CN115109005A - 一种2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的合成方法 - Google Patents

一种2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑(3‑环己基‑5‑甲基‑4,5‑二氢异恶唑‑5‑基)乙酸的合成方法，具体来讲步骤如下：3‑甲基‑3‑烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)反应后，得到2‑(3‑环己基‑5‑甲基‑4,5‑二氢异恶唑‑5‑基)乙酸式(Ⅳ)，再经水解后得到2‑(3‑环己基‑5‑甲基‑4,5‑二氢异恶唑‑5‑基)乙酸式(Ⅰ)。

Description

一种2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的合 成方法
技术领域
本发明涉及医药化工医药领域，具体地，发明涉及一种2-(3-环己基-5-甲基 -4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的合成方法。
背景技术
环吡酮胺，化学名为6-环己基-1-羟基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮2-氨基乙醇，由联邦德国药厂研制成功，作用机制是通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致真菌细胞死亡，对皮肤癣菌、酵母菌、霉菌等具有较强的抑菌和杀菌作用，渗透性强。在较高浓度还可以对各种放线菌、革兰阳性和革兰阴性菌及支原体、衣原体、毛滴虫、阴道滴虫和绿脓杆菌等也有一定抑制作用，其结构式如下：
Figure RE-GDA0003148034580000011
在原料药再评价与一致性再评价的大背景下，医药行业对原有的原料药进行了新一轮深入的研究，尤其是原料药及制剂中的相关杂质，而环吡酮胺EP中的杂质A即2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸式(Ⅰ)的合成未见文献报道，结构如下：
Figure RE-GDA0003148034580000012
为了推动对环吡酮胺更加深入的研究，本发明提供一种环吡酮胺EP中的杂质A即2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸式(Ⅰ)的合成方法，利用简单易得的3-甲基-3-烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)反应后，得到2- (3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸式(Ⅳ)，再经水解后得到2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸式(Ⅰ)。
本发明的具体合成路线概括如下：
Figure RE-GDA0003148034580000021
其中：
X为溴或氯
R为甲基，乙基，丙基或者苄基
为了实现该目的，具体包括以下步骤：
包括如下步骤(1)：
2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸酯式(Ⅳ)的制备
Figure RE-GDA0003148034580000022
X为溴或氯；R为甲基，乙基，丙基或者苄基
将3-甲基-3-烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)溶于有机溶剂1中，加入到磷酸盐缓冲溶液中，在一定温度下反应完全后，经后处理，得到2-(3- 环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸酯式(Ⅳ)。
包括如下步骤(2)：
2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸式(Ⅰ)的制备
Figure RE-GDA0003148034580000023
将得到的2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸酯式(Ⅳ)溶解到有机溶剂2中，加入碱溶液，在一定的温度下反应完全后，经后处理，得到2-(3- 环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸式(Ⅰ)。
在另一优选例中，所述有机溶剂1为丙酮、四氢呋喃、乙腈、DMF；3-甲基 -3-烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)用量的摩尔比为0.6：1.0～1：1.5；所述磷酸盐缓冲溶液的pH值为3～5；所述温度为0～60℃。
在另一优选例中，所述有机溶剂2为丙酮、四氢呋喃、乙腈，甲醇，乙醇， 2-甲基四氢呋喃；所述碱溶液为氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂溶液；所述温度为0～60℃。
在另一优选例中，3-甲基-3-烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)用量的摩尔比为0.7：1.0～1：1.4；所述磷酸盐缓冲溶液的pH值为3.5～4.5；所述温度为0～30℃。
在另一优选例中，所述温度为10～20℃。
在另一优选例中，所述温度为0～10℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)该方法的原料易得且价格低廉；
2)采用滴加方式，能够控制反应，副产物少；
3)由于产品副产物较少，所以仅需采用简单的后处理，但收率高且经济环保。
附图说明
图1是2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的1HNMR；
图2是2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的13C NMR；
图3是2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的IR spectrum。
具体实施方案
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
下面将通过实施例来更详细的描述本发明。
实施例1
(1)2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸乙酯的制备
19.3g氯代环己烷甲醛肟和12.8g 3-甲基-3-烯丁酸乙酯加入到100ml丙酮中，搅拌至溶解，控温15℃，缓慢滴加到pH3.5的1L磷酸盐缓冲溶液，滴加完毕后，控温25℃搅拌至反应完全，用二氯甲烷萃取，有机相合并浓缩，柱层析纯化得到2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸乙酯，收率91.9％，纯度98.7％。
(2)2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的制备
将10g 2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸乙酯溶解到100ml 乙醇中，控温8℃滴加1N的氢氧化钠溶液50ml，搅拌至反应完全，浓缩至一半体积，控温10℃用盐酸调节pH至加入2～2.5，用二氯甲烷萃取，浓缩，粗品用乙酸乙酯正己烷重结晶，得到2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸，收率98.9％，纯度99.7％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:10.2(s,1H),3.12-2.71(m, 2H),2.70(s,2H),2.41-2.34(m,1H),1.84-1.67(m,5H),1.51(s,3H),1.36-1.18(m, 5H)。13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:174.9,164.0,82.7,46.0,43.7,37.4,30.3(CH2 x 2),25.8,25.7(CH2 x 2),25.4。
实施例2
(1)2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸甲酯的制备
10.3g溴代环己烷甲醛肟和5.7g 3-甲基-3-烯丁酸甲酯加入到50ml乙腈中，搅拌至溶解，控温20℃，缓慢滴加到pH4的500mL磷酸盐缓冲溶液，滴加完毕后，控温25℃搅拌至反应完全，用二氯甲烷萃取，有机相合并浓缩，柱层析纯化得到2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸乙酯，收率92.1％，纯度 98.6％。
(2)2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的制备
将9g 2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸甲酯溶解到50ml 2- 甲基四氢呋喃中，控温10℃滴加1.5N的氢氧化锂溶液30ml，搅拌至反应完全，，控温10℃用盐酸调节pH至加入2～2.5，用2-甲基四氢呋喃萃取，干燥浓缩，粗品用乙酸乙酯正己烷重结晶，得到2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基) 乙酸，收率94.9％，纯度99.7％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:10.2(s,1H), 3.12-2.71(m,2H),2.70(s,2H),2.41-2.34(m,1H),1.84-1.67(m,5H),1.51(s,3H), 1.36-1.18(m,5H)。13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:174.9,164.0,82.7,46.0,43.7, 37.4,30.3(CH2 x 2),25.8,25.7(CH2 x 2),25.4。
实施例3
(1)2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸苄酯的制备
10.3g溴代环己烷甲醛肟和9g 3-甲基-3-烯丁酸苄酯加入到50ml四氢呋喃中，搅拌至溶解，控温30℃，缓慢滴加到pH4.5的600mL磷酸盐缓冲溶液，滴加完毕后，控温25℃搅拌至反应完全，用二氯甲烷萃取，有机相合并浓缩，柱层析纯化得到2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸乙酯，收率95.1％，纯度98.4％。
(2)2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的制备
将12g 2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸苄酯溶解到50ml 2- 甲醇中，控温10℃滴加1.5N的氢氧化钾溶液30ml，搅拌至反应完全，，控温10℃用盐酸调节pH至加入2～2.5，用二氯甲烷萃取，干燥浓缩，粗品用乙酸乙酯正己烷重结晶，得到2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸，收率96.3％，纯度99.3％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:10.2(s,1H),3.12-2.71(m,2H),2.70(s, 2H),2.41-2.34(m,1H),1.84-1.67(m,5H),1.51(s,3H),1.36-1.18(m,5H)。13C NMR (CDCl3,100MHz)δ:174.9,164.0,82.7,46.0,43.7,37.4,30.3(CH2 x 2),25.8,25.7 (CH2 x 2),25.4。
实施例4
(1)2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸甲酯的制备
8g氯代环己烷甲醛肟和7g 3-甲基-3-烯丁酸甲酯加入到30ml丙酮中，搅拌至溶解，控温10℃，缓慢滴加到pH4的300mL磷酸盐缓冲溶液，滴加完毕后，控温35℃搅拌至反应完全，用二氯甲烷萃取，有机相合并浓缩，柱层析纯化得到2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸甲酯，收率96.3％，纯度98.1％。
(2)2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的制备
将9g 2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸甲酯溶解到30ml 2- 甲醇中，控温8℃滴加2N的氢氧化锂溶液30ml，搅拌至反应完全，，控温10℃用盐酸调节pH至加入2～2.5，用二氯甲烷萃取，干燥浓缩，粗品用二氯甲烷正己烷重结晶，得到2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸，收率98.9％，纯度99.0％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:10.2(s,1H),3.12-2.71(m,2H),2.70(s, 2H),2.41-2.34(m,1H),1.84-1.67(m,5H),1.51(s,3H),1.36-1.18(m,5H)。13C NMR (CDCl3,100MHz)δ:174.9,164.0,82.7,46.0,43.7,37.4,30.3(CH2 x 2),25.8,25.7 (CH2 x 2),25.4。
对比例1：
1)将实施例1中的滴加改成一次性加入，其他条件相同，步骤1收率为 85.3％，纯度90.2％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.一种2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的合成方法，其特征在于以3-甲基-3-烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)为原料，经环合反应和水解反应制得2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸式(Ⅰ)；
Figure FDA0002988196540000011
具体合成路线如下：
Figure FDA0002988196540000012
其中：
X为溴或氯
R为甲基，乙基，丙基或者苄基。
2.根据权利要求1所述的2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤(1)：
2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸酯式(Ⅳ)的制备
Figure FDA0002988196540000013
X为溴或氯；R为甲基，乙基，丙基或者苄基；
将3-甲基-3-烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)溶于有机溶剂1中，加入到磷酸盐缓冲溶液中，在一定温度下反应完全后，经后处理，得到2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸酯式(Ⅳ)。
3.根据权利要求1所述的2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤(2)：
2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸式(Ⅰ)的制备
Figure FDA0002988196540000021
将得到的2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸酯式(Ⅳ)溶解到有机溶剂2中，加入碱溶液，在一定的温度下反应完全后，经后处理，得到2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸式(Ⅰ)。
4.根据权利要求2所述的2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的合成方法，其特征在于所述有机溶剂1为丙酮、四氢呋喃、乙腈、DMF；3-甲基-3-烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)用量的摩尔比为0.6：1.0～1：1.5；所述磷酸盐缓冲溶液的pH值为3～5；所述温度为0～60℃。
5.根据权利要求3所述的2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的合成方法，其特征在于步骤(2)中，所述有机溶剂2为丙酮、四氢呋喃、乙腈，甲醇，乙醇，2-甲基四氢呋喃；所述碱溶液为氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂溶液；所述温度为0～60℃。
6.根据权利要求4所述的2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的合成方法，其特征在于3-甲基-3-烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)用量的摩尔比为0.7：1.0～1：1.4；所述磷酸盐缓冲溶液的pH值为3.5～4.5；所述温度为0～30℃。
7.根据权利要求4所述的2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的合成方法，其特征在于所述温度为10～20℃，优选为12～18℃，
8.根据权利要求5所述的2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的合成方法，其特征在于所述温度为0～10℃。
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