CN112679338A - 一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法，该中间体为4‑甲酰基‑萘‑1‑羧酸，与US6613942B1的合成路线相比。本发明一些实例的方法，通过探索，将
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法。
背景技术
阿福拉纳(Afoxolaner)，商品名尼可信(NexGard)，是勃林格殷格翰公司于2017年8月在中国上市的首款同时针对蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。其属于异恶唑啉类化合物，作用原理为通过抑制节肢动物GABA氯离子通道，进而神经高度兴奋导致死亡。目前中国宠物犬数量超过6200万只。犬类生性好动，容易感染各种寄生虫，对自身和饲主的健康都可能造成危害，因此需要一系列措施来驱杀寄生虫。服用阿福拉纳后两小时开始杀蚤致跳蚤无法产卵，避免了环境的污染，并可以持续五周有效预防跳蚤产卵，同时可驱杀8种常见蝉虫，效果持续1月以上。
4-甲酰基-萘-1-羧酸为合成阿福拉纳的关键中间体，其结构式为
关于该化合物的合成报道不多，专利US6613942B1(J.Med.Chem.2002,45,5755-5775)给出的具体路线如(路线1)所示：
该路线以4-(溴甲基)萘-1-羧酸为起始物，经溴代、水解、酯化、氧化和酯水解5步反应得到目标中间体。根据专利文献报道的收率，其中酯化反应收率仅有35％，总收率24％。
因此如何安全，低成本、高效地制备得到低杂质含量的噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体是有待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供：
一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法，所述中间体的结构式如式4所示，其合成路线如下：
包括如下反应：
氧化反应：将中间体3溶于溶剂中，在氧化剂作用下进行羟基氧化反应，反应完成后有机溶剂萃取、浓缩得到中间体4。
在一些实例中，氧化反应的反应温度为15℃～100℃。
在一些实例中，氧化反应的氧化剂选自溴素，二氧化锰，高锰酸钾，氯铬酸吡啶鎓PCC，琼斯试剂，过氧化氢，戴斯马丁氧化剂或其混合物。
在一些实例中，所述中间体3的合成路线如下：
式中，R为H或保护基，X为Cl，Br或I；包括如下反应：
卤代反应：将起始物1溶于溶剂中，加入卤代试剂进行卤代，反应完成后有机溶剂萃取、浓缩得到中间体2；
水解反应：将中间体2、碱溶于溶剂中混合反应；反应完成后调节pH使产物析出，过滤洗涤得到中间体3。
在一些实例中，卤代反应的反应温度为15℃～回流温度。
在一些实例中，卤代反应的卤代试剂选自溴素，碘，氯气，N-氯代丁二酰亚胺NCS，N-溴代丁二酰亚胺NBS，1,3-二氯-5,5-二甲基海因，1,3-二溴-5,5-二甲基海因或其混合物。
在一些实例中，所述卤代反应使用的溶剂为乙腈或二氯甲烷。
在一些实例中，所述卤代反应温度为50～60℃。
在一些实例中，所述卤代试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因或溴素。
在一些实例中，水解反应的反应温度为15℃～回流温度。
在一些实例中，水解反应的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或其混合物。
在一些实例中，水解反应完成后调节反应体系的pH至1～7。
本发明的第二个方面，提供：一种阿福拉纳的制备方法，包括按本发明第一个方面所述的方法制备得到4-甲酰基-萘-1-羧酸，之后进一步制备得到阿福拉纳。
本发明的有益效果是：
与US6613942B1的合成路线相比，本发明一些实例的方法，通过探索，将
反应步骤由3步缩短到1步，不仅可以得到纯度合格的噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体产品。在简化了中间体控制步骤的同时，提高了产品收率，更加易于工业化生产。
本发明一些实例的方法，优化了卤代反应，提高了收率，避免了繁琐复杂的后处理方式。
本发明一些实例的方法，有效缩减了噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的合成步骤，降低了噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的合成成本。
本发明一些实例的方法，反应条件简单温和，步骤少，工业上易于实现，可以得到低杂质的噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体及噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体。
本发明一些实例的方法，使用的原料安全，成本低廉，有效降低了生产成本。
具体实施方式
本发明的第一个方面，提供：
一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法，所述中间体的结构式如式4所示，其合成路线如下：
包括如下反应：
氧化反应：将中间体3溶于溶剂中，在氧化剂作用下进行羟基氧化反应，反应完成后有机溶剂萃取、浓缩得到中间体4。
在一些实例中，氧化反应的反应温度为15℃～100℃，优选的，氧化反应温度为20～35℃。这样可以避免加热，同时反应效率也较高。
在一些实例中，氧化反应的氧化剂选自溴素，二氧化锰，高锰酸钾，氯铬酸吡啶鎓PCC，琼斯试剂，过氧化氢，戴斯马丁氧化剂或其混合物。
在一些实例中，所述中间体3的合成路线如下：
式中，R为H或保护基，X为Cl，Br或I；包括如下反应：
卤代反应：将起始物1溶于溶剂中，加入卤代试剂进行卤代，反应完成后有机溶剂萃取、浓缩得到中间体2；
水解反应：将中间体2、碱溶于溶剂中混合反应；反应完成后调节pH使产物析出，过滤洗涤得到中间体3。
在一些实例中，卤代反应的反应温度为15℃～回流温度。
在一些实例中，所述卤代反应温度为50～60℃。
在一些实例中，卤代反应的卤代试剂选自溴素，碘，氯气，N-氯代丁二酰亚胺NCS，N-溴代丁二酰亚胺NBS，1,3-二氯-5,5-二甲基海因，1,3-二溴-5,5-二甲基海因或其混合物。
在一些实例中，所述卤代反应使用的溶剂为乙腈或二氯甲烷。实验数据表明，这两种溶剂可以更好地促进卤代反应，在本特定的反应过程中，能进一步提高卤代反应的得率。
在一些实例中，所述卤代试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因或溴素。实验数据表明，这两种卤代试剂在本特定的反应过程中，能进一步提高卤代反应的得率。
在一些实例中，水解反应的反应温度为15℃～回流温度。
在一些实例中，水解反应的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或其混合物。
在一些实例中，水解反应完成后调节反应体系的pH至1～7。
本发明的第二个方面，提供：一种阿福拉纳的制备方法，包括按本发明第一个方面所述的方法制备得到4-甲酰基-萘-1-羧酸，之后进一步制备得到阿福拉纳。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
卤代反应
4-(溴甲基)-萘-1-羧酸的制备
1)在500ml圆底烧瓶中，依次加入乙腈200ml，4-甲基-萘-1-羧酸26g(0.14mol)，1,3-二溴-5,5-二甲基海因60.04g(0.21mol)后温度升至50～60℃，继续反应3小时；
2)减压浓缩，二氯甲烷萃取，有机相层依次用水、15％食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，溶液在45℃条件下减压蒸馏除掉溶剂，得4-(溴甲基)萘-1-羧酸32.85g，收率88.5％。
MS(m/z)：[M-H]+＝264.32。1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ5.38(s,2H),7.75(m,3H),8.11(d,1H),8.44(d,1H),8.73(d,1H),13.41(brd s,1H)。
水解反应
4-(羟基甲基)-萘-1-羧酸的制备
3)在500ml圆底烧瓶中，依次加入水250ml，4-(溴甲基)萘-1-羧酸15.9g(0.06mol)，氢氧化钾8.4g(0.15mol)后温度升至50～60℃，继续反应2小时；
4)将反应液温度升至25～35℃，缓慢滴加盐酸至pH为3，继续搅拌30min；
5)过滤，滤饼用水淋洗；
6)在45～50℃条件下减压干燥得4-(羟基甲基)-萘-1-羧酸11.87g，收率97.8％。无需进一步处理，可直接投入后续反应。
MS(m/z)：[M-H]+＝201.06。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):8.87(d,1H),8.11-8.23(m,2H),7.65-7.77(m,3H),5.87(s,1H),δ4.99(s,2H)。
氧化反应
4-甲酰基-萘-1-羧酸的制备(阿福拉纳中间体)
7)在500ml圆底烧瓶中，加入二氯甲烷280ml和4-(羟基甲基)-萘-1-羧酸18.2g(0.09mol)，搅拌均匀后加入二氧化锰10.17g(0.12mol)，室温下下反应2小时；
8)过滤，溶液在45℃条件下减压蒸馏除掉溶剂，得4-甲酰基-2-甲基苯甲酸的制备16.1g，收率89.5％。
MS(m/z)：[M-H]+＝199.87。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.61(s,1H),9.19(d,1H)，8.74(d,1H),8.18-8.23(m,2H),δ7.71-7.75(m,2H)。
实施例2：
卤代反应
4-(溴甲基)-1-萘甲酸甲酯的制备
1)在500ml圆底烧瓶中，依次加入乙腈240ml，4-甲基-1-萘甲酸甲酯14.02g(0.07mol)，1,3-二溴-5,5-二甲基海因25.73g(0.09mol)后温度升至50～60℃，继续反应3小时；
2)减压浓缩，二氯甲烷萃取，有机相层依次用水、15％食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，溶液在45℃条件下减压蒸馏除掉溶剂，得4-(溴甲基)-1-萘甲酸甲酯17.45g，收率89.3％。
MS(m/z)：[M-H]+＝278.33。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:4.14(s,3H),4.88(s,2H),7.76(d,1H),7.57-7.69(m,2H),8.36(d,1H),8.15-8.18(m,1H),8.89-8.95(m,1H).
水解反应
4-(羟基甲基)-萘-1-羧酸的制备
3)在500ml圆底烧瓶中，依次加入水200ml，甲醇100ml，4-(溴甲基))-1-萘甲酸甲酯11.17g(0.04mol)，氢氧化钾6.73g(0.12mol)后温度升至50～60℃，继续反应2小时；
4)减压浓缩，二氯甲烷萃取，将反应液温度升至25～35℃，缓慢滴加盐酸至pH为2，继续搅拌30min；
5)过滤，滤饼用水淋洗；
6)在45～50℃条件下减压干燥得4-(羟基甲基)-萘-1-羧酸7.83g，收率96.8％。无需进一步处理，可直接投入后续反应。
MS(m/z)：[M-H]+＝201.06。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):8.87(d,1H),8.11-8.23(m,2H),7.65-7.77(m,3H),5.87(s,1H),δ4.99(s,2H)。
氧化反应
4-甲酰基-萘-1-羧酸的制备(阿福拉纳中间体)
7)在500ml圆底烧瓶中，加入二氯甲烷280ml和4-(羟基甲基)-萘-1-羧酸18.2g(0.09mol)，搅拌均匀后加入戴斯马丁氧化剂57.26g(0.14mol)，室温下下反应2小时；
8)滴加饱和硫代硫酸钠溶液终止反应，静置分液，有机相层依次用水、15％食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，过滤，溶液在45℃条件下减压蒸馏除掉溶剂，得4-甲酰基-2-甲基苯甲酸的制备15.8g，收率87.7％
MS(m/z)：[M-H]+＝199.87。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.61(s,1H),9.19(d,1H)，8.74(d,1H),8.18-8.23(m,2H),δ7.71-7.75(m,2H)。
实施例3：
卤代反应
4-(溴甲基)-萘-1-羧酸的制备
1)在500ml圆底烧瓶中，依次加入二氯甲烷310ml，4-甲基-萘-1-羧酸20.5g(0.11mol)，溴素26g(0.16mol)后温度升至50～60℃，继续反应2小时；
2)有机相层依次用水、15％食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，溶液在45℃条件下减压蒸馏除掉溶剂，得4-(溴甲基)萘-1-羧酸25.5g，收率87.5％
MS(m/z)：[M-H]+＝264.32。1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ5.38(s,2H),7.75(m,3H),8.11(d,1H),8.44(d,1H),8.73(d,1H),13.41(brd s,1H).
水解反应
4-(羟基甲基)-萘-1-羧酸的制备
3)在500ml圆底烧瓶中，依次加入水300ml，4-(溴甲基)萘-1-羧酸13.3g(0.05mol)，氢氧化钠6g(0.15mol)后温度升至50～60℃，继续反应2小时；
4)将反应液温度升至25～35℃，缓慢滴加盐酸至pH为6，继续搅拌30min；
5)过滤，滤饼用水淋洗；
6)在45～50℃条件下减压干燥得4-(羟基甲基)-萘-1-羧酸9.82g，收率97.1％。
无需进一步处理，可直接投入后续反应。
MS(m/z)：[M-H]+＝201.06。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):8.87(d,1H),8.11-8.23(m,2H),7.65-7.77(m,3H),5.87(s,1H),δ4.99(s,2H)
氧化反应
4-甲酰基-萘-1-羧酸的制备(阿福拉纳中间体)
7)在500ml圆底烧瓶中，加入乙醇150ml和醋酸100ml，4-(羟基甲基)-萘-1-羧酸8.1g(0.04mol)，搅拌均匀后室温滴加30％过氧化氢4.3g(0.04mol)，室温下下反应2小时；
8)过滤，在45℃条件下减压蒸馏除掉部分溶剂，加入二氯甲烷，依次用水、15％食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤；
9)在45～50℃条件下减压干燥得4-甲酰基-2-甲基苯甲酸的制备7.1g，收率88.3％
MS(m/z)：[M-H]+＝199.87。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.61(s,1H),9.19(d,1H)8.74(d,1H),8.18-8.23(m,2H),δ7.71-7.75(m,2H)。
对比例1：US6613942B1公开的阿福拉纳中间体的制备方法(373～374栏)或J.Med.Chem.2002,45,5755-5775公开的阿福拉纳中间体的制备方法(p5772左栏)。
对比例1合成路线以及收率
溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、AIBN引发，CCl4为溶剂，回流温度下反应，萃取剂乙酸乙酯。
本发明合成路线以及收率
注：收率数据取自：实施例1
根据路线以及产率对比：
通过优化，提高了卤代反应的收率，并且通过对路线的探索以及尝试，避免了现有文献专利报道的酯化步骤(公开报道的路线瓶颈，收率仅有35％)，本发明方法以77.5％的收率(对比例总收率24％)得到阿福拉纳中间体4-甲酰基-萘-1-羧酸，极大地提高了制备收率，在简化了中间体控制步骤的同时，提高了产品收率，降低生产成本，更加易于工业化生产。
目前现有的专利文献所报道的噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的制备产率并不高并且路线较长，而使用本发明的方法，反应条件温和，收率高，产品质量高，易于实现工业化生产；提高反应收率降低生产成本。
Claims (10)
1.一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法，所述中间体的结构式如式4所示，其合成路线如下：
包括如下反应：
氧化反应：将中间体3溶于溶剂中，在氧化剂作用下进行羟基氧化反应，反应完成后有机溶剂萃取、浓缩得到中间体4。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：氧化反应的反应温度为15℃～100℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：氧化反应的氧化剂选自溴素，二氧化锰，高锰酸钾，氯铬酸吡啶鎓PCC，琼斯试剂，过氧化氢，戴斯马丁氧化剂或其混合物。
4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于：所述中间体3的合成路线如下：
式中，R为H或保护基，X为Cl，Br或I；包括如下反应：
卤代反应：将起始物1溶于溶剂中，加入卤代试剂进行卤代，反应完成后有机溶剂萃取、浓缩得到中间体2；
水解反应：将中间体2、碱溶于溶剂中混合反应；反应完成后调节pH使产物析出，过滤洗涤得到中间体3。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：卤代反应的反应温度为15℃～回流温度。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：卤代反应的卤代试剂选自溴素，碘，氯气，N-氯代丁二酰亚胺NCS，N-溴代丁二酰亚胺NBS，1,3-二氯-5,5-二甲基海因，1,3-二溴-5,5-二甲基海因或其混合物。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
所述卤代反应使用的溶剂为乙腈或二氯甲烷；
所述卤代反应温度为50～60℃；
所述卤代试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因或溴素。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：水解反应的反应温度为15℃～回流温度。
9.根据权利要求或4所述的方法，其特征在于：水解反应的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或其混合物。
10.一种阿福拉纳的制备方法，包括按权利要求1～9任一项所述的方法制备得到4-甲酰基-萘-1-羧酸，之后进一步制备得到阿福拉纳。
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