CN112262134A - 小脑蛋白配体和包括其的双官能化合物 - Google Patents

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Abstract

本说明书涉及小脑蛋白E3连接酶结合化合物，所述小脑蛋白E3连接酶结合化合物包含包括其的双官能化合物，所述化合物可用作靶向泛素化的调节剂，尤其是各种多肽和其它蛋白质的抑制剂，所述抑制剂被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。具体地，本说明书提供了化合物，所述化合物在一端上含有与所述小脑蛋白E3泛素连接酶结合的配体，并且在另一端上含有与靶蛋白结合的部分，使得所述靶蛋白位于所述泛素连接酶附近以实现所述蛋白质的降解(和抑制)。可以合成展现出宽范围的与几乎任何类型的靶向多肽的所述降解/抑制一致的药理学活性的化合物。

Description

小脑蛋白配体和包括其的双官能化合物
相关申请的交叉引用
本公开是要求于2018年4月13日提交的美国非临时申请第15/953108号的优先权的国际申请，所述美国非临时申请是要求于2014年4月14日提交的美国临时申请第61/979,351号的优先权的于2015年4月14日提交的美国非临时申请的部分继续申请并且是要求于2014年4月14日提交的美国临时申请第61/979,351号和于2015年6月4日提交的美国临时申请第62/171,090号的优先权的于2015年7月6日提交的美国非临时申请第14/792,414号的部分继续申请，所有申请以全文引用的方式并入本文中。
通过引用并入
于2016年8月5日提交的公开为美国专利申请公开第2017/0065719号的美国专利申请序列号15/230,354；和于2017年11月1日提交的美国专利申请序列号15/801,243；和于2016年7月11日提交的美国专利申请15/206,497；和于2016年7月13日提交的美国专利申请15/209,648；和于2017年10月11日提交的美国专利申请序列号15/730,728；于2017年12月1日提交的美国专利申请序列号15/829,541；于2018年1月26日提交的美国专利申请序列号15/881,318；和于2015年4月14日提交的公开为美国专利申请公开第2015/0291562号的美国专利申请序列号14/686,640；和于2015年7月6日提交的公开为美国专利申请公开第2016/0058872号的美国专利申请序列号14/792,414；和于2014年7月11日提交的公开为美国专利申请公开第2014/0356322号的美国专利申请序列号14/371,956；和于2016年3月18日提交的公开为美国专利申请公开第2016/0272639号的美国专利申请序列号15/074,820；以及于2018年1月31日提交的美国专利申请序列号15/885,671以全文引用的方式并入本文中。此外，本文所引用的所有参考文献以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本说明书提供了基于酰亚胺的化合物以及相关联的使用方法，所述基于酰亚胺的化合物包含包括基于酰亚胺的化合物的双官能化合物。所述双官能化合物可用作靶向泛素化(尤其是关于各种多肽和其它蛋白质)的调节剂，所述调节剂被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。
背景技术
大多数小分子药物在紧密且明确限定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于蛋白-蛋白相互作用的所涉及接触表面大且沟槽浅或界面平坦，所以蛋白-蛋白相互作用众所周知地难以使用小分子进行靶向。E3泛素连接酶(数百种在人类中是已知的)赋予针对泛素化的底物特异性，并且由于所述泛素连接酶对某些蛋白底物的特异性，因此其是比一般的蛋白酶体抑制剂更具吸引力的治疗剂。部分地由于配体必须破坏蛋白-蛋白相互作用的事实，E3连接酶的配体的开发已经证明是具有挑战性的。然而，最近开发已经提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现努特林(nutlin)——第一种小分子E3连接酶抑制剂以来，据报道存在靶向E3连接酶的另外的化合物，但所述领域尚未开发。
一种具有治疗潜力的E3连接酶是逢希伯-林道(von Hippel-Lindau，VHL)肿瘤抑制因子。VHL包括包含延伸蛋白(elongin)B和C的底物识别亚基/E3连接酶复合物VCB以及包含Cullin-2和Rbx1的复合物。VHL的主要底物是缺氧诱导因子1α(HIF-1α)——一种转录因子，所述转录因子响应于低氧水平而上调如促血管生成生长因子VEGF和红细胞诱导性细胞因子促红细胞生成素等基因。产生了逢希伯-林道(VHL)到E3连接酶VCB的底物识别亚基的第一小分子配体——癌症、慢性贫血和局部缺血的重要靶标，并且获得了确认化合物模拟转录因子HIF-1α——VHL的主要底物的结合模式的晶体结构。
小脑蛋白(cereblon)是一种在人体中由CRBN基因编码的蛋白质。CRBN直系同源物从植物到人类都是高度保守的，这强调了其生理重要性。小脑蛋白与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)、Cullin-4A(CUL4A)和cullin 1的调节子(ROC1)形成E3泛素连接酶复合物。此复合物使许多其它蛋白质泛素化。通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的小脑蛋白泛素化导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)的水平增加。FGF8进而调节许多发育过程，如肢体和听觉囊泡的形成。最终结果是，此泛素连接酶复合物对于胚胎中的肢体生长是重要的。在不存在小脑蛋白的情况下，DDB1与DDB2形成充当DNA损伤结合蛋白的复合物。
已被批准用于治疗许多免疫学适应症的沙利度胺(thalidomide)还已被批准用于治疗某些赘生性疾病，包含多发性骨髓瘤。除了多发性骨髓瘤以外，沙利度胺以及其若干类似物目前还正在研究用于治疗各种其它类型的癌症。尽管沙利度胺抗肿瘤活性的确切机制仍在不断涌现，但已知其可以抑制血管生成。讨论酰亚胺生物学的最新文献包含鲁(Lu)等人《科学(Science)》343,305(2014)和克伦克
Figure BDA0002804525490000021
等人《科学》343,301(2014)。
显著地，已知沙利度胺及其类似物(例如，泊马度胺(pomolinamiode)和来那度胺(lenalinomide))与小脑蛋白结合。这些药剂与小脑蛋白结合，从而改变复合物的特异性，以诱导Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)——多发性骨髓瘤生长所必需的转录因子的泛素化和降解。事实上，小脑蛋白的较高表达与酰亚胺药物治疗多发性骨髓瘤的功效增加有关。
在本领域中存在对疾病(尤其是增生和癌症，如多发性骨髓瘤)的有效治疗的持续需要。然而，非特异性效果以及不能完全靶向和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍然是开发有效抗癌药剂的障碍。如此，利用或增强小脑蛋白的底物特异性并同时“可调”使得可以靶向并调节具有特异性的宽范围的蛋白质类别的小分子治疗剂作为治疗剂时将是非常有用的。
发明内容
本公开描述了用于将内源性蛋白募集到E3泛素连接酶以进行降解的双官能化合物和其使用方法。具体地，本公开提供了双官能或蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其可用作各种多肽和其它蛋白质的靶向泛素化的调节剂，所述调节剂然后被如本文所描述的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。本文所提供的化合物的优点在于，与实际上来自任何蛋白质类别或家族的靶向多肽的降解/抑制一致，宽范围的药理学活性是可能的。另外，本说明书提供了使用有效量的如本文所描述的化合物来治疗或改善疾病病状(如癌症，例如多发性骨髓瘤)的方法。
因此，在一方面，本公开提供了如本文所描述的新颖基于酰亚胺的化合物。
另一方面，本公开提供了双官能或PROTAC化合物，所述化合物包括E3泛素连接酶结合部分(即，E3泛素连接酶或“ULM”基团的配体)和与靶蛋白(即，靶向配体或“PTM”基团的蛋白质/多肽)结合的部分，使得所述靶蛋白/多肽位于所述泛素连接酶附近以实现所述蛋白质的降解(和抑制)。在优选的实施例中，ULM是小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(即“CLM”)。例如，可以将所述双官能化合物的结构描绘为：
Figure BDA0002804525490000031
仅以举例的方式提供了PTM和CLM部分的相应位置以及其如本文所展示的数目并且无意以任何方式限制所述化合物。如本领域技术人员将理解的，可以合成如本文所描述的双官能化合物使得相应官能部分的数目和位置可以根据需要变化。
在某些实施例中，所述双官能化合物进一步包括化学连接基团(“L”)。在本实例中，可以将所述双官能化合物的结构描绘为：
Figure BDA0002804525490000041
其中PTM是蛋白/多肽靶向部分，L是连接基团，并且CLM是小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分。
在某些优选实施例中，所述E3泛素连接酶是小脑蛋白。如此，在某些另外的实施例中，所述双官能化合物的CLM包括化学物质，如酰亚胺、酰胺、硫代酰胺、硫代酰亚胺衍生的部分。在另外的实施例中，CLM包括邻苯二甲酰亚胺基或其类似物或衍生物。在仍另外的实施例中，CLM包括邻苯二甲酰亚胺基-戊二酰亚胺基或其类似物或衍生物。在仍另外的实施例中，CLM包括由沙利度胺、来那度胺、泊马利度胺及其类似物或衍生物组成的组中的成员。
在某些实施例中，如本文所描述的化合物包括多个CLM、多个PTM、多个化学连接基团或其组合。
在本文所描述的任何方面或实施例中，ULM(泛素化连接酶调节剂)可以是逢希伯-林道E3泛素连接酶(VHL)结合部分(VLM)或小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(CLM)或小鼠双微同源物2(MDM2)E3泛素连接酶结合部分(MLM)或IAP E3泛素连接酶结合部分(即“ILM”)。在本文所描述的任何方面或实施例中，所述双官能化合物包含至少一个选自由以下组成的组的另外的E3连接酶结合部分：VLM、VLM'、CLM、CLM'、MLM、MLM'、ILM、ILM'或其组合。例如，可能存在至少1、2、3、4或5个另外的E3连接酶结合部分。
在另外的方面，本说明书提供了治疗组合物，其包括有效量的本文所描述的化合物或其盐形式，以及药学上可接受的载剂。治疗组合物调节患者或受试者(例如，如人等动物)中的蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过经过降解的蛋白质调节的疾病状态或病状。在某些实施例中，本文所描述的治疗组合物可以用于实现所关注蛋白质的降解，以治疗或改善疾病，例如癌症。在又另一方面，本公开提供了一种在细胞中泛素化/降解靶蛋白的方法。在某些实施例中，所述方法包括施用包括CLM和PTM的如本文所描述的双官能化合物，优选地通过连接基团部分连接的双官能化合物，如本文另外描述的，其中CLM与PTM偶联，并且其中CLM识别泛素途径蛋白(例如，泛素连接酶，优选地E3泛素连接酶，例如小脑蛋白)并且PTM识别靶蛋白使得当靶蛋白位于泛素连接酶附近时，靶蛋白将发生降解，从而导致降解/抑制靶蛋白的作用和控制蛋白质水平。对本公开所提供的蛋白质水平的控制提供了疾病状态或病状的治疗，所述疾病状态或病状通过降低患者细胞中的所述蛋白质的水平而通过靶蛋白进行调节。
在另外的方面，本说明书提供了一种用于评估(即，测定和/或测量)CLM的结合亲和力的方法。在某些实施例中，所述方法包括：提供测试药剂或所关注化合物，例如，具有酰亚胺部分的药剂或化合物，所述酰亚胺部分例如邻苯二甲酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基-戊二酰亚胺基、衍生化的沙利度胺、衍生化的来那度胺或衍生化的泊马度胺；以及将测试药剂或化合物的小脑蛋白结合亲和力和/或抑制活性与已知结合或抑制小脑蛋白的活性的药剂或化合物进行比较。
在仍另一方面，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者(例如，如人等动物)的疾病、病症或症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用组合物，所述组合物包括有效量的(例如，治疗有效量的)本文所描述的化合物或其盐形式以及药学上可接受的载剂，其中所述组合物可有效治疗或改善受试者的疾病、或病症或症状。
另一方面，本说明书提供了用于使用根据本公开的化合物鉴定生物系统中的所关注蛋白质的降解的效果的方法。
前述通用应用领域仅以实例的方式给出并且不旨在限制本公开和所附权利要求的范围。根据本发明的权利要求、说明书和实例，本领域的普通技术人员将理解与本公开的组合物、方法和工艺相关的另外的目的和优点。例如，可以以多种组合利用本发明的各个方面和实施例，本说明书明确地设想了所有方面和实施例。这些另外的优点目的和实施例明确地包含在本公开的范围内。通过引用并入用于阐明本发明的背景并且在特定情况下提供有关实践的另外的细节的本文所使用的出版物和其它材料。
附图说明
并入在本说明书中并且形成本说明书的一部分的附图展示了本公开的若干实施例，并且与本说明书一起用来解释本发明的原理。附图仅出于说明本发明的实施例的目的，并且不应被解释为限制本发明。通过以下结合示出本发明的说明性实施例的附图的详细描述，本发明的另外的目的、特征和优点将变得显而易见，在附图中：
图1A和1B.PROTAC功能的一般原理的说明。(A)示例性PROTAC包括蛋白质靶向部分(PTM；深色阴影矩形)、泛素连接酶结合部分(ULM；浅阴影三角形)以及任选地将PTM偶联或拴系到ULM的连接基团部分(L；黑色线)。(B)展示了如本文所述的PROTAC的功能用途。简而言之，ULM识别特异性E3泛素连接酶并与其结合，并且PTM结合并募集使其紧密接近E3泛素连接酶的靶蛋白。通常，E3泛素连接酶与E2泛素缀合蛋白复合，并且单独地或通过E2蛋白催化泛素(黑色圆圈)通过异肽键与靶蛋白上的赖氨酸附接。然后靶向多泛素化蛋白(最右边)以通过细胞的蛋白酶体机构进行降解。
具体实施方式
以下是提供的详细描述，以辅助本领域技术人员实施本公开。在不脱离本公开的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可以对本文所描述的实施例进行修改和改变。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利、附图和其它参考文献以全文引用的方式明确并入本文中。
当前描述了涉及以下令人惊讶且出乎意料的发现的组合物和方法：一旦E3泛素连接酶蛋白(例如，小脑蛋白)和靶蛋白通过结合E3泛素连接酶蛋白和靶蛋白的双官能或嵌合构建体相邻地放置，所述E3泛素连接酶蛋白就使靶蛋白泛素化。因此，本公开提供了包括E3泛素连接酶结合部分(“ULM”)的此类化合物和组合物，所述ULM与蛋白靶标结合部分(“PTM”)偶联，这引起所选靶蛋白的泛素化，从而导致通过蛋白酶体使靶蛋白降解(参见图1A和1B)。本公开还提供了一种组合物的库及其用途。
在某些方面，本公开提供了化合物，所述化合物包括能够与泛素连接酶(如IAP、VHL、MDM2或cerblon)结合的配体，例如小分子配体(即分子量低于2,000、1,000、500或200道尔顿)。所述化合物还包括部分，所述部分能够与靶蛋白结合，其结合方式使得靶蛋白接近泛素连接酶放置以实现对所述蛋白质的降解(和/或抑制)。除上述以外，小分子可以意指分子是非肽基的，即通常不认为其是肽，例如包括少于4、3或2个氨基酸。根据本说明书，PTM、ULM或PROTAC分子可以是小分子。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本说明书所使用的术语仅用于描述特定实施例，而不旨在限制本发明。
在提供值范围的情况下，应当理解，介于所述范围的上限与下限之间的每个中间值(到下限的十分之一单位，除非上下文清楚地另外指明)(如在含有许多碳原子的基团的情况下，在那种情况下，提供每个落入所述范围内的碳原子数)以及在所述范围内的任何其它所陈述的值或中间值均涵盖在本发明内。这些更小范围的上限和下限可以独立地包含在更小范围之内、还涵盖在本发明之内，这受制于在所陈述范围内任何确切排除的限制。在所陈述的范围包含限值中的一个或两个限值的情况下，排除那些被包含在内的限值中的任一个或两个限值的范围还包含在本发明内。
以下术语用于描述本发明。在本文中没有具体定义术语的情况下，本领域普通技术人员向所述术语给定本领域公认的含义，从而在上下文中应用所述术语来描述本发明。
如本文和所附权利要求中所使用的，冠词“一个和一种(a/an)”在本文中用于指代所述冠词的语法对象的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象，除非上下文清楚地另外指明。通过举例，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
如本文在说明书和权利要求中所使用的，短语“和/或”应当理解为意指如此结合的要素中的“任一个或两个”，即要素在一些情况下结合地存在而在其它情况下分开存在。用“和/或”列出的多个要素应以相同的方式解释，即如此结合的要素中的“一个或多个”。除了由“和/或”从句具体标识的要素之外，其它要素可以任选地存在，无论是与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当结合如“包括”等开放式语言使用时，对“A和/或B”的引用可以在一个实施例中仅指代A(任选地包含除B之外的要素)；在另一个实施例中仅指代B(任选地包含除A之外的要素)；在又另一个实施例中指代A和B两者(任选地包含其它要素)；等。
如本文中在本说明书和权利要求中所使用的，“或”应被理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当将列表中的项分开时，“或”或“和/或”应被解释为包含性的，即包含许多要素或要素列表中的至少一个要素，但还包含多于一个要素以及任选地其它未列出的项目。只有明确地指示相反的术语，如“……中的仅一个”或“……中的恰好一个”或者在权利要求中使用时，“由……组成”将指代包含多个要素或要素列表中的恰好一个要素。一般而言，当前面带有排他性术语，如“任一个”、“……中的一个”、“……中的仅一个”、或“……中的确切一个”时，如本文所使用的术语“或”应当仅被解释为指示排他性替代形式(即“一个或另一个，但非两者”)。
在权利要求以及以上说明书中，所有过渡性短语，如“包括”、“包含”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“容纳”、“由……构成”等应被理解为是开放式的，即意指包含但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节所述的，只有过渡性短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别是封闭式或半封闭式过渡性短语。
如在本说明书和权利要求中所使用的，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应当被理解为意指选自要素列表中的任一个或多个要素的至少一个要素、但不一定包含要素列表内具体列出的每一个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中的要素的任何组合。这个定义还允许可以任选地存在除在短语“至少一个”所指的要素列表内具体标识的要素之外的要素，而无论是否与具体标识的那些元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施例中可以指代至少一个、任选地包含多于一个A，而不存在B(并且任选地包含除B之外的要素)；在另一个实施例中，可以指代至少一个、任选地包含多于一个B，而不存在A(并且任选地包含除A之外的要素)；在又另一个实施例中，可以指代至少一个、任选地包含多于一个A，以及至少一个、任选地包含多于一个B(并且任选地包含其它要素)；等。
还应该理解，除非上下文明确相反地指出，否则在本文所描述的包含多于一个步骤或动作的某些方法中，方法的步骤或动作的顺序不一定限于叙述方法的步骤或动作的顺序。
术语“共同施用(co-administration)”和“共同施用(co-administering)”或“组合疗法”指代同时施用(同时施用两种或更多种治疗剂)和时变施用(在与施用另外的一种或多种治疗剂不同的时间施用一种或多种治疗剂)，只要治疗剂在一定程度上同时存在于患者中，优选地以有效量存在于患者中。在某些优选的方面，本文所述的本发明的化合物中的一种或多种化合物与至少一种另外的生物活性剂(尤其包含抗癌剂的生物活性药剂)组合共同施用。在特别优选的方面，化合物的共同施用产生协同活性和/或疗法，包含抗癌活性。
除非另有说明，否则如本文所使用的，术语“化合物”指代本文所公开的任何具体化合物，并且包含互变异构体、区域异构体、几何异构体，以及在适用时包含光学异构体(对映异构体)和其其它立体异构体(非对映异构体)的立体异构体，以及药学上可接受的盐和衍生物(包含在上下文中在适当的情况下其前药和/或氘化形式)。设想的氘化小分子是其中药物分子中含有的氢原子中的一个或多个氢原子已被氘置换的那些氘化小分子。
在其在上下文中的用途内，术语化合物通常指代单一化合物，但还可以包含其它化合物，如立体异构体、区域异构体和/或光学异构体(包含外消旋混合物)以及所公开的化合物的特异性对映异构体或对映异构体富集的混合物。所述术语在上下文中还指代已被改性的以促进化合物施用或递送于活性部位的化合物的前药形式。应当注意的是，在描述本发明的化合物时，描述了许多取代基和与其相关联的变量等。本领域普通技术人员应当理解，本文所描述的分子是如下文一般描述的稳定化合物。当示出键时，在所示化合物和化学价键相互作用的众所周知的规则的上下文下，表示或理解双键和单键两者。
术语“泛素连接酶”指代促进泛素向特异性底物蛋白转移从而靶向底物蛋白以进行降解的蛋白质家族。例如，小脑蛋白是E3泛素连接酶蛋白，其单独地或与E2泛素缀合酶结合引起泛素附接到靶蛋白上的赖氨酸，并随后靶向特异性蛋白底物以通过蛋白酶体进行降解。因此，单独地或与E2泛素缀合酶复合的E3泛素连接酶负责将泛素转移到靶向蛋白。通常，泛素连接酶参与多泛素化，使得第二泛素附接到第一泛素；第三泛素附接到第二泛素等。多泛素化标记蛋白以通过蛋白酶体进行降解。然而，存在一些仅限于单泛素化的泛素化事件，其中泛素连接酶仅将单个泛素添加到底物分子上。单泛素化的蛋白不靶向用于降解的蛋白酶体，而是可以例如通过结合具有能够结合泛素的结构域的其它蛋白质来改变其细胞位置或功能。更为复杂的是，E3可以靶向泛素上的不同赖氨酸来制造链。最普遍的赖氨酸是泛素链上的Lys48。这是用于制备泛素的被蛋白酶体识别的赖氨酸。
在整个说明书中使用术语“患者”或“受试者”来描述动物，优选地人或驯养动物，向所述动物提供用根据本公开的组合物进行的治疗，包含预防性治疗。为了治疗对特定动物(如人类患者)具有特异性的那些感染、病状或疾病状态，术语患者指代所述特定动物，包含驯养动物(如狗或猫)或农场动物(如马、牛、羊等)。通常，在本公开中，除非从使用所述术语的上下文中另外说明或暗示，否则术语患者指代人类患者。
术语“有效的”用于描述当在其预期用途的上下文中使用时可以实现预期的结果的化合物、组合物或组分的量。术语有效的包括在本申请中另外描述或使用的所有其它有效量或有效浓度术语。
化合物和组合物
一方面，本说明书提供了化合物，所述化合物包括E3泛素连接酶结合部分(“ULM”)，所述ULM是小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(“CLM”)。在一个实施例中，根据以下结构，CLM与化学连接基团(L)偶联：
(I)L-CLM
其中L是化学连接基团，并且CLM是小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分。本文所展示的化合物中的部分的数量和/或相对位置仅作为实例提供。如本领域技术人员将理解的，可以用相应功能部分的任何期望的数量和/或相对位置来合成如本文所描述的化合物。
除非上下文另有说明，否则术语ULM和CLM以其包含性含义使用。例如，术语ULM包含所有包含那些结合小脑蛋白(即CLM)的ULM。进一步地，术语CLM包含所有可能的小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分。
另一方面，本公开提供了用于通过诱导靶蛋白降解来调节蛋白活性的双官能或多功能PROTAC化合物。在某些实施例中，所述化合物包括与结合靶蛋白的部分(即，蛋白质靶向部分或“PTM”)直接或间接偶联(例如，共价连接)的CLM。在某些实施例中，CLM和PTM通过化学连接基团(L)接合或偶联。CLM识别小脑蛋白E3泛素连接酶，并且PTM识别靶蛋白，并且相应部分与其靶标的相互作用促进通过将靶蛋白放置在泛素连接酶蛋白附近来使靶蛋白降解。可以将示例性双官能化合物描绘为：
(II)PTM-CLM
在某些实施例中，所述双官能化合物进一步包括化学连接基团(“L”)。例如，所述双官能化合物可以描绘为：
(III)PTM-L-CLM
其中PTM是蛋白/多肽靶向部分，L是连接基团，并且CLM是小脑蛋白E3连接酶结合部分。
在某些实施例中，如本文所描述的化合物包括多个PTM(靶向相同或不同的蛋白靶标)、多个CLM、一个或多个ULM(即与另一种E3泛素连接酶(例如，VHL)特异性地结合的部分)或其组合。在本文所描述的实施例的方面中的任一方面，PTM、CLM和ULM可以直接偶联或通过一个或多个化学连接基团或其组合偶联。在另外的实施例中，在化合物具有多个ULM的情况下，ULM可以用于相同的E3泛素连接酶，或者每个相应的ULM可以与不同的E3泛素连接酶特异性地结合。在仍另外的实施例中，在化合物具有多个PTM的情况下，PTM可以结合相同的靶蛋白，或者每个相应的PTM可以与不同的靶蛋白特异性地结合。
在另一个实施例中，本说明书提供了一种化合物，所述化合物包括直接偶联或通过化学连接基团部分(L)偶联的多个CLM。例如，可以将具有两个CLM的化合物描绘为：
(IV)CLM-CLM或
(V)CLM-L-CLM
在某些实施例中，在化合物包括多个CLM的情况下，CLM是相同的。在另外的实施例中，包括多个CLM的化合物进一步包括直接或通过化学连接基团(L)或两者与CLM偶联的至少一个PTM。在某些另外的实施例中，包括多个CLM的化合物进一步包括多个PTM。在仍另外的实施例中，PTM是相同的或任选地不同的。在仍另外的实施例中，其中PTM是不同的，相应的PTM可以结合相同的蛋白靶标或与不同的蛋白靶标特异性地结合。
在另外的实施例中，本说明书提供了一种化合物，所述化合物包括直接地或通过化学连接基团(L)或两者偶联的至少两个不同的CLM。例如，可以将具有两个不同CLM的此类化合物描绘为：
(VI)CLM-CLM'或
(VII)CLM-L-CLM'
其中CLM'指示与CLM结构上不同的小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分。在某些实施例中，化合物可以包括多个CLM和/或多个CLM'。在另外的实施例中，包括至少两个不同的CLM、多个CLM和/或多个CLM'的化合物进一步包括直接地或通过化学连接基团或两者与CLM或CLM'偶联的至少一个PTM。在本文所描述的实施例中的任一个实施例中，包括至少两个不同的CLM的化合物可以进一步包括多个PTM。在仍另外的实施例中，PTM是相同的或任选地不同的。在仍另外的实施例中，其中PTM是不同的，相应的PTM可以结合相同的蛋白靶标或与不同的蛋白靶标特异性地结合。在仍另外的实施例中，PTM本身是ULM或CLM(或ULM'或CLM')。
在优选的实施例中，CLM包括部分，所述部分是小脑蛋白E3泛素连接酶(CRBN)的配体。在某些实施例中，CLM包括来自分子的“酰亚胺”类的化学型。在某些另外的实施例中，CLM包括邻苯二甲酰亚胺基或其类似物或衍生物。在仍另外的实施例中，CLM包括邻苯二甲酰亚胺基-戊二酰亚胺基或其类似物或衍生物。在仍另外的实施例中，CLM包括由沙利度胺、来那度胺、泊马利度胺及其类似物或衍生物组成的组中的成员。
在另外的实施例中，本说明书提供了如本文所描述的化合物，所述化合物包含其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物和多晶型物，包含其药学上可接受的盐形式，例如酸式盐形式和碱式盐形式。
示例性小脑蛋白结合和/或抑制化合物
一方面，本说明书提供了可用于结合和/或抑制小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分的化合物。在某些实施例中，所述化合物具有包含以下中的至少一种的化学结构(例如，所述化合物具有选自由以下组成的组的化学结构)：
新酰亚胺化合物
一方面，本说明书提供了可用于结合和/或抑制小脑蛋白的化合物。在某些实施例中，所述化合物选自由以下化学结构组成的组：
Figure BDA0002804525490000121
Figure BDA0002804525490000131
其中：
式(a)到(e)的W独立地选自基团CH2、CHR、C＝O、SO2、NH、环丙基、环丁基和N-烷基；
W3选自C或N；
式(a)到(e)的每个X不存在，或独立地选自基团O和S；
式(a)到(e)的Y独立地选自基团CH2、-C＝CR'、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
式(a)到(e)的每个Z不存在，或独立地选自基团O和S，除了X和Z两者可能不存在之外；
式(a)到(e)的G和G'独立地选自基团H、烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、OH、R'OCOOR、R'OCONRR”、任选被R'取代的CH2-杂环基以及任选地被R'取代的苄基；
式(a)到(e)的Q1-Q4表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的组取代的碳C；
式(a)到(e)的A独立地选自基团H、烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、环烷基、Cl和F；
式(a)到(e)的R包括但不限于：-CONR'R”、-OR'、-NR'R”、-SR'、-SO2R'、-SO2NR'R”、-CR'R”-、-CR'NR'R”-、(-CR'O)n'R”、-芳基、-杂芳基、-烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR')R”、-P(O)R'R”、-OP(O)(OR')R”、-OP(O)R'R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR'SO2NR'R”、-NR'CONR'R”、-CONR'COR”、-NR'C(＝N-CN)NR'R”、-C(＝N-CN)NR'R”、-NR'C(＝N-CN)R”、-NR'C(＝C-NO2)NR'R”、-SO2NR'COR”、-NO2、-CO2R'、-C(C＝N-OR')R”、-CR'＝CR'R”、-CCR'、-S(C＝O)(C＝N-R')R”、-SF5和-OCF3。
式(a)到(e)的R'和R”独立地选自键、H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R、杂环基，其中每一个被任选地取代；
式(a)到(e)的n'为1-10(例如，1-4)的整数；
式(a)到(e)的
Figure BDA0002804525490000132
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；
Figure BDA0002804525490000141
表示单键或双键；
Figure BDA0002804525490000142
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包括1-4个独立的官能团、任选地经取代的直链或支链烷基(例如，任选地被一个或多个卤素、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代的C1-C6直链或支链烷基)、任选地经取代的芳基(例如，任选地经取代的C5-C7芳基)、任选地经取代的烷基-芳基(例如，包括任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C5-C7芳基中的至少一个或其组合的烷基-芳基)、任选地经取代的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中烷氧基可以被一个或多个卤素、烷基、卤基烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代))、任选地经取代的
Figure BDA0002804525490000143
(例如，任选地被一个或多个卤素、烷基、卤基烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)、任选地经取代的
Figure BDA0002804525490000144
(例如，任选地被一个或多个卤素、烷基、卤基烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)或原子；并且
x、y和z中的每一个独立地为0、1、2、3、4、5或6。
示例性CLM
在本文所描述的化合物中的任一种化合物中，CLM包括选自以下基团的化学结构：
Figure BDA0002804525490000151
Figure BDA0002804525490000161
其中：
式(a)到(f)的W独立地选自基团CH2、CHR、C＝O、SO2、NH、N、任选地经取代的环丙基、任选地经取代的环丁基和N-烷基；
W3选自C或N；
式(a)到(f)的每个X不存在，或独立地选自基团O和S；
式(a)到(f)的Y独立地选自基团CH2、-C＝CR'、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基(hetaryl)、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
式(a)到(f)的每个Z不存在，或独立地选自基团O和S，除了X和Z两者可能不存在之外；
式(a)到(f)的G和G'独立地选自基团H、烷基(直链的、支链的)、OH、R'OCOOR、R'OCONRR”、任选被R'取代的CH2-杂环基以及任选地被R'取代的苄基；
式(a)到(f)的Q1-Q4表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的组取代的碳C；
式(a)到(f)的A独立地选自基团H、烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、环烷基、Cl和F；
式(a)到(f)的R包括但不限于：-CONR'R”、-OR'、-NR'R”、-SR'、-SO2R'、-SO2NR'R”、-CR'R”-、-CR'NR'R”-、(-CR'O)n'R”、-芳基、-杂芳基、-烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR')R”、-P(O)R'R”、-OP(O)(OR')R”、-OP(O)R'R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR'SO2NR'R”、-NR'CONR'R”、-CONR'COR”、-NR'C(＝N-CN)NR'R”、-C(＝N-CN)NR'R”、-NR'C(＝N-CN)R”、-NR'C(＝C-NO2)NR'R”、-SO2NR'COR”、-NO2、-CO2R'、-C(C＝N-OR')R”、-CR'＝CR'R”、-CCR'、-S(C＝O)(C＝N-R')R”、-SF5和-OCF3。
式(a)到(f)的R'和R”独立地选自键、H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R、杂环基，其中每一个被任选地取代；
式(a)到(f)的n'为1-10(例如，1-4)的整数；
Figure BDA0002804525490000162
表示单键或双键；
式(a)到(f)的
Figure BDA0002804525490000171
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；
Rn包括1-4个独立的官能团、任选地经取代的直链或支链烷基(例如，任选地被一个或多个卤素、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代的C1-C6直链或支链烷基)、任选地经取代的芳基(例如，任选地经取代的C5-C7芳基)、任选地经取代的烷基-芳基(例如，包括任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C5-C7芳基中的至少一个或其组合的烷基-芳基)、任选地经取代的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中烷氧基可以被一个或多个卤素、烷基、卤基烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代))、任选地经取代的
Figure BDA0002804525490000172
(例如，任选地被一个或多个卤素、烷基、卤基烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)、任选地经取代的
Figure BDA0002804525490000173
(例如，任选地被一个或多个卤素、烷基、卤基烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)或原子；并且
x、y和z中的每一个独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在本文所描述的任何方面或实施例中，CLM的6元单环环烷基或单环杂环烷基的X和Z中的每一个各自独立地不存在，为O或S，除了X和Z两者可能不存在之外。在本文所描述的任何方面或实施例中，中间环上的X选自O和S，并且CLM的6元单环环烷基或单环杂环烷基的X和Z中的每一个各自独立地不存在，为O或S，除了X和Z两者可能不存在之外。
在本文所描述的某些实施例中，CLM或ULM包括选自以下基团的化学结构：
Figure BDA0002804525490000174
式(g)
其中：
式(g)的W独立地选自基团CH2、C＝O、NH和N-烷基；
式(g)的R独立地选自H、甲基、烷基(例如，C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的))；
式(g)的
Figure BDA0002804525490000183
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包括1-4个独立的官能团、任选地经取代的直链或支链烷基(例如，任选地被一个或多个卤素、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代的C1-C6直链或支链烷基)、任选地经取代的芳基(例如，任选地经取代的C5-C7芳基)、任选地经取代的烷基-芳基(例如，包括任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C5-C7芳基中的至少一个或其组合的烷基-芳基)、任选地经取代的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中烷氧基可以被一个或多个卤素、烷基、卤基烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代))、任选地经取代的
Figure BDA0002804525490000181
(例如，任选地被一个或多个卤素、烷基、卤基烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)、任选地经取代的
Figure BDA0002804525490000182
(例如，任选地被一个或多个卤素、烷基、卤基烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)或原子。
在本文所描述的实施例中的任一个实施例中，式(a)到(g)的W、X、Y、Z、G、G'、R、R'、R”、Q1-Q4、A和Rn可以独立地与连接基团和/或一个或多个PTM、ULM、CLM或CLM'基团所附接的连接基团共价偶联。
更具体地，CLM的非限制性实例包含以下所示的那些非限制性实例以及由以下分子中所示的不同特征中的1个或多个不同特征的组合而产生的那些“混合”分子：
Figure BDA0002804525490000191
Figure BDA0002804525490000201
Figure BDA0002804525490000211
Figure BDA0002804525490000221
Figure BDA0002804525490000231
Figure BDA0002804525490000241
Figure BDA0002804525490000251
Figure BDA0002804525490000261
Figure BDA0002804525490000271
Figure BDA0002804525490000281
Figure BDA0002804525490000291
Figure BDA0002804525490000301
术语“独立地”在本文中用于指示独立地应用、随应用到应用而独立地变化的变量。
术语“烷基”在其上下文中应意指可以任选地经取代的直链的、支链的或环状的完全饱和烃基或烷基，优选地C1-C10、更优选地C1-C6、可替代地C1-C3烷基。烷基的实例是甲基、乙基、正丁基、仲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基、环己基乙基和环己基等。在某些实施例中，烷基被卤素基团(At、Br、Cl、F或I)封端。在某些优选的实施例中，根据本公开的化合物可以用于与脱卤素酶共价结合。这些化合物通常含有侧链(通常通过聚乙二醇基团连接)，所述侧链以在其远侧具有卤素取代基(通常为氯或溴)的烷基封端，这导致含有此部分的化合物与蛋白质共价结合。
术语“烷氧基”指代与氧单键合的烷基。
术语“烯基”指代含有至少一个C＝C键的直链的、支链的或环状的C2-C10(优选地C2-C6)烃基。
术语“炔基”指代含有至少一个C＝C键的直链的、支链的或环状的C2-C10(优选地C2-C6)烃基。
术语“亚烷基”在使用时指代可以被任选地取代的-(CH2)n-基团(n通常为0-6的整数)。亚烷基在被取代时优选地在亚甲基中的一个或多个亚甲基上被C1-C6烷基(包含环丙基或叔丁基)取代，但是还可以被一个或多个卤基基团，优选地如本文另外公开的1到3个卤基基团或一个或两个羟基、O-(C1-C6烷基)基团或氨基酸侧链取代。在某些实施例中，亚烷基可以被尿烷基团或烷氧基(或其它基团)取代，所述氨基甲酸酯基团或烷氧基进一步被聚乙二醇链(1到10个，优选地1到6个、通常1到4个乙二醇单元)取代，所述聚乙二醇链(优选地但非排他地在聚乙二醇链的远端上)被烷基链取代，所述烷基链被单个卤素基团，优选地氯基取代。在仍其它实施例中，亚烷基(通常为亚甲基)可以被氨基酸侧链基团(如天然或非天然氨基酸的侧链基团)取代，所述天然或非天然氨基酸例如丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸。
术语“未经取代的”应意指仅被氢原子取代。包含C0的碳原子的范围意指碳不存在并被H置换。因此，作为C0-C6的碳原子的范围包含1、2、3、4、5和6个碳原子，并且对于C0，H代替碳。
术语“经取代的”或“任选地经取代的”应独立地(即，当出现多个取代基时，每个取代基独立于另一个取代基)意指在上下文中在分子上任何地方在碳(或氮)位置处的一个或多个取代基(根据本公开的化合物中的部分上独立地至多五个取代基，优选地至多三个取代基，通常为1或2个取代基，并且可以包含自身可以被进一步取代的取代基)，并且包含作为取代基的羟基、硫醇、羧基、氰基(C≡N)、硝基(NO2)、卤素(优选地1、2或3个卤素，尤其是在烷基上，尤其是在如三氟甲基等甲基上)、烷基(优选地C1-C10，更优选地C1-C6)、芳基(尤其是苯基和经取代的苯基，例如苄基或苯甲酰基)、烷氧基(优选地包含苯基和经取代的苯基的C1-C6烷基或芳基)、硫醚(C1-C6烷基或芳基)、酰基(优选地C1-C6酰基)、包含亚烷基酯(使得附接在亚烷基上而不是在酯官能处，所述酯官能优选地被C1-C6烷基或芳基取代)的酯或硫酯(优选地C1-C6烷基或芳基)、优选地C1-C6烷基或芳基、卤素(优选地F或Cl)、胺(包含五元或六元环状亚烷基胺，进一步包含其烷基可以被一个或两个羟基取代的C1-C6烷基胺或C1-C6二烷基胺)、或任选地经取代的-N(C0-C6烷基)C(O)(O-C1-C6烷基)基团(其可以任选地被聚乙二醇链取代，所述聚乙二醇链进一步与含单个卤素，优选地氯取代基的烷基结合)、优选地被一个或两个C1-C6烷基(包含任选地被一个或两个C1-C6烷基取代的甲酰胺)取代的肼、酰胺基、链烷醇(优选地C1-C6烷基或芳基)或链烷酸(优选地C1-C6烷基或芳基)。根据本公开的取代基可以包含例如-SiR1subR2subR3sub基团，其中R1sub和R2sub中的每一个如本文另外描述的，并且R3sub是H或C1-C6烷基，优选地R1sub、R2sub、R3sub，在此上下文中为C1-C3烷基(包含异丙基或叔丁基)。上文描述的基团中的每个基团可以与经取代的部分直接连接，或者可替代地，取代基可以通过可以被上述取代基中的任何一个或多个取代基取代的任选地经取代的-(CH2)m-或可替代地任选地经取代的-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-或-(CH2CH2O)m-基团与经取代的部分连接(优选在芳基或杂芳基部分的情况下)。亚烷基-(CH2)m-或-(CH2)n-基团或如上文所标识的其它链(乙二醇链)可以在链上的任何位置被取代。亚烷基上的优选的取代基包含卤素或C1-C6(优选地C1-C3)烷基，其可以任选地被一个或两个羟基、一个或两个醚基(O-C1-C6基团)、至多三个卤基基团(优选地F)、或如本文另外描述的氨基酸的侧链和任选地经取代的酰胺(优选地如上所述的经取代的甲酰胺)或尿烷基团(通常具有一个或两个C0-C6烷基取代基，所述一个或多个基团可以被进一步取代)取代。在某些实施例中，亚烷基(通常为单个亚甲基)被一个或两个任选地经取代的C1-C6烷基，优选地C1-C4烷基、最经常为甲基或O-甲基或如本文另外描述的氨基酸的侧链取代。在本公开中，分子中的部分可以任选地被至多五个取代基、优选地至多三个取代基取代。最经常地，在本公开中，经取代的部分被一个或两个取代基取代。
术语“经取代的”(每个取代基独立于任何其它取代基)在其使用的上下文中还应意指C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、酰胺基、甲酰胺基、砜(包含磺酰胺)、酮、羧基、C1-C6酯(氧酯或羰基酯)、C1-C6酮、尿烷-O-C(O)-NR1subR2sub或-N(R1sub)-C(O)-O-R1sub、硝基、氰基和胺(尤其包含C1-C6亚烷基-NR1subR2sub、可以任选地被一个或两个羟基取代的单-或二-C1-C6烷基取代的胺)。除非另有说明，否则这些基团中的每个基团在上下文中均含有介于1个与6个之间的碳原子。在某些实施例中，优选的取代基将包含例如-NH-、-NHC(O)-、-O-、＝O、-(CH2)m-(在此，m和n在上下文中为1、2、3、4、5或6)、-S-、-S(O)-、SO2-或-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1sub、-(CH2)nC(O)-NR1subR2sub、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1sub、-(CH2O)nC(O)-NR1subR2sub、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RS是C1-C6烷基或-(CH2)m-NR1subR2sub基团)、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选地F或Cl)，这取决于取代基所使用的上下文。在上下文中，R1sub和R2sub各自为H或C1-C6烷基(其可以任选地被一个或两个羟基或至多三个卤素，优选地氟取代)。在所定义的化合物和所使用的取代基的化学上下文中，术语“经取代的”还应意指如本文另外描述的任选地经取代的芳基或杂芳基或任选地经取代的杂环基。亚烷基还可以如本文另外公开的那样被取代，优选地被任选地经取代的C1-C6烷基(甲基、乙基或羟甲基或羟乙基是优选的，因此提供手性中心)、如本文另外描述的氨基酸基团的侧链、如上文所描述的酰胺基、或尿烷基团O-C(O)-NR1subR2sub(其中R1sub和R2sub如本文另外描述的)取代，即使许多其它基团还可以用作取代基。各种任选地经取代的部分可以被3个或更多个取代基取代，优选地不超过3个取代基，并且优选被1或2个取代基取代。应当注意的是，在化合物中，在分子的特定位置需要取代(主要是由于化合价)但未指出取代的情况下，除非取代的上下文以其它方式表明，否则取代基应被解释或理解为H。
在上下文中，术语“芳基”或“芳香族”指代具有单环(例如，苯、苯基、苄基)或稠环(例如，萘基、蒽基、菲基等)的经取代的(如本文另外描述的)或未经取代的单价芳香族基团，并且可以在一个或多个环上的任何可用的稳定的位置处或如在所呈现的化学结构中以其它方式指示的那样与本公开的化合物结合。在上下文中，芳基的其它实例可以包含杂环芳香族环系统、在环(单环)(如咪唑、呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩(thiene)、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、噁唑)中具有一个或多个氮、氧或硫原子的“杂芳基”或稠环系统(如吲哚、喹啉、吲哚嗪、氮杂吲哚嗪、苯并呋喃咱等)。可以提及的杂芳基包含：含氮的杂芳基，如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、氮杂吲哚嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、嘧啶、菲咯啉、菲烯(phenacene)、噁二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、和吡啶并嘧啶；含硫的芳香族杂环，如噻吩和苯并噻吩；含氧的芳香族杂环，如呋喃、吡喃、环戊吡喃、苯并呋喃和异苯并呋喃；以及芳香族杂环，其包括选自氮、硫和氧中的2个或更多个杂原子，如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、吡唑并噁唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并噁嗪(pyridoxazine)、呋喃并吡啶、噻吩并嘧啶和噁唑等，所有这些可以被任选地取代。
术语“经取代的芳基”指代包含至少一个芳香族环或多个稠合环的芳香族碳环基，其中至少一个为芳香族，其中一个或多个环被一个或多个取代基取代。例如，芳基可以包括选自以下的一个或多个取代基：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)(C0-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)烷基、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)烷基、胺、单-或二-(C1-C6烷基)胺，其中胺上的烷基任选地被以下取代：1或2个羟基或至多三个卤基(优选地F、Cl)基团、OH、COOH、C1-C6烷基(优选地CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团(这些基团中的每个基团可以在苯环的邻位、间位和/或对位中被取代，优选地对位))、任选地经取代的苯基(苯基本身优选地被附接到PTM基团(包含ULM基团)的连接基团取代)和/或Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、或CN基团(在苯环的邻位、间位和/或对位中，优选地对位)中的至少一个、可以被任选地取代的萘基、任选地经取代的杂芳基，优选地包含甲基取代的异噁唑的任选地经取代的异噁唑、包含甲基取代的噁唑的任选地经取代的噁唑、包含甲基取代的噻唑的任选地经取代的噻唑、包含甲基取代的异噻唑的任选地经取代的异噻唑、包含甲基取代的吡咯的任选地经取代的吡咯、包含甲基咪唑的任选地经取代的咪唑、任选地经取代的苯并咪唑或甲氧基苄基咪唑、任选地经取代的氧杂咪唑(oximidazole)或甲基氧杂咪唑、包含甲基二唑基团的任选地经取代的二唑基团、包含甲基取代的三唑基团的任选地经取代的三唑基团、包含卤基(优选地F)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团(其中吡啶基通过氧与苯基连接)的任选地经取代的吡啶基团、任选地经取代的呋喃、任选地经取代的苯并呋喃、任选地经取代的二氢苯并呋喃、任选地经取代的吲哚、吲哚嗪或氮杂吲哚嗪(2、3或4-氮杂吲哚嗪)、任选地经取代的喹啉以及其组合。
“羧基”表示基团-C(O)OR，其中R是氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基或经取代的杂芳基，而这些通用取代基的含义与本文所定义的对应基团的定义相同。
术语“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳基(hetaryl)”可以意指但绝不限于任选地经取代的喹啉(其可以附接到药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)、任选地经取代的吲哚(包含二氢吲哚)、任选地经取代的吲哚嗪、任选地经取代的氮杂吲哚嗪(2、3或4-氮杂吲哚嗪)、任选地经取代的苯并咪唑、苯并二唑、苯并呋喃、任选地经取代的咪唑、任选地经取代的异噁唑、任选地经取代的噁唑(优选地甲基取代的)、任选地经取代的二唑、任选地经取代的三唑、四唑、任选地经取代的苯并呋喃、任选地经取代的噻吩、任选地经取代的噻唑(优选地甲基和/或硫醇取代的)、任选地经取代的异噻唑、任选地经取代的三唑(优选地用甲基、三异丙基甲硅烷基取代的1,2,3-三唑、任选地经取代的-(CH2)m-O-C1-C6烷基或任选地经取代的(CH2)m-C(O)-O-C1-C6烷基)、任选地经取代的吡啶(2-、3或4-吡啶)或根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0002804525490000351
其中
Sc是CHRSS、NRURE或O；
RHET是H、CN、NO2、卤基(优选地Cl或F)、任选地经取代的C1-C6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基基团(例如CF3)取代)、任选地经取代的O(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基基团取代)或任选地经取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选地C1-C3烷基)；
RSS是H、CN、NO2、卤基(优选地F或Cl)、任选地经取代的C1-C6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、任选地经取代的O-(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基基团取代)或任选地经取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基基团取代)；
RURE是H、C1-C6烷基(优选地H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，其中每一个任选地被以下取代：一个或两个羟基或至多三个卤素(优选地氟基团)或任选地经取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中每一个被任选地取代，并且
YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤基(优选地Cl或F)、任选地经取代的C1-C6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基基团(例如CF3)取代)、任选地经取代的O(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤基基团取代)或任选地经取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选地C1-C3烷基)。
术语“杂环”指代含有至少一个杂原子(例如，N、O或S)的环状基团，并且可以是芳香族(杂芳基)或非芳香族的。因此，取决于其使用的上下文，杂芳基部分包含在杂环的定义下。在上文中描述了示例性杂芳基。
示例性杂环包含：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、1,4-苯并二噁烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢咪唑基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二噁烷基、二氧代戊环基(dioxolanyl)、亚乙基脲、1,3-二氧戊环、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃基、高哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁唑烷基、噁唑基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、吡啶、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、邻苯二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺、吡嗪基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、四氢噻吩、噁烷、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、硫化环戊烷(thiane)等。
杂环基可以任选地被选自由以下组成的组的成员取代：烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-芳基、氧代(＝O)和-SO2-杂芳基。此类杂环基可以具有单个环或多个稠环。氮杂环和杂芳基的实例包含但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃基等以及含N-烷氧基-氮的杂环。术语“杂环”还包含双环基团，其中杂环中的任一个杂环与苯环或环己烷环或另一个杂环(例如，吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基等)稠合。
术语“环烷基”可以意指但绝不限于衍生自单环或多环烷基或环烷烃的单价基团，如本文所定义的，例如环中具有三到二十个碳原子的饱和单环烃基，包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。术语“经取代的环烷基”可以意指但绝不限于单环或多环烷基，并且被一个或多个取代基(例如，氨基、卤素、烷基、经取代的烷基、二价碳基氧基(carbyloxy)、二价碳基巯基(carbylmercapto)、芳基、硝基、巯基或磺基)取代，而这些通用取代基的含义与该说明中定义的对应基团的定义相同。
术语“烃基”应该意指含有碳和氢并且可以是完全饱和的、部分不饱和的或芳香族的并且包含芳基、烷基、烯基和炔基的化合物。
术语“低碳烷基”指代甲基、乙基或丙基。
术语“低级烷氧基”指代甲氧基、乙氧基或丙氧基。
更具体地，CLM的非限制性实例包含以下所示的那些以及通过结合以下化合物的1个或多个特征而产生的“混合”分子或化合物：
Figure BDA0002804525490000381
Figure BDA0002804525490000391
Figure BDA0002804525490000401
其中：
W独立地选自基团CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
R1选自以下基团：不存在、H、CH、CN、C1-C3烷基；
R2是H或C1-C3烷基；
R3选自H、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基；
R4是甲基或乙基；
R5是H或卤基；
R6是H或卤基；
CLM的R是H；
R'是H或PTM、PTM'、化学连接基团(L)、ULM、CLM、CLM'的附接点，
Q1和Q2各自独立地是被独立地选自H或C1-C3烷基的基团取代的C或N；
Figure BDA0002804525490000411
是单键或双键；并且
Rn包括官能团或原子。
在本文所描述的实施例中的任一个实施例中，W、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4和Rn可以独立地与连接基团和/或一个或多个PTM、ULM、ULM'或CLM'基团所附接的连接基团共价偶联。
在本文所描述的实施例中的任一个实施例中，R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4和Rn可以独立地与连接基团和/或一个或多个PTM、ULM、ULM'或CLM'基团所附接的连接基团共价偶联。
在本文所描述的实施例中的任一个实施例中，Q1、Q2、Q3、Q4和Rn可以独立地与连接基团和/或一个或多个PTM、ULM、ULM'或CLM基团所附接的连接基团共价偶联。
在本文所描述的任何方面或实施例中，Rn被改性成与连接基团(L)、PTM、ULM、具有与CLM相同的化学结构的第二CLM、CLM'、第二连接基团或其中任何多个或其组合共价接合。
示例性连接基团
在某些实施例中，如本文所描述的化合物包含一个或多个CLM，所述一个或多个CLM通过化学连接基团(L)与一个或多个PTM(例如，PTM和/或PTM')、ULM(例如，ULM、ULM'和/或CLM')化学连接或偶联。在某些实施例中，连接基团L是包括一个或多个共价连接的结构单元(例如，-AL 1...(AL)q-或-(AL)q-)的基团，其中A1是与PTM偶联的基团，并且Aq是与ULM、ULM'、CLM、CLM'或其组合中的至少一个偶联的基团。在某些实施例中，AL 1将CLM或CLM'与另一个ULM、PTM或其组合直接连接。在其它实施例中，AL 1通过Aq将CLM或CLM'与另一个ULM、PTM或其组合间接连接。
在本文所描述的任何方面或实施例中，连接基团L是由式-(AL)q表示的键或化学连接基团，其中A是化学部分，并且q是1-100的整数，并且其中L与PTM和ULM共价结合，并提供PTM与蛋白靶标的充分结合以及ULM与E3泛素连接酶的充分结合以引起靶蛋白泛素化。
在某些实施例中，连接基团是-(AL)q-，其中
-(AL)q-是与ULM部分、PTM部分或其组合中的至少一个连接的基团；
连接基团的q是大于或等于1的整数；
每个AL独立地选自由以下组成的组：键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被0-9个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-8个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺杂环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选地与其它基团连接以形成任选地被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；并且
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤基、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH(C1-8烷基)、NHSO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH2。
在某些实施例中，连接基团的q是大于或等于0的整数。在某些实施例中，q是大于或等于1的整数。
在某些实施例中，例如，在q大于2的情况下，AL q是连接到ULM或ULM'部分(如CLM或CLM')的基团，并且AL 1和AL q通过连接基团(L)的结构单元连接。
在某些实施例中，例如，在连接基团的q为2的情况下，AL q是连接到AL 1和ULM或ULM'部分(如CLM或CLM')的基团。
在某些实施例中，例如，在连接基团的q为1的情况下，连接基团L的结构为-AL 1-，并且AL 1是连接到ULM或ULM'部分(如CLM或CLM')和PTM部分的基团。
在某些实施例中，连接基团(L)包括由选自由以下组成的组的一般结构表示的基团：
-NR(CH2)n-(低碳烷基)-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-(低碳烷基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(环烷基)-(低碳烷基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(杂环烷基)-、-NR(CH2CH2O)n-(低碳烷基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(杂环烷基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(杂芳基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(环烷基)-O-(杂芳基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(环烷基)-O-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低碳烷基)-NH-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低碳烷基)-O-芳基-CH2、-NR(CH2CH2O)n-环烷基-O-芳基-、-NR(CH2CH2O)n-环烷基-O-(杂芳基)l-、-NR(CH2CH2)n-(环烷基)-O-(杂环)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(杂环)-(杂环)-CH2、-N(R1R2)-(杂环)-CH2；其中
连接基团的n可以为0到10；
连接基团的R可以是H、低碳烷基；
连接基团的R1和R2可以与连接N形成环。
在某些实施例中，AL基团由选自由以下组成的组的通用结构表示：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
Figure BDA0002804525490000431
Figure BDA0002804525490000432
Figure BDA0002804525490000433
Figure BDA0002804525490000434
Figure BDA0002804525490000435
Figure BDA0002804525490000436
Figure BDA0002804525490000437
Figure BDA0002804525490000441
Figure BDA0002804525490000442
Figure BDA0002804525490000443
Figure BDA0002804525490000444
Figure BDA0002804525490000445
Figure BDA0002804525490000446
Figure BDA0002804525490000447
Figure BDA0002804525490000451
并且
Figure BDA0002804525490000452
其中
连接基团的m、n、o、p、q和r独立地为0、1、2、3、4、5、6；7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
当数字为零时，没有N-O或O-O键，
所述连接基团的R是H、甲基和乙基；
所述连接基团的X是H和F，
Figure BDA0002804525490000453
其中所述连接基团的m可以是2、3、4、5；
Figure BDA0002804525490000454
Figure BDA0002804525490000461
Figure BDA0002804525490000471
Figure BDA0002804525490000481
Figure BDA0002804525490000491
Figure BDA0002804525490000501
Figure BDA0002804525490000511
Figure BDA0002804525490000521
其中连接基团的每个n和m可以独立地为0、1、2、3、4、5、6。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述AL基团选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490000531
Figure BDA0002804525490000541
Figure BDA0002804525490000551
Figure BDA0002804525490000561
其中每个m和n独立地选自0、1、2、3、4、5或6。
在本文所描述的任何方面或实施例中，AL基团选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490000562
Figure BDA0002804525490000571
Figure BDA0002804525490000581
Figure BDA0002804525490000591
Figure BDA0002804525490000601
Figure BDA0002804525490000611
Figure BDA0002804525490000621
Figure BDA0002804525490000631
Figure BDA0002804525490000641
Figure BDA0002804525490000651
Figure BDA0002804525490000661
Figure BDA0002804525490000671
Figure BDA0002804525490000681
Figure BDA0002804525490000691
Figure BDA0002804525490000701
Figure BDA0002804525490000711
Figure BDA0002804525490000721
Figure BDA0002804525490000731
Figure BDA0002804525490000741
Figure BDA0002804525490000751
Figure BDA0002804525490000761
Figure BDA0002804525490000771
Figure BDA0002804525490000781
Figure BDA0002804525490000791
Figure BDA0002804525490000801
Figure BDA0002804525490000811
其中m、n、o、p、q和r各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述AL基团选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490000812
Figure BDA0002804525490000821
Figure BDA0002804525490000831
Figure BDA0002804525490000841
Figure BDA0002804525490000851
Figure BDA0002804525490000861
Figure BDA0002804525490000871
Figure BDA0002804525490000881
Figure BDA0002804525490000891
Figure BDA0002804525490000901
在另外的实施例中，连接基团(L)包括选自但不限于以下所示的结构的结构，其中虚线指示与PTM或ULM部分的附接点：
Figure BDA0002804525490000911
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在，为任选地被RQ取代的具有0-4个杂原子的4-8元环，每个RQ独立地是H、卤基、OH、CN、CF3、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、C1-C6烷氧基(直链的、支链的、任选地被取代)，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地是键、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)，并且任选地一个或多个C原子被O置换；或C1-C6烷氧基(直链的、支链的、任选地经取代的)；
n为0-10；并且
虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
在另外的实施例中，连接基团(L)包括选自但不限于以下所示的结构的结构，其中虚线指示与PTM或ULM部分的附接点：
Figure BDA0002804525490000912
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在，为芳基、杂芳基、环、杂环、C1-6烷基并且任选地一个或多个C原子被O置换、C1-6烯烃，并且任选地一个或多个C原子被O置换、C1-6炔烃，并且任选地一个或多个C原子被O置换、各自任选地被RQ取代的双环、联芳基、联杂芳基或双杂环，每个RQ独立地是H、卤基、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、C1-C6烷氧基(直链的、支链的、任选地经取代的)、OC1-3烷基(任选被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)，并且任选地一个或多个C原子被O置换；C1-C6烷氧基(直链的、支链的、任选地经取代的)；
QL是任选地被桥接、任选地被0-6个RQ取代的具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳香族环，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链的、支链的、任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RYL1、RYL2各自独立地是H、OH、C1-6烷基(直链的、支链的、任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
n为0-10；并且
虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
在另外的实施例中，连接基团是具有介于1个与约100个乙二醇单元之间的、介于约1个与约50个乙二醇单元之间的、介于1个与约25个乙二醇单元之间的、介于约1个与10个乙二醇之间的、介于1个与约8个乙二醇单元之间的和介于1个与6个乙二醇单元之间的、介于2个与4个乙二醇单元之间的任选地经取代的(聚)乙二醇，或与任选地经取代的O、N、S、P或Si原子相互分散的任选地经取代的烷基。在某些实施例中，连接基团被芳基、苯基、苄基、烷基、亚烷基或杂环基取代。在某些实施例中，连接基团可以是不对称的或对称的。
在本文所描述的化合物的实施例中的任一个实施例中，连接基团可以是本文所描述的任何合适的部分。在一个实施例中，连接基团是经取代的或未经取代的聚乙二醇基团，其大小范围为约1个到约12个乙二醇单元、介于1个与约10个乙二醇单元之间、约2个到约6个乙二醇单元、介于约2个与5个乙烯乙二醇单元之间、介于约2个与4个乙二醇单元之间。
在另一个实施例中，本公开涉及包括PTM基团的化合物，所述基团与靶蛋白或多肽结合，所述靶蛋白或多肽被泛素连接酶泛素化并且与ULM基团(如CLM)直接化学连接或通过连接基团部分L连接，或者PTM可替代地是ULM'基团(如CLM')，所述基团也是泛素连接酶结合部分并且可以与如上所描述的ULM基团相同或不同并且与ULM基团直接连接或通过连接基团部分连接；并且L是如上所描述的可以存在或不存在并且化学地(共价地)将ULM与PTM连接的连接基团部分，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
在某些实施例中，连接基团L是包括一个或多个独立地选自由以下组成的组的共价连接的结构单元的基团：
Figure BDA0002804525490000931
X选自由O、N、S、S(O)和SO2组成的组；n为1到5的整数；RL1是氢或烷基，
Figure BDA0002804525490000932
是被1-3个选自烷基、卤素、卤基烷基、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的单环或双环芳基或杂芳基；
Figure BDA0002804525490000933
是任选被1-3个选自烷基、卤素、卤基烷基、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的单环或双环环烷基或杂环烷基；并且苯环片段可以任选地被1、2或3个选自由烷基、卤素、卤基烷基、羟基、烷氧基和氰基组成的组的取代基取代。如上所述，在一个实施例中，连接基团L包括至多10个共价连接的结构单元。
尽管ULM基团和PTM基团可以通过对连接基团的化学性质合适和稳定的任何基团与连接基团共价连接，但是在本公开的优选的方面，连接基团与ULM基团和PTM基团优选地通过酰胺、酯、硫酯、酮基、氨基甲酸酯(尿烷)、碳或醚独立地共价结合，这些基团中的每个基团可以插入ULM基团和PTM基团上的任何位置以提供泛素连接酶上的ULM基团与要被降解的靶蛋白上的PTM基团的最大结合。(应当注意的是，在PTM基团是ULM基团的情况下的某些方面，用于降解的靶蛋白可以是泛素连接酶本身)。在某些优选的方面，连接基团可以与ULM基团和/或PTM基团上的任选地经取代的烷基、亚烷基、烯烃或炔烃基团、芳基或杂环基连接。
在另外的实施例中，q为1到100、1到90、1到80、1到70、1到60、1到50、1到40、1到30、1到20或1到10的整数。
在某些实施例中，连接基团(L)选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490000941
Figure BDA0002804525490000951
Figure BDA0002804525490000952
以及
Figure BDA0002804525490000953
在另外的实施例中，连接基团是具有介于1个与约100个乙二醇单元之间的、介于约1个与约50个乙二醇单元之间的、介于1个与约25个乙二醇单元之间的、介于约1个与10个乙二醇之间的、介于1个与约8个乙二醇单元之间的和介于1个与6个乙二醇单元之间的、介于2个与4个乙二醇单元之间的任选地经取代的(聚)乙二醇，或与任选地经取代的O、N、S、P或Si原子相互分散的任选地经取代的烷基。在某些实施例中，连接基团被芳基、苯基、苄基、烷基、亚烷基或杂环基取代。在某些实施例中，连接基团可以是不对称的或对称的。
在本文所描述的化合物的实施例中的任一个实施例中，连接基团可以是本文所描述的任何合适的部分。在一个实施例中，连接基团是经取代的或未经取代的聚乙二醇基团，其大小范围为约1个到约12个乙二醇单元、介于1个与约10个乙二醇单元之间、约2个到约6个乙二醇单元、介于约2个与5个乙烯乙二醇单元之间、介于约2个与4个乙二醇单元之间。
尽管CLM(或ULM)基团和PTM基团可以通过对连接基团的化学性质合适和稳定的任何基团与连接基团共价连接，但是在本公开的优选的方面，连接基团与CLM基团和PTM基团优选地通过酰胺、酯、硫酯、酮基、氨基甲酸酯(尿烷)、碳或醚独立地共价结合，这些基团中的每个基团可以插入CLM基团和PTM基团上的任何位置以提供泛素连接酶上的CLM基团与要被降解的靶蛋白上的PTM基团的最大结合。(应当注意的是，在PTM基团是ULM基团的情况下的某些方面，用于降解的靶蛋白可以是泛素连接酶本身)。在某些优选的方面，连接基团可以与CLM基团和/或PTM基团上的任选地经取代的烷基、亚烷基、烯烃或炔烃基团、芳基或杂环基连接。
在某些实施例中，“L”可以是具有4到24个线性原子的直链，直链中的碳原子可以被如以下的氧、氮、酰胺、氟化碳等取代：
Figure BDA0002804525490000961
在某些实施例中，“L”可以是非直链，并且可以是脂肪族或芳香族或杂芳香族环状部分，“L”的一些实例包含但不限于以下：
Figure BDA0002804525490000971
其中：
上述结构中的“X”可以是具有2到14范围内的原子的直链，并且所提及的链可以含有如氧等杂原子；并且
上述结构中的“Y”可以是O、N、S(O)n(n＝0、1、2)。
示例性PTM
在本公开的优选的方面，PTM基团是与靶蛋白结合的基团。PTM基团的靶标种类很多，并且选自在细胞中表达使得序列的至少一部分在细胞中找到并可以与PTM基团结合的蛋白质。术语“蛋白质”包含寡肽和足够长以使其可以与本公开的PTM基团结合的多肽序列。如本文另外描述的，包含病毒、细菌或真菌的真核系统或微生物系统中的任何蛋白质都是由根据本公开的化合物介导的用于泛素化的靶标。优选地，靶蛋白是真核蛋白。在某些方面，蛋白结合部分是可以在患者或受试者中或在诊断测定中与脱卤素酶共价结合的卤基烷烃(优选地被至少一个卤基基团取代的C1-C10烷基，优选地在烷基的远端处，即远离连接基团或CLM基团的卤基基团)。
根据本公开的PTM基团包含例如与蛋白质特异性地结合(与靶蛋白结合)的任何部分，并且包含小分子靶蛋白部分的以下非限制性实例：Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、雄激素受体抑制剂、HDM2和MDM2抑制剂、靶向人BET含溴结构域蛋白的化合物、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、核激素受体化合物、免疫抑制化合物和靶向芳烃受体(AHR)的化合物等。以下描述的组合物例证了这些九种类型的小分子靶蛋白结合部分中的成员中的一些成员。此类小分子靶蛋白结合部分还包含这些组合物的药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂化物和多晶型物以及可以靶向所关注蛋白质的其它小分子。这些结合部分优选地通过连接基团与泛素连接酶结合部分连接，以便在用于泛素化和降解的泛素连接酶附近呈现靶蛋白(与蛋白靶部分结合)。
可以与蛋白靶标部分或PTM基团结合并作用于泛素连接酶或被其降解的任何蛋白质是根据本公开的靶蛋白。通常，靶蛋白可以包含例如结构蛋白、受体、酶、细胞表面蛋白、与细胞的整合功能有关的蛋白(包含参与催化活性、芳香化酶活性、运动活性、解旋酶活性、代谢过程(代谢和分解代谢)、抗氧化剂活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节子活性、信号转导子活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动、膜融合、细胞通讯、生物过程的调节、发育、细胞分化、对刺激的反应的蛋白质)、行为蛋白、细胞粘附蛋白、细胞死亡涉及的蛋白、转运涉及的蛋白(包含蛋白转运体活性、核转运、离子转运体活性、通道转运体活性、载体活性、渗透酶活性、分泌活性、电子转运体活性、发病机理、伴侣调节子活性、核酸结合活性、转录调节子活性、细胞外组织和生物发生活性、翻译调节子活性)。所关注蛋白质可以包含来自真核生物和原核生物(包含作为药物疗法的靶标的人)、其它动物(包含驯养动物)、用于确定抗生素和其它抗微生物剂和植物的靶标的微生物、以及甚至病毒等的蛋白质。
在仍其它实施例中，PTM基团是卤基烷基，其中所述烷基的大小的范围通常在长度上为约1或2个碳到约12个碳，经常在长度上为约2到10个碳，经常在长度上为约3个碳到约8个碳，更经常地在长度上为约4个碳到约6个碳。卤基烷基通常是直链烷基(尽管还可以使用支链烷基)，并且用至少一个卤素基团，优选地单个卤素基团，经常为单个氯基封端。卤基烷基PT(在本公开中使用的基团)优选地由化学结构-(CH2)v-卤基表示，其中v为2到约12、经常为约3到约8、更经常地为约4到约6的任何整数。卤基可以是任何卤素，但优选地是Cl或Br，更经常地是Cl。
在另一个实施例中，本公开提供了化合物的库。库包括多于一种化合物，其中每种组合物具有式A-B，其中A是泛素通路蛋白结合部分(优选地，如本文另外公开的E3泛素连接酶部分)，并且B是分子库的蛋白结合成员，其中A(优选地通过连接基团部分)与B偶联，并且其中泛素通路蛋白结合部分识别泛素通路蛋白，具体地为如小脑蛋白等E3泛素连接酶。在特定实施例中，库含有与随机靶蛋白结合元件(例如，化合物库)结合的特异性小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分。如此，不预先确定靶蛋白，并且所述方法可以用于确定假定的蛋白结合元件的活性及其作为靶标通过泛素连接酶降解后的药理价值。
本公开可以用于治疗许多疾病状态和/或病状，包含其中蛋白质失调并且患者将从蛋白质的降解中受益的任何疾病状态和/或病状。
在另外的方面，本说明书提供了治疗组合物，所述治疗组合物包括有效量的如本文所描述的化合物或其盐形式，以及药学上可接受的载剂、添加剂或赋形剂，以及任选地另外的生物活性剂。治疗组合物调节患者或受试者(例如，如人等动物)中的蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过经过降解的蛋白质调节的疾病状态或病状。在某些实施例中，本文所描述的治疗组合物可以用于实现所关注蛋白质的降解，以治疗或改善疾病，例如癌症(如前列腺癌)和肾脏病(Kennedy's Disease)。在某些另外的实施例中，疾病是前列腺癌。
在替代性方面，本公开涉及一种用于通过使调节疾病状态或病状的蛋白质或多肽降解来治疗有需要的受试者的疾病状态或改善疾病或病状的症状的方法，所述方法包括向所述患者或受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的任选地与药学上可接受的载剂、添加剂或赋形剂、以及任选地另外的生物活性剂组合的至少一种上述化合物，其中所述组合物有效地治疗或改善受试者的疾病、病症或其症状。根据本公开的方法可以用于通过施用有效量的本文所述的至少一种化合物来治疗包含癌症的许多疾病状态或病状。疾病状态或病状可以是由微生物剂或其它外源性药剂(如病毒、细菌、真菌、原生动物或其它微生物)引起的疾病，或者是由导致疾病状态和/或病状的蛋白质的过表达引起的疾病状态。
另一方面，本说明书提供了用于使用根据本公开的化合物鉴定生物系统中的所关注蛋白质的降解的效果的方法。
术语“靶蛋白”用于描述蛋白质或多肽，所述蛋白质或多肽是与根据本公开的化合物结合并通过下文的泛素连接酶降解的靶标。此类小分子靶蛋白结合部分还包含这些组合物的药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂化物和多晶型物以及可以靶向所关注蛋白质的其它小分子。这些结合部分通过连接基团L与CLM或ULM基团连接。
可以与蛋白靶标部分结合并被结合泛素连接酶结合部分的连接酶降解的靶蛋白包含任何蛋白质或肽，包含其片段、其类似物和/或其同源物。靶蛋白包含具有任何生物学功能或活性(包含结构的、调节的、激素的、酶促的、遗传的、免疫学的、收缩的、储存、转运和信号转导)的蛋白质和肽。在某些实施例中，靶蛋白包含结构蛋白、受体、酶、细胞表面蛋白、与细胞的整合功能有关的蛋白(包含参与催化活性、芳香化酶活性、运动活性、解旋酶活性、代谢过程(代谢和分解代谢)、抗氧化剂活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节子活性、信号转导子活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动、膜融合、细胞通讯、生物过程的调节、发育、细胞分化、对刺激的反应的蛋白质)、行为蛋白、细胞粘附蛋白、细胞死亡涉及的蛋白、转运涉及的蛋白(包含蛋白转运体活性、核转运、离子转运体活性、通道转运体活性、载体活性、渗透酶活性、分泌活性、电子转运体活性、发病机理、伴侣调节子活性、核酸结合活性、转录调节子活性、细胞外组织和生物发生活性、翻译调节子活性)。所关注蛋白质可以包含来自真核生物和原核生物(包含微生物、病毒、真菌和寄生虫，包含作为药物疗法的靶标的人、微生物、病毒、真菌和寄生虫等)、其它动物(包含驯养动物)、用于确定抗生素和其它抗微生物剂和植物的靶标的微生物、以及甚至病毒等的蛋白质。
更具体地，用于人治疗剂的许多药物靶标表示可以与蛋白靶标部分结合并并入根据本公开的化合物中的蛋白靶标。这些包含可以用于在许多多基因疾病中恢复功能的蛋白质，包含例如B7.1和B7、TINFRlm、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和凋亡通路中的其它配偶体、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶类型、PDE IV磷酸二酯酶类型4、PDEI、PDEII、PDEIII、角鲨烯环化酶抑制剂、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合酶、环加氧酶1、环加氧酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白(即Gq)、组胺受体、5-脂氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、GAPDH锥虫、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAW STAT、RXR和类似物、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感、神经酰胺酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药性(MDR)、蛋白P-糖蛋白(和MRP)、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸激酶p56lck、CD4、CD5、IL-2受体、IL-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、选择素、CD40/CD40L、神经激肽和受体、肌苷单磷酸脱氢酶、p38 MAP激酶、RaslRaflMEWERK通路、白介素1转化酶、胱天蛋白酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶、鼻病毒3C蛋白酶、单纯疱疹病毒1(HSV-1)、蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制剂、胆汁酸转运抑制剂、5α还原酶抑制剂、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、雌激素受体、雄激素受体(AR)、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法呢基转移酶、香叶基香叶基转移酶、NGF的TrkA a受体，β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-IIKDR、玻连蛋白受体、整合素受体、Her-21中性粒细胞、端粒酶抑制、胞质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶。其它蛋白靶标包含例如蜕皮激素20-单加氧酶、GABA门控氯通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感性钠通道蛋白、钙释放通道和氯通道。仍另外的靶蛋白包含乙酰-CoA羧化酶、腺苷琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇式丙酮酰莽草酸-磷酸合酶。
卤基烷烃脱卤素酶是根据本公开的特异性化合物的另一个靶标。根据本公开的含有氯烷烃肽结合部分(C1-C12经常为约C2-C10烷基卤基基团)的化合物可以用于抑制和/或降解如于2011年12月6日提交并于2012年6月14日公开为WO 2012/078559的PCT/US2012/063401中所描述的用于融合蛋白或相关的诊断蛋白的卤基烷烃脱卤素酶，其内容通过引用并入本文中。
这些各种蛋白靶标可以在鉴定与蛋白质结合的化合物部分的筛选中使用，并且通过将所述部分并入根据本公开的化合物中，可以改变蛋白质的活性水平以达到治疗最终结果。
术语“蛋白靶标部分”或PTM用于描述与靶蛋白或其它所关注蛋白质或多肽结合并将所述蛋白质或多肽置于/呈现于泛素连接酶附近使得蛋白质或多肽通过泛素连接酶发生降解的小分子。小分子靶蛋白结合部分的非限制性实例包含Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、MDM2抑制剂、靶向人BET含溴结构域蛋白的化合物、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物和靶向芳烃受体(AHR)的化合物等。以下所描述的组合物例证了这些九种类型的小分子靶蛋白中的成员中的一些成员。
根据本公开的示例性蛋白靶标部分包含卤基烷烃卤化酶抑制剂、Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、MDM2抑制剂、靶向人BET含溴结构域蛋白的化合物、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物和靶向芳烃受体(AHR)的化合物。
以下描述的组合物例证这些类型的小分子靶蛋白结合部分中的成员中的一些成员。此类小分子靶蛋白结合部分还包含这些组合物的药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂化物和多晶型物以及可以靶向所关注蛋白质的其它小分子。下文引用的参考文献以全文引用的方式并入本文中。
I.热休克蛋白90(HSP90)抑制剂：
如本文所使用的，HSP90抑制剂包含但不限于：
1.在瓦利(Vallee)等人，“热休克蛋白90(HSP90)抑制剂的三环系列第一部分：三环咪唑并[4,5-C]吡啶作为HSP90分子伴侣的有效抑制剂的发现(Tricyclic Series ofHeat Shock Protein 90(HSP90)Inhibitors Part I:Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone)”(2011)《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》54:7206中鉴定的HSP90抑制剂，所述抑制剂包含YKB(N-[4-(3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-琥珀酰胺)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001021
其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过末端酰胺基团附接；
2.HSP90抑制剂p54(经过改性的)(8-[(2,4-二甲基苯基)磺酰基]-3]戊-4-炔-1-基-3H-嘌呤-6-胺)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001031
其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过末端乙炔基附接；
3.在布拉夫(Brough)等人，“4,5-二芳基异噁唑HSP90伴侣抑制剂：用于治疗癌症的潜在治疗剂(4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors:PotentialTherapeutic Agents for the Treatment of Cancer)”,《药物化学杂志》,第51卷,第196页(2008)中鉴定的HSP90抑制剂(经过改性的)，所述抑制剂包含具有以下结构的化合物2GJ(5-[2,4-二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-n-乙基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001032
其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过酰胺基团(在胺处或在胺上的烷基处)附接；
4.在莱特(Wright)等人,“基于嘌呤的抑制剂与HSP90同种型结合中的结构-活性关系(Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding toHSP90Isoforms)”,《生物化学(Chem Biol.)》2004年6月；11(6):775-85中鉴定的HSP90抑制剂(经过改性的)，所述抑制剂包含具有以下结构的HSP90抑制剂PU3：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001033
其中连接基团L或-(L-CLM)例如通过丁基附接；以及
5.HSP90抑制剂格尔德霉素((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-羟基-8,14,19-三甲氧基-4,10,12,16-四甲基-3,20,22-三氧代-2-氮杂双环[16.3.1](衍生化的)或其衍生物中的任一种衍生物(例如，17-烷基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-AAG”)或17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-DMAG”))(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过酰胺基团附接)。
II.激酶和磷酸酶抑制剂：
如本文所使用的，激酶抑制剂包含但不限于：
1.厄洛替尼(erlotinib)衍生物酪氨酸激酶抑制剂：
Figure BDA0002804525490001041
其中R是连接基团L或例如通过醚基团附接的-(L-CLM)基团；
2.激酶抑制剂舒尼替尼(sunitinib)(衍生化的)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001042
其中R是附接到例如吡咯部分的连接基团L或-(L-CLM)基团；
3.激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)(衍生化的)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001043
其中R是附接到例如酰胺部分的连接基团L或-(L-CLM)基团；
4.激酶抑制剂达沙替尼(desatinib)(衍生化的)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001051
其中R是附接到例如嘧啶的连接基团L或-(L-CLM)；
5.激酶抑制剂拉帕替尼(lapatinib)(衍生化的)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001052
其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过磺酰基甲基的末端甲基附接；
6.激酶抑制剂U09-CX-5279(衍生化的)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001053
其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过胺(苯胺)、羧酸或胺α与环丙基或与环丙基附接；
7.在米兰(Millan)等人,“用于治疗慢性阻塞性肺病的吸入型P38抑制剂的设计与合成(Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment ofChronic Obstructive Pulmonary Disease)”,《药物化学杂志》,第54卷,第7797页(2011)中鉴定的激酶抑制剂，所述激酶抑制剂包含具有以下结构的激酶抑制剂Y1W和Y1X(衍生化的)：
Figure BDA0002804525490001061
衍生化的YIX(1-乙基-3-(2-{[3-(1-甲基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]磺酰基}苄基)脲，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过i丙基附接；
Figure BDA0002804525490001062
衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如优选地通过异丙基或叔丁基附接；
8.在申克尔(Schenkel)等人,“有效且高选择性噻吩并吡啶两面神激酶2抑制剂的发现(Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase2Inhibitors)”《药物化学杂志》,2011,54(24),第8440-8450页中鉴定的激酶抑制剂，所述激酶抑制剂包含具有以下结构的化合物6TP和0TP(衍生化的)：
Figure BDA0002804525490001063
衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团通过例如与酰胺部分结合的末端甲基附接；
Figure BDA0002804525490001071
衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过与酰胺部分结合的末端甲基附接；
9.在范艾斯(Van Eis)等人,“2,6-萘啶类作为新颖蛋白激酶C同工酶的有效且选择性抑制剂(2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novelprotein kinase C isozymes)”,《生物有机与药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Let.)》,2011年12月15日；21(24):7367-72中鉴定的激酶抑制剂，所述激酶抑制剂包含具有以下结构的激酶抑制剂07U：
Figure BDA0002804525490001072
衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过仲胺或末端氨基附接；
10.在伦托斯(Lountos)等人,“具有检查点激酶2(Chk2)的抑制剂复合物的结构表征——癌症疗法的靶标(Structural Characterization of Inhibitor Complexes withCheckpoint Kinase 2(Chk2),a Drug Target for Cancer Therapy)”,《结构生物学杂志(J.STRUCT.BIOL.)》第176卷,第292页(2011)中鉴定的激酶抑制剂，所述激酶抑制剂包含具有以下结构的激酶抑制剂YCF：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001081
其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过末端羟基中的任一个附接；
11.在伦托斯等人,“具有检查点激酶2(Chk2)的抑制剂复合物的结构表征——癌症疗法的靶标(Structural Characterization of Inhibitor Complexes withCheckpoint Kinase2(Chk2),a Drug Target for Cancer Therapy)”,《结构生物学杂志(J.STRUCT.BIOL.)》第176卷,第292页(2011)中鉴定的激酶抑制剂，所述激酶抑制剂包含具有以下结构的激酶抑制剂XK9和NXP：
Figure BDA0002804525490001082
Figure BDA0002804525490001083
衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过末端羟基(XK9)或腙基团(NXP)附接；
12.激酶抑制剂阿法替尼(afatinib)(衍生化的)(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基氨基)-2-丁酰胺)(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过脂肪族胺基团附接)；
13.激酶抑制剂福他替尼(fostamatinib)(衍生化的)([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-4-基]甲基磷酸氢二钠六水合物)，(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过甲氧基附接)；
14.激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib)(衍生化的)(N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001091
其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过甲氧基或醚基团附接；
15.激酶抑制剂乐伐替尼(lenvatinib)(衍生化的)(4-[3-氯-4-(环丙基氨基甲酰基氨基)苯氧基]-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺)(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过环丙基附接)；
16.激酶抑制剂凡德他尼(vandetanib)(衍生化的)(N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺)(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过甲氧基或羟基附接)；
17.激酶抑制剂维罗非尼(vemurafenib)(衍生化的)(丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺)，衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过磺酰基丙基附接；
18.激酶抑制剂格列卫(Gleevec)(衍生化的)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001092
其中作为连接基团L或-(L-CLM)基团的R例如通过酰胺基团或通过苯胺基团附接；
19.激酶抑制剂帕唑帕尼(pazopanib)(衍生化的)(VEGFR3抑制剂)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001101
其中R是例如附接到苯基部分或通过苯胺基团附接的连接基团L或-(L-CLM)基团；
20.激酶抑制剂AT-9283(衍生化的)极光激酶抑制剂
Figure BDA0002804525490001102
其中R是附接到例如苯基部分的连接基团L或-(L-CLM)基团；
21.激酶抑制剂TAE684(衍生化的)ALK抑制剂
Figure BDA0002804525490001103
其中R是附接到例如苯基部分的连接基团L或-(L-CLM)基团；
22.激酶抑制剂尼罗替尼(nilotanib)(衍生化的)Abl抑制剂：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001104
其中R是附接到例如苯基部分或苯胺基团的连接基团L或-(L-CLM)基团；
23.激酶抑制剂NVP-BSK805(衍生化的)JAK2抑制剂
衍生化的
Figure BDA0002804525490001111
其中R是附接到例如苯基部分或二唑基团的连接基团L或-(L-CLM)基团；
24.激酶抑制剂克里唑蒂尼(crizotinib)衍生化的Alk抑制剂
衍生化的
Figure BDA0002804525490001112
其中R是附接到例如苯基部分或二唑基团的连接基团L或-(L-CLM)基团；
25.激酶抑制剂JNJ FMS(衍生化的)抑制剂
衍生化的
Figure BDA0002804525490001113
其中R是附接到例如苯基部分的连接基团L或-(L-CLM)基团；
26.激酶抑制剂福瑞替尼(foretinib)(衍生化的)Met抑制剂
衍生化的
Figure BDA0002804525490001114
其中R是附接到例如苯基部分或喹啉部分上的羟基或醚基的连接基团L或-(L-CLM)基团；
27.变构蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂PTP1B(衍生化的)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001121
其中连接基团L或-(L-CLM)基团附接在例如如所指示的R处；
28.酪氨酸磷酸酶的SHP-2结构域的抑制剂(衍生化的)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001122
其中连接基团L或-(L-CLM)基团附接在例如在R处；
29.BRaf(BRafV600E)/MEK的抑制剂(衍生化的)：
衍生化的
Figure BDA0002804525490001123
其中连接基团L或-(L-CLM)基团附接在例如R处；
30.酪氨酸激酶ABL的抑制剂(衍生化的)
衍生化的
Figure BDA0002804525490001131
其中连接基团L或-(L-CLM)基团附接在例如R处；
31.激酶抑制剂OSI-027(衍生化的)mTORC1/2抑制剂
衍生化的
Figure BDA0002804525490001132
其中连接基团L或-(L-CLM)基团附接在例如R处；
32.激酶抑制剂OSI-930(衍生化的)c-试剂盒/KDR抑制剂
衍生化的
Figure BDA0002804525490001133
其中连接基团L或-(L-CLM)基团附接在例如R处；以及
33.激酶抑制剂OSI-906(衍生化的)IGF1R/IR抑制剂
衍生化的
Figure BDA0002804525490001141
其中连接基团L或-(L-CLM)基团附接在例如R处。
其中在第I-XVII节中描述的实施例中的任一个实施例中，“R”指定在哌嗪部分上连接基团L或-(L-CLM)基团的附接位点。
III.HDM2/MDM2抑制剂：
如本文所使用的，HDM2/MDM2抑制剂包含但不限于：
1.在瓦西列夫(Vassilev)等人,“通过MDM2的小分子拮抗剂体内激活p53通路(Invivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2)”,《科学》第303卷,第844-848页(2004)以及Schneekloth等人,“由小分子诱导的靶向细胞内蛋白质降解：走向化学蛋白组学(Targeted intracellular protein degradationinduced by a small molecule:En route to chemical proteomics)”,《生物有机与药物化学快报》18(2008)5904-5908中鉴定的HDM2/MDM2抑制剂，所述抑制剂包含(或另外地)如下所述的化合物努特林-3、努特林-2和努特林-1(衍生化的)以及其所有衍生物和类似物：
Figure BDA0002804525490001142
(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团附接在例如甲氧基处或作为羟基附接)；
Figure BDA0002804525490001151
(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团附接在例如甲氧基或羟基处)；
Figure BDA0002804525490001152
(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过甲氧基或作为羟基附接)；以及
2.反式-4-碘-4'-硼烷基-查尔酮
Figure BDA0002804525490001153
(衍生化的，其中连接基团L或连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过羟基附接)。
IV.靶向人BET含溴结构域蛋白的化合物：
在某些实施例中，“PTM”可以是与溴末端和超末端(BET)蛋白BRD2、BRD3和BRD4结合的配体。靶向人BET含溴结构域蛋白的化合物包含但不限于与如下所述的靶标相关联的化合物，其中“R”或“连接基团”指定连接基团L或-(L-CLM)基团附接的位点，例如：
1.JQ1，菲利帕科波洛斯(Filippakopoulos)等人,“BET溴结构域的选择性抑制(Selective inhibition of BET bromodomains)”《自然(Nature)》2010:
Figure BDA0002804525490001161
Figure BDA0002804525490001162
Figure BDA0002804525490001163
Figure BDA0002804525490001171
2.I-BET，尼科代姆(Nicodeme)等人,“通过合成组蛋白模拟物抑制炎症(Supression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic)”《自然》(2010)。钟(Chung)等人,“BET家族溴结构域的小分子抑制剂的发现和表征(Discovery andCharacterization of Small Molecule Inhibitors of the BET FamilyBromodomains)”《药物化学杂志》(2011):
Figure BDA0002804525490001172
Figure BDA0002804525490001173
3.在黑温(Hewing)等人,“3,5-二甲基异噁唑充当乙酰赖氨酸溴结构域配体(3,5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-lysine Bromodomain Ligands)”,《药物化学杂志》(2011)54 6761-6770中描述的化合物。
Figure BDA0002804525490001174
4.I-BET151，道森(Dawson)等人,“抑制染色质的BET招募作为MLL融合白血病的有效治疗(Inhibition of BET Recruitment to Chromatin as an Efective Treatmentfor MLL-fusion Leukemia)”《自然》2011:
Figure BDA0002804525490001181
5.咔唑类型(US 2015/0256700)
Figure BDA0002804525490001182
6.吡咯并吡啶酮类型(US 2015/0148342)
Figure BDA0002804525490001183
7.四氢喹啉类型(WO 2015/074064)
Figure BDA0002804525490001191
8.三唑吡嗪类型(WO 2015/067770)
Figure BDA0002804525490001192
9.吡啶酮类型(WO 2015/022332)
Figure BDA0002804525490001193
10.喹唑啉酮类型(WO 2015/015318)
Figure BDA0002804525490001194
11.二氢吡啶并吡嗪酮类型(WO 2015/011084)
Figure BDA0002804525490001195
(其中在每种情况下，R或L或连接基团指定例如连接基团L或-(L-CLM)基团的附接位点)。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM的所要求的结构可以由作为BET/BRD4靶向部分(PTM-a)的三环二吖庚因(azepine)或三环吖庚因构成，其中虚线指示连接基团连接轨迹，并且三个位点被限定为附接到连接基团：
Figure BDA0002804525490001201
其中：
A和B独立地是任选地被烷基、烷氧基、卤素、腈或另一个芳香族或杂芳香族环取代的芳香族环、杂芳香族环、5元碳环、6元碳环、5元杂环、6元杂环、噻吩、吡咯、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪，其中A与中央吖庚因(Y1＝C)或二吖庚因(Y1＝N)部分稠合；
Y1、Y2、Y3和Y4可以是碳、氮或氧，以形成作为三唑或异噁唑的稠合的5元芳香族环；并且
Z1是甲基或低碳烷基。
在文献(WO 2016/069578；WO2014/001356；WO2016/050821；WO 2015/195863；WO2014/128111)中描述了作为BET/BRD4靶向部分的PTM-a的片段。
在本文所描述的包括结构CLM-L-PTM-a的任何方面或实施例中，PTM-a可以由以下通用结构表示，其中虚线指示可能的连接基团连接点。在结构PTM-aa到PTM-ai中，X和Y的取代模式可以是单取代或双取代。
Figure BDA0002804525490001202
Figure BDA0002804525490001203
Figure BDA0002804525490001211
Figure BDA0002804525490001212
Figure BDA0002804525490001213
Figure BDA0002804525490001214
Figure BDA0002804525490001215
Figure BDA0002804525490001216
Figure BDA0002804525490001221
在本文所描述的任何方面或实施例中，作为BET/BRD4靶向部分的PTM-a的结构包含以下，其中虚线指示BET/BRD4靶向部分与连接基团之间的连接点：
Figure BDA0002804525490001222
Figure BDA0002804525490001231
Figure BDA0002804525490001241
V.HDAC抑制剂：
HDAC抑制剂(衍生化的)包含但不限于：
1.芬宁(Finnin)，M.S.等人,“与TSA和SAHA抑制剂结合的组蛋白去乙酰化酶同源物的结构(Structures of Histone Deacetylase Homologue Bound to the TSA andSAHA Inhibitors)”《自然》40,188-193(1999)。
Figure BDA0002804525490001242
(衍生化的，其中“R”指定例如连接基团L或-(L-CLM)基团的附接位点)；以及
2.如PCT WO0222577的式(I)限定的化合物(“脱乙酰酶抑制剂”)(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过羟基附接)；
VI.人赖氨酸甲基转移酶抑制剂：
人赖氨酸甲基转移酶抑制剂包含但不限于：
1.常(Chang)等人,“通过BIX-1294抑制G9a样蛋白赖氨酸甲基转移酶的结构基础(Structural Basis for G9a-Like protein Lysine Methyltransferase Inhibition byBIX-1294)”《自然结构生物学(Nat.Struct.Biol.)》(2009)16(3)312。
Figure BDA0002804525490001251
(衍生化的，其中“R”指定例如连接基团L或-(L-CLM)基团的附接位点)；
2.刘(Liu),F.等人,“2,4-二氨基-7-氨基烷氧基喹唑啉作为组蛋白甲基转移酶G9a的有效且选择性抑制剂的发现(Discovery of a 2,4-Diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a Potent and Selective Inhibitor of HistoneMethyltransferase G9a)”《药物化学杂志》(2009)52(24)7950。
Figure BDA0002804525490001252
(衍生化的，其中“R”指定例如连接基团L或-(L-CLM)基团的潜在附接位点)；
3.阿扎胞苷(衍生化的)(4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮)(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过羟基或氨基附接)；以及
4.地西他滨(衍生化的)(4-氨基-1-(2-脱氧-b-D-赤式-五呋喃糖基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮)(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团例如通过羟基附接或附接在氨基处)。
VII.血管生成抑制剂：
血管生成抑制剂包含但不限于：
1.如坂本(Sakamoto)等人,“开发Protac以靶向促癌蛋白进行泛素化和降解(Development of Protacs to target cancer-promoting proteins forubiquitination and degradation)”,《分子与细胞蛋白质组学(Mol Cell Proteomics)》2003年12月；2(12):1350-8中描述的具有一个或多个结构并与连接基团结合的GA-1(衍生化的)及其衍生物和类似物；
2.如通常在罗德里格斯·冈萨雷斯(Rodriguez-Gonzalez)等人,“靶向类固醇激素受体以在乳腺癌和前列腺癌中进行泛素化和降解(Targeting steroid hormonereceptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer)”，《癌基因(Oncogene)》(2008)27,7201-7211中描述的可以与连接基团L或-(L-CLM)基团结合的雌二醇(衍生化的)；
3.如通常在坂本等人,“开发Protac以靶向促癌蛋白进行泛素化和降解,《分子与细胞蛋白质组学》2003年12月；2(12):1350-8中描述的具有一个或多个结构并与连接基团L或-(L-CLM)基团结合的雌二醇、睾酮(衍生化的)及其相关衍生物，包含但不限于DHT及其衍生物和类似物；以及
4.如通常在坂本等人,“Protac：将蛋白质靶向用于泛素化和降解的Skp1-Cullin-F-盒复合体的嵌合分子(Protacs:chimeric molecules that target proteins to theSkp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation)”《美国国家科学院院报(Proc Natl Acad Sci USA)》2001年7月17；98(15):8554-9和美国专利第7,208,157号中描述的具有一个或多个结构并与连接基团L或-(L-CLM)基团结合的卵假散囊菌素、烟曲霉素(衍生化)及其衍生物和类似物。
VIII.免疫抑制化合物：
免疫抑制化合物包含但不限于：
1.如通常在施奈克洛斯(Schneekloth)等人,“蛋白质水平的化学遗传控制：选择性体内靶向降解(Chemical Genetic Control of Protein Levels:Selective in VivoTargeted Degradation)”,《美国化学协会期刊(J.AM.CHEM.SOC.)》2004,126,3748-3754中描述的具有一个或多个结构并与连接基团L或-(L-CLM)基团结合的AP21998(衍生化的)；
2.糖皮质激素(例如，氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙和甲基泼尼松龙)(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团与例如羟基中的任一个羟基结合)和二丙酸倍氯米松(衍生化的，其中连接基团或-(L-CLM)与例如丙酸盐结合)；
3.甲氨蝶呤(衍生化的，其中连接基团或-(L-CLM)基团可以与例如末端羟基中的任一个结合)；
4.环孢素(衍生化的，其中连接基团或-(L-CLM)基团可以例如在丁基中的任一个丁基处结合)；
5.他克莫司(FK-506)和雷帕霉素(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团可以例如在甲氧基中的一个甲氧基处结合)；以及
6.放线菌素(衍生化的，其中连接基团L或-(L-CLM)基团可以例如在异丙基中的一个异丙基处结合)。
IX.靶向芳烃受体(AHR)的化合物：
靶向芳烃受体(AHR)的化合物包含但不限于：
1.如通常在李(Lee)等人,“通过PROTAC方法靶向地降解芳烃受体：一种有用的化学遗传工具(Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by thePROTAC Approach:A Useful Chemical Genetic Tool),《化学生物化学(ChemBioChem)》第8卷,第17期,第2058-2062页,2007年11月23日)中展示的芹菜素(以与连接基团L或-(L-CLM)基团结合的方式衍生化的)；以及
2.如在博伊塔诺(Boitano)等人,“芳烃受体拮抗剂促进人造血干细胞的扩增(Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of HumanHematopoietic Stem Cells),《科学》2010年9月10日:第329卷第5997期第1345-1348页中描述的SR1和LGC006(衍生化的，使得连接基团L或-(L-CLM)结合)。
X.靶向RAF受体(激酶)的化合物：
Figure BDA0002804525490001271
PLX4032
(衍生化的，其中“R”指定例如连接基团L或-(L-CLM)基团附接的位点)；
可以与蛋白靶标部分或PTM基团结合并作用于泛素连接酶(例如，RAF)或被其降解的任何蛋白质是根据本公开的靶蛋白。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM靶向和/或结合RAF(即Raf或BRaf靶向部分)。例如，在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM可以包括选自由PTM-Ia或PTM-Ib组成的化学结构的组中的化学基团：
Figure BDA0002804525490001272
Figure BDA0002804525490001281
其中：
双点键是芳香族键；
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTM是以下组合中的一个：C、CH、N、N、C；C、N、N、CH、C；C、O、C、CH、C；C、S、C、CH、C；C、CH、C、O、C；C、CH、C、S、C；C、CH、N、CH、C；N、CH、C、CH、C；C、CH、C、CH、N；N、N、C、CH、C；N、CH、C、N、C；C、CH、C、N、N；C、N、C、CH、N；C、N、C、N、C；以及C、N、N、N、C；
XPTM35、XPTM36、XPTM37和XPTM38独立地选自CH和N；
RPTM1与ULM、化学连接基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM'、CLM'、ILM'、VLM'、MLM'或其组合共价接合；
RPTM2是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM3不存在，为氢、芳基、甲基、乙基、其它烷基、环状烷基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM4是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；并且
RPTM5选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001291
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM可以包括选自由PTM-IIa或PTM-IIb组成的化学结构的组中的化学基团：
Figure BDA0002804525490001292
Figure BDA0002804525490001301
其中：
XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5和XPTM6独立地选自CH或N；
RPTM5a选自由以下组成的组：键、任选地经取代的胺、任选地经取代的酰胺(例如，任选地被烷基、甲基、乙基、丙基或丁基取代)、H、
Figure BDA0002804525490001302
-NHC(O)RPTM5；
RPTM5选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001311
RPTM6a和RPTM6b各自独立地选自氢、卤素或任选地经取代的C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)；
RPTM6不存在，为氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM7不存在，为氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O或NH，并且M2是氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM8、RPTM9或RPTM10独立地选自由以下组成的组：不存在、氢、卤素、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM11不存在，为氢、卤素、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O或NH，并且M2是氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；并且
RPTM8、RPTM9或RPTM10中的至少一个被改性成与ULM、化学连接基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM'、CLM'、ILM'、VLM'、MLM'或其组合共价接合。
在某些实施例中，PTM可以包括选自由以下组成的化学结构的组中的化学基团：
Figure BDA0002804525490001321
其中RPTM5、RPTM6a、RPTM6b、RPTM6、RPTM7、RPTM8、RPTM9、RPTM10、RPTM11如本文所描述的。
在一些实施例中，当RPTM9是共价接合的位置时，RPTM7和RPTM8可以以与RPTM7和RPTM8所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在其它实施例中，当RPTM8是共价接合的位置时，RPTM9和RPTM10可以以与RPTM9和RPTM10所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在另外的实施例中，当RPTM10是共价接合的位置时，RPTM8和RPTM9可以以与RPTM8和RPTM9所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM可以包括选自由PTM-III组成的化学结构的组中的化学基团：
Figure BDA0002804525490001331
其中：
XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20独立地为CH或N；
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19独立地选自由以下组成的组：不存在、氢、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环、甲基、乙基、其它烷基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM20是含有少于四个非氢原子的小基团；
RPTM21选自由以下组成的组：三氟甲基、氯、溴、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OCH3、NHCH3、二甲基氨基或M1-CH2-CH2-M2，其中M1为CH2、O或NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；并且
RPTM12、RPTM13和RPTM16中的至少一个被改性成与ULM、化学连接基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM'、CLM'、ILM'、VLM'、MLM'或其组合共价接合。
在一些实施例中，当RPTM12是共价接合的位置时，RPTM13和RPTM14可以以与RPTM13和RPTM14所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；和/或RPTM15和RPTM16可以以与RPTM15和RPTM16所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在其它实施例中，当RPTM13是共价接合的位置时，RPTM12和RPTM16可以以与RPTM12和RPTM16所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；和/或RPTM15和RPTM16可以以与RPTM15和RPTM16所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在另外的实施例中，当RPTM16是共价接合的位置时，RPTM12和RPTM13可以以与RPTM12和RPTM13所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；和/或RPTM13和RPTM14可以以与RPTM13和RPTM14所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM可以包括选自由PTM-IVa或PTM-IVb组成的化学结构的组中的化学基团：
Figure BDA0002804525490001341
Figure BDA0002804525490001342
其中：
XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34独立地为CH或N；
RPTM22选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001351
RPTM25a和RPTM25b各自独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)；
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32独立地选自由以下组成的组：不存在、键、氢、卤素、芳基(任选地经取代的)、杂芳基(任选地经取代的)、环烷基(任选地经取代的)、杂环(任选地经取代的)、甲基、乙基(任选地经取代的)、其它烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、环状烷基(任选地经取代的)、芳基(任选地经取代的)或杂环(任选地经取代的)；并且
RPTM25不存在，为氢、卤素、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3；
RPTM26不存在，为氢、卤素、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3；
RPTM27选自由以下组成的组：不存在、氢、卤素、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3；并且
RPTM24、RPTM29、RPTM32中的至少一个被改性成与ULM、化学连接基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM'、CLM'、ILM'、VLM'、MLM'或其组合共价接合。
在一些实施例中，当RPTM24是共价接合的位置时，RPTM31和RPTM32可以以与RPTM31和RPTM32所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；或RPTM29和RPTM30可以以与RPTM29和RPTM30所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在其它实施例中，当RPTM29是共价接合的位置时，RPTM24和RPTM32可以以与RPTM24和RPTM32所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；和/或RPTM31和RPTM32可以以与RPTM31和RPTM32所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在另外的实施例中，当RPTM32是共价接合的位置时，RPTM24和RPTM29可以以与RPTM24和RPTM29所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；和/或RPTM29和RPTM30可以以与RPTM29和RPTM30所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM选自由以下化学结构组成的组：PTM-1、PTM-2、PTM-3、PTM-4、PTM-5、PTM-6、PTM-7和PTM-8：
Figure BDA0002804525490001371
XI.靶向FKBP的化合物：
Figure BDA0002804525490001381
(衍生化的，其中“R”指定例如连接基团L或-(L-CLM)基团附接的位点)。
XII.靶向雄激素受体(AR)的化合物
1.雄激素受体的RU59063配体(衍生化的)
Figure BDA0002804525490001382
(衍生化的，其中“R”指定例如连接基团L或-(L-CLM)基团附接的位点)。
2.雄激素受体的SARM配体(衍生化的)
Figure BDA0002804525490001383
(衍生化的，其中“R”指定例如连接基团L或-(L-CLM)基团附接的位点)。
3.雄激素受体配体DHT(衍生化的)
Figure BDA0002804525490001384
(衍生化的，其中“R”指定例如连接基团L或-(L-CLM)基团附接的位点)。
4.MDV3100配体(衍生化的)
Figure BDA0002804525490001391
5.ARN-509配体(衍生化的)
Figure BDA0002804525490001392
6.六氢苯并噁唑
Figure BDA0002804525490001393
7.四甲基环丁烷
Figure BDA0002804525490001394
8.在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM是与雄激素受体(AR)结合的化学部分。文献中已经描述了各种雄激素受体结合化合物，包含各种雄激素衍生物(如睾酮、双氢睾酮和美曲勃龙(metribolone)(也被称为甲雌三烯醇酮或R1881))和非甾体化合物(如比卡鲁胺(bicalutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide))，其中一些如上文所描述。本领域普通技术人员将理解，这些雄激素受体结合化合物可以潜在地用作PROTAC化合物中的雄激素结合部分(ABM)。此文献包含但不限于G.F.艾伦(Allan)等人,《核受体信号传导(NuclearReceptor Signaling)》,2003,1,e009；R.H.布拉德伯里(Bradbury)等人,《生物有机与医药化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)》,20115442-5445；C.郭(Guo)等人,《生物有机与医药化学快报》,2012 2572-2578；P.K.庞特宁(Poutiainen)等人,《药物化学杂志》2012,55,6316-6327A；佩佩(Pepe)等人,《药物化学杂志》2013,56,8280-8297；M.E.荣格(Jung)等人,《药物化学杂志》2010,53,2779-2796，这些文献通过引用并入本文中。
在本文所描述的任何方面或实施例中，ABM包括选自但不限于下文所示结构的结构，其中虚线指示连接基团部分或ULM(如CLM)的附接点：
Figure BDA0002804525490001401
Figure BDA0002804525490001402
Figure BDA0002804525490001403
以及
Figure BDA0002804525490001404
其中：
W1是芳基、杂芳基、双环或双杂环，各自独立地被1个或多个H、卤基、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的；例如，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链的、支链的、任选地经取代的；例如，任选地被1个或多个卤基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基或CF3取代；
Y1、Y2各自独立地是NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地是键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2、杂芳基或芳基；
Q是任选地被0-6个RQ取代的具有0-4个杂原子的3-6元环，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的；例如，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)、卤素、C1-6烷氧基，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地是H、C1-6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的；例如，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)、卤素、C1-6烷氧基、环、杂环，或者R1、R2与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统；
W2是键、C1-6烷基、C1-6杂烷基、O、芳基、杂芳基、脂环族、杂环、双杂环、联芳基或联杂芳基，各自任选地被1-10个RW2取代；
每个RW2独立地是H、卤基、C1-6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的；例如，任选地被1个或多个F取代)、-ORW2A、C3-6环烷基、C4-6环杂烷基、C1-6脂环族(任选地经取代的)、杂环(任选地经取代的)、芳基(任选地经取代的)、或杂芳基(任选地经取代的)、双环杂芳基或芳基、OC1-3烷基(任选地经取代的)、OH、NH2、NRY1RY2、CN；并且
RW2A是H、C1-6烷基(直链的、支链的)或C1-6杂烷基(直链的、支链的)，各自任选地被环烷基、环杂烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤基或OC1-3烷基取代。
在本文所描述的任何方面或实施例中，如上文所描述的，W2与一个或多个ULM或CLM基团，或一个或多个ULM或CLM基团所附接的连接基团共价偶联。
在本文所描述的任何方面或实施例中，W1是
Figure BDA0002804525490001411
或
Figure BDA0002804525490001412
其中每个R22独立是卤基、H、任选地经取代的烷基、卤基烷基、氰基或硝基；并且每个R23独立地是H、卤基、CF3、任选地经取代的烷基、烷氧基、卤基烷基、氰基或硝基。
在本文所描述的任何方面或实施例中，W1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001413
Figure BDA0002804525490001414
以及
Figure BDA0002804525490001415
在本文所描述的任何方面或实施例中，ABM包括选自下文所示的以下结构的结构，其中
Figure BDA0002804525490001421
指示连接基团或ULM的附接点：
Figure BDA0002804525490001422
Figure BDA0002804525490001423
和
Figure BDA0002804525490001424
其中：
RQ2是H、卤素、CH3或CF3；
RQ3是H、卤基、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基或CF3；
Y3、Y4、Y5各自独立地是键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、杂芳基或芳基；
RY1、RY2各自独立地是H或C1-6烷基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基、环或杂环取代)；并且
RQ各自独立地是H、C1-C6烷基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基或C1-6烷氧基取代)，或者两个RQ与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统。
在本文所描述的任何方面或实施例中，每个RQ独立地是H或CH3。在另一个实施例中，RQ3是CN。
在本文所描述的任何方面或实施例中，ABM包括选自下文所示的以下结构的结构，其中
Figure BDA0002804525490001431
指示连接基团或ULM的附接点：
Figure BDA0002804525490001432
Figure BDA0002804525490001433
Figure BDA0002804525490001434
和
Figure BDA0002804525490001435
其中：
RQ2是H、卤素、CN、CH3或CF3；并且
RQ3是H、卤基、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基或CF3；
Y3、Y4、Y5各自独立地是键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、杂芳基或芳基；并且
RY1、RY2各自独立地是H或C1-6烷基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基、环或杂环取代)；并且
X是N或C。
在本文所描述的任何方面或实施例中，RQ3是CN。
在本文所描述的任何方面或实施例中，ABM包括下文所示的结构，其中虚线指示连接基团部分或ULM或CLM的附接点：
Figure BDA0002804525490001441
其中：
W1是
Figure BDA0002804525490001442
每个R22独立地是H或-CN；
每个R23独立地是H、卤基、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、C1-C6烷氧基或-CF3；
Y3是键或O；
Y4是键或NH；
Y5是键、C＝O、C1-C6杂芳基或C1-C6芳基；
R1、R2各自独立地是H或C1-C6烷基(直链的或支链的、任选地经取代的；例如，任选地被1个或多个卤基或C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6脂环族或C1-6杂环、双杂环、联芳基或联杂芳基，各自任选地被1-10个RW2取代；并且
每个RW2独立地是H或卤基；并且
Figure BDA0002804525490001443
表示可能是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。
在本文所描述的任何方面或实施例中，如上文所描述的，W2与一个或多个ULM或CLM基团，或一个或多个ULM或CLM基团所附接的连接基团共价偶联。
在本文所描述的任何方面或实施例中，W1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001451
在本文所描述的任何方面或实施例中，W2选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001452
Figure BDA0002804525490001453
和
Figure BDA0002804525490001454
在本文所描述的任何方面或实施例中，ABM包括选自但不限于下文所示结构的结构，其中虚线指示连接基团部分或ULM的附接点：
Figure BDA0002804525490001455
其中：
W1是
Figure BDA0002804525490001456
每个R22独立地是H或-CN；
每个R23独立地是H、卤基或-CF3；
Y1、Y2各自独立地是O或S；
R1、R2各自独立地是H或甲基；
W2是键、C1-6芳基或杂芳基，各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地是H、卤基、C1-6烷基(任选地被1个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被1个或多个-F取代)。
在本文所描述的实施例中的任一个实施例中，如上文所描述的，W2与一个或多个ULM或CLM基团，或一个或多个ULM或CLM基团所附接的连接基团共价偶联。
在某些另外的实施例中，W1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001461
在本文所描述的任何方面或实施例中，W2选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001462
以及
Figure BDA0002804525490001463
在本文所描述的任何方面或实施例中，ABM基团选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001464
Figure BDA0002804525490001471
Figure BDA0002804525490001481
Figure BDA0002804525490001491
Figure BDA0002804525490001501
在本文所描述的任何方面或实施例中，ABM包括以下结构：
Figure BDA0002804525490001502
其中：
W1是芳基或杂芳基，各自独立地被1个或多个H、卤基、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基或CF3取代；
Y3、Y4、Y5各自独立地是键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2、杂芳基或芳基；
Q是任选地被0-6个RQ取代的具有0-2个杂原子的4元脂环族环，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代的)，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地是H、C1-6烷基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、C1-6杂烷基、O、C1-6脂环族、杂环、芳基、双杂环、联芳基或联杂芳基或杂芳基，各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地是H、卤基、C1-6烷基(直链的、支链的，任选地被1个或多个F取代)、C1-6杂烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、-ORW2A OC1-3烷基(任选地被1个或多个-F取代)、C3-6环烷基、C4-6环杂烷基(任选地经取代的)、C1-6烷基(任选地经取代的)、C1-6脂环族(任选地经取代的)、杂环(任选地经取代的)、芳基(任选地经取代的)、杂芳基(任选地经取代的)、双环杂芳基(任选地经取代的)、双环芳基、OH、NH2、NRY1RY2或CN；并且
RW2A是H、C1-6烷基(直链的、支链的)或C1-6杂烷基(直链的、支链的)，各自任选地被环烷基、环杂烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤基或OC1-3烷基取代。
在本文所描述的任何方面或实施例中，本说明书提供了包括以下结构的雄激素受体结合化合物：
Figure BDA0002804525490001511
其中：
W1是芳基、杂芳基、双环或双杂环，各自独立地被1个或多个H、卤基、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基或CF3取代；
Y1、Y2各自独立地是NRY1、O或S；
Y3、Y4、Y5各自独立地是键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2、杂芳基或芳基；
Q是任选地被0-6个RQ取代的具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳香族环，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地是H、C1-6烷基(直链的、支链的，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
W2是键、C1-6烷基、C1-6杂烷基、O、C1-6脂环族、杂环、芳基、双杂环、联芳基或联杂芳基或杂芳基，各自任选地被1、2或3个RW2取代；
每个RW2独立地是H、卤基、C1-6烷基(直链的、支链的，任选地被1个或多个F取代)、C1-6杂烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、-ORW2A OC1-3烷基(任选地被1个或多个-F取代)、C3-6环烷基、C4-6环杂烷基、C1-6烷基(任选地经取代的)、C1-6脂环族(任选地经取代的)、杂环(任选地经取代的)、芳基(任选地经取代的)或杂芳基(任选地经取代的)、双环杂芳基或芳基、OH、NH2、NRY1RY2、CN；并且
RW2A是H、C1-6烷基(直链的、支链的)或C1-6杂烷基(直链的、支链的)，各自任选地被环烷基、环杂烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤基或OC1-3烷基取代。
在本文所描述的任何方面或实施例中，雄激素受体结合部分具有以下结构：
Figure BDA0002804525490001521
其中：
W1是
Figure BDA0002804525490001522
每个R22独立地是H或-CN；
每个R23独立地是H、卤基或-CF3；
Y3是键或O；
Q是4元环，任选地被0-4个RQ取代，每个RQ独立地是H或甲基；
Y4是键或NH；
Y5是键、C＝O或C＝S；并且
每个W2独立地是键、C1-6芳基或杂芳基，各自任选地被1、2或3个RW2取代，每个RW2独立地是H、卤基、具有1或2个杂原子的6元脂环族环或具有1或2或3个杂原子的5元芳香族环。
在本文所描述的任何方面或实施例中，W2选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001523
Figure BDA0002804525490001531
以及
Figure BDA0002804525490001532
在本文所描述的任何方面或实施例中，如上文所描述的，W2与一个或多个ULM或CLM基团，或一个或多个ULM或CLM基团所附接的连接基团共价偶联。
在本文所描述的任何方面或实施例中，W1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001533
Figure BDA0002804525490001534
以及
Figure BDA0002804525490001535
在本文所描述的任何方面或实施例中，雄激素结合部分具有以下结构：
Figure BDA0002804525490001536
其中：
W1是芳基，独立地被1或多个卤基、CN取代；
Y3各自独立地是键、NRY2、CRY1RY2、C＝O；
Q是具有1或2个杂原子的5元芳香族环；
RY1、RY2各自独立地是H、C1-6烷基(直链的、支链的)；
W2是键、芳基或杂芳基，各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地是H、卤基、C1-6烷基(任选地被1个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被1个或多个-F取代)。
在本文所描述的任何方面或实施例中，如上文所描述的，W2与一个或多个ULM或CLM基团，或一个或多个ULM或CLM基团所附接的连接基团共价偶联。
在本文所描述的任何方面或实施例中，W1是
Figure BDA0002804525490001541
其中每个R22独立地是卤基或CN；并且
每个R23独立地是H或卤基。
在本文所描述的任何方面或实施例中，W1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001542
以及
Figure BDA0002804525490001543
在本文所描述的任何方面或实施例中，Q是
Figure BDA0002804525490001544
在本文所描述的任何方面或实施例中，W2是
Figure BDA0002804525490001545
在本文所描述的任何方面或实施例中，(Y3)0-5是
Figure BDA0002804525490001546
在本文所描述的任何方面或实施例中，ABM包括选自但不限于下文所示结构的结构，其中虚线指示连接基团部分或ULM(如CLM)的附接点：
Figure BDA0002804525490001547
其中：
W1是
Figure BDA0002804525490001551
每个R22独立地是H或-CN；
每个R23独立地是H、卤基或-CF3；
Y1、Y2各自独立地是O或S；
Y3、Y4、Y5各自独立地是键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO或SO2；
R1、R2各自独立地是H或甲基；
W2是键、C1-6芳基或杂芳基，各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地是H、卤基、C1-6烷基(任选地被1个或多个F取代)、C3-6环烷基、C4-6环杂烷基、OC1-3烷基(任选地被1个或多个-F取代)。
在本文所描述的任何方面或实施例中，如上文所描述的，W2与一个或多个ULM或CLM基团，或一个或多个ULM或CLM基团所附接的连接基团共价偶联。
在本文所描述的任何方面或实施例中，W1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001552
Figure BDA0002804525490001553
以及
Figure BDA0002804525490001554
在本文所描述的任何方面或实施例中，W2选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001555
以及
Figure BDA0002804525490001556
在本文所描述的任何方面或实施例中，ABM包括下文所示的结构，其中虚线指示连接基团部分或ULM或CLM的附接点：
Figure BDA0002804525490001561
其中：
W1是
Figure BDA0002804525490001562
每个R22独立地是H或-CN；
每个R23独立地是H、卤基或-CF3；
Y3是键或O；
Y4是键或NH；
Y5是键、C＝O、C1-C6杂芳基或C1-C6芳基；
R1、R2各自独立地是H或C1-C6烷基(直链的或支链的，任选地被1个或多个卤基或C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6脂环族或C1-6杂环，各自任选地被1-10个RW2取代；并且
每个RW2独立地是H或卤基；并且
Figure BDA0002804525490001563
表示可能是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。
在本文所描述的实施例中的任一个实施例中，如上文所描述的，W2与一个或多个ULM或CLM基团，或一个或多个ULM或CLM基团所附接的连接基团共价偶联。
在某些另外的实施例中，W1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001564
在某些另外的实施例中，W2选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490001565
Figure BDA0002804525490001571
Figure BDA0002804525490001572
以及
Figure BDA0002804525490001573
在某些实施例中，ABM的雄激素受体结合化合物选自由以下组成的组：
反式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苯甲腈；
顺式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苯甲腈；
反式6-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]哒嗪-3-甲酰胺；
反式N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酸叔丁酯；
反式4-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；
反式5-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡嗪-2-甲酰胺；
反式2-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-甲氧基-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；
反式1-(2-羟乙基)-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式6-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺；
反式4-[(5-羟基戊基)氨基]-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；以及
反式2-({5-[(4-{[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯基)氨基戊基}氧基)乙酸叔丁酯；以及
N-((1r,3r)-3-(4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-甲基苯甲酰胺。
XIII.靶向雌激素受体(ER)ICI-182780的化合物
1.雌激素受体配体
Figure BDA0002804525490001581
(衍生化的，其中“R”指定连接基团L或-(L-CLM)基团附接的位点)。
在本文所描述的任何实施例或方面中，PTM可以由下式PTM-I表示：
Figure BDA0002804525490001582
其中：
XPTM是O或C＝O；
XPTM1和XPTM2中的每一个独立地选自N或CH；
RPTM1独立地选自OH、O(CO)RPTM、O-低碳烷基，其中RPTM是酯中的烷基或芳基；
至少一个RPTM2，各自独立地选自H、OH、卤素、CN、CF3、SO2-烷基、O-低碳烷基；
至少一个RPTM3，各自独立地选自H、卤素；并且
所述虚线指示至少一个连接基团、CLM、CLM'、PTM、PTM'或其组合的附接位点。
在本文所描述的任何实施例或方面中，PTM可以由下式PTM-I表示：
Figure BDA0002804525490001583
其中：
XPTM是O或C＝O；
XPTM1和XPTM2中的每一个独立地选自N或CH；
RPTM1独立地选自OH、O(CO)RPTM、O-低碳烷基，其中RPTM是酯中的烷基或芳基；
每个RPTM2独立地选自H、OH、卤素、CN、CF3、SO2-烷基、O-低碳烷基；
每个RPTM3独立地选自H、卤素；
PTM-I包括相应环上的至少一个RPTM2、至少一个RPTM3或其组合；并且
所述虚线指示至少一个连接基团、CLM、CLM'、PTM、PTM'或其组合的附接位点。
在本文所描述的任何实施例或方面中，PTM-I具有以下中的至少一个：两个RPTM2、两个RPTM3或其组合。
在本文所描述的任何实施例或方面中，PTM可以由下式PTM-II表示：
Figure BDA0002804525490001591
其中：
XPTM是O或C＝O；
XPTM1和XPTM2中的每一个独立地选自N或CH；
RPTM1独立地选自OH、O(CO)RPTM、O-低碳烷基，其中RPTM是酯中的烷基或芳基；
RPTM2和RPTM4独立地选自H、OH、卤素、CN、CF3、SO2-烷基、O-低碳烷基；
RPTM3和RPTM5独立地选自H、卤素；并且
所述虚线指示至少一个连接基团、CLM、CLM'、PTM、PTM'或其组合的附接位点。
在本文所描述的任何方面或实施例中，O(CO)RPTM用作式PTM-I或PTM-II中的对应苯酚的前药。
在本文所描述的任何实施例或方面中，PTM-I或PTM-II的O-低碳烷基是具有1到3个碳数的烷基链。
在本文所描述的任何方面或实施例中，本公开提供了式(IPTM)的化合物或PTM：
Figure BDA0002804525490001601
式(IPMT)
其中：
每个XPTM独立地是CH、N；
Figure BDA0002804525490001602
指示至少一个连接基团、CLM、CLM'、PTM、PTM'或其组合的附接位点；
每个RPTM1独立地是OH、卤素、O(CO)RPTM，其中RPTM是具有1到6个碳原子的烷基或环烷基或芳基，取代可以是单取代、双取代或三取代；
每个RPTM2独立地是H、卤素、CN、CF3、烷氧基，取代可以是单取代或双取代；并且
每个RPTM3独立地是H、卤素，取代可以是单取代或双取代。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM由下式(IIPTM)表示：
Figure BDA0002804525490001603
式(IIPMT)
其中：
XPTM是CH、N；
Figure BDA0002804525490001604
指示至少一个连接基团、CLM、CLM'、PTM、PTM'、ULM、ILM、VLM、MLM、ULM'、ILM'、VLM'、MLM'或其组合的附接位点；
每个RPTM1独立地是OH、卤素(例如，F)；
每个RPTM2独立地是H、卤素(例如，F)、CF3，取代可以是单取代或双取代；并且
每个RPTM3独立地是卤素(例如，F)，取代可以是单取代或双取代。
在某些实施例中，以下中的至少一个：
式(IIPTM)的XPTM是CH；
式(IIPTM)的RPTM1是OH；
式(IIPTM)的RPTM2是H；
式(IIPTM)中的每个RPTM3独立地是H或F；或
其组合。
XIV.靶向甲状腺激素受体(TR)的化合物
1.甲状腺激素受体配体(衍生化的)
Figure BDA0002804525490001611
(衍生化的，其中“R”指定连接基团L或-(L-CLM)基团附接的位点，并且MOMO指示甲氧基甲氧基)。
XV.靶向HIV蛋白酶的化合物
1.HIV蛋白酶的抑制剂(衍生化的)
Figure BDA0002804525490001612
(衍生化的，其中“R”指定连接基团L或-(L-CLM)基团附接的位点)。参见《药物化学杂志》2010,53,521-538。
2.HIV蛋白酶的抑制剂
Figure BDA0002804525490001621
(衍生化的，其中“R”指定连接基团L或-(L-CLM)基团附接的潜在位点)。参见《药物化学杂志》2010,53,521-538。
XVI.靶向HIV整合酶的化合物
1.HIV整合酶的抑制剂(衍生化的)
Figure BDA0002804525490001622
(衍生化的，其中“R”指定连接基团L或-(L-CLM)基团附接的位点)。参见《药物化学杂志》2010,53,6466。
2.HIV整合酶的抑制剂(衍生化的)
Figure BDA0002804525490001623
3.HIV整合酶Isetntress的抑制剂(衍生化的)
Figure BDA0002804525490001624
(衍生化的，其中“R”指定连接基团L或-(L-CLM)基团附接的位点)。参见《药物化学杂志》2010,53,6466。
XVII.靶向HCV蛋白酶的化合物
1.HCV蛋白酶的抑制剂(衍生化的)
Figure BDA0002804525490001631
(衍生化的，其中“R”指定连接基团L或-(L-CLM)基团附接的位点)。
XVIII.靶向酰基蛋白硫酯酶-1和-2(APT1和APT2)的化合物
1.APT1和APT2的抑制剂(衍生化的)
Figure BDA0002804525490001632
(衍生化的，其中“R”指定连接基团L或-(L-CLM)基团附接的位点)。参见《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed)》2011,50,9838-9842，其中L是如本文另外所描述的连接基团，并且所述CLM基团是本文另外所描述的，使得-(L-CLM)如本文另外所描述的将CLM基团与PTM基团结合。
VIV.靶向Tau蛋白的化合物
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM可以包含Tau蛋白结合部分。例如，PTM可以由式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI表示：
Figure BDA0002804525490001641
其中：
A、B、C、D、E和F独立地选自任选地经取代的5或6元芳基或杂芳基环、任选地经取代的4到7元环烷基或杂环烷基，其中环之间的接触指示环稠合；并且
LPTM选自键、烷基、烯基或炔基，其任选地被一个或多个环(即，环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)或一个或多个选自以下基团的官能团打断：-O-、-S-、-NR1 PTM-(其中R1 PTM选自H或烷基)、-N＝N-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-或-OC(O)NH-，其中所述官能团任选地位于连接基团的任一端处。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM的A、B、C、D、E和F的芳基和杂芳基环任选被1到3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、烯基、卤基烷基、卤素、羟基、烷氧基、氟烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、三氟甲基和氰基，其中所述烷基和烯基进一步被任选地取代。
在本文所描述的任何方面或实施例中，A、B、C、F或其组合中的至少一个的环选自任选地经取代的5或6元芳基或杂芳基环；
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM具有式I的化学结构，其中：
A、B和C环独立地是5或6元稠合芳基或杂芳基环；
LPTM选自键或烷基，并且
D选自6元芳基、杂芳基或杂环烷基，
其中A、B、C和D任选地被烷基、卤基烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氰基取代。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM具有式I的化学结构，其中：
A和C是苯基或6元杂芳基环；
B是5元杂芳基环；
LPTM是键；并且
D是6元杂芳基或6元杂环烷基环；
其中A、B、C和D各自任选地独立地被烷基、卤基烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、二烷基氨基或氰基取代，并且其中A、B、C和D环中的任何一个的氮原子不直接与另一个杂原子所直接附接的杂原子或碳原子连接。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM具有式III或IV的化学结构，其中A、B和C是5或6元稠合芳基或杂芳基环，LPTM选自键或烷基，并且D和E是5或6元稠合芳基或杂芳基环，其中A、B、C、D和E任选地被烷基、卤基烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氰基取代。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM由以下化学结构表示：
Figure BDA0002804525490001651
Figure BDA0002804525490001661
其中：
R1、R2和R3独立地选自H、甲基、乙基、2-氟乙基和2,2,2-三氟乙基；
R4和R5独立地选自H、甲基、乙基和卤素；并且
R6是独立地选自H、甲基、乙基和卤素的1到2个取代基，
其中PTM通过L与ULM偶联。
在本文所描述的任何方面或实施例，如上文所描述的，PTM与一个或多个ULM(VLM或CLM)基团，或一个或多个ULM(VLM或CLM)基团所附接的连接基团共价偶联。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM由以下化学结构表示：
Figure BDA0002804525490001671
Figure BDA0002804525490001681
其中：
R1、R2和R3独立地选自H、任选地经取代的烷基、甲基、乙基、2-氟乙基和2,2,2-三氟乙基；并且
R7、R8、R9和R10是独立地选自H、任选地经取代的烷基、卤基烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、三氟甲基或氰基的1到8个取代基，并且其中PTM通过L与ULM(VLM或CLM)偶联。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM由以下化学结构表示：
Figure BDA0002804525490001691
Figure BDA0002804525490001701
Figure BDA0002804525490001711
在本文所描述的任何方面或实施例中，到PTM的连接基团附接点如虚线所指示：
Figure BDA0002804525490001712
治疗组合物
包括有效量的至少一种如本文所描述的双官能化合物和如本文另外所描述的化合物中的一种或多种的组合的药物组合物(全部以有效量表示)与药学上有效量的载剂、添加剂或赋形剂的组合表示本公开的另外的方面。
在适用的情况下，本公开包含包括药学上可接受的盐(具体地，如本文所描述的化合物的酸或碱加成盐)的组合物。用于制备根据本方面有用的上述碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即含有药学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸酯)]盐等等。
也可以使用药学上可接受的碱加成盐来产生根据本公开的化合物或衍生物的药学上可接受的盐形式。可以用作试剂以制备本发明化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与此类化合物形成无毒碱盐的化学碱，所述碱盐本质上是酸性的。此类无毒碱盐包含但不限于：衍生自此类药学上可接受的阳离子的碱盐，如碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙、锌和镁)的碱盐；铵或水溶性胺加成盐，如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)；以及低级链烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其它碱盐等等。
根据本公开，如本文所描述的化合物可以通过口服、肠胃外或局部途径以单剂量或分剂量施用。活性化合物的施用范围可以为连续(静脉内滴注)到每天若干次口服施用(例如，Q.I.D.)并且可以包含口服、局部、肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可能包含渗透促进剂)、颊、舌下和栓剂施用等其它施用途径。肠溶衣口服片剂也可用于增强口服施用途径的化合物的生物利用度。最有效的剂型将取决于所选择的特定药剂的药代动力学以及患者疾病的严重程度。还可以使用根据本公开的化合物作为喷雾剂、雾剂或气溶胶用于鼻内、气管内或肺内施用。因此，本公开还涉及药物组合物，其包括有效量的如本文所描述的化合物，所述化合物任选地与药学上可接受的载剂、添加剂或赋形剂组合。根据本公开的化合物可以以立即释放、中间释放或缓释或控释形式施用。缓释或控释形式优选地口服施用，但也可以以栓剂和透皮或其它局部形式施用。脂质体形式的肌内注射还可以用于控制或维持化合物在注射部位处的释放。
可以使用一种或多种药学上可接受的载剂以常规方式调配如本文所描述的组合物，并且还可以以控释调配物的形式施用所述组合物。可以用于这些药物组合物的药学上可接受的载剂包含但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
如本文所描述的组合物可以口服施用、肠胃外施用、通过吸入喷雾施用、局部施用、经直肠施用、经鼻施用、经颊施用、经阴道施用或通过植入式储药器施用。如本文所使用的，术语“肠胃外”包含皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服施用、腹腔内施用或静脉内施用。
如本文所描述的组合物的无菌可注射形式可以是水性的或者油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术、使用适当的分散剂或湿润剂以及悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以是非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。如油酸等脂肪酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油类(如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化的形式)也是如此。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或类似醇。
如本文所描述的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂情况下，常见使用的载体包含乳糖和玉米淀粉。还典型地添加了润滑剂，如硬脂酸镁。对于呈胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包含乳糖和干燥的玉米淀粉。当要求口服使用的水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果期望的话，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可替代地，对于直肠施用，如本文所描述的药物组合物可以以栓剂的形式施用。可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备所述栓剂，所述赋形剂在室温下呈固体但在直肠温度下呈液体并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包含可可脂、蜂蜡以及聚乙二醇。
如本文所描述的药物组合物还可以局部施用。用于这些区域或器官中的每一个的适当的局部调配物是易于制备的。针对下部肠道的局部施涂可以以直肠栓剂调配品(见上文)或适当的灌肠剂调配物的形式实现。还可以使用局部可接受的透皮贴剂。
对于局部施涂，药物组合物可以调配在合适的软膏中，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载剂中的活性组分。用于本发明的化合物的局部施用的载剂包含但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。在本发明的某些优选方面，可以将化合物涂覆在要通过外科手术植入患者内的支架上以抑制或减少在患者的支架中发生阻塞的可能性。
可替代地，药物组合物可以调配在合适的洗液或乳膏中，所述洗液或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载剂中的活性组分。适合的载剂包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，药物组合物可以调配为等渗pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选地等渗pH调节的无菌盐水中的溶液，具有或不具有如苯扎氯铵等防腐剂。可替代地，对于眼科使用，可以将药物组合物调配在如凡士林等软膏中。
如本文所描述的药物组合物还可以通过鼻气溶胶或吸入剂来施用。此类化合物根据药物调配领域中熟知的技术制备，并且可以使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。
可以与载剂材料组合以产生单一剂型的如本文所描述的药物组合物的化合物的量将根据被治疗的宿主和疾病、具体的施用方式而变化。优选地，组合物应被调配成单独地或与根据本公开的至少一种其它化合物组合含有约0.05毫克到约750毫克或更多、更优选地约1毫克到约600毫克以及甚至更优选地约10毫克到约500毫克的活性成分。
还应当理解的是，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包含所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合和治疗医生的判断以及被治疗的特定疾病或病状的严重程度。
可以通过向患者(受试者)施用有效量的根据本公开的化合物(包含其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物)，任选地在药学上可接受的载剂或稀释剂中、单独地或与如本文另外所鉴定的其它已知的红细胞生成刺激剂组合来治疗需要使用根据本文所描述方法的化合物进行治疗的患者或受试者。
这些化合物可以通过任何适当的途径施用，例如口服、肠胃外、静脉内、皮内、皮下或局部，包含透皮、以液体、霜剂、凝胶或固体形式、或通过气溶胶形式。
活性化合物以足以向患者递送治疗有效量的针对期望适应症的量包含在药学上可接受的载剂或稀释剂中，而不会在被治疗的患者中引起严重的毒性作用。针对所有本文所提及的病状，活性化合物的优选剂量的范围为每天约10ng/kg到300mg/kg，优选地0.1到100mg/kg，更一般地0.5到约25mg每千克接受者/患者体重。在合适的载剂中，典型的局部剂量的范围将为0.01-5％wt/wt。
化合物以任何合适的单位剂型方便地施用，包含但不限于含有少于1mg、1mg到3000mg、优选地5到500mg活性成分每单位剂型。约25-250mg的口服剂量通常是方便的。
优选地施用活性成分以实现约0.00001-30mM，优选地约0.1-30μM的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以例如通过静脉内注射活性成分的溶液或调配物(任选地在盐水或水性介质中)来实现或作为活性成分的大丸剂施用。口服施用还适合产生活性剂的有效血浆浓度。
药物组合物中的活性化合物的浓度将取决于药物的吸收率、分布率、失活率和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。应注意，剂量值还将随着待减轻的病状的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用组合物或监督组合物的施用的人员的专业判断随时间调整具体给药方案，并且本文阐述的浓度范围仅仅是示例性的并且不旨在限制所要求的组合物的范围和实践。活性成分可以一次施用，或者可以分成许多较小的剂量以不同的时间间隔施用。
口服组合物将通常包含惰性稀释剂或可食用载剂。它们可以封装在明胶胶囊中或压制成片剂。出于口服治疗施用的目的，可以将活性化合物或其前药衍生物与赋形剂一起并入并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。可以包含药学上相容的粘结剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有以下成分或类似性质的化合物中的任一种：粘合剂，如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；分散剂，如海藻酸、初凝胶(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotes)；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，还可以含有液体载剂，如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有改变剂量单位的物理形式的各种其它材料，例如糖、紫胶或肠溶剂的包衣。
活性化合物或其药学上可接受的盐可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、薄片、口香糖等的组分施用。除了活性化合物之外，糖浆还可以含有蔗糖作为甜味剂以及某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。
活性化合物或其药学上可接受的盐还可以与不损害期望作用的其它活性材料或与补充期望作用的材料(如促红细胞生成素刺激剂，包含EPO和达贝泊汀α(darbapoietinalfa)等)混合。在本发明的某些优选的方面，如本文另外所描述的，将根据本公开的一种或多种化合物与另一种生物活性剂(如促红细胞生成素刺激剂或伤口愈合剂，包含抗生素)共同施用。
用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可以包含以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。
如果静脉内施用，则优选的载剂是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在一个实施例中，将活性组合物与将保护化合物免于从体内快速消除的载剂(如控释调配物，包含植入物和微囊化的递送系统)一起制备。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这种调配物的方法对本领域技术人员而言将是显而易见的。
脂质体悬浮液也可以是药学上可接受的载剂。这些可以根据本领域技术人员已知的方法(例如，如在美国专利第4,522,811号(其通过引用整体并入本文中)中所描述的方法)制备。例如，可以通过将适当的一种或多种脂质(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四烯酰磷脂酰胆碱和胆固醇)溶于无机溶剂中来制备脂质体调配物，所述无机溶剂然后被蒸发，从而在容器的表面上留下干燥脂质的薄膜。然后，将活性化合物的水溶液引入容器中。然后用手旋转容器以从容器的侧面释放脂质材料并且分散脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。
治疗方法
在另外的方面，本说明书提供了治疗组合物，其包括有效量的本文所描述的化合物或其盐形式，以及药学上可接受的载剂。治疗组合物调节患者或受试者(例如，如人等动物)中的蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过经过降解的蛋白质调节的疾病状态或病状。
如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指可以对施用本发明的化合物的患者产生益处的任何作用，包含治疗通过本发明的化合物所结合的蛋白质调节的任何疾病状态或病状。上文阐述了可以使用根据本公开的化合物治疗的疾病状态或病状，包含癌症。
本说明书提供了如本文所描述的用于实现所关注蛋白质的降解以治疗或改善疾病(例如，癌症)的治疗组合物。在某些另外的实施例中，疾病是多发性骨髓瘤。因此，另一方面，本说明书提供了一种在细胞中泛素化/降解靶蛋白的方法。在某些实施例中，所述方法包括施用包括例如CLM和PTM的如本文所描述的双官能化合物，优选地通过连接基团部分连接的双官能化合物，如本文另外描述的，其中CLM与PTM偶联，并且其中CLM识别泛素途径蛋白(例如，泛素连接酶，优选地E3泛素连接酶，例如小脑蛋白)并且PTM识别靶蛋白使得当靶蛋白位于泛素连接酶附近时，靶蛋白将发生降解，从而导致降解/抑制靶蛋白的作用和控制蛋白质水平。对本公开所提供的蛋白质水平的控制提供了疾病状态或病状的治疗，所述疾病状态或病状通过降低细胞(例如，患者细胞)中的所述蛋白质的水平而通过靶蛋白进行调节。在某些实施例中，所述方法包括施用有效量的如本文所描述的化合物，其任选地包含药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂、另一种生物活性剂或其组合。
在另外的实施例中，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者(例如，如人等动物)的疾病、病症或症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用组合物，所述组合物包括有效量的(例如，治疗有效量的)本文所描述的化合物或其盐形式以及药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂、另一种生物活性剂或其组合，其中所述组合物可有效治疗或改善受试者的疾病、或病症或症状。
另一方面，本说明书提供了用于使用根据本公开的化合物鉴定生物系统中的所关注蛋白质的降解的效果的方法。
在另一实施例中，本公开涉及一种治疗需要通过蛋白质调节的疾病状态或病状的人类患者的方法，其中所述蛋白质的降解将对所述患者产生治疗效果，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据本公开的化合物，所述化合物任选地与另一种生物活性剂组合。疾病状态或病状可以是由微生物剂或其它外源性药剂(如病毒、细菌、真菌、原生动物或其它微生物)引起的疾病，或者是由导致疾病状态和/或病状的蛋白质的过表达引起的疾病状态。
术语“疾病状态或病状”用于描述其中发生蛋白质失调(即，在患者中表达的蛋白质的量升高)并且其中患者的一种或多种蛋白质的降解可能为有需要的患者提供有益的疗法或症状缓解的任何疾病状态或病状。在某些实例中，疾病状态或病状可以被治愈。
可以使用根据本公开的化合物治疗的疾病状态或病状包含例如哮喘、自身免疫性疾病如多发性硬化症、各种癌症、纤毛类疾病(ciliopathy)、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、精神发育迟滞、情绪障碍、肥胖症、屈光不正、不孕症、安格曼综合症(Angelmansyndrome)、卡纳万病(Canavan disease)、乳糜泻、腓骨肌萎缩症、囊肿性纤维化、杜兴氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy)、血色病、血友病、克莱恩费尔特氏综合症(Klinefelter's syndrome)、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊性肾病(PKD1)或4(PKD2)、普拉德-威利综合症(Prader-Willi syndrome)、镰状细胞病、戴萨克斯症(Tay-Sachsdisease)、特纳综合症(Turner syndrome)。
可以通过根据本公开的化合物治疗的另外的疾病状态或病状包含阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎缩性侧索硬化症(卢伽雷氏病(Lou Gehrig's disease))、神经性厌食症、焦虑症、动脉粥样硬化、注意力缺陷多动障碍、孤独症、双相情感障碍、慢性疲劳综合症、慢性阻塞性肺病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、冠心病、痴呆、抑郁症、1型糖尿病、2型糖尿病、癫痫、格林-巴利综合症(Guillain-Barré syndrome)、肠易激综合症、狼疮、代谢综合症、多发性硬化症、心肌梗塞、肥胖症、强迫症、恐慌症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、精神分裂症、中风、血栓闭塞性脉管炎、图雷特综合症(Tourette syndrome)、血管炎。
可以通过根据本公开的化合物治疗的仍另外的疾病状态或病状包含血浆铜蓝蛋白缺乏症、II型软骨成长不全、软骨发育不全症、尖头畸形、2型戈谢病(Gaucher diseasetype 2)、急性间歇性卟啉病、卡纳万病、结肠腺瘤样息肉病、ALA脱水酶缺乏症、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症、肾上腺性综合症、肾上腺脑白质营养不良、ALA-D卟啉症、ALA脱水酶缺乏症、尿黑酸尿症、亚历山大病(Alexander disease)、尿黑酸褐黄病(Alkaptonuricochronosis)、α1抗胰蛋白酶缺乏症、α-1蛋白酶抑制剂、肺气肿、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔斯特伦综合症(
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syndrome)、亚历山大病、釉质形成缺陷症、ALA脱水酶缺乏症、安德森-法布里病(Anderson-Fabry disease)、雄激素不敏感综合症、贫血、弥漫性体部血管角皮瘤、视网膜血管瘤(逢希伯-林道病)、阿佩尔综合症(Apert syndrome)、蜘蛛脚样指(马凡氏综合症(Marfan syndrome))、史蒂克勒氏综合症(Stickler syndrome)、先天性多发性关节松弛症(Arthrochalasis multiplex congenital)(埃勒斯-当洛斯综合症(Ehlers-Danlos syndrome)#关节炎型)、共济失调毛细血管扩张症、雷特综合症(Rett syndrome)、原发性肺动脉高血压、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、II型神经纤维瘤病、贝尔-史蒂文森皮肤回状头皮综合症(Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome)、地中海热、家族性体质性贫血综合症(Benjamin syndrome)、β-地中海贫血、双侧听神经纤维瘤病(II型神经纤维瘤病)、莱登第五因子易栓症(factor V Leiden thrombophilia)、布洛克-苏兹贝格综合症(Bloch-Sulzberger syndrome)(色素失调症)、布卢姆综合症(Bloom syndrome)、X连锁铁粒幼细胞性贫血、崩-乌二氏综合症(Bonnevie-Ullrich syndrome)(特纳综合症)、布尔讷维氏病(Bourneville disease)(结节性硬化症)、朊病毒病、伯特-霍格-杜贝综合症(Birt-Hogg-Dubésyndrome)、脆骨病(成骨不全症)、宽拇指巨趾综合症(鲁宾斯坦-泰比综合症(Rubinstein-Taybi syndrome))、青铜色糖尿病/青铜色肝硬变(血色沉着病)、延髓肌肉萎缩(肾脏病(Kennedy's disease))、伯-格二氏综合症(Burger-Grutz syndrome)(脂蛋白脂酶缺乏症)、CGD慢性肉芽肿病、弯肢发育异常、生物素酶缺乏症、心肌病(努南综合症(Noonan syndrome))、猫叫综合症(Cri du chat)、CAVD(先天性输精管缺失)、Caylor心面综合症(CBAVD)、CEP(先天性红细胞生成性卟啉症)、囊肿性纤维化、先天性甲状腺功能低下症、软骨营养不良综合症(软骨发育不全症)、耳脊椎骨骺发育不良、莱施-奈恩综合症(Lesch-Nyhan syndrome)、半乳糖血症、埃勒斯-当洛斯综合症、致死性骨发育不全、科芬-劳里综合症(Coffin-Lowry syndrome)、科克因综合症(Cockayne syndrome)、(家族性腺瘤性息肉病)、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性心脏病、高铁血红蛋白血症/先天性高铁血红蛋白血症、软骨发育不全症、X连锁铁粒幼细胞性贫血、结缔组织病、圆锥动脉干异常面容综合症、库利氏贫血(Cooley's Anemia)(β-地中海贫血)、铜贮积病(威尔逊氏病(Wilson'sdisease))、铜转运疾病(门克斯病(Menkes disease))、遗传性粪卟啉病、考登综合症(Cowden syndrome)、颅面关节变形(克鲁宗综合症(Crouzon syndrome))、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)(朊病毒病)、科克因综合症、考登综合症、库-巴-斯综合症(Curschmann-Batten-Steinert syndrome)(肌强直性营养不良)、贝尔-史蒂文森皮肤回状头皮综合症、原发性高草酸尿症、脊椎干骺端发育不良(斯特鲁德维克型(Strudwick type))、肌营养不良症，杜兴和贝克型(Duchenne and Becker types)(DBMD)、尤塞氏综合症(Usher syndrome)、神经退行性疾病，包含德格罗契综合症(de Grouchysyndrome)和代-索二氏综合症(Dejerine-Sottas syndrome)、发育障碍、远端型脊肌萎缩症V型、雄激素不敏感综合症、弥漫性球样体硬化(克拉伯病(Krabbe disease))、迪乔治综合症(Di George's syndrome)、二氢睾酮受体缺乏症、雄激素不敏感综合症、唐氏综合症(Down syndrome)、侏儒症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞5-氨基乙酰丙酸合成酶缺乏症、红细胞生成性卟啉病、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性尿卟啉症、弗里德希氏共济失调(Friedreich's ataxia)、家族性阵发性多发性浆膜炎、迟发性皮肤卟啉症、家族性压力敏感性神经病、原发性肺动脉高血压(PPH)、胰腺纤维囊肿病、脆性X染色体综合症、半乳糖血症、遗传性脑部病症、巨细胞肝炎(新生儿血色素沉着病)、格伦伯莱德-斯特兰伯格综合症(Gronblad-Strandberg syndrome)(弹性假黄瘤)、根达病(Gunther disease)(先天性红细胞生成性卟啉症)、色素沉着病、霍尔格伦氏综合症(Hallgren syndrome)、镰状细胞贫血、血友病、肝红细胞生成性卟啉病(HEP)、希伯-林道病(逢希伯-林道病)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、哈钦森-吉尔福德早衰综合症(Hutchinson-Gilford progeriasyndrome)(早衰症)、雄激素过多症、软骨发育不良、低色指数性贫血、免疫系统失调，包含X连锁重度联合免疫缺陷病、英斯利-阿斯特利综合症(Insley-Astley syndrome)、肾脏综合症(Kennedy's syndrome)、杰克森-卫斯氏综合症(Jackson-Weiss syndrome)、朱伯特综合症(Joubert syndrome)、莱施-奈恩综合症、杰克森-卫斯氏综合症、肾脏病，包含高草酸尿症、克莱恩费尔特氏综合症(Klinefelter's syndrome)、克尼斯特发育不良(Kniestdysplasia)、间隙性痴呆(Lacunar dementia)、兰格-萨尔迪诺软骨成长不全(Langer-Saldino achondrogenesis)、共济失调毛细血管扩张症、林奇综合症(Lynch syndrome)、赖氨酰羟化酶缺乏症、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、代谢失调，包含克尼斯特发育不良、马凡氏综合症(Marfan syndrome)、运动障碍、莫厄特威尔逊综合症(Mowat-Wilson syndrome)、囊肿性纤维化、明克综合症(Muenke syndrome)、多发性神经纤维瘤、南斯-英斯利综合症(Nance-Insley syndrome)、南斯-斯威尼软骨发育不良(Nance-Sweeneychondrodysplasia)、尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)、诺亚克综合症(Noacksyndrome)(菲佛氏综合症(Pfeiffer syndrome))、奥斯勒-韦伯-朗迪病(Osler-Weber-Rendu disease)、珀茨-杰格斯综合症(Peutz-Jeghers syndrome)、多囊性肾病、多骨纤维发育不良(麦-奥二氏综合症(McCune-Albright syndrome))、珀茨-杰格斯综合症、普拉德-拉比哈特-威利综合症(Prader-Labhart-Willi syndrome)、血色病、原发性高尿酸血症综合症(莱施-奈恩综合症)、原发性肺动脉高血压、原发性老年退行性痴呆、朊病毒病、早衰症(哈钦森-吉尔福德早衰综合症)、进行性舞蹈病、慢性遗传(亨廷顿)(亨廷顿氏病)、进行性肌营养不良症、脊髓性肌营养不良症、丙酸血症、原卟啉病、近端强直性肌营养不良、肺动脉高血压、PXE(弹性假黄瘤)、Rb(视网膜母细胞瘤)、雷克林豪森病(Recklinghausendisease)(I型神经纤维瘤)、复发性多浆膜炎、视网膜病症、视网膜母细胞瘤、雷特综合症、3型RFALS、雷克综合症(Ricker syndrome)、赖利-戴综合症(Riley-Day syndrome)、罗-雷二氏综合症(Roussy-Levy syndrome)、伴有发育迟缓和黑棘皮症的严重软骨发育不全(SADDAN)、李-佛美尼综合症(Li-Fraumeni syndrome)、肉瘤、乳房、白血病和肾上腺(SBLA)综合症、结节状硬化(结节性硬化症)、SDAT、先天性SED(先天性脊柱骨骺发育不良)、SED斯特鲁德维克(脊椎干骺端发育不良，斯特鲁德维克型)、SEDc(先天性脊柱骨骺发育不良)SEMD、斯特鲁德维克型(脊椎干骺端发育不良，斯特鲁德维克型)、斯普林泽综合症(Shprintzen syndrome)、皮肤色素异常、斯-李-奥综合症(Smith-Lemli-Opitzsyndrome)、南非遗传性卟啉病(不定性卟啉病)、婴儿-发作上升型遗传性痉挛性瘫痪、言语和沟通障碍、神经脂质病、戴萨克斯症(Tay-Sachs disease)、脊髓小脑性共济失调、史蒂克勒氏综合症、中风、雄激素不敏感综合症、四氢生物蝶呤缺乏症、β-地中海贫血、甲状腺疾病、腊肠样神经病(伴有压力麻痹的遗传性神经病)、特雷彻·柯林斯综合症(TreacherCollins syndrome)、三倍X综合症(三X综合症)、21三体(唐氏综合症)、X三体、VHL综合症(逢希伯-林道病)、视力损害和失明(阿尔斯特伦综合症)、弗龙里克病(Vrolik disease)、瓦登伯格综合症(Waardenburg syndrome)、瓦尔堡圣约瑟弗雷德里亚斯综合症(WarburgSjo Fledelius Syndrome)、魏森巴赫尔-扎维穆勒综合症(Weissenbacher-Zweymüllersyndrome)、沃夫-贺许宏氏综合症(Wolf-Hirschhorn syndrome)、沃夫周期性疾病(WolffPeriodic disease)、魏森巴赫尔-扎维穆勒综合症(Weissenbacher-Zweymüllersyndrome)和着色性干皮症等。
在整个说明书中，使用术语“瘤形成”或“癌”指代导致癌性或恶性肿瘤形成和生长的病理过程，即，通过细胞增殖而生长的异常组织，通常比正常组织生长更快并且在引发新生长停止的刺激后继续生长。恶性肿瘤示出与正常组织和大部分侵入周围组织的结构组织和功能协调的部分或完全缺乏，转移到若干个部位，并且在尝试去除后可能复发并导致患者死亡，除非进行适当治疗。如本文所使用的，术语瘤形成用于描述所有癌性疾病状态并且包含或涵盖与恶性血源性腹水和实体瘤相关的病理过程。可以通过单独地或与至少一种另外的抗癌剂组合的本发明的化合物治疗的示例性癌症包含鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，具体地是伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma)；良性和恶性黑色素瘤；骨髓增殖性疾病；肉瘤，包含尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、血管肉瘤、卡波济氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节瘤、神经节胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、松果体肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、纤维神经瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食管癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤；癌肉瘤、霍奇金病(Hodgkin's disease)、维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)和畸胎瘤。可以使用根据本公开的化合物治疗的另外的癌症包含例如急性T系淋巴细胞白血病(T-ALL)、T系淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LL)、周围T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前B ALL、前B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。
术语“生物活性剂”用于描述除根据本公开的化合物以外的药剂，所述药剂与本发明的化合物组合作为具有生物活性的药剂，以帮助实现使用本发明的化合物的预期疗法、抑制和/或预防/防治。本文所使用的优选的生物活性剂包含那些具有与使用或施用本发明的化合物的药理活性类似的药理活性的药剂并且包含例如抗癌剂、抗病毒剂，尤其包含抗HIV剂和抗HCV剂、抗微生物剂、抗真菌剂等。
术语“另外的抗癌剂”用于描述抗癌剂，所述抗癌剂可以与根据本公开的化合物组合以治疗癌症。这些药剂包含例如依维莫司(everolimus)、曲贝替定(trabectedin)、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼(pazopanib)、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1或2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF捕获剂抗体、培美曲塞(pemetrexed)、埃罗替尼(erlotinib)、达沙替尼(dasatanib)、尼罗替尼(nilotinib)、地卡塔尼(decatanib)、帕尼单抗(panitumumab)、氨柔比星(amrubicin)、奥戈伏单抗(oregovomab)、Lep-etu、洛拉曲塞(nolatrexed)、azd2171、巴他布林(batabulin)、奥法木单抗(ofatumumab)、扎诺利木单抗(zanolimumab)、埃多卡林(edotecarin)、粉防己碱(tetrandrine)、鲁比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奥利默森(oblimersen)、替西木单抗(ticilimumab)、易普利姆玛(ipilimumab)、棉酚(gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽(cilengitide)、吉马替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、甲硫恩酮(lucanthone)、LY317615、努阿迪布(neuradiab)、维特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx102、他仑帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、Xr 311、罗米地辛(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼(sunitinib)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、伏立诺他(vorinostat)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、阿霉素(doxorubicin)、阿霉素脂质体(liposomal doxorubicin)、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱(vincristine)、替莫唑胺(temozolomide)、ZK-304709、塞利西利(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨(capecitabine)、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-、L-谷氨酸二钠盐、七水合物、喜树碱(camptothecin)、PEG-标记的伊立替康(irinotecan)、三苯氧胺(tamoxifen)、枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate)、安美达(anastrazole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)、DES(己烯雌酚(diethylstilbestrol))、雌二醇(estradiol)、雌激素、缀合雌激素、贝伐单抗(bevacizumab)、IMC-1C11、CHIR-258；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、双羟萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、雷洛昔芬(raloxifene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃罗替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatanib)、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗体、爱必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)；氨磷汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、丙戊酸钠(valproic acid)、曲古抑菌素(Atrichostatin A)、FK-228、SU11248、索拉非尼(sorafenib)、KRN951、氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那沙林(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬酰胺酶、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin(BCG)vaccine)、阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺氯氨铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸盐(clodronate)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、表柔比星(epirubicin)、氟达拉滨(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、格列卫(gleevac)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲(hydroxyurea)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司丁(lomustine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、马法兰(melphalan)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、美司钠(mesna)、氨甲蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼鲁米特(nilutamide)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、帕米磷酸二钠(pamidronate)、喷司他丁(pentostatin)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、链脲佐菌素(streptozocin)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替哌(thiotepa)、维甲酸(tretinoin)、长春地辛(vindesine)、异维A酸(13-cis-retinoic acid)、苯丙氨酸氮芥(phenylalanine mustard)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、雌莫司汀(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、氟尿苷(floxuridine)、5-脱氧尿苷(5-deooxyuridine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、6-硫基嘌呤(6-mecaptopurine)、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、骨化三醇(calcitriol)、戊柔比星(valrubicin)、光神霉素(mithramycin)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、拓扑替康(topotecan)、雷佐生(razoxin)、马立马司他(marimastat)、COL-3、癌立消(neovastat)、BMS-275291、角鲨胺(squalamine)、内皮抑素(endostatin)、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素(angiostatin)、维他星(vitaxin)、屈洛昔芬(droloxifene)、碘氧芬(idoxyfene)、安体舒通(spironolactone)、非那雄胺(finasteride)、西米替丁(cimitidine)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、吉非替尼(gefitinib)、硼替佐米(bortezimib)、紫杉醇(paclitaxel)、无克列莫佛紫杉醇(cremophor-free paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃博霉素B(epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、哌喷昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟维司群(fulvestrant)、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓扑替康(topotecan)、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素(rapamycin)、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus)、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、达贝泊汀(darbepoetin)、红细胞生成素(erythropoietin)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor)、唑来膦酸(zolendronate)、强的松(prednisone)、西妥昔单抗(cetuximab)、巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor)、组氨瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷(azacitidine)、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺(lenalidomide)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、氢化可的松(hydrocortisone)、白介素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿仑单抗(alemtuzumab)、全反式维甲酸(all-transretinoic acid)、酮康唑(ketoconazole)、白介素-2、甲地孕酮(megestrol)、免疫球蛋白(immune globulin)、氮芥(nitrogen mustard)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、替伊莫单抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨(decitabine)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、蓓萨罗丁(bexarotene)、托西莫单抗(tositumomab)、三氧化二砷、可的松(cortisone)、依替膦酸钠(editronate)、米托坦(mitotane)、环孢菌素(cyclosporine)、柔红霉素脂质体(liposomal daunorubicin)、埃德温娜天冬酰胺酶(Edwina-asparaginase)、锶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼(palonosetron)、阿瑞匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、劳拉西泮(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌利多(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松(dexamethasone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron)、多拉司琼(dolasetron)、托烷司琼(tropisetron)、培非格司亭(pegfilgrastim)、红细胞生成素(erythropoietin)、依泊汀α(epoetin alfa)、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)以及其混合物。
术语“抗HIV剂”或“另外的抗HIV剂”包含例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、其它非核苷逆转录酶抑制剂(即，不表示本公开的那些抑制剂)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂等，其示例性化合物可以包含例如3TC(拉米夫定(Lamivudine))、AZT(齐多夫定(Zidovudine))、(-)-FTC、ddI(地达诺新(Didanosine))、ddC(扎西他滨(zalcitabine))、阿巴卡韦(abacavir)(ABC)、替诺福韦(tenofovir)(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(司他夫定(Stavudine))、拉西韦(Racivir)、L-FddC、L-FD4C、NVP(奈韦拉平(Nevirapine))、DLV(地拉夫定(Delavirdine))、EFV(依法韦仑(Efavirenz))、SQVM(甲磺酸沙奎那韦(Saquinavirmesylate))、RTV(利托那韦(Ritonavir))、IDV(茚地那韦(Indinavir))、SQV(沙奎那韦(Saquinavir))、NFV(奈非那韦(Nelfinavir))、APV(安普那韦(Amprenavir))、LPV(洛匹那韦(Lopinavir))、融合抑制剂如T20等、fuseon和其混合物，包含目前在临床试验或开发中的抗HIV化合物。
可以与根据本公开的化合物共同施用的其它抗HIV剂包含例如其它NNRTI(即，除了根据本公开的NNRTI之外)，其可以选自由以下组成的组：奈韦拉平(nevirapine)(BI-R6-587)、地拉夫定(U-90152S/T)、依法韦仑(DMP-266)、UC-781(N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2甲基3-呋喃碳酰胺)、依曲韦林(etravirine)(TMC125)、曲韦定(Trovirdine)(Ly300046.HCl)、MKC-442(依米韦林(emivirine)、科可替诺(coactinon))、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、利匹韦林(rilpivirine)(TMC-278)、MSC-127、HBY097、DMP266、黄芩苷(Baicalin)(TJN-151)、ADAM-II(3',3'-二氯-4',4”-二甲氧基-5',5”-双(甲氧基羰基)-6,6-二苯己烯酸甲酯)、3-溴-5-(1-5-溴-4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基)庚-1-烯)-2-甲氧基苯甲酸酯(烯基二芳基甲烷类似物、Adam类似物)、(5-氯-3-(苯基亚磺酰基)-2'-吲哚甲酰胺)、AAP-BHAP(U-104489或PNU-104489)、卡帕韦林(Capravirine)(AG-1549、S-1153)、阿替韦啶(atevirdine)(U-87201E)、金精三羧酸(aurin tricarboxylic acid)(SD-095345)、1-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[5-[[N-(甲基)甲基磺酰氨基]-2-吲哚基羰基-4-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[3-(乙胺基)-2-[吡啶基]-4-[(5-羟基-2-吲哚基)羰基]哌嗪、1-[(6-甲酰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[[5-(甲基磺酰氧基)-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪、U88204E、双(2-硝基苯基)砜(NSC 633001)、胡桐素A(Calanolide A)(NSC675451)、胡桐素B、6-苄基-5-甲基-2-(环己氧基)嘧啶-4-酮(DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、膦甲酸酯(Foscarnet)(膦甲酸钠(Foscavir))、HEPT(1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶)、HEPT-M(1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(3-甲苯基)硫代)胸腺嘧啶)、HEPT-S(1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)-2-硫代胸腺嘧啶)、海棠果素P(Inophyllum P)、L-737,126、米歇尔胺A(Michellamine A)(NSC650898)、米歇尔胺B(NSC649324)、米歇尔胺F,6-(3,5-二甲基苄基)-1-[(2-羟乙氧基)甲基]-5-异丙基尿嘧啶、6-(3,5-二甲苄基)-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶、NPPS、E-BPTU(NSC 648400)、奥替普拉(Oltipraz)(4-甲基-5-(吡嗪基)-3H-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮)、N-{2-(2-氯-6-氟苯乙基]-N'-(2-噻唑基)硫脲(PETT Cl、F衍生物)、N-{2-(2,6-二氟苯乙基]-N'-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲{PETT衍生物)、N-{2-(2,6-二氟苯乙基]-N'-[2-(5-甲基吡啶基)]硫脲{PETT吡啶基衍生物)、N-[2-(3-氟呋喃基)乙基]-N'-[2-(5-氯吡啶基)]硫脲、N-[2-(2-氟-6-乙氧基苯乙基)]-N'-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲、N-(2-苯乙基)-N'-(2-噻唑基)硫脲(LY-73497)、L-697,639、L-697,593、L-697,661、3-[2-(4,7-二氟苯并噁唑-2-基)乙基}-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1H)-硫酮(2-吡啶酮衍生物)、3-[[(2-甲氧基-5,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]胺]-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1H)-硫酮、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439(洛韦胺(Loviride))、R90385、S-2720、舒拉明钠(Suramin Sodium)、TBZ(噻唑基苯并咪唑，NSC625487)、噻唑异硫醇-5-酮、(+)(R)-9b-(3,5-二甲基苯基-2,3-二氢噻唑并[2,3-a]异吲哚-5(9bH)-酮、替韦拉平(Tivirapine)(R86183)、UC-38和UC-84等。
在整个说明书中，使用术语“药学上可接受的盐”来描述在适用的情况下本文所描述的化合物中的一种或多种的盐形式，所述化合物呈现为增加化合物在患者胃肠道的胃液中的溶解度，以促进化合物的溶解和生物利用度。药学上可接受的盐包含在适用的情况下衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些。合适的盐包含衍生自药学领域众所周知的许多其它酸和碱中的碱金属(如钾和钠)、碱土金属(如钙、镁和铵盐)的那些盐。特别优选钠盐和钾盐作为根据本公开的磷酸盐的中和盐。
在整个说明书中，使用术语“药学上可接受的衍生物”来描述任何药学上可接受的前药形式(如酯、酰胺其它前药基团)，其在施用于患者时直接或间接提供本发明的化合物或本发明的化合物的活性代谢物。
一般合成方法
如本文所描述的双官能分子的合成实现和优化可以以逐步或模块化的方式进行。例如，如果没有立即获得合适的配体，则与靶分子结合的化合物的鉴定可能涉及高通量或中等通量的筛选活动。并不罕见的是，初始配体需要迭代设计和优化周期来改善次优方面，如通过来自合适的体外和药理学和/或ADMET测定的数据所鉴定的。优化/SAR活动的一部分将是探查可耐受取代的配体位置，并且所述配体位置可能是附接本文先前提及的连接基团化学物质的合适位置。在可获得晶体学或NMR结构数据的情况下，这些数据可以用于针对此类合成工作。
以非常相似的方式，可以鉴定和优化E3连接酶的配体，即ULM/CLM。
在PTM和ULM(例如，CLM)的情况下，本领域技术人员可以使用已知的合成方法将其与或不与连接基团部分组合。可以用一系列组合物、长度和柔性合成连接基团部分并进行官能化，使得PTM和ULM基团可以按顺序与连接基团的远端附接。因此，可以在体外和体内药理学和ADMET/PK研究中实现并描述双官能分子的文库。与PTM和ULM基团一样，可以对最终的双官能分子进行迭代设计和优化循环，以鉴定具有期望特性的分子。
缩写：
ACN：乙腈
AcOH，乙酸
ADDP：1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
aq.，水溶液
BAST：N,N-双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
BINAP，2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Boc，叔丁氧基羰基
Boc2O，二碳酸二叔丁酯
BOP，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)六氟磷酸磷
BPO：过氧化苯甲酰
Cbz：羰基苄氧基
CDCl3，氘氯仿
CD3OD，氘代甲醇
CH3CN，乙腈
CH3OH，甲醇
CsF，氟化铯
Cs2CO3，碳酸铯
Cu(OAc)2，乙酸铜(II)
Cy2NMe，二环己基甲胺
DAST：三氟二乙氨基硫
DBE：1,2-二溴乙烷
DCM：二氯甲烷
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL：氢化二异丁基铝
DIEA或DIPEA：二异丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMAP，N,N-二甲基氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMP：戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMSO，二甲亚砜
DMSO-d6，六氘代二甲基亚砜
EA：乙酸乙酯
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et2NH，二乙胺
EtOAc或EA，乙酸乙酯
HCl，盐酸
H2O，水
HBTU：N,N,N'N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸铀
HMDS：双9三甲基甲硅烷基)胺
HMPA：六甲基磷酰胺
HPLC，高效液相色谱法
IBX，2-碘氧基苯甲酸
KOAc，乙酸钾
LCMS，液相色谱法/质谱法
LDA：二异丙基酰胺锂
LiOH，氢氧化锂
MCPBA：间氯过氧苯甲酸
MeOH，甲醇
MsCl：甲基磺酰氯
M.W：微波
N2，氮
NaH，氢化钠
NaBH3CN，氰基硼氢化钠
NaBH(OAc)3，三乙酰氧基硼氢化钠
NaCl，氯化钠
NaHCO3，碳酸氢钠
NaI，碘化钠
Na2SO4，硫酸钠
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
n-BuLi，正丁基锂
NH3，氨
NH4Cl，氯化铵
NH2OH·HCl，盐酸羟胺
NMP，N-甲基吡咯烷酮
NMR，核磁共振
O2，氧气
PCC：氯铬酸吡啶
Pd-118或Pd(dtpf)Cl2：1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯钯
Pd(aMPhos)Cl2，双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)磷化氢)二氯钯(II)
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯
Pd(dba)2：双(二亚苄基丙酮)钯
Pd(OH)2，氢氧化钯
Pd(PPh3)4，四(三苯基膦)钯(0)
PE，石油醚
Ph3P，三苯基膦
PPTS：对甲苯磺酸吡啶鎓
PTSA：对甲苯磺酸
Py，吡啶
PyBOP，(苯并三唑-1-基氧基)六氟磷酸盐三吡咯烷磷鎓
rt，室温
RuPhos-Pd-G3：XPhos-Pd-G3：[(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐
RuPhos-Pd-G2：氯[(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)
SFC：超临界流体色谱法
TBAF，四正丁基氟化铵
TBDPSCl，叔丁基氯二苯基甲硅烷
TBS，叔丁基二甲基甲硅烷
tBuOK，叔丁醇钾
[tBu3PH]BF4，三叔丁基四氟硼酸季膦盐
t-BuXPhos-Pd-G3：[(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙酯-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐
TEA：三甲胺
TFA：三氟乙酸
TLC：薄层色谱法
TMP：2,2,6,6-四甲基哌啶
TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物
TMSOTf，三氟甲磺酸三甲基甲硅烷
TosCl或TsCl：对甲苯磺酰氯
TsCl，对甲苯磺酰氯
TsOH：对甲苯磺酸
XantPhos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨
XPhos：2-二环己基膦-2'4'6'-三异丙基联苯
XPhos-Pd-G3：[(2-二环己基膦-2'4'6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐
12354-85-7：双(五甲基环戊二烯基铑二氯化物)
A.基于示例性雌激素受体结合部分的化合物的示例性合成方案
合成方案A-1、A-2到A-5、A-6和A-7描述了用于制备CRBN配体以及连接部分连接基团部分的CRBN配体的途径。
用于制备中间体的一般合成方案A-1。
Figure BDA0002804525490001911
用于制备中间体的一般合成方案A-2。
Figure BDA0002804525490001912
用于制备中间体的一般合成方案A-3。
Figure BDA0002804525490001921
用于制备中间体的一般合成方案A-4。
Figure BDA0002804525490001922
用于制备中间体的一般合成方案A-5。
Figure BDA0002804525490001931
用于制备中间体的一般合成方案A-6。
Figure BDA0002804525490001932
用于制备中间体的一般合成方案A-7。
Figure BDA0002804525490001933
合成方案A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16和A-17描述了用于制备本申请中要求的代表性嵌合化合物的途径。
用于制备所要求的化合物的一般合成方案A-8。
Figure BDA0002804525490001941
用于制备所要求的化合物的一般合成方案A-9。
Figure BDA0002804525490001942
用于制备所要求的化合物的一般合成方案A-10。
Figure BDA0002804525490001951
用于制备所要求的化合物的一般合成方案A-11。
Figure BDA0002804525490001952
用于制备所要求的化合物的一般合成方案A-12。
Figure BDA0002804525490001961
用于制备所要求的化合物的一般合成方案A-13。
Figure BDA0002804525490001971
用于制备所要求的化合物的一般合成方案A-14。
Figure BDA0002804525490001981
用于制备所要求的化合物的一般合成方案A-15。
Figure BDA0002804525490001991
用于制备所要求的化合物的一般合成方案A-16。
Figure BDA0002804525490001992
用于制备所要求的化合物的一般合成方案A-17。
Figure BDA0002804525490002001
示例性化合物2：3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]苯氧基}戊基)哌嗪-1-基]-7-甲氧基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基}哌啶-2,6-二酮的示例性合成
步骤1：制备5-溴戊醛
Figure BDA0002804525490002002
在-70℃下在30分钟内，向草酰二氯(9.12g，72mmol，6mL，4.00当量)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加二甲亚砜(5.61g，72mmol，4.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液，并且然后在低于-60℃下添加5-溴戊-1-醇(3.00g，18mmol，1.00当量)。将所得混合物在-70℃下搅拌1小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)示出反应已完成。将三乙胺(14.54g，144mmol，20mL，8.00当量)添加到混合物中，并且将反应在-60℃下搅拌30分钟。将混合物倒入水(20mL)中并搅拌1分钟。将水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中过滤和浓缩。将残留物直接用于下一步骤，而无需进一步纯化。获得呈无色油状物的5-溴戊醛(2.80g，17mmol，94％产率)。
步骤2：制备5-溴-1,1-二甲氧基戊烷
Figure BDA0002804525490002011
在25℃下，向5-溴戊醛(2.80g，16.97mmol，1.00当量)于甲醇(50mL)中的溶液中添加三甲氧基甲烷(9.00g，85mmol，9mL，5.00当量)和4-甲基苯磺酸水合物(161mg，0.85mmol，0.05当量)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)示出主要的新斑点。将混合物倒入水(40mL)中并搅拌1分钟。将水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中过滤和浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)纯化残留物。获得呈无色油状物的5-溴-1,1-二甲氧基-戊烷(3.50g，16.58mmol，97％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.37(t,J＝5.6Hz,1H),3.41(s,2H),3.33(s,6H),1.95-1.84(m,2H),1.67-1.59(m,2H),1.54-1.45(m,2H)。
步骤3：制备(1R,2S)-6-苄氧基-1-[4-(5,5-二甲基苯氧基)苯基]-2-苯基-四氢化萘
Figure BDA0002804525490002012
向4-[(1R,2S)-6-苄氧基-2-苯基-四氢化萘-1-基]苯酚(500mg，1.23mmol，1.00当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.2g，3.69mmol，3.00当量)和5-溴-1,1-二甲氧基-戊烷(390mg，1.84mmol，1.50当量)。将混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(15mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中过滤和浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝50:1到10:1)纯化残留物以产生呈白色固体的(1R,2S)-6-苄氧基-1-[4-(5,5-二甲基苯氧基)苯基]-2-苯基-四氢化萘(500mg，0.93mmol，76％产率)。LC/MS(ESI)m/z:559.2[M+23]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.45(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.21-7.13(m,3H),6.90-6.85(m,2H),6.82(dd,J＝2.0,7.2Hz,2H),6.76(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,2H),6.32(d,J＝8.8Hz,2H),5.07(s,2H),4.38(t,J＝5.6Hz,1H),4.25(d,J＝4.8Hz,1H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H),3.41-3.28(m,7H),3.17-2.99(m,2H),2.28-2.13(m,1H),1.87-1.71(m,3H),1.69-1.60(m,2H),1.54-1.42(m,2H)。
步骤4：制备(1R,2S)-1-[4-(5,5-二甲基苯氧基)苯基]2-苯基-四氢化萘-6-醇
Figure BDA0002804525490002021
在氮气气氛下，向(1R,2S)-6-苄氧基-1-[4-(5,5-二甲基苯氧基)苯基]-2-苯基-四氢化萘(500mg，0.93mmol，1.00当量)于甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加钯碳(200mg，10％纯度)。将悬浮液脱气并用氢气吹扫3次。将混合物在氢(15psi)下在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并将过滤器浓缩以产生呈白色固体的(1R,2S)-1-[4-(5,5-二甲基苯氧基)苯基]-2-苯基-四氢化萘-6-醇(420mg，粗制物)。LC/MS(ESI)m/z:469.1[M+23]+。
步骤5：制备5-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢化萘-1-基]苯氧基]戊醛
Figure BDA0002804525490002022
向(1R,2S)-1-[4-(5,5-二甲氧基苯氧基)苯基]-2-苯基-四氢化萘-6-醇(420mg，0.94mmol，1.00当量)于四氢呋喃(75mL)中的溶液中添加硫酸(水中2M，18mL，40.00当量)。将混合物在70℃下搅拌0.5小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)示出反应已完成并且形成新斑点。将反应混合物用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠(15mL)和饱和盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中过滤和浓缩以产生呈白色固体的5-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢化萘-1-基]苯氧基]戊醛(370mg，0.92mmol，98％产率)。
步骤6：制备4-(7-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002023
向5-氟-7-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(1g，5.49mmol，1当量)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.05g，10.98mmol，2当量)于1-甲基吡咯烷-2-酮(6mL)中的混合物中一次添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.84g，21.96mmol，3.83mL，4当量)。将混合物在100℃下搅拌12小时。TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1/1，Rf＝0.1)指示形成的新斑点。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机层用水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化残留物。获得呈黄色固体的4-(7-甲氧基-1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，2.87mmol，52％产率)。LC/MS(ESI)m/z:349.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.38(s,1H),6.30(s,1H),5.13(s,2H),3.99(s,3H),3.62-3.59(m,4H),3.42-3.35(m,4H),1.48(s,9H).
步骤7：制备4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-(羟甲基)-6-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0002804525490002031
向4-(7-甲氧基-1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，2.87mmol，1当量)于甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物中添加氢氧化钠(459mg，11.48mmol，4当量)于水(2mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1/1，Rf＝0)指示形成的新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残留物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用盐酸(1.5N)将水相的pH值调节到4-5，然后过滤并收集固体。将固体用于下一步骤，而无需进一步纯化。获得呈白色固体的4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-(羟甲基)-6-甲氧基-苯甲酸(700mg，1.68mmol，58％产率，88％纯度)。LC/MS(ESI)m/z:367.3[M+1]+。
步骤8：制备4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-甲酰基-6-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0002804525490002032
在氮气下在20℃下，向4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-(羟甲基)-6-甲氧基-苯甲酸(650mg，1.77mmol，1当量)于甲醇(20mL)中的混合物中一次添加二氧化锰(1.54g，17.74mmol，10当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。LC/MS示出反应已完成并且形成期望的产物。将反应混合物过滤并且将溶液在真空下浓缩。将反应用于下一步骤，而无需进一步纯化。获得呈黄色固体的4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-甲酰基-6-甲氧基-苯甲酸(600mg，1.65mmol，92％产率)。LC/MS(ESI)m/z:365.3[M+1]+。
步骤9：制备4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2(((2,6-二氧哌啶-3-基)氨基)甲基)-6-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0002804525490002041
在20℃下，向4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-甲酰基-6-甲氧基-苯甲酸(600mg，1.65mmol，1当量)和3-氨基哌啶-2,6-二酮(407mg，2.47mmol，1.5当量，HCl)于甲醇(10mL)中的混合物中一次添加乙酸钠(203mg，2.47mmol，1.5当量)和氰基硼氢化钠(310mg，4.94mmol，3当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。LC/MS示出反应已完成并且形成期望的产物。将反应混合物在真空下浓缩。通过反相快速硅胶色谱法(120g SepaFlash硅胶柱，水中0-60％乙腈的洗脱液，流速为30mL/min)纯化残留物。获得呈白色固体的4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]甲基]-6-甲氧基-苯甲酸(300mg，0.63mmol，38％产率)。LC/MS(ESI)m/z:477.4[M+1]+。
步骤10：制备4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002042
向4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]甲基]-6-甲氧基-苯甲酸(300mg，0.63mmol，1当量)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(181mg，0.94mmol，1.5当量)、N-羟基苯并三唑(128mg，0.94mmol，1.5当量)和三乙胺(191mg，1.89mmol，3当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LC/MS示出反应已完成并且形成期望的产物。将反应混合物通过添加水(15mL)淬灭，并且然后用二氯甲烷(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，Rf＝0.60)纯化残留物。获得呈白色固体的4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(260mg，0.57mmol，90％产率)。LC/MS(ESI)m/z:459.4[M+1]+。
步骤11：制备3-(7-甲氧基-1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002051
向4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.65mmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的混合物中一次添加氯化氢/二噁烷(4M，17mL，105.81当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残留物用于下一步骤，而无需进一步纯化。获得呈白色固体的3-(7-甲氧基-1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(216mg，0.55mmol，83％产率，HCl盐)。LC/MS(ESI)m/z:359.2[M+1]+；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:6.72(s,1H),6.60(s,1H),5.08-5.04(m,1H),4.36-4.35(m,2H),3.92(s,3H),3.66-3.65(m,5H),3.38-3.35(m,4H),2.89-2.78(m,1H),2.77-2.67(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.14-2.14(m,1H)。
步骤12：制备3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]苯氧基}戊基)哌嗪-1-基]-7-甲氧基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基}哌啶-2,6-二酮(示例性化合物2)
Figure BDA0002804525490002052
在20℃下，向3-(7-甲氧基-1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(89mg，0.23mmol)于甲醇(5mL)和二氯甲烷(1mL)中的混合物中一次添加乙酸钠(102mg，1.25mmol，5当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后将5-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢化萘-1-基]苯氧基]戊醛(100mg，0.25mmol，1当量)添加到反应混合物中并且搅拌1小时。将氰基硼氢化钠(31mg，0.50mmol，2当量)和乙酸(0.05mL)添加到反应混合物。将所得溶液在20℃下搅拌5小时。LC/MS示出反应已完成并且形成期望的产物。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10um；移动相：[水(0.05％HCl)-乙腈]；B％：35％-55％，7.8分钟)纯化残留物。获得呈白色固体的3-[5-[4-[5-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢化萘-1-基]苯氧基]戊基]哌嗪-1-基]-7-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(109.9mg，0.14mmol，56％产率，100％纯度，HCl盐)。LC/MS(ESI)m/z:743.7[M+1]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),10.56-10.43(m,1H),9.18-9.13(m,1H),7.16-7.13(m,3H),6.84-6.83(d,J＝6.4Hz,2H),6.69(s,1H),6.62-6.61(m,2H),6.55-6.52(m,3H),6.28-6.26(d,J＝8.4Hz,2H),4.99-4.97(m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.23-4.18(m,1H),4.17-4.15(m,1H),4.06-4.00(m,2H),3.85-3.83(m,5H),3.56-3.53(m,1H),3.34-3.33(m,4H),3.10-3.02(m,4H),3.00-2.85(m,2H),2.60-2.58(m,3H),2.16-2.08(m,1H),1.91-1.88(m,1H),1.76-1.69(m,5H),1.43-1.41(m,2H)。
示例性化合物3：3-[5-[4-[5-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢化萘-1-基]苯氧基]戊基]哌嗪-1-基]-4-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮的示例性合成
步骤1：制备5-溴-4-碘-3H-异苯并呋喃-1-酮
Figure BDA0002804525490002061
在0℃下，向5-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(50g，234.71mmol，1当量)于三氟甲磺酸(680g，4.53mol，400mL，19.30当量)中的溶液中分部分添加1-碘吡咯烷-2,5-二酮(55.45g，246.45mmol，1.05当量)。使混合物升温到15℃并且保持16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)示出未保留起始材料并且形成两个新斑点(Rf＝0.4,0.5)。将反应混合物倒入冰水(1L)中并且沉淀出黄色固体。将混合物过滤并且将滤饼用水洗涤。将滤饼溶解于乙酸乙酯(500mL)中并且将所得橙色溶液经硫酸钠干燥。将混合物过滤并且将滤液浓缩以提供黄色固体。将残留物用乙酸乙酯(50mL)研磨，过滤并且用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤。获得呈黄色固体的5-溴-4-碘-3H-异苯并呋喃-1-酮(40g，118.02mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(s,2H)。
步骤2：制备5-溴-4-羟基-3H-异苯并呋喃-1-酮
Figure BDA0002804525490002062
向5-溴-4-碘-3H-异苯并呋喃-1-酮(40g，118.02mmol，1当量)、氢氧化钠(23.60g，590.10mmol，5当量)于水(400mL)和N,N-二甲基乙酰胺(200mL)中的混合物中添加氧化亚铜(3.38g，23.60mmol，2.4mL，0.2当量)。将反应混合物加热到80℃并保持16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.3)示出反应已完成。将反应混合物倒入1N盐酸溶液(400mL)中并用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。将合并的有机层浓缩并且溶解于乙酸乙酯(500mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、盐水(150mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。将混合物过滤并且将滤液浓缩以提供残留物。将残留物用乙酸乙酯(20mL)研磨，过滤并且用乙酸乙酯(10mL)洗涤以产生固体。将滤液进一步浓缩并且用乙酸乙酯研磨。获得呈白色固体的5-溴-4-羟基-3H-异苯并呋喃-1-酮(14.5g，60.15mmol，50％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),5.35(s,2H).
步骤3：制备5-溴-4-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮
Figure BDA0002804525490002071
向5-溴-4-羟基-3H-异苯并呋喃-1-酮(3g，13.10mmol，1当量)于丙酮(20mL)中的混合物中添加碘甲烷(17.5g，123.29mmol，7.7mL，9.41当量)和碳酸钾(5.43g，39.30mmol，3当量)。将混合物在20℃下搅拌15小时。TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:3，Rf＝0.37)指示反应已完成。将反应混合物通过添加水(10mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(10mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。获得呈黄色固体的5-溴-4-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(2.9g，11.93mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),5.44(s,2H),4.00(s,3H).
步骤4：制备4-(4-甲氧基-1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002072
向小瓶中装入5-溴-4-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(500mg，2.06mmol，1当量)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(383mg，2.06mmol，1当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(188mg，0.20mmol，0.1当量)、XantPhos(119mg，0.20mmol，0.1当量)、磷酸钾(873mg，4.11mmol，2当量)和二噁烷(5mL)。将混合物用氮气吹扫并且加热到100℃持续16小时。TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)示出反应已完成。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并且用水(30mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:20到1:6)纯化粗制物。获得呈黄色固体的4-(4-甲氧基-1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700mg，2.01mmol，97％产率)。LC/MS(ESI)m/z:349.2[M+1]+。
步骤5：制备4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-(羟甲基)-3-甲氧基-苯甲酸
Figure BDA0002804525490002081
向4-(4-甲氧基-1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700mg，2.01mmol，1当量)于四氢呋喃(4mL)和水(4mL)中的溶液中添加氢氧化钠(401mg，10.05mmol，5当量)。将混合物在20℃下搅拌16小时。TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)示出反应已完成。用盐酸水溶液(1M)将混合物调节到pH＝4，并且用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。粗制材料未进一步纯化。获得呈黄色固体的4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-(羟甲基)-3-甲氧基-苯甲酸(700mg，粗制物)。
步骤6：制备4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-甲酰基-3-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0002804525490002082
向4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-(羟甲基)-3-甲氧基-苯甲酸(700mg，1.91mmol，1当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加二氧化锰(2.49g，28.66mmol，15当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)示出反应已完成。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝100:1到60:1)将粗制产物纯化。获得呈淡黄色固体的4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-甲酰基-3-甲氧基苯甲酸(300mg，0.82mmol，43％产率)。
步骤7：制备4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酸
Figure BDA0002804525490002083
向3-氨基哌啶-2,6-二酮(135mg，0.82mmol，1当量，HCl盐)于甲醇(2mL)和二氯甲烷(4mL)中的混合物中添加乙酸钠(270mg，3.29mmol，4当量)。将混合物在20℃下搅拌10分钟，然后添加4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-甲酰基-3-甲氧基-苯甲酸(300mg，0.82mmol，1当量)并且将混合物搅拌10分钟。添加氰基硼氢化钠(103mg，1.65mmol，2当量)并且将混合物进一步搅拌40分钟。LCMS示出反应已完成。用盐酸水溶液(1M)将混合物调节到pH＝4-5，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥。粗制产物未进一步纯化。获得呈白色固体的4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酸(400mg，粗制物)。LC/MS(ESI)m/z:477.1[M+1]+。
步骤8：制备4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002091
向4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酸(400mg，0.84mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基铀六氟磷酸盐(383mg，1.01mmol，1.2当量)。将溶液搅拌10分钟，然后添加N,N-二异丙基乙胺(325mg，2.52mmol，3当量)。将溶液在20℃下搅拌20分钟。LCMS示出反应已完成。将溶液用乙酸乙酯(40mL)稀释并且用水(30mL×5)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥。获得呈淡黄色固体的4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg，粗制物)。LC/MS(ESI)m/z:459.1[M+1]+。
步骤9：制备3-(4-甲氧基-1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002092
向4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.87mmol，1当量)于二噁烷(2mL)中的混合物中添加含盐酸的二噁烷(4M，4mL，18.34当量)。将混合物在20℃下搅拌10分钟并且在真空下去除溶剂。获得呈白色固体的3-(4-甲氧基-1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，粗制物，HCl盐)。LC/MS(ESI)m/z:359.1[M+1]+。
步骤10：制备3-[5-[4-[5-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢化萘-1-基]苯氧基]戊基]哌嗪-1-基]-4-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(示例性化合物3)
Figure BDA0002804525490002101
向3-(4-甲氧基-1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.25mmol，1当量，HCl盐)于二氯甲烷(4mL)和二氯甲烷(1mL)中的混合物中添加乙酸钠(83mg，1.01mmol，4当量)。将混合物在20℃下搅拌10分钟。然后添加5-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢化萘-1-基]苯氧基]戊醛(101mg，0.25mmol，1.00当量)并且将混合物搅拌10分钟。将氰基硼氢化钠(31mg，0.51mmol，2当量)添加到混合物并且将搅拌保持40分钟。LCMS和TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)示出反应已完成。在真空下去除溶剂。通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化粗制产物。获得呈白色固体的3-[5-[4-[5-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢化萘-1-基]苯氧基]戊基]哌嗪-1-基]-4-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(55mg，0.07mmol，29％产率，99％纯度)。LC/MS(ESI)m/z:743.3[M+1]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.12(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-6.98(m,4H),6.83(d,J＝6.8Hz,2H),6.72-6.43(m,5H),6.26(d,J＝8.6Hz,2H),5.06(dd,J＝5.0,13.2Hz,1H),4.56-4.11(m,3H),3.94-3.70(m,5H),3.30-3.25(m,1H),3.21-2.77(m,8H),2.64-2.55(m,5H),2.46-2.26(m,2H),2.16-1.94(m,2H),1.80-1.22(m,7H)。
B.基于示例性雄激素受体结合部分的化合物的示例性合成方案
一般合成方案B-1
Figure BDA0002804525490002111
一般合成方案B-2
Figure BDA0002804525490002112
示例性化合物32的示例性合成方案：
Figure BDA0002804525490002121
1.合成5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二羧酸
向100-mL圆底烧瓶中放入4-溴-2-甲氧基-6-甲基苄腈(800mg，3.54mmol，1.00当量)、水(10mL)、氢氧化钠(708mg，17.70mmol，5.00当量)、KMnO4(1.12g，7.09mmol，2.00当量)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌16小时。将固体滤出。用氯化氢(2mol/L)将溶液的pH值调节到3。将所得溶液用二氯甲烷(15mL×3)萃取并且将水层合并。将所得溶液用乙酸乙酯/甲醇＝10:1(15mL×3)萃取，并且将有机层合并并在烘箱中减压干燥，在真空下浓缩。这产生呈白色固体的330mg(34％)5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二羧酸。
2.合成5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二羧酸1,2-二甲酯
向100-mL圆底烧瓶中放入5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二羧酸(330mg，1.20mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)、硫酸(5mL)。将所得溶液在油浴中在70℃下搅拌16小时。将所得溶液用水(40mL)稀释。用碳酸钠将溶液的pH值调节到8。将所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残留物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这产生呈白色固体的340mg(93％)1,2-二甲基5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二羧酸盐。
LC-MS(ES+):m/z 302.85[MH+],tR＝0.906分钟(运行2.0分钟)。
3.合成1,2-二甲基-5-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]-3-甲氧基苯-1,2-二羧酸盐
向100-mL圆底烧瓶中放入5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二羧酸1,2-二甲酯(300mg，0.99mmol，1.00当量)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(277mg，1.49mmol，1.50当量)、RuphosPd(39mg，0.05mmol，0.05当量)、Cs2CO3(978mg，3.00mmol，3.00当量)、甲苯(15mL)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌12小时。将所得溶液用水(30mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残留物施加到使用二氯甲烷/乙酸乙酯(10:1)的硅胶柱上。这产生呈淡黄色油状物的340mg(84％)5-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]-3-甲氧基苯-1,2-二羧酸1,2-二甲酯。
LC-MS(ES+):m/z 409.05[MH+],tR＝0.963分钟(运行2.0分钟)。
4.合成5-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]-3-甲氧基苯-1,2-二羧酸
向100-mL圆底烧瓶中放入5-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]-3-甲氧基苯-1,2-二羧酸1,2-二甲酯(340mg，0.83mmol，1.00当量)、甲醇/H2O/THF(8mL)、油酸钠(100mg，2.50mmol，3.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌12小时。将所得溶液用水(30mL)稀释。用氯化氢(2mol/L)将溶液的pH值调节到8。用一水柠檬酸将pH调节到3。将所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。这产生呈无色油状物的300mg(95％)5-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]-3-甲氧基苯-1,2-二羧酸。
LC-MS(ES+):m/z 306.95[MH+],tR＝0.853分钟(运行2.0分钟)。
5.合成叔丁基-4-[2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-7-甲氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-羧酸盐
向100-mL圆底烧瓶中放入4-(7-甲氧基-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(260mg，0.72mmol，1.00当量)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(153.6mg，0.93mmol，1.30当量)、吡啶(10mL)。将所得溶液在油浴中在120℃下搅拌4小时。将所得溶液用水(30mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残留物施加到使用二氯甲烷/甲醇(100:1)的硅胶柱上。这产生呈黄色固体的280mg(83％)4-[2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-7-甲氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS(ES+):m/z 417.05[MH+],tR＝0.852分钟(运行2.0分钟)。
6.合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向50-mL圆底烧瓶中放入4-[2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-7-甲氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(270mg，0.57mmol，1当量)、二氯甲烷(6mL，0.07mmol，0.124当量)、TFA(2mL，0.02mmol，0.031当量)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将所得混合物浓缩以产生呈棕色油状物的2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
LC-MS(ES+):m/z 373.05[MH+],tR＝0.155分钟(运行2.0分钟)。
7.合成6-[4-([4-[2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-7-甲氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]甲基)哌啶-1-基]-N-[(1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基]哒嗪-3-甲酰胺
向100-mL圆底烧瓶中放入2,2,2-三氟乙醛；2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(130mg，0.28mmol，1.078当量)、二氯甲烷(10mL，0.12mmol)、6-(4-甲酰基哌啶-1-基)-N-[(1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基]哒嗪-3-甲酰胺(120mg，0.26mmol，1当量)、NaBH(OAc)3(163.4mg，0.77mmol，3.006当量)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将所得溶液用二氯甲烷(30mL)稀释。将所得混合物用H2O(30mL×3)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将所得混合物在真空下浓缩。将残留物施加到使用二氯甲烷/乙酸乙酯(3:1)的硅胶柱上。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge制备型C18 OBD柱，5um，19*150mm；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和乙腈(43％相B，8分钟内高达65％)；检测器，uv。这产生呈黄色固体的70mg(33.11％)6-[4-([4-[2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-7-甲氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]甲基)哌啶-1-基]-N-[(1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基]哒嗪-3-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.87–7.79(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.15–7.12(m,1H),6.96(s,1H),6.68(s,1H),5.04–4.98(m,1H),4.50–4.47(m,3H),4.93–3.85(m,4H),3.35-3.33(m,5H),3.07–2.81(m,3H),2.51(s,3H),2.27–22.1(m,2H),2.09–2.01(m,2H),2.00–1.49(m,11H),1.23–1.11(m,3H)；LC-MS(ES+):m/z 824.25/826.25[MH+],tR＝182分钟(运行3.0分钟)。
化学式：C42H46ClN9O7[823.32/825.32]
来自HNMR数据的总H计数：46.
示例性化合物34的示例性合成
Figure BDA0002804525490002141
rac-N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-((4-(2'-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3'-氧螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-6'-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
合成方案：
Figure BDA0002804525490002151
步骤1：合成2-溴戊二酸二甲酯
Figure BDA0002804525490002152
向戊二酸(30g，227.07mmol，1当量)于氯仿(90mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(59g，499.56mmol，36mL，2.2当量)。将混合物在70℃下搅拌1小时。将液体溴(36.29g，227.07mmol，1当量)逐滴加入混合物中。将混合物在70℃下搅拌12小时。将混合物冷却到0℃，并且在0℃下将甲醇(58g，1.82mol，73mL，8当量)逐滴加入混合物中。LCMS检测到期望的产物。将混合物用乙酸乙酯(150mL×3)萃取并用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过快速C18柱色谱法(乙腈:水＝1:0到1:1)纯化残留物。获得呈黄色油状物的2-溴戊二酸二甲酯(4g+20g(粗制物)，16.73mmol，7％产率))。
LCMS：MS(ESI)m/z:241.0[M+1]+。
化学式：C7H11BrO4，分子量：239.06
1H NMR:(400MHz,DCCl3)δ:4.39-4.36(m,1H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),2.56-2.49(m,2H),2.44-2.34(m,1H),2.33-2.23(m,1H)。
来自HNMR数据的总H计数：11.
步骤2：合成4-(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002161
向2-氰基-4-氟-苯甲酸甲酯(10g，55.82mmol，1当量)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12.48g，66.98mmol，1.2当量)于二甲亚砜(100mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(28.86g，223.28mmol，4当量)。将反应混合物在120℃下搅拌12小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)示出2-氰基-4-氟-苯甲酸甲酯被消耗掉并且检测到期望的产物。将混合物倒入水(50mL)中并过滤。将滤液在真空下干燥。通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1到3:1)纯化残留物。获得呈黄色固体的4-(3-氰基-4-甲氧基羰基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18g，52.11mmol，93％产率)。
化学式：C18H23N3O4，分子量：345.39
步骤3：合成4-(1'-氧螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-5'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002162
在0℃下，向4-(3-氰基-4-甲氧基羰基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18g，52.11mmol，1当量)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加钛酸四异丙酯(17.77g，62.54mmol，1.2当量)和乙基溴化镁于四氢呋喃(2M，52.11mL，2当量)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌1小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)示出4-(3-氰基-4-甲氧基羰基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯被消耗掉并且检测到期望的产物。将混合物添加到饱和氯化铵水溶液(150mL)中。将混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物用乙酸乙酯(30mL)研磨并过滤。获得呈黄色固体的4-(1'-氧螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-5'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6g，17.47mmol，33％产率)。
化学式：C19H25O3N3，分子量：343.42
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.75–7.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.97–6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.94–6.85(m,1H),6.41(s,1H),3.61-3.58(t,J＝4.8Hz,4H),3.28-3.25(t,J＝4.8Hz,4H),1.56(s,2H),1.49(s,9H),1.38–1.36(m,2H)。
来自HNMR数据的总H计数：25.
步骤4：合成2-[6'-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3'-氧代-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基]戊二酸二甲酯
Figure BDA0002804525490002172
并行20批：
向4-(1'-氧螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-5'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.29mmol，1当量)和2-溴戊二酸二甲酯(104mg，0.44mmol，1.5当量)于二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加氢化钠(矿物油中35mg，0.88mmol，60％，3当量)。将混合物在30℃下搅拌12小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)示出30％的4-(1'-氧螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-5'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯被消耗掉。将20种反应混合物倒入50mL盐水中，并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1到1/1)纯化残留物。获得呈黄色油状物的2-[6'-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3'-氧代-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基]戊二酸二甲酯(针对恢复的起始材料校正的200mg，0.40mmol，10％产率)。还分离出4-(1'-氧螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-5'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(675mg)。
化学式：C26H35N3O7，分子量：501.57
步骤5：合成2-[6'-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3'-氧代-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基]戊二酸
Figure BDA0002804525490002171
向2-[6'-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3'-氧代-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基]戊二酸二甲酯(800mg，1.59mmol，1当量)于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(255mg，6.38mmol，4当量)于水(3mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS示出反应已完成并且检测到期望的MS。将混合物与其它批一起倒入20mL水中，并且用2.0N盐酸将pH调节到3.0，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。获得呈灰白色固体的2-[6'-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3'-氧代-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基]戊二酸(740mg，1.56mmol，97％产率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
LCMS：MS(ESI)m/z:474.3[M+1]+。
化学式：C24H31N3O7，分子量：473.52
步骤6：合成5-氨基-4-[6'-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3'-氧代-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基]-5-氧代-戊酸；5-氨基-2-[6'-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3'-氧代-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基]-5-氧代-戊酸和4-[2'-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1'-氧代-螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-5'-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002181
将2-[6'-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3'-氧代-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基]戊二酸(400mg，0.85mmol，1当量)和尿素(253mg，4.22mmol，5当量)于1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中的混合物加热到160℃并且在160℃下搅拌2小时。LCMS示出具有期望MS信号的两个峰。将混合物与其它批一起过滤。通过半制备型反相HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30 5um；移动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：35％-45％，10分钟)进一步纯化滤液。获得2个异构单酰胺：5-氨基-4-[6'-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3'-氧代-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基]-5-氧代-戊酸和5-氨基-2-[6'-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3'-氧代-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基]-5-氧代-戊酸(分别为170mg，0.36mmol，42％产率和90mg，0.19mmol，22％产率)。尚无定论确定这2个异构体中的哪个异构体对应于哪个结构。)还分离出呈灰白色固体的4-[2'-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1'-氧代-螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-5'-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.20mmol，23％产率)。
LCMS：单酰胺产物1：MS(ESI)m/z:473.1[M+1]+,单酰胺产物2:MS(ESI)m/z:473.1[M+1]+,酰亚胺产物3:MS(ESI)m/z:455.1[M+1]+。
化学式单酰胺产物1：C24H32N4O6，分子量：472.53.
化学式单酰胺产物2：C24H32N4O6，分子量：472.53.
化学式酰亚胺产物：C24H30N4O5，分子量：454.52.
步骤7a：由步骤6的单酰胺产物1合成3-(3'-氧代-6'-哌嗪-1-基-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002191
在氮气气氛下在25℃下向5-氨基-2-[6'-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3'-氧代-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基]-5-氧代-戊酸(190mg，0.40mmol，1当量，来自上文的第一洗脱单酰胺产物)于乙腈(15mL)中的混合物中一次添加苯磺酸(114mg，0.72mmol，1.80当量)。将混合物在90℃下搅拌3小时。LCMS示出产物为主要峰。将混合物在真空中浓缩。通过半制备型反相HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30 5um；移动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：1％-27％，10分钟)进一步纯化残留物。获得呈棕色固体的产物3-(3'-氧代-6'-哌嗪-1-基-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基)哌啶-2,6-二酮(55mg，0.14mmol，34％产率，苯磺酸盐)。
LCMS：EW4875-628-P1B,MS(ESI)m/z:355.1[M+1]+。
化学式：C19H22N4O3，分子量：354.40.
步骤7b：由步骤6的酰亚胺产物合成3-(3'-氧代-6'-哌嗪-1-基-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002192
在25℃下，向4-[2'-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1'-氧代-螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-5'-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.20mmol，1当量)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中一次添加盐酸(二噁烷中4M，2.5mL，50当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS示出产物为主要峰。将混合物在真空中浓缩。获得呈棕色固体的粗制固体产物3-(3'-氧代-6'-哌嗪-1-基-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基)哌啶-2,6-二酮(70mg，0.18mmol，90％产率，盐酸盐)，所述粗制固体产物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
LCMS：MS(ESI)m/z:355.1[M+1]+。
化学式：C19H22N4O3，分子量：354.40
步骤8：合成N-[3-(3-氯-4-氰基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-环丁基]-4-[4-[[4-[2'-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1'-氧代-螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-5'-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酰胺
Figure BDA0002804525490002201
向N-[3-(3-氯-4-氰基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-环丁基]-4-(4-甲酰基-1-哌啶基)苯甲酰胺(63mg，0.12mmol，1当量)于1,2-二氯乙烷(3mL)中的溶液中添加三乙胺(38mg，0.38mmol，3当量)和3-(3'-氧代-6'-哌嗪-1-基-螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-2'-基)哌啶-2,6-二酮(50mg，0.12mmol，1当量，盐酸盐)。将混合物在30℃下搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(54mg，0.25mmol，2当量)，并且在30℃下将混合物搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且可以检测到期望的MS。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶液。通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％，10分钟)纯化残留物以产生呈白色固体的N-[3-(3-氯-4-氰基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-环丁基]-4-[4-[[4-[2'-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1'-氧代-螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-5'-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酰胺(17.8mg，0.02mmol，16％产率，98％纯度)。
LCMS：MS(ESI)m/z:932.3[M+1]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.88(s,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.53-7.45(m,2H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(dd,J＝9.2,17.6Hz,4H),6.73(s,1H),4.33(s,1H),4.06(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(d,J＝12.4Hz,3H),3.32-3.29(m,9H),2.80(t,J＝12.0Hz,3H),2.59-2.54(m,4H),2.22(d,J＝6.8Hz,2H),1.81(d,J＝10.3Hz,4H),1.55-1.47(m,2H),1.45-1.31(m,2H),1.25-1.17(s,8H),1.13(s,6H)。
化学式：C47H54ClN7O5，分子量：832.43.
来自HNMR数据的总H计数：54.
C.基于示例性雄激素受体结合部分的化合物(酰亚胺等排体)的示例性合成方案
一般合成方案C-1
合成结构单元N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0002804525490002202
合成方案
Figure BDA0002804525490002211
步骤1：合成6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)烟酸
Figure BDA0002804525490002212
将6-氯烟酸(1.6g，10.0mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，并且将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.9g，10.0mmol)和乙基二异丙胺(2.6g，20mmol)添加到其中，然后在130℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且向所获得的残留物中添加1M NaOH水溶液(10mL)，然后用CHCl3(50mL)洗涤。通过添加1M盐酸将水层的pH调节到约6到7，然后用CHCl3(50mL×3)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且将溶剂在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝10/1)纯化所获得的残留物以产生呈白色固体的6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)烟酸(2.0g，65％产率)。
LC-MS(安捷伦(Agilent)LCMS 1200-6120；柱：沃特世(Waters)X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN](1.6分钟内)，然后在此条件下持续1.4分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为83.17％，室温＝1.312分钟；MS计算值：307.15；MS实测值：308.2[M+H]+。
化学式：C15H21N3O4，分子量：307.34.
步骤2：合成4-(5-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002221
将6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)烟酸(614mg，2.0mmol)、4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苄腈盐酸盐(630mg，2.0mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铀六氟磷酸盐(1.1g，3.0mmol)和乙基二异丙胺(516mg，4.0mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加水(50mL)并且用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥。将溶剂浓缩以产生残留物，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化所述残留物以产生呈白色固体的4-(5-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(977mg，86％产率)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](1.6分钟内)，然后在此条件下持续1.4分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为88.26％，室温＝2.161分钟；MS计算值：567.26；MS实测值：568.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.12(6H,s),1.22(6H,s),1.43(9H,s),3.42-3.44(4H,m),3.60-3.63(4H,m),4.02-4.07(1H,m),4.31(1H,s),6.88(1H,d,J＝8.8Hz),7.00(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),7.21(1H,d,J＝2.4Hz),7.65(1H,d,J＝9.2Hz),7.91(1H,d,J＝8.8Hz),7.99(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),8.64(1H,d,J＝2.4Hz)。
化学式：C30H38ClN5O4，分子量：568.11.
来自HNMR数据的总H计数：38.
步骤3：合成N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0002804525490002231
将4-(5-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(405mg，0.7mmol)于HCl/1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。将溶剂在真空下去除以产生呈白色固体的N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺盐酸盐(353mg，100％产率)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](1.6分钟内)，然后在此条件下持续1.4分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。室温＝1.791分钟；MS计算值：467.21；MS实测值：468.3[M+H]+。
化学式：C25H31Cl2N5O2，分子量：504.45
一般合成方案C-2
合成结构单元4-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002232
合成方案：
Figure BDA0002804525490002233
步骤1：合成4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002241
向4-氟苯甲酸叔丁酯(23g，0.12mmol)于DMSO(100mL)中的溶液中添加哌啶-4-基甲醇(40.5g，0.35mmol)。将混合物在氮气下加热到120℃过夜。在冷却到室温后，将水(50mL)添加到反应混合物，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(15mL×3)洗涤。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，并且通过CC(PE/EA＝10:1)纯化以产生呈白色固体的化合物4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(31g，91.2％)。
LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]到10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)](1.6分钟内)，然后在此条件下持续2.4分钟，最终在0.1分钟内变为90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为99.57％，室温＝2.035分钟；MS计算值：291.2；MS实测值：292.2[M+H]+。
HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：沃特世X型桥C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](10分钟内)，然后在此条件下持续5分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续5分钟)。纯度为93.27％，室温＝9.542分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29-1.40(2H,m),1.49(1H,d,J＝5.4Hz),1.57(9H,s),1.70-1.75(1H,m),1.82(2H,d,J＝12.8Hz),2.80-2.87(2H,m),3.53(2H,t,J＝5.8Hz),3.87-3.90(2H,m),6.85(2H,d,J＝9.2Hz),7.84(2H,d,J＝9.2Hz)。
化学式：C17H25NO3，分子量：291.39.
来自HNMR数据的总H计数：25.
步骤2：合成4-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002251
在0℃下，向4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(300mg，1.03mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中缓慢添加戴斯-马丁高碘烷(1.31g，3.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后过滤，并且在真空中浓缩，以产生呈淡黄色固体的化合物4-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(240mg，81％)。
示例性化合物46的示例性合成
Figure BDA0002804525490002252
N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)戊基)哌嗪-1-基)烟酰胺
合成方案
Figure BDA0002804525490002253
步骤1：合成2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002804525490002261
向2-溴-4-甲氧基苯甲酸(5.0g，21.7mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加98％硫酸(0.5ml)。将反应混合物在氮气下加热到90℃持续16小时，并且在减压下浓缩。在冷却到室温后，添加碳酸氢钠(2.0M)以调节PH＝8。因此用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的2-溴-4-甲氧基苯甲酸酯(4.8g，91％)。
安捷伦LCMS 1200-6120,柱：沃特世X型桥C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]到10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)](1.6分钟内)，然后在此条件下持续2.4分钟，最终在0.1分钟内变为90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]并且在此条件下持续0.7分钟。纯度为98.94％，室温＝2.609分钟；MS计算值：243.97；MS实测值：245.0[M+H]+。
步骤2：合成2-烯丙基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002804525490002262
在氮气气氛下，向2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3.0g，12.3mmol)、碳酸铯(12.0g，36.9mmol)、2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(2.98g，18.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺/水(30.0mL/3.0mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(1.42g，1.23mmol)。将反应混合物加热到100℃并搅拌4小时。将所得反应在减压下浓缩，并且然后添加水(10mL)。将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤和浓缩。通过硅胶色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化残留物，以产生呈黄色油状物的2-烯丙基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.6g，100％)。
安捷伦LCMS 1200-6110,柱：沃特世X型桥C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/分钟；流动相：95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]到0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA](1.5分钟内)，然后在此条件下持续0.5分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]并且在此条件下持续0.5分钟。纯度为96.85％，室温＝1.293分钟；MS计算值：206.09；MS实测值：207.3[M+H]+。
步骤3：合成4-甲氧基-2-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002804525490002271
在0℃下，向2-烯丙基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.20g，5.83mmol)和四氧化锇(5mg)于乙腈、丙酮和水(v:v:v＝10mL:10mL:10mL)中的溶液中添加高碘酸钠(4.99g，23.3mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤混合物并用乙酸乙酯(20×3mL)萃取。将有机层用水和盐水分离、洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化残留物，以产生呈黄色油状物的化合物4-甲氧基-2-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(420mg，35％)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6110；柱：沃特世X型桥C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/分钟；流动相：95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]到0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA](1.5分钟内)，然后在此条件下持续0.5分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]并且在此条件下持续0.5分钟)。纯度为96.26％，室温＝1.007分钟；MS计算值：208.1；MS实测值：209.3[M+H]+。
步骤4：合成3-(6-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002272
向4-甲氧基-2-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(420mg，2.02mmol)于甲醇(6mL)中的溶液中添加3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(397mg，2.42mmol)和三乙胺(245mg，2.24mmol)于甲醇(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在0℃下添加氰基硼氢化钠(254mg，4.04mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，添加水(10mL)，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化残留物，以产生呈淡黄色固体的3-(6-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(340mg，59％)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(30mm×3mm×2.5μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN+10mM NH4HCO3]到5％[水+10mM NH4HCO3]和95％[CH3CN+10mM NH4HCO3](在1.5分钟)，然后在此条件下持续0.5分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN+10mM NH4HCO3]并且在此条件下持续0.5分钟)。纯度为80.84％，室温＝0.924分钟；MS计算值：288.1；MS实测值：289.1[M+H]+。
步骤5：合成3-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002281
在-78℃下，向3-(6-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(220mg，0.76mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴加入含三溴化硼(0.5mL)的二氯甲烷(2mL)并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物添加到水(10mL)和碳酸氢钠(20mL)，然后用二氯甲烷/甲醇(30mL×5)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化残留物，以产生呈黄色固体的化合物3-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(80mg，38％)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(30mm×3mm×2.5μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN+10mM NH4HCO3]到5％[水+10mM NH4HCO3]和95％[CH3CN+10mM NH4HCO3](在1.5分钟)，然后在此条件下持续0.5分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN+10mM NH4HCO3]并且在此条件下持续0.5分钟)。纯度为96.22％，室温＝0.736分钟；MS计算值：274.1；MS实测值：275.1[M+H]+。
步骤6：合成3-(6-(5-氯戊氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002291
向3-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(80mg，0.292mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸5-氯戊酯(64.5mg，0.234mmol)和碳酸钾(121mg，0.876mmol)。将混合物加热到40℃过夜。在冷却到室温后，将反应混合物添加到水(10mL)，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL×3)洗涤。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化残留物，以产生呈黄色固体的3-(6-(5-氯戊氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(25mg，23％)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(30mm×3mm×2.5μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN+10mM NH4HCO3]到5％[水+10mM NH4HCO3]和95％[CH3CN+10mM NH4HCO3](在1.5分钟)，然后在此条件下持续0.5分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN+10mM NH4HCO3]并且在此条件下持续0.5分钟)。纯度为93.68％，室温＝1.263分钟；MS计算值：378.1；MS实测值：379.1[M+H]+。
步骤7：合成N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(5-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)戊基)哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0002804525490002292
将3-(6-(5-氯戊氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(25mg，0.066mmol)的溶液溶解于乙腈(2mL)、N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺(31mg，0.066mmol)、乙基二异丙胺(17mg，0.132mmol)中，将碘化钾(2mg)添加到所述溶液中。将混合物在密封管下加热到100℃持续16小时。在冷却到室温后，将反应混合物添加到水(10mL)，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL×3)洗涤。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，然后通过制备型HPLC纯化以产生呈白色固体的化合物N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(5-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)戊基)哌嗪-1-基)烟酰胺(4.1mg，8％)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](3.0分钟内)，然后在此条件下持续1.0分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为87.84％，室温＝2.923分钟；MS计算值：809.4；MS实测值：810.3[M+H]+。
HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：沃特世X型桥C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](10分钟内)，然后在此条件下持续5分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续5分钟)。纯度为84.56％，室温＝10.161分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.12(6H,s),1.21(6H,s),1.43-1.54(4H,m),1.74-1.78(2H,m),1.88-1.91(1H,m),2.30-2.44(8H,m),2.90-2.97(3H,m),3.42-3.59(7H,m),4.03-4.07(3H,m),4.30(1H,s),6.86-6.91(3H,m),6.99-7.02(1H,m),7.22(1H,d,J＝2.4Hz),7.64(1H,d,J＝8.8Hz),7.79(1H,d,J＝8.8Hz),7.90-7.97(2H,m),8.62(1H,d,J＝2.0Hz),10.90(1H,s).
化学式：C44H52ClN7O6，分子量：810.38.
来自HNMR数据的总H计数：52.
示例性化合物47的示例性合成
Figure BDA0002804525490002301
N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)戊基)哌嗪-1-基)烟酰胺
合成方案
Figure BDA0002804525490002311
步骤1：合成2-(羧甲基)-4-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0002804525490002312
在氮气下在-78℃下，向4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(5.0g，30.1mmol)于干燥四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加含二异丙基酰胺锂的四氢呋喃(1.0mol/L)(66.3mL，66.3mmol)。将混合物在所述温度下搅拌1小时，并且然后添加碳酸二甲酯(2.98g，33.1mmol)。将反应混合物搅拌过夜。添加水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)。将水层分离，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，并用盐酸(1N)中和直到pH<4。将混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(50.0mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中过滤和浓缩。将残留物溶解于二甲基亚砜(40mL)中，并且添加氢氧化锂水合物(5.06g，120.4mmol)。将混合物在120℃下搅拌2小时，冷却到室温并且倒入冰水(200mL)中。添加盐酸(1N)直到pH<4。将混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(50.0mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以产生呈黄色固体的2-(羧甲基)-4-甲氧基苯甲酸(4.6g，73％两步)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(30mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/分钟；流动相：95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]到0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA](0.5分钟内)，然后在此条件下持续1.5分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]并且在此条件下持续0.5分钟)。纯度为94.6％，室温＝0.774分钟；MS计算值：210.1；MS实测值：233.1[M+23]+。
步骤2：合成4-甲氧基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002804525490002321
向(2-(羧甲基)-4-甲氧基苯甲酸(1.2g，5.7mmol)于甲醇(10.0mL)中的溶液中逐滴加入氯化亚砜(1.7g，14.3mmol)。将混合物回流2小时。将混合物冷却到室温，并且然后在真空中去除溶剂以产生通过硅胶柱色谱法纯化的粗制产物(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)以便产生呈白色固体的4-甲氧基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸盐(900mg，66％)。
步骤3：合成2-(羧甲基)-4-羟基苯甲酸
Figure BDA0002804525490002322
在冰水浴下，向4-甲氧基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸盐(0.9g，3.78mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴加入三溴化硼(4.7g，18.9mmol)。使所得混合物温热到室温并搅拌过夜。添加水(100mL)。将有机层分离，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中过滤和浓缩，以产生混合物。将混合物溶解于甲醇(30mL)中，并且添加含氢氧化钠(0.76g，18.9mmol)的水(4.0mL)。将混合物回流5小时。去除溶剂。将残留物溶解于水(30mL)中。添加盐酸(1N)直到pH<4。将混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20.0mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，以产生呈黄色固体的2-(羧甲基)-4-羟基苯甲酸(0.45g，61％两步)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(30mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/分钟；流动相：95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]到0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA](0.5分钟内)，然后在此条件下持续1.5分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]并且在此条件下持续0.5分钟)。纯度为95.2％，室温＝0.570分钟；MS计算值：196.0；MS实测值：197.2[M+H]+。
步骤4：合成2-(5-(5-氯戊氧基)-2-(甲氧羰基)苯基)乙酸
Figure BDA0002804525490002331
将2-(羧甲基)-4-羟基苯甲酸(120mg，0.61mmol)、碳酸钾(253mg，1.83mmol)和4-甲基苯磺酸5-氯戊酯(506mg，1.83mmol)于二甲基亚砜(5mL)中的混合物在70℃下搅拌过夜。使所得混合物冷却到室温并搅拌过夜。添加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层分离，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中过滤和浓缩，以产生混合物。将混合物溶解于甲醇(30mL)中并且添加氢氧化锂水合物(128mg，3.05mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂。将残留物溶解于水(30mL)中。添加盐酸(1N)直到pH<4。将混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的2-(5-(5-氯戊氧基)-2-(甲氧羰基)苯基)乙酸(85mg，44％两步)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(30mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：90％[水+10mM NH4HCO3]和10％[CH3CN]到5％[水+10mMNH4HCO3]和95％[CH3CN](0.5分钟内)，然后在此条件下持续1.5分钟，最终在0.1分钟内变为90％[水+10mM NH4HCO3]和10％[CH3CN]并且在此条件下持续0.5分钟)。纯度为69.9％，室温＝0.829分钟；MS计算值：314.1；MS实测值：315.1[M+H]+。
步骤5：合成4-(5-氯戊氧基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002804525490002332
向2-(5-(5-氯戊氧基)-2-(甲氧羰基)苯基)乙酸(85mg，0.27mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中逐滴加入氯化亚砜(48.3mg，0.41mmol)。将混合物回流2小时。将混合物冷却到室温，并且然后在真空中去除溶剂以产生通过制备型TLC纯化的粗制产物(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)以便产生呈黄色油状物的4-(5-氯戊氧基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(55mg，62％)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(30mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：90％[水+10mM NH4HCO3]和10％[CH3CN]到5％[水+10mMNH4HCO3]和95％[CH3CN](0.5分钟内)，然后在此条件下持续1.5分钟，最终在0.1分钟内变为90％[水+10mM NH4HCO3]和10％[CH3CN]并且在此条件下持续0.5分钟)。纯度为72.9％，室温＝1.208分钟；MS计算值：328.1；MS实测值：329.2[M+H]+。
步骤6：合成4-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊氧基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002804525490002341
将4-(5-氯戊氧基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(55mg，0.17mmol)、乙基二异丙胺(65.8mg，0.51mmol)、碘化钾(28.2mg，0.17mmol)和N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酰基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺(78.5mg，0.17mmol)于二甲基亚砜(2mL)中的混合物在70℃下搅拌过夜。使所得混合物冷却到室温并搅拌过夜。添加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层分离，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以产生通过柱色谱法和快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化的粗产物，以便产生呈白色固体的4-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊氧基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(53mg，41％)。
步骤7：合成4-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊氧基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸
Figure BDA0002804525490002351
将4-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊氧基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(53mg，0.07mmol)溶解于甲醇(2mL)中，并且添加氢氧化锂水合物(14.7mg，0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。去除溶剂。将残留物溶解于水(15mL)中。添加盐酸(1N)直到pH<4。将混合物用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生呈白色固体的4-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊氧基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(42mg，81％)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(30mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：90％[水+10mM NH4HCO3]和10％[CH3CN]到5％[水+10mMNH4HCO3]和95％[CH3CN](0.5分钟内)，然后在此条件下持续1.5分钟，最终在0.1分钟内变为90％[水+10mM NH4HCO3]和10％[CH3CN]并且在此条件下持续0.5分钟)。纯度为75.4％，室温＝1.041分钟；MS计算值：745.3；MS实测值：746.2[M+H]+。
步骤8：合成2-(5-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基氨基甲酰基)苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002804525490002352
将4-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊氧基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸(42mg，0.056mmol)、HATU(25.5mg，0.067mmol)和乙基二异丙胺(29.7mg，0.23mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌30分钟，并且然后添加3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(9.2mg，0.056mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并且添加水(10mL)。通过乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中过滤和浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化残留物以产生呈白色固体的2-(5-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基氨基甲酰基)苯基)乙酸甲酯(45mg，94％)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(30mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：90％[水+10mM NH4HCO3]和10％[CH3CN]到5％[水+10mMNH4HCO3]和95％[CH3CN](0.5分钟内)，然后在此条件下持续1.5分钟，最终在0.1分钟内变为90％[水+10mM NH4HCO3]和10％[CH3CN]并且在此条件下持续0.5分钟)。纯度为77.7％，室温＝1.213分钟；MS计算值：855.4；MS实测值：856.3[M+H]+。
步骤9：合成N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(5-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)戊基)哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0002804525490002361
将2-(5-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基氨基甲酰基)苯基)乙酸甲酯(45mg，0.053mmol)于二甲基亚砜(2mL)中的溶液添加到含氢氧化钠的水(2.5moL/L，2滴)中。将混合物在室温下搅拌5分钟。添加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层分离，用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生通过制备型HPLC纯化的粗制产物，以便产生呈白色固体的N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(5-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)戊基)哌嗪-1-基)烟酰胺(18.5mg，42％)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]到10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)](1.6分钟内)，然后在此条件下持续2.4分钟，最终在0.1分钟内变为90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为100.0％，室温＝2.988分钟；MS计算值：823.4；MS实测值：824.3[M+H]+。
HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：L-柱2ODS(150mm*4.6mm*5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/分钟；流动相：95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]到0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA](10分钟内)，然后在此条件下持续5分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]并且在此条件下持续5分钟)。纯度为95.2％，室温＝8.168分钟；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.12(6H,s),1.21(6H,s),1.37-1.58(4H,m),1.73-1.81(2H,m),1.86-1.91(1H,m),2.30-2.37(2H,m),2.40-2.46(2H,m),2.82-2.91(1H,m),3.30-3.35(4H,m),3.55-3.65(4H,m),4.03-4.30(6H,m),5.54-5.63(1H,m),6.87(1H,d,J＝9.6Hz),6.96-7.07(3H,m),7.21(1H,d,J＝2.4Hz),7.63(1H,d,J＝9.6Hz),7.90-8.04(3H,m),8.62(1H,d,J＝2.4Hz),10.93(1H,s).
化学式：C44H50ClN7O7，分子量：824.36.
来自HNMR数据的总H计数：50.
示例性化合物48的示例性合成
Figure BDA0002804525490002371
N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)氧基)戊基)哌嗪-1-基)烟酰胺
合成方案
Figure BDA0002804525490002381
步骤1：合成4-(5-(苄氧基)戊氧基)-2-氯吡啶
Figure BDA0002804525490002382
在0℃下，向2-氯吡啶-4-醇(1.3g，10.0mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散在矿物油中，482mg，12.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将((5-溴戊氧基)甲基)苯(3.1g，12.0mmol)添加到反应，并且在50℃下将所得混合物搅拌过夜。当反应完成时(通过TLC监测)，添加水(30mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油/乙酸乙酯＝1/4)纯化残留物，以产生呈棕色固体的4-(5-(苄氧基)戊氧基)-2-氯吡啶(2.4g，78％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47-1.53(2H,m),1.59-1.64(2H,m),1.71-1.76(2H,m),3.42(2H,t,J＝6.4Hz),3.91(2H,t,J＝6.4Hz),4.44(2H,s),7.07-7.15(2H,m),7.23-7.28(5H,m),7.96(1H,d,J＝3.2Hz).
步骤2：合成4-(5-(苄氧基)戊氧基)-2-肼基吡啶
Figure BDA0002804525490002391
向微波玻璃瓶中添加4-(5-(苄氧基)戊氧基)-2-氯吡啶(2.0g，6.5mmol)、一水合肼(10mL)和EtOH(10mL)，并且将混合物在微波条件下在120℃下搅拌8小时。当其冷却到室温时，将水(20mL)添加到反应中。将所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(15mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。呈棕色油状物的残留物(1.6g，83％产率)在不进行进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
步骤3：合成7-(5-(苄氧基)戊氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
Figure BDA0002804525490002392
向5-乙氧基-2-肼基吡啶(1.6g，5.4mmol)于乙腈(25mL)中的溶液中添加CDI(1.3g，8.2mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌2小时。当其冷却到室温时，将水(20mL)添加到反应中。将所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(15mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化残留物，以产生呈白色固体的7-(5-(苄氧基)戊氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(360mg，20％产率)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](1.6分钟内)，然后在此条件下持续1.4分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为96.77％，室温＝1.716分钟。MS计算值：327.16；MS实测值：328.2[M+H]+。
步骤4：合成3-(7-(5-(苄氧基)戊氧基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002393
将7-(5-(苄氧基)戊氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(300mg，0.9mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(438mg，2.3mmol)和K2CO3(253mg，1.8mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。当其冷却到室温时，添加水(10mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化残留物，以产生呈白色固体的3-(7-(5-(苄氧基)戊氧基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(157mg，39％产率)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](1.6分钟内)，然后在此条件下持续1.4分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为99.45％，室温＝1.836分钟。MS计算值：438.19；MS实测值：439.3[M+H]+。
步骤5：合成3-(7-(5-碘戊氧基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002401
向3-(7-(5-(苄氧基)戊氧基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(157mg，0.4mmol)于CHCl3(5mL)中的溶液中添加TMSI(143mg，0.7mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用饱和NaHSO3(5mL×2)洗涤，用盐水(5mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化残留物，以产生呈白色固体的3-(7-(5-碘戊氧基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(130mg，79％产率)。
LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](1.6分钟内)，然后在此条件下持续1.4分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为100％，室温＝1.754分钟。MS计算值：458.05；MS实测值：459.1[M+H]+。
步骤6：合成N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(5-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基氧基)戊基)哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0002804525490002411
将3-(7-(5-碘戊氧基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(85mg，0.2mmol)、N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺(87mg，0.2mmol)和乙基二异丙胺(72mg，0.6mmol)于乙腈(5mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。当其冷却到室温时，添加水(5mL)并且将混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(5mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，以产生呈白色固体的N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(5-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基氧基)戊基)哌嗪-1-基)烟酰胺(50mg，34％产率)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](在3.0分钟)，然后在此条件下持续1.0分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]，并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为100％，室温＝2.877分钟；MS计算值：797.34；MS实测值：798.3[M+H]+。
HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：沃特世X型桥C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](10分钟内)，然后在此条件下持续5分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续5分钟)。纯度为93.85％，室温＝9.967分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.12(6H,s),1.21(6H,s),1.43-1.47(2H,m),1.49-1.53(2H,m),1.73-1.78(2H,m),2.13-2.17(1H,m),2.32(2H,t,J＝7.2Hz),2.43-2.47(5H,m),2.61-2.62(1H,m),2.87-2.93(1H,m),3.59(4H,s),4.01-4.07(3H,m),4.30(1H,s),5.28(1H,dd,J＝12.4,5.2Hz),6.35(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz),6.52(1H,d,J＝1.6Hz),6.86(1H,d,J＝8.8Hz),7.00(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),7.21(1H,d,J＝2.4Hz),7.63(1H,d,J＝9.2Hz),7.80(1H,d,J＝8.0Hz),7.90(1H,d,J＝8.8Hz),7.95(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),8.62(1H,d,J＝2.4Hz),11.09(1H,s).
化学式：C41H48ClN9O6，分子量：798.33.
来自HNMR数据的总H计数：48.
示例性化合物49的示例性合成
Figure BDA0002804525490002421
N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氧基)戊基)哌嗪-1-基)烟酰胺
合成方案
Figure BDA0002804525490002422
步骤1：合成5-(5-(苄氧基)戊氧基)-2-氯吡啶
Figure BDA0002804525490002431
在0℃下，向6-氯吡啶-3-醇(1.0g，7.7mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散在矿物油中，371mg，9.3mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将((5-溴戊氧基)甲基)苯(2.0g，7.7mmol)添加到反应，并且在室温下将所得混合物搅拌2小时。当反应完成时(通过TLC监测)，添加水(30mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。呈棕色固体的残留物(1.6g，68％产率)在不进行进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
步骤2：合成5-(5-(苄氧基)戊氧基)-2-肼基吡啶
Figure BDA0002804525490002432
向微波玻璃瓶中添加5-(5-(苄氧基)戊氧基)-2-氯吡啶(1.6g，5.2mmol)和一水合肼(20mL)，并且将混合物在微波条件下在170℃下搅拌18小时。当其冷却到室温时，将水(20mL)添加到反应中。将所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(15mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。呈棕色油状物的残留物(1.3g，82％产率)在不进行进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
步骤3：合成6-(5-(苄氧基)戊氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
Figure BDA0002804525490002433
向5-(5-(苄氧基)戊氧基)-2-肼基吡啶(1.3g，4.4mmol)于乙腈(30mL)中的溶液中添加CDI(1.1g，6.7mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌2小时。当其冷却到室温时，将水(20mL)添加到反应中。将所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(15mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化残留物，以产生呈白色固体的6-(5-(苄氧基)戊氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(280mg，19％产率)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](1.6分钟内)，然后在此条件下持续1.4分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为98.98％，室温＝1.728分钟。MS计算值：327.16；MS实测值：328.1[M+H]+。
步骤4：合成3-(6-(5-(苄氧基)戊氧基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002441
将6-(5-(苄氧基)戊氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(280mg，0.9mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(438mg，2.3mmol)和K2CO3(253mg，1.8mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。当其冷却到室温时，添加水(10mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化残留物，以产生呈白色固体的3-(6-(5-(苄氧基)戊氧基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(155mg，41％产率)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](1.6分钟内)，然后在此条件下持续1.4分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为85.76％，室温＝1.675分钟。MS计算值：438.19；MS实测值：439.2[M+H]+。
步骤5：合成3-(6-(5-碘戊氧基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002442
向3-(6-(5-(苄氧基)戊氧基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(155mg，0.4mmol)于CHCl3(5mL)中的溶液中添加TMSI(143mg，0.7mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用饱和NaHSO3(5mL×2)洗涤，用盐水(5mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化残留物，以产生呈白色固体的3-(7-(5-碘戊氧基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(130mg，79％产率)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](1.6分钟内)，然后在此条件下持续1.4分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为95.44％，室温＝1.706分钟。MS计算值：458.05；MS实测值：459.1[M+H]+。
步骤6：合成N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(5-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)戊基)哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0002804525490002451
将3-(6-(5-碘戊氧基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(85mg，0.2mmol)、N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺(87mg，0.2mmol)和乙基二异丙胺(72mg，0.6mmol)于乙腈(5mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。当其冷却到室温时，添加水(5mL)并且将混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(5mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，以产生呈白色固体的N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(5-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)戊基)哌嗪-1-基)烟酰胺(58mg，39％产率)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](在3.0分钟)，然后在此条件下持续1.0分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]，并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为100％，室温＝2.890分钟；MS计算值：797.34；MS实测值：798.3[M+H]+。
HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：沃特世X型桥C18(150mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](10分钟内)，然后在此条件下持续5分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续5分钟)。纯度为93.46％，室温＝10.027分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.12(6H,s),1.21(6H,s),1.44-1.48(2H,m),1.52-1.58(2H,m),1.74-1.79(2H,m),2.15-2.19(1H,m),2.30(2H,t,J＝7.2Hz),2.43-2.50(4H,m),2.51-2.67(2H,m),2.86-2.95(1H,m),3.60(4H,s),3.97(2H,t,J＝6.4Hz),4.05(1H,d,J＝9.2Hz),4.30(1H,s),5.38(1H,dd,J＝5.2,12.8Hz),6.86(1H,d,J＝9.2Hz),7.00(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),7.10(1H,dd,J＝10.0,2.0Hz),7.21(1H,d,J＝2.4Hz),7.25(1H,d,J＝10.0Hz),7.36(1H,s),7.62(1H,d,J＝9.2Hz),7.90(1H,d,J＝8.8Hz),7.95(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),8.62(1H,d,J＝2.4Hz),11.10(1H,s).
化学式：C41H48ClN9O6，分子量：798.33.
来自HNMR数据的总H计数：48.
示例性化合物50的示例性合成
Figure BDA0002804525490002461
N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
合成方案
Figure BDA0002804525490002471
步骤1：合成4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002472
向4-溴-2-氯吡啶(5.8g，30.2mmol)于干燥甲苯(150mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(4.3g，45.0mmol)、Pd2(dba)3(0.55g，0.60mmol)、Xantphos(1.0g，1.80mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.6g，30.2mmol)。将反应混合物在氮气下在100℃下搅拌3小时，并且然后冷却到室温。将有机层用水和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱柱(PE/EA＝8:1)纯化残留物，以产生呈黄色固体的4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g，46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(9H,s),3.38-3.41(8H,m),6.83-6.86(2H,m),7.96(1H,d,J＝6.0Hz)。
化学式：C14H20ClN3O2，分子量：297.78.
来自HNMR数据的总H计数：20.
步骤2：合成4-(2-肼基吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002473
将4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.0g，16.8mmol)于一水合肼(98％，40mL)中的溶液在氮气下在120℃下搅拌48小时。向混合物中添加水(100mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。呈棕色固体的残留物(4.8g，30％纯度)在不进行进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
步骤3：合成4-(3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002481
向4-(2-肼基吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.8g，30％纯度，4.9mmol)于乙腈(100mL)中的溶液中添加CDI(1.6g，9.8mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌16小时。当其冷却到室温时，将水(100mL)添加到反应中。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化残留物，以产生呈黄色固体的4-(3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(针对两步，1.2g，22％产率)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]到10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)](1.6分钟内)，然后在此条件下持续2.4分钟，最终在0.1分钟内变为90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为99.11％，室温＝1.418分钟；MS计算值：319.7；MS实测值：320.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(9H,s),3.21-3.23(4H,m),3.42-3.43(4H,m),6.13(1H,d,J＝1.6Hz),6.60(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz),7.65(1H,d,J＝8.0Hz),11.90(1H,s).
化学式：C15H21N5O3，分子量：319.36
来自HNMR数据的总H计数：21.
步骤4：合成4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002491
将4-(3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(320mg，1.0mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(390mg，2.0mmol)和叔丁醇钠(120mg，1.2mmol)于乙晴(20mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。当其冷却到室温时，添加水(20mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化残留物，以产生呈黄色固体的4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，23％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.47(9H,s),2.16-2.20(1H,m),2.47-2.50(1H,m),2.66-2.70(1H,m),2.90-2.99(1H,m),3.31-3.33(4H,m),3.47-3.49(4H,m),5.27-5.31(1H,m),6.20(1H,d,J＝1.2Hz),6.73(1H,dd,J＝7.6,2.0Hz),7.80(1H,d,J＝8.0Hz),11.11(1H,s)。
化学式：C20H26N6O5，分子量：430.46.
来自HNMR数据的总H计数：26.
步骤5：合成3-(3-氧代-7-(哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002492
向4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.40g，0.93mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加TFA(8mL)，然后在室温下搅拌2小时并且在真空中浓缩，以产生呈黄色固体的3-(3-氧代-7-(哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.30g，98％)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤6：合成4-(4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002501
向3-(3-氧代-7-(哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.30g，0.91mmol)于干燥甲醇/1,2-二氯乙烷/HOAc(20mL/4mL/0.1mL)中的溶液中添加4-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(0.26g，0.91mmol)。将混合物在N2气体下搅拌30分钟。然后添加氰基硼氢化钠(0.11g，1.82mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。去除溶剂，并且将残留物在二氯甲烷于水之间分配，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以产生粗制产物。通过制备型TLC纯化残留物以产生呈黄色固体的化合物4-(4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(0.20g，36％)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]到10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)](1.6分钟内)，然后在此条件下持续2.4分钟，最终在0.1分钟内变为90％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝900/100(v/v)]和10％[(总计10mM AcONH4)水/CH3CN＝100/900(v/v)]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为87.07％，室温＝2.195分钟；MS计算值：603.3；MS实测值：604.4[M+H]+。
步骤7：合成4-(4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸
Figure BDA0002804525490002502
向4-(4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(0.10g，0.16mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)，然后在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩，以产生呈黄色固体的4-(4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(0.075g，83％)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤8：合成N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002804525490002511
将4-(4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(75mg，0.14mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(39mg，0.21mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(28mg，0.21mmol)和乙基二异丙胺(88mg，0.69mmol)于DMF(5mL)中的溶液搅拌30分钟，并且然后添加4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苄腈(38mg，0.14mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并且添加水(10mL)。将水层用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中过滤和浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，以产生呈白色固体的N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺(57mg，52％)。
LC-MS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN](3.0分钟内)，然后在此条件下持续1.0分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度为98.22％，室温＝3.022分钟；MS计算值：807.4；MS实测值：808.3[M+H]+。
HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：沃特世X型桥C18(150mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/分钟；流动相：95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN](10分钟内)，然后在此条件下持续5分钟，最终在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续5分钟)。纯度为99.00％，室温＝10.305分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(6H,s),1.22(6H,s),1.79-1.81(3H,m),2.09-2.15(1H,m),2.19-2.21(2H,m),2.49-2.50(7H,m),2.60-2.67(1H,m),2.76-2.92(3H,m),3.22-3.26(4H,m),3.86(2H,d,J＝12.8Hz),4.05(1H,d,J＝9.2Hz),4.32(1H,s),5.23(1H,dd,J＝12.4,5.2Hz),6.12(1H,s),6.70(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),6.95(2H,d,J＝9.2Hz),7.00(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),7.21(1H,d,J＝2.4Hz),7.48(1H,d,J＝8.8Hz),7.72(3H,t,J＝8.4Hz),7.91(1H,d,J＝8.8Hz),11.04(1H,s).
化学式：C43H50ClN9O5，分子量：808.37.
来自HNMR数据的总H计数：50.
一般合成方案C-3
合成结构单元N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002804525490002521
合成方案：
Figure BDA0002804525490002522
步骤1：合成4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
Figure BDA0002804525490002531
在25℃下，向4-氟苯甲酸乙酯(27g，0.16mol)于DMSO(500mL)中的溶液中添加K2CO3(44g，0.32mol)和哌啶-4-基甲醇(32g，0.19mol)。将所得溶液在100℃下搅拌12小时。将反应用H2O(600mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物是PE/MTBE＝1:1的浆液以提供呈白色固体的4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸乙酯(30g，71％产率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
化学式：C15H21NO3；分子量：263.34.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),4.30-4.35(m,2H),3.90(d,J＝12.8Hz,2H),3.54(d,J＝6.4Hz,2H),2.82-2.89(m,2H),1.85(d,J＝12.8Hz,2H),1.71-1.77(m,1H),1.35-1.54(m,6H)。
来自1H NMR数据的总H计数：21
步骤2：合成4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸
Figure BDA0002804525490002532
向4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]苯甲酸乙酯(52g，197.47mmol，1当量)于四氢呋喃(250mL)、甲醇(250mL)和水(250mL)中的溶液中添加氢氧化钠(31.6g，0.79mmol，4当量)。将混合物在30℃下搅拌12小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)示出反应已完成。用盐酸(2M)将混合物的pH调节到3-4并过滤。将滤饼在真空中干燥。将残留物用乙酸乙酯(500mL)研磨以产生呈白色固体的4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]苯甲酸(35g，148.76mmol，75％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),4.48(br t,J＝5.2Hz,1H),3.90(d,J＝12.8Hz,2H),3.27(br t,J＝5.2Hz,2H),2.86-2.72(m,2H),1.72(d,J＝12.8Hz,2H),1.66-1.51(m,1H),1.17(dq,J＝4.0,12.0Hz,2H)
化学式：C13H17NO3，分子量：235.28.
来自HNMR数据的总H计数：17.
步骤3：合成N-[3-(3-氯-4-氰基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-环丁基]-4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]苯甲酰胺
Figure BDA0002804525490002541
向4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]苯甲酸(38g，161.51mmol，1当量)和4-(3-氨基-2,2,4,4-四甲基-环丁氧基)-2-氯-苄腈(50.9g，161.51mmol，1当量，盐酸盐)于二甲基甲酰胺(800mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(83.5g，646.04mmol，112mL，4当量)。将混合物在30℃下搅拌10分钟，并且然后添加o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基铀六氟磷酸盐(64.48g，169.59mmol，1.05当量)。将混合物在30℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且可以检测到期望的MS。将混合物倒入水(4L)中并过滤。将滤饼用甲醇(500mL×2)浓缩和研磨以产生呈白色固体的N-[3-(3-氯-4-氰基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-环丁基]-4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]苯甲酰胺(72g，137.89mmol，85％产率，95％纯度)。
LCMS：MS(ESI)m/z:496.1[M+1]+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.48(t,J＝5.2Hz,1H),4.31(s,1H),4.05(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(d,J＝12.8Hz,2H),3.27(t,J＝5.6Hz,2H),2.80-2.70(m,2H),1.73(d,J＝11.2Hz,2H),1.63-1.52(m,1H),1.27-1.15(m,8H),1.12(s,6H)。
化学式：C28H34ClN3O3，分子量：496.04.
来自HNMR数据的总H计数：34.
步骤4：合成N-[3-(3-氯-4-氰基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-环丁基]-4-(4-甲酰基-1-哌啶基)苯甲酰胺
Figure BDA0002804525490002542
向N-[3-(3-氯-4-氰基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-环丁基]-4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]苯甲酰胺(65g，131.04mmol，1当量)于二氯甲烷(700mL)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(76.70g，180.83mmol，1.38当量)。将混合物在30℃下搅拌2小时。薄层色谱法(二氯甲烷:甲醇＝1:1)示出反应已完成。用饱和碳酸氢钠将反应的pH调节到8-9。将混合物用水(3L)稀释并用二氯甲烷(1.5L×3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(1.5L×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中过滤和浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝100:0到50:1)纯化残留物，以产生呈白色固体的N-[3-(3-氯-4-氰基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-环丁基]-4-(4-甲酰基-1-哌啶基)苯甲酰胺(34.6g，67.94mmol，51％产率，97％纯度)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:9.63(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.03-6.94(m,3H),4.32(s,1H),4.05(d,J＝9.2Hz,1H),3.76(td,J＝3.6,12.8Hz,2H),3.01-2.92(m,2H),2.62-2.55(m,1H),2.62-2.55(m,1H),1.92(dd,J＝3.6,12.8Hz,2H),1.62-1.48(m,2H),1.21(s,6H),1.12(s,6H)。
化学式：C28H32ClN3O3，分子量：494.02.
来自HNMR数据的总H计数：32.
一般合成方案C-4
合成结构单元N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-(2-氧代乙基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002804525490002551
合成方案：
Figure BDA0002804525490002552
步骤1：合成4-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]苯甲酸苄酯
Figure BDA0002804525490002553
向100-mL圆底烧瓶中放入4-氟苯甲酸苄酯(2.3g，10.0mmol，1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)、2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(1.3g，10.0mmol，1.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(3.87g，29.9mmol，4.0当量)。将所得溶液在90℃下搅拌12小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残留物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1/1)的硅胶柱上。这产生呈黄色固体的2.1g(62％)4-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]苯甲酸苄酯。
LC-MS(ES+):340.25m/z[MH+],tR＝1.20分钟，(运行1.90分钟)。
步骤2：合成4-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]苯甲酸
Figure BDA0002804525490002561
在氮气气氛下在100.0mL圆底烧瓶中，向4-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]苯甲酸苄酯(500mg，1.47mmol，1.00当量)于20.0mL甲醇(30.0mL)中的溶液添加Pd/C(10％，300mg)。然后将烧瓶抽真空并且用氢气冲洗。使用氢气球在氢气气氛下将反应混合物在室温下氢化12小时，然后通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。这产生呈黄色固体的300.0mg(82.0％)4-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]苯甲酸。
LC-MS(ES+):250.00m/z[MH+],tR＝0.74分钟，(运行2.00分钟)。
步骤3：合成4-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺
Figure BDA0002804525490002562
向100-mL圆底烧瓶中放入4-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]苯甲酸(300.0mg，1.2mmol，2.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10.0g，136.8mmol，227.0当量)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸铀(686mg，1.8mmol，3.0当量)、2-氯-4-[(1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苯甲腈盐酸盐(190.0mg，0.6mmol，1.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(466.0mg，3.6mmol，6.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后将反应通过添加60mL的水进行淬灭。将所得溶液用3×30mL乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残留物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这产生呈黄色固体的250.0mg(81％)4-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺。
LC-MS(ES+):510.25m/z[MH+],tR＝1.35分钟，(运行1.90分钟)。
步骤4：合成4-[4-(2-氧代乙基)哌啶-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺
Figure BDA0002804525490002571
向100-mL圆底烧瓶中放入4-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺(200.0mg，0.4mmol，1.0当量)、二氯甲烷(20.0mL)、戴斯-马丁(249.0mg，0.60mmol，1.5当量)。将所得溶液在室温下搅拌4小时。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并且在真空下浓缩。将残留物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这产生呈黄色固体的80.0mg(40％)4-[4-(2-氧代乙基)哌啶-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺。
LC-MS(ES+):508.20m/z[MH+],tR＝1.19分钟，(运行2.00分钟)。
示例性化合物51的示例性合成
Figure BDA0002804525490002572
rac-N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
合成方案：
Figure BDA0002804525490002581
步骤1：合成6-氯吡啶-3,4-二羧酸3,4-二甲酯
Figure BDA0002804525490002582
向100-mL圆底烧瓶中放入6-氯吡啶-3,4-二羧酸(200.0mg，1.0mmol，1.0当量)、甲醇(5.0mL)、乙腈(5.0mL)、TMSCHN2(2.0mL)、N,N-二异丙基乙胺(516.0mg，4.0mmol，4.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后将反应通过添加水(30mL)进行淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取并且在真空下浓缩。将残留物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。将所得混合物在真空下浓缩。这产生呈黄色固体的220mg(96％)6-氯吡啶-3,4-二羧酸3,4-二甲酯。
LC-MS(ES+):230.10m/z[MH+],tR＝1.01分钟，(运行1.90分钟)。
步骤2：合成6-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3,4-二羧酸3,4-二甲酯
Figure BDA0002804525490002583
向100-mL圆底烧瓶中放入6-氯吡啶-3,4-二羧酸3,4-二甲酯(200.0mg，0.9mmol，1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(325.0mg，1.7mmol，2.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(450.0mg，3.5mmol，4.0当量)。将所得溶液在100℃下搅拌2小时。然后将反应通过添加水(80mL)进行淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取并且在真空下浓缩。将残留物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)的硅胶柱上。这产生呈黄色固体的320.0mg(97％)6-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3,4-二羧酸3,4-二甲酯。
LC-MS(ES+):380.10m/z[MH+],tR＝1.19分钟，(运行2.0分钟)。
步骤3：合成6-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3,4-二羧酸
Figure BDA0002804525490002591
向100-mL圆底烧瓶中放入6-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3,4-二羧酸3,4-二甲酯(320.0mg，0.8mmol，1.0当量)、甲醇(10.0mL)、水(5mL)、氢氧化锂(96mg，4mmol，5当量)。将所得溶液在室温下搅拌5小时。将所得混合物在真空下浓缩。这产生呈白色固体的300.0mg(101％)6-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3,4-二羧酸。
LC-MS(ES+):296.20m/z[MH+],tR＝0.52分钟，(运行1.90分钟)。
步骤4：合成3-[1,3-二氧代-6-(哌嗪-1-基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002592
向100-mL圆底烧瓶中放入6-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3,4-二羧酸(300.0mg，0.8mmol，1.0当量)、乙酸(20.0mL)、3-氨基哌啶-2,6-二酮(218mg，1.7mmol，2.0当量)。将所得溶液在130℃下搅拌2小时。然后将反应通过添加水(30mL)进行淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，并且将有机层合并并在烘箱中减压干燥，并在真空下浓缩。将残留物施加到使用二氯甲烷/甲醇(3:1)的硅胶柱上。这产生呈黄色固体的60.0mg(20％)3-[1,3-二氧代-6-(哌嗪-1-基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]哌啶-2,6-二酮。
LC-MS(ES+):344.20m/z[MH+],tR＝0.66分钟，(运行1.90分钟)。
步骤5：合成4-[4-(2-[4-[2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]哌嗪-1-基]乙基)哌啶-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺
Figure BDA0002804525490002601
向100-mL圆底烧瓶中放入3-[1,3-二氧代-6-(哌嗪-1-基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(60.0mg，0.2mmol，1.0当量)、二氯甲烷(10mL)、4-[4-(2-氧代乙基)哌啶-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺(80.0mg，0.1mmol，1.0当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(110.0mg，3.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌4小时。然后将反应通过添加40mL的水进行淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(20mL×3)萃取并且在真空下浓缩。将粗制产物(4.0mL)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，Sunfire制备型C18 OBD柱，10um，19*250mm；移动相，水(0.1％甲酸)和乙腈(30.0％乙腈，8分钟内高达52.0％)；检测器，UV 254nm。获得5.0mL产物。这产生呈黄色固体的50.5mg(38.2％)4-[4-(2-[4-[2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]哌嗪-1-基]乙基)哌啶-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.57(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝9.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.02-6.87(m,3H),5.07(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.29(s,1H),4.02(d,J＝9.1Hz,1H),3.28(s,5H),2.59-2.41(m,9H),2.00(t,J＝11.3Hz,1H),1.73(d,J＝12.8Hz,2H),1.45(s,3H),1.14(d,J＝27.2Hz,14H)。
LC-MS(ES+):835.25m/z[MH+],tR＝2.56分钟，(运行4.80分钟)。
示例性化合物52的示例性合成
Figure BDA0002804525490002611
(rac)-N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-(2-(4-(6-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,7-二氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
合成方案：
Figure BDA0002804525490002612
步骤1：合成4-氨基甲酰哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002613
向250-mL圆底烧瓶中放入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10g，53.69mmol，1.00当量)、异丙醇(150mL)、(甲基磺酰基)二甲基甲脒(7.4g，82.09mmol，1.00当量)、DIEA(25mL，3.00当量)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌24小时。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用乙腈(150mL)稀释，然后搅拌30分钟。通过过滤收集固体。这产生呈白色固体的11.5g(94％)4-氨基甲酰哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤2：合成(2Z)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁二酸1,4-二乙酯
Figure BDA0002804525490002621
在0℃下，向250-mL圆底烧瓶中放入2-氧代丁二酸1,4-二乙酯(10g，53.14mmol，1.00当量)、DMFDMA(12.65g，106.30mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将残留物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(7/3)的硅胶柱上。这产生呈黄色油状物的2.79g(22％)(2Z)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁二酸1,4-二乙酯。
LC-MS(ES+):m/z 243.95[MH+],tR＝0.64分钟(运行1.90分钟)。
步骤3：合成2-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-4,5-二羧酸4,5-二乙酯
Figure BDA0002804525490002622
向250-mL圆底烧瓶中放入4-氨基甲酰哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.38mmol，1.00当量)、乙醇(20mL)、(2Z)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁二酸1,4-二乙酯(1.065g，4.38mmol，1.00当量)、EtONa(596mg，8.76mmol，1.00当量)。将所得溶液在油浴中在75℃下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用乙酸乙酯(100mL)萃取并且合并有机层。将所得混合物用盐水(100mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将残留物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1/5)的硅胶柱上。这产生呈淡黄色油状物的873.0mg(49％)2-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-4,5-二羧酸4,5-二乙酯。
LC-MS(ES+):m/z 409.20[MH+],tR＝1.19分钟(运行1.90分钟)。
步骤4：合成2-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-4,5-二羧酸
Figure BDA0002804525490002623
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-4,5-二羧酸4,5-二乙酯(873.0mg，2.14mmol，1.00当量)、乙醇/水(5/2)(14mL)、氢氧化锂(256.7mg，10.72mmol，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌8小时。将所得混合物在真空下浓缩。这产生呈白色固体的1.02g(粗制物)2-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-4,5-二羧酸。
LC-MS(ES+):m/z 352.45[MH+],tR＝0.73分钟(运行1.90分钟)。
步骤5：合成4-[6-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,7-二氧代-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002804525490002631
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-4,5-二羧酸(735.0mg，2.09mmol，1.00当量)。在130℃下搅拌2小时后，添加乙酸酐(10mL)，在真空下浓缩。向此添加吡啶(10mL)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(445.0mg，2.70mmol，1.30当量)。将所得溶液在油浴中在120℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用二氯甲烷(100mL)稀释。将固体滤出。将残留物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(7/3)的硅胶柱上。这产生呈棕色油状物的243.0mg(26％)4-[6-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,7-二氧代-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS(ES+):m/z 467.10[M Na+],tR＝1.10分钟(运行2.00分钟)。
步骤6：合成3-[5,7-二氧代-2-(哌嗪-1-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002804525490002632
向50-mL圆底烧瓶中放入4-[6-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,7-二氧代-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(243.0mg，0.55mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5.0mL)、三氟乙酸(2.0mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。这产生呈棕色油状物的320.0mg(粗制物)3-[5,7-二氧代-2-(哌嗪-1-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-2,6-二酮。
LC-MS(ES+):m/z 345.25[MH+],tR＝0.61分钟(运行1.90分钟)。
步骤7：合成4-[4-(2-[4-[6-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,7-二氧代-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)哌啶-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺
Figure BDA0002804525490002641
向100-mL圆底烧瓶中放入4-[4-(2-氧代乙基)哌啶-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺(90mg，0.18mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、3-[5,7-二氧代-2-(哌嗪-1-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-2,6-二酮(61.24mg，0.18mmol，1.00当量)。在30℃下搅拌1小时后，添加DIEA(0.5mL)。向此添加NaBH(OAc)3(122.89mg，0.58mmol，3.00当量)。将所得溶液在油浴中在30℃下搅拌5小时。将所得溶液用二氯甲烷(150mL)萃取并且合并有机层。将所得混合物用盐水(50mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge制备型C18 OBD柱，5um，19*150mm；移动相，水(10mmol/L碳酸氢胺)和乙腈(30.0％乙腈，8分钟内高达51.0％)；检测器，UV 254nm。这产生呈黄色固体的50mg(34％)4-[4-(2-[4-[6-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,7-二氧代-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)哌啶-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ11.12(s,1H),8.90(s,1H),7.91-7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.49-7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(s,1H),6.99-6.94(m,3H),5.16-5.13(m,1H),4.32(s,1H),4.06-3.83(m,7H),2.88-2.57(m,5H),2.39-2.33(m,2H),2.07-2.01(m,1H),1.78-1.75(m,2H),1.54-1.35(m,3H),1.21(m,8H),1.12(s,6H)；LC-MS(ES+):m/z836.45/838.45[MH+],tR＝2.17分钟，(运行2.95分钟)。
化学式：C44H50ClN9O6[835.36/837.36]。
来自HNMR数据的总H计数：50.
D.基于示例性BRaf靶向部分的化合物的示例性合成方案
一般合成方法
如本文所描述的双官能分子的合成实现和优化可以以逐步或模块化的方式进行。例如，如果没有立即获得合适的配体，则与靶分子结合的化合物的鉴定可能涉及高通量或中等通量的筛选活动。并不罕见的是，初始配体需要迭代设计和优化周期来改善次优方面，如通过来自合适的体外和药理学和/或ADMET测定的数据所鉴定的。优化/SAR活动的一部分将是探查可耐受取代的配体位置，并且所述配体位置可能是附接本文先前提及的连接基团化学物质的合适位置。在可获得晶体学或NMR结构数据的情况下，这些数据可以用于针对此类合成工作。
以非常相似的方式，可以鉴定和优化E3连接酶的配体，即ULM/ILM/VLM/CLM/ILM。
在PTM和ULM(例如，ILM、VLMs、CLMs和/或ILM)的情况下，本领域技术人员可以使用已知的合成方法将其与或不与连接基团部分组合。可以用一系列组合物、长度和柔性合成连接基团部分并进行官能化，使得PTM和ULM基团可以按顺序与连接基团的远端附接。因此，可以在体外和体内药理学和ADMET/PK研究中实现并描述双官能分子的文库。与PTM和ULM基团一样，可以对最终的双官能分子进行迭代设计和优化循环，以鉴定具有期望特性的分子。
在一些实例中，可能需要保护基团策略和/或官能团互换(FGI)以促进期望的材料的制备。此类化学工艺是合成有机化学家众所周知的，并且这些工艺中的许多可以在以下文本中发现，如“格林的有机合成中的保护基团(Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis)”皮特G.M.伍兹(Peter G.M.Wuts)和西奥多拉W.格林(TheodoraW.Greene)(威利出版公司(Wiley))以及“有机合成：断开连接方法(Organic Synthesis:The Disconnection Approach)”斯图亚特·沃伦(Stuart Warren)和保罗·怀亚特(PaulWyatt)(威利出版公司)。
一般合成方案D-1
Figure BDA0002804525490002661
式XVI的化合物可以在Chan-Lam交叉偶联条件下在100℃下与试剂II'(可商购获得或使用本领域技术人员已知的标准反应技术容易地制备)，例如乙酸铜(II)、吡啶或二乙胺或三乙胺进行反应，以产生式XVII的化合物。M'表示硼酸或硼酸酯；Ar表示芳香族或杂芳族环系统；L表示任选的连接基团，表示伯胺或仲胺，任选地环化成4到8元杂环，其中PG表示合适的保护基团，包含但不限于叔丁氧基羰基或苄基。式XVII的化合物可以在钯催化的交叉偶联条件下在90℃下与试剂XVIII(例如，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三叔丁基膦四氟硼酸酯、氟化铯、1,4-二噁烷)进行反应，以产生式XIX的化合物。M表示能够进行钯催化的金属转移的官能团(例如，硼酸、硼酸酯或三烷基锡烷)，并且Ar'表示具有任选的取代基的芳香族或杂芳族环系统。当PG是叔丁基时，然后可以通过用适合于去除PG的试剂(例如，含氯化氢的1,4-二噁烷或甲醇)处理来将式XIX的化合物转化为式XX的化合物。式XX的化合物也可以与式VII的化合物进行反应，以提供式XXI的化合物，其中X是合适的离去基团，如氟或氯，Y是C＝O，VII的芳香族环可以具有另外的任选的取代基，并且反应条件是用于亲核芳香族取代的那些条件，例如三乙胺、DMSO、80℃。在基团Ar'含有任选的取代基(例如，酮)的情况下，这些可能会进一步经历官能化，例如，通过在室温下用盐酸羟胺和吡啶处理，以提供另外的式XXI的化合物。
一般合成方案D-2
Figure BDA0002804525490002671
可替代地，可以通过使用类似于方案5中将XIX转化为XX的那些条件来将式XVII的化合物转化为式XXII的化合物。然后可以用方案5中定义的式VII的化合物处理式XXII的化合物，以产生式XXIII的化合物。然后可以用方案5中定义的试剂XVIII处理式XXIII的化合物，以产生式XXI的化合物。在基团Ar'含有任选的取代基(例如，酮)的情况下，这些可能会进一步经历官能化，例如，通过在室温下用盐酸羟胺和吡啶处理，以提供另外的式XXI的化合物。
示例性化合物42的示例性合成：
(E)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-甲基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0002804525490002672
步骤A：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-甲基-5-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0002804525490002673
向4-氯-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(100 mg，0.14 mmol)于10 mL 1,4-二噁烷和1mL H2O中的溶液中添加甲基硼酸(33.6mg，0.56mmol)、Pd(aMPhos)Cl2(9.9mg，0.014mmol)和CsF(85.12mg，0.56mmol)。将所得溶液通过MW在90℃下辐照2小时。在冷却到室温后，将其用EA(50mL)稀释，并且将混合物用盐水(3×20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残留物以提供2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-甲基-5-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(70mg，72.1％产率)。LCMS(ES+):m/z 706.3[M+H]+。
步骤B：(E)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢- 1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-甲基异吲哚啉-1,3-二 酮
Figure BDA0002804525490002681
向2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-甲基-5-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(70mg，0.10mmol)于3mL乙腈和3mL吡啶中的溶液中添加盐酸羟胺(69.5mg，1.0mmol)。将混合物在40℃下搅拌20分钟。然后将其用DCM(20mL)稀释，并且将混合物用盐水(10mL)洗涤。通过制备型TLC纯化有机相以提供呈黄色固体的(E)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-甲基异吲哚啉-1,3-二酮(19.6mg，27.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.09(s,1H),10.89(s,1H),8.72(s,1H),8.58-8.57(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.41(m,4H),7.23-7.17(m,3H),5.13-5.09(m,1H),3.61-3.42(m,8H),3.04-2.97(m,2H),2.93-2.82(m,3H),2.62-2.56(m,5H),2.08-2.00(m,1H)；LCMS(ES+):m/z 721.3[M+H]+。
可以通过与示例性化合物42所描述类似的程序制备示例性化合物41。
E.基于示例性BRD4结合部分的化合物的示例性合成方案
示例性化合物45：2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((3-(2,6-二氧哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺的示例性合成
Figure BDA0002804525490002691
步骤1：制备2-氨基-4-羟基苯甲酸
将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(1.0g，5.98mmol)、红磷(556mg，17.94mmol)和55％氢碘酸(10mL)的混合物在密封管中在100℃下加热14小时。将反应混合物倒入冰水中。用碳酸钠将溶液的pH调节到6-7。将溶液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供粗制的2-氨基-4-羟基苯甲酸(400mg，44％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.53-7.55(m,1H),6.12(s,1H),5.99-6.02(m,1H)。
步骤2：制备2-乙酰胺基-4-乙酰氧基苯甲酸
在0℃下，向2-氨基-4-羟基苯甲酸(400mg，2.61mmol)和咪唑(888mg，10.06mmol)于乙晴(20mL)中的混合物中逐滴加入乙酰氯(789mg，10.06mmol)。将溶液在室温下搅拌10小时，并且然后用水(40mL)进行淬灭。将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将挥发物在真空中蒸发，并且通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝2:1)纯化残留物，以提供2-乙酰胺基-4-乙酰氧基苯甲酸(350mg，57％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.19(s,1H),8.30(s,1H),8.01-8.03(m,1H),6.92-6.95(m,1H),2.30(s,3H),2.15(s,3H)。
步骤3：制备3-(7-羟基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
向2-乙酰胺基-4-乙酰氧基苯甲酸(400mg，1.69mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(333mg，2.02mmol)、亚磷酸三苯酯(2.0mL)于乙晴(10mL)中的混合物中添加咪唑(383mg，5.63mmol)。将反应溶液加热以回流10小时。将溶液在减压下蒸发，并且将残留物重结晶(含20％乙酸乙酯的己烷)，以提供3-(7-羟基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(110mg，19％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.94(s,1H),10.51(s,1H),7.84-7.86(m,1H),6.92-6.94(m,1H),6.85(s,1H),5.16-5.20(m,1H),2.73-2.85(m,1H),2.58-2.63(m,5H),2.13-2.15(m,1H)。
步骤4：制备(4-(2-(2-(2-(2-((3-(2,6-二氧哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向3-(7-羟基-2-甲基-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(161mg，0.348mmol)和2-(2-(2-(2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲磺酸乙酯(100mg，0.348mmol，根据US 2015/0291562中所描述的类似中间体的程序制备)于DMF(5.0mL)中的混合物中添加碳酸钠(74mg，0.696mmol)。在80℃下搅拌混合物持续6小时。将所得混合物冷却到室温。添加乙酸乙酯(30mL)，并且将有机层用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。通过制备型TLC纯化残留物，以提供(4-(2-(2-(2-(2-((3-(2,6-二氧哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(55.4mg，24％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),9.08(s,1H),7.91-7.93(m,1H),7.32-7.34(m,2H),7.07-7.09(m,2H),6.82-6.84(m,2H),5.20-5.24(m,1H),4.24(s,2H),3.99(m,2H),3.79(m,2H),3.70-3.71(m,2H),3.56-3.60(m,8H),2.79-2.87(m,1H),2.57-2.70(m,5H),2.17-2.18(m,1H),1.47(s,9H).LC-MS:(ES+):m/z 655.3[M+H]+。
步骤5：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((3-(2,6-二氧哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(示例性化合物45)
向含有(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸(6.11mg，0.01525mmol)于DMF(2.00ml)、TBTU(7.34mg，0.02287mmol)和DIPEA(7.96μL，0.04575mmol)中的预混溶液中添加3-(7-(2-(2-(2-(2-(4-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(8.46mg，0.01525mmol，通过用含HCl的二噁烷处理步骤4的产物来制备)并且将混合物搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用碳酸氢钠、水(3×)和盐水洗涤。将所得溶液通过硅胶薄垫过滤并且然后在真空中浓缩，以产生粗制固体。通过TeledyneCombiflash ISCO上的硅胶色谱法用MeOH/DCM(0:100到7:93)进行洗脱以纯化此材料，以产生2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((3-(2,6-二氧哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(10.1mg，0.01077mmol，71.1％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),7.96-8.00(m,1H),7.36-7.50(m,6H),7.03-7.09(m,2H),6.87(dd,J＝3.03,9.10Hz,2H),5.22(td,J＝5.40,10.91Hz,1H),4.70-4.74(m,1H),4.22(d,J＝3.33Hz,2H),4.10(d,J＝4.30Hz,2H),3.85-3.91(m,2H),3.79-3.84(m,2H),3.64-3.71(m,7H),3.55-3.64(m,2H),3.42-3.50(m,2H),2.71(s,3H),2.66(d,J＝3.33Hz,2H),2.44(d,J＝3.33Hz,3H),1.89(s,3H),1.68(d,J＝3.33Hz,2H),1.29(br.s.,3H).LC/MS(ES+):m/z 937.19/939.19[M+H]+。
示例性化合物44：2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((3-(2,6-二氧哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺的示例性合成
Figure BDA0002804525490002711
使用与实例1中所描述相同的方法合成此分子。根据上文列出的方案制备关键中间体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),7.96-8.00(m,1H),7.36-7.50(m,6H),7.03-7.09(m,2H),6.87(dd,J＝3.03,9.10Hz,2H),5.22(td,J＝5.40,10.91Hz,1H),4.70-4.74(m,1H),4.22(d,J＝3.33Hz,2H),4.10(d,J＝4.30Hz,2H),3.85-3.91(m,2H),3.79-3.84(m,2H),3.64-3.71(m,7H),3.55-3.64(m,2H),3.42-3.50(m,2H),2.71(s,3H),2.66(d,J＝3.33Hz,2H),2.44(d,J＝3.33Hz,3H),1.89(s,3H),1.68(d,J＝3.33Hz,2H),1.29(br.s.,3H).LCMS(ES+):m/z 937.19/939.19[M+H]+。
示例性化合物43：2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2, 4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((1-氧代-2-((S)-6-氧哌啶- 3-基)异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺的示例性合成
Figure BDA0002804525490002721
根据上文列出的方案合成用于制备此化合物的关键中间体。酰胺偶联的最后步骤是在与实例1中所描述的相同条件下进行的。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 9.03(s,1H),7.45(dd,J＝8.71,13.21Hz,4H),7.31-7.37(m,3H),7.24(d,J＝7.24Hz,1H),6.84(d,J＝9.00Hz,2H),6.78(d,J＝8.02Hz,1H),6.75(br.s.,1H),4.66-4.73(m,2H),4.20(d,J＝2.74Hz,1H),4.07-4.12(m,2H),3.80-3.90(m,3H),3.64-3.77(m,10H),3.52-3.58(m,1H),3.35-3.42(m,3H),2.68(br.s.,3H),2.52-2.59(m,2H),2.41(s,3H),2.02-2.08(m,2H),1.69(s,3H),1.26(s,3H).LC-MS(ES+):m/z 895.22/897.22[M+H]+.
蛋白质水平控制
本说明书还提供了用于用细胞控制蛋白质水平的方法。这是基于如本文所描述的化合物的用途的，已知所述用途与特定靶蛋白相互作用，使得靶蛋白在体内降解将导致对生物系统中的蛋白质的量的控制，优选地对特定治疗效益。
以下实例用于帮助描述本发明，但不应以任何方式视为对本发明的限制。
本公开的示例性实施例
本公开涵盖以下具体实施例。如所指定的，这些以下实施例可以包含在进行中的实施例中叙述的所有特征。在适用的情况下，以下实施例还可以包含在任何进行中的实施例在内地或替代方案中叙述的特征。
本公开的方面提供了一种小脑蛋白E3泛素连接酶结合化合物，其具有选自以下化学结构：
Figure BDA0002804525490002731
Figure BDA0002804525490002741
其中：
W选自由以下组成的组：CH2、CHR、C＝O、SO2、NH、N、任选地经取代的环丙基、任选地经取代的环丁基和N-烷基；
W3选自C或N；
每个X不存在或独立地选自由O和S组成的组；
Y选自由以下组成的组：CH2、-C＝CR'、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
每个Z不存在或独立地选自由O和S组成的组；
G和G'独立地选自由以下组成的组：H、烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、OH、R'OCOOR、R'OCONRR”、任选地被R'取代的CH2-杂环基以及任选地被R'取代的苄基；
Q1、Q2、Q3和Q4表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
A独立地选自基团H、烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、环烷基、Cl和F；
R包括-CONR'R”、-OR'、-NR'R”、-SR'、-SO2R'、-SO2NR'R”、-CR'R”-、-CR'NR'R”-、(-CR'O)n'R”、-芳基、-杂芳基、-烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR')R”、-P(O)R'R”、-OP(O)(OR')R”、-OP(O)R'R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR'SO2NR'R”、-NR'CONR'R”、-CONR'COR”、-NR'C(＝N-CN)NR'R”、-C(＝N-CN)NR'R”、-NR'C(＝N-CN)R”、-NR'C(＝C-NO2)NR'R”、-SO2NR'COR”、-NO2、-CO2R'、-C(C＝N-OR')R”、-CR'＝CR'R”、-CCR'、-S(C＝O)(C＝N-R')R”、-SF5和-OCF3；
R'和R”独立地选自由以下组成的组：键、H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R、杂环基，其中每一个被任选地取代；
n'为1到10的整数；
Figure BDA0002804525490002751
表示单键或双键；
Figure BDA0002804525490002752
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包括1-4个独立的官能团、任选地经取代的直链或支链烷基(例如，任选地被一个或多个卤素、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代的C1-C6直链或支链烷基)、任选地经取代的芳基(例如，任选地经取代的C5-C7芳基)、任选地经取代的烷基-芳基(例如，包括任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C5-C7芳基中的至少一个或其组合的烷基-芳基)、任选地经取代的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中烷氧基可以被一个或多个卤素、烷基、卤基烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代))、任选地经取代的
Figure BDA0002804525490002753
(例如，任选地被一个或多个卤素、烷基、卤基烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)、任选地经取代的
Figure BDA0002804525490002754
(例如，任选地被一个或多个卤素、烷基、卤基烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)或原子；并且
x、y和z中的每一个独立地为0、1、2、3、4、5或6，
n为1到10(例如，1到4)的整数。
本公开的另一方面提供了一种双官能化合物，其具有以下化学结构：
CLM―L―PTM，
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
其中：
所述PTM是包括蛋白质靶向部分的小分子；
所述L是共价偶联所述CLM和所述PTM的键或化学连接部分；并且
所述CLM是根据权利要求1所述的小分子小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分，其中当n为2、3或4时，那么Rn或W中的至少一个被改性成与连接基团(L)或PTM共价接合。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述CLM通过W、X、R1、R2、R3、R4、R'、Q1、Q2、Q3、Q4和Q5连接到所述PTM、所述化学连接基团(L)或其组合。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述PTM是与BRD4、BRaf、雌激素受体(ER)或雄激素受体(AR)结合的部分。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述化合物可以进一步包括通过连接基团偶联的第二E3泛素连接酶结合部分。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述第二E3泛素连接酶结合部分结合或靶向选自由以下组成的组的E3泛素连接酶：逢希伯-林道(VLM)、小脑蛋白(CLM)、小鼠双微体同源物2(MLM)和凋亡蛋白抑制剂(ILM)。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述CLM由选自由以下组成的组的化学结构表示：
Figure BDA0002804525490002761
Figure BDA0002804525490002771
Figure BDA0002804525490002781
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述连接基团(L)包括由下式表示的化学结构单元：
-(AL)q-
其中：
(AL)q是与所述CLM、所述PTM或其组合中的至少一个连接的基团；
q为大于或等于1的整数；
每个AL独立地选自由以下组成的组：键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选地与其它基团连接以形成环烷基和/或杂环基部分，所述环烷基和/或杂环基部分任选地被0-4个RL5基团取代；并且
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤基、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH(C1-8烷基)、NHSO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH2。
在本文所描述的任何方面或实施例中，AL选自由以下组成的组：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
Figure BDA0002804525490002791
Figure BDA0002804525490002792
Figure BDA0002804525490002801
Figure BDA0002804525490002802
以及
Figure BDA0002804525490002803
其中
所述连接基团的m、n、o、p、q和r独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20；
当数字为零时，没有N-O或O-O键，
所述连接基团的R是H、甲基和乙基；
所述连接基团的X是H和F，
Figure BDA0002804525490002804
其中所述连接基团的m可以是2、3、4、5；
Figure BDA0002804525490002811
Figure BDA0002804525490002821
Figure BDA0002804525490002831
Figure BDA0002804525490002841
Figure BDA0002804525490002851
Figure BDA0002804525490002861
Figure BDA0002804525490002871
Figure BDA0002804525490002881
其中所述连接基团的n和m可以各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
在本文所描述的任何方面或实施例中，AL选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490002891
Figure BDA0002804525490002901
Figure BDA0002804525490002911
Figure BDA0002804525490002912
和
Figure BDA0002804525490002921
其中m和n各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
在本文所描述的任何方面或实施例中，AL选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490002922
Figure BDA0002804525490002931
Figure BDA0002804525490002941
Figure BDA0002804525490002951
Figure BDA0002804525490002961
Figure BDA0002804525490002971
Figure BDA0002804525490002981
Figure BDA0002804525490002991
Figure BDA0002804525490003001
Figure BDA0002804525490003011
Figure BDA0002804525490003021
Figure BDA0002804525490003031
Figure BDA0002804525490003041
Figure BDA0002804525490003051
Figure BDA0002804525490003061
Figure BDA0002804525490003071
Figure BDA0002804525490003081
Figure BDA0002804525490003091
Figure BDA0002804525490003101
Figure BDA0002804525490003111
Figure BDA0002804525490003121
Figure BDA0002804525490003131
Figure BDA0002804525490003141
Figure BDA0002804525490003151
Figure BDA0002804525490003161
Figure BDA0002804525490003171
其中m、n、o、p、q和r各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在本文所描述的任何方面或实施例中，AL选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490003172
Figure BDA0002804525490003181
Figure BDA0002804525490003191
Figure BDA0002804525490003201
Figure BDA0002804525490003211
Figure BDA0002804525490003221
Figure BDA0002804525490003231
Figure BDA0002804525490003241
Figure BDA0002804525490003251
Figure BDA0002804525490003261
Figure BDA0002804525490003262
和
Figure BDA0002804525490003263
在本文所描述的任何方面或实施例中，AL选自以下：
Figure BDA0002804525490003264
Figure BDA0002804525490003271
Figure BDA0002804525490003281
Figure BDA0002804525490003291
其中：
上述结构中的“X”可以是具有2到14范围内的原子的直链，并且所提及的链可以含有如氧等杂原子；以及
上述结构中的“Y”可以是O、N、S(O)n(n＝0、1、2)。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述连接基团(L)包括选自以下的结构：
Figure BDA0002804525490003301
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在，为任选地被RQ取代的具有0-4个杂原子的4-8元环，每个RQ独立地是H、卤基、OH、CN、CF3、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、C1-C6烷氧基(直链的、支链的、任选地被取代)，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地是键、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)，并且任选地一个或多个C原子被O置换；或C1-C6烷氧基(直链的、支链的、任选地经取代的)；
n为0-10；并且
虚线指示与所述PTM或CLM部分的附接点。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述连接基团包括选自以下的结构：
Figure BDA0002804525490003302
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在，为芳基、杂芳基、环、杂环、C1-6烷基并且任选地一个或多个C原子被O置换、C1-6烯烃，并且任选地一个或多个C原子被O置换、C1-6炔烃，并且任选地一个或多个C原子被O置换、各自任选地被RQ取代的双环、联芳基、联杂芳基或双杂环，每个RQ独立地是H、卤基、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、C1-C6烷氧基(直链的、支链的、任选地经取代的)、OC1-3烷基(任选被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)，并且任选地一个或多个C原子被O置换；C1-C6烷氧基(直链的、支链的、任选地经取代的)；
QL是任选地被桥接、任选地被0-6个RQ取代的具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳香族环，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链的、支链的、任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RYL1、RYL2各自独立地是H、OH、C1-6烷基(直链的、支链的、任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
n为0-10；并且
虚线指示与所述PTM或CLM部分的附接点。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述连接基团(L)是任选地被包括1到10个乙二醇单元的芳基或苯基取代的聚乙氧基。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM是由以下化学结构表示的雌激素受体(ER)结合部分：
Figure BDA0002804525490003311
其中：
XPTM是O或C＝O；
XPTM1和XPTM2中的每一个独立地选自N或CH；
RPTM1独立地选自OH、O(CO)RPTM、O-低碳烷基，其中RPTM是酯中的烷基或芳基；
RPTM2和RPTM4独立地选自H、OH、卤素、CN、CF3、SO2-烷基、O-低碳烷基；
RPTM3和RPTM5独立地选自H、卤素；
PTM-I在每个相应的环上具有至少一个RPTM2和至少一个RPTM3；并且
所述
Figure BDA0002804525490003321
指示所述连接基团、所述CLM、CLM'或其组合中的至少一个的附接位点。
在本文所描述的任何方面或实施例中，PTM是由以下化学结构表示的雌激素受体(ER)结合部分：
Figure BDA0002804525490003322
或
式(IPTM)
Figure BDA0002804525490003323
式(IIPTM)
其中：
每个XPTM独立地是CH、N；
Figure BDA0002804525490003324
指示所述连接基团(L)、所述CLM、CLM'、ULM、ILM、VLM、MLM、ULM'、ILM'、VLM'、MLM'或其组合中的至少一个的附接位点；
每个RPTM1独立地是OH、卤素、烷氧基、甲氧基、乙氧基、O(CO)RPTM，其中所述取代可以是单取代、双取代或三取代，并且所述RPTM是具有1到6个碳或芳基的烷基或环烷基；
每个RPTM2独立地是H、卤素、CN、CF3、直链或支链烷基、烷氧基、甲氧基、乙氧基，其中所述取代可以是单取代或双取代；
每个RPTM3独立地是H、卤素，其中所述取代可以是单取代或双取代；并且
RPTM4是H、烷基、甲基、乙基。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述PTM是由选自由以下组成的组的结构表示的雄激素受体(AR)结合部分(ABM)：
Figure BDA0002804525490003331
Figure BDA0002804525490003332
以及
Figure BDA0002804525490003333
其中：
W1是芳基、杂芳基、双环或双杂环，各自独立地被1个或多个H、卤基、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的；例如，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链的、支链的、任选地经取代的；例如，任选地被1个或多个卤基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基或CF3取代；
Y1、Y2各自独立地是NRY1、O、S、SO2、杂芳基或芳基；
Y3、Y4、Y5各自独立地是键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2、杂芳基或芳基；
Q是任选地被0-6个RQ取代的具有0-4个杂原子的3-6元环，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)，例如，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)、卤素、C1-6烷氧基，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地是H、C1-6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的；例如，任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)、卤素、C1-6烷氧基、环、杂环，或者R1、R2与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统；
W2是键、C1-6烷基、C1-6杂烷基、O、芳基、杂芳基、脂环族、杂环、双杂环、联芳基或联杂芳基，各自任选地被1-10个RW2取代；
每个RW2独立地是H、卤基、C1-6烷基(直链的或支链的、任选地经取代的；例如，任选地被1个或多个F取代)、-ORW2A、C3-6环烷基、C4-6环杂烷基、C1-6烷基(任选地经取代的)、杂环(任选地经取代的)、芳基(任选地经取代的)、或杂芳基(任选地经取代的)、双环杂芳基或芳基、OC1-3烷基(任选地经取代的，例如任选地被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN；
RW2A是H、C1-6烷基(直链的、支链的)或C1-6杂烷基(直链的、支链的)，各自任选地被环烷基、环杂烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤基或OC1-3烷基取代；并且
所述虚线指示所述连接基团、所述CLM、CLM'或其组合中的至少一个的附接位点。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述PTM是包括根据化学结构PTM-a的基团的BET/BRD4靶向部分：
Figure BDA0002804525490003341
其中：
Y1、Y2和Y3独立地选自碳、氮或氧的组并且与所述原子一起形成芳香族稠合环，
A和B独立地选自5元芳香族环、6元芳香族环、杂芳香族环、碳环、噻吩、吡咯环、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑环的组，各自任选地被烷基、烷氧基、卤素、芳香族环和杂芳香族环取代；其中环A与中央吖庚因(Y1＝C)或二吖庚因(Y1＝N)部分稠合；并且
Z1选自甲基或烷基的组，并且
其中所述虚线指示所述连接基团、所述CLM、CLM'或其组合中的至少一个的附接位点。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述PTM是BRaf靶向部分，所述靶向部分由化学结构PTM-Ia、PTM-Ib、PTM-IIa、PTM-IIb、PTM-IIIa、PTM-IIIb、PTM-IVa、PTM-IVb中的至少一个表示：
Figure BDA0002804525490003351
Figure BDA0002804525490003361
Figure BDA0002804525490003371
其中：
双点键是芳香族键；
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTM是以下组合中的一个：C、CH、N、N、C；C、N、N、CH、C；C、O、C、CH、C；C、S、C、CH、C；C、CH、C、O、C；C、CH、C、S、C；C、CH、N、CH、C；N、CH、C、CH、C；C、CH、C、CH、N；N、N、C、CH、C；N、CH、C、N、C；C、CH、C、N、N；C、N、C、CH、N；C、N、C、N、C；以及C、N、N、N、C；
RPTM1与ULM、化学连接基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM'、CLM'、ILM'、VLM'、MLM'或其组合共价接合；
RPTM2是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM3不存在，为氢、芳基、甲基、乙基、其它烷基、环状烷基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM4是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM5和RPTM22各自独立地选自由以下组成的组：
Figure BDA0002804525490003381
XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5、XPTM6、XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20、XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34、XPTM35、XPTM36、XPTM37、XPTM38独立地选自CH或N；
RPTM5a选自由以下组成的组：H、任选地经取代的酰胺(例如，任选地被烷基、甲基、乙基、丙基或丁基取代)、任选地经取代的胺、
Figure BDA0002804525490003391
-NHC(O)RPTM5；
RPTM6a和RPTM6b各自独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)；
RPTM6是以下基团中的任一个：不存在、氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环，
RPTM7不存在，为氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环，
RPTM8、RPTM9或RPTM10独立地选自由以下组成的组：不存在、氢、卤素、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM11不存在，为氢、卤素、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19独立地选自由以下组成的组：不存在、氢、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环、甲基、乙基、其它烷基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM20是含有少于四个非氢原子的小基团；
RPTM21选自由以下组成的组：三氟甲基、氯、溴、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OCH3、NHCH3、二甲基氨基或M1-CH2-CH2-M2，其中M1为CH2、O或NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM25a和RPTM25b各自独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)；
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32独立地选自由以下组成的组：不存在、键、氢、卤素、芳基(任选地经取代的)、杂芳基(任选地经取代的)、环烷基(任选地经取代的)、杂环(任选地经取代的)、甲基、乙基(任选地经取代的)、其它烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、环状烷基(任选地经取代的)、芳基(任选地经取代的)或杂环(任选地经取代的)；
RPTM25选自不存在、氢、卤素、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3；
RPTM26选自不存在、氢、卤素、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3；
RPTM27选自由以下组成的组：不存在、氢、卤素、C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3；并且
RPTM8、RPTM9或RPTM10、RPTM12、RPTM13、RPTM16、RPTM24、RPTM29和RPTM32中的至少一个被改性成与ULM、化学连接基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM'、CLM'、ILM'、VLM'、MLM'或其组合共价接合。
在本文所描述的任何方面或实施例中，当RPTM9是共价接合的位置时，RPTM7和RPTM8以与RPTM7和RPTM8所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；
在本文所描述的任何方面或实施例中，当RPTM8是共价接合的位置时，RPTM9和RPTM10以与RPTM9和RPTM10所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在本文所描述的任何方面或实施例中，当RPTM10是共价接合的位置时，RPTM8和RPTM9以与RPTM8和RPTM9所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在本文所描述的任何方面或实施例中，当RPTM12是共价接合的位置时，RPTM13和RPTM14以与RPTM13和RPTM14所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起，和/或RPTM15和RPTM16以与RPTM15和RPTM16所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在本文所描述的任何方面或实施例中，当RPTM13是共价接合的位置时，RPTM12和RPTM16以与RPTM12和RPTM16所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起，和/或RPTM15和RPTM16以与RPTM15和RPTM16所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在本文所描述的任何方面或实施例中，当RPTM16是共价接合的位置时，RPTM12和RPTM13以与RPTM12和RPTM13所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起，和/或RPTM13和RPTM14以与RPTM13和RPTM14所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在本文所描述的任何方面或实施例中，当RPTM24是共价接合的位置时，RPTM31和RPTM32以与RPTM31和RPTM32所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起，或者RPTM29和RPTM30以与RPTM29和RPTM30所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在本文所描述的任何方面或实施例中，当RPTM29是共价接合的位置时，RPTM24和RPTM32以与RPTM24和RPTM32所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起，和/或RPTM31和RPTM32以与RPTM31和RPTM32所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在本文所描述的任何方面或实施例中，当RPTM32是共价接合的位置时，RPTM24和RPTM29以与RPTM24和RPTM29所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起，和/或RPTM29和RPTM30以与RPTM29和RPTM30所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述PTM具有选自由以下组成的组的结构：
Figure BDA0002804525490003411
Figure BDA0002804525490003421
Figure BDA0002804525490003431
Figure BDA0002804525490003441
Figure BDA0002804525490003451
其中：
R是H、低碳烷基、键或将CLM与PTM偶联的化学部分；并且
连接基团是将所述CLM与所述PTM偶联的键或化学连接基团部分，包含其药学上可接受的盐形式。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述化合物选自由化合物1-52组成的组。
本公开的另外的方面提供了一种组合物，其包括有效量的本公开的双官能化合物以及药学上可接受的载剂。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述组合物进一步包括另外的生物活性剂或本公开的另一种双官能化合物中的至少一种。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述另外的生物活性剂是抗癌剂、抗神经退行性剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗HIV剂或抗真菌剂。
本公开的另外的方面提供了一种用于治疗受试者的疾病或病症的组合物，其包括有效量的本公开的至少一种化合物以及药学上可接受的载剂、添加剂和/或赋形剂，所述方法包括向有需要的受试者施用所述组合物，其中所述化合物有效治疗或改善所述疾病或病症的至少一种症状。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述疾病或病症与靶蛋白的累积和/或聚集相关。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述疾病或病症选自由以下组成的组：哮喘、自身免疫性疾病如多发性硬化症、各种癌症、纤毛类疾病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、精神发育迟滞、情绪障碍、肥胖症、屈光不正、不孕症、安格曼综合症、卡纳万病、乳糜泻、腓骨肌萎缩症、囊肿性纤维化、杜兴氏肌营养不良症、血色病、血友病、克莱恩费尔特氏综合症、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊性肾病(PKD1)或4(PKD2)、普拉德-威利综合症、镰状细胞病、戴萨克斯症、特纳综合症。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述疾病或病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(卢伽雷氏病)、神经性厌食症、焦虑症、动脉粥样硬化、注意力缺陷多动障碍、孤独症、双相情感障碍、慢性疲劳综合症、慢性阻塞性肺病、克罗恩氏病、冠心病、痴呆、抑郁症、1型糖尿病、2型糖尿病、癫痫、格林-巴利综合症、肠易激综合症、狼疮、代谢综合症、多发性硬化症、心肌梗塞、肥胖症、强迫症、恐慌症、帕金森氏病、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、精神分裂症、中风、血栓闭塞性脉管炎、图雷特综合症、血管炎。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述疾病或病症选自由以下组成的组：血浆铜蓝蛋白缺乏症、II型软骨成长不全、软骨发育不全症、尖头畸形、2型戈谢病、急性间歇性卟啉病、卡纳万病、结肠腺瘤样息肉病、ALA脱水酶缺乏症、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症、肾上腺性综合症、肾上腺脑白质营养不良、ALA-D卟啉症、ALA脱水酶缺乏症、尿黑酸尿症、亚历山大病、尿黑酸褐黄病、α1抗胰蛋白酶缺乏症、α-1蛋白酶抑制剂、肺气肿、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔斯特伦综合症、亚历山大病、釉质形成缺陷症、ALA脱水酶缺乏症、安德森-法布里病、雄激素不敏感综合症、贫血、弥漫性体部血管角皮瘤、视网膜血管瘤(逢希伯-林道病)、阿佩尔综合症、蜘蛛脚样指(马凡氏综合症)、史蒂克勒氏综合症、先天性多发性关节松弛症(埃勒斯-当洛斯综合症#关节炎型)、共济失调毛细血管扩张症、雷特综合症、原发性肺动脉高血压、山德霍夫氏病、II型神经纤维瘤病、贝尔-史蒂文森皮肤回状头皮综合症、地中海热、家族性体质性贫血综合症、β-地中海贫血、双侧听神经纤维瘤病(II型神经纤维瘤病)、莱登第五因子易栓症、布洛克-苏兹贝格综合症(色素失调症)、布卢姆综合症、X连锁铁粒幼细胞性贫血、崩-乌二氏综合症(特纳综合症)、布尔讷维氏病(结节性硬化症)、朊病毒病、伯特-霍格-杜贝综合症、脆骨病(成骨不全症)、宽拇指巨趾综合症(鲁宾斯坦-泰比综合症)、青铜色糖尿病/青铜色肝硬变(血色沉着病)、延髓肌肉萎缩(肾脏病)、伯-格二氏综合症(脂蛋白脂酶缺乏症)、CGD慢性肉芽肿病、弯肢发育异常、生物素酶缺乏症、心肌病(努南综合症)、猫叫综合症、CAVD(先天性输精管缺失)、Caylor心面综合症(CBAVD)、CEP(先天性红细胞生成性卟啉症)、囊肿性纤维化、先天性甲状腺功能低下症、软骨营养不良综合症(软骨发育不全症)、耳脊椎骨骺发育不良、莱施-奈恩综合症、半乳糖血症、埃勒斯-当洛斯综合症、致死性骨发育不全、科芬-劳里综合症、科克因综合症、(家族性腺瘤性息肉病)、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性心脏病、高铁血红蛋白血症/先天性高铁血红蛋白血症、软骨发育不全症、X连锁铁粒幼细胞性贫血、结缔组织病、圆锥动脉干异常面容综合症、库利氏贫血(β-地中海贫血)、铜贮积病(威尔逊氏病)、铜转运疾病(门克斯病)、遗传性粪卟啉病、考登综合症、颅面关节变形(克鲁宗综合症)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(朊病毒病)、科克因综合症、考登综合症、库-巴-斯综合症(肌强直性营养不良)、贝尔-史蒂文森皮肤回状头皮综合症、原发性高草酸尿症、脊椎干骺端发育不良(斯特鲁德维克型)、肌营养不良症，杜兴和贝克型(DBMD)、尤塞氏综合症、神经退行性疾病，包含德格罗契综合症和代-索二氏综合症、发育障碍、远端型脊肌萎缩症V型、雄激素不敏感综合症、弥漫性球样体硬化(克拉伯病)、迪乔治综合症、二氢睾酮受体缺乏症、雄激素不敏感综合症、唐氏综合症、侏儒症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞5-氨基乙酰丙酸合成酶缺乏症、红细胞生成性卟啉病、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性尿卟啉症、弗里德希氏共济失调、家族性阵发性多发性浆膜炎、迟发性皮肤卟啉症、家族性压力敏感性神经病、原发性肺动脉高血压(PPH)、胰腺纤维囊肿病、脆性X染色体综合症、半乳糖血症、遗传性脑部病症、巨细胞肝炎(新生儿血色素沉着病)、格伦伯莱德-斯特兰伯格综合症(弹性假黄瘤)、根达病(先天性红细胞生成性卟啉症)、色素沉着病、霍尔格伦氏综合症、镰状细胞贫血、血友病、肝红细胞生成性卟啉病(HEP)、希伯-林道病(逢希伯-林道病)、亨廷顿氏病、哈钦森-吉尔福德早衰综合症(早衰症)、雄激素过多症、软骨发育不良、低色指数性贫血、免疫系统失调，包含X连锁重度联合免疫缺陷病、英斯利-阿斯特利综合症、肾脏综合症、杰克森-卫斯氏综合症、朱伯特综合症、莱施-奈恩综合症、杰克森-卫斯氏综合症、肾脏病，包含高草酸尿症、克莱恩费尔特氏综合症、克尼斯特发育不良、间隙性痴呆、兰格-萨尔迪诺软骨成长不全、共济失调毛细血管扩张症、林奇综合症、赖氨酰羟化酶缺乏症、马查多-约瑟夫病、代谢失调，包含克尼斯特发育不良、马凡氏综合症、运动障碍、莫厄特威尔逊综合症、囊肿性纤维化、明克综合症、多发性神经纤维瘤、南斯-英斯利综合症、南斯-斯威尼软骨发育不良、尼曼匹克症、诺亚克综合症(菲佛氏综合症)、奥斯勒-韦伯-朗迪病、珀茨-杰格斯综合症、多囊性肾病、多骨纤维发育不良(麦-奥二氏综合症)、珀茨-杰格斯综合症、普拉德-拉比哈特-威利综合症、血色病、原发性高尿酸血症综合症(莱施-奈恩综合症)、原发性肺动脉高血压、原发性老年退行性痴呆、朊病毒病、早衰症(哈钦森-吉尔福德早衰综合症)、进行性舞蹈病、慢性遗传(亨廷顿)(亨廷顿氏病)、进行性肌营养不良症、脊髓性肌营养不良症、丙酸血症、原卟啉病、近端强直性肌营养不良、肺动脉高血压、PXE(弹性假黄瘤)、Rb(视网膜母细胞瘤)、雷克林豪森病(I型神经纤维瘤)、复发性多浆膜炎、视网膜病症、视网膜母细胞瘤、雷特综合症、3型RFALS、雷克综合症、赖利-戴综合症、罗-雷二氏综合症、伴有发育迟缓和黑棘皮症的严重软骨发育不全(SADDAN)、李-佛美尼综合症、肉瘤、乳房、白血病和肾上腺(SBLA)综合症、结节状硬化(结节性硬化症)、SDAT、先天性SED(先天性脊柱骨骺发育不良)、SED斯特鲁德维克(脊椎干骺端发育不良，斯特鲁德维克型)、SEDc(先天性脊柱骨骺发育不良)SEMD、斯特鲁德维克型(脊椎干骺端发育不良，斯特鲁德维克型)、斯普林泽综合症、皮肤色素异常、斯-李-奥综合症、南非遗传性卟啉病(不定性卟啉病)、婴儿-发作上升型遗传性痉挛性瘫痪、言语和沟通障碍、神经脂质病、戴萨克斯症、脊髓小脑性共济失调、史蒂克勒氏综合症、中风、雄激素不敏感综合症、四氢生物蝶呤缺乏症、β-地中海贫血、甲状腺疾病、腊肠样神经病(伴有压力麻痹的遗传性神经病)、特雷彻·柯林斯综合症、三倍X综合症(三X综合症)、21三体(唐氏综合症)、X三体、VHL综合症(逢希伯-林道病)、视力损害和失明(阿尔斯特伦综合症)、弗龙里克病、瓦登伯格综合症、瓦尔堡圣约瑟弗雷德里亚斯综合症、魏森巴赫尔-扎维穆勒综合症、沃夫-贺许宏氏综合症、沃夫周期性疾病、魏森巴赫尔-扎维穆勒综合症和着色性干皮症。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述组合物进一步包括另外的生物活性剂。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述另外的生物活性剂是抗癌剂、抗神经退行性剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗HIV剂、抗真菌剂或其组合中的至少一种。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述抗癌剂选自由以下组成的组：依维莫司、曲贝替定、白蛋白结合型紫杉醇、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎妥林、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1或2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF捕获剂抗体、培美曲塞、埃罗替尼、达沙替尼、尼罗替尼、地卡塔尼、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、洛拉曲塞、azd2171、巴他布林、奥法木单抗、扎诺利木单抗、埃多卡林、粉防己碱、鲁比替康、替米利芬、奥利默森、替西木单抗、易普利姆玛、棉酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、甲硫恩酮、LY 317615、努阿迪布、维特斯潘、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr 311、罗米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、阿霉素、阿霉素脂质体、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、塞利西利；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨(capecitabine)、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-、L-谷氨酸二钠盐、七水合物、喜树碱、PEG-标记的伊立替康、三苯氧胺、枸橼酸托瑞米芬、安美达、依西美坦、来曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、缀合雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(Bu t)6,Azgly10]的乙酸盐(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2乙酸盐)[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X，其中x＝1到2.4]、乙酸戈舍瑞林、乙酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、乙酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、乙酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼、BMS-214662、替吡法尼；氨磷汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸钠、曲古抑菌素、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、阿那沙林、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗、阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺氯氨铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司丁、二氯甲基二乙胺、马法兰、6-巯嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米磷酸二钠、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链脲佐菌素、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替哌、维甲酸、长春地辛、异维A酸、苯丙氨酸氮芥、乌拉莫司汀、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-硫基嘌呤、脱氧助间型霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春碱、长春瑞滨、拓扑替康、雷佐生、马立马司他、COL-3、癌立消、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素、维他星、屈洛昔芬、碘氧芬、安体舒通、非那雄胺、西米替丁、曲妥珠单抗、地尼白介素、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、无克列莫佛紫杉醇、多西他赛、埃博霉素B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓扑替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭、达贝泊汀、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸、强的松、西妥昔单抗、巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反式维甲酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基强的松龙、替伊莫单抗、雄激素、地西他滨、六甲蜜胺、蓓萨罗丁、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、依替膦酸钠、米托坦、环孢菌素、柔红霉素脂质体、埃德温娜天冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥吡坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基强的松龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、培非格司亭、红细胞生成素、依泊汀α、达贝泊汀α以及其混合物。
本公开的另外的方面提供了一种用于诱导细胞中的靶蛋白降解的方法，所述方法包括向细胞施用有效量的本公开的化合物，其中所述化合物实现靶蛋白的降解。
本公开的另一方面提供了一种在用于治疗癌症的方法中使用的组合物，所述组合物包括有效量的本公开的化合物，所述方法包括向有需要的患者施用所述组合物，其中所述组合物实现治疗或减轻所述患者的癌症的至少一种症状。
在本文所描述的任何方面或实施例中，所述癌症是鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，具体地是伯基特氏淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑色素瘤；骨髓增殖性疾病；多发性骨髓瘤、肉瘤，包含尤因氏肉瘤、血管肉瘤、卡波济氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节瘤、神经节胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、松果体肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、纤维神经瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食管癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、维尔姆斯瘤或畸胎瘤、急性T系淋巴细胞白血病(T-ALL)、T系淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LL)、周围T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前B ALL、前B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。
尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施例，但是应理解的是，此类实施例仅通过举例的方式提供。在不背离本发明的精神的情况下，本领域的技术人员将会想到各种变化、改变和取代。因此，所附权利要求旨在覆盖落入本发明的精神和范围内的所有这种改变。
实例
A.蛋白质降解生物测定：
以下生物测定使用本文所公开的代表性化合物评估在各种细胞类型中观察到的蛋白质降解水平。
在每个生物测定中，用变化量的本公开所涵盖的化合物处理细胞。可以评估以下蛋白质的降解：雌激素受体α(ERα)、含溴结构域的蛋白4(BRD4)、雄激素受体(AR)和BRaf蛋白。
1.表5中的化合物的ERE萤光素酶测定
将T47D-KBluc细胞(
Figure BDA0002804525490003511
#CRL_2865，通过雌激素反应元件/启动子/萤光素酶报告基因稳定地转染的T47D人乳腺癌细胞)接种到补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI生长培养基中的96孔白色不透明平板中并且使其在37℃湿润的培养箱中粘附过夜。第二天，将细胞用PROTAC以12点浓度曲线(测定中最高最终浓度为300nM，随后的浓度降低3倍，最低浓度为2pM)处理。在两个实验中在96孔板上独立地测试了每个PROTAC。24小时后，去除培养基并且将裂解缓冲液添加到孔中。裂解后，添加Bright-GloTM荧光素酶测定底物(威斯康星州麦迪逊普洛麦格(Promega,Madison WI))，并且使用Cytation 3读板仪(佛蒙特州威努斯基伯腾公司(BioTekTM,Winooski,VT))测量荧光素酶活性。一式两份地测定每种化合物，并且使用GraphPad Prism软件(加利福尼亚州圣地亚哥)将活性计算为IC50。
2.表5的使用蛋白质印迹方法在MCF-7细胞中进行的雌激素受体(ERα)降解测定
通过蛋白质印迹评估了示例性新颖ERα降解物在MCF-7细胞中降解ERα的活性。所述测定是在10％FBS或高百分比的人或小鼠血清的存在下进行的。蛋白质印迹测定的方案描述如下。
MCF7细胞在具有10％FBS的DMEM/F12中生长并且以100μl中每孔24,000个细胞接种到96孔透明组织培养板中。第二天，将细胞用PROTAC以7点浓度曲线处理，最高浓度为100nM并且连续稀释到其它浓度(30nM、10nM、3nM、1nM和0.3nM)。在所有浓度下，0.01％DMSO是孔中的最终浓度。第二天，对所述板进行抽吸，用50μl冷PBS洗涤。将细胞用50μl/孔的℃细胞裂解缓冲液(目录号9803；马萨诸塞州丹弗斯细胞信号传导技术公司(Cell SignalingTechnology,Danvers,MA))(20mM Tris-HCL(pH7.5)、150mM NaCl、1mM Na2EDTA、1mM EGTA、1％曲通、2.5mM焦磷酸钠、1mM B-甘油磷酸盐、1mM钒酸钠、1ug/ml亮抑酶肽)裂解。将裂解液以16,000×g澄清10分钟，并且对2μg的蛋白质进行SDS-PAGE分析，并且然后根据标准方案进行免疫印迹。所使用的抗体是ERα(细胞信号传导技术公司目录号8644)和微管蛋白(西格玛(Sigma)目录号)T9026；密苏里州圣路易斯)。检测试剂为Clarity Western ECL底物(伯乐公司(Bio-Rad)目录号170-5060；加利福尼亚州赫拉克勒斯)。
可替代地，MCF7细胞在具有10％FBS的DMEM/F12中生长并且以500μl中每孔24,000个细胞接种到24孔透明组织培养板中。第二天，在0.01％DMSO的存在下，将细胞用PROTAC以5点浓度曲线(100nM、33nM、11nM、3.7nM和1.2nM)处理。72小时后，对孔进行抽吸并且用500μl PBS进行洗涤。将细胞用100μl/孔的4℃细胞裂解缓冲液(目录号9803；马萨诸塞州丹弗斯细胞信号传导技术公司)(20mM Tris-HCL(pH 7.5)、150mM NaCl、1mM Na2EDTA、1mM EGTA、1％曲通、2.5mM焦磷酸钠、1mM B-甘油磷酸盐、1mM钒酸钠、1ug/ml亮抑酶肽)裂解。将裂解液以16,000×g澄清10分钟，并且对2μg的蛋白质进行SDS-PAGE分析，并且然后根据标准方案进行免疫印迹。所使用的抗体是ERα(细胞信号传导技术公司目录号8644)和微管蛋白(西格玛(Sigma)目录号)T9026；密苏里州圣路易斯)。检测试剂为Clarity Western ECL底物(伯乐公司(Bio-Rad)目录号170-5060；加利福尼亚州赫拉克勒斯)。
3.表5的使用In-Cell WesternTM测定进行雌激素受体-α(ERα)降解测定
使用In-Cell WesternTM测定在MCF7细胞中确定了所要求的化合物对ERα的降解。简而言之，将MCF7细胞铺板在96孔板中(100μl培养基中每孔2000个细胞)并且在含5％CO2的气氛下在37℃下在湿润的培养箱中温育过夜。将一百(100)μl含测试化合物的培养基(以2×浓度)添加到适当的孔中，以提供11种连续降低的浓度(最高最终浓度为1μM，然后接下来的10种浓度降低3倍)；还为每种化合物添加了媒剂对照(DMSO)。对于每个实验，一式两份地测定所有化合物。然后在上文提及的环境中将细胞温育3或5天。通过去除培养基，用冰冷的PBS进行单次洗涤并且添加50μl多聚甲醛(PFA：PBS中的4％)来终止测定。在室温下于PFA中15分钟后，将细胞在补充有Triton X-100(0.5％)的具有Tween(0.1％)(TBST)的Tris-磷酸盐缓冲液中渗透15分钟。然后将细胞在BSA(具有BSA的TBST，3％)中封闭一小时。在具有BSA(3％)的TBST中添加用于检测ERα(兔单克隆，1:1000，细胞信号传导技术公司目录号8644)和微管蛋白(小鼠单克隆，1:5000，西格玛目录号T6074)的初级抗体。将细胞在4℃下温育过夜。然后将细胞在室温下用TBST洗涤三次，并且然后在室温下与抗兔和抗小鼠荧光标记的次级抗体(
Figure BDA0002804525490003531
LI-COR；内布拉斯加州林肯市)在LI-COR封闭缓冲液(目录号927-50000)中温育一小时。在用TBST洗涤3次后，去除缓冲液并且在
Figure BDA0002804525490003532
红外成像系统(
Figure BDA0002804525490003533
内布拉斯加州林肯市)上在700nm和800nm处读取板。使用商业软件(ImageStudioTM；LI-COR，内布拉斯加州林肯市)，对每个孔中的ERα和微管蛋白的染色强度进行定量并且针对分析进行输出。对于每个数据点，使ERα强度相对于微管蛋白强度归一化，并且对于每种化合物，使所有归一化的强度值相对于媒剂对照归一化。使用ACAS剂量响应模块(麦克尼尔消费保健品公司(McNeil&Co Inc.))，按照4参数IC50曲线拟合确定DC50和Dmax值。
4.表6的AR ELISA测定方案
在此测定中，利用类似方案在LNCaP和/或VCaP细胞中评估化合物。下文描述了与VCaP细胞一起使用的方案。根据以下测定步骤，使用PathScan AR Sandwich ELISA(细胞信号传导目录号12850)进行雄激素受体ELISA测定：
在康宁(Corning)3904板中，将VCaP细胞以40,000个细胞/孔以100μL/孔的体积接种在VCaP测定培养基中[无酚红RPMI(吉博科公司(Gibco)目录号11835-030)；5％活性炭处理的(右旋糖酐处理的)FBS(欧米茄科技公司(Omega Scientific)，目录号FB-04)；1％链霉素(生命科技公司(Life Technologies)，吉博科公司目录号：10378-016)]。将细胞温育至少3天。用在0.01％DMSO中稀释的PROTAC给予细胞并且允许药物处理持续5小时。
如下进行AR ELISA(细胞信号转导)。制备了1×细胞信号转导细胞裂解缓冲液(目录号9803；试剂盒随附)。从处理的孔中抽吸培养基并且添加100μL l×细胞裂解缓冲液/孔。将细胞在4℃下置于振荡器上10分钟。将二十微升裂解液转移到ELISA板中的100μl稀释液中(0.15μg/ml–0.075μg/ml)。将裂解液-稀释剂混合物在37℃下振荡30分钟。使小鼠AR抗体、抗小鼠抗体、TMB和STOP溶液达到室温。制备试剂盒中包含的1×ELISA缓冲液并将其加载到容器中。丢弃所述板中的培养基，将ELISA板在纸巾上轻拍并且使用洗板机以200μlELISA洗涤缓冲液洗涤4次。
添加一百(100)μL/孔的小鼠AR检测Ab；将板覆盖并在37℃下振荡1小时；从板中丢弃培养基，将板在纸巾上轻拍，用200μL ELISA洗涤缓冲液和洗板机洗涤4次。
添加一百(100)μL/孔的抗小鼠-HRP缀合Ab(试剂盒随附)；将板覆盖并在37℃下振荡30分钟；使TMB试剂达到室温；从板中弃去培养基，将板在纸巾上轻拍，用200μL ELISA洗涤缓冲液洗涤4次；将板在纸巾上轻拍。添加一百(100)μL TMB并且将板振荡2分钟，同时观察颜色发展。当发展为浅蓝色时，添加一百(100)μL终止溶液。振荡板并且在450nM处读数。
用抗雄激素疗法治疗的患者中前列腺癌的进展通常涉及增强的雄激素受体(AR)信号传导的若干种机制之一，包含肿瘤内雄激素合成增加、AR表达增加和AR突变。使用同时结合选择的靶标和E3连接酶的双官能分子的PROTAC(蛋白水解靶向性嵌合体)通过诱导的靶向病理蛋白质的接近和降解而引起泛素化。与传统的靶标抑制(竞争过程)相反，降解是渐进性过程。如此，它不易受到内源性配体、靶标表达或靶标突变的增加的影响。因此，此技术对于解决前列腺癌患者的AR抗性机制似乎是理想的。使用GraphPad Prism软件分析数据并作图。
5.表7的BRaf蛋白体外降解测定(A375细胞)
将A375细胞在12孔板中在ATCC DMEM+10％FBS中培养，并且用表1-41的指示化合物或0.1％DMSO媒剂对照处理16小时。通过添加罗氏(Roche)蛋白酶抑制剂片剂(目录号11873580001)，在细胞信号传导裂解缓冲液(目录号9803)中采集细胞，并且通过微量离心澄清裂解液。通过SDS-PAGE分离蛋白质，并且使用英杰(Invitrogen)iBlot系统将其转移到硝酸纤维素膜上。对BRaf(圣克鲁兹(Santa Cruz)目录号9002)、CRAF(BD目录号610151)和pErk(细胞信号传导目录号9106)进行免疫印迹。GAPDH(细胞信号传导目录号2118)被用作加载对照。使用伯乐图像实验室5软件进行定量。
6.表7的BRaf In-Cell Western细胞降解测定(A375细胞)
将A375细胞在96孔板中在ATCC DMEM+10％FBS中进行培养，并且用表43的指示化合物或0.1％DMSO媒剂对照处理72小时。将细胞用PBS洗涤1次，并且用含4％PFA的磷酸盐缓冲盐水固定到板上持续15分钟；洗涤1次并且使用含0.1％Triton-X-100的PBS渗透5分钟；洗涤1次并且用LICOR阻断剂(目录号927-50000)阻断1小时。然后将细胞与LICOR阻断剂中的B-Raf抗体(圣克鲁兹目录号9002、圣克鲁兹目录号528)和微管蛋白抗体(西格玛目录号T6074)一起温育18小时。在添加次级抗体(LICOR目录号926-32210和926-68071)之前，将细胞洗涤3次并且温育1小时。将细胞洗涤3次并且使用LICOR Odyssey软件进行成像。
7.表8的BRD4 Western方案
从ATCC购买22Rv-1或VCaP细胞并且在补充有10％FBS(ATCC)和青霉素/链霉素(生命科技公司)的杜氏改性伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)(ATCC)中进行培养。在12孔板中进行DMSO对照和化合物处理(0.003μM、0.01μM、0.03μM和0.1μM)持续16小时。采集细胞，并且在补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液(50mM Tris pH8、150mM NaCl、1％Tx-100、0.1％SDS、0.5％脱氧胆酸钠)中裂解。将裂解液以16,000g澄清10分钟，并且测定蛋白质浓度。使等量的蛋白质(20μg)经受SDS-PAGE分析并且然后根据标准方案进行免疫印迹。所使用的抗体是BRD4(细胞信号传导目录号13440)和肌动蛋白(西格玛目录号5441)。检测试剂为Clarity Western ECL底物(伯乐目录号170-5060)。
Figure BDA0002804525490003561
Figure BDA0002804525490003571
Figure BDA0002804525490003581
Figure BDA0002804525490003591
Figure BDA0002804525490003601
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Figure BDA0002804525490003621
Figure BDA0002804525490003631
Figure BDA0002804525490003641
Figure BDA0002804525490003651
Figure BDA0002804525490003661
Figure BDA0002804525490003671
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Figure BDA0002804525490003691
Figure BDA0002804525490003701
Figure BDA0002804525490003711
Figure BDA0002804525490003721
Figure BDA0002804525490003731
Figure BDA0002804525490003741
Figure BDA0002804525490003751
Figure BDA0002804525490003761
Figure BDA0002804525490003771
Figure BDA0002804525490003781
Figure BDA0002804525490003791
Figure BDA0002804525490003801
5.工业实用性
通过PROTAC技术，描述了新颖双官能分子，所述新颖双官能分子含有BRD4或雄激素受体募集部分和E3连接酶小脑蛋白募集部分。本公开的双官能分子主动降解BRD4，从而引起显著且持续的下游MYC抑制和稳健的细胞增殖抑制和凋亡诱导。PROTAC介导的蛋白质降解在通过传统方法靶向“无成药性”病理蛋白质中提供了有前途的策略。
在本申请中所引用的所有参考文献、未决专利申请和公开的专利的内容通过引用明确并入本文。
本领域技术人员仅使用常规实验将认识到或能确定本文所述本发明的具体实施例的许多等效形式。此类等效形式旨在由以下权利要求所涵盖。应理解，本文所描述的详细实例和实施例仅出于说明性目的通过举例的方式给出并且绝不认为是对本发明的限制。本领域技术人员将据此提出各种修改或改变，这些修改或改变被包含在本申请的精神和范围内并且被认为在所附权利要求的范围内。例如，可以改变成分的相对量以优化期望的效果，可以添加另外的成分，和/或可以用类似的成分取代所描述的成分中的一种或多种。根据所附权利要求，与本公开的系统、方法和过程相关的另外的有利特征和功能将是显而易见的。此外，本领域技术人员将认识到或仅使用常规实验就能够确定本文所述的本发明的具体实施例的许多等效形式。此类等效形式旨在由以下权利要求所涵盖。

Claims (38)

1.一种小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶结合化合物，其具有选自以下的化学结构：
Figure FDA0002804525480000011
Figure FDA0002804525480000021
其中：
W选自由以下组成的组：CH2、CHR、C＝O、SO2、NH、N、任选地经取代的环丙基、任选地经取代的环丁基和N-烷基；
W3选自C或N；
每个X不存在或独立地选自由O和S组成的组；
Y选自由以下组成的组：CH2、-C＝CR'、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基(hetaryl)、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
每个Z不存在或独立地选自由O或S组成的组；
G和G'独立地选自由以下组成的组：H、任选地经取代的直链或支链烷基、OH、R'OCOOR、R'OCONRR”、任选地被R'取代的CH2-杂环基以及任选地被R'取代的苄基；
Q1、Q2、Q3和Q4表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
A独立地选自基团H、任选地经取代的直链或支链烷基、环烷基、Cl和F；
R包括-CONR'R”、-OR'、-NR'R”、-SR'、-SO2R'、-SO2NR'R”、-CR'R”-、-CR'NR'R”-、(-CR'O)n'R”、-芳基、-杂芳基、-任选地经取代的直链或支链烷基、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR')R”、-P(O)R'R”、-OP(O)(OR')R”、-OP(O)R'R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR'SO2NR'R”、-NR'CONR'R”、-CONR'COR”、-NR'C(＝N-CN)NR'R”、-C(＝N-CN)NR'R”、-NR'C(＝N-CN)R”、-NR'C(＝C-NO2)NR'R”、-SO2NR'COR”、-NO2、-CO2R'、-C(C＝N-OR')R”、-CR'＝CR'R”、-CCR'、-S(C＝O)(C＝N-R')R”、-SF5和-OCF3；
R'和R”独立地选自由以下组成的组：键、H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R、杂环基，其中每一个被任选地取代；
n'为1到10的整数；
Figure FDA0002804525480000022
表示单键或双键；
Figure FDA0002804525480000023
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包括1到4个独立的官能团、任选地经取代的直链或支链烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的烷基-芳基、任选地取代的烷氧基、任选地经取代的
Figure FDA0002804525480000031
任选地经取代的
Figure FDA0002804525480000032
或芳基，或原子；并且
x、y和z中的每一个独立地为0、1、2、3、4、5或6，
n为1到10的整数。
2.一种双官能化合物，其具有以下化学结构：
CLM―L―PTM，
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
其中：
所述PTM是包括蛋白质靶向部分的小分子；
所述L是共价偶联所述CLM和所述PTM的键或化学连接部分；并且
所述CLM是根据权利要求1所述的小分子小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分，其中当n为2、3或4时，那么Rn或W中的至少一个被改性成与连接基团(L)或PTM共价接合。
3.根据权利要求2所述的双官能化合物，其中所述CLM通过W、X、R1、R2、R3、R4、R'、Q1、Q2、Q3、Q4和Q5连接到所述PTM、所述化学连接基团(L)或其组合。
4.根据权利要求2或3所述的双官能化合物，其中所述PTM是与BRD4、BRaf、雌激素受体(ER)或雄激素受体(AR)结合的部分。
5.根据权利要求2到4中任一项所述的双官能化合物，其中所述化合物进一步包括通过连接基团偶联的第二E3泛素连接酶结合部分。
6.根据权利要求5所述的双官能化合物，其中所述第二E3泛素连接酶结合部分结合或靶向选自由以下组成的组的E3泛素连接酶：逢希伯-林道(Von Hippel-Lindau)(VLM)、小脑蛋白(CLM)、小鼠双微体同源物2(MLM)和凋亡蛋白抑制剂(ILM)。
7.根据权利要求2到6中任一项所述的双官能化合物，其中所述CLM由选自由以下组成的组的化学结构表示：
Figure FDA0002804525480000041
Figure FDA0002804525480000051
8.根据权利要求2到7中任一项所述的双官能化合物，其中所述连接基团(L)包括由下式表示的化学结构单元：
-(AL)q-
其中：
(AL)q是与所述CLM、所述PTM或其组合中的至少一个连接的基团；
q为大于或等于1的整数；
每个AL独立地选自由以下组成的组：键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选地与其它基团连接以形成环烷基和/或杂环基部分，所述环烷基和/或杂环基部分任选地被0-4个RL5基团取代；并且
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤基、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH(C1-8烷基)、NHSO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH2。
9.根据权利要求2到8中任一项所述的双官能化合物，其中AL选自由以下组成的组：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
Figure FDA0002804525480000061
Figure FDA0002804525480000071
Figure FDA0002804525480000081
以及
Figure FDA0002804525480000082
其中
所述连接基团的m、n、o、p、q和r独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20；
当数字为零时，没有N-O或O-O键，
所述连接基团的R是H、甲基和乙基；
所述连接基团的X是H和F，
Figure FDA0002804525480000083
其中所述连接基团的m可以是2、3、4、5；
Figure FDA0002804525480000084
Figure FDA0002804525480000091
Figure FDA0002804525480000101
Figure FDA0002804525480000111
Figure FDA0002804525480000121
Figure FDA0002804525480000131
Figure FDA0002804525480000141
Figure FDA0002804525480000151
其中所述连接基团的n和m各自可以独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
10.根据权利要求2到8中任一项所述的双官能化合物，其中AL选自由以下组成的组：
Figure FDA0002804525480000161
Figure FDA0002804525480000171
Figure FDA0002804525480000181
Figure FDA0002804525480000182
其中m和n各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
11.根据权利要求2到8中任一项所述的双官能化合物，其中AL选自由以下组成的组：
Figure FDA0002804525480000191
Figure FDA0002804525480000201
Figure FDA0002804525480000211
Figure FDA0002804525480000221
Figure FDA0002804525480000231
Figure FDA0002804525480000241
Figure FDA0002804525480000251
Figure FDA0002804525480000261
Figure FDA0002804525480000271
Figure FDA0002804525480000281
Figure FDA0002804525480000291
Figure FDA0002804525480000301
Figure FDA0002804525480000311
Figure FDA0002804525480000321
Figure FDA0002804525480000331
Figure FDA0002804525480000341
Figure FDA0002804525480000351
Figure FDA0002804525480000361
Figure FDA0002804525480000371
Figure FDA0002804525480000381
Figure FDA0002804525480000391
Figure FDA0002804525480000401
Figure FDA0002804525480000411
Figure FDA0002804525480000421
Figure FDA0002804525480000431
Figure FDA0002804525480000441
其中m、n、o、p、q和r各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
12.根据权利要求2到8中任一项所述的双官能化合物，其中AL选自由以下组成的组：
Figure FDA0002804525480000442
Figure FDA0002804525480000451
Figure FDA0002804525480000461
Figure FDA0002804525480000471
Figure FDA0002804525480000481
Figure FDA0002804525480000491
Figure FDA0002804525480000501
Figure FDA0002804525480000511
Figure FDA0002804525480000521
Figure FDA0002804525480000531
13.根据权利要求2到8中任一项所述的双官能化合物，其中AL选自：
Figure FDA0002804525480000541
Figure FDA0002804525480000551
Figure FDA0002804525480000561
Figure FDA0002804525480000571
其中：
上述结构中的“X”可以是具有2到14范围内的原子的直链，并且所提及的链可以含有如氧等杂原子；并且
上述结构中的“Y”可以是O、N、S(O)n(n＝0、1、2)。
14.根据权利要求2到7中任一项所述的双官能化合物，其中所述连接基团(L)包括选自以下的结构：
Figure FDA0002804525480000572
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在，为任选地被RQ取代的具有0-4个杂原子的4-8元环，每个RQ独立地是H、卤基、OH、CN、CF3、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷氧基，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地是键；任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基并且任选地一个或多个C原子被O置换；或任选地经取代的直链或支链C1-C6烷氧基；
n为0-10；并且
虚线指示与所述PTM或CLM部分的附接点。
15.根据权利要求2到7中任一项所述的双官能化合物，其中所述连接基团包括选自以下的结构：
Figure FDA0002804525480000573
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在，为芳基、杂芳基、环、杂环、C1-6烷基并且任选地一个或多个C原子被O置换、C1-6烯烃，并且任选地一个或多个C原子被O置换、C1-6炔烃，并且任选地一个或多个C原子被O置换、各自任选地被RQ取代的双环、联芳基、联杂芳基或双杂环，每个RQ独立地是H、卤基、OH、CN、NH2、NRY1RY2、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷氧基、任选地被1个或多个-F取代的OC1-3烷基，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地是键；NRYL1；O；S；NRYL2；CRYL1RYL2；C＝O；C＝S；SO；SO2；任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基并且任选地一个或多个C原子被O置换；任选地经取代的直链或支链C1-C6烷氧基；
QL是任选地被桥接、任选地被0-6个RQ取代的具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳香族环，每个RQ独立地是H、任选地被1个或多个卤基或C1-6烷氧基取代的直链或支链C1-6烷基，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统；
RYL1、RYL2各自独立地是H；OH；直链或支链C1-6烷基，其任选地被1个或多个卤基或C1-6烷氧基取代；或者R1、R2与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统；
n为0-10；并且
虚线指示与所述PTM或CLM部分的附接点。
16.根据权利要求2到8中任一项所述的双官能化合物，其中所述连接基团(L)是任选地被包括1到10个乙二醇单元的芳基或苯基取代的聚亚乙基氧基。
17.根据权利要求2到16中任一项所述的双官能化合物，其中所述PTM是由以下化学结构表示的雌激素受体(ER)结合部分：
Figure FDA0002804525480000581
其中：
XPTM是O或C＝O；
XPTM1和XPTM2中的每一个独立地选自N或CH；
RPTM1独立地选自OH、O(CO)RPTM、O-低碳烷基，其中RPTM是酯中的烷基或芳基；
RPTM2和RPTM4独立地选自H、OH、卤素、CN、CF3、SO2-烷基、O-低碳烷基；
RPTM3和RPTM5独立地选自H、卤素；
PTM-I在每个相应的环上具有至少一个RPTM2和至少一个RPTM3；并且
所述
Figure FDA0002804525480000591
指示所述连接基团、所述CLM、CLM'或其组合中的至少一个的附接位点。
18.根据权利要求2到16中任一项所述的双官能化合物，其中所述PTM是由以下化学结构表示的雌激素受体(ER)结合部分：
Figure FDA0002804525480000592
其中：
每个XPTM独立地是CH、N；
Figure FDA0002804525480000601
指示所述连接基团(L)、所述CLM、CLM'、ULM、ILM、VLM、MLM、ULM'、ILM'、VLM'、MLM'或其组合中的至少一个的附接位点；
每个RPTM1独立地是OH、卤素、烷氧基、甲氧基、乙氧基、O(CO)RPTM，其中所述取代可以是单取代、双取代或三取代，并且所述RPTM是具有1到6个碳或芳基的烷基或环烷基；
每个RPTM2独立地是H、卤素、CN、CF3、直链或支链烷基、烷氧基、甲氧基、乙氧基，其中所述取代可以是单取代或双取代；
每个RPTM3独立地是H、卤素，其中所述取代可以是单取代或双取代；并且
RPTM4是H、烷基、甲基、乙基。
19.根据权利要求2到16中任一项所述的双官能化合物，其中所述PTM是由选自由以下组成的组的结构表示的雄激素受体(AR)结合部分(ABM)：
Figure FDA0002804525480000602
Figure FDA0002804525480000603
以及
Figure FDA0002804525480000604
其中：
W1是芳基、杂芳基、双环或双杂环，各自独立地被1个或多个H、卤基、羟基、硝基、CN、C≡CH、任选地经取代的直链或支链C1-6烷基、任选地经取代的直链或支链C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或CF3取代；
Y1、Y2各自独立地是NRY1、O、S、SO2、杂芳基或芳基；
Y3、Y4、Y5各自独立地是键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2、杂芳基或芳基；
Q是任选地被0-6个RQ取代的具有0-4个杂原子的3-6元环，每个RQ独立地是H、任选地经取代的直链或支链C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基，或者2个RQ基团与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地是H、任选地经取代的直链或支链C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、环、杂环，或者R1、R2与其所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统；
W2是键、C1-6烷基、C1-6杂烷基、O、芳基、杂芳基、脂环族、杂环、双杂环、联芳基或联杂芳基，各自任选地被1-10个RW2取代；
每个RW2独立地是H、卤基、任选地经取代的直链或支链C1-6烷基、-ORW2A、C3-6环烷基、C4-6环杂烷基、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的杂环、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基、双环杂芳基或芳基、任选地经取代的OC1-3烷基、OH、NH2、NRY1RY2、CN；
RW2A是H、直链或支链C1-6烷基、或直链或支链C1-6杂烷基，各自任选地被环烷基、环杂烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤基或OC1-3烷基取代；并且
所述虚线指示所述连接基团、所述CLM、CLM'或其组合中的至少一个的附接位点。
20.根据权利要求2到16中任一项所述的双官能化合物，其中所述PTM是包括根据化学结构PTM-a的基团的BET/BRD4靶向部分：
Figure FDA0002804525480000611
其中：
Y1、Y2和Y3独立地选自碳、氮或氧的组并且与所述原子一起形成芳香族稠合环，
A和B独立地选自5元芳香族环、6元芳香族环、杂芳香族环、碳环、噻吩、吡咯环、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑环的组，各自任选地被烷基、烷氧基、卤素、芳香族环和杂芳香族环取代；其中环A与中央吖庚因(azepine)(Y1＝C)或二吖庚因(Y1＝N)部分稠合；并且
Z1选自甲基或烷基的组，并且
其中所述虚线指示所述连接基团、所述CLM、CLM'或其组合中的至少一个的附接位点。
21.根据权利要求2到16中任一项所述的双官能化合物，其中所述PTM是BRaf靶向部分，所述靶向部分由化学结构PTM-Ia、PTM-Ib、PTM-IIa、PTM-IIb、PTM-IIIa、PTM-IIIb、PTM-IVa、PTM-IVb中的至少一个表示：
Figure FDA0002804525480000621
Figure FDA0002804525480000631
Figure FDA0002804525480000641
其中：
双点键是芳香族键；
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTM是以下组合中的一个：C、CH、N、N、C；C、N、N、CH、C；C、O、C、CH、C；C、S、C、CH、C；C、CH、C、O、C；C、CH、C、S、C；C、CH、N、CH、C；N、CH、C、CH、C；C、CH、C、CH、N；N、N、C、CH、C；N、CH、C、N、C；C、CH、C、N、N；C、N、C、CH、N；C、N、C、N、C；以及C、N、N、N、C；
RPTM1与ULM、化学连接基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM'、CLM'、ILM'、VLM'、MLM'或其组合共价接合；
RPTM2是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM3不存在，为氢、芳基、甲基、乙基、其它烷基、环状烷基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM4是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM5和RPTM22各自独立地选自由以下组成的组：
Figure FDA0002804525480000651
XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5、XPTM6、XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20、XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34、XPTM35、XPTM36、XPTM37、XPTM38独立地选自CH或N；
RPTM5a选自由以下组成的组：H、任选地经取代的酰胺、任选地经取代的胺、
Figure FDA0002804525480000661
-NHC(O)RPTM5；
RPTM6a和RPTM6b各自独立地选自氢、卤素或任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基；
RPTM6是以下基团中的任一个：不存在、氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环，
RPTM7不存在，为氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环，
RPTM8、RPTM9或RPTM10独立地选自由以下组成的组：不存在、氢、卤素、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM11不存在，为氢、卤素、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19独立地选自由以下组成的组：不存在、氢、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环、甲基、乙基、其它烷基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM20是含有少于四个非氢原子的小基团；
RPTM21选自由以下组成的组：三氟甲基、氯、溴、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OCH3、NHCH3、二甲基氨基或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O或NH，并且M2为氢、烷基、环状烷基、芳基或杂环；
RPTM25a和RPTM25b各自独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基(直链的、支链的、任选地经取代的)；
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32独立地选自由以下组成的组：不存在、键、氢、卤素、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的、任选地经取代的杂环、甲基、任选地经取代的乙基、任选地经取代的直链或支链烷基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2为氢、任选地经取代的直链或支链烷基、任选地经取代的环状烷基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂环；
RPTM25选自不存在、氢、卤素、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基、OCH3、NHCH3或SCH3；
RPTM26选自不存在、氢、卤素、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基、OCH3、NHCH3或SCH3；
RPTM27选自由以下组成的组：不存在、氢、卤素、任选地经取代的直链或支链C1-C6烷基、OCH3、NHCH3或SCH3；并且
RPTM8、RPTM9或RPTM10、RPTM12、RPTM13、RPTM16、RPTM24、RPTM29和RPTM32中的至少一个被改性成与ULM、化学连接基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM'、CLM'、ILM'、VLM'、MLM'或其组合共价接合。
22.根据权利要求21所述的双官能化合物，其中：
当RPTM9是共价接合的位置时，RPTM7和RPTM8以与RPTM7和RPTM8所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；或
当RPTM8是共价接合的位置时，RPTM9和RPTM10以与RPTM9和RPTM10所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；或
当RPTM10是共价接合的位置时，RPTM8和RPTM9以与RPTM8和RPTM9所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；或
当RPTM12是共价接合的位置时，RPTM13和RPTM14以与RPTM13和RPTM14所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起，和/或RPTM15和RPTM16以与RPTM15和RPTM16所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；或
当RPTM13是共价接合的位置时，RPTM12和RPTM16以与RPTM12和RPTM16所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起，和/或RPTM15和RPTM16以与RPTM15和RPTM16所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；或
当RPTM16是共价接合的位置时，RPTM12和RPTM13以与RPTM12和RPTM13所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起，和/或RPTM13和RPTM14以与RPTM13和RPTM14所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；或
当RPTM24是共价接合的位置时，RPTM31和RPTM32以与RPTM31和RPTM32所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起，或RPTM29和RPTM30以与RPTM29和RPTM30所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；或
当RPTM29是共价接合的位置时，RPTM24和RPTM32以与RPTM24和RPTM32所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起，和/或RPTM31和RPTM32以与RPTM31和RPTM32所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起；或
当RPTM32是共价接合的位置时，RPTM24和RPTM29以与RPTM24和RPTM29所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起，和/或RPTM29和RPTM30以与RPTM29和RPTM30所附接的环形成双环基团的方式通过共价键连接在一起。
23.根据权利要求2到23中任一项所述的双官能化合物，其中所述PTM具有选自由以下组成的组的结构：
Figure FDA0002804525480000681
Figure FDA0002804525480000691
Figure FDA0002804525480000701
Figure FDA0002804525480000711
Figure FDA0002804525480000721
其中：
R是H、低碳烷基、键或将CLM与PTM偶联的化学部分；并且
连接基团是将所述CLM与所述PTM偶联的键或化学连接基团部分，包含其药学上可接受的盐形式。
24.根据权利要求2所述的双官能化合物，其中所述化合物选自由化合物1-52组成的组。
25.一种组合物，其包括有效量的根据权利要求2到24中任一项所述的双官能化合物以及药学上可接受的载剂。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物进一步包括另外的生物活性剂或根据权利要求2到24中任一项所述的另一种双官能化合物中的至少一种。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述另外的生物活性剂是抗癌剂、抗神经退行性剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗HIV剂或抗真菌剂。
28.一种用于治疗受试者的疾病或病症的组合物，其包括有效量的至少一种根据权利要求2到24中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载剂、添加剂和/或赋形剂，所述方法包括向有需要的受试者施用所述组合物，其中所述化合物有效治疗或改善所述疾病或病症的至少一种症状。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述疾病或病症与靶蛋白的累积和/或聚集相关。
30.根据权利要求28或29所述的组合物，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：哮喘、自身免疫性疾病如多发性硬化症、各种癌症、纤毛类疾病(ciliopathy)、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、精神发育迟滞、情绪障碍、肥胖症、屈光不正、不孕症、安格曼综合症(Angelman syndrome)、卡纳万病(Canavan disease)、乳糜泻、腓骨肌萎缩症、囊肿性纤维化、杜兴氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy)、血色病、血友病、克莱恩费尔特氏综合症(Klinefelter's syndrome)、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊性肾病(PKD1)或4(PKD2)、普拉德-威利综合症(Prader-Willi syndrome)、镰状细胞病、戴萨克斯症(Tay-Sachs disease)、特纳综合症(Turner syndrome)。
31.根据权利要求28或29所述的组合物，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎缩性侧索硬化症(卢伽雷氏病(Lou Gehrig'sdisease))、神经性厌食症、焦虑症、动脉粥样硬化、注意力缺陷多动障碍、孤独症、双相情感障碍、慢性疲劳综合症、慢性阻塞性肺病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、冠心病、痴呆、抑郁症、1型糖尿病、2型糖尿病、癫痫、格林-巴利综合症(Guillain-Barrésyndrome)、肠易激综合症、狼疮、代谢综合症、多发性硬化症、心肌梗塞、肥胖症、强迫症、恐慌症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、精神分裂症、中风、血栓闭塞性脉管炎、图雷特综合症(Tourette syndrome)、血管炎。
32.根据权利要求28或29所述的组合物，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：血浆铜蓝蛋白缺乏症、II型软骨成长不全、软骨发育不全症、尖头畸形、2型戈谢病(Gaucherdisease type 2)、急性间歇性卟啉病、卡纳万病、结肠腺瘤样息肉病、ALA脱水酶缺乏症、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症、肾上腺性综合症、肾上腺脑白质营养不良、ALA-D卟啉症、ALA脱水酶缺乏症、尿黑酸尿症、亚历山大病(Alexander disease)、尿黑酸褐黄病(Alkaptonuricochronosis)、α1抗胰蛋白酶缺乏症、α-1蛋白酶抑制剂、肺气肿、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔斯特伦综合症
Figure FDA0002804525480000731
亚历山大病、釉质形成缺陷症、ALA脱水酶缺乏症、安德森-法布里病(Anderson-Fabry disease)、雄激素不敏感综合症、贫血、弥漫性体部血管角皮瘤、视网膜血管瘤(逢希伯-林道病)、阿佩尔综合症(Apert syndrome)、蜘蛛脚样指(马凡氏综合症(Marfan syndrome))、史蒂克勒氏综合症(Stickler syndrome)、先天性多发性关节松弛症(Arthrochalasis multiplex congenital)(埃勒斯-当洛斯综合症(Ehlers-Danlos syndrome)#关节炎型)、共济失调毛细血管扩张症、雷特综合症(Rett syndrome)、原发性肺动脉高血压、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、II型神经纤维瘤病、贝尔-史蒂文森皮肤回状头皮综合症(Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome)、地中海热、家族性体质性贫血综合症(Benjamin syndrome)、β-地中海贫血、双侧听神经纤维瘤病(II型神经纤维瘤病)、莱登第五因子易栓症(factor V Leiden thrombophilia)、布洛克-苏兹贝格综合症(Bloch-Sulzberger syndrome)(色素失调症)、布卢姆综合症(Bloom syndrome)、X连锁铁粒幼细胞性贫血、崩-乌二氏综合症(Bonnevie-Ullrich syndrome)(特纳综合症)、布尔讷维氏病(Bourneville disease)(结节性硬化症)、朊病毒病、伯特-霍格-杜贝综合症(Birt-Hogg-Dubésyndrome)、脆骨病(成骨不全症)、宽拇指巨趾综合症(鲁宾斯坦-泰比综合症(Rubinstein-Taybi syndrome))、青铜色糖尿病/青铜色肝硬变(血色沉着病)、延髓肌肉萎缩(肾脏病(Kennedy's disease))、伯-格二氏综合症(Burger-Grutz syndrome)(脂蛋白脂酶缺乏症)、CGD慢性肉芽肿病、弯肢发育异常、生物素酶缺乏症、心肌病(努南综合症(Noonan syndrome))、猫叫综合症(Cridu chat)、CAVD(先天性输精管缺失)、Caylor心面综合症(CBAVD)、CEP(先天性红细胞生成性卟啉症)、囊肿性纤维化、先天性甲状腺功能低下症、软骨营养不良综合症(软骨发育不全症)、耳脊椎骨骺发育不良、莱施-奈恩综合症(Lesch-Nyhan syndrome)、半乳糖血症、埃勒斯-当洛斯综合症、致死性骨发育不全、科芬-劳里综合症(Coffin-Lowry syndrome)、科克因综合症(Cockayne syndrome)、(家族性腺瘤性息肉病)、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性心脏病、高铁血红蛋白血症/先天性高铁血红蛋白血症、软骨发育不全症、X连锁铁粒幼细胞性贫血、结缔组织病、圆锥动脉干异常面容综合症、库利氏贫血(Cooley's Anemia)(β-地中海贫血)、铜贮积病(威尔逊氏病(Wilson'sdisease))、铜转运疾病(门克斯病(Menkes disease))、遗传性粪卟啉病、考登综合症(Cowden syndrome)、颅面关节变形(克鲁宗综合症(Crouzon syndrome))、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)(朊病毒病)、科克因综合症、考登综合症、库-巴-斯综合症(Curschmann-Batten-Steinert syndrome)(肌强直性营养不良)、贝尔-史蒂文森皮肤回状头皮综合症、原发性高草酸尿症、脊椎干骺端发育不良(斯特鲁德维克型(Strudwick type))、肌营养不良症，杜兴和贝克型(Duchenne and Becker types)(DBMD)、尤塞氏综合症(Usher syndrome)、神经退行性疾病，包含德格罗契综合症(de Grouchysyndrome)和代-索二氏综合症(Dejerine-Sottas syndrome)、发育障碍、远端型脊肌萎缩症V型、雄激素不敏感综合症、弥漫性球样体硬化(克拉伯病(Krabbe disease))、迪乔治综合症(DiGeorge's syndrome)、二氢睾酮受体缺乏症、雄激素不敏感综合症、唐氏综合症(Down syndrome)、侏儒症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞5-氨基乙酰丙酸合成酶缺乏症、红细胞生成性卟啉病、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性尿卟啉症、弗里德希氏共济失调(Friedreich's ataxia)、家族性阵发性多发性浆膜炎、迟发性皮肤卟啉症、家族性压力敏感性神经病、原发性肺动脉高血压(PPH)、胰腺纤维囊肿病、脆性X染色体综合症、半乳糖血症、遗传性脑部病症、巨细胞肝炎(新生儿血色素沉着病)、格伦伯莱德-斯特兰伯格综合症(Gronblad-Strandberg syndrome)(弹性假黄瘤)、根达病(Gunther disease)(先天性红细胞生成性卟啉症)、色素沉着病、霍尔格伦氏综合症(Hallgren syndrome)、镰状细胞贫血、血友病、肝红细胞生成性卟啉病(HEP)、希伯-林道病(逢希伯-林道病)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、哈钦森-吉尔福德早衰综合症(Hutchinson-Gilford progeriasyndrome)(早衰症)、雄激素过多症、软骨发育不良、低色指数性贫血、免疫系统失调，包含X连锁重度联合免疫缺陷病、英斯利-阿斯特利综合症(Insley-Astley syndrome)、肾脏综合症(Kennedy's syndrome)、杰克森-卫斯氏综合症(Jackson-Weiss syndrome)、朱伯特综合症(Joubert syndrome)、莱施-奈恩综合症、杰克森-卫斯氏综合症、肾脏病，包含高草酸尿症、克莱恩费尔特氏综合症(Klinefelter's syndrome)、克尼斯特发育不良(Kniestdysplasia)、间隙性痴呆(Lacunar dementia)、兰格-萨尔迪诺软骨成长不全(Langer-Saldino achondrogenesis)、共济失调毛细血管扩张症、林奇综合症(Lynch syndrome)、赖氨酰羟化酶缺乏症、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、代谢失调，包含克尼斯特发育不良、马凡氏综合症(Marfan syndrome)、运动障碍、莫厄特威尔逊综合症(Mowat-Wilson syndrome)、囊肿性纤维化、明克综合症(Muenke syndrome)、多发性神经纤维瘤、南斯-英斯利综合症(Nance-Insley syndrome)、南斯-斯威尼软骨发育不良(Nance-Sweeneychondrodysplasia)、尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)、诺亚克综合症(Noacksyndrome)(菲佛氏综合症(Pfeiffer syndrome))、奥斯勒-韦伯-朗迪病(Osler-Weber-Rendu disease)、珀茨-杰格斯综合症(Peutz-Jeghers syndrome)、多囊性肾病、多骨纤维发育不良(麦-奥二氏综合症(McCune-Albright syndrome))、珀茨-杰格斯综合症、普拉德-拉比哈特-威利综合症(Prader-Labhart-Willi syndrome)、血色病、原发性高尿酸血症综合症(莱施-奈恩综合症)、原发性肺动脉高血压、原发性老年退行性痴呆、朊病毒病、早衰症(哈钦森-吉尔福德早衰综合症)、进行性舞蹈病、慢性遗传(亨廷顿)(亨廷顿氏病)、进行性肌营养不良症、脊髓性肌营养不良症、丙酸血症、原卟啉病、近端强直性肌营养不良、肺动脉高血压、PXE(弹性假黄瘤)、Rb(视网膜母细胞瘤)、雷克林豪森病(Recklinghausendisease)(I型神经纤维瘤)、复发性多浆膜炎、视网膜病症、视网膜母细胞瘤、雷特综合症、3型RFALS、雷克综合症(Ricker syndrome)、赖利-戴综合症(Riley-Day syndrome)、罗-雷二氏综合症(Roussy-Levy syndrome)、伴有发育迟缓和黑棘皮症的严重软骨发育不全(SADDAN)、李-佛美尼综合症(Li-Fraumeni syndrome)、肉瘤、乳房、白血病和肾上腺(SBLA)综合症、结节状硬化(结节性硬化症)、SDAT、先天性SED(先天性脊柱骨骺发育不良)、SED斯特鲁德维克(脊椎干骺端发育不良，斯特鲁德维克型)、SEDc(先天性脊柱骨骺发育不良)SEMD、斯特鲁德维克型(脊椎干骺端发育不良，斯特鲁德维克型)、斯普林泽综合症(Shprintzen syndrome)、皮肤色素异常、斯-李-奥综合症(Smith-Lemli-Opitzsyndrome)、南非遗传性卟啉病(不定性卟啉病)、婴儿-发作上升型遗传性痉挛性瘫痪、言语和沟通障碍、神经脂质病、戴萨克斯症(Tay-Sachs disease)、脊髓小脑性共济失调、史蒂克勒氏综合症、中风、雄激素不敏感综合症、四氢生物蝶呤缺乏症、β-地中海贫血、甲状腺疾病、腊肠样神经病(伴有压力麻痹的遗传性神经病)、特雷彻·柯林斯综合症(TreacherCollins syndrome)、三倍X综合症(三X综合症)、21三体(唐氏综合症)、X三体、VHL综合症(逢希伯-林道病)、视力损害和失明(阿尔斯特伦综合症)、弗龙里克病(Vrolik disease)、瓦登伯格综合症(Waardenburg syndrome)、瓦尔堡圣约瑟弗雷德里亚斯综合症(WarburgSjo Fledelius Syndrome)、魏森巴赫尔-扎维穆勒综合症(Weissenbacher-Zweymüllersyndrome)、沃夫-贺许宏氏综合症(Wolf-Hirschhorn syndrome)、沃夫周期性疾病(WolffPeriodic disease)、魏森巴赫尔-扎维穆勒综合症(Weissenbacher-Zweymüllersyndrome)和着色性干皮症。
33.根据权利要求28到32中任一项所述的组合物，其进一步包括另外的生物活性剂。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述另外的生物活性剂是抗癌剂、抗神经退行性剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗HIV剂、抗真菌剂或其组合中的至少一种。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中所述抗癌剂选自由以下组成的组：依维莫司(everolimus)、曲贝替定(trabectedin)、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼(pazopanib)、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1或2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF捕获剂抗体、培美曲塞(pemetrexed)、埃罗替尼(erlotinib)、达沙替尼(dasatanib)、尼罗替尼(nilotinib)、地卡塔尼(decatanib)、帕尼单抗(panitumumab)、氨柔比星(amrubicin)、奥戈伏单抗(oregovomab)、Lep-etu、洛拉曲塞(nolatrexed)、azd2171、巴他布林(batabulin)、奥法木单抗(ofatumumab)、扎诺利木单抗(zanolimumab)、埃多卡林(edotecarin)、粉防己碱(tetrandrine)、鲁比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奥利默森(oblimersen)、替西木单抗(ticilimumab)、易普利姆玛(ipilimumab)、棉酚(gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽(cilengitide)、吉马替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1KRX-0402、甲硫恩酮(lucanthone)、LY 317615、努阿迪布(neuradiab)、维特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、Xr 311、罗米地辛(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼(sunitinib)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、伏立诺他(vorinostat)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、阿霉素(doxorubicin)、阿霉素脂质体(liposomal doxorubicin)、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱(vincristine)、替莫唑胺(temozolomide)、ZK-304709、塞利西利(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨(capecitabine)、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-、L-谷氨酸二钠盐、七水合物、喜树碱(camptothecin)、PEG-标记的伊立替康(irinotecan)、三苯氧胺(tamoxifen)、枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate)、安美达(anastrazole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)、DES(己烯雌酚(diethylstilbestrol))、雌二醇(estradiol)、雌激素、缀合雌激素、贝伐单抗(bevacizumab)、IMC-1C11、CHIR-258；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(Bu t)6,Azgly 10]的乙酸盐(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2乙酸盐)[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X，其中x＝1到2.4]、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)、双羟萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、雷洛昔芬(raloxifene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃罗替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatanib)、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗体、爱必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)；氨磷汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、丙戊酸钠(valproic acid)、曲古抑菌素(Atrichostatin A)、FK-228、SU11248、索拉非尼(sorafenib)、KRN951、氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那沙林(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬酰胺酶、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin(BCG)vaccine)、阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺氯氨铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸盐(clodronate)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、表柔比星(epirubicin)、氟达拉滨(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、格列卫(gleevac)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲(hydroxyurea)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司丁(lomustine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、马法兰(melphalan)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、美司钠(mesna)、氨甲蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼鲁米特(nilutamide)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、帕米磷酸二钠(pamidronate)、喷司他丁(pentostatin)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、链脲佐菌素(streptozocin)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替哌(thiotepa)、维甲酸(tretinoin)、长春地辛(vindesine)、异维A酸(13-cis-retinoic acid)、苯丙氨酸氮芥(phenylalanine mustard)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、雌莫司汀(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、氟尿苷(floxuridine)、5-脱氧尿苷(5-deooxyuridine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、6-硫基嘌呤(6-mecaptopurine)、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、骨化三醇(calcitriol)、戊柔比星(valrubicin)、光神霉素(mithramycin)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、拓扑替康(topotecan)、雷佐生(razoxin)、马立马司他(marimastat)、COL-3、癌立消(neovastat)、BMS-275291、角鲨胺(squalamine)、内皮抑素(endostatin)、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素(angiostatin)、维他星(vitaxin)、屈洛昔芬(droloxifene)、碘氧芬(idoxyfene)、安体舒通(spironolactone)、非那雄胺(finasteride)、西米替丁(cimitidine)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、吉非替尼(gefitinib)、硼替佐米(bortezimib)、紫杉醇(paclitaxel)、无克列莫佛紫杉醇(cremophor-free paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃博霉素B(epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、哌喷昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟维司群(fulvestrant)、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓扑替康(topotecan)、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素(rapamycin)、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus)、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、达贝泊汀(darbepoetin)、红细胞生成素(erythropoietin)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor)、唑来膦酸(zolendronate)、强的松(prednisone)、西妥昔单抗(cetuximab)、巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor)、组氨瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷(azacitidine)、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺(lenalidomide)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、氢化可的松(hydrocortisone)、白介素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿仑单抗(alemtuzumab)、全反式维甲酸(all-transretinoic acid)、酮康唑(ketoconazole)、白介素-2、甲地孕酮(megestrol)、免疫球蛋白(immune globulin)、氮芥(nitrogen mustard)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、替伊莫单抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨(decitabine)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、蓓萨罗丁(bexarotene)、托西莫单抗(tositumomab)、三氧化二砷、可的松(cortisone)、依替膦酸钠(editronate)、米托坦(mitotane)、环孢菌素(cyclosporine)、柔红霉素脂质体(liposomal daunorubicin)、埃德温娜天冬酰胺酶(Edwina-asparaginase)、锶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼(palonosetron)、阿瑞匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、劳拉西泮(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌利多(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松(dexamethasone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron)、多拉司琼(dolasetron)、托烷司琼(tropisetron)、培非格司亭(pegfilgrastim)、红细胞生成素(erythropoietin)、依泊汀α(epoetin alfa)、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)以及其混合物。
36.一种用于诱导细胞中的靶蛋白降解的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的根据权利要求2到24中任一项所述的化合物，其中所述化合物实现所述靶蛋白的降解。
37.一种在用于治疗癌症的方法中使用的组合物，其包括有效量的根据权利要求2到24中任一项所述的化合物，所述方法包括向有需要的患者施用所述组合物，其中所述组合物实现治疗或减轻所述患者的癌症的至少一种症状。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述癌症是鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，具体地是伯基特氏淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma)；良性和恶性黑色素瘤；骨髓增殖性疾病；多发性骨髓瘤、肉瘤，包含尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、血管肉瘤、卡波济氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节瘤、神经节胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、松果体肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、纤维神经瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食管癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤；癌肉瘤、霍奇金病(Hodgkin'sdisease)、维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)或畸胎瘤、急性T系淋巴细胞白血病(T-ALL)、T系淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LL)、周围T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前B ALL、前B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114085213A (zh) * 2022-01-20 2022-02-25 苏州国匡医药科技有限公司 一种arv-471的制备方法
CN114516810A (zh) * 2022-01-18 2022-05-20 浙江奥翔药业股份有限公司 制备药物中间体2-氨基-4-羟基苯甲酸的方法
WO2022166879A1 (zh) * 2021-02-04 2022-08-11 正大天晴药业集团股份有限公司 苯并七元环类双功能化合物及其应用
CN115141179A (zh) * 2021-03-31 2022-10-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种新型苯并杂环基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022206737A1 (zh) * 2021-03-29 2022-10-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 四氢萘类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115403561A (zh) * 2022-08-22 2022-11-29 西安交通大学 一种基于沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降解剂及其制备方法和应用
WO2023066350A1 (zh) * 2021-10-22 2023-04-27 标新生物医药科技(上海)有限公司 Crbn e3连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用
CN116253719A (zh) * 2023-03-06 2023-06-13 苏州国匡医药科技有限公司 一种雌激素和雄激素受体双重降解剂及其应用
WO2023241598A1 (zh) * 2022-06-14 2023-12-21 海创药业股份有限公司 一种芳香类化合物及其制备方法及在制备雌激素受体降解剂中的用途
WO2024066454A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 苏州德亘生物医药有限公司 一类eRF3a靶向蛋白降解机制治疗人类肿瘤的药物
WO2024067793A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 海南先声再明医药股份有限公司 一类稠环化合物及其用途
WO2024067781A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种四氢萘类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法
WO2024153025A1 (zh) * 2023-01-16 2024-07-25 南京明德新药研发有限公司 取代的苯并七元环化合物及其应用

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110234646A (zh) 2016-11-01 2019-09-13 阿尔维纳斯股份有限公司 靶向PROTAC的Tau蛋白及相关使用方法
WO2018237026A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS
WO2019099868A2 (en) 2017-11-16 2019-05-23 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and degrons for targeted protein degradation
EP3773576A4 (en) 2018-03-26 2021-12-29 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
WO2019204354A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
CN112533918A (zh) 2018-06-13 2021-03-19 安菲斯塔治疗有限责任公司 用于靶向Rpn11的双功能分子
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation
JP2022532342A (ja) 2019-05-14 2022-07-14 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物
WO2020252398A1 (en) * 2019-06-12 2020-12-17 Northwestern University Proteolysis-targeting protacs inducing degradation of c-mic protein
JP7548992B2 (ja) 2019-07-17 2024-09-10 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド タウタンパク質標的化化合物および関連する使用方法
US11952349B2 (en) 2019-11-13 2024-04-09 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
JP2023504445A (ja) 2019-11-27 2023-02-03 キャプター セラピューティクス エス．エー． セレブロンに結合するピペリジン－２，６－ジオン誘導体、及びその使用方法
US20230099031A1 (en) * 2019-12-17 2023-03-30 Orionis Biosciences, Inc. Bifunctional agents for protein recruitment and/or degradation
BR112022011827A2 (pt) 2019-12-20 2022-08-30 C4 Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, métodos para tratamento ou profilaxia de câncer e para tratar um paciente com um distúrbio mediado por receptor do fator de crescimento epidérmico, e, invenção
WO2021175317A1 (zh) * 2020-03-06 2021-09-10 正大天晴药业集团股份有限公司 一种作用于crbn蛋白的三并环类化合物的结晶及其制备方法
US20230158152A1 (en) * 2020-03-17 2023-05-25 Medshine Discovery Inc. Proteolysis regulator and method for using same
CA3172387A1 (en) 2020-03-21 2021-09-30 Arvinas Operations, Inc. Indazole based compounds and associated methods of use
US11858940B2 (en) 2020-03-21 2024-01-02 Arvinas Operations, Inc. Selective modulators of mutant LRRK2 proteolysis and associated methods of use
CN113582974B (zh) * 2020-04-30 2022-05-17 江西济民可信集团有限公司 一类作为蛋白降解剂的化合物及其制备方法和医药用途
EP4168407A1 (en) 2020-06-19 2023-04-26 C4 Therapeutics, Inc. Braf degraders
US20230357193A1 (en) * 2020-07-09 2023-11-09 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of inhibiting and degrading androgen receptors, and pharmaceutical compositions and pharmaceutical uses thereof
CN114341128B (zh) * 2020-07-24 2024-06-25 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 双功能蛋白降解靶向嵌合体类化合物及其制备方法和医药用途
CN114133379B (zh) * 2020-09-04 2024-02-13 南京奥瑞药业有限公司 一种杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物以及应用
CN114262319B (zh) * 2020-12-01 2023-05-05 南昌奥瑞药业有限公司 一类双功能分子、其制备方法及其应用
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
CN112679338A (zh) * 2020-12-28 2021-04-20 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法
CN112707809B (zh) * 2020-12-30 2023-08-29 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种制备噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体的方法
MX2023008296A (es) 2021-01-13 2023-09-29 Monte Rosa Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona.
JP2024510792A (ja) 2021-03-23 2024-03-11 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物
CA3218577A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
AU2022268977A1 (en) 2021-05-05 2023-11-30 Biogen Ma Inc. Compounds for targeting degradation of bruton's tyrosine kinase
WO2023283130A1 (en) 2021-07-04 2023-01-12 Newave Pharmaceutical Inc. Isoquinoline derivatives as mutant egfr modulators and uses thereof
TW202321236A (zh) 2021-07-07 2023-06-01 美商百健Ｍａ公司 用於靶向ｉｒａｋ４蛋白降解之化合物
WO2023283372A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Biogen Ma Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
IL309666A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Plexium Inc Aryl compounds and pharmaceutical preparations that modulate IKZF2
WO2023016518A1 (zh) * 2021-08-11 2023-02-16 四川海思科制药有限公司 一种杂环衍生物及其组合物和药学上的应用
EP4245756A1 (en) 2022-03-17 2023-09-20 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2024006776A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
WO2024006781A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and use thereof
WO2024015412A1 (en) * 2022-07-12 2024-01-18 Regents Of The University Of Michigan Tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
KR20240025485A (ko) * 2022-08-17 2024-02-27 한국화학연구원 Cdk2 및/또는 cdk9의 억제 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도
WO2024054955A1 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Halda Therapeutics Opco, Inc. Heterobifunctional compounds and methods of treating disease
CN116751186A (zh) * 2022-12-23 2023-09-15 南京知和医药科技有限公司 一种雌激素受体调节剂的制备及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080051432A1 (en) * 2005-04-07 2008-02-28 Hesheng Zhang Piperidine-2, 6-dione derivatives and their use as tumor necrosis factor inhibitors
CN106458993A (zh) * 2014-04-14 2017-02-22 阿尔维纳斯股份有限公司 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法
WO2017197051A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
CN110741004A (zh) * 2016-12-23 2020-01-31 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
CN103502275A (zh) 2010-12-07 2014-01-08 耶鲁大学 融合蛋白的小分子疏水性标记和引起的其降解
EP3608317A1 (en) 2012-01-12 2020-02-12 Yale University Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
CN105050605A (zh) 2012-06-25 2015-11-11 翁科埃蒂克斯股份公司 使用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗淋巴瘤的方法
JP2016513118A (ja) 2013-02-22 2016-05-12 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ４−置換されたピロロ−およびピラゾロジアゼピン類
CN105555786A (zh) 2013-07-23 2016-05-04 拜耳制药股份公司 作为BET蛋白和极体样激酶的双重抑制剂的取代的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮
KR20160038008A (ko) 2013-07-31 2016-04-06 제니쓰 에피제네틱스 코포레이션 브로모도메인 억제제로서 신규 퀴나졸리논
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
US9428513B2 (en) 2013-11-07 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyrazine
LT3071203T (lt) 2013-11-18 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Tetrahidrochinolino kompozicijos kaip bet bromodomeno inhibitoriai
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
JP6351306B2 (ja) 2014-03-06 2018-07-04 キヤノン株式会社 画像処理装置、画像処理装置の制御方法およびプログラム
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2015195863A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Hydrated 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1 -methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
CN106715439A (zh) 2014-10-02 2017-05-24 葛兰素史克知识产权第二有限公司 化合物
EP3212654B1 (en) 2014-10-27 2020-04-08 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
CN107257800B (zh) * 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
CN108601764A (zh) 2015-03-18 2018-09-28 阿尔维纳斯股份有限公司 用于靶蛋白的增强降解的化合物和方法
ES2862469T3 (es) * 2015-06-04 2021-10-07 Arvinas Operations Inc Moduladores de proteólisis a base de imidas y métodos de uso asociados
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
WO2017197056A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
EP3512855B1 (en) * 2016-09-13 2022-07-27 The Regents of the University of Michigan Fused 1,4-oxazepines as bet protein degraders
AU2017326175B2 (en) * 2016-09-13 2022-01-27 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-diazepines as BET protein degraders
PL3660004T3 (pl) * 2016-10-11 2023-10-02 Arvinas Operations, Inc. Związki i sposoby do ukierunkowanej degradacji receptora androgenowego
US10647698B2 (en) * 2016-12-01 2020-05-12 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
AU2018211975B2 (en) * 2017-01-26 2022-05-26 Arvinas Operations, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
US20180353501A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Arvinas, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
CA3069181A1 (en) * 2017-07-12 2019-01-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds for tau protein degradation
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
CN109422733A (zh) * 2017-09-03 2019-03-05 上海美志医药科技有限公司 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物
US11220515B2 (en) * 2018-01-26 2022-01-11 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080051432A1 (en) * 2005-04-07 2008-02-28 Hesheng Zhang Piperidine-2, 6-dione derivatives and their use as tumor necrosis factor inhibitors
CN106458993A (zh) * 2014-04-14 2017-02-22 阿尔维纳斯股份有限公司 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法
WO2017197051A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
CN110741004A (zh) * 2016-12-23 2020-01-31 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALEXANDER L. RUCHELMAN等: "Isosteric analogs of lenalidomide and pomalidomide: Synthesis and biological activity", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》 *
ALEXANDER L. RUCHELMAN等: "Isosteric analogs of lenalidomide and pomalidomide: Synthesis and biological activity", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》, 27 October 2012 (2012-10-27), pages 360 - 365 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022166879A1 (zh) * 2021-02-04 2022-08-11 正大天晴药业集团股份有限公司 苯并七元环类双功能化合物及其应用
WO2022206737A1 (zh) * 2021-03-29 2022-10-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 四氢萘类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115141179A (zh) * 2021-03-31 2022-10-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种新型苯并杂环基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023066350A1 (zh) * 2021-10-22 2023-04-27 标新生物医药科技(上海)有限公司 Crbn e3连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用
CN114516810A (zh) * 2022-01-18 2022-05-20 浙江奥翔药业股份有限公司 制备药物中间体2-氨基-4-羟基苯甲酸的方法
CN114516810B (zh) * 2022-01-18 2023-12-26 浙江奥翔药业股份有限公司 制备药物中间体2-氨基-4-羟基苯甲酸的方法
CN114085213A (zh) * 2022-01-20 2022-02-25 苏州国匡医药科技有限公司 一种arv-471的制备方法
WO2023241598A1 (zh) * 2022-06-14 2023-12-21 海创药业股份有限公司 一种芳香类化合物及其制备方法及在制备雌激素受体降解剂中的用途
CN115403561A (zh) * 2022-08-22 2022-11-29 西安交通大学 一种基于沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降解剂及其制备方法和应用
CN115403561B (zh) * 2022-08-22 2024-03-08 西安交通大学 一种基于沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降解剂及其制备方法和应用
WO2024067793A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 海南先声再明医药股份有限公司 一类稠环化合物及其用途
WO2024067781A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种四氢萘类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法
WO2024066454A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 苏州德亘生物医药有限公司 一类eRF3a靶向蛋白降解机制治疗人类肿瘤的药物
WO2024153025A1 (zh) * 2023-01-16 2024-07-25 南京明德新药研发有限公司 取代的苯并七元环化合物及其应用
CN116253719A (zh) * 2023-03-06 2023-06-13 苏州国匡医药科技有限公司 一种雌激素和雄激素受体双重降解剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021521192A (ja) 2021-08-26
CN112262134B (zh) 2024-05-24
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AU2023248067A1 (en) 2023-11-02
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