CN112707809B - 一种制备噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体的方法，中间体为4‑甲酰基‑2‑甲基苯甲酸，其合成路线为

Description

一种制备噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体的方法
技术领域
本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种制备噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体的方法。
背景技术
异噁唑啉类杀虫剂是一类新型的高效杀虫剂，通过干扰寄生虫的γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道导致其神经系统过度兴奋而死亡。与传统的杀虫剂相比，异噁唑啉类杀虫剂在靶点、分子构造、选择性等方面均有明显的区别。异噁唑啉类杀虫剂主要用于宠物猫或狗的跳蚤和蜱虫等寄生虫的治疗。
氟雷拉纳是第一个提供长达12周的针对跳蚤和蜱虫的口服咀嚼杀体外寄生虫药。一粒咀嚼片或一剂局部用溶液可提供广谱和持久的保护，在2小时内开始杀死跳蚤，并控制4种蜱虫(黑腿蜱，美洲犬蜱，棕色犬蜱和孤星蜱)。氟雷拉纳消除了已有的跳蚤感染，并阻止新病毒的发展，效果持续12周。氟雷拉纳完全控制着跳蚤产卵、幼虫发育和繁殖，即使是在亚杀虫剂的浓度下。在模拟的跳蚤横行的家庭环境中，对狗进行口服治疗是非常有效的。
氟雷拉纳
现有专利文献报道合成氟雷拉纳路线如路线1(WO2008122375A2，R＝Me；WO2009080250A2，R＝t-Bu；CN102149695A)所示。
路线1
在上述路线中，以相应的对醛基芳香羧酸为原料，经过酯化、羟胺肟化、取代&消去(得到腈氧化物)、环合、水解、酰胺缩合共计5步得到异噁唑啉类杀虫剂氟雷拉纳。
现有的专利文献对4-甲酰基-2-甲基苯甲酸的制备方法的报道并不多，其合成路线如路线2(CN104981154A，CN101910168A等)所示，
路线2
该路线氟雷拉纳中间体4-甲酰基-2-甲基苯甲酸的制备产率并不高，并且合成过程中使用了较为危险的试剂丁基锂，在安全生产方面存在风险，反应条件也难以控制，不易进行工业化生产。因此如何安全，低成本、高效地制备得到低杂质含量的噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体是有待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种反应条件温和，工业上易于实现，可以得到低杂质的噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供：
一种制备噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体的方法，其路线如下：
式中，R为H或保护基；其反应包括：
水解反应：将中间体1、碱溶于溶剂中反应；反应完成后调节pH使产物析出，过滤洗涤得到中间体2；
氧化反应：将中间体2溶于溶剂中，在氧化剂作用下进行羟基氧化反应，反应完成后有机溶剂萃取、浓缩得到中间体3。
在一些实例中，所述水解反应的反应温度为15℃～回流温度。
在一些实例中，所述水解反应的反应温度为50～60℃。
在一些实例中，水解反应的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或其混合物。
在一些实例中，水解反应完成后，调节pH至1～7。
在一些实例中，所述氧化反应的氧化剂选自溴素，二氧化锰，高锰酸钾，氯铬酸吡啶鎓(PCC)，过氧化氢，琼斯试剂，戴斯马丁氧化剂或其混合物。
在一些实例中，所述氧化反应的反应温度为15℃～100℃。
在一些实例中，所述氧化反应的反应温度为20～35℃。
本发明的第二个方面，提供：
一种制备氟雷拉纳的方法，包括按本发明第一个方面所述的方法制备得到4-甲酰基-2-甲基苯甲酸，进一步反应得到氟雷拉纳。
本发明的有益效果是：
本发明的一些实例，在制备4-甲酰基-2-甲基苯甲酸时，打破现有技术尽可能缩短反应操作的局限，先进行水解操作，之后再进行氧化反应，获得了一种反应条件温和，工业上易于实现，安全、环保，可以得到低杂质的噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体的制备方法。
具体实施方式
一种制备噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体的方法，其路线如下：
式中，R为H或保护基；其反应包括：
水解反应：将中间体1、碱溶于溶剂中反应；反应完成后调节pH使产物析出，过滤洗涤得到中间体2；
氧化反应：将中间体2溶于溶剂中，在氧化剂作用下进行羟基氧化反应，反应完成后有机溶剂萃取、浓缩得到中间体3。
R无特殊要求，可以是常用的羧基保护基或H，优选为H。
在一些实例中，所述水解反应的反应温度为15℃～回流温度。
在一些实例中，所述水解反应的反应温度为50～60℃。在这一反应下，可以获得更为高快的反应速度，同时也具有更好的收率。
在一些实例中，水解反应的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或其混合物。
在一些实例中，水解反应完成后，调节pH至1～7。
在一些实例中，所述氧化反应的氧化剂选自溴素，二氧化锰，高锰酸钾，氯铬酸吡啶鎓(PCC)，过氧化氢，琼斯试剂，戴斯马丁氧化剂或其混合物。
在一些实例中，所述氧化反应的反应温度为15℃～100℃。
在一些实例中，所述氧化反应的反应温度为20～35℃。
氧化反应使用的溶剂无特殊要求，能溶解反应物，同时不影响反应的进行即可。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：
水解反应
4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸的制备
1)在500ml圆底烧瓶中，依次加入水200ml，4-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸22.9g(0.1mol)，氢氧化钾14.03g(0.25mol)后温度升至50～60℃，继续反应2小时；
2)将反应液温度降至25～35℃，缓慢滴加盐酸至PH为1，继续搅拌30min；
3)过滤，滤饼用水淋洗；
4)在45～50℃条件下减压干燥得4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸15.94g，收率95.9％。
无需进一步处理，可直接投入后续反应。
MS(m/z)：[M-H]+＝165.24。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：12.75-12.70(s,1H)，7.85-7.80(d,1H)，7.21-7.16(m,2H)，5.32-5.29(m,1H)，4.55-4.49(d,2H)，2.50-2.47(s,3H)。
氧化反应
4-甲酰基-2-甲基苯甲酸的制备(氟雷拉纳中间体)
1)在500ml圆底烧瓶中，加入二氯甲烷280ml和4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸15.0g(0.09mol)，搅拌均匀后加入二氧化锰8.7g(0.1mol)，室温下下反应2小时；
2)过滤，溶液在45℃条件下减压蒸馏除掉溶剂，得4-甲酰基-2-甲基苯甲酸13.1g，收率89％
MS(m/z)：[M-H]+＝163.19。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.51(s,1H),10.06-10.03(s,1H)，8.02-7.99(d,1H)，7.77-7.71(m,2H)，2.66-2.62(s,3H)。
实施例2：
水解反应
4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸的制备
1)在500ml圆底烧瓶中，依次加入水100ml，甲醇100ml，4-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯12.2g(0.05mol)，氢氧化钠6.0g(0.15mol)后温度升至50～60℃，继续反应2小时；
2)将反应液温度降至25～35℃，缓慢滴加盐酸至PH为3，继续搅拌30min；
3)过滤，滤饼用水淋洗；
4)在45～50℃条件下减压干燥得4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸7.8g，收率94.2％。
无需进一步处理，可直接投入后续反应。
MS(m/z)：[M-H]+＝165.24。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：12.75-12.70(s,1H)，7.85-7.80(d,1H)，7.21-7.16(m,2H)，5.32-5.29(m,1H)，4.55-4.49(d,2H)，2.50-2.47(s,3H)。
氧化反应
4-甲酰基-2-甲基苯甲酸的制备(氟雷拉纳中间体)
1)在500ml圆底烧瓶中，加入二氯甲烷200ml和4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸11.5g(0.07mol)，搅拌均匀后加入戴斯马丁氧化剂46.7g(0.11mol)，室温下下反应2小时；
2)滴加饱和硫代硫酸钠溶液终止反应，静置分液，有机相层依次用水、15％食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，溶液在45℃条件下减压蒸馏除掉溶剂，得4-甲酰基-2-甲基苯甲酸10.5g，收率91％
MS(m/z)：[M-H]+＝163.19。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.51(s,1H),10.06-10.03(s,1H)，8.02-7.99(d,1H)，7.77-7.71(m,2H)，2.66-2.62(s,3H)。
实施例3：
水解反应
4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸的制备
5)在500ml圆底烧瓶中，依次加入水200ml，4-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸4.58g(0.02mol)，氢氧化钾2.81g(0.05mol)后温度升至50～60℃，继续反应2小时；
6)将反应液温度降至25～35℃，缓慢滴加盐酸至PH为4，继续搅拌30min；
7)过滤，滤饼用水淋洗；
8)在45～50℃条件下减压干燥得4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸3.15g，收率94.7％。
无需进一步处理，可直接投入后续反应。
MS(m/z)：[M-H]+＝165.24。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：12.75-12.70(s,1H)，7.85-7.80(d,1H)，7.21-7.16(m,2H)，5.32-5.29(m,1H)，4.55-4.49(d,2H)，2.50-2.47(s,3H)。
氧化反应
4-甲酰基-2-甲基苯甲酸的制备(氟雷拉纳中间体)
3)在500ml圆底烧瓶中，乙醇150ml和醋酸100ml，4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸6.6g(0.04mol)，搅拌均匀后室温滴加30％过氧化氢4.3g(0.04mol)，室温下下反应2小时；
4)在45℃条件下减压蒸馏除掉部分溶剂，加入二氯甲烷，依次用水、15％食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤；溶液在45℃条件下减压蒸馏除掉溶剂，得4-甲酰基-2-甲基苯甲酸5.78g，收率88.1％
MS(m/z)：[M-H]+＝163.19。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.51(s,1H),10.06-10.03(s,1H)，8.02-7.99(d,1H)，7.77-7.71(m,2H)，2.66-2.62(s,3H)
对比例1：CN104981154A公开了氟雷拉纳中间体的制备方法(详见说明书[0460]段)。
对比例2：CN101910168A公开了氟雷拉纳中间体的制备方法(详见说明书第292页)
不同工艺制备氟雷拉纳中间体4-甲酰基-2-甲基苯甲酸的比较情况如下：
由表中数据对比可知：
相比之前专利报道的反应条件(反应温度-78～25℃，溶剂为特殊处理的无水四氢呋喃)，本发明的路线反应更加温和，并且总产率更高。
目前现有的专利文献所报道的噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体的制备产率并不高并且路线单一，而使用本发明的方法，反应条件温和，收率高，产品质量高，避免了危险试剂的使用，一方面可以避免安全风险，易于实现工业化生产；另一方提高反应收率降低生产成本。

Claims (6)

1.一种制备噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体的方法，其路线如下：
式中，R为H或保护基；其反应包括：
水解反应：将中间体1、碱溶于溶剂中反应；反应完成后调节pH使产物析出，过滤洗涤得到中间体2；
氧化反应：将中间体2溶于溶剂中，在氧化剂作用下进行羟基氧化反应，所述氧化反应的氧化剂选自二氧化锰或戴斯马丁氧化剂，所述氧化剂的添加量为中间体2摩尔量的1.0～1.6倍，所述氧化反应的反应温度为20～35℃，所述溶剂为二氯甲烷，反应完成后有机溶剂萃取、浓缩得到中间体3。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述水解反应的反应温度为15℃～回流温度。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：水解反应的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或其混合物。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：水解反应完成后，调节pH至1～7。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述水解反应的反应温度为50～60℃。
6.一种制备氟雷拉纳的方法，其特征在于：按权利要求1～5任一项所述的方法制备得到其中间体4-甲酰基-2-甲基苯甲酸，进一步反应得到氟雷拉纳。
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