CN115108933B - 一种拉科酰胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种拉科酰胺的合成方法。这种合成方法以丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯为起始原料，与苄胺选择性氨解后得到3‑(苄基氨基)‑3‑氧代丙酸叔丁酯；3‑(苄基氨基)‑3‑氧代丙酸叔丁酯与卤代甲基甲基醚反应后生成3‑(苄基氨基)‑2‑(甲氧基甲基)‑3‑氧代丙酸，3‑(苄基氨基)‑2‑(甲氧基甲基)‑3‑氧代丙酸经Curtius重排反应的得到2‑氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺，2‑氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺经不对称诱导转换得到(R)‑2‑氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺，(R)‑2‑氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺与乙酸酐反应得到拉科酰胺。本发明与传统合成方法相比，具有原料易得、成本低廉、反应易控、后处理简单、避免使用甲基化试剂、总体收率高、光学纯度高、经济环保等优点。

Description

一种拉科酰胺的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其是一种治疗癫痫和神经性疼痛的药物拉科酰胺的合成方法。
背景技术
拉科酰胺(lacosamide)是由比利时优时比公司(UCB Pharma)的子公司施瓦茨法姆制药公司(Schwarz Pharma)开发的一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂。NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸。因此拉科酰胺是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物，它可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22(CRMP22)，而CRMP22可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。
拉科酰胺于2008年9月和2009年5月依次获得欧盟和美国FDA批准，用于≥16岁癫痫患者有或无继发性全面发作的部分癫痫发作治疗辅助治疗。
目前文献报道合成拉科酰胺的方法主要有以下几种：
以D-丝氨酸为起始物料，经Boc保护，再用硫酸二甲酯进行甲基化，通过氯甲酸酯与酸形成混酸酐，与苄胺进行缩合反应，在盐酸作用下脱Boc保护和醋酸酐进行乙酰化合成拉考沙胺，此路线是经典的合成路线之一，也是目前常用的产业化工艺路线之一，具体路线如下：
该路线使用了硫酸二甲酯作为甲基化试剂，反应完后需要用大量的酸去中和，产生大量废水；脱保护使用了大量的盐酸，反应完后需要大量的碱去中和，产生大量废水，整个路线以手性氨基酸为起点，成本较高，废水量大，环保以及能源需求高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中之不足，提供一种拉科酰胺的合成方法，该方法使用简单易得的原料，通过Curtius重排构建消旋取代氨基酸，氨基酸通过不对称诱导转化为单一构型，可以有效的将对映异构体转化为目标产物。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种拉科酰胺的合成方法，该合成反应路线如下：
其中：R为甲基或乙基；X为氯、溴或碘。
进一步地，该合成方法具体包括如下步骤：
步骤S1、3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)的制备：
将丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯式(Ⅱ)溶于第一溶剂中，加入苄胺，反应完全后，经过后处理，得到3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)；上述反应路线如下：
其中，R为甲基或乙基；
步骤S2、3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸式(Ⅳ)的制备：
将3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)溶到第二溶剂中，降温后加入碱，搅拌后加入X-甲基甲基醚，反应完全后，加入酸调节pH值至8～9，有机层加入盐酸继续调节pH值小于1，反应完全，经过后处理得到3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸式(Ⅳ)；上述反应路线如下：
其中，X为氯、溴或碘；
步骤S3、2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅴ)的制备：
将3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸式(Ⅳ)加入到第三溶剂中，与叠氮试剂进行Curtius重排，反应完全后，经过后处理得到2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅴ)；上述反应路线如下：
步骤S4、(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅵ)的制备：
将2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅴ)和催化剂醛加入到第四溶剂中，加入手性诱导剂进行不对称诱导转换，反应完全后，经过后处理得到(R)2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅵ)；上述反应路线如下：
步骤S5、拉科酰胺式(Ⅰ)的制备：
将(R)2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅵ)加入到第五溶剂中，加入乙酸酐，反应完全后，经过后处理得到拉科酰胺式(Ⅰ)；上述反应路线如下：
进一步地，所述步骤S1中第一溶剂为甲醇或乙醇；丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯式(Ⅱ)与苄胺的摩尔比为1：1～1：1.2，优选为1：1.01～1：1.15；反应温度为0～40℃，优选为5～35℃。
进一步地，所述步骤S2中第二溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；降温的温度为-5～20℃，优选为-5～10℃；碱为碳酸钾、碳酸铯、钠氢、叔丁醇钠或叔丁醇钾；X-甲基甲基醚与3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)的摩尔比为1：1～1.3：1，优选为1.05：1～1.2：1；调节pH值至8～9的酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或草酸。
进一步地，所述步骤S3中第三溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；叠氮试剂为叠氮钠、三甲基硅叠氮或叠氮磷酸二苯酯。
进一步地，所述步骤S4中第四溶剂为甲醇、乙醇、水或其混合物；醛为苯甲醛或取代苯甲醛；醛与2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅴ)的摩尔比为0.01：1～0.1：1，优选为0.01：1～0.09：1；手性诱导剂为D-酒石酸或D-苹果酸。
进一步地，所述步骤S5中第五溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、水和二氯甲烷的一种或几种；反应温度为0～40℃，优选为0～30℃；乙酸酐与(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅵ)的摩尔比为1：1～2：1，优选为1.1：1～1.3：1。
本发明的有益效果是：本发明设计合理，操作简便，以丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯为起始原料，与苄胺选择性氨解后得到3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯；3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯与卤代甲基甲基醚反应后生成3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸，3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸经Curtius重排反应的得到2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺经不对称诱导转换得到(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与乙酸酐反应得到拉科酰胺；本发明与传统合成方法相比，具有原料易得、成本低廉、反应易控、后处理简单、避免使用甲基化试剂、总体收率高、光学纯度高、经济环保等优点，适合工业化生产。
具体实施方式
现在结合优选实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
一种拉科酰胺的合成方法，具体包括如下步骤：
步骤S1、3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯的制备：
174g丙二酸叔丁酯甲酯加入到1L的甲醇中，控温5～10℃，滴加110g苄胺，滴加完毕后搅拌至反应完全，减压回收溶剂，加入环己烷打浆，过滤得到白色固体249.3g 3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯，收率96.2％；
步骤S2、3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸的制备：
将218g 3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯加入到1L 2-甲基四氢呋喃中，控温-5～5℃，分批加入95.5g叔丁醇钠，加完后搅拌0.5～1小时，滴加氯甲基甲醚的2-甲基四氢呋喃溶液(77g/200mL)，搅拌至反应完全，用少许草酸水溶液调节pH值至8.5，加入水分层，有机层加入盐酸继续搅拌4～5小时，此过程保持pH值小于1，分液，有机层浓缩得到粗品；粗品经重结晶得到白色固体185.5g 3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸，收率89.4％；
步骤S3、2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的制备：
180g 3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸加入到700mL甲苯中，加入91.9g三乙胺，滴加219g叠氮磷酸二苯酯的甲苯溶液(500mL)，滴加完毕后搅拌30～40分钟后缓慢升温至60～65℃至反应结束，降温至室温后，加入200g水升温至60～65℃，保温2～3小时，降至室温后，加入100mL 1N的盐酸，分去有机层，水层用饱和碳酸钠调节pH值至9.5～10，二氯甲烷萃取，浓缩干燥，得到137.5g 2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，收率87％；
步骤S4、(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的制备：
120g 2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺加入到120mL甲醇中，加入1.2g苯甲醛，升温至60～65℃，滴加86gD-酒石酸的甲醇溶液(120mL)，滴加完毕后，继续保温2～3小时，降温至20℃以下，过滤收集滤饼，母液套用，滤饼用饱和碳酸钠调节pH值至9.5～10，二氯甲烷萃取，浓缩干燥，得到110.5g(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，收率92.08％，光学纯度99.8％；
步骤S5、拉科酰胺式的制备：
100g(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺加入到500mL二氯甲烷中，控温0～10℃滴加54g乙酸酐，滴加完毕后搅拌至反应结束，加入饱和碳酸氢钠，调节pH至7-8，有机层干燥浓缩，得到粗品拉科酰胺，粗品经乙酸乙酯重结晶到纯品103.7拉科酰胺，收率86.3％，化学纯度99.9％，光学纯度99.9％。1HNMR(400MHz，DMSO),δ8.49(t,1H),8.09(d,1H),7.35-7.17(m,5H),4.48(m,1H),4.28(d,2H),3.51(m,2H),3.25(s,3H),1.88(s,3H)。
实施例2
一种拉科酰胺的合成方法，具体包括如下步骤：
步骤S1、3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯的制备：
188g丙二酸叔丁酯乙酯加入到1L的乙醇中，控温5～10℃，滴加112g苄胺，滴加完毕后搅拌至反应完全，减压回收溶剂，加入环己烷打浆，过滤得到白色固体251.6g 3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯，收率97.1％；
步骤S2、3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸的制备：
将218g 3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯加入到1L 2-甲基四氢呋喃中，控温0～5℃，加入66g碳酸钾，加完后搅拌10分钟，滴加溴甲基甲醚的2-甲基四氢呋喃溶液(116g/300mL)，搅拌至反应完全，用少许盐酸调节pH至8.5，加入水分层，有机层加入盐酸继续搅拌4～5小时，此过程保持pH值小于1，分液，有机层浓缩得到粗品；粗品经打浆得到白色固体187.1g 3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸，收率90.2％；
步骤S3、2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的制备：
180g 3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸加入到700mL甲苯中，加入91.9g三乙胺，滴加219g叠氮磷酸二苯酯的甲苯溶液(500mL)，滴加完毕后搅拌30～40分钟后缓慢升温至60～65℃至反应结束，降温至室温后，加入200g水升温至60～65℃，保温2～3小时，降至室温后，加入100mL1N的盐酸，分去有机层，水层用饱和碳酸钠调节pH值至9.5～10，二氯甲烷萃取，浓缩干燥，得到137.5g 2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，收率87％；
步骤S4、(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的制备：
120g 2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺加入到120mL乙醇中，加入2g 5-溴苯甲醛，升温至60～65℃，滴加86g D-酒石酸的乙醇溶液(120mL)，滴加完毕后，继续保温2～3小时，降温至20℃以下，过滤收集滤饼，母液套用，滤饼用饱和碳酸钠调节pH值至9.5～10，二氯甲烷萃取，浓缩干燥，得到111.8g(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，收率93.16％，光学纯度99.9％；
步骤S5、拉科酰胺的制备：
100g(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺加入到600mL乙酸乙酯中，控温0～10℃滴加54g乙酸酐，滴加完毕后搅拌至反应结束，加入饱和碳酸氢钠，调节pH值至7～8，有机层干燥浓缩，结晶得到粗品拉科酰胺，粗品再经乙酸乙酯结晶到纯品96.4拉科酰胺，收率80.2％，化学纯度99.9％，光学纯度99.9％。1HNMR(400MHz，DMSO),δ8.49(t,1H),8.09(d,1H),7.35-7.17(m,5H),4.48(m,1H),4.28(d,2H),3.51(m,2H),3.25(s,3H),1.88(s,3H)。
以上说明书中描述的只是本发明的具体实施方式，各种举例说明不对本发明的实质内容构成限制，所属技术领域的普通技术人员在阅读了说明书后可以对以前所述的具体实施方式做修改或变形，而不背离发明的实质和范围。

Claims (7)

1.一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：该合成反应路线如下：
其中：R为甲基或乙基；X为氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：该合成方法具体包括如下步骤：
步骤S1、3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)的制备：
将丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯式(Ⅱ)溶于第一溶剂中，加入苄胺，反应完全后，经过后处理，得到3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)；上述反应路线如下：
其中，R为甲基或乙基；
步骤S2、3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸式(Ⅳ)的制备：
将3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)溶到第二溶剂中，降温后加入碱，搅拌后加入X-甲基甲基醚，反应完全后，加入酸调节pH值至8～9，有机层加入盐酸继续调节pH值小于1，反应完全，经过后处理得到3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸式(Ⅳ)；上述反应路线如下：
其中，X为氯、溴或碘；
步骤S3、2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅴ)的制备：
将3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸式(Ⅳ)加入到第三溶剂中，与叠氮试剂进行Curtius重排，反应完全后，经过后处理得到2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅴ)；上述反应路线如下：
步骤S4、(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅵ)的制备：
将2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅴ)和催化剂醛加入到第四溶剂中，加入手性诱导剂进行不对称诱导转换，反应完全后，经过后处理得到(R)2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅵ)；上述反应路线如下：
步骤S5、拉科酰胺式(Ⅰ)的制备：
将(R)2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅵ)加入到第五溶剂中，加入乙酸酐，反应完全后，经过后处理得到拉科酰胺式(Ⅰ)；上述反应路线如下：
3.根据权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中第一溶剂为甲醇或乙醇；丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯式(Ⅱ)与苄胺的摩尔比为1：1～1：1.2；反应温度为0～40℃。
4.根据权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中第二溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；降温的温度为-5～20℃；碱为碳酸钾、碳酸铯、钠氢、叔丁醇钠或叔丁醇钾；X-甲基甲基醚与3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)的摩尔比为1：1～1.3：1；调节pH值至8～9的酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或草酸。
5.根据权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中第三溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或DMF；叠氮试剂为叠氮钠、三甲基硅叠氮或叠氮磷酸二苯酯。
6.根据权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤S4中第四溶剂为甲醇、乙醇、水或其混合物；醛为苯甲醛或取代苯甲醛；醛与2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅴ)的摩尔比为0.01：1～0.1：1；手性诱导剂为D-酒石酸或D-苹果酸。
7.根据权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤S5中第五溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、水和二氯甲烷的一种或几种；反应温度为0～40℃，乙酸酐与(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅵ)的摩尔比为1：1～2：1。
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