白是E3泛素连接酶蛋白复合物的一部分，它作为底物受体选择作用于泛素化的蛋白质。该研究表明，体内沙利度胺-小脑蛋白结合可能是沙利度胺致畸性的原因。后续研究发现该化合物和相关结构可用作抗炎剂、抗血管生成剂和抗癌剂，对沙利度胺结构的进一步改造得到的来那度胺和泊马度胺在安全性上有了很大的提高，致畸作用明显降低，来那度胺已经在2006年经FDA批准上市。2014年在Science上发表了两篇开创性论文指出来那度胺发挥作用是通过降解两种特殊的B细胞转录因子，Ikaros家族锌指结构蛋白1和3(IKZF1和IKZF3)，这进一步揭示了沙利度胺结构可能通过与小脑蛋白的E3泛素连接酶蛋白复合物相结合，进而在降解目标蛋白中进一步发挥作用(Science,2014,343,301；Science,2014,343,305)。
在此基础上，CRBN配体被广泛应用于蛋白降解中，一系列以CRBN配体为基础的PROTACs分子被开发了出来。由于CRBN配体本身对作用靶点的影响，可能会额外降解锌指结构域蛋白，因此新的、高选择性的CRBN配体的设计合成在PROTACs分子的合成中也格外重要。
公开的CRBN配体专利申请包括WO2015160845、WO2016197032、WO2016105518、WO2017197046、WO2017197051和WO2018144649。
发明内容
本公开的目的在于提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中CLM是通式(IM)所示的小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物；
Figure BDA0003000574820000021
其中：
环A为4至14元杂环基，所述杂环基至少含有1个氮原子；
R1各自相同或不同，且各自独立地选自共价键、氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2各自相同或不同，且各自独立地选自共价键、氢原子、烷基、卤素、烷基、氘代烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Ra选自氢原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rb和Rc各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
L为连接单元，其一端与式(IM)上任一R2上任意可取代位点通过共价键相连接，另一端与PTM相连接；
PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其通过共价键与L相连接；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4。
在本公开的一些实施方案中，提供CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IM)化合物为通式(IIM)所示的小脑蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物：
Figure BDA0003000574820000031
其中：
W1、W2和W3相同或不同，且各自独立地选自CR2aR2b或NR2；条件是W1、W2和W3中至少有一个为NR2；
R2a和R2b各自相同或不同，且各自独立地选自共价键、氢原子、烷基、卤素、烷基、氘代烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
W1、W2和W3上任意可取代位点通过共价键与连接单元L相连接，L的另一端与PTM相连接；
R1、R2、Ra、Rb、Rc、L、PTM和m如通式(IM)中所定义；优选地，其中一个R2为共价键，其与连接单元L相连接。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IM)化合物为通式(IIIM)或通式(IVM)所示的小脑蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物：
Figure BDA0003000574820000041
其中：
R2上任意可取代位点通过共价键与连接单元L相连接，L的另一端与PTM相连接；
R1、R2、L、PTM和m如通式(IM)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IIIM)或通式(IVM)中的R2为共价键，其与连接单元L相连接。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自L1、L2、R1L、R2L、Q1、Q2、
Figure BDA0003000574820000042
Figure BDA0003000574820000043
L1和L2相同或不同，且各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR3-、-CR4R5-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR6-和-NR6C(O)-；
R1L和R2L相同或不同，且各自独立地选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Q1和Q2相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基，杂环基，芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自R1L、
Figure BDA0003000574820000051
Figure BDA0003000574820000052
Figure BDA0003000574820000053
Q1、Q2、R1L、R2L、L1和L2如上所定义。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自：
Figure BDA0003000574820000054
Figure BDA0003000574820000061
j为0至10的整数；且
k为0至10的整数。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其选自结合至雌性激素受体的化合物、结合至靶向雄性激素受体的化合物、激酶抑制剂、磷酸酶抑制剂、MDM2抑制剂、结合至靶向包含人BET布罗莫结构域的蛋白质的化合物、Hsp90抑制剂、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、结合至靶向RAF受体的化合物、结合至靶向FKBP的化合物、血管生长抑制剂、抑制免疫力的化合物、结合至靶向芳烃受体的化合物、结合至靶向甲状腺激素受体的化合物、结合至靶向HIV蛋白酶的化合物、结合至靶向HIV整合酶的化合物、结合至靶向HCV蛋白酶的化合物或结合至靶向酰基蛋白质硫酯酶1和/或2的化合物；优选地，PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其选自结合至雌性激素受体的化合物、结合至靶向雄性激素受体的化合物、激酶抑制剂、结合至靶向包含人BET布罗莫结构域的蛋白质的化合物。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至雌性激素受体的化合物，优选选自：
Figure BDA0003000574820000062
Figure BDA0003000574820000071
其中：
E为O原子或NH；
Z为共价键，或选自O原子，NRm和CH2；
M1、M2、M3、M4和M5相同或不同，且各自独立地为N原子或CRn；
R1p相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2p、R3p和R4p相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R3p和R4p与连接的碳原子一起形成环烷基或杂烷基；
R5p选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6p各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7p各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rm选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；Rn选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
h为0、1、2、3、4或5；
q为0、1、2、3、4或5；且
y为0、1、2、3、4或5。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为选自：
Figure BDA0003000574820000081
本公开另一方面提供一种通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，
Figure BDA0003000574820000082
其中：
环A为4至14元杂环基，所述杂环基至少含有1个氮原子；
R1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氘代烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Ra选自氢原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rb和Rc各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4。
在本公开的一些实施方案中，通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIM)所示的化合物：
Figure BDA0003000574820000091
其中：
W1、W2和W3相同或不同，且各自独立地选自CR2aR2b或NR2；条件是W1、W2和W3中至少有一个为NR2；
R2a和R2b各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、烷基、氘代烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选地，R2a和R2b各自相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc和C1-6卤代烷基；Ra选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C1-6卤代烷基；Rb和Rc各自相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；
R1、R2、Ra、Rb、Rc和m如通式(IM)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIM)或通式(IVM)所示的化合物：
Figure BDA0003000574820000101
其中：
R1、R2和m如通式(IM)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，通式(IM)、通式(IIM)、通式(IIIM)或通式(IVM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；优选地，R1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；更优选地，R1各自相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷氧基。
在本公开的一些实施方案中，通式(IM)、通式(IIM)、通式(IIIM)或通式(IVM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：R2选自氢原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基；Ra选自氢原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基；Rb和Rc各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基；优选地，R2选自C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc和C1-6卤代烷基；Ra选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C1-6卤代烷基；Rb和Rc各自相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；更优选地，R2选自C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra和-C(＝O)NRbRc；Ra为C1-6烷基；Rb和Rc各自相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，通式(IM)、通式(IIM)、通式(IIIM)或通式(IVM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中m为0或1。
在本公开的一些实施方案中，通式(IIIM)或通式(IVM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；R2选自C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra和-C(＝O)NRbRc；Ra为C1-6烷基；Rb和Rc各自相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；m为0或1。
表A本公开的通式(IM)化合物所示的典型化合物包括但不限于：
Figure BDA0003000574820000111
Figure BDA0003000574820000121
在本公开的一些实施方案中，如上所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其中所述的靶蛋白选自结构蛋白质；受体；酶；细胞表面蛋白质；与细胞整合功能相关的蛋白质，其包括涉及催化活性、芳香酶活性、运动活动、解旋酶活性、代谢过程、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白质；具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节活性、信号转导活性、结构分子活性、结合活性、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通信、生物过程调节、发育、细胞分化、刺激反应的蛋白质；行为蛋白质；细胞粘附蛋白质；涉及细胞坏死的蛋白质；涉及转运的蛋白质，其包括蛋白质转运活性、细胞核转运活性、离子转运活性、通道转运活性、载体活性、透性酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病机理、伴侣蛋白调控子活性、核酸结合活性、转录调控因子活性、细胞外组织和生物起源的活性以及翻译调控子活性的蛋白质。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至靶蛋白的小分子化合物配体，其中所述的靶蛋白选自B7.1和B7、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和在细胞凋亡通路中的其他配偶体、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶型、PDEIV磷酸二酯酶4型、PDEI I、PDEI II、PDE III、鲨烯环化酶抑制剂、CXCRl、CXCR2、一氧化氮(NO)合成酶、环氧化酶1、环氧化酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白质即Gq、组胺受体、5-脂肪氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、GAPDH锥虫、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAW STAT、RXR和类似物、HIVl蛋白酶、HIVl整合酶、流感神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药(MDR)、蛋白质P-糖蛋白、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸酶p561ck、CD4、CD5、1L-2受体、1L-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、选择素、CD40/CD40L、肌苷一磷酸脱氢酶、p38MAP激酶、RaslRaflMEWERK通路、白介素-1转化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶、鼻病毒、3C蛋白酶、单纯性疱疹病毒-I(HSV-I)、蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制子、胆汁酸转运抑制子、5α还原酶抑制子、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体(P2Y 1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法尼基移酶、香叶基香叶基转移酶、NGF的TrkA受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-II KDR、玻连蛋白受体、整合素受体、Her-21神经鞘、端粒酶抑制、细胞溶质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶、蜕皮激素20-单氧酶、GABA门控氯离子通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感的钠通道蛋白、钙释放通道和氯离子通道、乙酰辅酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮酰莽草酸磷酸合成酶。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开上述任一通式或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及上述任一通式或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及上述任一通式或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防通过体内与小脑蛋白蛋白质结合而治疗的病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及上述任一通式或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
本公开还涉及一种治疗或预防通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述任一通式或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗或预防通过体内与小脑蛋白蛋白质结合而治疗的病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述任一通式或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种上述任一通式或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及上述任一通式或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症。
本公开进一步涉及上述任一通式或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防通过体内与小脑蛋白蛋白质结合而治疗的病症。
本公开进一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症。本公开中如上所述的通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症和通过体内与小脑蛋白蛋白质结合而治疗的病症优选选自异常细胞增殖、肿瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、传染性疾病和炎性疾病；更优选为肿瘤和传染性疾病。其中所述的肿瘤为癌症；优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、白血病、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤、血管肉瘤、外周神经上皮瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、甲状腺癌、食道癌、霍奇金氏瘤、维尔姆斯瘤和畸胎癌；更优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤和卵巢瘤。其中所述的传染性疾病选自流感、病毒性肺炎、禽流感、脑膜炎和淋病的疾病或是感染HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黄病毒、痕病毒、轮状病毒、冠状病毒、EBV、耐药病毒、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆转录病毒、嗜肝DNA病毒、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、非典型菌、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、幽门螺杆菌、衣原体科、支原体科、真菌、原生动物、肠虫、蠕虫、朊病毒或寄生虫的疾病。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“杂烷基”指烷基中的一个或多个-CH2-被选自N、O和S的杂原子所取代；其中所述的烷基如上所定义；杂烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代中的一个或多个取代基。
术语“亚杂烷基”指亚烷基中的一个或多个-CH2-被选自N、O和S的杂原子所取代；其中所述的亚烷基如上所定义；亚杂烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“炔基”指分子中含有碳至少一个碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“亚烯基”指从母体烯基的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其中烯基的定义如上所述。
术语“亚炔基”指从母体炔基的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其中炔基的定义如上所述。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个碳原子(例如3、4、5、6、7和8个)，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003000574820000181
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003000574820000182
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003000574820000191
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003000574820000201
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003000574820000202
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003000574820000203
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003000574820000211
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003000574820000212
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003000574820000213
Figure BDA0003000574820000221
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为(三甲基硅)乙氧基甲基和叔丁氧羰基。
术语“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，优选烷氧基或芳基取代的烷基，更优选C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最优选C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“泛素连接酶”是指促进泛素向特异性底物蛋白质转移、靶向底物蛋白质用于降解的蛋白质家族。例如，小脑蛋白是单独或与E2泛素结合酶组合导致泛素连接到标靶蛋白质上的赖氨酸并且随后靶向特异性蛋白质底物用于通过蛋白酶体降解的E3泛素连接酶蛋白质。因此，E3泛素连接酶单独或与E2泛素结合酶复合是泛素向标靶蛋白质转移的原因。一般来说，泛素连接酶参与聚泛素化，以便第二泛素连接到第一泛素，第三泛素连接到第二泛素，等等。聚泛素化标记蛋白质用于通过蛋白酶体降解。然而，存在一些限于单泛素化的泛素化事件，其中仅单一泛素通过泛素连接酶添加到底物分子。单泛素化蛋白质不被靶向到蛋白酶体用于降解，但可能反而在其细胞位置或功能方面改变，例如经由结合具有能够结合泛素的结构域的其它蛋白质。让事情更复杂的是，泛素上的不同赖氨酸可以由E3靶向以制备链。最常见赖氨酸是泛素链上的Lys48。这是用以制备聚泛素的赖氨酸，其由蛋白酶体识别。
术语“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括结构、调节、激素、酶促、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导)的蛋白质和肽。在一些实施方案中，靶蛋白质包括结构蛋白质、受体、酶、细胞表面蛋白质、与细胞的集成功能相关的蛋白质，包括以下各者中涉及的蛋白质：催化活性、芳香酶活性、运动活性、螺旋酶活性、新陈代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白质、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节因子活性、信号转导因子活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、剌激反应、行为蛋白质、细胞粘附蛋白、细胞死亡中涉及的白质、转运中涉及的蛋白质(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运活性、通道转运活性、载体活性)、通透酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病原、伴随蛋白调节因子活性、核酸结合活性、转录调节因子活性、细胞外构造和生物起源活性、转译调节因子活性。所述蛋白质包括来自真核生物和原核生物的蛋白质，所述真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生虫以及众多其它者，包括作为药物疗法标靶的人类、微生物、病毒、真菌和寄生虫，其它动物包括家养动物)、用于测定抗生素的标革巴的微生物和其它抗微生物药和植物和甚至病毒以及众多其它者。
本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“溶剂化物”是指本公开的化合物与一种或多种，优选地为1-3种，无论是有机的还是无机的溶剂分子的物理结合。该物理结合包括氢键。在某些情况下，例如，当在结晶固体的晶格中掺入一种或多种，优选1-3种溶剂分子时，溶剂化物将被分离。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域公知的。
“前药”是指可以在生理条件下，例如通过在血液中水解，在体内转化以产生活性原药化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶薄层色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)，上海毕得医药，达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系；B：正己烷/乙酸乙酯体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯1
Figure BDA0003000574820000271
第一步
6-溴吲哚啉-1-羧酸叔丁酯1b
将三乙胺(1.53g,15.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.65g,7.6mmol)加入到5-溴吲哚啉1a(1g,5.1mmol,韶远科技(上海)有限公司)的二氯甲烷(20mL)溶液中，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1b(1.4g)，产率：93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(br,1H),7.05(dd,1H),6.98(d,1H),3.98(t,2H),3.02(t,2H),1.56(s,9H).
第二步
6-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯1c
向化合物1b(650mg,2.2mmol)和尿嘧啶(293mg,2.6mmol,国药集团化学试剂有限公司)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入碘化亚铜(125mg,0.65mmol)，碳酸钾(602mg,4.4mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己二胺(155mg,1.1mmol)。将反应体系用氮气保护后密封，加热至60℃搅拌反应16小时。将反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相合并后减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物1c(140mg)，产率：20％。
第三步
6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯1
将化合物1c(70mg,0.21mol)溶解于甲醇(3mL)中然后加入10％钯炭催化剂(30mg)。反应体系在氢气氛围下搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物1(34mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：276.1[M-55]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(brs,1H),7.46(brs,1H),7.16(d,1H),6.88(d,1H),4.00(t,2H),3.84(t,2H),3.09(t,2H),2.81(t,2H),1.54(s,9H)。
实施例2
5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯2
Figure BDA0003000574820000281
采用实施例1的合成路线，将第一步原料5-溴吲哚啉替换为6-溴吲哚啉，制得标题化合物2(38mg)。
MS m/z(ESI)：275.9[M-55]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(br,1H),7.43(brs,1H),7.10(s,1H),7.05(dd,1H),4.00(t,2H),3.81(t,2H),3.10(t,2H),2.82(t,2H),1.56(s,9H)。
实施例3
6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-甲基吲哚啉-1-甲酰胺3
Figure BDA0003000574820000282
第一步
N-甲基-6-硝基吲哚啉-1-甲酰胺3b
将6-硝基吲哚啉3a(500mg,3.1mmol，阿达玛斯试剂有限公司)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三乙胺(1.54g,15.3mmol)，室温反应10分钟。冰浴冷却，分批加入三光气(2.7g,9.1mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩，残留物溶于四氢呋喃(10mL)，加入2M甲胺/四氢呋喃溶液(3mL,6mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物3b(350mg)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：222.1[M+1]。
第二步
6-氨基-N-甲基吲哚啉-1-甲酰胺3c
向化合物3b(350mg,1.6mmol)中加入甲醇(10mL)和水(4mL)，然后加入铁粉(442mg,7.9mmol)，氯化铵(507mg,9.5mmol)，80℃反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。向所得残余物中加入20mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝8/1)混合溶液，搅拌5分钟，过滤，滤饼真空干燥，得到标题化合物3c(250mg)，产率：82％。
MS m/z(ESI)：192.1[M+1]。
第三步
6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-甲基吲哚啉-1-甲酰胺3
将化合物3c(125mg,0.65mmol)，丙烯酸(189mg,2.62mmol)混合，加热至100℃，搅拌3小时。向反应液中加入醋酸(1mL)，反应在100℃保温搅拌10分钟。然后加入尿素(234mg,3.90mmol)，反应在120℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化所得残余物，得到标题化合物3(15mg)，产率：8％。
MS m/z(ESI)：289.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H),7.77(s,1H),7.12(d,1H),6.77-6.75(m,1H),6.63-6.61(m,1H),3.88(t,2H),3.70(t,2H),3.09(t,2H),2.74-2.65(m,5H)。
实施例4
6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吲哚啉-1-羧酸甲酯4
Figure BDA0003000574820000291
第一步
6-硝基吲哚啉-1-羧酸甲酯4a
将化合物3a(1g,6.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(1.23g,12.1mmol)，冰浴冷却，滴加氯甲酸甲酯(600mg,6.35mmol)，室温反应过夜。反应液用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物4a(900mg)，产率：66％。
MS m/z(ESI)：223.1[M+1]。
第二步
6-氨基吲哚啉-1-羧酸甲酯4b
向化合物4a(400mg,1.8mmol)中加入甲醇(10mL)和水(5mL)，然后加入铁粉(502mg,9mmol)和氯化铵(578mg,10.8mmol)，80℃反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。向所得残余物中加入20mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝8/1)混合溶液，搅拌5分钟，过滤，得到标题化合物4b(310mg)，产率：89％。
MS m/z(ESI)：193.1[M+1]。
第三步
6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吲哚啉-1-羧酸甲酯4
将化合物4b(200mg,1.04mmol)，丙烯酸(299mg,4.15mmol)混合，加热至100℃，搅拌3小时。向反应液中加入醋酸(3mL)，反应在100℃保温搅拌10分钟。然后加入尿素(375mg,6.24mmol)，反应在120℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化所得残余物，得到标题化合物4(26mg)，产率：9％。
MS m/z(ESI)：290.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.22(d,1H),6.90-6.88(m,1H),3.99(t,2H),3.74-3.72(m,5H),3.10-3.06(m,2H),2.72-2.67(m,2H)。
实施例5
1-(1-乙酰基-5-甲氧基吲哚啉-6-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮5
Figure BDA0003000574820000301
将1-(6-氨基-5-甲氧基吲哚啉-1-基)乙酮5a(500mg,2.4mmol,上海毕得医药科技有限公司)，丙烯酸(699mg,9.7mmol)混合，加热至100℃，保温搅拌3小时。冷却后，向反应中加入冰醋酸(3mL)，加热至100℃，保温搅拌10分钟。然后加入尿素(908mg,15.1mmol)，反应在120℃搅拌过夜。反应液用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化所得残余物，得到标题化合物5(350mg)，产率：47％。
MS m/z(ESI)：304.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.26(s,1H),7.89(s,1H),7.03(s,1H),4.09(t,2H),3.75(s,3H),3.65-3.45(m,2H),3.14(t,2H),2.79-2.59(m,2H),2.12(s,3H)。
实施例6
1-(5-甲氧基-1-甲基吲哚啉-6-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮6
Figure BDA0003000574820000311
第一步
1-(5-甲氧基吲哚啉-6-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮6a
将化合物5(230mg,0.76mmol)加入乙醇(10mL)中，加入12M浓盐酸(10mL)。反应加热到80℃搅拌8小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化所得残余物，得到标题化合物6a(140mg)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：262.1[M+1]。
第二步
1-(5-甲氧基-1-甲基吲哚啉-6-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮6
将化合物6a(50mg,0.19mmol)，37％甲醛水溶液(94mg,1.2mmol)加入甲醇(2mL)中，然后分批加入氰基硼氢化钠(61mg,0.97mmol)。搅拌反应1小时。反应液用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化所得残余物，得到标题化合物6(30mg)，产率：56％。
MS m/z(ESI)：276.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.23(s,1H),6.91(s,1H),6.43(s,1H),3.68(s,3H),3.58(t,2H),3.19(t,2H),2.85(t,2H),2.64(t,2H),2.62(s,3H)。
测试例：
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1本公开化合物和E3泛素连接酶小脑蛋白(CRBN)的结合活性
本公开化合物和E3泛素连接酶CRBN的结合活性由本公开化合物抑制HEK293细胞(ATCC，CRL-1573)中表达的NanoLuc-CRBN和NanoBRETTM In-cell CRBN Tracer结合的活性反映。使用NanoBRETTM TE In-Cell CRBN试剂盒(Promega，Cat#CS1810C135)中的NanoLuc-CRBN质粒转染HEK293细胞。在6孔板每孔中接种1×106的HEK293细胞，用含有10％胎牛血清的DMEM/High Glucose(GE Healthcare，Cat#SH30243.01)完全培养基培养。使用LipofectamineTM 3000转染试剂(Invitrogen，Cat#L3000015)，每孔细胞转染0.5μg的NanoLuc-CRBN质粒，置于37度培养箱中孵育过夜。
转染后的HEK293细胞经胰酶消化后用无酚红Opti-MEM培养基(Gibco，Cat#11058021)洗一遍。然后用无酚红Opti-MEM培养基将细胞密度调整为2.2×105个/mL，在白色平底384孔板(Corning，Cat#3574)中每孔加入45μL即10000个细胞。用Bravo自动分液系统将待测化合物在DMSO中配制成首浓度为2mM，3倍梯度稀释的10个浓度点。用无酚红Opti-MEM培养基将化合物进一步进行10倍稀释，在384孔板中每孔加入5μL稀释后的化合物与细胞混合，置于37度培养箱孵育1小时。用DMSO将400μM的细胞内CRBN示踪物稀释至50μM，然后再用试剂盒中的NanoBRET示踪物稀释缓冲液进一步稀释至10μM，在384孔板中每孔加入2.5μL稀释后的示踪物，没有示踪物的对照孔加入缓冲液稀释的相应体积的DMSO，用排枪反复吹吸混匀后置于37度培养箱孵育2小时。用无酚红Opti-MEM将试剂盒中的底物和抑制剂分别稀释166.7和500倍，配制底物溶液。384孔板中每孔加入25μL底物溶液，用排枪反复吹吸混匀。用PHERAstar FS酶标仪的Luminescence dual emission模块读取450nm(Donoremission)和610nm(Acceptor emission)荧光值，按照公式[(Acceptorsample/Donorsample)–(Acceptorno tracer control/Donorno tracer control)]×1000计算BRET比率值。将没有示踪物的阴性对照孔的BRET比率值设为100％抑制，将无化合物孔的BRET比率值设为0％抑制。计算化合物各浓度对CRBN蛋白与示踪物结合的抑制率，使用GraphPad Prism软件绘制化合物的量效曲线并计算IC50值。
本公开化合物与E3泛素连接酶CRBN的结合活性如下表所示。
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
1 2.9
2 7.8
3 8.3
4 6.8
5 8.8
6 10.9
结论：本公开化合物能很好的结合E3泛素连接酶小脑蛋白(CRBN)。

Claims (20)

1.一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中CLM是通式(IM)所示的小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物；
Figure FDA0003000574810000011
其中：
环A为4至14元杂环基，所述杂环基至少含有1个氮原子；
R1各自相同或不同，且各自独立地选自共价键、氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2各自相同或不同，且各自独立地选自共价键、氢原子、烷基、卤素、烷基、氘代烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Ra选自氢原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rb和Rc各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
L为连接单元，其一端与式(IM)上任一R2上任意可取代位点通过共价键相连接，另一端与PTM相连接；
PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其通过共价键与L相连接；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IM)化合物为通式(IIM)所示的小脑蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物：
Figure FDA0003000574810000021
其中：
W1、W2和W3相同或不同，且各自独立地选自CR2aR2b或NR2；条件是W1、W2和W3中至少有一个为NR2；
R2a和R2b各自相同或不同，且各自独立地选自共价键、氢原子、烷基、卤素、烷基、氘代烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
W1、W2和W3上任意可取代位点通过共价键与连接单元L相连接，L的另一端与PTM相连接；
R1、R2、Ra、Rb、Rc、L、PTM和m如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IM)化合物为通式(IIIM)或通式(IVM)所示的小脑蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物：
Figure FDA0003000574810000022
其中：
R2上任意可取代位点通过共价键与连接单元L相连接，L的另一端与PTM相连接；
R1、R2、L、PTM和m如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自L1、L2、R1L、R2L、Q1、Q2、
Figure FDA0003000574810000031
Figure FDA0003000574810000032
L1和L2相同或不同，且各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR3-、-CR4R5-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR6-和-NR6C(O)-；
R1L和R2L相同或不同，且各自独立地选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Q1和Q2相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基，杂环基，芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自R1L、
Figure FDA0003000574810000033
Figure FDA0003000574810000034
Figure FDA0003000574810000041
Q1、Q2、R1L、R2L、L1和L2如权利要求中6所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自：
Figure FDA0003000574810000042
j为0至10的整数；且
k为0至10的整数。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其选自结合至雌性激素受体的化合物、结合至靶向雄性激素受体的化合物、结合至激酶抑制剂、结合至磷酸酶抑制剂、MDM2抑制剂、结合至靶向包含人BET布罗莫结构域的蛋白质的化合物、Hsp90抑制剂、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、结合至靶向RAF受体的化合物、结合至靶向FKBP的化合物、血管生长抑制剂、抑制免疫力的化合物、结合至靶向芳烃受体的化合物、靶向甲状腺激素受体的化合物、结合至靶向HIV蛋白酶的化合物、结合至靶向HIV整合酶的化合物、结合至靶向HCV蛋白酶的化合物或结合至靶向酰基蛋白质硫酯酶1和/或2的化合物；优选地，PTM选自结合至雌性激素受体的化合物、结合至靶向雄性激素受体的化合物、激酶抑制剂、结合至靶向包含人BET布罗莫结构域的蛋白质的化合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至雌性激素受体的化合物，优选选自：
Figure FDA0003000574810000051
其中：
E为O原子或NH；
Z为共价键，或选自O原子，NRm和CH2；
M1、M2、M3、M4和M5相同或不同，且各自独立地为N原子或CRn；
R1p相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2p、R3p和R4p相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R3p和R4p与连接的碳原子一起形成环烷基或杂烷基；
R5p选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6p各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7p各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rm选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rn选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
h为0、1、2、3、4或5；
q为0、1、2、3、4或5；且
y为0、1、2、3、4或5。
9.根据权利要求8所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为选自：
Figure FDA0003000574810000061
Figure FDA0003000574810000071
10.一种通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，
Figure FDA0003000574810000072
其中：
环A为4至14元杂环基，所述杂环基至少含有1个氮原子；
R1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、烷基、氘代烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Ra选自氢原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rb和Rc各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4。
11.根据权利要求10所述的通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
Figure FDA0003000574810000081
12.根据权利要求1至9中任一项所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其中所述的靶蛋白选自结构蛋白质；受体；酶；细胞表面蛋白质；与细胞整合功能相关的蛋白质，其包括涉及催化活性、芳香酶活性、运动活动、解旋酶活性、代谢过程、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白质；具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节活性、信号转导活性、结构分子活性、结合活性、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通信、生物过程调节、发育、细胞分化、刺激反应的蛋白质；行为蛋白质；细胞粘附蛋白质；涉及细胞坏死的蛋白质；涉及转运的蛋白质，其包括蛋白质转运活性、细胞核转运活性、离子转运活性、通道转运活性、载体活性、透性酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病机理、伴侣蛋白调控子活性、核酸结合活性、转录调控因子活性、细胞外组织和生物起源的活性以及翻译调控子活性的蛋白质。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至靶蛋白的小分子化合物配体，其中所述的靶蛋白选自B7.1和B7、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和在细胞凋亡通路中的其他配偶体、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶型、PDEIV磷酸二酯酶4型、PDEI I、PDEI II、PDE III、鲨烯环化酶抑制剂、CXCRl、CXCR2、一氧化氮(NO)合成酶、环氧化酶1、环氧化酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白质即Gq、组胺受体、5-脂肪氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、GAPDH锥虫、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAW STAT、RXR和类似物、HIVl蛋白酶、HIVl整合酶、流感神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药(MDR)、蛋白质P-糖蛋白、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸酶p561ck、CD4、CD5、1L-2受体、1L-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、选择素、CD40/CD40L、肌苷一磷酸脱氢酶、p38MAP激酶、RaslRaflMEWERK通路、白介素-1转化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶、鼻病毒、3C蛋白酶、单纯性疱疹病毒-I(HSV-I)、蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制子、胆汁酸转运抑制子、5α还原酶抑制子、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体(P2Y 1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法尼基移酶、香叶基香叶基转移酶、NGF的TrkA受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-II KDR、玻连蛋白受体、整合素受体、Her-21神经鞘、端粒酶抑制、细胞溶质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶、蜕皮激素20-单氧酶、GABA门控氯离子通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感的钠通道蛋白、钙释放通道和氯离子通道、乙酰辅酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮酰莽草酸磷酸合成酶。
14.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗或预防通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的药物中的用途。
16.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗或预防通过体内与小脑蛋白蛋白质结合而治疗的病症的药物中的用途。
17.根据权利要求15和16中所述的用途，其中所述的病症选自异常细胞增殖、肿瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、传染性疾病和炎性疾病；优选为肿瘤和传染性疾病。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述的肿瘤为癌症；优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、白血病、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤、血管肉瘤、外周神经上皮瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、甲状腺癌、食道癌、霍奇金氏瘤、维尔姆斯瘤和畸胎癌；更优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤和卵巢瘤。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述的传染性疾病选自流感、病毒性肺炎、禽流感、脑膜炎和淋病或是感染HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黄病毒、痕病毒、轮状病毒、冠状病毒、EBV、耐药病毒、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆转录病毒、嗜肝DNA病毒、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、非典型菌、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、幽门螺杆菌、衣原体科、支原体科、真菌、原生动物、肠虫、蠕虫、朊病毒或寄生虫的疾病。
20.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
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