KR100525468B1 - 펜프록시메이트의 개선된 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 펜프록시메이트(fenpyroximate)의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 알칼리 염기 존재하에 5-할로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드를 페놀과 가열반응시켜 반응중간체로 사용되는 1,3-디메틸-5-페녹시-1H-피라졸-4-카브알데히드를 제조하거나; 또는 산 존재하에 4-할로메틸벤조산을 t-부탄올과 반응시켜 반응중간체로 사용되는 4-할로메틸벤조산 t-부틸에스테르를 제조하는 것을 특징으로 하며, 이러한 본 발명의 개선된 중간체 제법에 의하면, 최종 목적화합물인 하기 화학식 1의 펜프록시메이트를 기존의 방법에 비해 보다 온화한 조건하에서 고수율로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 살충제로 유용한 펜프록시메이트(fenpyroximate)를 보다 온화한 조건하에서 고수율로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
펜프록시메이트(하기 화학식 1의 4-(1,3-디메틸-5-페녹시-1H-피라졸-4-일메틸렌아미노옥시메틸)-벤조산 t-부틸에스테르)는 우리나라를 비롯한 일본, 중국, 동남아 지역의 벼농사에 많이 사용되고 있는 살충제로서 진드기 구제에 탁월한 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 그러나, 현재 펜프록시메이트는 전량 수입에 의존하고 있고 국내 수입액이 지난 5년 동안 연간 300만 달러를 나타내고 있어, 그의 개질된 합성공정이 확립되면, 수입대체 및 세계 시장 진출을 통한 무역해소에 크게 도움이 될 것으로 예상된다.
화학식 1
펜프록시메이트의 대표적인 제조방법이 EP 특허공개 제 234045 A2 호에 개시되어 있는데, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 불활성 용매 중에서 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써; 또는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 불활성 용매 중에서 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시킴으로써 목적하는 펜프록시메이트를 제조한다.
상기 식에서, Y는 할로겐 원자이고, Z는 수소 원자 또는 알칼리 금속이다.
그러나, 상기 방법은, 반응원료로서 사용되는 화학식 2 또는 9의 피라졸 유도체 제조시, 피라졸 모체의 5-위치에 페녹시기를 도입시키는 단계에 있어서, 드라이(dry)한 조건 및 질소 대기조건을 필요로 하는 등 취급이 까다롭고 대량생산에 부적합한 수소화나트륨을 사용한다는 문제점을 갖는다.
또한, 상기 방법은, 반응원료로서 사용되는 화학식 3 또는 10의 벤조산 t-부틸에스테르 유도체 제조시, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 4-클로로메틸벤조산을 아실 클로라이드와 반응시켜 4-클로로메틸벤조일 클로라이드를 제조한 다음, 수분이 전혀 없는 용매 중에서 이를, 질소 분위기하에 부틸리튬과 t-부탄올을 반응시켜 생성된 t-부톡시리튬과 다시 반응시키는 등 복잡하고 까다로운 공정을 통해 에스테르화 반응을 달성한다는 문제점을 갖는다.
이에 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 반응원료로서 사용되는 피라졸 유도체 및 벤조산 t-부틸에스테르 유도체를 기존의 방법에 비해 보다 개선된 방법으로 제조함으로써 최종 목적화합물인 펜프록시메이트 또한 고수율로 간편하게 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 펜프록시메이트를 보다 온화한 조건하에서 고수율로 제조할 수 있는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, a) 유기용매 중에서 알칼리 염기 존재하에 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 가열반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
b-1) 불활성 용매 중에서 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시키거나, 또는 b-2) 유기용매 중에서 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조한 다음, 불활성 용매 중에서 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 펜프록시메이트의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서는 또한, a') 유기용매 중에서 산 존재하에 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및
b'-1) 불활성 용매 중에서 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 반응시키거나, 또는 b'-2) 유기용매 중에서 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조한 다음, 불활성 용매 중에서 화학식 10의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 펜프록시메이트의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서, X 및 Y는 할로겐 원자이고, Z는 수소 원자 또는 알칼리 금속이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 방법의 하나의 실시양태로서, 단계 a)에서, 수소화나트륨과 같은 강염기 존재하에서 까다로운 조건으로 반응을 수행하는 기존의 방법에 비해, 유기용매 중에서 알칼리 염기 존재하에 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 가열반응시킴으로써 화학식 2의 피라졸 유도체를 보다 용이하게 고수율로 제조하는 것을 특징으로 한다. 이때, 화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물 1.0 당량에 대하여 1.2 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.5 내지 2.0 당량의 양으로 사용할 수 있다.
단계 a)에서 출발물질로서 사용되는 화학식 4 및 5의 화합물은 통상적인 방법으로 용이하게 제조하거나 시판되는 것을 구입할 수 있다.
단계 a)에 사용가능한 알칼리 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산세슘을 들 수 있으며, 이들 중 수산화칼륨을 바람직하게 사용할 수 있다. 이때, 염기는 화학식 4의 화합물 1.0 당량에 대하여 1.2 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.5 내지 2.0 당량의 양으로 사용할 수 있다.
또한, 유기용매로는 통상적인 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드를 사용할 수 있다.
단계 a)는 110 내지 130℃ 범위에서 2 내지 5시간 동안 수행할 수 있으며, 단계 a)에 후속되는 단계 b-1) 또는 b-2)는 EP 특허공개 제 234045 A2 호에 개시된 방법을 근거로 하여 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 또다른 실시양태로서, 단계 a')에서, 벤조산 유도체를 에스테르화함에 있어서 까다로운 조건하에서 아실 클로라이드, 및 부틸리튬과 t-부탄올의 반응생성물인 t-부톡시리튬을 사용하는 등 복잡한 기존의 방법에 비해, 유기용매 중에서 산 존재하에 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 3의 벤조산 t-부틸에스테르 유도체를 보다 용이하게 제조하는 것을 특징으로 한다. 이때, 화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물 1.0 당량에 대하여 2 내지 10 당량, 바람직하게는 4 내지 6 당량의 양으로 사용할 수 있다.
단계 a')에서 출발물질로서 사용되는 화학식 6 및 7의 화합물은 통상적인 방법으로 용이하게 제조하거나 시판되는 것을 구입할 수 있다.
단계 a')에 사용가능한 산으로는 황산 및 질산을 들 수 있으며, 산은 화학식 6의 화합물 1.0 당량에 대하여 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 양으로 사용할 수 있다.
또한, 유기용매로는 통상적인 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디클로로에탄을 사용할 수 있다.
단계 a')는 상온 근처에서 16 내지 24시간 동안 수행할 수 있으며, 단계 a')에 후속되는 단계 b'-1) 또는 b'-2)는 EP 특허공개 제 234045 A2 호에 개시된 방법을 근거로 하여 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
이와 같은 본 발명의 방법에 의하면, 목적하는 펜프록시메이트를 기존의 방법에 비해 보다 온화한 조건하에서 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
1) 1,3-디메틸-5-페녹시-1H-피라졸-4-카브알데히드(화학식 2의 화합물)의 제조
5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드(38.3 mmol) 및 페놀(57.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40 ml)에 용해시킨 후, 여기에 수산화칼륨(57.5 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응액을 감압증류하여 용매를 제거하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 용매 층을 5% 수산화나트륨 수용액으로 2회 씻어 잔존하는 페놀을 제거하고 소금물로 1회 씻은 후, 유기층을 염화칼슘으로 건조시키고 용매를 제거하여, 표제 화합물(35 mmol, 수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ 9.52(s, 1H), 7.33-7.41(t, 2H), 7.13-7.21(t, 1H),
6.98-7.04(d, 2H), 3.64(s, 3H), 2.46(s, 3H).
2) 펜프록시메이트(화학식 1의 화합물)의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 1,3-디메틸-5-페녹시-1H-피라졸-4-카브알데히드 (1.00 g, 4.6 mmol) 및 4-아미노옥시메틸벤조산 t-부틸에스테르(1.03 g, 4.6 mmol)를 메탄올 10 ml에 넣은 후, 여기에 물 5 ml에 용해시킨 NaOH(0.28 g, 6.9 mmol)를 가하고 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응액을 감압증류하여 용매를 제거하고 생성된 고체를 헥산으로 씻어 불순물을 제거하여, 표제 화합물 1.28 g(3.0 mmol, 수율 66%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.93(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.26-7.33(m, 4H),
7.09-7.13(t, 1H), 6.86-6.88(d, 2H), 5.03(s, 2H), 3.59(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.59(s, 9H).
실시예 2
1) 4-클로로메틸벤조산 t-부틸에스테르(화학식 3의 화합물)의 제조
황산마그네슘(160 mmol), 디클로로에탄(160 ml) 및 황산(40 mmol)을 혼합하고 15분간 강하게 교반하였다. 이 혼합물에 4-클로로메틸벤조산(40 mmol)을 넣은 후, 적가 깔대기를 통해 t-부탄올(200 mmol)을 1시간 동안 적가하고 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압여과하여 황산마그네슘을 제거하고 디클로로메탄으로 씻었다. 이어, 소금물로 1회 씻고 중탄산나트륨 포화수용액으로 2회 씻고 소금물로 1회 씻은 후, 유기층을 염화칼슘으로 건조시키고 용매를 제거하여, 표제 화합물(28 mmol, 수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.97-8.01(d, 2H), 7.42-7.46(d, 2H), 4.61(s, 2H), 1.60(s, 9H).
2) 펜프록시메이트(화학식 1의 화합물)의 제조
1,3-디메틸-5-페녹시-1H-피라졸-4-카브알데히드 옥심(0.51 g, 2.2 mmol)을 DMSO(디메틸 설폭사이드) 5 ml에 넣고 KOH(160 mg, 2.9 mmol, 1.3 eq)를 넣고 30℃에서 30분간 교반한 다음, 여기에, DMSO 2.5 ml에 용해시킨 상기 단계 1)에서 제조된 4-클로로메틸벤조산 t-부틸에스테르(0.5 g, 2.2 mmol)를 가하고 50-60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응액에 물을 가한 후, 에틸아세테이트로 5회 추출하고 감압증류한 다음 메탄올로 재결정하여, 표제 화합물(1.6 mmol, 수율 73.2%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.93(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.26-7.33(m, 4H),
7.09-7.13(t, 1H), 6.86-6.88(d, 2H), 5.03(s, 2H), 3.59(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.59(s, 9H).
본 발명의 방법에 의하면, 반응중간체로서 사용되는 피라졸 유도체 및 벤조산 t-부틸에스테르 유도체의 제법을 개선함으로써 최종 목적화합물인 펜프록시메이트를 기존의 방법에 비해 보다 온화한 조건하에서 고수율로 제조할 수 있다.
Claims (11)
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- 유기용매 중에서 황산 또는 질산 존재하에 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물의 제조방법:화학식 3화학식 6화학식 7상기 식에서, Y는 할로겐 원자이다.
- 제 5 항에 있어서,화학식 7의 화합물을 화학식 6의 화합물 1.0 당량에 대하여 2 내지 10 당량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| US5081144A (en) * | 1989-04-07 | 1992-01-14 | Ube Industries, Ltd. | Pyrazoleoxime derivative and insecticide, acaricide and fungicide |
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2002
- 2002-11-26 KR KR10-2002-0073763A patent/KR100525468B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5081144A (en) * | 1989-04-07 | 1992-01-14 | Ube Industries, Ltd. | Pyrazoleoxime derivative and insecticide, acaricide and fungicide |
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| KR20040045982A (ko) | 2004-06-05 |
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