JP2024510792A - 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物 - Google Patents

抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物 Download PDF

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Abstract

本開示は、核内ステロイド受容体結合剤に由来する抗がん化合物、それを含有する生成物、ならびにそれらを使用および調製する方法に関する。同様に、表１の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供される。同様に、本明細書に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む組成物も提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０２１年３月２３日出願の米国仮特許出願第６３／１６５，０８７号の利益を主張し、その各々は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
背景
トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼの作用を遮断する化学化合物であり、これは、２種の幅広いサブタイプ、すなわちトポイソメラーゼＩ型（ＴｏｐＩ）およびトポイソメラーゼＩＩ型（ＴｏｐＩＩ）に分けられる。トポイソメラーゼは、真核細胞内で一本鎖および二本鎖ＤＮＡの開裂を媒介して、スーパーコイルを緩和してカテナンをほどき、染色体を濃縮するので、細胞の再生成およびＤＮＡの組織化に重要な役割を果たす。トポイソメラーゼ阻害剤は、これらの必須の細胞プロセスに影響を及ぼす。いくつかのトポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼが、ＤＮＡ鎖の切断を行うのを阻止する一方、他の阻害剤は、トポイソメラーゼ－ＤＮＡ複合体と会合し、トポイソメラーゼ機構の再ライゲーションステップを阻止する。これらのトポイソメラーゼ－ＤＮＡ－阻害剤複合体が引き起こす未修復一本鎖および二本鎖ＤＮＡの切断がアポトーシスおよび細胞死をもたらし得るので、上記の複合体は、細胞毒性剤となる。トポイソメラーゼ阻害剤は、アポトーシスを誘発するこの能力が理由で、感染性細胞およびがん性細胞に対する治療剤として大きな関心が寄せられている。
カンプトテシン（ＣＰＴ）は、トポイソメラーゼ毒である。カンプトテシンは、伝統的な漢方薬におけるがん治療として使用されている中国の在来木であるＣａｍｐｔｏｔｈｅｃａ ａｃｕｍｉｎａｔａ（カンレンボク、ハッピーツリー）の樹皮および幹から単離された。ＣＰＴは、予備臨床試験において、とりわけ、胸部、卵巣、結腸、肺および胃のがんに対して、著しい抗がん作用を示した。しかし、カンプトテシンは、溶解度が低く、治療的に使用される場合、有害作用が報告されており、したがって、合成および医薬品化学者は、良好な結果を伴う、化学的性質の利益を増大させる、カンプトテシンおよび様々な誘導体の多数の合成を開発してきた。４種のＣＰＴ類似体、すなわちトポテカン、イリノテカン、ベロテカンおよびトラスツズマブデルキシテカンが承認され、現在、がん化学療法に使用されている。カンプトテシンはまた、抗腫瘍剤であることに加え、ＨＩＶを含めた多数のレトロウイルスに見出されるウイルス感染因子の自己会合を妨げるので、抗ＨＩＶ活性も示す。
将来、ループス、稀有な脳障害、敗血症、ならびにウイルス感染およびトリパノソーマ感染を含めた、トポイソメラーゼ毒の多数の代替的使用も得られている可能性が高い。Ｔｏｐ１のさらなる役割（新規に発見された調節性機能など）が明らかになり、Ｔｏｐ１は引き続き、疾患状態への関与が示唆されるので、新規な創薬（および薬物の適応外使用）の取り組みは、今後も何年もの間、続くであろう。
要約
核内ペイロード（例えば、トポイソメラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ毒、またはその類似体）および核内受容体標的化エピトープを含む化合物が本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物は、細胞内の核内受容体に結合し、その核内ペイロードを有する化合物が核に蓄積することを可能にするように設計される。理論によっても拘泥されることを望むものではないが、利用性の強化された潜在的な様式の１つは、本手法が、単に効力が改善されるだけでなく、細胞型の選択性を有して、より高い治療指数に向けて働く化合物を提供することができることである。しかし、本化合物は、以下に限定されないが、核内における受動的局在化などの、他の様式によって活性化され得る可能性がある。
さらに、本明細書に記載の化合物は、核内ペイロードの標的化送達を提供する。本化合物は、腫瘍組織を標的とすると共に、その内に局在化する。少なくとも１つの核内ペイロードに共有結合している、核内ステロイド受容体標的化エピトープなどの少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープを含む化合物の核への輸送は、核における核内ペイロードの蓄積を可能にし、腫瘍細胞死を増強することができる。そうすることにより、本開示に記載の化合物は、優れた有効性を示し得る。さらに、本開示に記載の化合物は、ステロイド受容体陽性細胞などの核内受容体陽性細胞の核内に蓄積することにより、特定の核内ステロイド受容体を発現しない細胞を温存し、したがって副作用を低減することができる。
ある特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Ａ１－（Ｌ１－Ｂ１）ｍ’ Ｉ
Ａ１－Ｌ１－（Ｂ１）ｍ’ ＩＩ
Ａ１－Ｌ１－Ｂ１ ＩＩＩ
式中、
Ａ１は、核内ペイロード（すなわち、トポイソメラーゼ阻害剤）であり、
ｍは、１、２または３であり、
Ｂ１はそれぞれ、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
Ｌ１はそれぞれ、独立して、共有結合または連結部分である。
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Ａ１－Ｌ１－Ｂ１ ＩＩＩ
式中、
Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、
Ｌ１は、共有結合または連結部分であり、
Ａ１は、トポイソメラーゼ阻害剤である。
同様に、表１の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
同様に、本明細書に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む組成物も提供される。
がんを治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載される化合物または組成物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。がんは、限定されないが、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、ワンデンストレームマクログロブリン血症、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚がん、絨毛性新生物、または前立腺癌腫などの血液がん、肺がん、乳がん、ファロピウス管がん、脳がん、頭頸部がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん、または皮膚がんであり得る。
同様に、がんを治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載の化合物もしくは組成物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、がんは、神経芽細胞腫、脳幹神経膠腫、ユーイング肉腫、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫、子宮内膜がんまたは乏突起神経膠腫である。
同様に、神経遺伝疾患または障害を治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載の化合物もしくは組成物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、神経遺伝疾患または障害は、アンジェルマン症候群である。
同様に、乳がんを治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載の化合物もしくは組成物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、乳がんは、ホルモン受容体－ポジティブ転移性乳がんである。
同様に、前立腺がんを治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載の化合物もしくは組成物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、乳がんは、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である。
がんを治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、追加の化学療法剤と組み合わせて、それを必要とする個体に投与することが含まれる。
詳細な説明
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を説明する。しかし、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されていることが認識されるべきである。
１．定義
本明細書で使用される場合、以下の語、句、および記号は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、概して以下に記載される意味を有することを意図する。
「約」という用語は、指定された値の±１％、±３％、±５％、または±１０％の変動を指す。例えば、「約５０」は、いくつかの実施形態では、４５～５５の範囲を含み得る。整数範囲の場合、「約」という用語は、範囲の両端に列挙された整数よりも大きいおよび／または小さい１つまたは２つの整数を含み得る。本明細書で別段の指示がない限り、「約」という用語は、個々の成分、組成物、または実施形態の機能に関して同等である、列挙された範囲に近接する値、例えば、重量パーセントを含むことを意図する。また、単数形の「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つ以上の化合物および当業者に既知のそれらの等価物への言及を含む。
「アルキル」は、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ１～Ｃ１０またはＣ１～１０は、１～１０個の炭素を意味する）を有する、一価の直鎖状および分岐状の飽和炭化水素構造およびその組合せを指し、これを含む。１～２０個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」）を有するものが、具体的なアルキル基である。一実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」）、１～８個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）、３～８個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ８アルキル」）、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ５アルキル」）または１～４個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）を有するものである。アルキルの例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ホモログ、および例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの異性体などの基が含まれる。
「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのオレフィン性不飽和部位（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃ部分を有する）を有しており、かつ指定した炭素原子数（すなわち、Ｃ２～Ｃ１０またはＣ２～１０は、２～１０個の炭素原子を意味する）を有する一価の直鎖状もしくは分岐状の不飽和炭化水素鎖、またはその組合せを指す。アルケニル基は、「シス」もしくは「トランス」立体配置、または代替として、「Ｅ」もしくは「Ｚ」立体配置にあり得る。具体的なアルケニル基は、２～２０個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ２０アルケニル」）を有するもの、２～８個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）を有するもの、２～６個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）を有するもの、または２～４個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」）を有するものである。アルケニルの例には、以下に限定されないが、エテニル（またはビニル）、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル（またはアリル）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニル、ホモログおよびそれらの異性体などの基などが含まれる。
「アルキレン」とは、本明細書で使用される場合、二原子価を有するが、アルキルと同じ残基を指す。具体的なアルキレン基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ５アルキレン」）、１～４個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ４アルキレン」）または１～３個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ３アルキレン」）を有するものである。アルキレンの例には、以下に限定されないが、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などの基が含まれる。同様に、用語「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「シクロアルキレン」、「ヘテロシクリレン」、「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」とは、それぞれ、本明細書で定義されているアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール残基を指すが、二原子価を有する。
「アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアセチレン性不飽和部位（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有する）を有しており、かつ指定した炭素原子数（すなわち、Ｃ２～Ｃ１０またはＣ２～１０は、２～１０個の炭素原子を意味する）を有する一価の直鎖状もしくは分岐状の不飽和炭化水素鎖またはその組合せを指す。具体的なアルキニル基は、２～２０個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ２０アルキニル」）を有するもの、２～８個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ８アルキニル」）を有するもの、２～６個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」）を有するもの、または２～４個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ４アルキニル」）を有するものである。アルキニルの例には、以下に限定されないが、エチニル（またはアセチレニル）、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（またはプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、ホモログおよびそれらの異性体などの基を含む。
「アミノ」とは、式－Ｎ（ＲＮ）２のアミンを指し、ＲＮはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、１つまたは複数（例えば、１～５つまたは１～３つ）の置換基（例えば、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシ）などによって、必要に応じて置換されている。
「アリール」とは、多不飽和芳香族炭化水素基を指し、これを含む。アリールは、追加の縮合環（例えば、１～３つの環）を含有することがある。一変形例では、アリール基は、６～１４個の環状炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アリールは、６～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１２アリール）または６～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１０アリール）を有する。アリール基の例には、以下に限定されないが、フェニル、ナフチルなどが含まれる。アリールは、決して、以下に定義されるヘテロアリールを包含せず、ヘテロアリールと重複もしないことが理解される。１つまたは複数のアリール基がヘテロアリールと縮合している場合、生じる環系はヘテロアリールであることが理解される。１つまたは複数のアリール基が、ヘテロシクリルと縮合している場合、生じる環系はヘテロシクリルであることが理解される。
「カルボニル」とは、Ｃ＝Ｏ基を指す。
「シクロアルキル」とは、非芳香族であるが、指定した炭素原子数（例えば、Ｃ１～Ｃ１０は、１～１０個の炭素を意味する）を有する、完全に飽和な一不飽和または多不飽和であってもよい、環式炭化水素構造を指し、これを含む。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの１つの環、またはアダマンチルなどの複数の環からなることができる。１つより多い環を含むシクロアルキルは、縮合していてもよく、スピロであってもよく、もしくは架橋されていてもよく、またはそれらの組合せであってもよい。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）を有する。用語シクロアルキルは、分子の残りの部分への結合に関わりなく、アリール環に縮合していることがある、任意の非芳香族環を包含することが意図されることが理解される。シクロアルキルの例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、原子番号９～８５を有する、第１７族の系列の元素を指す。一部の実施形態では、ハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。残基が、１個より多いハロゲンによって置換されている場合、この残基は、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって呼ぶことができ（例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなど）、２個（「ジ」）または３個（「トリ」）ハロ基によって置換されているアリールおよびアルキルを指し、これらは、同じハロであってもよいが、必ずしも同じハロである必要はなく、したがって、４－クロロ－３－フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内にある。各水素がハロ基で置き換えられているアルキル基は、「パーハロアルキル」と称される。一部の実施形態では、パーハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（－ＣＦ３）である。同様に、「パーハロアルコキシ」とは、アルコキシ基であって、ハロゲンが、炭化水素中の各Ｈに置き換わり、アルコキシ基のアルキル部分を構成する、アルコキシ基を指す。パーハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）の１つ以上が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素およびヘテロ原子を有する非分岐状または分岐状飽和鎖を含む。例として、１、２、または３個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、以下に限定されないが、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－が含まれる。ヘテロアルキル基の例には、例えば、エーテル（例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）、チオエーテル（例えば、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３など）、スルホン（例えば、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）およびアミン（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３）などが含まれる。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルには、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子または１～４個の炭素原子；および１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子または１個のヘテロ原子が含まれる。
「ヘテロアリール」とは、１～１０個の環状炭素原子、ならびに以下に限定されないが、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む少なくとも１個の環状ヘテロ原子を有する、不飽和芳香族環式基を指し、これらを含み、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化されており、窒素原子（複数可）は、必要に応じて四級化されている。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、１～１０個の環状炭素原子および１～４個の環状ヘテロ原子を有する、不飽和芳香族環式基を含む。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５～１２員の環系、５～１０員の環系または５～６員の環系を含み、それぞれ、独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基は、環状炭素または環状ヘテロ原子において分子の残りの部分に結合し得る。少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環または縮合多環を有する任意の芳香族環は、分子の残りの部分への結合に関わりなく、ヘテロアリールと見なされる（すなわち、縮合環のいずれか１つを介する）。ヘテロアリールは、上で定義されているアリールを包含しないし、重複もしない。ヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドール、ベンゾチアジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニルなどが含まれる。
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、１～１０個の環状炭素原子、および窒素、硫黄または酸素などの１～４個の環状ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和非芳香族基を指し、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化されており、窒素原子（複数可）は、必要に応じて四級化されている。少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族環のいずれも、結合に関わりなく、ヘテロシクリルと見なされる（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる）ことが理解される。さらに、このヘテロシクリルという用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環を包含することが意図されており、上記の環は、分子の残りの部分への結合に関わりなく、アリール環またはヘテロアリール環に縮合していてもよい。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、３～１２員の環系、３～１０員の環系または５～６員の環系を含み、それぞれ、独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子を有する。１つより多い環を含む複素環は、縮合していてもよく、スピロであってもよく、もしくは架橋されていてもよく、またはそれらの任意の組合せであってもよい。ヘテロシクリル基の例には、以下に限定されないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニルなどが含まれる。
「オキソ」は、部分＝Ｏを指す。
「必要に応じて置換されている」は、別段の指定がない限り、ある基が、無置換であってもよく、またはその基に関して一覧表示されている置換基の１つもしくは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）によって置換されていてもよいことを意味し、置換基は、同じでもよく、または異なっていてもよく、但し、その基の正常な価数を超えないことを条件とする。一実施形態では、必要に応じて置換されている基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されている基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されている基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されている基は、４つの置換基を有する。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている基は、０～２つ、０～５つ、１～２つ、２～５つ、３～５つ、２～３つ、２～４つ、３～４つ、１～３つ、１～４つまたは１～５つの置換基を有する。
本明細書に記載の化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、および薬学的に許容される塩も提供される。
本明細書に開示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸については（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本開示は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学的に活性な（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を使用して分離され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分離が含まれる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」、および少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体を指す「ジアステレオマー」を含む。したがって、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、および水和物のものを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るもの（エナンチオマー形態（不斉炭素が不在の場合でさえも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む）が企図される。
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、化合物のいくつかはアトロプ異性体であってもよく、本開示の一部と見なされる。立体異性体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することもできる。
一部の化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されるかに関わらず、また互変異性体間の平衡の性質に関係なく、化合物は、当業者によって、アミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
「水和物」という用語は、本明細書に記載の化合物と水との組み合わせによって形成された複合体を指す。
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本開示の化合物との会合物または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図する。化合物のこれらの形態は、「同位体濃縮類似体」と称されることもある。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に示された構造を有する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているもの。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等の検出または撮像技法（薬物または基質組織分布アッセイを含む）において、または患者の放射性治療において有用であり得る。そのような化合物は、代謝に対する耐性の増加を示す場合があり、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与された場合、任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。そのような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって置き換えられている出発物質を用いることによって合成される。
本明細書に開示されるある特定の化合物は、１つ以上のイオン化可能な基（プロトンを除去することができる基（例えば、－ＣＯＯＨ）もしくは添加することができる基（例えば、アミン）、または四級化することができる基（例えば、アミン））を含む。そのような分子およびその塩のすべての可能なイオン形態は、本明細書の開示に個別に含まれることが意図される。本明細書に記載の化合物の塩に関して、当業者は、多種多様な利用可能な対イオンの中から適切なものを選択することができる。特定の用途では、塩の調製のために所与の陰イオンまたは陽イオンを選択することにより、その塩の溶解度を増加または減少させることができる。
本明細書で使用される場合、「生体切断不能な連結部分」という用語は、生理学的条件下で容易に加水分解されない連結部分を指すことを意図する。本明細書で使用される場合、「生体切断可能な連結部分」という用語は、生理学的条件下で容易に加水分解される連結部分を指すことを意図する。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの連結部分が、細胞内条件下（例えば、低ｐＨ）で加水分解される。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、制御されない細胞成長を特徴とする哺乳動物の疾患のクラスを指す。「がん」という用語は、「腫瘍」、「固形腫瘍」、「悪性腫瘍」、「過剰増殖」、および「新生物」という用語と交換可能に使用される。がんには、組織病理学的種類または浸潤の段階に関係なく、すべての種類の過剰増殖性成長、過形成性成長、腫瘍性成長、がん性成長または発がん過程、転移性組織または悪性形質転換細胞、組織、もしくは器官が含まれる。実例としては、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、乳がん、および結腸直腸がん、黒色腫および神経膠腫（成人において最も一般的で最も致命的な悪性原発性脳腫瘍である多形性膠芽細胞腫（ＧＢＭ）を含む高悪性度神経膠腫など）が挙げられる。
「固形腫瘍」という句には、例えば、肺がん、頭頸部がん、脳がん、口腔がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、および肝臓がんが含まれる。他の種類の固形腫瘍は、それらを形成する特定の細胞、例えば、結合組織細胞（例えば、骨軟骨、脂肪）から形成される肉腫、上皮組織細胞（例えば、乳房、結腸、膵臓）から形成される癌腫、リンパ組織細胞（例えば、リンパ節、脾臓、胸腺）から形成されるリンパ腫にちなんで命名される。命名規則に関係なく、すべての種類の固形腫瘍の治療は、本開示の範囲内である。
「化学療法剤」は、がん細胞、がん細胞の集団、腫瘍、または他の悪性組織の成長、増殖、または拡散を低減または防ぐことができる任意の物質を指す。本用語は、放射線療法、または任意の抗腫瘍剤もしくは抗がん剤も包含することを意図する。
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療すること」は、臨床結果などの有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、疾患もしくは状態に関連する症状の緩和、および／または症状の程度の減少、および／または症状の悪化の予防が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、臨床結果などの有益な結果または所望の結果を得るための手法である。本開示の目的として、有益なまたは所望の臨床結果は、以下に限定されないが、疾患もしくは状態に関連する症状の緩和、および／あるいは症状の程度または症状の悪化の低減を含む。一変形例では、有益なまたは所望の臨床結果には、認知障害、精神障害、神経伝達物質を介した障害、および／または神経障害に関連する症状の緩和、および／または症状の程度の減少、および／または症状の悪化の予防が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩による疾患または状態の治療は、疾患または状態に対して現在利用可能な治療に関連するよりも副作用がないか、もしくは少なく、かつ／または個体の生活の質を改善することにより達成される。
「阻害する」、「阻害すること」、および「阻害」という用語は、疾患、感染、状態、または細胞群の成長または進行を遅らせる、停止させる、または反転させることを指す。阻害は、例えば、治療または接触がない場合に生じる成長または進行と比較して、約２０％、４０％、６０％、８０％、９０％、９５％、または９９％大きくなり得る。
本明細書で使用される場合、「併用療法」とは、２つ以上の異なる化合物を含む療法を意図する。したがって、一態様では、本明細書に詳述された化合物および葯化合物を含む併用療法が提供される。いくつかの変形例では、併用療法は、必要に応じて、１つ以上の薬学的に許容される担体もしくは添加剤、非薬学的に活性な化合物、および／または不活性物質を含む。様々な実施形態では、併用療法による治療は、本開示の単一の化合物の単独の投与と比較して、相加的またはさらには相乗的（例えば、相加的よりも大きい）結果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、個々の療法に一般的に使用される量と比較して、より少ない量の各化合物が、併用療法の一部として使用される。一部の実施形態では、同じまたはより大きな治療効果は、個々の化合物のいずれかを単独で使用することよりも、併用療法を使用することにより達成される。いくつかの実施形態では、同じまたはより大きな治療効果は、個々の化合物または療法に一般的に使用される量よりも少ない量（例えば、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュール）の化合物を併用療法において使用することにより達成される。一部の実施形態では、少量の化合物の使用は、化合物に関連する１つ以上の副作用の数、重症度、頻度、および／または持続時間の低減をもたらす。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有効性および毒性のパラメーターと組み合わせて、ならびに開業医の知識に基づいて、所与の治療形態で有効であるはずの本開示の化合物のそのような量を意図する。当技術分野で理解されるように、有効量は、１回以上の用量であり得る、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために、単一用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は、１つ以上の治療剤を投与することの文脈において考慮され得、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて望ましいまたは有益な結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられると考えられ得る。共投与される化合物のいずれかの好適な用量は、化合物の複合作用（例えば、相加効果または相乗効果）により、必要に応じて下げることができる。
本明細書で使用される場合、用語「アンタゴニスト」または「阻害剤」とは、化合物であって、その存在により、標的タンパク質または酵素の生物学的活性の大きさの低下をもたらす、化合物を指す。例えば、「トポイソメラーゼ阻害剤」は、１つまたは複数のトポイソメラーゼの機能を阻害する任意の化合物である。
本明細書で使用される場合、ＩＣ５０は、そのような応答を測定するアッセイにおいて、トポイソメラーゼの調節などの最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、または投与量を指す。
本明細書で使用される場合、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導、誘発、または増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存性応答を誘発する特定の試験化合物の投与量、濃度、または量を指す。
用語「がん」とは、本明細書で使用される場合、制御されずに増殖し、一部の場合、転移する（広がる）傾向がある、細胞の異常な成長を指す。がんの種類には、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、または他の内分泌器官（甲状腺）など）、前立腺、皮膚（黒色腫）、または血液腫瘍（白血病など）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする比較的非毒性の化学化合物または薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、単位剤形として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療作用をもたらすように計算された所定量の有効成分を含む。単位剤形は、単剤療法または併用療法を含み得る。
本明細書で使用される場合、「制御放出」という用語は、薬物の放出が即時ではない、薬物含有製剤またはその画分を指す、すなわち「制御放出」製剤では、投与が吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。本用語は、長期間にわたって薬物化合物を徐々に放出するように設計されたデポー製剤を包含する。制御放出製剤は、一般に、薬物化合物を、所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性溶解度、異なる程度の水溶性など）を有する担体、ポリマー、または他の化合物と混合すること、および所望の送達経路に従って混合物を製剤化すること（例えば、コーティングされたカプセル、埋め込み型リザーバ、生分解性カプセルを含む注射可能な溶液など）を伴う、多種多様な薬物送達システムを含み得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的またはさもなければ望ましくない材料ではないことを意図し、例えば、材料は、任意の重大な望ましくない生物学的作用を引き起こすかまたはそれが含まれている組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体または添加剤は、毒物学的および製造試験の必要な基準を満たしており、かつ／または米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれる。
「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物学的活性の少なくとも一部を保持し、薬物または薬品剤として個体に投与することができるそれらの塩である。そのような塩には、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成される酸付加塩、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられたときに形成されるか、または有機塩基と調和する塩が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩のさらなる例としては、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７ Ｊａｎ；６６（１）：１－１９に列記されるものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造プロセスにおいてその場で、または本開示の精製化合物をその遊離酸または塩基形態でそれぞれ好適な有機もしくは無機の塩基もしくは酸と別々に反応させ、そのように形成された塩を後続の精製中に単離することにより調製され得る。薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、しばしば結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水であるときは水和物を形成し、または溶媒がアルコールであるときはアルコール酸塩を形成する。多形としては、化合物の同じ元素組成物の異なる結晶充填配置が挙げられる。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、および貯蔵温度などの様々な要因は、単一の結晶形態を優位にさせ得る。
本明細書で使用される場合、「添加剤」という用語は、本開示の化合物を有効成分として含む錠剤などの、薬物または薬剤の製造に使用され得る不活性または非活性物質を意味する。結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与用の溶液、咀嚼錠の材料、甘味料もしくは香料、懸濁剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含むが、これらに限定されない様々な物質が添加剤という用語に含まれ得る。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが含まれる。コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが含まれる。圧縮／カプセル化助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝直接圧縮可能）、ハチミツｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；必要に応じてアスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースなどが含まれる。崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれる。クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが含まれる。滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが含まれる。咀嚼錠の材料には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、必要に応じてアスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）などが含まれる。懸濁剤／ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが含まれる。甘味料には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが含まれる。そして湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが含まれる。
化合物
がんを処置するための標的化化合物が、本明細書において提供される。本明細書に記載の化合物は、核内受容体標的化エピトープを認識してそれぞれの結合部位に結合させることによって、細胞の核を標的化し、核内ペイロードを細胞の核に送達することができる。次に、核内ペイロードは、核内の１つもしくは複数の標的部位に結合する、かつ／または１つもしくは複数の細胞プロセスを妨害し、細胞を死滅させることが可能である。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、連結部分を介して、核内受容体標的化エピトープ（複数可）に結合される。ある特定の実施形態では、連結部分は、単一すなわち１つの連結を提供し、これは、リンカーが、ペイロードおよびエピトープの各々の１個の原子にのみコンジュゲートされることを意味する。
したがって、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Ａ１－（Ｌ１－Ｂ１）ｍ’ Ｉ
式中、
Ａ１は、核内ペイロード（すなわち、トポイソメラーゼ阻害剤）であり、
ｍ’は、１、２または３であり、
各Ｂ１は、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
各Ｌ１は、独立して、共有結合または連結部分である。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の核内受容体標的化エピトープは、単一の連結部分を介して、核内ペイロードに結合されている。したがって、式ＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
Ａ１－Ｌ１－（Ｂ１）ｍ’ ＩＩ
式中、
Ａ１は、核内ペイロード（すなわち、トポイソメラーゼ阻害剤）であり、
ｍ’は、１、２または３であり、
各Ｂ１は、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
Ｌ１は、連結部分である。
ある特定の実施形態では、必要に応じて連結部分を介して、核内受容体標的化エピトープに結合した核内ペイロードを含む化合物が提供される。したがって、式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Ａ１－Ｌ１－Ｂ１ ＩＩＩ
式中、
Ａ１は、核内ペイロード（すなわち、トポイソメラーゼ阻害剤）であり、
Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、
Ｌ１は、共有結合または連結部分である。
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態では、Ａ１は、
Figure 2024510792000001
Figure 2024510792000002
 であり、波線は、必要に応じて、連結部分（例えば、－Ｌ１－Ｂ１）を介して、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープへの結合点を示す。
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態では、Ａ１は、
Figure 2024510792000003
 であり、波線の結合は、Ｌ１への連結点を指す。ある特定の実施形態では、Ａ１は、
Figure 2024510792000004
 であり、波線の結合は、Ｌ１への連結点を指す。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物）のいずれも、トポイソメラーゼ阻害剤類似体を含み、これは、本明細書に記載の化合物に到達するための修飾の後でさえも、元の未修飾のトポイソメラーゼ阻害剤において観察されるものと同等の生物学的活性を示す。ある特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤類似体は、トポイソメラーゼを阻害する能力を維持する。ある特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤類似体は、元の未修飾のトポイソメラーゼ阻害剤において観察される結合活性の少なくとも約９８％、約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％または約５０％である結合活性を示す。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物）のいずれにおいても、Ｂ１は、エストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、プロゲステロン受容体またはアンドロゲン受容体に結合する。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、エストロゲン受容体に結合する。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、グルココルチコイド受容体に結合する。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、プロゲステロン受容体に結合する。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、アンドロゲン受容体に結合する。例示的なエストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、プロゲステロン受容体またはアンドロゲン受容体への結合剤は、本明細書に記載されている。
核内ペイロード
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物中の核内ペイロード（すなわち、Ａ１）は、トポイソメラーゼ阻害剤である。本明細書で使用される場合、用語「トポイソメラーゼ阻害剤」とは、ＤＮＡの過度のらせん形成またはらせん形成不足に関与する酵素である、トポイソメラーゼ（またはＤＮＡトポイソメラーゼ）の作用を遮断する化学化合物または部分を指す。
２種の幅広いサブタイプであるトポイソメラーゼＩ型（ＴｏｐＩ）およびトポイソメラーゼＩＩ型（ＴｏｐＩＩ）に分けられるトポイソメラーゼは、真核細胞内で一本鎖および二本鎖ＤＮＡの開裂を媒介して、スーパーコイルを緩和してカテナンをほどき、染色体を濃縮するので、細胞の再生成およびＤＮＡの組織化に重要な役割を果たす。トポイソメラーゼ阻害剤は、これらの必須の細胞プロセスに影響を及ぼす。ある特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼが、ＤＮＡ鎖を切断するのを阻止する。ある特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ毒と称され、トポイソメラーゼ－ＤＮＡ複合体と会合し、トポイソメラーゼ機構の再ライゲーションステップを阻止する。これらのトポイソメラーゼ－ＤＮＡ－阻害剤複合体が引き起こす未修復一本鎖および二本鎖ＤＮＡの切断がアポトーシスおよび細胞死をもたらし得るので、上記の複合体は、細胞毒性剤となる。トポイソメラーゼ阻害剤がアポトーシスを誘発する能力があるために、この阻害剤は、感染性およびがん性細胞に対する治療剤として使用されてきた。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の核内ペイロード（すなわち、Ａ１）は、カンプトテシン（ＣＰＴ）に由来する。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の核内ペイロード（すなわち、Ａ１）は、カンプトテシン（ＣＰＴ）類似体である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の核内ペイロード（すなわち、Ａ１）は、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、シラテカン（ＤＢ－６７、ＡＲ－６７）、コシテカン（ＢＮＰ－１３５０）、エキサテカン、ルルトテカン、ギマテカン（ＳＴ１４８１）、ベロテカン（ＣＫＤ－６０２）もしくはルビテカン、またはそれらの類似体に由来する。
ある特定の実施形態では、核内ペイロード（すなわち、Ａ１）に関して使用される「に由来する」または「類似体」という用語は、元の未修飾の核内ペイロード（すなわち、公知のトポイソメラーゼ阻害剤）の最大でも１個の非水素原子が、必要に応じて、連結部分を介して、核内受容体標的化エピトープへの共有結合によって置き換えられることを意味する。例示的な非水素原子は、以下に限定されないが、－ＣＨ３、－ＯＨ、＝Ｏおよび－ＮＨ２を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロード（すなわち、Ａ１）に関して使用される「に由来する」という用語は、元の未修飾の核内ペイロード（すなわち、トポイソメラーゼ阻害剤）の１個または複数の原子（例えば、水素、メチルまたはヒドロキシ）が、Ｌ１への直接共有結合によって置き換えられていることを意味する。例示的な非水素原子は、以下に限定されないが、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２などを含む。ある特定の実施形態では、元の未修飾の核内ペイロード（すなわち、公知のトポイソメラーゼ阻害剤）のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）に結合した１個の水素原子が、Ｌ１への共有結合によって置き換えられている。ある特定の実施形態では、用語「に由来する」は、１個または複数の原子（例えば、水素、メチルまたはヒドロキシ）が、Ｌ１への直接共有結合によって置き換えられていることを意味する。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている核内ペイロード（すなわち、Ａ１）上の１個または複数の原子１個または複数の原子（例えば、水素、メチル、ヒドロキシ、アミノなど）が、化合物の残りの部分（例えば、部分－Ｌ１－Ｂ１）への結合に置き換えられる。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている核内受容体標的化エピトープ上の水素原子は、化合物の残りの部分への結合に置き換えられる。ある特定の実施形態では、水素原子は、ヘテロ原子上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、ハロゲン上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、窒素上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、酸素上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、炭素（例えば、メチル基）上にある。類似体は、本明細書に記載の公知の核内ペイロード（例えば、トポイソメラーゼ阻害剤またはＡ１）に由来し、必要に応じて、連結部分を介して、少なくとも１つの核内ホルモン受容体標的化エピトープにコンジュゲートするよう修飾される。類似体は、本明細書に記載の化合物に到達するように修飾した後でさえも、元の未修飾のトポイソメラーゼ阻害剤で観察されたものと同等の生物学的活性を維持する。ある特定の実施形態では、本化合物は、元の未修飾のトポイソメラーゼ阻害剤で観察されたものの少なくとも約９８％、約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％もしくは約５０％もしくは約５～５０％の結合活性または阻害を示す。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約５００ｎＭ未満、または約４００ｎＭ未満、または約３５０ｎＭ未満、または約３００ｎＭ未満、または約２００ｎＭ未満、または約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態では、Ａ１は、
式ＩＡの化合物：
Figure 2024510792000005
 であり、
式中、
Ｙは、結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｚは、結合またはＯであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１５、－ＳＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１６、－Ｓｉ（Ｒ１５）３または－Ｃ＝ＮＯＲ１５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されているか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成するか、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成するか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７、－ＳＲ１７、－ＳＦ５、－ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、－Ｓｉ（Ｒ１７）３または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて独立して置換されているか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
式ＩＡの１個または複数の原子（例えば、水素、メチルまたはヒドロキシ）は、直接共有結合Ｌ１によって置き換えられている。
Ｌ１が結合である実施形態では、「直接共有結合Ｌ１によって置き換えられている」という句は、基が、Ｂ１への直接共有結合によって置き換えられていることを意味する。
ある特定の実施形態では、式ＩＡの水素原子は、Ｌ１への直接共有結合によって置き換えられている。
ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つにおける１個または複数の原子（例えば、水素、メチルまたはヒドロキシ）は、Ｌ１への直接共有結合によって置き換えられている。
ある特定の実施形態では、Ｙは、－ＣＨ２－である。
ある特定の実施形態では、Ｚは、Ｏである。
ある特定の実施形態では、Ｙは－ＣＨ２－であり、ＺはＯである。
本明細書に記載されている様々な式のある特定の実施形態では、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールという用語は、３～１０員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールを指す。
ある特定の実施形態では、式ＩＡ－１の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Figure 2024510792000006
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１５、－ＳＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１６、－Ｓｉ（Ｒ１５）３または－Ｃ＝ＮＯＲ１５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されているか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成するか、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成するか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７、－ＳＲ１７、－ＳＦ５、－ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、－Ｓｉ（Ｒ１７）３または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて独立して置換されているか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
１個または複数の原子（例えば、水素、メチル、ヒドロキシなど）は、必要に応じて、本明細書で定義されている連結部分（例えば、－Ｌ１－Ｂ１）を介して、少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープ（複数可）への直接共有結合によって置き換えられている。ある特定の実施形態では、式ＩＡ－１の水素原子は、Ｌ１への直接共有結合によって置き換えられている。
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態では、Ａ１は、
式ＩＢの化合物：
Figure 2024510792000007
 であり、
式中、
Ｒ１は、水素、－Ｃ＝ＮＯＲ１５、または１つもしくは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１７Ｒ１８）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキルもしくは－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１７Ｒ１８）２であるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１～６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１～６アルキルもしくは－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－を形成し、
Ｙは、結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｚは、結合またはＯであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つにおける１個または複数の原子は、Ｌ１への直接共有結合によって置き換えられている。
ある特定の実施形態では、式ＩＢの水素原子は、Ｌ１への直接共有結合によって置き換えられている。
ある特定の実施形態では、式ＩＢの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Figure 2024510792000008
 式中、
Ｒ１は、水素または－Ｌ１－Ｂ１であり、
Ｒ２は、水素、ＮＨ２、ＮＯ２または－Ｌ１－Ｂ１であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、メチル、メトキシまたは－Ｌ１－Ｂ１であり、
Ｒ４は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－を形成し、
Ｙは、結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｚは、結合またはＯである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの１つだけが、－Ｌ１－Ｂ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｌ１－Ｂ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｌ１－Ｂ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｌ１－Ｂ１である。
ある特定の実施形態では、式ＩＣの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Figure 2024510792000009
 式中、
Ｂ１は、本明細書で定義されている核内受容体標的化エピトープであり、
ｎは、２、３または４であり、
Ａは、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、メチル、メトキシであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－を形成し、
Ｙは、結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｚは、結合またはＯである。
ある特定の実施形態では、式ＩＤの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Figure 2024510792000010
 式中、
Ｌ１は、連結部分であり、
Ｂ１は、本明細書で定義されている核内受容体標的化エピトープであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ１７およびＲ１８は各々、独立して、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニルまたはＣ２～１２アルキニルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニルまたはＣ２～１２アルキニルは、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｙは、結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｚは、結合またはＯである。
ある特定の実施形態では、式ＩＥの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Figure 2024510792000011
 式中、
Ｌ１は、連結部分であり、
Ｂ１は、本明細書で定義されている核内受容体標的化エピトープであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニルまたはＣ２～１２アルキニルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニルまたはＣ２～１２アルキニルは、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて置換されており、
Ｙは、結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｚは、結合またはＯである。
ある特定の実施形態では、式ＩＦの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Figure 2024510792000012
 式中、
Ｌ１は、連結部分であり、
Ｂ１は、本明細書で定義されている核内受容体標的化エピトープであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、
Ｙは、結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｚは、結合またはＯである。
ある特定の実施形態では、式ＩＧの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Figure 2024510792000013
 式中、
Ｂ１は、本明細書で定義されている核内受容体標的化エピトープであり、
Ａは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、メチル、メトキシであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－を形成し、
Ｙは、結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｚは、結合またはＯである。
ある特定の実施形態では、式ＩＨの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
Figure 2024510792000014
 式中、
Ｂ１は、本明細書で定義されている核内受容体標的化エピトープであり、
Ａは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、メチル、メトキシであるか、または
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７、－ＳＲ１７、－ＳＦ５、－ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、－Ｓｉ（Ｒ１７）３または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｙは、結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｚは、結合またはＯである。
ある特定の実施形態では、式ＩＪの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩：
Figure 2024510792000015
 ［式中、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、－ＣＨ２ＮＨ２または－Ｃ（＝Ｏ）Ｈであり、
Ｒ２は、Ｒ３が－ＣＨ２ＮＨ２または－Ｃ（＝Ｏ）Ｈである場合、水素であるか、または
Ｒ２は、Ｒ３が水素またはヒドロキシである場合、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは－ＣＨ２Ｒ１１であり、
Ｒ１１は、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－ＣＨ２ ＮＨ２、－ＮＲ１２Ｒ１３または－Ｎ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６ジアルキルアミノ、Ｃ１～６ジアルキルアミノ－Ｃ２～６アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ－Ｃ２～６アルキル、Ｃ２～６アミノアルキル、または３～７員の無置換の環もしくは置換された環であり、
Ｒ１１が、－ＮＲ１２Ｒ１３である場合、Ｒ１２およびＲ１３基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成してもよく、但し、このような複素環式環は、モルホリノ、Ｎ－メチルピペラジニルまたは４’－ピペリジノピペリジニルから選択され、これらはそれぞれ、追加のヘテロ原子を含有してもよいことを条件とする］
または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物
が提供され、
原子（例えば、水素、炭素またはヘテロ原子）は、必要に応じて、本明細書で定義されている連結部分（例えば、－Ｌ１－Ｂ１）を介して、少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープ（複数可）への直接共有結合によって置き換えられている。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、トポテカンまたはその類似体（すなわち、トポテカン含有類似体）に由来する。ある特定の実施形態では、式ＩＫの化合物：
Figure 2024510792000016
 が提供され、
Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、Ｌ１は、共有結合または連結部分である。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）またはその類似体（すなわち、イリノテカン含有類似体）に由来する。ある特定の実施形態では、式ＩＬの化合物：
Figure 2024510792000017
 が提供され、
Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、Ｌ１は、共有結合または連結部分である。ある特定の実施形態では、式ＩＭの化合物：
Figure 2024510792000018
 が提供され、
Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、Ｌ１は、共有結合または連結部分である。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、シラテカン（ＤＢ－６７、ＡＲ－６７）またはその類似体（すなわち、シラテカン含有類似体）に由来する。ある特定の実施形態では、式ＩＮの化合物：
Figure 2024510792000019
 が提供され、
Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、Ｌ１は、共有結合または連結部分である。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、コシテカン（ＢＮＰ－１３５０）またはその類似体（すなわち、コシテカン含有類似体）に由来する。ある特定の実施形態では、式ＩＯの化合物：
Figure 2024510792000020
 が提供され、
Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、Ｌ１は、共有結合または連結部分である。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、エキサテカンまたはその類似体（すなわち、エキサテカン含有類似体）に由来する。ある特定の実施形態では、式ＩＰの化合物：
Figure 2024510792000021
 が提供され、
Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、Ｌ１は、共有結合または連結部分である。ある特定の実施形態では、式ＩＱの化合物：
Figure 2024510792000022
 が提供され、
Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、Ｌ１は、共有結合または連結部分である。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ルルトテカンまたはその類似体（すなわち、ルルトテカン含有類似体）に由来する。ある特定の実施形態では、式ＩＲの化合物：
Figure 2024510792000023
 が提供され、
Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、Ｌ１は、共有結合または連結部分である。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ギマテカン（ＳＴ１４８１）またはその類似体（すなわち、ギマテカン含有類似体）に由来する。ある特定の実施形態では、式ＩＳの化合物：
Figure 2024510792000024
 が提供され、
Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、Ｌ１は、共有結合または連結部分である。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ベロテカン（ＣＫＤ－６０２）またはその類似体（すなわち、ベロテカン含有類似体）に由来する。ある特定の実施形態では、式ＩＴの化合物：
Figure 2024510792000025
 が提供され、
Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、Ｌ１は、共有結合または連結部分である。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ルビテカンまたはその類似体（すなわち、ルビテカン含有類似体）に由来する。ある特定の実施形態では、式ＩＵの化合物：
Figure 2024510792000026
 が提供され、
Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、Ｌ１は、共有結合または連結部分である。
ある特定の実施形態では、核内ペイロード（すなわち、Ａ１）は、
Figure 2024510792000027
Figure 2024510792000028
 に由来する。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードまたはＡ１は、
Figure 2024510792000029
Figure 2024510792000030
 に由来する。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、
Figure 2024510792000031
Figure 2024510792000032
 に由来する。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、
Figure 2024510792000033
Figure 2024510792000034
 に由来する。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、
Figure 2024510792000035
 に由来する。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、
Figure 2024510792000036
 に由来する。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、
Figure 2024510792000037
 に由来する。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、
Figure 2024510792000038
 に由来する。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、
Figure 2024510792000039
 に由来する。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、
Figure 2024510792000040
Figure 2024510792000041
 に由来する。
ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、
Figure 2024510792000042
 に由来する。
核内受容体標的化エピトープ
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、核内ホルモン受容体標的化エピトープである。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、核内ステロイド受容体標的化エピトープである。本明細書で使用される場合、「核内受容体標的化エピトープ」は、本明細書に開示される核内標的化剤に由来し、標的核内受容体のリガンド結合ドメインと相互作用する、本明細書に記載の化合物の部分（例えば、Ｂ１）、すなわち、リガンド結合相互作用を駆動する化合物の部分を指す。核内受容体標的化エピトープは、化合物を標的核内受容体、例えば核内ステロイド受容体と会合させ、核内ステロイド受容体発現細胞への化合物の局在化を容易にし、核内ペイロードを細胞基質から核に移動させ、化合物を核に蓄積させるのに役立つ。蓄積のレベルは、適切な核内受容体標的化エピトープを選択することによって制御することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、受容体へのエピトープ結合後に起こる核内ステロイド受容体の核移動を介して、様々な程度で核に蓄積し得、完全アゴニスト（例えば、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ））の場合は高く、部分アゴニスト（例えば、ビカルタミド）の場合は中程度であり、アンタゴニスト（例えば、エンザルタミド）の場合は低い。
ステロイド受容体の標的は、がん細胞で過剰発現されるものを含むがこれらに限定されない、任意のステロイド受容体であり得る。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、核ステロイド受容体のリガンド結合ドメイン、例えば、エストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、またはアンドロゲン受容体上のリガンド結合ドメインに結合することができる。
例示的な核ステロイド受容体標的化エピトープには、アンドロゲン受容体アゴニスト、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、エストロゲン受容体アゴニスト、エストロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルココルチコイド受容体アゴニスト、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）、プロゲステロン受容体アンタゴニスト、プロゲステロン受容体アゴニスト、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）、またはそれらの組み合わせに由来するものを含む。
核内ステロイド受容体標的化エピトープは、典型的には、約５００ｎＭ未満、もしくは約４００ｎＭ未満、もしくは約３００ｎＭ未満、もしくは約２００ｎＭ未満、もしくは約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、または約１μＭ未満、もしくは約９００ｎＭ未満、もしくは約８００ｎＭ未満、もしくは約７００ｎＭ未満、もしくは約６００ｎＭ未満、もしくは５００ｎＭ、もしくは約４００ｎＭ未満、もしくは約３４００ｎＭ未満、もしくは約２００ｎＭ未満、もしくは約１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する核内ステロイド受容体に結合することができる。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物の核内ホルモン受容体結合親和性は、基準となる核内ホルモン受容体結合性化合物に対する、その親和性に準拠して定義することができる。例えば、本発明の一部の化合物は、エストロゲン受容体に結合することができる。一部の例では、本明細書に開示の化合物は、１７ｂ－エストラジオールの親和性の少なくとも０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の親和性でヒトエストロゲン受容体に結合する。
追加例として、本発明の一部の化合物は、ヒトアンドロゲン受容体に結合し得る。一部の例では、本明細書に開示の化合物は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の親和性の少なくとも０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の親和性でアンドロゲン受容体に結合する。
追加例として、本発明の一部の化合物は、ヒトプロゲスチン受容体に結合することができる。一部の例では、本明細書に開示の化合物は、プロゲステロンの親和性の少なくとも０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の親和性でプロゲスチン受容体に結合する。
追加例として、本発明の一部の化合物は、ヒトグルココルチコイド受容体に結合することができる。一部の例では、本明細書に開示の化合物は、コルチゾンの親和性の少なくとも０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の親和性でグルココルチコイド受容体に結合する。
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体におけるアゴニストである。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体におけるアンタゴニストである。
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ（例えば、Ｂ１）は、ステロイド性（またはステロイド性化合物に由来する）（例えば、ジヒドロテストステロン）である。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、非ステロイド性（または非ステロイド性化合物に由来する）（例えば、エンザルタミド、アパルタミド、ＡＺＤ９４９６、およびビカルタミド）である。
類似体は、本明細書に記載の公知の核内ステロイド受容体標的化エピトープ（例えば、Ｂ１）に由来し、必要に応じて連結部分を介して、少なくとも１つの核内ステロイドペイロードにコンジュゲートされるように修飾される。類似体は、本明細書に記載の化合物に到達するように修飾した後でさえも、元の未修飾の核内ステロイド受容体標的化エピトープで観察されるものと同等である生物学的活性を維持している。ある特定の実施形態では、化合物は、元の未修飾の核内ステロイド受容体標的化エピトープで観察されたものの少なくとも約９８％、約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、もしくは約５０％、または約５～５０％の結合活性または阻害を示す。
ある特定の実施形態では、類似体は、既知の核内ステロイド受容体標的化エピトープなどの既知の核内受容体標的化エピトープ（例えば、Ｂ１）に由来する。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、エストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、またはアンドロゲン受容体に結合する。ある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープに関して使用される場合、「由来する」という用語は、元の未修飾の核内受容体標的化化合物（すなわち、既知の核内ステロイド受容体標的化化合物）の多くても１つの非水素原子が、必要に応じて結合部分を介して、核内ペイロードへの共有結合によって置き換えられることを意味する。例示的な非水素原子には、－ＣＨ３、－ＯＨ、＝Ｏ、および－ＮＨ２が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープに関して使用される場合、「由来する」という用語は、元の未修飾の核内受容体標的化化合物（すなわち、既知の核内ステロイド受容体標的化化合物）の多くても１つの非水素原子が、必要に応じて結合部分を介して、核内ペイロードへの共有結合によって置き換えられることを意味する。ある特定の実施形態では、元の未修飾の核内受容体標的化化合物（すなわち、既知の核内ステロイド受容体標的化化合物）のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）に結合した１個の水素原子は、必要に応じて連結部分を介して、核内ペイロードへの共有結合によって置き換えられる。ある特定の実施形態において、「由来する」という用語は、１つ以上の原子（例えば、水素、メチル、またはヒドロキシ）がＬ１への直接共有結合によって置き換えられることを意味する。
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ（例えば、Ｂ１）は、アンドロゲン受容体標的化エピトープである。本明細書で使用される場合、「アンドロゲン受容体標的化エピトープ」という用語は、アンドロゲン受容体に結合し、機能的にアンドロゲン受容体アゴニストまたはアンドロゲン受容体アンタゴニスト（部分アンドロゲン受容体アゴニストまたは部分アンドロゲン受容体アンタゴニストを含む）であり得、いくつかの実施形態では、受容体および細胞質から細胞の核へ往復するリガンド受容体複合体に結合することができる化合物の部分を指すことを意図する。ＮＲ３Ｃ４（核内受容体サブファミリー３、グループＣ、メンバー４）としても知られる「アンドロゲン受容体」（ＡＲ）は、細胞質においてアンドロゲン受容体結合剤（例えば、テストステロンまたはジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンホルモン）に結合することにより活性化される場合、アンドロゲンホルモンを核内に移動させることができる核内受容体の一種である。
本明細書に記載の化合物で使用され得る例示的なアンドロゲン受容体標的化エピトープとしては、アンドロゲン受容体アゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）（例えば、エノボサーム）、アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、またはエンザルタミド）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、またはラロキシフェン）、エストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルベストラント）、プロゲスチン（例えば、酢酸メゲストロール）、エストロゲン（例えば、エストラムスチン）、ケトコナゾール、アビラテロン、ダロルタミド、またはそれらの類似体（例えば、Ｂ１）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ（例えば、Ｂ１）は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）である。ある特定の実施形態では、前記化合物が、少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープを含み、核内受容体標的化エピトープは、独立して、テストステロン、テストステロンエステル（例えば、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、シピオン酸テストステロンなど、またはそれらの類似体）、エノボサーム（enobosarm）、ＢＭＳ－５６４９２９、ＰＳ１７８９９０、ＬＧＤ－４０３３（リガンドロール）、ＬＧＤ－２９４１、ＡＣ－２６２，３５６、ＪＮＪ－２８３３０８３５、ＪＮＪ－３７６５４０３２、ＪＮＪ－２６１４６９００、ＬＧＤ－２２２６、ＬＧＤ－３３０３、ＬＧＤ－１２１０７１、ＬＧ－１２０９０７、Ｓ－４０５０３、Ｓ－２３、テストロン（ＲＡＤ－１４０）、アセトチオルタミド、アンダリン（Ｓ－４）、ＬＧ－１２１０７１、ＴＦＭ－４ＡＳ－１、ＹＫ－１１、ＭＫ－０７７３（ＰＦ－０５３１４８８２）、ＧＳＫ２８４９４６６、ＧＳＫ２８８１０７８、ＧＳＫ８６９８、ＧＳＫ４３３６、ＡＣＰ－１０５、ＴＴ７０１、ＬＹ２４５２４７３（ＴＴ－７０１）、１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－３－フェノキシプロパノイル）－インドリン－４－カルボニトリル誘導体（J Med Chem. 2014, 57(6), 2462-71）、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核内受容体標的化エピトープ（Ｂ１）上の単一の原子は、化合物の残りの部分（例えば、－Ｌ１－Ｂ１部分）への結合のために置き換えられる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核内受容体標的化エピトープ上のハロゲン原子は、化合物の残りの部分への結合のために置き換えられる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核内受容体標的化エピトープ上の水素原子は、化合物の残りの部分への結合のために置き換えられる。ある特定の実施形態では、水素原子は、ヘテロ原子上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、窒素上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、酸素上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、炭素上にある。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、式ＩＩＡ：
Figure 2024510792000043
 のものであり、
式中、
波線の結合は、Ｌ１への連結点を指し、
Ｒ３０は、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
Ｒ４０は、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
各Ｒ５０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニルまたはＣ２～１２アルキニルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニルまたはＣ２～１２アルキニルは、原子価が許す限り、１～５個のハロ、ヒドロキシルまたはアミノで独立して必要に応じて置換されており、
各Ｒ１００は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＳＦ５、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８０または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１００の各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１７０およびＲ１８０は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルであるか、あるいはＲ１７０およびＲ１８０は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、式ＩＩＢ：
Figure 2024510792000044
 のものであり、
式中、
波線の結合は、Ｌ１への連結点を指し、
Ｒ６０は、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
Ｒ８０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ１～１２アルコキシまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ１～１２アルコキシ、Ｃ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
Ｒ８１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ１～１２アルコキシまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ１～１２アルコキシまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されているか、
あるいはＲ８０およびＲ８１は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１００は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＳＦ５、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８０または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１００の各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１７０およびＲ１８０は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルであるか、あるいはＲ１７０およびＲ１８０は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、式ＩＩＣ：
Figure 2024510792000045
 のものであり、
式中、
波線の結合は、Ｌ１への連結点を指し、
Ｒ６０は、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
各Ｒ１００は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＳＦ５、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８０または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１００の各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１７０およびＲ１８０は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルであるか、あるいはＲ１７０およびＲ１８０は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、式ＩＩＤ：
Figure 2024510792000046
 のものであり、
式中、
波線の結合は、Ｌ１への連結点を指し、
Ａ’’およびＡ’’’は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３～５シクロアルキル、オキシラン、オキセタンまたはテトラヒドロフランを形成し、
Ｂ、Ｂ１０、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ’、Ｂ１’、Ｂ２’およびＢ３’は、各々独立して、ＣＲｃまたはＮであり、
各Ｒｃは、独立して、水素、フルオロ、ＣＮまたはメチルであり、
Ｄは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｘ’’は、ＣＮ、ハロまたはＮＯ２であり、
Ｙ’’は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｒｄ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、
Ｒｄは、ハロであり、
Ｚ’’’は、Ｈ、Ｃ１～２アルキル、Ｃ２アルケニルもしくはＮＯ２であるか、または
Ｘ’’およびＹ’’は、一緒になって、
Figure 2024510792000047
 を形成し、破線は、環への結合を示すか、
またはＹ’’およびＺ’’’は、一緒になって、
Figure 2024510792000048
 を形成し、
Figure 2024510792000049
 はそれぞれ、単結合または二重結合であり、破線は、環への結合を示し、
Ｚ’は、ＣＨまたはＮである。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、式ＩＩＥ：
Figure 2024510792000050
 のものであり、
式中、
波線の結合は、Ｌへの連結点を指し、
Ｑは、
Figure 2024510792000051
 であり、結合ａは、環ａに結合しており、結合ｂは、環ｂに結合しており、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３～５シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニルを形成し、
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
Ｅ、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、各々独立して、ＣＲｃまたはＮであり、各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、ＣＮまたはメチルであり、
Ｅ４は、ＣＦ、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ１は、結合、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）ＮＨであり、
Ｑ２は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨまたはＣ＝Ｏであり、
Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、各々独立して、水素、ＣＮまたはＣ１～２アルキルであり、
ｔは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒｅは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ４１は、ハロ、ＣＮまたはＮＯ２であり、
Ｒ４２は、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２もしくはＣＦ３であるか、または
Ｒ４１およびＲ４２は、一緒になって、
Figure 2024510792000052
 を形成し、破線は、環ａへの結合を示し、
Ｒ４３は、水素、ハロ、Ｃ１～２アルキル、Ｃ２アルケニル、ＮＯ２、ＣＦ３であるか、または
Ｒ４２およびＲ４３は、一緒になって、
Figure 2024510792000053
 を形成し、
Figure 2024510792000054
 はそれぞれ、単結合または二重結合であり、破線は、環ａへの結合を示す。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2024510792000055
 であり、
式中、
Ｒ３０は、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
Ｒ４０は、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
各Ｒ５０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニルまたはＣ２～１２アルキニルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニルまたはＣ２～１２アルキニルは、原子価が許す限り、１～５個のハロ、ヒドロキシルまたはアミノで独立して必要に応じて置換されており、
Ｒ６０は、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
各Ｒ１００は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＳＦ５、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８０または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１００の各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１７０およびＲ１８は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルであるか、あるいはＲ１７０およびＲ１８０は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
Ａ’’およびＡ’’’は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３～５シクロアルキル、オキシラン、オキセタンまたはテトラヒドロフランを形成し、
Ｂ、Ｂ１０、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ’、Ｂ１’、Ｂ２’およびＢ３’は、各々独立して、ＣＲｃまたはＮであり、
各Ｒｃは、独立して、水素、フルオロ、ＣＮまたはメチルであり、
Ｄは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｘ’’は、ＣＮ、ハロまたはＮＯ２であり、
Ｙ’’は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｒｄ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、
Ｒｄは、ハロであり、
Ｚ’’’は、Ｈ、Ｃ１～２アルキル、Ｃ２アルケニルもしくはＮＯ２であるか、または
Ｘ’’およびＹ’’は、一緒になって、
Figure 2024510792000056
 を形成するか、
またはＹ’’およびＺ’’’は、一緒になって、
Figure 2024510792000057
 を形成し、
Ｚ’は、ＣＨまたはＮである。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は
Figure 2024510792000058
 であり、波線の結合は、Ｌ１への連結点を指す。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2024510792000059
 またはそれらの立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはそれらの類似体であり、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、プロゲステロン、エノボサルム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、テストステロン、１９－ノルテストステロン、プロゲステロン、アンダリン、コルチゾール、プレドニゾン、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、ＬＧＤ－２９４１、ＢＭＳ－５６４９２９、オスタリン、ウリプリスタル酢酸エステル、アソプリスニル（Ｊ８６７）、ミフェプリストン、テラプリストン（ＣＤＢ－４１２４、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ、Ｐｒｏｇｅｎｔａ）またはそれらの類似体に由来する。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、プロゲステロン、エノボサルム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、アビラテロン、ＬＧＤ－２９４１、ＢＭＳ－５６４９２９、オスタリンまたはそれらの類似体に由来する。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2024510792000060
Figure 2024510792000061
Figure 2024510792000062
 またはそれらの立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはそれらの類似体に由来する核内受容体標的化エピトープを含み、少なくとも１個の水素原子は、必要に応じて連結部分を介して、Ａ１への直接共有結合により置き換えられている。
本明細書に記載のＢ１において核内ステロイド受容体標的化エピトープとして使用することができるこれらおよび他の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）は、ＵＳ６，４６２，０３８、ＵＳ６，７７７，４２７、ＷＯ２００１／０２７０８６、ＷＯ２００４／０１３１０４、ＷＯ２００４／０００８１６、ＷＯ２００４／０１１３３０９、ＵＳ２００６／０２１１７５６、ＵＳ２００６／００６３８１９、ＵＳ２００５／２４５４８５、ＵＳ２００５／２５０７４１、ＵＳ２００５／２７７６８１、ＷＯ２００６／０６０１０８、ＷＯ２００４／０４１２７７、ＷＯ２００３／０３４９８７、ＵＳ２００６／０１４８８９３、ＵＳ２００６／０１４２３８７、ＷＯ２００５／０００７９５、ＷＯ２００５／０８５１８５、ＷＯ２００６／１３３２１６、ＷＯ２００６／０４４７０７、ＷＯ２００６／１２４４４７、ＷＯ２００７／００２１８１、ＷＯ２００５／１０８３５１、ＷＯ２００５／１１５３６１およびＵＳ２００６／０１６０８４５に見出すことができる。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール（Ａｃｎｅｓｔｒｏｌ）、クロミフェン（Ｃｌｏｍｉｄ）、シクロフェニル（Ｓｅｘｏｖｉｄ）、ラソフォキシフェン（Ｆａｂｌｙｎ）、オルメロキシフェン（Ｃｅｎｔｒｏｎ、Ｎｏｖｅｘ、Ｎｏｖｅｘ－ＤＳ、Ｓｅｖｉｓｔａ）、オスペミフェン（Ｏｓｐｈｅｎａ、デアミノヒドロキシトレミフェン）、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ；４－クロロタモキシフェン）、アコルビフェン、アフィモキシフェン（４－ヒドロキシタモキシフェン；タモキシフェンの代謝物）、エラスストラント（elacestrant）、エンクロミフェン（（Ｅ）－クロミフェン）、エンドキシフェン（４－ヒドロキシ－Ｎ－デスメチルタモキシフェン；タモキシフェンの代謝物）、ズクロミフェン（（Ｚ）－クロミフェン）、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、ブリラネストラント、クロミフェンオキシド（クロミフェンＮ－オキシド；クロミフェンの代謝物）、ドロロキシフェン（３－ヒドロキシタモキシフェン）、エタクスチル（etacstil）、フィスペミフェン、ＧＷ－７６０４（４－ヒドロキシエタクスチル）、イドキシフェン（ピロリジノ－４－ヨードタモキシフェン）、レボルメロキシフェン（（Ｌ）－オルメロキシフェン）、ミプロキシフェン、ナフォキシジン、ニトロミフェン（ＣＩ－６２８）、パノミフェン、ピペンドキシフェン（ＥＲＡ－９２３）、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、フェアストン（クエン酸トレミフィン）、もしくはジンドキシフェン（Ｄ－１６７２６）、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
ある特定の実施形態では、ＳＥＲＭは、構造的に、トリフェニルエチレン（タモキシフェン、クロミフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、オスペミフェン、フィスペミフェン、アフィモキシフェンなど、またはそれらの類似体）、ベンゾチオフェン（ラロキシフェン、アルゾキシフェンなど、またはそれらの類似体）、インドール（バゼドキシフェン、ジンドキシフェン、ピペンドキシフェンなど、またはそれらの類似体）、テトラヒドロナフタレン（ラソフォキシフェン、ナフォキシジンなど、またはそれらの類似体）、またはベンゾピラン（アコルビフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェンなど、またはそれらの類似体）として分類される。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）である。ある特定の実施形態では、化合物は少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープを含み、独立して、フルベストラント、ブリラネストラント（ＡＲＮ－８１０）、エタクスティル（ＧＷ５６３８）、ＡＺＤ９４９６、ギレデトラント（giredestrant）（ＧＤＣ－９５４５）、またはＧＷ７６０４に由来するエピトープを含む。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）である。ある特定の実施形態では、Ｂは、酢酸ウリプリスタル、アソプリスニル（Ｊ８６７）、ミフェプリストン、テラプリストン（ＣＤＢ－４１２４、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ、Ｐｒｏｇｅｎｔａ）、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、エストロゲン、エステトロール、エストリオール、エストロン、プロゲステロン、エノボサーム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、ＬＧＤ－２９４１、ＢＭＳ－５６４９２９、オスタリン、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体標的化エピトープであり、
Figure 2024510792000063
 またはそれらの立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはそれらの類似体を含み、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、エストロゲン受容体標的化エピトープであり、
Figure 2024510792000064
 またはそれらの立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはそれらの類似体を含み、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、エストロゲン受容体標的化エピトープであり、
Figure 2024510792000065
Figure 2024510792000066
 またはそれらの立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはそれらの類似体を含み、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、
Figure 2024510792000067
Figure 2024510792000068
Figure 2024510792000069
 またはそれらの立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはそれらの類似体を含み、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、
Figure 2024510792000070
 またはそれらの立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはそれらの類似体を含み、
波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、ペプチドでも、タンパク質でも、ナノ粒子でも抗体でもなく、またはペプチドも、タンパク質も、ナノ粒子も抗体も含まない。
連結部分
本明細書に記載の任意の化合物の「連結部分」は、生体切断可能な（例えば、酸不安定性）または生体切断不能であり得る。連結部分は、直鎖状、分岐状、飽和、不飽和、全部が炭素またはヘテロ原子であり得る。連結部分は、縮合、飽和、不飽和であり、また全部が炭素であるか、またはヘテロ原子である１つまたは複数の環を含むこともできる。ある特定の実施形態では、連結部分は、生体切断不能な連結部分である。ある特定の実施形態では、連結部分は、生体切断可能な連結部分である。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、生体切断不能な連結部分を介して１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープに結合され、生体切断可能な連結部分を介して１つまたは複数の核内ステロイド受容体標的化エピトープ（複数可）に結合される。ある特定の実施形態では、生体切断可能な連結部分は、酸に不安定な連結部分である。一部の実施形態では、連結部分は、ヒドラゾン連結基を含む。
任意の連結部分が本明細書に記載の化合物で使用され得ることが企図されるが、核内ペイロードまたは核内受容体標的化エピトープに著しく干渉せず、その所望の結合も妨害しないことを条件とする。
一部の実施形態では、連結部分は、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレンは、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンを必要に応じて含んでもよく、さらに、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されている。
ある特定の実施形態では、連結部分Ｌ１は、以下の式のものであり、
－（Ｌａ）ｑ－、
式中、
各Ｌａは、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンまたはヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンまたはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
ｑは、０～２０の整数である。
ある特定の実施形態では、連結部分Ｌ１は、以下の式のものであり、
－Ｙ１０－（ＣＨＲ１３０）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨＲ１４０）ｎ’’－Ｙ３０－（ＣＨＲ１５０）ｍ’’－Ｙ４０－
式中、
Ｙ１０、Ｙ２０、Ｙ３０およびＹ４０は、各々独立して、結合、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～５－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンおよびヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンまたはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４ハロアルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１３０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１４０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１５０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
ｎ’、ｎ’’およびｍ’’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８である。
ある特定の実施形態では、連結部分Ｌ１は、以下の式のものであり、
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｐ’－Ｙ３０－
式中、Ｙ１０、Ｙ２０およびＹ３０は、各々独立して、結合、必要に応じて置換されているアルキレン、必要に応じて置換されているヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているアリーレン、必要に応じて置換されているヘテロアリーレン、必要に応じて置換されているシクロアルキレン、必要に応じて置換されているヘテロシクリレン、－ＣＲ１１０Ｒ１２０－、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－ＯＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）－であり、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
ｎ’およびｐ’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８である。
ある特定の実施形態では、Ｙ１０、Ｙ２０およびＹ３０の各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４ハロアルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されている。
ある特定の実施形態では、連結部分は、以下の式のものであり、
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｍ’’－Ｙ３０－
式中、
Ｙ１０、Ｙ２０およびＹ３０は、各々独立して、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１１０は、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
ｎ’およびｍ’’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８である。
ある特定の実施形態では、連結部分は、結合ではない。ある特定の実施形態では、各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、連結部分は、以下の式のものであり、
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｍ’’－Ｙ３０－
式中、
Ｙ１０、Ｙ２０およびＹ３０は、各々独立して、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
ｎ’およびｍ’’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８である。
ある特定の実施形態では、連結部分は、以下の式のものであり、
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｐ’－Ｙ３０－
式中、Ｙ１０、Ｙ２０およびＹ３０は、各々独立して、結合、必要に応じて置換されているアルキレン、必要に応じて置換されているヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているアリーレン、必要に応じて置換されているヘテロアリーレン、必要に応じて置換されているシクロアルキレン、必要に応じて置換されているヘテロシクリレン、－ＣＲ１１０Ｒ１２０－、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－または－Ｃ（Ｏ）－であり、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
ｎ’およびｐ’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、生体切断不能な部分を含む。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、必要に応じて置換されているＣ４～７原子アルキレン、必要に応じて置換されているＣ４～７原子ヘテロシクリレンまたは必要に応じて置換されているＣ４～７原子ヘテロアルキレンを含む。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、必要に応じて置換されているヘテロシクリレンおよびまたは必要に応じて置換されているヘテロアルキレンを含む。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、必要に応じて置換されているＣ４～１０原子ヘテロアルキレンである。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、結合である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される最大で２個のヘテロ原子、および必要に応じて１つのＣ＝Ｏを含有する、４～１２個の原子のアルキレンまたはヘテロアルキレン連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される最大で２個のヘテロ原子、および必要に応じて１つのＣ＝Ｏを含有する、４～１１個の原子のアルキレンまたはヘテロアルキレン連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される最大で２個のヘテロ原子、および必要に応じて１つのＣ＝Ｏを含有する、４～１０個の原子のアルキレンまたはヘテロアルキレン連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される最大で２個のヘテロ原子、および必要に応じて１つのＣ＝Ｏを含有する、４～９個の原子のアルキレンまたはヘテロアルキレン連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される最大で２個のヘテロ原子、および必要に応じて１つのＣ＝Ｏを含有する、４～８個の原子のアルキレンまたはヘテロアルキレン連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される最大で２個のヘテロ原子、および必要に応じて１つのＣ＝Ｏを含有する、４～７個の原子のアルキレンまたはヘテロアルキレン連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される最大で２個のヘテロ原子、および必要に応じて１つのＣ＝Ｏを含有する、４～６個の原子のアルキレンまたはヘテロアルキレン連結部分である。
ある特定の実施形態では、連結部分は、以下の式のものであり、
Figure 2024510792000071
 式中、
環Ｃは、３～１０員のシクロアルキレンまたは３～１０員のヘテロシクリレンであり、３～１０員のシクロアルキレンまたは３～１０員のヘテロシクリレンはそれぞれ、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４ハロアルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｙ５０およびＹ６０は、各々独立して、結合、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～５－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンおよびヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンまたはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４ハロアルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
「＊」および波線は、共有結合を表す。
ある特定の実施形態では、Ｙ５０およびＹ６０の各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンまたはヘテロアリーレンは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４ハロアルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で独立して必要に応じて置換されている。
ある特定の実施形態では、連結部分は、以下の式のものであり、
Figure 2024510792000072
 式中、
環Ｃは、３～１０員のシクロアルキレンまたは３～１０員のヘテロシクリレンであり、３～１０員のシクロアルキレンまたは３～１０員のヘテロシクリレンはそれぞれ、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４ハロアルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｙ５０およびＹ６０は、各々独立して、結合、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～５－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンおよびヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンまたはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４ハロアルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
「＊」および波線は、共有結合を表す。
ある特定の実施形態では、Ｙ５０およびＹ６０は、各々独立して、結合、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～５－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
ある特定の実施形態では、連結部分は、以下の式のものであり、
Figure 2024510792000073
 式中、
Ｌ２は、環ｂに結合しており、Ｌ３は、Ａに結合しており、
Ｌ２およびＬ３は、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣ＝Ｏから各々独立して選択され、
ｓは、１、２または３であり、
ｓ’は、０または１である。
ある特定の実施形態では、連結部分は、以下の式のものであり、
Figure 2024510792000074
Figure 2024510792000075
Figure 2024510792000076
Figure 2024510792000077
Figure 2024510792000078
 式中、「＊」および波線または破線は、共有結合を表す。
ある特定の実施形態では、連結部分は、以下の式のものであり、
Figure 2024510792000079
Figure 2024510792000080
Figure 2024510792000081
 式中、「＊」および波線は、共有結合を表す。
ある特定の実施形態では、連結部分は、以下の式のものであり、
Figure 2024510792000082
Figure 2024510792000083
 式中、「＊」および破線または波線は、共有結合を表す。
ある特定の実施形態では、表１にあるような化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
Figure 2024510792000084
Figure 2024510792000085
Figure 2024510792000086
Figure 2024510792000087
Figure 2024510792000088
Figure 2024510792000089
Figure 2024510792000090
治療方法
がんの発症および／または発生を治療、予防、および／または遅延させるために使用することができる化合物が本明細書で提供される。したがって、ある特定の実施形態では、がんを治療するための方法が提供され、これには、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。ある特定の実施形態は、そのような治療の認識された必要性を有する対象における細胞傷害性がん療法の増強方法を提供し、これには、治療的に許容される量の、本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することが含まれる。
任意のがんを有する患者は、本明細書に記載の化合物および組成物での治療から利益を得る可能性があると企図される。したがって、ある特定の実施形態では、がんは、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、ワンデンストレームマクログロブリン血症、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚がん、絨毛性新生物、または前立腺癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱がん、白血病（例えば、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬなど）またはリンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度リンパ腫、高悪性リンパ腫））などの血液がん、肺がん（例えば、小細胞肺がん）、乳がん、ファロピウス管がん、多形性膠芽細胞腫、頭頸部がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん、精巣がん、皮膚がん（例えば、黒色腫）、または子宮がんである。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱がん、乳がん、ファロピウス管がん、卵巣がん、前立腺がん、腹膜がん、精巣がん、子宮内膜がん、または子宮がんである。
ある特定の実施形態では、がんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ワンデンストレームマクログロブリン血症、真性多血症、絨毛性新生物および卵巣癌である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、その特定の核内受容体を標的とするエピトープを含むことによって、限定されないが、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、および／またはグルココルチコイド受容体などの特定の受容体を過剰発現するがんを標的とするように調整される。エピトープは、その特定の受容体を標的とするステロイドホルモンまたは任意の非ステロイド性薬物に由来し得る。
ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体過剰発現がんを治療または予防する方法が提供され、これには、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つのアンドロゲン受容体標的化エピトープを含む有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膀胱がんまたは肝臓がんが含まれるが、これらに限定されない。転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。
ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体過剰発現がんを治療または予防する方法が提供され、これには、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つのアンドロゲン受容体標的化エピトープを含む、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、がんは、前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膀胱がんまたは肝臓がんである。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体アゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、プロゲスチン、またはエストロゲンを含む。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、エノボサーム、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、ケトコナゾール、アビラテロン、ダロルタミド、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、エノボサーム、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、ケトコナゾール、アビラテロン、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、トポイソメラーゼ阻害剤を含む。
ある特定の実施形態では、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体過剰発現がんを治療または予防する方法が提供され、これには、少なくとも１つの核内ペイロードならびに少なくとも１つのエストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体標的化エピトープを含む、有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、乳がん、子宮がんまたは卵巣がんが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、グルココルチコイド受容体過剰発現がんを治療または予防する方法が提供され、これには、少なくとも１つの核内ペイロードならびに少なくとも１つのグルココルチコイド受容体標的化エピトープを含む有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、乳がん、子宮がんまたは卵巣がんが含まれるが、これらに限定されない。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、前立腺、可能性として乳房、子宮、卵巣が含まれるが、これらに限定されない。
乳がんには、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）および浸潤性乳がんが含まれる。乳がんは、乳管、泌乳小葉、および結合組織で発生し得る。乳がんには、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性およびホルモン受容体（ＨＲ）陰性が含まれ、グループ３（ＨＥＲ－２陽性）またはグループ４（基底様）に分類することもできる。
前立腺がんは、男性の生殖器系の腺である前立腺に発生するがんである。これは、前立腺の細胞が変異し、制御されずに増え始めるときに発生する。これらの細胞は、前立腺から、事実上体の任意の他の部分、他の組織の中でも特に骨およびリンパ節だけでなく、腎臓、膀胱、さらには脳に転移する可能性がある（転移性前立腺がん）。前立腺がんは、疼痛、排尿困難、性交中の問題、勃起不全を引き起こす可能性がある。他の症状が、疾患の後期に発生する可能性がある。前立腺がんの検出率は世界中で大きく異なり、南アジアおよび東アジアは、ヨーロッパ、および特に米国よりも検出頻度が低い。前立腺がんは、５０歳超の男性で最も頻繁に発生し、男性において最も一般的な種類のがんの１つである。しかしながら、前立腺がんが発生した男性の多くは、症状がなく、療法を受けず、最終的には他の原因で死亡する。これは、ほとんどの場合、前立腺がんの成長が遅く、影響を受けるもののほとんどが６０歳超であるためである。したがって、彼らは、前立腺がんとは関係のない原因で死亡することが多い。遺伝学および食事療法を含む多くの要因が、前立腺がんの発生に関係している。前立腺がんの存在は、症状、身体診察、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、または生検によって示され得る。ＰＳＡ検査の精度およびスクリーニングにおけるその有用性についての懸念がある。前立腺がんの疑いがある場合は、典型的には、前立腺の生検を行い、顕微鏡で検査することによって確認される。ＣＴスキャンおよび骨スキャンなどのさらなる検査を実施して、前立腺がんが拡散しているかどうかを判断することができる。主に外科手術および放射線療法、あるいはホルモン療法、化学療法、陽子線療法、凍結手術、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）などの他の治療との組み合わせも企図される。
ある特定の実施形態は、そのような治療の認識された必要性を有する対象における１つ以上のトポイソメラーゼを阻害する方法を提供し、これには、治療的に許容される量の、本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することが含まれる。一実施形態では、１つ以上のトポイソメラーゼを阻害することによって寛解される疾患を治療する方法が本明細書で提供され、これには、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。
ある特定の実施形態は、そのような治療の認識された必要性を有する対象における白血病、結腸がん、神経膠芽腫、リンパ腫、黒色腫、乳房の癌腫、または子宮頸癌腫を治療する方法を提供し、これには、治療的に許容される量の、本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することが含まれる。
いくつかの実施形態では、相同組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）修復経路が欠損したがんの治療方法が本明細書で提供され、これには、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、がんは、正常細胞と比較して、ＨＲによってＤＮＡ ＤＳＢを修復する能力が低減または抑制されている１つ以上のがん細胞を含む。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２欠損表現型を有する。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を欠損している。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の構成成分をコードする遺伝子の突然変異についてヘテロ接合性である個体の治療を伴う。ある特定の実施形態では、個体は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における突然変異についてヘテロ接合性である。いくつかの実施形態では、がんの治療方法は、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、および／または前立腺がんの治療を含む。いくつかの実施形態では、がんの治療方法は、電離放射線または化学療法剤の投与をさらに含む。
ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）システムの主な機能は、ＤＮＡ複製中に生じ得る単一塩基のミスマッチおよび挿入－欠失ループを排除することである。挿入－欠失ループは、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）としても知られる、マイクロサテライト配列内の短い繰り返し単位の増減に起因する。少なくとも６つの異なるＭＭＲタンパク質が必要である。ミスマッチ認識の場合、ＭＳＨ２タンパク質は修復される病変の種類に応じてＭＳＨ６またはＭＳＨ３のいずれかとヘテロ二量体を形成する（ＭＳＨ６は単一塩基の誤対合の修正に必要であるが、ＭＳＨ３およびＭＳＨ６の両方が挿入－欠失ループの修正に寄与し得る）。ＭＬＨ１およびＰＭＳ２のヘテロ二量体は、ミスマッチ認識複合体とＭＭＲに必要な他のタンパク質との間の相互作用を調和する。これらの追加のタンパク質には、少なくともエキソヌクレアーゼ１（ＥＸＯ１）、おそらくヘリカーゼ、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質（ＲＰＡ）、ならびにＤＮＡポリメラーゼδおよびεが含まれ得る。ＰＭＳ２に加えて、ＭＬＨ１は、２つの追加タンパク質、ＭＬＨ３およびＰＭＳ１とヘテロ二量体化し得る。最近の知見では、ＰＭＳ２は単一塩基のミスマッチの修正に必要であり、ＰＭＳ２およびＭＬＨ３は両方とも挿入－欠失ループの修正に寄与することが示される。ＭＭＲ以外の機能に必要なヒトＭＭＲタンパク質の追加のホモログが知られている。これらのタンパク質には、減数分裂（およびおそらく有糸分裂）組換えに必要であるが、ＭＭＲに関与するとは思われないＭＳＨ４およびＭＳＨ５が含まれる。
ヒトＭＭＲ遺伝子の生殖系列突然変異は、ヒトにおいて最も一般的ながん症候群の１つである遺伝性非ポリポーシス結腸がん（ＨＮＰＣＣ）に対する感受性を引き起こす。若年齢で診断され、常染色体優性形質として伝達される、過剰な結腸がんおよび定義された範囲の結腸外がんは、症候群の臨床的定義を構成する。ＨＮＰＣＣの特徴であるＭＳＩは、結腸直腸の散発性腫瘍の約１５％～２５％および他の器官にも生じる。国際的な基準によれば、高度のＭＳＩ（ＭＳＩ－Ｈ）は、５つの遺伝子座のうちの２つ以上での不安定性、または研究されたすべてのマイクロサテライト遺伝子座の≧３０％～４０％として定義されるが、より少ない遺伝子座での不安定性はＭＳＩ－低（ＭＳＩ－Ｌ）と呼ばれる。ＭＳＩは、非ＨＮＰＣＣがん（例えば、乳がん、前立腺がん、および肺がん）の中でかなりの割合（腫瘍の２％～５０％）で生じる。不安定なマーカーの割合に基づいて、カテゴリーＭＳＳ、ＭＳＩ－Ｌ、およびＭＳＩ－Ｈは、ＨＮＰＣＣがんと同様にこれらのがんにおいて区別することができる。一実施形態では、ミスマッチＤＮＡ修復経路が欠損しているがんを治療するための方法である。別の実施形態では、ＤＮＡ修復経路の低減または障害によるマイクロサテライト不安定性を示すがんを治療するための方法である。別の実施形態では、ＤＮＡ修復経路の低減または障害によるゲノム不安定性を示すがんを治療するための方法である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、相同組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）修復活性が欠損しているがんの治療のための薬品の調製、またはＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性が欠損しているがんの患者の治療において使用され得、これには、治療有効量の化合物または組成物を該患者に投与することが含まれる。
ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路は、相同機序を介してＤＮＡの二本鎖切断（ＤＳＢ）を修復して、連続的なＤＮＡヘリックスを再形成する。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の構成成分には、ＡＴＭ（ＮＭ＿００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ＿００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ＿００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ＿００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ＿００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ＿００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ＿００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ＿００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ＿００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ＿００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ＿０１２４１５）、ＢＲＣＡ１（ＮＭ＿００７２９５）、ＢＲＣＡ２（ＮＭ＿００００５９）、ＲＡＤ５０（ＮＭ＿００５７３２）、ＭＲＥ１１Ａ（ＮＭ＿００５５９０）、およびＮＢＳ１１Ｍ＿００２４８＿５）が含まれるが、これらに限定されない。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路に関与する他のタンパク質には、ＥＭＳＹなどの調節因子が含まれる（Ｗｏｏｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９１，１２８４－１２８９（２００１）；Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２７（３）：２４７－２５４（２００１）およびＨｕｇｈｅｓ－Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１５，ｐｐ ５２３－５３５）。
いくつかの実施形態では、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復が欠損しているがんは、正常細胞と比較して、その経路を介してＤＮＡ ＤＳＢを修復する能力が低減または抑制されている、すなわち、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の活性が１つ以上のがん細胞で低減または抑制されている１つ以上のがん細胞を含む。
ある特定の実施形態では、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の１つ以上の構成成分の活性は、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復が欠損しているがんを有する個体の１つ以上のがん細胞において抑制される。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の構成成分には、上記の構成成分が含まれる。
いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２欠損表現型を有する、すなわち、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２活性は、がん細胞において低減または抑制される。ある特定の実施形態では、この表現型を有するがん細胞は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を欠損している、すなわち、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の発現および／または活性は、例えば、コード核酸における突然変異または多型によって、または調節因子をコードする遺伝子、例えば、ＢＲＣＡ２調節因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅、突然変異、または多型によって、または遺伝子プロモーターのメチル化などの後成的な機序によって、がん細胞において低減または抑制される。
ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２は腫瘍抑制因子であり、その野生型対立遺伝子はヘテロ接合性保因者の腫瘍において高い頻度で失われる。ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の突然変異は乳がんに関連している。ＢＲＣＡ２結合因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅は、乳がんおよび卵巣がんに関連している（Ｊａｓｉｎ Ｍ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１（５８），８９８１－９３（２００２）、Ｔｕｔｔ，ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，８（１２），５７１－６，（２００２）、およびＲａｄｉｃｅ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２１（３ Ｓｕｐｐｌ），９－１２（２００２））。
ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の突然変異の保因者も、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がんのリスクが高い。
いくつかの実施形態では、個体は、ＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２またはその調節因子における突然変異および多型などの１つ以上の変異についてヘテロ接合性である。ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の変異の検出は、例えば、ＥＰ６９９ ７５４、ＥＰ７０５ ９０３、Ｎｅｕｈａｕｓｅｎ，Ｓ．Ｌ．ａｎｄ Ｏｓｔｒａｎｄｅｒ，Ｅ．Ａ．，Ｇｅｎｅｔ．Ｔｅｓｔ，１，７５－８３（１９９２）、Ｊａｎａｔｏｖａ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｏｐｌａｓｍａ，５０（４），２４６－５０（２００３）に記載されている。ＢＲＣＡ２結合因子ＥＭＳＹの増幅の決定は、Ｈｕｇｈｅｓ－Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１５，５２３－５３５に記載されている。
ある特定の場合では、がんに関連する突然変異および多型は、変異型核酸配列の存在を検出することによって核酸レベルで、または変異型（すなわち、変異体または対立遺伝子変異型）ポリペプチドの存在を検出することによってタンパク質レベルで検出される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、再発した患者または不応性になった患者に有用であることが企図される。用語「再発した」とは、寛解期の後に、再発現または再び成長した疾患（またはがん）を指す。用語「不応性」は、がんが、治療に応答しない場合、または治療に対する応答が、非常に長い間、続かない場合を説明するために使用される。例えば、本明細書における化合物は、本明細書に記載のがん療法、例えば、エンザルタミドで以前に治療された患者におけるがんの治療に有用となり得る。
ある特定の実施形態は、このような治療が必要であることが認識された対象における、ウイルス感染を治療する方法であって、対象に治療的に許容される量の本明細書に記載の化合物または組成物を投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、ＲＮＡウイルスであるエンテロウイルス７１（手足口病の原因因子）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ＨＩＶ感染、エボラウイルス、シミアンウイルス４０、パルボウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルスおよび他のＤＮＡウイルスを治療するために使用することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、がん免疫療法の効果を増大するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、がん以外の免疫学的な反応を刺激または弱化させるために使用することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、病原体関連性炎症遺伝子の発現を予防するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、このような治療を必要とする対象における、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染を治療するために使用することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、このような治療を必要とする対象における、ループスなどの自己免疫性障害を治療するために使用することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、このような治療を必要とする対象における、レット症候群またはアンジェルマン症候群などの神経学的障害または発達障害を治療するために使用することができる。
組成物
本明細書に詳述される化合物のいずれかの組成物（医薬組成物を含む）は、本開示によって包含される。したがって、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは添加剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。本明細書で提供される医薬組成物は、経口、口腔、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、注入、または皮下注射）、鼻腔、局所、もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。
本明細書に記載の化合物は、一態様では、精製された形態であり得る。本明細書に記載される化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。特に明記しない限り、「実質的に純粋」は、３５％以下の不純物を含む組成物を指し、不純物は、組成物の大部分を構成する所望の化合物またはその塩以外の化合物を示す。一変形例では、組成物が２５％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物が２０％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。また別の変形例では、組成物が１０％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例では、組成物が５％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物が３％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。また別の変形例では、組成物が１％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例では、組成物が０．５％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、活性化合物の医薬組成物への処理を容易にする添加剤および／または助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用することを含む、任意の様式で製剤化される。いくつかの実施形態では、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。様々な実施形態では、任意の技法、担体、および添加剤が好適なものとして使用される。
本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤（複数可）、添加剤（複数可）、および／または担体（複数可）とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。加えて、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、併用療法と同様に、本明細書に記載の化合物が他の有効成分と混合される医薬組成物として投与される。
本明細書で使用される場合、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または添加剤などの他の化学成分との混合物を指す。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される治療または使用の方法を実施することは、治療有効量の、本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を投与または使用することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、治療される疾患または状態を有する哺乳動物にそのような医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、および他の要因に応じて大きく異なる。様々な実施形態では、本明細書に記載の化合物は、単独で、または混合物の構成成分として１つ以上の治療剤と組み合わせて使用される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、静脈内注射用に製剤化される。ある特定の態様では、本明細書で提供される静脈内注射製剤は、水溶液として、いくつかの実施形態では、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液に製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経粘膜投与用に製剤化される。いくつかの態様では、経粘膜製剤は、透過される障壁に適切な浸透剤を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、他の非経口注射用に製剤化され、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含み、一実施形態では、生理学的に適合性のある緩衝液または添加剤を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。ある特定の態様では、本明細書で提供される経口製剤は、薬学的に許容される担体または添加剤と共に製剤化される本明細書に記載の化合物を含む。そのような担体は、治療される患者による経口摂取のために、本明細書に記載の化合物を、錠剤、粉末、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。
いくつかの実施形態では、経口使用のための医薬組成物は、１つ以上の固体添加剤と、本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上とを混合し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、所望する場合、好適な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。好適な添加剤には、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他のものが含まれる。所望する場合、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤が必要に応じて添加される。
ある特定の実施形態では、好適なコーティングをなどを有する糖衣錠コアとして製剤化された医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、濃縮糖溶液は、好適なコーティングを形成する際に使用され、必要に応じて、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含む。いくつかの実施形態では、染料および／または顔料は、例えば、活性化合物用量の異なる組み合わせを同定するために、または特徴付けるために、錠剤、糖衣錠、および／またはそれらのコーティングに添加される。
ある特定の実施形態では、使用され得る医薬組成物は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチン製の軟密封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む経口的に含む。いくつかの実施形態では、押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、澱粉などの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合して有効成分を含む。ある特定の実施形態では、軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁される。加えて、安定剤が必要に応じて添加される。ある特定の実施形態では、経口投与用の製剤は、そのような投与に好適な投与量である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、口腔または舌下投与用に製剤化される。ある特定の実施形態では、口腔または舌下用組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、またはゲルの形態をとる。ある特定の実施形態では、非経口注射は、ボーラス注射または持続注入を伴う。いくつかの実施形態では、注射用製剤は、防腐剤が添加された、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の減菌懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして非経口注射に好適な形態であり、必要に応じて、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの調合剤を含む。非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。いくつかの実施形態では、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。ある特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。必要に応じて、懸濁液は、化合物の溶解度を増加させて、高濃度溶液の調製を可能にする好適な安定剤または薬剤も含む。代替の実施形態では、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、減菌発熱性物質除去水で構成するための粉末形態である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は局所投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリーム、または軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬化合物は、必要に応じて、可溶化剤、安定剤、張度増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、緩衝液、および／または防腐剤を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の経皮投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、そのような組成物の投与は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用いる。ある特定の実施形態では、組成物は、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり、ポリマーまたは付着剤に溶解および／または分散される。そのようなパッチには、医薬品の継続的、脈動性、またはオンデマンド送達用に構築されたものが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の経皮送達は、イオン泳動的パッチなどを使用することによって達成される。ある特定の実施形態では、速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、吸収速度を遅らせる。逆に、吸収促進剤は、吸収を増加させるために必要に応じて使用される。吸収促進剤および担体には、化合物が皮膚を通過するのを助ける吸収性の薬学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、必要に応じて担体と共に化合物を含むリザーバ、必要に応じて制御された所定の速度で長期間にわたって化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含む、包帯の形態である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、吸入による投与用に製剤化される。ある特定の実施形態では、吸入用に製剤化されたそのような医薬組成物において、本明細書に記載の化合物は、エアロゾル、ミスト、または粉末としての形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアゾルスプレー提示の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルのある特定の態様では、定量を送達するためのバルブを提供することにより、投与量単位を決定することができる。ある特定の実施形態では、ほんの一例として、吸入器または吹入器で使用するためのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化され、これは、本明細書に記載の化合物の粉末ミックスおよびラクトースまたは澱粉などの好適な粉末基材を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸泡剤、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または滞留浣腸などの直腸組成物に製剤化される。ある特定の実施形態では、直腸組成物は、必要に応じて、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基材、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーを含む。組成物のある特定の坐剤形態では、必要に応じてカカオバターと組み合わせて、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが最初に融解される。
本明細書で提供される様々な実施形態では、医薬組成物は、活性化合物の薬学的に許容される調製物への処理を容易にする添加剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化される。ある特定の実施形態では、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。様々な実施形態では、技法、担体、および添加剤のいずれかが好適なものとして使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、捕捉、または圧縮プロセスなどによる従来の様式で製造される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または添加剤と、遊離酸または遊離塩基の形態、または薬学的に許容される塩の形態の有効成分として本明細書に記載の本明細書に記載の化合物とを含む。加えて、本明細書に記載の方法および医薬組成物には、Ｎ－オキシド、結晶形態（多形としても知られる）、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載の化合物の溶媒和および非溶媒和形態が本明細書に含まれる。溶媒和化合物には、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和されるものが含まれる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されると見なされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含む。追加の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、他の治療的に有用な物質も含む。
本明細書に記載の化合物を含む組成物を調製するための方法は、固体、半固体、または液体を形成するために、１つ以上の不活性で薬学的に許容される添加剤または担体と共に化合物を製剤化することを含む。固体組成物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体組成物は、本明細書に開示される化合物が溶解されている溶液、化合物を含むエマルジョン、または化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含む溶液を含む。半固体組成物としては、ゲル、懸濁液、およびクリームが挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、組成物は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前の液体での溶液または懸濁液に好適な固体形態、またはエマルジョンとしてである。これらの組成物は、必要に応じて、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性の補助物質を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、薬剤が溶液中、懸濁液中、またはその両方に存在する液体の形態をとる。いくつかの実施形態では、組成物が溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第１の部分は溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は、粒子形態で液体マトリックス中の懸濁液中に存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物は、ゲル製剤を含む。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
有用な水性懸濁液は、必要に応じて、懸濁剤として１つ以上のポリマーを含む。有用なポリマーとしては、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーが挙げられる。有用な組成物は、必要に応じて、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
有用な組成物は、必要に応じて、本明細書に記載の化合物の溶解度を助けるための可溶化剤を含む。「可溶化剤」という用語は、一般に、ミセル溶液または薬剤の真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。可溶化剤には、ある特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０、および眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルが含まれる。
有用な組成物は、必要に応じて、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸を含む１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝剤；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス－ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む。そのような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容範囲に維持するのに必要な量で含まれる。
有用な組成物は、必要に応じて、組成物の浸透圧を許容範囲にするのに必要な量で１つ以上の塩を含む。そのような塩としては、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムの陽イオンを有するもの、および塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または亜硫酸水素塩の陰イオンが挙げられる。好適な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが挙げられる。
ある特定の有用な組成物は、必要に応じて、微生物活性を阻害するための１つ以上の防腐剤を含む。好適な防腐剤としては、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が挙げられる。
いくつかの有用な組成物は、必要に応じて、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために、１つ以上の界面活性剤を含む。好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。
ある特定の有用な組成物は、必要に応じて、化学的安定性を高めるために、必要に応じて１つ以上の抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤としては、ほんの一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
いくつかの実施形態では、水性懸濁液組成物は、単一用量または再密閉不可能な容器に包装される。代替の実施形態では、複数回用量の再密閉可能な容器が使用され、その場合、組成物に防腐剤を含めることが典型的である。
様々な実施形態では、疎水性医薬化合物のための任意の送達システムが用いられる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物の送達ビヒクルまたは担体の例である。ある特定の実施形態では、Ｎ－メチルピロリドンなどのある特定の有機溶媒が用いられる。いくつかの実施形態では、化合物は、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性システムを使用して送達される。本明細書の実施形態では、様々な徐放性材料が利用される。ある特定の実施形態では、徐放性カプセルは、化合物を数週間～１００日間超放出する。いくつかの実施形態では、治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性により、タンパク質安定化のための追加の戦略が用いられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤または組成物は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定剤から利益を得、かつ／または必要に応じてそれらを含む。そのような安定剤の例としては、（ａ）約０．５％～約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％～約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％～約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ～約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％～約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％～約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％～約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（１）ポリ硫酸ペントサンおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価の陽イオン、または（ｎ）それらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
投薬および治療レジメン
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物（複数可）を含む組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。ある特定の治療用途において、組成物は、疾患または状態の症状を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患または状態に罹患している患者に投与される。いくつかの実施形態では、この使用のための有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、および薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存するであろう。ある特定の場合では、介護者が日常的な実験（用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない）によってそのような治療有効量を決定することが適切であると考えられる。
ある特定の予防的用途において、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または状態に感受性があるか、そうでなければそのリスクがある患者に投与される。いくつかの実施形態では、投与される量は、「予防的に有効な量または用量」であると定義される。この使用のある特定の実施形態では、投与される化合物の正確な量は、患者の健康状態、体重などに依存する。いくつかの実施形態では、介護者が日常的な実験（例えば、用量漸増臨床試験）によってそのような予防的に有効な量を決定することが適切であると考えられる。ある特定の実施形態では、患者に使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存するであろう。
ある特定の場合では、患者の状態は、本明細書に記載の化合物または組成物の投与後に改善しないか、または顕著に改善せず、医師の裁量により、化合物の投与は、必要に応じて、患者の疾患または状態の症状を寛解させるか、そうでなければそれを制御または制限するために、慢性的に、すなわち患者の生涯を含む長期間投与される。
患者の状態が改善するか、または実質的に改善しないある特定の場合では、医師の裁量により、化合物の投与は、必要に応じて継続的に与えられる。あるいは、投与される薬物の用量は、必要に応じて、一時的に低減されるか、またはある特定の期間の間一時的に中断される（すなわち、「休薬」）。ある特定の実施形態では、休薬期間の長さは、２日～１年の間で変動し、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日が挙げられる。休薬期間中の用量低減としては、約１０％～約１００％への低減が挙げられ、ほんの一例として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％が挙げられる。
ある特定の実施形態では、患者の状態の改善が生じた後、必要に応じて維持用量が投与される。いくつかの実施形態では、例えば、維持用量の投与量、または投与の頻度、あるいはその両方は、症状の関数として、改善された疾患、障害、または状態が保持されるレベルまで低減される。しかしながら、ある特定の実施形態では、患者は、症状の任意の再発時に、長期的に断続的な治療を必要に応じて与えられる。
ある特定の実施形態では、有効量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患、または状態、およびその重症度、治療を必要とする対象または宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの要因に応じて変動する。いくつかの実施形態では、それにも関わらず、有効量は、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態、および治療される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って決定される。しかしながら、ある特定の実施形態では、成人の治療に用いられる用量は、１日あたり約０．０２～約５０００ｍｇの範囲であり、ある特定の実施形態では、１日あたり約１～約１５００ｍｇである。様々な実施形態では、所望の用量は、単一用量で、または同時に（または短期間にわたって）もしくは適切な間隔で、例えば１日あたり２、３、４つ以上の部分用量として投与される分割用量として都合よく提示される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形である。場合によっては、単位剤形では、製剤は、適切な量の１つ以上の化合物を含む単位用量に分割される。ある特定の実施形態では、単位投与量は、個別の量の製剤を含むパッケージの形態である。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末である。いくつかの実施形態では、水性懸濁液組成物は、単一用量または再密閉不可能な容器に包装される。代替の実施形態では、複数回用量の再密閉可能な容器が使用され、その場合、組成物に防腐剤を含めることが典型的である。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、いくつかの実施形態では、アンプルを含むがこれに限定されない単位剤形で、または防腐剤が添加された複数回投与容器で提示される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物に適切な１日投与量は、約０．０１～約１０ｍｇ／体重ｋｇである。いくつかの実施形態では、ヒトを含むがこれに限定されないより大きな対象において示される１日投与量は、約０．５ｍｇ～約１，０００ｍｇの範囲であり、最大１日４回または徐放性形態を含むが、これらに限定されない分割用量で都合よく投与される。ある特定の実施形態では、経口投与に好適な単位剤形は、約１～約５０ｍｇの有効成分を含む。個々の治療レジメンに関する変数の数が多く、これらの推奨値からのかなりの逸脱は珍しくないため、前述の範囲は単に示唆的なものである。ある特定の実施形態では、投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患または状態、投与様式、個々の対象の要件、治療される疾患または状態の重症度、および開業医の判断に限定されない、いくつかの変数に応じて変更される。
ある特定の実施形態では、そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、ＬＤ５０（人口の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（人口の５０％で治療的に有効な用量）の決定を含むがこれらに限定されない、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性と治療作用との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。ある特定の実施形態では、高い治療指数を示す化合物が開示される。いくつかの実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータが、ヒトで使用するための様々な投与量を製剤化する際に使用される。ある特定の実施形態では、そのような化合物の投与量は、最小の毒性を有するＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。ある特定の実施形態では、投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路により、この範囲内で変動する。
ある特定の実施形態では、開示される化合物は、化合物が由来する未修飾の核内ペイロードと比較して、核標的に対する親和性の増加、効力の増加、または治療指数の増加を示す。ある特定の実施形態では、このより高い親和性、効力、または治療指数は、より低い用量の投与を可能にし、したがって毒性の可能性を低減し、治療指数を改善し、治療の全体的なコストを低減するなどの利益を提供し得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の投与に適切な１日投与量は、未修飾核内ペイロードの推奨日用量の１００％未満、または未修飾の核内ペイロードの推奨日用量の約９０％未満、または約８０％未満、または約７０％未満、または約６０％未満、または約５０％未満、または約４０％未満、または約２０％～約９０％、または約３０％～約９０％、または約４０％～約９０％、または約５０％～約９０％、または約６０％～約９０％、または約７０％～約９０％、または約２０％～約８０％、または約３０％～約８０％、または約４０％～約８０％、または約５０％～約８０％、または約６０％～約８０％、または約７０％～約８０％、または約２０％～約７０％、または約３０％～約７０％、または約４０％～約７０％、または約５０％～約７０％、または約６０％～約７０％である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤によって媒介される疾患もしくは状態の治療のための、または１つ以上のトポイソメラーゼの阻害が疾患もしくは状態を寛解させる薬品の調製または製造に使用される。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象において本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを治療するための方法は、該対象に対する治療有効量で、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ－オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、または薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物の投与を伴う。
併用療法
本明細書に記載の化合物もまた、他の有効成分と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせは、治療される状態、成分の交差反応性、および組み合わせの薬理学的特性に基づいて選択される。一実施形態では、本開示は、別のがん治療などの別の薬剤または治療方法と組み合わせて使用される、本明細書に記載される化合物の使用を提供する。例えば、がんを治療する場合、組成物は、他の抗がん化合物（パクリタキセルまたはラパマイシンなど）と組み合わせることができる。
患者への同時または連続投与のために、本開示の化合物を単一剤形に１つ以上の他の有効成分と組み合わせることも可能である。併用療法は、同時または連続レジメンとして投与することができる。連続して投与される場合、組み合わせは２回以上の投与で投与することができる。
併用療法は、「相乗効果」および「相乗的」、すなわち、一緒に使用される有効成分が、化合物を別々に使用することから生じる作用の合計よりも大きい場合に達成される作用をもたらし得る。相乗的作用は、有効成分が、（１）共製剤化され、複合剤において同時に投与もしくは送達される、（２）交互に、または別々の製剤として並行して送達される、または（３）他のレジメンにより送達される場合に達成され得る。交互療法で送達される場合、化合物が、例えば、別個の錠剤、ピル、もしくはカプセルで、または別個の注射器で異なる注射によって連続して投与または送達される場合、相乗的作用が達成され得る。一般に、交互療法中、各有効成分の有効投与量は、連続して、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、２つ以上の有効成分の有効投与量が一緒に投与される。相乗的な抗がん作用は、組み合わせの個々の化合物の予測された純粋な相加作用よりも大きい抗がん作用を意味する。
患者への本開示の化合物および組成物の投与は、もしあれば毒性を考慮に入れて、化学療法剤の投与のための一般的なプロトコルに従う。必要に応じて、治療サイクルを繰り返すことが予想される。様々な標準的な療法または補助的ながん療法、ならびに外科的介入が、記載された活性剤（複数可）と組み合わせて適用され得ることも企図される。これらの療法には、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、および外科手術が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書においてがんを治療するための方法が提供され、これには、電離放射線または１つ以上の化学療法剤と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線または１つ以上の化学療法剤と同時に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線または１つ以上の化学療法剤と共に連続して投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書においてがんを治療するための方法が提供され、これには、電離放射線および１つ以上の化学療法剤と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線および１つ以上の化学療法剤と同時に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線および１つ以上の化学療法剤と連続して投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書においてがんを治療するための方法が提供され、これには、電離放射線と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、放射線は、約２．５Ｇｙ／日、または約２．０Ｇｙ／日、または約１．８Ｇｙ／日、または約１．６Ｇｙ／日、または約１．４Ｇｙ／日、または約１．２Ｇｙ／日未満の線量で投与される。ある特定の実施形態では、約２．５Ｇｙ、または約２．０Ｇｙ、または約１．８Ｇｙ、または約１．６Ｇｙ、または約１．４Ｇｙ、または約１．２Ｇｙ未満の線量が週に約５回投与される。ある特定の実施形態では、放射線は、約２．５Ｇｙ／日、または約２．０Ｇｙ／日、または約１．８Ｇｙ／日、または約１．６Ｇｙ／日、または約１．４Ｇｙ／日、または約１．２Ｇｙ／日未満の線量で投与される。ある特定の実施形態では、約２．５Ｇｙ、または約２．０Ｇｙ、または約１．８Ｇｙ、または約１．６Ｇｙ、または約１．４Ｇｙ、または約１．２Ｇｙ未満の線量が週に約６回投与される。本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて放射線を投与することにより、血管および神経の破壊による外科的前立腺切除のインポテンスおよび失禁などの有害な副作用を回避する一方で、前立腺特異的化学的前立腺切除を達成することができることが企図される。
がん療法には、化学および放射線の両方に基づく治療を用いる様々な併用療法も含まれる。併用化学療法には、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タキソテール、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトックストレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡＲ（登録商標）（塩酸エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）、イントロン、ａｒａ－Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニソン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（reloxafine）、ドロキサフィン（droloxafine）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）、リポソーム、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール（Lerozole）、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド（Ifosfomide）、リツキシマブ、Ｃ２２５、Ｃａｍｐａｔｈ、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロスレア（nitrosurea）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ １６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル－タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、５－フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびメトトレキサート、または前述の任意の類似体もしくは誘導体変異型などの化学療法剤の使用が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＣＤＫ阻害剤（例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤）と組み合わせて投与される。
放射線療法などのＤＮＡ損傷を引き起こす他の要因には、ガンマ線、Ｘ線、および／または腫瘍細胞への放射性同位元素の直接送達として一般的に知られているものが広く使用されている。マイクロ波および紫外線照射など、他の形態のＤＮＡ損傷因子も企図される。これらの要因はすべて、ＤＮＡ、ＤＮＡの前駆体、ＤＮＡの複製および修復、ならびに染色体の組み立ておよび維持に対する広範囲の損傷に影響を与える可能性が最も高い。Ｘ線の線量範囲は、長期間（例えば、３～４週間）の５０～２００レントゲンの１日線量から、２０００～６０００レントゲンの単回線量の範囲である。放射性同位元素の線量範囲は大きく異なり、同位体の半減期、放射される放射線の強度および種類、ならびに腫瘍性細胞による取り込みに依存する。細胞に適用される場合、「接触」および「曝露」という用語は、治療構築物および化学療法剤または放射線治療剤が標的細胞に送達されるか、または標的細胞と直接並置されるプロセスを説明するために本明細書で使用される。細胞の死滅または停滞を達成するために、両方の薬剤は、細胞を死滅させるか、または細胞が分裂するのを防ぐのに有効な合計量で細胞に送達される。
免疫療法は、一般に、がん細胞を標的とし、破壊するために免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上の何らかのマーカーに特異的な抗体であり得る。抗体単独で療法のエフェクターとして機能する場合もあれば、他の細胞を動員して実際に細胞死滅に影響を与える場合もある。抗体はまた、薬物または毒素（化学療法剤、放射性ヌクレオチド、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）にコンジュゲートされ得、単に標的化剤として機能する。あるいは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞には、細胞傷害性Ｔ細胞およびＮＫ細胞が含まれる。
したがって、免疫療法は、遺伝子治療と併せて、併用療法の一部として使用することができる。併用療法の一般的なアプローチについては、以下で考察される。一般に、腫瘍細胞は、標的化に適している、すなわち他の細胞の大部分には存在しない何らかのマーカーを持たなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのいずれも、本開示の文脈での標的化に好適であり得る。一般的な腫瘍マーカーとしては、がん胎児抗原、前立腺特異抗原、尿路腫瘍関連抗原、胎児抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ－７２、ＨＭＦＧ、シアリルルイス抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、ｅｒｂ Ｂ、およびｐ１５５が挙げられる。
さらに別の実施形態では、二次治療は、治療用ポリヌクレオチドが第１の化学療法剤の前、後、または同時に投与される二次遺伝子療法である。遺伝子産物をコードするベクターと併せて化学療法剤を送達することは、標的組織に対して組み合わされた抗過剰増殖作用を有する。
がんを有する個人の約６０％は、予防的、診断的、または病期診断、根治的、および姑息的手術を含む何らかの種類の外科手術を受ける。根治的外科手術は、本開示の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および／または代替療法などの他の療法と併せて使用することができるがん治療である。根治的外科手術には、がん性組織のすべてまたは一部を物理的に除去、摘出、および／または破壊する切除が含まれる。腫瘍切除は、腫瘍の少なくとも一部を物理的に除去することを指す。腫瘍切除に加えて、外科手術による治療には、レーザー手術、凍結手術、電気外科手術、および顕微鏡制御手術（モース手術）が含まれる。さらに、本開示は、表在性がん、前がん、または偶発的な量の正常組織の除去と併せて使用され得ることが企図される。
本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、数分から数週間の範囲の間隔で、他の抗がん剤または治療の前または後に行うことができる。他の抗がん剤および発現構築物が別々に適用される実施形態では、一般に、薬剤および発現構築物が依然として細胞に対して有利な複合作用をもたらすことができるように、各送達時間の間に有意な期間が経過しないことを確実にする。例えば、そのような場合、細胞、組織、または生物を、２、３、４つ以上のモダリティで実質的に同時に（すなわち、約１分以内に）活性剤（複数可）と接触させ得ることが企図される。他の態様では、１つ以上の薬剤は、活性剤（複数可）の投与前および／または投与後、約１分、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約８時間、約９時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２１時間、約２４時間、約２８時間、約３１時間、約３５時間、約３８時間、約４２時間、約４５時間以内、約４８時間以上までに投与され得る。ある特定の他の実施形態では、薬剤は、活性剤（複数可）の投与前および／または投与後約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約８日、約９日、約１２日、約１５日、約１６日、約１８日、約２０日以内、約２１日までに投与され得る。しかしながら、場合によっては、それぞれの投与の間に数週間（例えば、約１、約２、約３、約４、約６、または約８週間以上）が経過する、治療期間を大幅に延長することが望ましい場合がある。
キット
本明細書に記載の化合物または組成物を含む抗がん作用を達成するために使用するためのキットが提供される。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載の化合物または組成物の単位用量およびそれを投与するための説明書を含む。ある特定の態様では、キットは、抗がん療法に好適な第２の薬物、または追加の抗がん療法（放射線または遺伝子療法など）を共投与するための説明書をさらに含む。別の態様では、抗がん作用を達成するために使用するためのキットは、低用量（例えば、約５００ｍｇ／日未満、または約４００ｍｇ／日未満、または約３００ｍｇ／日未満、または約２００ｍｇ未満）の本明細書に記載の化合物または組成物、および抗がん療法に好適な第２の薬物を含む。さらに別の変形例では、抗がん作用を達成するために使用するためのキットは、高用量（例えば、約５００ｍｇ／日超）の本明細書に記載される化合物または組成物、および抗がん療法に好適な第２の薬物を含む。
薬品の製造方法
本開示のさらなる態様では、薬品の製造における本明細書に記載の化合物および組成物の使用が提供される。特に、がん、または少なくとも部分的に１つ以上のトポイソメラーゼの阻害などによるＤＮＡ修復および／または転写活性化を遮断することによって媒介され得る疾患もしくは状態の治療に使用するための薬品の製造が提供される。さらに、本明細書に記載の化合物の医薬組成物は、少なくとも部分的に１つ以上のトポイソメラーゼの阻害によって媒介され得る疾患または状態の治療に使用するための薬品の製造に使用することも意図される。
実施形態の番号
実施形態１：式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩：
Ａ１－（Ｌ１－Ｂ１）ｍ’ Ｉ
Ａ１－Ｌ１－（Ｂ１）ｍ’ ＩＩ
Ａ１－Ｌ１－Ｂ１ ＩＩＩ
［式中、
Ａ１は、トポイソメラーゼ阻害剤またはその類似体であり、
ｍ’は、１、２または３であり、
各Ｂ１は、独立して、核内受容体標的化エピトープであり、
Ｌ１は、連結部分である］。
実施形態２：Ａ１が、
Figure 2024510792000091
Figure 2024510792000092
 から選択される、実施形態１の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩
［式中、波線は、－Ｌ１－Ｂ１への結合点を示す］。
実施形態３：ｍ’が１である、実施形態１または２の化合物。
実施形態４：式ＩＡの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩：
Figure 2024510792000093
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１５、－ＳＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１６、－Ｓｉ（Ｒ１５）３または－Ｃ＝ＮＯＲ１５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されているか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成するか、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成するか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７、－ＳＲ１７、－ＳＦ５、－ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、－Ｓｉ（Ｒ１７）３または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて独立して置換されているか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
１個または複数の原子（例えば、水素、メチル、ヒドロキシなど）は、必要に応じて、本明細書で定義されている連結部分（例えば、－Ｌ１－Ｂ１）を介して、少なくとも１つの核内受容体標的化エピトープ（複数可）への直接共有結合によって置き換えられている］。
実施形態５：式ＩＢの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩：
Figure 2024510792000094
 ［式中、
Ｒ１は、水素または－Ｌ１－Ｂ１であり、
Ｒ２は、水素、ＮＨ２、ＮＯ２または－Ｌ１－Ｂ１であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、メチル、メトキシまたは－Ｌ１－Ｂ１であり、
Ｒ４は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－を形成し、
Ｙは、結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｚは、結合またはＯである］。
実施形態６：Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの１つだけが、－Ｌ１－Ｂ１である、実施形態５の化合物。
実施形態７：Ｒ２が、－Ｌ１－Ｂ１である、実施形態５の化合物。
実施形態８：Ｒ３が、－Ｌ１－Ｂ１である、実施形態５の化合物。
実施形態９：
Ｌ１が、式：
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｐ’－Ｙ３０－
［式中、Ｙ１０、Ｙ２０およびＹ３０は、各々独立して、結合、必要に応じて置換されているアルキレン、必要に応じて置換されているヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているアリーレン、必要に応じて置換されているヘテロアリーレン、必要に応じて置換されているシクロアルキレン、必要に応じて置換されているヘテロシクリレン、－ＣＲ１１０Ｒ１２０－、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、または－Ｃ（Ｏ）－であり、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
ｎ’およびｐ’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８である］
のものである、前記実施形態のいずれかの記載の化合物。
実施形態１０：Ｌ１が、生体切断不能な部分を含む、前記実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１１：Ｌ１が、必要に応じて置換されているアルキレンまたは必要に応じて置換されているヘテロアルキレンである、前記実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１２：Ｌ１が、必要に応じて置換されているＣ４～７原子アルキレン、必要に応じて置換されているＣ４～７原子ヘテロシクリレンまたは必要に応じて置換されているＣ４～７原子ヘテロアルキレンを含む、前記実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１３：Ｌ１が、必要に応じて置換されているＣ４～１０原子ヘテロアルキレンである、前記実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１４：Ｌ１が、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される最大で２個のヘテロ原子、および必要に応じて１つのＣ＝Ｏを含有する、４～７個の原子のアルキレンまたはヘテロアルキレン連結部分である、前記実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１５：連結部分が、以下の式のもの
Figure 2024510792000095
Figure 2024510792000096
 （「＊」および波線は、共有結合を表す）である、前記実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１６：元の未修飾のトポイソメラーゼ阻害剤で観察されたものと同等の生物学的活性を維持する、前記実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１７：約５，０００ｎＭ未満のＩＣ５０で、トポイソメラーゼを阻害する、前記実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１８：トポイソメラーゼＩに結合する、前記実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１９：
Figure 2024510792000097
Figure 2024510792000098
Figure 2024510792000099
Figure 2024510792000100
 またはそれらの立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはそれらの類似体に由来する核内受容体標的化エピトープを含む、前記実施形態のいずれかの化合物であって、少なくとも１個の水素原子が、必要に応じて連結部分を介して、Ａ１への直接共有結合により置き換えられている、化合物。
実施形態２０：表１に提示されている化合物１、２、３、４、もしくは５、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２１：前記実施形態のいずれかの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
実施形態２２：がんを治療または予防する方法であって、有効量の実施形態の２１の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
実施形態２３：前記投与することが経口投与を含む、実施形態２１の方法。
実施形態２４：追加の化学療法剤を投与することをさらに含む、実施形態２１の方法。
実施形態２５：前記追加の化学療法剤が、シスプラチンもしくはエトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タキソテール、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート（methoxtrexate）、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、ゲフィチニブ、塩酸エルロチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、マチニブ、イントロン、シタラビン、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニソン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、カペシタビン、ドロロキシフェンヘキサメチルメラミン（droloxifenehexamethylmelamine）、アバスチン、ハーセプチン、ベクサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、セツキシマブ、リポソーム、チオテパ、アルトレタミン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、Ｃａｍｐａｔｈ、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、メルファラン、ブスルファン、ニトロスレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ １６）、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル－タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、およびメトトレキサート、またはそれらの類似体もしくは誘導体である、実施形態２４の方法。
実施形態２６：患者に放射線療法を施すことをさらに含む、実施形態２２～２５のいずれかの方法。
実施形態２７：前記がんが、ＢＲＣＡ陽性がんである、実施形態２２～２６のいずれかの方法。
実施形態２８：前記がんが、固形腫瘍である、実施形態２２～２７のいずれかの方法。
実施形態２９：前記がんが、Ｂ細胞に影響を及ぼすがんである、実施形態２２～２８のいずれかの方法。
実施形態３０：前記がんが、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、ワンデンストレームマクログロブリン血症、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚がん、絨毛性新生物、または前立腺癌腫である、実施形態２２～２９のいずれかの方法。
実施形態３１：がんが、神経芽細胞腫、脳幹神経膠腫、ユーイング肉腫、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫、子宮内膜がんまたは乏突起神経膠腫である、実施形態２２の方法。
実施形態３２：神経遺伝疾患または障害を治療または予防する方法であって、有効量の実施形態２１の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
実施形態３３：神経遺伝疾患または障害が、アンジェルマン症候群である、実施形態３２の方法。
本開示は、以下の実施例によってさらに説明される。以下の実施例は非限定的であり、本開示の様々な態様を単に代表するものである。本明細書に開示される構造内の実線および点線のくさびは、相対的な立体化学を示しており、絶対的な立体化学は、具体的に述べられているかまたは描写されている場合にのみ示される。
本明細書に記載されるいずれの化合物、式またはいずれの部分式の構造を有する化合物は、当業者に公知の標準的な合成技法を使用して合成することができる。本開示の化合物は、一般的な方法または合成実施例に記載されている一般的な合成手順を使用して合成することができる。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分離または分解するための任意の好適な従来の手順を使用して、対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー、例えばラセミ、および適切なキラル化合物の混合物の反応によって産生され得る。次いで、ジアステレオマーは、例えば、結晶化によって任意の好都合な手段によって分離され得、所望のエナンチオマーが回収され得る。別の分割プロセスでは、ラセミ体は、キラル高機能液体クロマトグラフィーを使用して分離され得る。代替的に、所望に応じて、特定のエナンチオマーは、記載されるプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得られ得る。
クロマトグラフィー、再結晶化、および他の従来の分離手順は、化合物の特定の異性体を得ること、またはそうでなければ反応の生成物を精製することが所望される場合、中間体または最終生成物と共に使用されてもよい。
合成手順
（実施例１）
（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１）の合成
Figure 2024510792000101
ステップ１：エチル６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキサノエートの調製：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノール（７７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および６－ブロモヘキサン酸エチル（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）からなる混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、室温で１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。完了すると、この混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×４）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（９００ｍｇ、８５％）が得られた。
ステップ２：６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキサン酸の調製：エチル６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキサノエート（２６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）および水（２ｍＬ）を加えた。反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。完了すると、この混合物を濃縮し、水性クエン酸（２０ｍＬ）でｐＨ約３へと酸性にし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×４）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１５０ｍｇ、６０％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ３：（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１）の調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキサン酸（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で１５分間、撹拌した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）および（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４ｌ４－ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で２時間、撹拌した。完了すると、混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×４）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られ、これをアセトン／ｎ－ペンタン（１：５）で再度、粉砕して乾燥すると、表題化合物（２２ｍｇ、６％）が得られた。LCMS: 989.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-6.88 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.69-3.45 (m, 10H), 3.26-2.56 (m., 6H), 2.21-2.45 (m, 3H), 1.98-1.43 (m, 8H), 1.29 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.22-1.03 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例２）
（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２）の合成
Figure 2024510792000102
ステップ１：６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキサン－１－オールの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノール（７７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および６－ブロモヘキサン－１－オール（３９６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）からなる混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、室温で一晩、撹拌した。反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。完了すると、この反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×４）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（８００ｍｇ、８２％）が得られた。
ステップ２：６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキサナールの調製：６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキサン－１－オール（４８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（５１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、室温で２時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈してチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを次のステップにさらに精製することなく使用した。
ステップ３：（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２）の調製：ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４ｌ４－ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキサナール（３８９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）を加え、室温で１５分間、撹拌した。この溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳ分析によって監視した。完了すると、この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×４）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（７２ｍｇ、１８％）が得られた。LCMS: 975.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-7.05 (m, 2H), 6.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (m, 1 H), 3.96 (m, 2H), 3.67-3.48 (m, 6H), 3.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.86-2.20 (m, 8H), 1.79-1.20 (m, 16H), 1.16 (m, 2H), 1.11 (s, 2H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例３）
（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３）の合成
Figure 2024510792000103
ステップ１：（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレートの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いでｐ－ニトロクロロギ酸エステル（０．３０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。次に、反応物を室温で２時間、撹拌した。完了すると、この混合物を減圧下で溶媒蒸発させると、粗製物が得られ、次に、これをジエチルエーテルで処理すると、粗残留物（７００ｍｇ）が得られ、これをＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、次いでＤＭＡＰ（１５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ－Ｂｏｃピペラジン（４６７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次に、反応物を室温で１６時間、撹拌した。完了すると、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で溶媒蒸発させると、粗残留物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（３００ｍｇ、３９％）が得られた。
ステップ３：（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イルピペラジン－１－カルボキシレートトリフルオロメタンスルホン酸塩の調製：ＤＣＭ（５ＭＬ）中の（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下して加えた。次に、得られた混合物を室温で３０分間、撹拌した。完了すると、次に、この反応物質を減圧下で溶媒蒸発させると、粗生成物が得られ、これをジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で粉砕することによって精製すると、表題化合物（２２０ｍｇ、９０％）が得られた。
ステップ４：（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３）の調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキサン酸（０．２６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．２２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。次に、反応物を０℃で１０分間、撹拌した。この反応物質に、０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イルピペラジン－１－カルボキシレートトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して加えた。次に、反応物を室温で２時間、撹拌した。完了すると、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで氷冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で溶媒蒸発させると、粗残留物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（７６ｍｇ、１８％）が得られた。LCMS: 1062 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.48-6.67 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.40 (m, 1H) 3.58 (m, 8H), 3.21 (dd, J = 16.0, 7.24 Hz, 5H), 2.83 (s, 6H), 2.60-2.71 (m, 3H), 2.34 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 2.06-2.15 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.83-1.93 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (m, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.7 Hz, 7H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（実施例４）
（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物４）の合成
Figure 2024510792000104
ステップ１：（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチル（６－オキソヘキシル）アミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテートの調製：（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１１－（４－（（６－ヒドロキシヘキシル）（メチル）アミノ）フェニル）－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（２８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（４２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、次いで水（１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、室温で２時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈してチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４）の調製：ＩＰＡ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４ｌ４－ピペラジン－１－カルボキシレートトリフルオロメタンスルホン酸塩（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチル（６－オキソヘキシル）アミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（２２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で１５分間、撹拌した。この溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、室温で一晩、撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳ分析によって監視した。完了すると、この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×４）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１２ｍｇ、６％）が得られた。LCMS: 1049.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.46-6.70 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.04-3.27 (m, 6H), 2.8-2.62 (m, 8H), 2.27-1.23 (m, 36H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例５）
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物５）の合成
Figure 2024510792000105
ステップ１：（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレートの調製：無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のトポテカン塩酸塩（２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加えた。この混合物を０℃で３０分間、撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解したＮ－Ｂｏｃピペラジン（１．３２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって監視した。完了すると、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水して減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物（０．３５ｇ、１２％）が得られた。
ステップ２：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イルピペラジン－１－カルボキシレートトリフルオロメタンスルホン酸塩の調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（０．３５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で３時間、撹拌した。反応をＬＣ－ＭＳによって監視した。完了すると、この混合物を減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物（０．２８ｇ、９５％）が得られた。
ステップ３：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５）の調製：ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イルピペラジン－１－カルボキシレートトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）および（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチル（６－オキソヘキシル）アミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（０．２８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、酢酸（０．２ｍｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を室温で３時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析によって監視した。完了すると、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗製物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製すると表題化合物（０．０１ｇ、２％）が得られた。LCMS: 1078 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.43 (s, 4H), 5.32 (s, 4H), 4.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.70 (s, 4H), 3.46 (s, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.43-0.81 (m, 32H), 0.24 (s, 3H).
（実施例６）
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロベンズアミド）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物６）の調製
Figure 2024510792000106
ステップ１：４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）ベンズアミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸（０．９ｇ、ｍｍｏｌ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で１５分間、撹拌した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、５．０当量）および６－アミノヘキサン－１－オール（２８４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、室温で１時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（７００ｍｇ、６３．５％）が得られた。LCMS: 551.3 [M+H]+.
ステップ２：４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－オキソヘキシル）ベンズアミドの調製
４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）ベンズアミド（２７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（２５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、室温で２時間、撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈してチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを次のステップにそのまま使用した。LCMS: 549.4 [M+H]+.
ステップ３：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロベンズアミド）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物６）の調製
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－オキソヘキシル）ベンズアミド（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および中間体－１（３１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で１５分間、撹拌した。この溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、室温で一晩、撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析によって監視した。反応の完了後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを逆相クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（１８ｍｇ、３．４％）（ギ酸塩）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (s, 1H), 8.48 (br s, 2H), 8.40 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.65 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 10.96 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.54 (br s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.75 (br s, 4H), 3.48 (br s, 3H), 2.34 (d, J = 13.59 Hz, 6H), 2.20 (s, 6H), 1.85 (d, J = 14.03 Hz, 2H), 1.54 (s, 8H), 1.36 (br s, 4H), 1.23 (br s, 2H), 0.89 (t, J = 7.24 Hz, 3H). LCMS:1067 [M+H]+.
（実施例７）
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－４－（（５－（（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド（化合物７）の調製
Figure 2024510792000107
ステップ１ａ：４－（５－ブロモペンチルオキシ）安息香酸メチルの調製
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ安息香酸メチル（８ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（２１．７ｇ、１５７．８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、この混合物を同一温度で３０分間、撹拌した。次に、１，５－ジブロモペンタン（２４．０ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた反応混合物を９０℃で１時間、加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって監視した。完了後、この混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、粗製物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１１．５ｇ、７３％）が得られた。LCMS: 301[M+H]+.
ステップ１：４－（５－ブロモペンチルオキシ）安息香酸の調製
４－（５－ブロモペンチルオキシ）安息香酸メチル（６．６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ：１５ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９．０ｇ、２２０．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、この混合物を室温で２時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を氷冷条件で２Ｎ－ＨＣｌ酸（ｐＨ約３）を使用して酸性にすると沈殿物が形成され、これを次に、ブフナー漏斗でろ過すると表題化合物（５ｇ、７９％）が得られた。LCMS: 287.0 [M+H]+.
ステップ２：４－（５－ブロモペンチルオキシ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）ベンズアミドの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－（５－ブロモペンチルオキシ）安息香酸（１．５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２６．２２ｍｍｏｌ、５．０当量）および４－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシルオキシ）－２－クロロベンゾニトリル塩酸塩（１．４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を逐次、加え、得られた反応混合物を室温で２時間、撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって監視した。完了後、この混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物をブフナー漏斗でろ過し、水（１００ｍＬ）、ｎ－ペンタン（１００ｍＬ）により洗浄すると、表題生成物（２ｇ、７４％）が得られた。LCMS: 519 [M+H]+.
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－４－（（５－（（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド（化合物７）の調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のトポテカン塩酸塩（０．４５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６４０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この混合物を室温で２０分間、撹拌した。次に、この混合物にＴＢＡＩ（０．０７２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）および４－（５－ブロモペンチルオキシ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）ベンズアミド（２．０４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、得られた混合物を７０℃で３０分間、加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって監視した。完了後、この混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物をブフナー漏斗でろ過すると、粗残留物が得られ、これを逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．０６５ｇ、７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 - 8.78 (m, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 2H) ,7.90 - 7.60 (m, 3H), 7.41 - 7.38 (m., 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.51 - 5.43 (m, 2H), 5.29 - 5.27 (m, 2H), 4.55 - 5.52 (m., 2H), 4.24 - 4.22 (m, 2H), 4.09 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m., 3H), 2.34 - 2.32 (m, 2H), 2.2 - 2.18 (m, 4H), 2.13 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 6 H), 1.77 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.67 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.89 Hz, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.45 Hz, 3H). LCMS: 860 [M+H]+.
（実施例８）
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（（（５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物８）の調製
Figure 2024510792000108
ステップ１：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（６－ヒドロキシヘキシルオキシ）－１０，１３－ジメチルテトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３（２Ｈ）－オンの調製
ＴＨＦ（２１ｍＬ）、水（４．０ｍＬ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－１７－オール（０．８６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で６Ｎ－ＨＣｌ（１３ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃で２時間、撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視した）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）（ｐＨ約８）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で溶媒蒸発させると、所望の生成物（０．７ｇ、４２％）が得られた。LCMS: 391.5 [M+H]+.
ステップ２：６－（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルオキシ）ヘキサナールの調製
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－１７－オール（０．７０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＭＰ（１．３９ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣにより監視）、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で溶媒蒸発させると、所望の生成物（０．６０ｇ、９９．９９％）が得られた。LCMS: 389.30 [M+H]+.
ステップ３：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（（（５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物８）の調製
メタノール（１０ｍＬ）中の６－（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルオキシ）ヘキサナール（０．７０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でトポテカン（０．６０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸（０．２ｍＬ）を１時間、加え、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視した）、この反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で溶媒蒸発させると、粗製物が得られた。次に、粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）［シリカゲル１００～２００メッシュ、ＤＣＭ中の０～６％ＭｅＯＨの溶出］によって精製すると、所望の生成物（０．２０ｇ、１３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.32 (br s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3.38 (br s, 1H), 2.26 (br s, 1H), 2.20 - 1.16 (d, 37H), 0.97 (s, 3H), 0.89 (t, J=7.24 Hz, 4H), 0.79 - 0.56 (m, 4H). LCMS: 907.19 [M+H]+.
（実施例９）
（１１Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１１－（４－（（６－（４－（（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ヘキシル）（メチル）アミノ）フェニル）－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（化合物９）の調製
Figure 2024510792000109
ステップ１：４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４－ヒドロキシピペリジン（１０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ－無水物（２５．５ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（１６．５２ｍＬ、１１８．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を逐次、加え、この混合物を室温で１８時間、撹拌した。この反応物をＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１９ｇ、９５％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.91-3.79 (m, 3H), 3.08-3.00 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 11H).
ステップ２：４－ヨードピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン（hydroxypiperdine）（１９ｇ、９４．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（３２．２ｇ、１２２．８ｍｍｏｌ、１．３当量）およびイミダゾール（１０．２ｇ、１５１．２ｍｍｏｌ、１．６当量）、次いでヨウ素（２３．８１ｇ、９４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を小分けにして加えた。次に、得られた混合物を、周囲温度で４時間、撹拌し、ＴＬＣにより監視した。完了後、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）により抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１３．９ｇ、４７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.43 (m, 1H), 3.57 (dt, J = 3.6, 13.6 Hz, 2H), 3.26 (dt, J = 6.0, 3.6 Hz, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２６ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、この混合物に、ＴＢＡＩ（０．４８４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、０．２当量）および４－ヨードピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．２ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ、４．０当量）を、逐次、加え、この混合物を７０℃で３０分間、加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって監視した。完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物をブフナー漏斗でろ過して、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥すると、粗残留物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．６５ｇ、１５％）が得られた。LCMS: 605 [M+H]+.
ステップ４：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－９－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオンの調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６５ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応物をＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、この混合物を減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これをジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で粉砕し、表題化合物（０．３５ｇ、６４％）が得られた。LCMS: 505 [M+H]+.
ステップ５：（（１１Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１１－（４－（（６－（４－（（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ヘキシル）（メチル）アミノ）フェニル）－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（化合物９）の調製
無水メタノール（１２ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－９－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（０．３０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）および（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチル（６－オキソヘキシル）アミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（０．８０４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、室温で酢酸（０．２ｍｌ）を加え、この混合物を同一温度で３０分間、撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた反応混合物を室温で６時間、撹拌した。この反応物をＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これを逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物（２５ｍｇ、４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (s, 1H), 8.18 - 8.01 (m, 1H), 7.93 - 7.69 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 6.50 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.39 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 2.82 (s, 7H), 2.74 - 2.64 (m, 9H), 2.38 - 2.25 (m, 8H), 2.25 - 2.12 (m, 13H), 2.05 - 1.93 (m, 6H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.76 - 1.55 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.21 Hz, 3H). LCMS: 1048 [M+H]+.
（実施例１０）
（１１Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１１－（４－（（７－（４－（（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ヘプチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル－アセテート（化合物１０）の調製
Figure 2024510792000110
ステップ１：４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４－ヒドロキシピペリジン（１０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ－無水物（２５．５ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（１６．５ｍＬ、１１８．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、逐次、加え、この混合物を室温で１８時間、撹拌した。この反応物をＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１９ｇ、９５％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.91 - 3.79 (m, 3H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 11H).
ステップ２：４－ヨードピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン（１９ｇ、９４．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（３２．２ｇ、１２２．８ｍｍｏｌ、１．３当量）およびイミダゾール（１０．２ｇ、１５１．２ｍｍｏｌ、１．６当量）、次いでヨウ素（２３．８１ｇ、９４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を小分けにして加えた。次に、得られた混合物を、周囲温度で４時間、撹拌し、ＴＬＣにより監視した。完了後、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）により抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１３．９ｇ、４７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.43 (m, 1H), 3.57 (dt, J = 3.6, 13.6 Hz, 2H), 3.26 (dt, J = 6.0, 3.6 Hz, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２６ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、この混合物に、ＴＢＡＩ（０．４８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、０．２当量）および４－ヨードピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．２ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ、４．０当量）を、逐次、加え、この混合物を７０℃で３０分間、加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって監視した。完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物をブフナー漏斗でろ過して、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥すると、粗残留物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．６５ｇ、１５％）が得られた。LCMS: 605 [M+H]+.
ステップ４：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－９－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオンの調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６５ｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応物をＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、この混合物を減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これをジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で粉砕し、表題化合物（０．３５ｇ、６４％）が得られた。LCMS: 505 [M+H]+.
ステップ４ａ：（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１１－（４－（（７－ヒドロキシヘプチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテートの調製
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ：５ｍＬ）中の７－ブロモヘプタノール（３．１７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌懸濁液に、ＮａＨＣＯ３（ｐＨ約８～９）を加え、次いで、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチルアミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（２．５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間、加熱した。完了後、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１．１ｇ、３５％）が得られた。LCMS: 576 [M+H]+.
ステップ４ｂ：（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチル（７－オキソヘプチル）アミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテートの合成
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１１－（４－（（７－ヒドロキシヘプチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で２－ヨードキシ安息香酸（１．２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、２．５当量）を小分けにして加え、この混合物を８０℃で２時間、撹拌した。完了後、この混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ×２）の飽和溶液、ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×２）、次に、水（１００ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、濃縮すると、表題化合物（０．９ｇ、９０％）が得られ、これを次のステップにさらに精製することなく持ち越した。LCMS: 574 [M+H]+.
ステップ５：（１１Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１１－（４－（（７－（４－（（（Ｓ）－１０（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ヘプチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（化合物１０）の調製
無水メタノール（１２ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－９－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（０．３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）および（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチル（７－オキソヘプチル）アミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（０．８０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、室温で酢酸（０．２ｍｌ）を加え、この混合物を同一温度で３０分間、撹拌した。次に、この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で６時間、撹拌した。この反応物をＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これを逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物（２０ｍｇ、２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03-6.88 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.66 (br s, 1H), 4.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.72 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 7H), 1.73 (s, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 8H), 1.42 (s, 8H), 1.26 (s, 8H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: 1062 [M+H]+.
（実施例１１）
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（４－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物１１）の調製
Figure 2024510792000111
ステップ１：（Ｓ）－１－（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルメタンアミニウムヨーダイドの調製
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（２．０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、室温でヨウ化メチル（２．６０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、４当量）を加え、この混合物を同一温度で３時間、撹拌した。３時間後、この混合物を減圧下で濃縮すると、四級塩が得られ、これをジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥すると、表題化合物（２．０ｇ、７６％）が得られた。
ステップ２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
（Ｓ）－１－（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルメタンアミニウムヨーダイド（２．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ－Ｂｏｃ－ピペラジン（１．１８ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮａ２ＨＰＯ４：ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ約７）の溶液（２０ｍＬ）を１００℃で３時間、撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、この混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．２５ｇ、１２％）が得られた。LCMS: 563 [M+H]+.
ステップ３：（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（ピペラジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオンの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下して加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．２００ｇ、９７％）が得られた。LCMS: 463 [M+H]+.
ステップ４ａ：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミドの調製
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＰ（１．４４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）で洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、粗製物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．５ｇ、６２％）が得られた。LCMS: 468 [M+H]+.
ステップ４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（４－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物１１）の調製
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（ピペラジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：ＴＨＦ（５：２）（１４ｍＬ）溶液に、触媒量の酢酸（０．１ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、１時間、撹拌を継続した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、次に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これをメタノールで洗浄すると、表題化合物（０．０６ｇ、１５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.65 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.77, 2.19 Hz, 1H), 6.48 - 6.38 (br s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.25 (s, 2H) 4.61 - 4.40 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 2.99 (t, J = 12.06 Hz, 3H), 2.67 (m, 3H), 2.61 (m, 3H), 2.03 - 2.21 (m, 4H), 1.95 - 1.72 (m, 7H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1. 43 (m, 2H), 1.10 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.45 Hz, 3H). LCMS: 914 [M+H]+.
（実施例１２）
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－４－（（６－（４－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－オキソヘキシル）オキシ）ベンズアミド（化合物１２）の調製
Figure 2024510792000112
ステップ１：４－ヒドロキシ安息香酸の調製
メチルパラベン（５ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）溶液に、水（８０ｍＬ）中の４Ｎ ＮａＯＨ（１３．１ｇ、３２８ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を加え、この混合物を室温で１６時間、撹拌した。ＴＬＣを使用して、反応を監視した。完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を濃ＨＣｌでｐＨ３～２へと酸性にした。析出した固体をブフナー漏斗でろ過し、冷水で洗浄して乾燥すると、表題化合物（２．５ｇ、５５％）が得られた。LCMS: 139 [M+H]+.
ステップ２：４－（６－メトキシ－６－オキソヘキシルオキシ）安息香酸の調製
メタノール（３０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（４１０ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ、２．１当量）の溶液に、４－ヒドロキシ安息香酸（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この混合物を室温で５分間、撹拌し、次いで５－ブロモヘキサン酸エチル（１．１３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間、撹拌した。ＴＬＣを使用して、反応を監視した。完了後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を水に溶解した。水層をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、希塩酸を使用してｐＨ３～４へと酸性にした。析出した固体をろ過により採集して水により洗浄し、乾燥すると、表題化合物（４６３ｍｇ、４８％）が得られた。LCMS: 267 [M+H]+.
ステップ３：メチル６－（４－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）ヘキサノエートの調製
４－（６－メトキシ－６－オキソヘキシルオキシ）安息香酸（３５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（７５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、３０分間、撹拌した。この混合物に、４－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシルオキシ）－２－クロロベンゾニトリル（３２７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、次いでＤＩＰＥＡ（２４７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間、撹拌した。完了後、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、表題化合物が得られ、これをこのまま、精製することなく次のステップに使用した（６００ｍｇ）。LCMS: 499 [M+H]+.
ステップ４：６－（４－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）ヘキサン酸の調製
メチル６－（４－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）ヘキサノエート（６００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＮａＯＨ（１４４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、室温で１時間、撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣを使用して監視した。完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、濃ＨＣｌでｐＨ３～４へと酸性にした。次に、得られた固体をブフナー漏斗でろ過し、水、ジエチルエーテル、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥すると、表題化合物（５００ｍｇ、８６％）が得られ、これを精製することなく、次のステップに直接、使用した。LCMS: 485 [M+H]+.
ステップ５：（Ｓ）－１－（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルメタンアミニウムヨーダイドの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（１９０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＭｅＩ（０．９ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間、撹拌した。完了後、揮発物を減圧下で除去すると、表題化合物（２４０ｍｇ、９６％）が得られた。
ステップ６：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
０．１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４（２２ｍＬ）および０．１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４（３４ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルメタンアミニウムヨーダイド（１．２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．７当量）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間、加熱し、ＬＣＭＳを使用して監視した。完了後、この混合物を希ＨＣｌでｐＨ＝６～６．５へと酸性にし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒蒸発させると表題化合物が得られ、これを精製することなく、次のステップに直接、使用した（１．２ｇ、９９％）。LCMS: 563 [M+H] +.
ステップ７：（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（ピペラジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオンの調製
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間、撹拌した。完了後、揮発物を減圧下で除去すると、表題化合物（７００ｍｇ、７１％）が得られた。LCMS: 463 [M+H] +.
ステップ８：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－４－（（６－（４－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－オキソヘキシル）オキシ）ベンズアミド（化合物１２）の調製
６－（４－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）ヘキサン酸（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、３０分間、撹拌した。この反応混合物に、（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（ピペラジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（９５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間、撹拌した。完了後、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗生成物が得られ、これを分取によって精製すると、表題化合物（２０ｍｇ、５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (s, 1H), 8.12 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.49 (br s, 1H), 5.41 (s, H), 5.25 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 2.33 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.08 (m, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.73 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.46 (m, 8H), 0.88 (t, J = 8 Hz, 3H). LCMS: 929 [M+H]+.
（実施例１３）
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１３）の調製
Figure 2024510792000113
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イルピペラジン－１－カルボキシレート（２６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキサナール（２４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で１５分間、撹拌した。この溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、室温で一晩、撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳ分析によって監視した。反応の完了後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを逆相クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（２４ｍｇ、５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.18-8.07 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05-6.91 (m, 2H), 6.64 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (br s, 1H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83-3.62 (m, 5H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 10 H), 2.20 (s, 6H), 1.87 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.54-1.44 (m, 8H), 1.44-1.29 (m, 2H), 1.22-1.04 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 1004 [M+H]+.
（実施例１４）
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（４－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物１４）の調製
Figure 2024510792000114
ステップ１：（Ｓ）－１－（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルメタンアミニウムヨーダイドの調製
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（２．０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、室温でヨウ化メチル（２．６０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、４当量）を加え、この混合物を同一温度で３時間、撹拌した。３時間後、この混合物を減圧下で濃縮すると、化合物の四級塩が得られ、これをジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥すると、表題化合物（２．０ｇ、７６％）が得られた。
ステップ２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
（Ｓ）－１－（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルメタンアミニウムヨーダイド（２．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＢｏｃ－ピペラジン塩酸塩（１．１８ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮａ２ＨＰＯ４：ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ約７）溶液（２０ｍＬ）を、１００℃で３時間、加熱した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、この混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．２５ｇ、１２％）が得られた。LCMS: 563 [M+H]+.
ステップ３：（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（ピペラジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオンの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下して加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．２００ｇ、９７％）が得られた。LCMS: 463 [M+H]+.
ステップ４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（４－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物１４）の調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（０．１７０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（０．４０１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を同一温度で１０分間、撹拌した。次に、この混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）および（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（ピペラジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（０．３２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を逐次、加え、この混合物を室温で１時間、撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物をブフナー漏斗上でろ過した。得られた固体を水（５ｍＬ×２）およびｎ－ペンタン（５ｍＬ×２）により洗浄し、真空下で乾燥すると、粗生成物が得られ、これをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．０５５ｇ、１６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.65 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.77, 2.19 Hz, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.58-4.41 (m, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.46 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.10 (d, J = 10.09 Hz, 2H), 1.94-1.78 (m, 4H), 1.73 (d, J = 12.28 Hz, 2H), 1.67-1.45 (m, 4H), 1.23 (s, 2H), 0.95-0.78 (m, 3H). LCMS: 928 [M+H]+.
（実施例１５）
（Ｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（４－（（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ヘキシル）－２－フルオロベンズアミド（化合物１５）の調製
Figure 2024510792000115
ステップ１：４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）ベンズアミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸（２．０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（１．０１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）および６－アミノヘキサン－１－オール（０．５６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物（反応をＴＬＣ分析によって監視した）を氷冷水（４００ｍＬ×２）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１．８０ｇ、７５％）が得られた。LCMS: 551.2 [M+H]+.
ステップ２：４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－オキソヘキシル）ベンズアミドの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）ベンズアミド（０．６０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＭＰ（０．７７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．６７当量）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した（反応をＴＬＣによって監視した）。完了後、この混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（４００ｍｇ、６７％）が得られた。LCMS: 549.2 [M+H]+.
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロベンズアミド）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
メタノール（５ｍＬ）中の４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－オキソヘキシル）ベンズアミド（０．４０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、酢酸（０．０２ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物（反応をＴＬＣ分析によって監視した）をＮａ２ＨＣＯ３（２００ｍＬ×２）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（０．３０ｇ、７６％）が得られた。LCMS: 719.8 [M+H]+.
ステップ４：４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（ピペラジン－１－イル）ヘキシル）ベンズアミドの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロベンズアミド）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物（反応をＴＬＣ分析によって監視した）を水（１００ｍＬ×２）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（０．２５ｇ、９６％）が得られた。LCMS: 620.2 [M+H]+.
ステップ５：（Ｓ）－１－（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルメタンアミニウムの調製
メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（２．５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（５ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応の完了後、この反応混合物（反応をＴＬＣ分析によって監視した）を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕すると、所望の生成物（２．３ｇ、９２％）が得られた。LCMS: 436.4 [M+H]+.
ステップ６：（Ｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（４－（（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ヘキシル）－２－フルオロベンズアミド（化合物１５）の調製
ＫＨＰＯ４およびＮａＨＰＯ４（２０ｍＬ）中の４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（ピペラジン－１－イル）ヘキシル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（０．４２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に。反応混合物を１２０℃で１６時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物（反応をＴＬＣ分析によって監視した）をＮａ２ＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）でクエンチし、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これを逆相クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（０．０３ｇ、６％）が得られた。LCMS: 996.1 [M+H]+.
（実施例１６）
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２Ｒ，６Ｒ）－４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１６）の調製
Figure 2024510792000116
ステップ１：（３Ｒ，５Ｒ）－４－（クロロカルボニル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびピリジン（１．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、２．５当量）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でトリホスゲン（先にＤＣＭに溶解、１５ｍＬ）（１．０３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、０．５当量）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって監視した。完了すると、この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で酸性にして、ＤＣＭ（３０ｍＬ×５）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物（１．２８ｇ、６７．３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.69 - 3.61 (m, 4H) 3.48 (m, 2H) 1.46 (s, 9H), 1.4 (m, 6H).
ステップ２：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレートの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（１．３０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＤＭＡＰ（０．０９４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。この混合物を室温で５分間、撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－４－（クロロカルボニル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。完了すると、反応混合物を回転式蒸発器で濃縮し、水を加えると、所望の生成物が得られた。得られた固体をろ過して、ペンタンで洗浄し、真空で脱水した（１．２ｇ、５９％）。LCMS: 661.1 [M+H]+.
ステップ３：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で３時間、撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。完了すると、この混合物を減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で粉砕すると、所望の化合物（０．９５ｇ、９４％）が得られた。LCMS: 561.2 [M+H]+.
ステップ４：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２Ｒ，６Ｒ）－４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１６）の調製
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．９５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチル（６－オキソヘキシル）アミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（２．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、３０分間、撹拌した。次に、反応混合物を室温まで温め、２時間、再度、撹拌した。反応の進行をＴＣＬ分析によって監視した。反応物質に水を加え、これをろ過して乾燥すると、所望の化合物（０．０１３ｇ、１％）が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 - 6.85 (m, J = 8.58 Hz, 2H), 6.67 - 6.55 (m, J = 8.58 Hz, 3H), 5.67 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 5H), 2.76 - 2.66 (m, 6H), 2.48 - 2.23 (m, 19H), 2.20 (s, 6H), 2.17 - 2.02 (m, 5H), 2.00 (s, 5H), 1.95 -1.77 (m, 5H), 1.77 - 1.62 (m, 3H), 1.41 (d, J = 6.20 Hz, 3H). LCMS: 1106.3 [M+H]+.
（実施例１７）
（Ｓ）－１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１７）の調製
Figure 2024510792000117
 ステップ１：（Ｓ）－１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオンの調製
ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（１．０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を、ＭＷ照射下、１４０℃で５分間、撹拌した。完了後、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥して減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、溶出：ＤＣＭ中の０～３％ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（０．１１０ｇ、１１％）が得られた。LCMS: 451.3 [M+H]+.
ステップ２：（Ｓ）－１－（１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレートの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（０．１１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）からなる撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＤＭＡＰ（０．００８４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。次に、この反応混合物を室温で５分間、撹拌し、４－（クロロカルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０２６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物（反応をＴＬＣ分析によって監視した）をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、溶出：ＤＣＭ中の０～３％ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（０．１４０ｇ、８７％）が得られた。LCMS: 663.1 [M+H]+.
ステップ３：（Ｓ）－１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（０．１４０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物（反応をＴＬＣ分析によって監視した）をＮａ２ＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（０．０９０ｇ、７６％）が得られた。LCMS: 563.2 [M+H]+.
ステップ４：（Ｓ）－１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１７）の調製
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イルピペラジン－１－カルボキシレート（０．０９０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．０当量）および（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチル（６－オキソヘキシル）アミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（０．１０７ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（０．２ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物（反応をＴＬＣ分析によって監視した）をＮａ２ＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮すると、粗残留物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、溶出：ＤＣＭ中の０～３％ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（０．０１６ｇ、９％）が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 - 6.49 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.68 (br s, 2H), 3.46 (br s, 3H), 3.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.33 (br s, 3H), 2.22 (br s, 1H), 2.19 -2.00 (m, 10H), 1.88 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 1.73 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 1.45 (br s, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 18H), 1.22 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.24 (s, 3H). LCMS: 1107.2 [M+H]+.
（実施例１８）
２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１８）の調製
Figure 2024510792000118
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（中間体－３）の合成
酢酸（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（中間体－１、１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体－２、８８１ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、室温で３７％のホルムアルデヒド溶液（０．３ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を８０℃まで加熱し、封管中で３時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られた。ｐＨが９に到達するまで、粗生成物をアンモニア水で塩基性にし、固体をろ過して、水で洗浄し、真空下で乾燥すると、中間体－３（１．１ｇ、６８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H) 7.97 (d, J = 9.39 Hz, 1H) 7.41 (d, J = 9.00 Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 6.37 (br s, 1H) 5.41 (s, 2H) 5.19 - 5.29 (m, 2H) 4.08 (s, 2H) 3.03 (br d, J = 10.96 Hz, 2H) 2.66 (s, 3H) 2.24 (br t, J = 11.15 Hz, 2H) 1.77 - 1.95 (m, 3H) 1.68 (br d, J = 11.35 Hz, 2H) 1.55 (br s, 2H) 1.39 (s, 9H) 0.87 (t, J = 7.24 Hz, 3H) (1H 交換可能な水素はスペクトルには見られなかった). LCMS: 591.2 [M+H]+.
ステップ２：（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン．ＴＦＡ塩（中間体－４）の合成
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（中間体－３、１．１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１．８ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、中間体－４（９００ｍｇ、９８％）がＴＦＡ塩として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br s, 1H) 9.70 (br s, 1H) 8.85-8.90 (m, 2H) 8.19 (d, J = 9.13 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 9.38 Hz, 1H) 7.23 - 7.34 (m, 1H) 6.50 (br s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.28 (s, 2H) 4.71 (br s, 2H) 3.65 (br d, J = 1.63 Hz, 2H) 3.38 (q, J = 7.00 Hz, 1H) 3.25 (br s, 2H) 2.58 (s, 3H) 2.19 (br d, J = 10.26 Hz, 2H) 1.77 - 1.94 (m, 4H) 0.89 (t, J = 7.32 Hz, 3H). LCMS: 491.45 [M+H]+.
ステップ３：２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１８）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン．ＴＦＡ塩である中間体－４（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（（（５Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）酢酸である中間体－５（１９５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（２７３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、固体をろ過して、水（５０ｍＬ）で再度、洗浄し、真空下で乾燥すると、所望の生成物が得られた（８０ｍｇ、２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (br s, 1H) 7.98 (d, J = 9.13 Hz, 1H) 7.43 (dd, J = 9.13, 5.00 Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 6.47 (br d, J = 2.00 Hz, 1H) 5.41 (s, 2H) 5.26 (s, 2H) 4.18 - 4.33 (m, 1H) 4.09 (br s, 4H) 3.70 - 3.83 (m, 1H) 3.30 - 3.40 (m, 3H) 3.05 (br d, J = 10.88 Hz, 2H) 2.81 (s, 2H) 2.55 (s, 3H) 2.23 - 2.34 (m, 3H) 2.08 (br d, J = 14.01 Hz, 1H) 1.92-1.85 (m, 6H) 1.67 - 1.73 (m, 1H) 1.58 - 1.66 (m, 2H) 1.35 - 1.56 (m, 6H) 1.16 - 1.33 (m, 6H) 0.97 (s, 3H) 0.88 (br t, J = 7.32 Hz, 3H) 0.72 (s, 3H) (1H 交換可能な水素はスペクトルには見られなかった). LCMS: 821.7 [M+H]+. ＨＰＬＣ純度９７．９％。
（実施例１９）
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１１－（４－（（６－（４－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－オキソヘキシル）（メチル）アミノ）フェニル）－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（化合物１９）の調製
Figure 2024510792000119
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体－３）の合成
不活性雰囲気下、酢酸（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン．ＨＣｌ塩である中間体－１（２．５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルである中間体－２（１．８５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、室温で３７％のホルムアルデヒド溶液（０．２９ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を８０℃まで加熱し、封管中で２時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得て、ｐＨが９に到達するまで、粗製化合物をアンモニア水で塩基性にし、固体をろ過して、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、中間体－３（１．９ｇ、５０％）が得られた。LCMS: 463.46 (M-100、ＬＣＭＳでＢｏｃ基の切断が観察された) [M-Boc+H]+.
ステップ２：（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン．ＴＦＡ塩（中間体－４）の合成
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体－３、２ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（２．７ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。室温まで温めて、２時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、中間体－４（１．４ｇ、８３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (br s, 2H) 8.10 (d, J = 9.25 Hz, 1H) 7.58 (d, J = 9.25 Hz, 1H) 7.21 - 7.32 (m, 2H) 6.97 - 7.15 (m, 1H) 6.34 - 6.64 (m, 1H) 5.42 (s, 2H) 5.26 (s, 2H) 4.40 (s, 2H) 3.10-3.30 (m, 8H) 1.85-1.89 (m, 2H) 0.88 (t, J = 7.17 Hz, 3H).
ステップ３：（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチルアミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（中間体－５）の合成
メタノール（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中のウリプリスタル酢酸エステル（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で酢酸カリウム（４．１２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１０当量）およびヨウ素（２．６５ｇ、２１ｍｍｏｌ、５当量）を加え、３時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、この反応混合物にチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）を加えて、固体をろ過し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、中間体－５（１．７ｇ、８７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 (br d, J = 8.31 Hz, 1H) 6.91 (br d, J = 8.31 Hz, 1H) 6.74 (br d, J = 8.80 Hz, 1H) 6.44 (br d, J = 8.80 Hz, 1H) 5.67 (s, 1H) 4.66 - 4.75 (m, 1H) 4.39 (br dd, J = 19.32, 6.60 Hz, 1H) 2.75 (s, 3H) 2.61 (br d, J = 4.40 Hz, 2H) 2.34 (br dd, J = 11.74, 3.42 Hz, 2H) 2.13 - 2.24 (m, 3H) 2.10 (s, 3H) 1.99-2.05 (m, 3H) 1.91 (s, 3H) 1.61 - 1.78 (m, 3H) 1.24 - 1.47 (m, 3H) 0.23 (s, 3H). LCMS: 462.15 [M+H]+.
ステップ４：６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１ｙｌ）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキサン酸（中間体－７）の合成
エタノール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の中間体－５（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で中間体－６（２．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、５当量）およびＮａＨＣＯ３（１．８４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間、加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物に、ｐＨが６に到達するまで、エタノール中の２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。得られた粗製化合物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを使用することによるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムによって精製すると、中間体－７（２５０ｍｇ、２０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.97 (br d, J = 8.22 Hz, 2H) 6.57 (br d, J = 8.22 Hz, 2H) 5.57 - 5.79 (m, 1H) 3.90 - 4.18 (m, 4H) 3.48-3.50 (m, 1H) 2.67 - 2.90 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.45 - 2.59 (m, 5H) 2.20 (s, 3H) 1.94 - 2.18 (m, 6H) 1.95 (s, 3H) 1.62 - 1.80 (m, 2H) 1.34 - 1.60 (m, 2H) 1.18 - 1.31 (m, 2H) 1.15-1.20 (m, 1H) 0.30 (s, 3H) (1H 交換可能な水素はスペクトルには見られなかった).
ステップ５：（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１１－（４－（（６－（４－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－オキソヘキシル）（メチル）アミノ）フェニル）－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（１９）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１ｙｌ）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキサン酸である中間体－７（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）ジオン．ＴＦＡ塩（中間体－４、１９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（１８６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、４時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、固体をろ過して、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、粗製化合物が得られた。ジクロロメタン中の７％メタノールを使用することによるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムによって得られた粗製化合物を精製すると、所望の生成物（６０ｍｇ、１６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (br s, 1H) 9.65 (br s, 1H) 8.94 (s, 1H) 8.21 (d, J = 9.25 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 9.25 Hz, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.02 (br s, 2H) 6.67 (br s, 2H) 5.67 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.30 (s, 2H) 4.76 (br s, 2H) 4.41 (br d, J = 6.94 Hz, 3H) 3.98 - 4.08 (m, 10H) 3.49-3.45 (br s, 4H) 3.25 (br s, 2H) 2.85 (s, 3H) 2.56 (br s, 2H) 2.28 - 2.42 (m, 3H) 2.13 (s, 3H) 2.00 (s, 3H) 1.82 - 1.94 (m, 2H) 1.63 - 1.80 (m, 4H) 1.20 - 1.56 (m, 7H) 0.88 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 0.22 (s, 3H). LCMS: 511.4 [M/2+H]+, 1018.6 [M-H]-. ＨＰＬＣ純度９５．１％。
（実施例２０）
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（１－（２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（化合物２１）の調製
Figure 2024510792000120
ステップ１：４－（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体－２）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体－１、２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でピリジン（１．１０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いでトリホスゲン（８３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。室温まで温めて、２時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して真空下で濃縮すると、中間体－２（２．０ｇ、粗製）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（（１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９ｙｌ）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体－４）の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体－２、２ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン．ＨＣｌ塩（中間体－３、１．７１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＤＩＰＥＡ（８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。室温まで温めて、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。得られた粗製化合物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを使用することによるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムによって精製すると、中間体－４（６９０ｍｇ、２４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H) 8.10 (br d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.62 (br d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.30-7.33(m, 1H) 6.52 (br s, 1H) 5.42 (s, 2H) 5.30 (s, 2H) 3.87 - 4.19 (m, 4H) 3.75 (br s, 2H) 3.01-3.05 (m , 4H) 2.66 - 2.94 (m, 3H) 2.25 (s, 3H) 1.66 (s, 6H) 1.41 (s, 9H) 0.88 (br t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 661.4 [M+H]+.
ステップ３：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イルメチル（ピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体－５）の合成
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（（１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体－４、７００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。室温まで温めて、４時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、中間体－５（５７０ｍｇ、９８％）がＴＦＡ塩として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (br s, 1H) 9.11 (s, 1H) 8.41 - 9.01 (m, 1H) 8.32 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.37 (s, 1H) 6.56 (br s, 1H) 5.40 (s, 2H) 5.32 (br s, 2H) 4.80-482 (m, 1H) 4.22-428 (s, 2H) 3.50-3.58 (m, 4H) 3.13 (s, 3H) 2.81 (s, 6H) 2.03 (br d, J = 13.21 Hz, 2H) 1.79 - 1.95 (m, 4H) 0.89 (br t, J = 7.09 Hz, 3H). LCMS: 560.2 [M+H]+.
ステップ４：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（１－（２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（２１）の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イルメチル（ピペリジン－４－イル）カルバメートＴＦＡ塩（中間体－５、３００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（（（５Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）酢酸（中間体－６、１８３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（４０６ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａＨＣＯ３（２２５ｍｇ、２６．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、固体をろ過して、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、粗製化合物が得られた。この粗製化合物を分取ＨＰＬＣ法により精製すると、所望の生成物（１４２ｍｇ、２９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (br s, 1H) 9.15 (s, 1H) 8.39 (d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.89 (d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.44 (s, 1H) 6.61 (br s, 1H) 5.51 (s, 2H) 5.40 (s, 2H) 4.89 (br s, 2H) 4.54 (br dd, J = 9.69, 1.56 Hz, 1H) 4.35 - 4.50 (m, 1H) 4.17 (d, J = 5.38 Hz, 2H) 4.02 - 4.11 (m, 1H) 3.44 (br d, J = 8.13 Hz, 1H) 3.11 (s, 3H) 2.80-2.90 (m, 2H) 2.92 (s, 6H) 2.64 - 2.77 (m, 1H) 2.42 - 2.52 (m, 1H) 2.31 - 2.41 (m, 1H) 2.09 - 2.19 (m, 1H) 1.78 - 2.05 (m, 10H) 1.64 - 1.73 (m, 2H) 1.55 - 1.63 (m, 2H) 1.41 - 1.54 (m, 4H) 1.23 - 1.39 (m, 6H) 1.05 (s, 3H) 0.96 (br t, J = 7.32 Hz, 3H) 0.80 (s, 3H). LCMS: 893.0[M+H]+. ＨＰＬＣ純度９７．９０％。
（実施例２１）
２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）－Ｎ－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２５）の調製
Figure 2024510792000121
ステップ１：（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（（メチルアミノ）メチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（中間体－２）の合成
酢酸（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（中間体－１、２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチルアミン塩酸塩（２５５ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、室温で３７％ホルムアルデヒド溶液（１９７ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を８０℃まで加熱し、封管中で２時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させると、粗製化合物が得られた。ｐＨが９に到達するまで、粗製化合物をアンモニア水で塩基性にし、固体をろ過して水で洗浄し、真空下で乾燥すると、中間体－２（１．７ｇ、５０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H) 7.97 (d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.40 (d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.24 (s, 1H) 5.41 (s, 2H) 5.22 (s, 2H) 5.20 (br s, 1H) 4.37 (s, 2H) 2.46 (s, 3H) 1.82 - 1.93 (m, 3H) 0.88 (br t, J = 6.85 Hz, 3H). LCMS: 408.4 [M+H]+.
ステップ２：２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）－Ｎ－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（２５）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（（メチルアミノ）メチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（中間体－２、５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（（（５Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）酢酸（中間体－３、４２７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（８７９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を５０℃まで加熱し、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。得られた粗製化合物を、ＤＣＭ中の１０％メタノールを使用することによるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムによって精製すると、所望の生成物（１６０ｍｇ、１６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.04 (d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.58 (d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.28 (s, 1H) 6.30 (s, 1H) 5.37 (d, J = 5.50 Hz, 2H) 5.20 - 5.34 (m, 2H) 5.07 (d, J = 19.26 Hz, 1H) 4.81 (d, J = 14.01 Hz, 1H) 4.29 (d, J = 13.76 Hz, 1H) 4.00 (d, J = 13.63 Hz, 1H) 2.80 (m, 3H) 2.23 - 2.39 (m, 2H) 2.02 - 2.18 (m, 2H) 1.80 - 1.98 (m, 3H) 1.68 - 1.78 (m, 1H) 1.54 - 1.67 (m, 1H) 0.91 - 1.33 (m, 13H) 0.87 (t, J = 7.25 Hz, 3H) 0.77 (s, 3H) 0.46 (s, 3H) 0.05 - 0.13 (m, 3H). LCMS: 738.35 [M+H]+. ＨＰＬＣ純度９７．５％。
（実施例２２）
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（１－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２６）の調製
Figure 2024510792000122
Figure 2024510792000123
ステップ１：４－（クロロカルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体－２）の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体－１、５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でピリジン（２．９７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１．４当量）およびトリホスゲン（３．１９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。室温まで温めて、２時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）により再度、洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、中間体－２（６．０ｇ、９０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.64 (br d, J = 4.40 Hz, 2H) 3.52 (br s, 2H) 3.27 - 3.47 (m, 3H) 2.93 - 3.21 (m, 1H) 1.41 (s, 9H).
ステップ２：（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（中間体－４）の合成
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオンＨＣｌ塩（中間体－３、１０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＭＡＰ（７２４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加え、次いで０℃で、ＤＣＭ（ｍＬ）中の４－（クロロカルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体－２、５．８９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、１当量）を１０分間かけて滴下して加え、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を再度、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。得られた粗製化合物を、ＤＣＭ中の７％メタノールを使用することによるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムによって精製すると、中間体－４（１０ｇ、６６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H) 8.11 (d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 6.53 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.31 (s, 2H) 3.67 - 3.79 (m, 4H) 3.41 - 3.55 (m, 6H) 2.20 (s, 6H) 1.80 - 1.93 (m, 2H) 1.44 (s, 9H) 0.89 (br t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 634.2 [M+H]+.
ステップ３：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イルピペラジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩（中間体－５）の合成
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（中間体－４、１ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。室温まで温めて、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、中間体－５（１．０２ｇ、粗製）がＴＦＡ塩として得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br s, 1H) 9.03 - 9.27 (m, 2H) 8.35 (br d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.86 (br d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.37 (s, 1H) 6.57 (br s, 1H) 5.45 (br s, 2H) 5.33 (br s, 2H) 4.86 (br s, 2H) 3.90-3.95 (m, 2H) 3.68-3.71 (m, 2H) 3.30 (br d, J = 12.23 Hz, 2H) 2.89 (s, 6H) 1.80 - 1.95 (m, 3H) 1.08 (br t, J = 7.09 Hz, 1H) 0.89 (br t, J = 6.85 Hz, 3H). LCMS: 534.2 [M+H]+.
ステップ４：４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）－２－クロロベンゾニトリル（中間体－８）の合成
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（中間体－７、１１．１ｇ、９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（４．６２ｇ、１９２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。室温まで温めて、４５分間、撹拌した。この反応混合物に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（中間体－６、１５ｇ、９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で１０分間かけて、滴下して加え、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させて、水（２００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して真空下で濃縮すると、中間体－８（２０ｇ、粗製）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS: 251.2 [M+H]+.
ステップ５：６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ、４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）ピリダジン－３－カルボキサミド（中間体－１０）の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）－２－クロロベンゾニトリル６－クロロピリダジン－３－カルボン酸（中間体－８、２０ｇ、８０ｍｍｏｌ、１．０当量）および６－クロロピリダジン－３－カルボン酸（中間体－９、１２．６ｇ、８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、０℃でＨＡＴＵ（３６．４ｇ、９６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２８ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、水（５００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×８００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。ヘキサン中の８０％酢酸エチルで溶出することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製化合物を精製すると、中間体－１０（１０．７ｇ、３１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.22 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.40 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 7.14 (dd, J = 8.80, 2.45 Hz, 1H) 4.47 - 4.59 (m, 1H) 3.84 - 3.99 (m, 1H) 2.12 (br d, J = 11.25 Hz, 2H) 1.90 (br d, J = 10.76 Hz, 2H) 1.62 - 1.78 (m, 2H) 1.45 - 1.59 (m, 2H).
ステップ６：エチル１－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体－１２）の合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）ピリダジン－３－カルボキサミド（中間体－１０、３ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピペリジン－４－カルボン酸エチル（中間体－１１、１．２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温０℃で炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を８０℃まで加熱し、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、水（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。ヘプタン中の６０％酢酸エチルで溶出することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製化合物を精製すると、中間体－１２（３．２ｇ、４４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (br d, J = 8.31 Hz, 1H) 7.82 (dd, J = 15.16, 9.29 Hz, 2H) 7.30 - 7.41 (m, 2H) 7.12 (dd, J = 8.80, 2.45 Hz, 1H) 4.47 - 4.57 (m, 1H) 4.36 (br d, J = 13.20 Hz, 2H) 4.06 (q, J = 6.85 Hz, 2H) 3.77 - 3.92 (m, 1H) 3.09 - 3.22 (m, 2H) 2.63 - 2.74 (m, 1H) 2.09 (br d, J = 9.29 Hz, 2H) 1.89 (br t, J = 10.27 Hz, 4H) 1.42 - 1.70 (m, 6H) 1.17 (t, J = 7.09 Hz, 3H). LCMS: 512.45 [M+H]+.
ステップ７：１－（６－（（（１ｒ、４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体－１３）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１７ｍＬ）中のエチル１－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体－１２、３．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ（５００ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を４時間、加えた。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、この混合物に水（３０ｍＬ）を加え、ｐＨが６に到達するまで濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して真空下で濃縮すると、中間体－１３（２．８ｇ、８０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.31 Hz, 1H) 7.83 (dd, J = 19.56, 9.29 Hz, 2H) 7.30 - 7.44 (m, 2H) 7.07 - 7.20 (m, 1H) 4.46 - 4.62 (m, 1H) 4.34 (br d, J = 13.69 Hz, 2H) 3.78 - 3.95 (m, 2H) 3.10 - 3.22 (m, 2H) 2.10 (br d, J = 12.23 Hz, 2H) 1.89 (br d, J = 11.25 Hz, 4H) 1.46 - 1.70 (m, 6H) (1H 交換可能な水素はスペクトルには見られなかった). LCMS: 482.2 [M+H]+.
ステップ８：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（１－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩（２６）の合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イルピペラジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩（中間体－５、２９５ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体－１３、２５９ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（３０６ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。粗製化合物をＴＦＡ法における分取ＨＰＬＣ法（ＡＣＮ中の０．５％ＴＦＡ）によって精製すると、所望のＴＦＡ塩（１６６ｍｇ、３０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 - 9.83 (m, 1H) 9.11 (s, 1H) 8.58 (d, J = 8.00 Hz, 1H) 8.35 (d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.79 - 7.92 (m, 3H) 7.34 - 7.43 (m, 3H) 7.14 (dd, J = 8.76, 2.38 Hz, 1H) 6.43 - 6.67 (m, 1H) 5.45 (s, 2H) 5.35 (s, 2H) 4.84 (br d, J = 0.88 Hz, 2H) 4.54 (br s, 2H) 3.60 - 3.92 (m, 10H) 3.06 - 3.22 (m, 3H) 2.91 (s, 6H) 2.06 - 2.16 (m, 2H) 1.85 - 1.95 (m, 4H) 1.75 - 1.84 (m, 2H) 1.47 - 1.70 (m, 6H) 0.90 (t, J = 7.32 Hz, 3H). LCMS: 999.65 [M+H]+. ＨＰＬＣ純度９８．９％。
（実施例２３）
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（１－（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－２－メチル－３－オキソ－６，９，１２，１５－テトラオキサ－２－アザヘプタデカン－１７－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物２７）の調製
Figure 2024510792000124
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－（６－（（（１ｒ、４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソ－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘプタデカン－１７－オエート（中間体－２）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体－Ａ、６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（中間体－１、４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。ＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出することによるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムによって粗製化合物を精製すると、中間体－２（８６０ｍｇ、８８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (br d, J = 7.82 Hz, 1H) 7.72 - 7.98 (m, 3H) 7.28 - 7.45 (m, 2H) 7.06 - 7.21 (m, 1H) 4.38 - 4.61 (m, 3H) 3.86 (br d, J = 7.21 Hz, 1H) 3.58 (br t, J = 5.50 Hz, 2H) 3.50 (br s, 12H) 3.40 (br d, J = 4.65 Hz, 2H) 3.19 (br d, J = 5.14 Hz, 2H) 3.04 (br t, J = 11.98 Hz, 2H) 2.38-2.45 (m, 3H) 2.10 (br d, J = 8.44 Hz, 2H) 1.90 (br d, J = 9.17 Hz, 2H) 1.76 (br d, J = 11.25 Hz, 2H) 1.46 - 1.69 (m, 6H) 1.38 (s, 9H). LCMS: 787.70; [M+H]+.
ステップ２：１－（１－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソ－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘプタデカン－１７－酸（中間体－３）の合成
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（１－（６－（（（１ｒ、４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソ－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘプタデカン－１７－オエート（中間体－２、８５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１．５ｍＬ、１０当量）を加えた。室温まで温めて、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、中間体－３（６００ｍｇ、７６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.19 Hz, 1H) 7.76 - 7.96 (m, 3H) 7.30 - 7.45 (m, 2H) 7.13 (dd, J = 8.80, 2.45 Hz, 1H) 4.36 - 4.61 (m, 4H) 3.77 - 3.93 (m, 1H) 3.60 (t, J = 6.36 Hz, 2H) 3.45 - 3.53 (m, 11H) 3.40 (t, J = 5.87 Hz, 2H) 3.19 (q, J = 5.79 Hz, 2H) 3.05 t, J = 11.68 Hz, 2H) 2.44-250 (m, 3H) 2.10 (br d, J = 9.90 Hz, 2H) 1.90 (br d, J = 10.51 Hz, 2H) 1.76 (br d, J = 10.64 Hz, 2H) 1.45 - 1.69 (m, 6H) (1H 交換可能な水素はスペクトルには見られなかった). LCMS: 731.45 [M+H]+.
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（１－（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－２－メチル－３－オキソ－６，９，１２，１５－テトラオキサ－２－アザヘプタデカン－１７－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（２７）の合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１－（１－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソ－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘプタデカン－１７－酸（中間体－３、３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（（メチルアミノ）メチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（中間体－４、１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。この粗製化合物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物（５２ｍｇ、１１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.56 (d, J = 8.13 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.76 - 7.90 (m, 3H) 7.55 (d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.30 - 7.42 (m, 2H) 7.26 (s, 1H) 7.13 (dd, J = 8.88, 2.38 Hz, 1H) 6.30 - 6.61 (m, 1H) 5.41 (s, 2H) 5.23 (s, 2H) 4.93 - 5.06 (m, 2H) 4.49 - 4.57 (m, 1H) 4.45 (br d, J = 13.01 Hz, 2H) 3.85 (br d, J = 8.00 Hz, 1H) 3.70 (t, J = 6.57 Hz, 3H) 3.34 - 3.53 (m, 11H) 3.50 (s, 3H) 3.13 - 3.21 (m, 2H) 2.95 - 3.10 (m, 3H) 2.83 (s, 2H) 2.59 (t, J = 6.57 Hz, 2H) 2.05 - 2.14 (m, 2H) 1.85-1.90 (m, 4H) 1.75 (br d, J = 10.51 Hz, 2H) 1.47 - 1.66 (m, 6H) 0.87 (t, J = 7.32 Hz, 3H). LCMS: 1120.80 [M+H]+. ＨＰＬＣ純度９９．７％。
（実施例２４）
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２０）の調製
２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）酢酸（中間体－Ａ）の調製
Figure 2024510792000125
ステップ１：エチル２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）アセテート（中間体－３）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のスタノロン（出発原料－１、２．０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２１３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．０７当量）、次いで２－ジアゾ酢酸エチル（出発原料－２、７８５ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。室温まで温めて、３時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。得られた粗製化合物を、ｎ－ヘプタン中の１８％酢酸エチルで溶出することによるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－３（１．２５ｇ、４８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.06 - 4.16 (m, 3H) 4.05 (s, 2H) 3.37 (t, J = 8.31 Hz, 1H) 2.35-2.46 (m, 1H) 2.30 (t, J = 14.43 Hz, 1H) 2.08 (dd, J = 13.21, 1.96 Hz, 1H) 1.76 - 2.00 (m, 3H) 1.31 - 1.66 (m, 6H) 1.14 - 1.30 (m, 10H) 0.97 (s, 3H) 0.76 - 0.96 (m, 1H) 0.72 (s, 3H) 0.64 - 0.71 (m, 1H). LCMS: 377.41 [M+H]+.
ステップ２：２－（（（５Ｓ、９Ｓ、１０Ｓ、１３Ｓ、１４Ｓ、１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）酢酸（中間体－Ａ）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のエチル２－（（（５Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）アセテート（中間体－３、１．２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物（１．０７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出した。水層をクエン酸水溶液で中和し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、中間体－Ａ（１．０ｇ、９０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (br s, 1H) 3.97 (s, 2H) 3.37 (t, J = 8.31 Hz, 1H) 2.41 (td, J = 14.67, 6.36 Hz, 1H) 2.30 (t, J = 14.43 Hz, 1H) 2.08 (dd, J = 13.21, 1.96 Hz, 1H) 1.77 - 1.99 (m, 4H) 1.61 (dd, J = 12.96, 3.18 Hz, 1H) 1.31 - 1.56 (m, 6H) 1.11 - 1.32 (m, 6H) 0.78 - 0.97 (m, 5H) 0.72 (s, 3H). LCMS: 347.44 [M-H]-.
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024510792000126
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（クロロカルボニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（中間体－１）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピペリジン－４－イル）カルバメート（出発原料－１、１．６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でピリジン（１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリホスゲン溶液（ＤＣＭ中の３ｍＬ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、３０分間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（非極性スポットが観察された）によって監視した。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、中間体－１（２．０５ｇ、粗製）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.30 - 4.52 (m, 2H) 4.11 - 4.30 (m, 1H) 3.11 (t, J = 12.76 Hz, 1H) 2.90 (t, J = 12.26 Hz, 1H) 2.73 (s, 3H) 1.56 - 1.86 (m, 4H) 1.47 (s, 9H).
ステップ２：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体－２）の調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（クロロカルボニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（中間体－１、２．０５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（出発原料－２、１．７２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、０．５当量）の撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。ジクロロメタン中の７％メタノールで溶出することによるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって得られた粗製化合物を精製すると、中間体－２（１．６ｇ、６９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H) 8.11 (d, J = 9.17 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 9.17 Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 6.53 (br s, 1H) 5.75 (s, 2H) 5.43 (s, 2H) 5.31 (s, 2H) 4.04 - 4.41 (m, 2H) 2.91 - 3.43 (m, 2H) 2.74 (s, 3H) 2.69 - 2.72 (m, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.21 (s, 3H) 1.81 - 1.97 (m, 2H) 1.58-1.78 (m, 2H) 1.42 (s, 9H) 1.25-1.39 (m, 2H) 0.81 - 0.95 (m, 3H). LCMS: 662.5 [M+H]+.
ステップ３：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩（中間体－３）の調製
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体－２、１．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させると粗製化合物が得られ、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）で粉砕し、固体をろ過して真空下で乾燥すると、中間体－３（９００ｍｇ、６９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (br s, 1H) 9.12 (s, 1H) 8.76 (br s 2H) 8.34 (d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.37 (s, 1H) 6.54 (br s, 1H) 5.40 (s, 2H) 5.34 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 4.15 - 4.21 (m, 2H) 2.90 - 3.21 (m, 2H) 2.89 (br s, 6H) 2.64 (t, J = 5.14 Hz, 4H) 2.12 (d, J = 10.76 Hz, 2H) 1.82 - 1.94 (m, 4H) 0.89 (t, J = 7.09 Hz, 3H). LCMS: 562.2 [M+H]+.
ステップ４：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（（（５Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）酢酸（中間体－Ａ、３００ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩（中間体－３、７２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、室温でＮａＨＣＯ３（３６２ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨＡＴＵ（６５５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、固体をろ過して、過剰の水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、粗製化合物が得られた。この粗製化合物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（１５５．２ｍｇ、２０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 - 9.81 (m, 1H) 9.10 (s, 1H) 8.34 (d, J = 9.38 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 9.13 Hz, 1H) 7.38 (s, 1H) 6.55 (br s, 1H) 5.45 (s, 2H) 5.35 (s, 2H) 4.84 (br s, 2H) 4.32 - 4.56 (m, 2H) 4.08 - 4.22 (m, 3H) 3.89 - 4.06 (m, 1H) 3.36 (t, J = 8.63 Hz, 2H) 3.13 - 3.28 (m, 1H) 2.97 - 3.11 (m, 1H) 2.89 (br s, 8H) 2.76 (s, 1H) 2.42 (td, J = 14.66, 6.57 Hz, 1H) 2.25 - 2.35 (m, 1H) 2.03 - 2.16 (m, 1H) 1.79 - 1.99 (m, 8H) 1.71 - 1.79 (m, 1H) 1.50 - 1.67 (m, 4H) 1.33 - 1.49 (m, 3H) 1.14 - 1.33 (m, 6H) 0.98 (s, 3H) 0.89 (t, J = 7.32 Hz, 4H) 0.75 (br d, J = 5.88 Hz, 3H). LCMS: 892.8 [M+H]+. ＨＰＬＣ純度：９９．７％。
（実施例２５）
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル３－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（化合物２２）の調製
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチル（７－オキソヘプチル）アミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（中間体－Ｃ）の調製
Figure 2024510792000127
ステップ１：（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチルアミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（中間体－２）の調製
メタノール（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の出発原料－１（１０ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＫＯＡｃ（２０．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ、１０当量）およびヨウ素（１３．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、３時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）溶液（３０ｍＬの水中に５０ｇ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、中間体－２（８．０ｇ、８２％）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (br s, 1H) 6.91 (d, J = 8.31 Hz, 2H) 6.44 (d, J = 8.31 Hz, 2H) 5.67 (s, 1H) 4.37 (m, 1H) 2.75 (s, 2H) 2.61 (d, J = 4.40 Hz, 3H) 2.30 - 2.40 (m, 1H) 2.07 - 2.16 (s, 5H) 1.99 (s, 6H) 1.63 - 1.77 (m, 2H) 1.21 - 1.45 (m, 5H) 0.86 (t, J = 6.60 Hz, 1H) 0.16 - 0.28 (m, 3H). LCMS: 462.28 [M+H]+.
ステップ２：（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１１－（４－（（６－ヒドロキシヘキシル）（メチル）アミノ）フェニル）－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（中間体－３）の調製
エタノール（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチルアミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（中間体－２、４ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）および６－ブロモヘキサン－１－オール（出発原料－２、７．８１ｇ、４３．３８ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、室温でＮａＨＣＯ３（７．３７ｇ、８６．７６ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃まで加熱し、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物をセライト床のパッドに通してろ過し、酢酸エチル（４０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。得られた粗製化合物を、ヘプタン中の７０％酢酸エチルで溶出することによるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、中間体－３（２．６ｇ、５３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 (d, J = 7.89 Hz, 2H) 6.58 (d, J = 7.89 Hz, 2H) 5.67 (br s, 1H) 4.24 - 4.51 (m, 2H) 3.36 (d, J = 5.70 Hz, 2H) 3.23 (d, J = 6.58 Hz, 2H) 2.69 - 2.86 (m, 4H) 2.55 (s, 3H) 2.29 - 2.44 (m, 1H) 2.05 - 2.26 (m, 5H) 1.87 - 2.04 (m, 6H) 1.63 - 1.77 (m, 2H) 1.34 - 1.49 (m, 6H) 1.27 (br s, 6H) 0.23 (br s, 3H). LCMS: 562.40 [M+H]+.
ステップ３：（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチル（６－オキソヘキシル）アミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（中間体－Ｃ）の調製
酢酸エチル（４０ｍＬ）中の中間体－３（５００ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でデス－マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）（１．１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、３当量）を小分けにして加えた。この反応混合物を８０℃まで加熱し、２時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を５０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、中間体－Ｃ（４５０ｍｇ、９２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H) 6.98 (d, J = 8.31 Hz, 2H) 6.58 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H) 4.39 (d, J = 5.87 Hz, 1H) 3.22 (t, J = 6.60 Hz, 2H) 2.55 - 2.80 (m, 5H) 2.51 - 2.54 (m, 2H) 2.40 (t, J = 7.09 Hz, 2H) 1.96 - 2.15 (m, 12H) 1.56-1.69 (m, 2H) 1.11 - 1.59 (m, 10H) 0.23 (s, 3H). LCMS: 560.4 [M+H]+.
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル３－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの調製
Figure 2024510792000128
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（クロロカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（中間体－２）の調製
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（中間体－１、２．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でピリジン（１．１ｍＬ、１４．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．８３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．３当量）溶液を１０分間かけて滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（非極性スポットが観察された）によって監視した。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、中間体－２（２．０ｇ、粗製）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.29 - 4.48 (m, 2H) 3.67 - 3.95 (m, 2H) 2.86 - 3.22 (m, 2H) 1.89 - 2.06 (m, 2H) 1.56 - 1.65 (m, 2H) 1.31 - 1.51 (m, 9H).
ステップ２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレート（中間体－３）の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（クロロカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（中間体－２、２．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオンＨＣｌ塩（出発原料－１、１．７１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．５当量）の撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（６．３ｍＬ、３６．２３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、固体をろ過して、減圧下で乾燥すると、粗製化合物が得られた。ＤＣＭ中の８％メタノールで溶出することによるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって粗製化合物を精製すると、中間体－３（５５０ｍｇ、２３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H) 8.12 (d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 6.53 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 4.55 (br s, 1H) 4.29 (br s, 1H) 3.72 - 3.78 (m, 3H) 2.20 (s, 5H) 1.93 - 2.11 (m, 2H) 1.80 - 1.95 (m, 2H) 1.71 (d, J = 7.34 Hz, 2H) 1.44 (s, 9H) 1.27 - 1.37 (m, 2H) 1.23 (s, 2H) 0.89 (t, J = 7.09 Hz, 3H). LCMS: 660.25 [M+H]+.
ステップ３：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートＴＦＡ塩（中間体－４）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレート（中間体－３、５５０ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させると粗製化合物が得られ、粗製化合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で粉砕し、固体をろ過して真空下で乾燥すると、中間体－４（５３０ｍｇ、９４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (br s, 1H) 9.56 (br s, 1H) 9.13 (s, 1H) 9.01 (br s, 1H) 8.36 (d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.97 (d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.38 (s, 1H) 6.57 (br s, 1H) 5.45 (s, 2H) 5.34 (s, 2H) 4.70 - 4.96 (m, 2H) 4.45 (br s, 1H) 3.30 (br s, 6H) 2.88 (br s, 5H) 2.05 - 2.18 (m, 3H) 1.89-1.92 (m 3H) 0.89 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 560.45 [M+H]+.
ステップ４：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル３－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの調製
メタノール（３０ｍＬ）および１，２－ジクロロエタン（８ｍＬ）中の共通の（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチル（６－オキソヘキシル）アミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（中間体－Ｃ、３９８ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（中間体－４、４００ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で触媒量の氷酢酸（０．１ｍＬ）を加え、２時間、撹拌した。この反応混合物に、０℃でＮａＣＮＢＨ３（８９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中の１０％メタノール（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。得られた粗製化合物を、ＤＣＭ中の８～１０％メタノールで溶出することによるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（４１．８ｍｇ、５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H) 8.11 (d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.63 (d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 6.98 (d, J = 8.63 Hz, 2H) 6.59 (d, J = 8.75 Hz, 2H) 6.51 (s, 1H) 5.67 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 4.46 (br s, 1H) 4.39 (d, J = 6.13 Hz, 1H) 4.21 (d, J = 1.50 Hz, 1H) 3.79 (s, 2H) 3.18 - 3.31 (m, 2H) 2.79 - 2.85 (m, 3H) 2.73 (d, J = 11.51 Hz, 2H) 2.65 - 2.71 (m, 3H) 2.52 - 2.57 (m, 3H) 2.42 (d, J = 10.88 Hz, 1H) 2.28 - 2.39 (m, 4H) 2.20 (s, 6H) 2.15 (d, J = 14.01 Hz, 3H) 2.06 - 2.11 (m, 4H) 2.00 (s, 4H) 1.83 - 1.93 (m, 6H) 1.62 - 1.77 (m, 3H) 1.37 - 1.53 (m, 6H) 1.20 - 1.36 (m, 6H) 0.81 - 0.94 (m, 3H). LCMS: 1103.04 [M+H]+. ＨＰＬＣ純度：５１．２％。
（実施例２６）
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２Ｓ，５Ｒ）－４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２３）の調製
Figure 2024510792000129
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（クロロカルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体－２）の調製
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体－１、２．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でピリジン（１．１ｍＬ、１３．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．８３ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、０．３当量）の溶液を１０分間かけて、滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（非極性スポットが観察された）によって監視した。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、中間体－２（２．５７ｇ、粗製）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 - 4.53 (m, 2H) 3.45 - 3.69 (m, 2H) 3.07 - 3.42 (m, 2H) 1.41 (s, 9H) 0.99 - 1.24 (m, 6H).
ステップ２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（中間体－３）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（クロロカルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体－２、２．５７ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオンＨＣｌ塩（出発原料－１、２．２１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、０．５当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（８．１ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。得られた粗製化合物を、ＤＣＭ中の５％メタノールで溶出することによるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－３（１．４ｇ、２２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (br s, 1H) 8.12 (d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 6.53 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.31 (s, 2H) 4.12 - 4.61 (m, 3H) 3.60 - 4.09 (m, 5H) 2.20 (d, J = 6.36 Hz, 6H) 1.80 - 1.96 (m, 2H) 1.44 (s, 9H) 1.25 - 1.44 (m, 3H) 1.18 (d, J = 6.85 Hz, 3H) 0.78 - 0.91 (m, 3H). LCMS: 662.2 [M+H]+.
ステップ３：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩（中間体－４）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（中間体－３、１．４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１．２ｍＬ、２１．１８ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、５時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させると粗製化合物が得られ、粗製化合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で粉砕し、固体をろ過して真空下で乾燥すると、中間体－４（１．０１ｇ、７１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br s, 1H) 9.11 (br s, 3H) 8.41 (d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.84 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.37 (s, 1H) 6.57 (br s, 1H) 5.45 (s, 2H) 5.34 (s, 2H) 4.83 (br s, 1H) 4.40 - 4.65 (m, 1H) 3.65 - 4.09 (m, 4H) 3.14 (br d, J = 12.72 Hz, 2H) 2.87 (br s, 6H) 1.79 - 1.98 (m, 2H) 1.41 (br s, 6H) 0.89 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS: 562.40 [M+H]+.
ステップ４：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２Ｓ，５Ｒ）－４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ、１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
メタノール（２０ｍＬ）および１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中の共通の（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチル（６－オキソヘキシル）アミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（中間体－Ｃ、２４９ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩（中間体－４、２５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で触媒量の氷酢酸（０．１ｍＬ）を加え、２時間、撹拌した。この反応混合物に、０℃でＮａＣＮＢＨ３（５６ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中の１０％メタノール（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。得られた粗製化合物を、ＤＣＭ中の８～１０％メタノールで溶出することによるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（４０ｍｇ、８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H) 7.87 (d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.37 (d, J = 9.13 Hz, 1H) 7.10 (s, 1H) 6.75 (d, J = 8.63 Hz, 2H) 6.36 (d, J = 8.76 Hz, 2H) 6.27 (s, 1H) 5.43 (s, 1H) 5.19 (s, 2H) 5.08 (s, 2H) 4.16 (d, J = 7.25 Hz, 1H) 3.43 - 3.60 (m, 2H) 3.01-3.09 (m, 3H) 2.74 - 2.81 (m, 1H) 2.59 (s, 3H) 2.41 - 2.55 (m, 3H) 2.32 (br s, 1H) 2.04 - 2.19 (m, 5H) 1.96 (s, 6H) 1.86 (s, 5H) 1.76 (s, 6H) 1.58 - 1.69 (m, 4H) 1.38 - 1.52 (m, 3H) 1.24 (d, J = 6.38 Hz, 3H) 0.94 - 1.20 (m, 13H) 0.71 - 0.82 (m, 4H) 0.65 (t, J = 7.32 Hz, 3H). LCMS: 1104.98 [M+H]+. ＨＰＬＣ純度：６９．７％。
（実施例２７）
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２４）の調製
Figure 2024510792000130
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－４－（クロロカルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体－２）の調製
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体－１、３．０ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でピリジン（１．７ｍＬ、２０．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１．２４ｇ、４１．９９ｍｍｏｌ、０．３当量）の溶液を１０分間かけて、滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、３０分間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（非極性スポットが観察された）によって監視した。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、中間体－２（３．７ｇ、粗製）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 - 4.55 (m, 2H) 3.46 - 3.69 (m, 2H) 3.13 - 3.41 (m, 2H) 1.40 (s, 9H) 0.98 - 1.28 (m, 6H).
ステップ２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（中間体－３）の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－４－（クロロカルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体－２、３．６ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ、２当量）および（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン塩酸塩（出発原料－１、３．１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５．６７ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。得られた粗製化合物を、ＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出することによるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－３（２．５ｇ、５８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (br s, 1H) 8.11 (d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.54 - 7.76 (m, 1H) 7.34 (s, 1H) 6.53 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.31 (s, 2H) 4.19 - 4.41 (m, 2H) 3.61 - 3.81 (m, 2H) 3.17 (d, J = 12.91 Hz, 1H) 2.20 (d, J = 6.36 Hz, 6H) 1.80 - 1.95 (m, 3H) 1.26 - 1.41 (m, 14H) 1.18 (d, J = 6.36 Hz, 3H) 0.89 (t, J = 6.36 Hz,3H). LCMS: 662.4 [M+H]+.
ステップ３：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩（中間体－４）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（中間体－３、１．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、５時間／１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させると粗製化合物が得られ、粗製化合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で粉砕し、固体をろ過して真空下で乾燥すると、中間体－４（１．２０ｇ、７８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (br s, 1H) 9.08 (br s, 3H) 8.32 (d, J = 9.00 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 9.39 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 6.53 (br s, 1H) 5.41 (s, 2H) 5.30 (s, 2H) 4.79 (br s, 2H) 3.91 (br s, 2H) 3.69 (br s, 2H) 3.11 (d, J = 12.91 Hz, 1H) 2.84 (br s, 6H) 1.86-1.92 (m, 2H) 1.38 (br s, 6H) 1.21 (d, J = 6.65 Hz, 1H) 0.85 (t, J = 7.24 Hz, 3H). LCMS: 562.5 [M+H]+.
ステップ４：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキシル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
メタノール（２５ｍＬ）中の共通の（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチル（６－オキソヘキシル）アミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（中間体－Ｃ、４６６ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩（中間体－４、５５０ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で触媒量の氷酢酸（０．１ｍＬ）を加え、２時間、撹拌した。この反応混合物に、０℃でＮａＣＮＢＨ３（１０５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中の１０％メタノール（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。ＤＣＭ中の８～１０％メタノールで溶出することによるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって粗製化合物を精製すると、所望の生成物（７０ｍｇ、７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H) 8.11 (d, J = 9.25 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 9.25 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 6.98 (d, J = 8.32 Hz, 2H) 6.59 (d, J = 8.32 Hz, 2H) 6.53 (s, 1H) 5.67 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 4.40 (d, J = 6.47 Hz, 1H) 3.76 (s, 3H) 3.02 (br s, 1H) 2.63 - 2.91 (m, 8H) 2.28 - 2.44 (m, 6H) 2.19 (s, 11H) 2.10 (s, 8H) 2.00 (s, 5H) 1.82 - 1.93 (m, 5H) 1.19 - 1.54 (m, 12H) 1.00 (br s, 3H) 0.89 (t, J = 7.17 Hz, 3H). LCMS: 1104.98 [M+H]+. ＨＰＬＣ純度：５６．４％。
（実施例２８）
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（４－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物２８）の調製
Figure 2024510792000131
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体－３）の調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）ピリダジン－３－カルボキサミド（中間体－１、１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体－２、４７７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム（５２７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で加熱し、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、水（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。ＤＣＭ中の５％メタノールで溶出することによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、中間体－３（３７０ｍｇ、２６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 8.25 Hz, 1H) 7.86 (dd, J = 9.19, 3.06 Hz, 2H) 7.31 - 7.45 (m, 2H) 7.14 (dd, J = 8.76, 2.38 Hz, 1H) 4.47 - 4.62 (m, 1H) 3.80 - 3.95 (m, 1H) 3.66 - 3.79 (m, 4H) 3.43 - 3.54 (m, 4H) 2.11 (br d, J = 10.26 Hz, 2H) 1.91 (br d, J = 10.76 Hz, 2H) 1.58 - 1.72 (m, 2H) 1.48 - 1.57 (m, 2H) 1.44 (s, 9H). LCMS: 541.2 [M+H]+.
ステップ２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（ピペラジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（中間体－４）の調製
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体－３、３５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加えた。室温まで温めて、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させると、中間体－４（２５５ｍｇ、８９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 8.31 Hz, 1H) 7.84 (dd, J = 14.67, 9.29 Hz, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.32 (br d, J = 9.78 Hz, 1H) 7.13 (br d, J = 8.80 Hz, 1H) 4.47 - 4.61 (m, 1H) 3.79 - 3.91 (m, 1H) 3.64 (br s, 4H) 2.83 (br s, 4H) 2.10 (br d, J = 10.76 Hz, 2H) 1.89 (br d, J = 11.25 Hz, 2H) 1.43 - 1.74 (m, 5H). LCMS: 441.2 [M+H]+.
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（４－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（ピペラジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（中間体－１、２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、４当量）およびトリホスゲン（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物に、（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオンＴＦＡ塩（中間体－２、２３１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、水（８０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。得られた粗製化合物を、ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡを使用して分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物が得られた（６８ｍｇ、１３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br s, 1H) 9.45 - 9.66 (m, 1H) 8.97 (br s, 1H) 8.61 (d, J = 8.25 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 8.63 Hz, 1H) 7.80 - 7.94 (m, 2H) 7.64 (d, J = 8.88 Hz, 1H) 7.34 - 7.41 (m, 2H) 7.30 (s, 1H) 7.13 (dd, J = 8.76, 2.25 Hz, 1H) 6.51 (br s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 4.72 - 4.85 (m, 2H) 4.53 (br t, J = 9.82 Hz, 1H) 3.81 - 3.92 (m, 1H) 3.70-3.74 (m, 5H) 3.30-3.38 (m, 8H) 3.14 - 3.24 (m, 1H) 2.06 - 2.13 (m, 2H) 1.83 - 1.94 (m, 4H) 1.64 (q, J = 11.97 Hz, 2H) 1.30 - 1.58 (m, 4H) 0.89 (t, J = 7.25 Hz, 3H). LCMS: 929.4 [M+H]+. ＨＰＬＣ純度９７．０％。
（実施例２９）
（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２９）の調製
Figure 2024510792000132
ステップ１：６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキサン酸（中間体－１）の調製
フラスコに、（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－１３－メチル－１１－（４－（メチルアミノ）フェニル）－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イルアセテート（出発原料－１、７００ｇ、１．５１ｍｏｌ、１．０当量）、６－ブロモヘキサン酸（出発原料－２、１．４８ｇ、７．５５ｍｏｌ、５．０当量）、ＮａＨＣＯ３（３８２ｍｇ、４．５３ｍｏｌ、３．０当量）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ、１０体積）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ、１０体積）を投入した。ＴＬＣにより出発原料の完全な消費が示されるまで、反応混合物を窒素雰囲気下、８５℃で撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（ｐＨが最大で約７）で酸性にし、化合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水した。有機溶媒をろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製すると、６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２、１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキサン酸（中間体－１、３００ｍｇ、３４％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96 (br s, 1H) 6.98 (d, J = 8.31 Hz, 2H) 6.58 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.34 (t, J = 4.89 Hz, 2H), 3.95 - 4.08 (m, 2H), 3.33 - 3.40 (m, 2H), 3.17 - 3.26 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.58 - 2.76 (m, 2H), 2.24 - 2.38 (m, 2H), 2.14 - 2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (d, J = 4.40 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 13.45, 6.11 Hz, 2H), 1.62 - 1.77 (m, 2H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 1.40 (dt, J = 14.31, 6.79 Hz, 3H), 1.21 - 1.33 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.09 Hz, 3H). LCMS: 576.4 [M+H]+.
ステップ２：（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
丸底フラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ、１０体積）中の６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキサン酸（中間体－１、３００ｇ、０．５２ｍｏｌ、１．０当量）を投入し、窒素雰囲気下、室温で（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イルピペラジン－１－カルボキシレート（出発原料－３、２７７ｍｇ、０．５２ｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２９６ｍｇ、０．７８ｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６ｍｏｌ、５．０当量）を加えた。ＴＬＣにより出発原料の完全な消費が示されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、化合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水した。有機溶媒をろ過して、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ １８ ２５０×３０ ５μ；移動相 水中の５ｍｍ炭酸アンモニウム（Ammonium bicabonate）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；グラジエント：線形；流量：３０ｍｌ／分）によって精製すると、（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（６－（（４－（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセトキシ－１７－アセチル－１３－メチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１１－イル）フェニル）（メチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、４％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.38 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.40 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 8H), 3.28 - 3.18 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.67 (d, J = 1.63 Hz, 4H), 2.38 (d, J = 17.64 Hz, 6H), 2.34 - 2.30 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 4H), 1.39 - 1.21 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.24 (s, 3H). LCMS: 1091.5 [M+H]+.
（実施例３０）
１－（２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）アセトアミド）－Ｎ－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－アミド（化合物３０）の調製
Figure 2024510792000133
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）－２－オキソ－６，９，１２，１５－テトラオキサ－３－アザオクタデカン－１８－オエート（中間体－３）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）酢酸（中間体－１、５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（中間体－２、４５９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（８１５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。得られた粗製化合物を、ＤＣＭ中の５％メタノールで溶出することによるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムによって、精製すると、中間体－３（８００ｍｇ、８５％）が得られた。LCMS: 929.4 [M+H]+.
ステップ２：１－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）－２－オキソ－６，９，１２，１５－テトラオキサ－３－アザオクタデカン－１８－酸（中間体－４）の調製
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）－２－オキソ－６，９，１２，１５－テトラオキサ－３－アザオクタデカン－１８－オエート（中間体－３、４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（０．９４ｍＬ、２０当量）を加えた。この反応混合物を５０℃まで加熱し、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させると、中間体－４（３２０ｍｇ、粗製）がオフホワイト色の固体として得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 - 12.37 (m, 1H) 7.36 (t, J = 5.63 Hz, 1H) 3.84 (s, 2H) 3.60 (t, J = 6.38 Hz, 2H) 3.48 - 3.54 (m, 11H) 3.41 - 3.47 (m, 2H) 3.35 (t, J = 8.25 Hz, 1H) 3.28 (q, J = 5.84 Hz, 2H) 2.36-2.44 (m, 4H) 2.30 (t, J = 14.38 Hz, 1H) 1.82 - 2.02 (m, 4H) 1.59 - 1.67 (m, 1H) 1.52 (br d, J = 4.13 Hz, 2H) 1.34 - 1.51 (m, 4H) 1.21 - 1.32 (m, 6H) 1.09 - 1.22 (m, 2H) 0.98 (s, 3H) 0.80 - 0.92 (m, 1H) 0.76 (s, 3H). LCMS: 596.54 [M+H]+.
ステップ３：１－（２－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）アセトアミド）－Ｎ－（（（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－アミドの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－（（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキシ）－２－オキソ－６，９，１２，１５－テトラオキサ－３－アザオクタデカン－１８－酸（中間体－４、２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１０－（（メチルアミノ）メチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（中間体－５、１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、粗製化合物が得られた。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物（２３ｍｇ、６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (br s, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.03 (br d, J = 9.13 Hz, 1H) 7.55 (br d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.32 (br d, J = 5.13 Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 6.92 - 7.23 (m, 1H) 5.40 (s, 2H) 5.22 (s, 2H) 4.99 (br d, J = 5.88 Hz, 2H) 3.79 (br s, 2H) 3.70 (t, J = 6.50 Hz, 2H) 3.21 - 3.30 (m, 10H) 2.83 (s, 3H) 2.59 (t, J = 6.44 Hz, 2H) 2.33-2.40 (m, 2H) 2.25 (t, J = 14.26 Hz, 1H) 2.05 (d, J = 13.63 Hz, 1H) 1.74 - 1.97 (m, 7H) 1.55 (br dd, J = 12.57, 2.94 Hz, 1H) 1.31 - 1.50 (m, 8H) 1.11 - 1.30 (m, 7H) 1.00 - 1.10 (m, 1H) 0.92 (s, 3H) 0.87 (t, J = 7.25 Hz, 5H) 0.69 (s, 3H) 0.56 - 0.66 (m, 1H). LCMS: 985.4 [M+H]+. ＨＰＬＣ純度－９５．７％。
生物学的アッセイ
以下の方法は、試験品のインビトロ生物学的特性を評価するためのものである。
（生物学的実施例１）
ａ． ＡＲ結合アッセイ：ＬＮＣａＰ細胞基質のＡＲを使用して、試験品および参照化合物であるプロゲステロン（Ｓｉｇｍａ、カタログ：Ｅ２７８５、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の結合親和性を決定する。ＩＣ５０は、８つの濃度／化合物を使用して求める。細胞基質を２００μｇ／ウェル（１００μＬ）で９６ウェルコニカルポリプロピレンプレート（Ａｇｉｌｅｎｔ、カタログ：５０４２－１３８５、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）に蒔き、３μＬの試験化合物と混合する。１００μＬの３Ｈ－メチルトリエノロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ：ＮＥＴ５９０２５０ＵＣ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を加えた後、このプレートを密封し、３００ｒｐｍ、４℃で２４時間、振とうする。インキュベーション後、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４；１．５ｍＭ ＥＤＴＡ；１ｍＭ ＤＴＴ；０．２５％木炭；０．００２５％デキストランを含有する放射性リガンド吸着緩衝液１００μＬを個々のウェルに加える。プレートを４℃で１５分間、振とうし、次いで、３０００ｒｐｍ、４℃で３０分間、遠心分離する。１５０μＬの上清をｓｃｉｎｔチューブ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ：６０００１９２）に移し、２ｍＬのＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄカクテル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ：６０１３３２９）と混合する。ＴｒｉＣａｒｂ ２９１０ ＴＲシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、放射能を計数する。試験品による放射能の阻害は、以下の式を使用して計算する：
％阻害＝（１－（アッセイウェル－平均＿ＬＣ）／（平均＿ＨＣ－平均＿ＬＣ））×１００％。
ＩＣ５０値を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に含まれる、モデル「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」を使用してグラフにする。以下の式を使用して、Ｋｉ値をさらに計算し、式中、［Ｌ］が、本検討において使用した放射性リガンド濃度（１ｎＭ）である。Ｋｄ値は０．３３２ｎＭである。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
ｂ． ＡＲトランス活性化：ＣＭＶベクターバックボーンにクローニングしたヒトＡＲをトランス活性化検討に使用する。ＤＭＥ＋５％ｃｓＦＢＳ中、ＨＥＫ－２９３細胞を２４ウェルプレートのウェルあたり８０，０００個の細胞で蒔く。２４時間後、ＯＰＴＩＭＥＭ培地において、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用し、この細胞に０．２５μｇ ＧＲＥ－ＬＵＣ、０．０１μｇ ＣＭＶ－ＬＵＣ（ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ）および２５ｎｇのＡＲをトランスフェクトする。トランスフェクトして２４時間後に、細胞を様々なリガンド（１０－１２～１０－５Ｍ最終濃度）で処理し、トランスフェクトして４８時間後に、ルシフェラーゼアッセイを行う。ホタルの値はｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ値に対して正規化され、値は相対光単位（ＲＬＵ）として表す。試験品のアゴニストおよびアンタゴニストアッセイは、それぞれ、０．１ｎＭ Ｒ１８８１の不在下および組合せで実施する。データは、４つのパラメーターロジスティック曲線から得られるＥＣ５０（アゴニストの場合）およびＩＣ５０（アンタゴニストの場合）値として表す。
ｃ． 細胞培養および増殖アッセイ：２２ＲＶ１およびＨＴ－２９細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から調達する。細胞はＡＴＣＣが推奨する培地で培養する。細胞培養培地はＦｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から入手し、血清はＨｙｃｌｏｎｅ（Ｓａｎ Ａｎｇｅｌｏ、ＴＸ）から入手する。
細胞を、９６ウェルプレートのそれぞれの成長培地に様々な密度で蒔く。２４時間後、成長培地でＤＭＳＯストック溶液を段階希釈して様々な濃度で調製した試験品で、３つ組または４つ組で細胞を処理し、３～７日間インキュベートする。生存可能な２２ＲＶ１およびＨＴ－２９細胞の数は、３日間の処理後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（ＣＴＧ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して細胞生存率データをプロットする。さらに、個々の試験品のＩＣ５０値を計算するために、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ内のｓｉｇｍｏｉｄａｌ用量応答および可変傾きを有する非線形回帰モデルを使用する。
ｄ． 追加の細胞増殖アッセイ：以下の方法によって、ＬｎＣａＰ、ＰＣ－３、ＭＣＦ－７、ＨＣＣ１４２８、ＢＴ４７４、ＨＣＴ－１１６、ＳＫ－ＯＶ－３またはＯＶＣＡＲ３がん細胞などの、他のがん細胞株を細胞増殖アッセイで試験する。細胞を、５％ＣＯ２環境において３７℃で、供給業者（例えば、ＡＴＣＣまたはＪＣＲＢ Ｃｅｌｌ Ｂａｎｋ）が推奨する培地中で培養する。増殖アッセイでは、細胞を９６ウェルプレートの成長培地に蒔く。播種密度は細胞の種類に応じて調整する。２４時間後、成長培地でＤＭＳＯストック溶液を段階希釈して様々な濃度で調製した試験品で、３つ組または４つ組で細胞を処理し、典型的には３～７日間インキュベートし、３または４日後に試験品含有培地を交換する。生存可能な細胞の数は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（ＣＴＧ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）または類似のものを使用して測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して細胞生存率データをプロットする。さらに、個々の試験品のＩＣ５０値を計算するために、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ内のｓｉｇｍｏｉｄａｌ用量応答および可変傾きを有する非線形回帰モデルを使用する。同様に、ＨＥＫ－２９３およびＨｅＬａ呼び出しもまた、当分野において公知の方法によって試験することができる。
ｅ． 核移行：ＬＮＣａＰ細胞を成長培地の２４ウェルプレートのカバーガラス上で蒔く。蒔いた２４時間後、培地をＲＰＭＩ＋１％ｃｓＦＢＳに交換し、細胞をこの培地で２日間維持する。培地を再度交換し、細胞を処理する。細胞は処理の４時間後に固定し、ＡＲはＡＲ Ｎ２０抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ）を使用して免疫染色する。核をＤＡＰＩで染色する。細胞は共焦点顕微鏡で画像化する。
ｆ． ＥＲ結合アッセイ：ＥＲα結合は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒにおいて、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ－ＦＲＥＴ ＥＲ Ａｌｐｈａ競合結合アッセイによって評価する。このアッセイでは、テルビウムで標識された抗ＧＳＴ抗体を使用して、ＧＳＴタグに結合することによりＧＳＴタグ付きＥＲ Ａｌｐｈａ－リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を間接的に標識する。ＥＲ Ａｌｐｈａ－ＬＢＤ（ＧＳＴ）への競合結合は、Ｔｂ－抗ＧＳＴ抗体とトレーサーとの間のＦＲＥＴシグナルの消失をもたらす、ＥＲ Ａｌｐｈａ－ＬＢＤ（ＧＳＴ）から蛍光リガンド（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２ Ｇｒｅｅｎトレーサー）を排除する試験化合物の能力によって検出する。アッセイを実行する際、Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２ Ｇｒｅｅｎトレーサーを、リガンド試験化合物または溶媒対照に添加し、続いてＥＲ Ａｌｐｈａ－ＬＢＤ（ＧＳＴ）およびテルビウム抗ＧＳＴ抗体の混合物を添加する。室温でのインキュベーション期間の後、５２０：４９５発光のＴＲ－ＦＲＥＴ比を計算し、化合物の用量反応曲線からＩＣ５０を決定するために使用する。
ｇ． ＥＲおよびＰＲ機能アッセイ：ＣＯＳ細胞に、２５ｎｇのラットプロゲステロン受容体（ＰＲ）および２５０ｎｇのＧＲＥ－ＬＵＣ、または５０ｎｇのヒトエストロゲン受容体α（ＥＲ）および２５０ｎｇのＥＲＥ－ＬＵＣをトランスフェクトする。細胞にまた、リポフェクタミントランスフェクション試薬を使用して、ＯｐｔｉＭＥＭ培地中の１０ｎｇのＣＭＶ－ｒｅｎｉｌｌａ ＬＵＣをトランスフェクトする。トランスフェクション培地をＤＭＥ＋５％ｃｓＦＢＳ ｗ／ｏに交換してから２４時間後、ＰＲの場合は０．１ｎＭプロゲステロン、およびＥＲの場合はエストラジオールの存在下で化合物で処理する。処理の２４時間後、細胞を採取し、デュアルルシフェラーゼアッセイキットを使用してルシフェラーゼアッセイを実施する。ホタルの値はｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ値に対して正規化し、比率として表す。
ｈ． マウス異種移植モデルにおける試験化合物の評価：試験化合物のインビボ抗腫瘍活性を調べるために、腫瘍成長実験を細胞株異種移植モデルで実施する。オスのＮＯＤ ＳＣＩＤガンマ（ＮＳＧ）マウスを、ケージごとに５匹の動物として飼育し、水および市販のげっ歯類の餌を自由に摂取させる。５０％マトリゲル基底膜と混合した２２ＲＶ１細胞（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳで成長）を去勢マウスの皮下に移植する。あるいは、ＭＲ４９ＦまたはＶＣａＰなどの２２ＲＶ１以外の抗アンドロゲン耐性細胞株を使用する。腫瘍が２００～５００ｍｍ３に到達すると、動物を無作為化し、ビヒクル（ＤＭＳＯ：ＰＥＧ－３００：コーン油１０：３０：６０比）または試験化合物で腹腔内処置する。腫瘍を週に３回測定し、長さ＊幅＊幅＊０．５の式を使用して体積を計算する。２８日の処置の終わりに動物を屠殺し、腫瘍の重さを量り、さらなる処理のために保管する。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、対照群の腫瘍測定値を他の研究群と比較することによって計算する。ＴＧＩは、以下に列挙される式を用いて、各群ごとに計算する。
ＴＧＩ（％）＝［１－（ＴＶ処理＿ＤａｙＮ－ＴＶ処理＿Ｄａｙ０）／（ＴＶビヒクル＿ＤａｙＮ－ＴＶビヒクル＿Ｄａｙ０）］×１００％
ＴＶ処理＿ＤａｙＮは、所与の日の処理群の平均腫瘍体積であり、ＴＶ処理＿Ｄａｙ０は、治療の初日の処理群の平均腫瘍体積であり、ＴＶビヒクル＿ＤａｙＮは、所与の日のビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、ＴＶビヒクル＿Ｄａｙ０は、処理の初日のビヒクル群の平均腫瘍体積である。
（生物学的実施例２）
ＡＲ結合アッセイ：ＡＲ結合を評価するため、試験化合物（上限用量１０μＭ、４倍の段階希釈、８点用量応答）および対照（プロゲステロン）をアッセイ用プレートに移した。ＬｎＣａＰ細胞に由来する細胞基質をプレートに加え、次いで、１ｎＭの最終濃度で放射標識した３Ｈ－Ｒ１８８１を添加した。プレートを密封し、反応物を４℃で２４時間、３００ｒｐｍでインキュベートした。次に、放射性リガンド吸収緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４；１．５ｍＭ ＥＤＴＡ；１ｍＭ ＤＴＴ；０．２５％木炭；０．００２５％デキストラン）をプレートに加えて混合し、４℃で１５分間、インキュベートした。次に、このプレートを４℃で３０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離した。上清をｓｃｉｎｔチューブに移し、シンチレーション計数するためにＴｒｉ－ｃａｒｂを使用した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ ｖ５．０を使用してデータを解析し、放射性リガンド結合の５０％阻害が観察された、結合ＩＣ５０を濃度として求めた。
ＧＲ結合アッセイ：ＧＲ結合を評価するため、試験化合物（上限用量１μＭ、４倍の段階希釈、８点用量応答）および対照（デキサメタゾン）をアッセイ用プレートに移した。ＩＭ－９細胞に由来する細胞基質をプレートに加え、次いで、１．５ｎＭの最終濃度で放射標識した３Ｈ－デキサメタゾンを添加した。プレートを密封し、反応物を４℃で２４時間、３００ｒｐｍでインキュベートした。次に、放射性リガンド吸収緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４；１．５ｍＭ ＥＤＴＡ；１ｍＭ ＤＴＴ；０．２５％木炭；０．００２５％デキストラン）をプレートに加えて混合し、４℃で１５分間、インキュベートした。次に、このプレートを４℃で３０分間、３０００ｐｍで遠心分離した。上清をｓｃｉｎｔチューブに移し、シンチレーション計数するためにＴｒｉ－ｃａｒｂを使用した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ ｖ５．０を使用してデータを解析し、放射性リガンド結合の５０％阻害が観察された、結合ＩＣ５０を濃度として求めた。
ＰＲ結合アッセイ：ヒト乳癌Ｔ４７Ｄ細胞に由来するプロゲステロンＰＲ－Ｂ受容体を、改変Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ７．４）で使用した。化合物は、ある範囲の用量（上限用量４０ｎＭ、４倍の段階希釈、８点用量応答）でスクリーニングし、アッセイ用プレートに分注した。アッセイ用プレートに、１．２×１０５個の細胞の一定分量の上清を加え、４℃で２０時間、０．５ｎＭ［３Ｈ］プロゲステロンとインキュベートした。膜をろ過して洗浄し、次に、フィルタを計数して、特異的に結合した［３Ｈ］プロゲステロンを求めた。結合ＩＣ５０は、放射性リガンド結合の５０％阻害が観察された濃度として求めた。
ＥＲ結合アッセイ：ＥＲα結合は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ－ＦＲＥＴ ＥＲアルファ競合結合キットを使用して評価した。このアッセイでは、テルビウムで標識された抗ＧＳＴ抗体を使用して、ＧＳＴタグに結合することによりＧＳＴタグ付きＥＲ Ａｌｐｈａ－リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を間接的に標識した。ＥＲ Ａｌｐｈａ－ＬＢＤ（ＧＳＴ）への競合結合は、Ｔｂ－抗ＧＳＴ抗体とトレーサーとの間のＦＲＥＴシグナルの消失をもたらす、ＥＲ Ａｌｐｈａ－ＬＢＤ（ＧＳＴ）から蛍光リガンド（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２ Ｇｒｅｅｎトレーサー）を排除する試験化合物の能力によって検出した。手短に述べると、ＤＤＣ化合物のＥＲ結合を評価するため、試験化合物（上限用量１０μＭ、４倍の段階希釈、８点用量応答）および対照をアッセイ用プレートに移した。Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２ Ｇｒｅｅｎトレーサー（アッセイ用緩衝液を含む３ｎＭの最終濃度）をアッセイ用プレートに加えた。この後に、ＥＲ Ａｌｐｈａ－ＬＢＤ（ＧＳＴ）およびテルビウム抗ＧＳＴ抗体の混合物を添加した。室温での２時間のインキュベーション期間の後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取り、５２０：４９５発光のＴＲ－ＦＲＥＴ比を計算し、化合物の用量反応曲線からＩＣ５０を決定するために使用した。
ＡＲ拮抗作用アッセイ：ＡＲアンタゴニスト活性を評価するため、試験化合物をアッセイ用プレート（上限用量１０μＭ、３倍の段階希釈、１０点用量応答）に加えた。完全長アンドロゲン受容体を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞をアッセイ用プレートに、２０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。次に、アッセイ用プレートを室温で１０分間、および３７℃、５％ＣＯ２で２０分間、インキュベートした。アッセイ用プレートに１ｎＭの最終濃度でテストステロンを加え、アッセイ用プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２０時間、インキュベートした。インキュベーション期間の後に、Ｓｔｅａｄｙ－ｇｌｏをアッセイ用プレートに加え、オービタルシェーカー上、室温で２０分間、混合した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読取りを行った。
ＧＲ拮抗作用アッセイ：ＧＲアンタゴニスト活性を評価するため、試験化合物をアッセイ用プレート（上限用量５μＭ、４倍の段階希釈、８点用量応答）に加えた。グルココルチコイド受容体のリガンド結合ドメインを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞をアッセイ用プレートに、４０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。次に、アッセイ用プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分間、インキュベートした。アッセイ用プレートに１．５ｎＭの最終濃度でデキサメタゾンを加え、アッセイ用プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２０時間、インキュベートした。インキュベーション期間の後に、Ｄｕａｌ－ｇｌｏルシフェラーゼ試薬をアッセイ用プレートに加え、オービタルシェーカー上、室温で２０分間、混合した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読取りを行った。
ＰＲ共活性化因子アンタゴニストアッセイ：試験化合物（上限用量１０μＭ、４倍の段階希釈、８点用量応答）および／またはビヒクルを、２．５ｎＭプロゲステロン受容体（ＰＲ）－ＬＢＤおよび共活性化因子ペプチドと共に、室温で３０分間、インキュベートした。形成された複合体の量の決定は、蛍光分光分析（励起：３３７ｎｍ、発光：５２０／４９０ｎｍ）により読み取った。試験化合物（１０ｎＭのプロゲステロンの阻害を誘発）による５０パーセントまたはそれより高い（≧５０％）蛍光応答の誘発が、受容体アンタゴニスト活性であることを示す。
ＥＲ拮抗作用アッセイ：ＥＲアンタゴニスト活性を評価するため、ＳＫ－ＢＲ－３細胞をアッセイ用プレートに、３００００細胞／ウェルの密度で播種した。次に、アッセイ用プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間、インキュベートした。ｏｐｔｉ－ＭＥＭ培地中のＥＲＥプラスミドおよびＥＲの混合物を、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ培地中、リポフェクタミン３０００とインキュベートし、室温で１５分間、インキュベートした。アッセイ用プレートの各ウェルにこのトランスフェクションミックス１０μｌを加え、アッセイ用プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間、インキュベートした。１０μＬの培地または１０μＬの培地（対照ウェル）中の１００ｎＭ β－エストラジオールをアッセイ用プレートの対応するウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間、インキュベートした。インキュベーション期間の後に、５０μＬのＤｕａｌ－ｇｌｏルシフェラーゼ試薬をアッセイ用プレートに加え、オービタルシェーカー上、室温で２０分間、混合した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読取りを行った。５０μＬのＳｔｏｐ＆Ｇｌｏ試薬をアッセイ用プレートに加え、室温で２０分間、混合し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
上記のアッセイで試験したある特定の化合物のデータを、以下の表２に示す。
Figure 2024510792000134
細胞生存アッセイ：９６ウェルプレートにおいて、ＬＮＣａｐ、２２Ｒｖ１、ＭＣＦ７、ＭＤＡＭＢ３６１、Ｔ４７ＤおよびＩＥＣ６細胞を５００～２０００細胞／ウェルの密度で播種し、「Ｔ０」（時間点０）をアッセイ用プレートと共に含めた。次に、細胞培養インキュベータ中で一晩、プレートを３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。翌日に、「Ｔ０」のプレートを、製造業者の使用説明書に準拠してＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ）を使用してアッセイした。適切な化合物をＤＭＳＯ中で希釈し、翌日に、アッセイ用プレート（０．１～０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度）に加える。アッセイ用プレートを３７℃、５％ＣＯ２で６日間、インキュベートする。インキュベーション期間の後に、製造業者の使用説明書に準拠してＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ）を使用して、プレートをアッセイし、発光をＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。試験した化合物の阻害は、以下の式によって求めた：阻害率（％）＝（１－（ＲＬＵ化合物－ＲＬＵ ｄａｙ０）／（ＲＬＵ対照－ＲＬＵ ｄａｙ０））＊１００％。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用してデータを解析し、ＧＩ５０／ＩＣ５０値を求めた。
上記のアッセイで試験したある特定の化合物のデータを、以下の表３に示す。
Figure 2024510792000135
（生物学的実施例３）
インビトロアッセイ：本明細書に記載されている化合物を、Nitiss JL, Soans E, Rogojina A, Seth A, Mishina M. Topoisomerase assays. Curr Protoc Pharmacol. 2012; Chapter 3: Unit3.3-3.3.. doi:10.1002/0471141755.ph0303s57に記載されているトポイソメラーゼＩ活性に関するインビトロアッセイで試験することができる。
インビボ異種移植片モデル：ＬＮＣａＰ－ＦＧＣ腫瘍細胞を、インビトロで、１０％加熱不活性化ウシ胎児血清を補給したＲＰＭＩ１６４０培地中、３７℃で、空気中の５％ＣＯ２の雰囲気中で維持した。腫瘍細胞を常套的に、毎週２回、二次培養する。対数増殖期に成長した細胞を採取し、腫瘍接種を計数した。腫瘍を発生させるため、マトリゲル（５０：５０）と混合した０．２ｍＬのＰＢＳ中のＬＮＣａＰ－ＦＧＣ腫瘍細胞（１０×１０６）を、各マウスの右脇腹に皮下接種する。平均腫瘍体積が１２２ｍｍ３に到達すると、腫瘍接種後、２０日目に処理を開始する。試験品またはビヒクル対照を、群の割り当てに準拠してマウスに投与する。動物の体重も毎週２回、測定する。腫瘍サイズは、キャリパーを使用して二次元で毎週２回、測定し、体積は、以下の式を使用して、ｍｍ３で表す：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２［式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長直径および短直径である］。次に、腫瘍サイズをＴ／Ｃ（腫瘍／対照）およびＴＧＩ（腫瘍成長阻害）の値の計算に使用する。Ｔ／Ｃ値（パーセント）を計算し、ここで、ＴおよびＣは、それぞれ、所与の日の、処置群および対照群の平均体積である。ＴＧＩは、以下の式を用いて、各群ごとに計算する：ＴＧＩ（％）＝［１－（Ｔｉ－Ｔ０）／（Ｖｉ－Ｖ０）］×１００（Ｔｉは、ＰＧ－Ｄ２９における処置群の平均腫瘍体積であり、Ｔ０は、処置開始日の処置群の平均腫瘍体積であり、Ｖｉは、Ｔｉと同じ日のビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、Ｖ０は、処置開始日のビヒクル群の平均腫瘍体積である）。ビヒクル処置群の腫瘍体積が、約１５００～２０００ｍｍ３に到達すると、全マウスを３０日目に解剖する。

Claims (25)

  1. 式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩：
    Ａ１－Ｌ１－Ｂ１ ＩＩＩ
    ［式中、
    Ｂ１は、核内受容体標的化エピトープであり、
    Ｌ１は、共有結合または連結部分であり、
    Ａ１は、トポイソメラーゼ阻害剤である］。
  2. Ａ１が、式ＩＡ：
    Figure 2024510792000136
     ［式中、
    Ｙは、結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
    Ｚは、結合またはＯであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１５、－ＳＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１６、－Ｓｉ（Ｒ１５）３または－Ｃ＝ＮＯＲ１５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されているか、
    またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成するか、
    またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成するか、
    またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、原子価が許す限り、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、
    各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７、－ＳＲ１７、－ＳＦ５、－ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、－Ｓｉ（Ｒ１７）３または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルで必要に応じて置換されており、
    各Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて独立して置換されているか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルまたはアミノで必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
    式ＩＡの１個または複数の原子（例えば、水素、メチルまたはヒドロキシ）は、直接共有結合Ｌ１によって置き換えられている］
    のものである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  3. Ａ１が、式ＩＢ：
    Figure 2024510792000137
     ［式中、
    Ｒ１は、水素、－Ｃ＝ＮＯＲ１５、または１つもしくは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１７Ｒ１８）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキルもしくは－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１７Ｒ１８）２であるか、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ１０で必要に応じて置換されたＣ３～１０シクロアルキルを形成し、
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１～６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１～６アルキルもしくは－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであるか、または
    Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－を形成し、
    Ｙは、結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
    Ｚは、結合またはＯであり、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つにおける１個または複数の原子は、Ｌ１への直接共有結合によって置き換えられている］
    のものである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つにおける１個または複数の原子（例えば、水素、メチルまたはヒドロキシ）が、Ｌ１への直接共有結合によって置き換えられている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  5. Ｙが、－ＣＨ２－であり、ＺがＯである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  6. Ａ１が、
    Figure 2024510792000138
    Figure 2024510792000139
     に由来する、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  7. Ａ１が、
    Figure 2024510792000140
     であり、波線の結合が、Ｌ１への連結点を指す、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｂ１が、エストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、プロゲステロン受容体またはアンドロゲン受容体に結合する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  9. Ｂ１が、式ＩＩＡ：
    Figure 2024510792000141
     ［式中、
    波線の結合は、Ｌ１への連結点を指し、
    Ｒ３０は、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
    Ｒ４０は、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
    各Ｒ５０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニルまたはＣ２～１２アルキニルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、Ｃ２～１２アルケニルまたはＣ２～１２アルキニルは、原子価が許す限り、１～５個のハロ、ヒドロキシルまたはアミノで独立して必要に応じて置換されており、
    各Ｒ１００は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＳＦ５、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８０または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１００の各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルで必要に応じて置換されており、
    各Ｒ１７０およびＲ１８０は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルであるか、あるいはＲ１７０およびＲ１８０は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する］
    のものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  10. Ｂ１が、式ＩＩＢ：
    Figure 2024510792000142
     ［式中、
    波線の結合は、Ｌ１への連結点を指し、
    Ｒ６０は、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
    Ｒ８０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ１～１２アルコキシまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ１～１２アルコキシ、Ｃ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
    Ｒ８１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ１～１２アルコキシまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ１～１２アルコキシまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されているか、
    あるいはＲ８０およびＲ８１は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１００は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＳＦ５、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８０または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１００の各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルで必要に応じて置換されており、
    各Ｒ１７０およびＲ１８０は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルであるか、あるいはＲ１７０およびＲ１８０は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する］
    のものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  11. Ｂ１が、式ＩＩＣ：
    Figure 2024510792000143
     ［式中、
    波線の結合は、Ｌ１への連結点を指し、
    Ｒ６０は、水素、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニルまたはＣ３～１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５つのＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
    各Ｒ１００は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＳＦ５、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８０または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１００の各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルで必要に応じて置換されており、
    各Ｒ１７０およびＲ１８０は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルであるか、あるいはＲ１７０およびＲ１８０は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１～１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する］
    のものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  12. Ｂ１が、式ＩＩＤ：
    Figure 2024510792000144
     ［式中、
    波線の結合は、Ｌ１への連結点を指し、
    Ａ’’およびＡ’’’は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
    ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３～５シクロアルキル、オキシラン、オキセタンまたはテトラヒドロフランを形成し、
    Ｂ、Ｂ１０、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ’、Ｂ１’、Ｂ２’およびＢ３’は、各々独立して、ＣＲｃまたはＮであり、
    各Ｒｃは、独立して、水素、フルオロ、ＣＮまたはメチルであり、
    Ｄは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
    Ｘ’’は、ＣＮ、ハロまたはＮＯ２であり、
    Ｙ’’は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｒｄ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、
    Ｒｄは、ハロであり、
    Ｚ’’’は、Ｈ、Ｃ１～２アルキル、Ｃ２アルケニルもしくはＮＯ２であるか、または
    Ｘ’’およびＹ’’は、一緒になって、
    Figure 2024510792000145
     を形成し、破線は、環への結合を示すか、
    またはＹ’’およびＺ’’’は、一緒になって、
    Figure 2024510792000146
     を形成し、
    Figure 2024510792000147
     はそれぞれ、単結合または二重結合であり、破線は、環への結合を示し、
    Ｚ’は、ＣＨまたはＮである］
    のものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  13. Ｂ１が、式ＩＩＥ：
    Figure 2024510792000148
     ［式中、
    波線の結合は、Ｌへの連結点を指し、
    Ｑは、
    Figure 2024510792000149
     であり、結合ａは、環ａに結合しており、結合ｂは、環ｂに結合しており、
    ＲａおよびＲｂは、各々独立して、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３～５シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニルを形成し、
    ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
    Ｅ、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、各々独立して、ＣＲｃまたはＮであり、各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、ＣＮまたはメチルであり、
    Ｅ４は、ＣＦ、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ１は、結合、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）ＮＨであり、
    Ｑ２は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨまたはＣ＝Ｏであり、
    Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、各々独立して、水素、ＣＮまたはＣ１～２アルキルであり、
    ｔは、０、１、２、３または４であり、
    各Ｒｅは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒ４１は、ハロ、ＣＮまたはＮＯ２であり、
    Ｒ４２は、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２もしくはＣＦ３であるか、または
    Ｒ４１およびＲ４２は、一緒になって、
    Figure 2024510792000150
     を形成し、破線は、環ａへの結合を示し、
    Ｒ４３は、水素、ハロ、Ｃ１～２アルキル、Ｃ２アルケニル、ＮＯ２、ＣＦ３であるか、または
    Ｒ４２およびＲ４３は、一緒になって、
    Figure 2024510792000151
     を形成し、
    Figure 2024510792000152
     はそれぞれ、単結合または二重結合であり、破線は、環ａへの結合を示す］
    のものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  14. Ｂ１が、プロゲステロン、エノボサルム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、テストステロン、１９－ノルテストステロン、プロゲステロン、アンダリン、コルチゾール、プレドニゾン、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、ＬＧＤ－２９４１、ＢＭＳ－５６４９２９、オスタリン、ウリプリスタル酢酸エステル、アソプリスニル（Ｊ８６７）、ミフェプリストン、テラプリストン（ＣＤＢ－４１２４、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ、Ｐｒｏｇｅｎｔａ）またはそれらの類似体に由来する、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  15. Ｂ１が、
    Figure 2024510792000153
     であり、波線の結合が、Ｌ１への連結点を指す、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  16. Ｌ１が、式：
    －（Ｌａ）ｑ－
    ［式中、
    各Ｌａは、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンまたはヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンまたはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
    各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
    各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
    ｑは、０～２０の整数である］
    のものである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  17. Ｌ１が、以下の式のもの
    －Ｙ１０－（ＣＨＲ１３０）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨＲ１４０）ｎ’’－Ｙ３０－（ＣＨＲ１５０）ｍ’’－Ｙ４０－
    ［式中、
    Ｙ１０、Ｙ２０、Ｙ３０およびＹ４０は、各々独立して、結合、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～５－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンおよびヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンまたはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４ハロアルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
    各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
    各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
    各Ｒ１３０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
    各Ｒ１４０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
    各Ｒ１５０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
    ｎ’、ｎ’’およびｍ’’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８である］
    である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｌ１が、式：
    －Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｐ’－Ｙ３０－
    ［式中、Ｙ１０、Ｙ２０およびＹ３０は、各々独立して、結合、必要に応じて置換されているアルキレン、必要に応じて置換されているヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているアリーレン、必要に応じて置換されているヘテロアリーレン、必要に応じて置換されているシクロアルキレン、必要に応じて置換されているヘテロシクリレン、－ＣＲ１１０Ｒ１２０－、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－ＯＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）－であり、
    各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
    各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
    ｎ’およびｐ’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８である］
    のものである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｌ１が、式：
    Figure 2024510792000154
     ［式中、
    Ｌ２は、環ｂに結合しており、Ｌ３は、Ａに結合しており、
    Ｌ２およびＬ３は、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣ＝Ｏから各々独立して選択され、
    ｓは、１、２または３であり、
    ｓ’は、０または１である］
    のものである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 前記連結部分が、式：
    Figure 2024510792000155
    Figure 2024510792000156
    Figure 2024510792000157
    Figure 2024510792000158
     のものであり、
    「＊」および波線または破線が、共有結合を表す、
    請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 表１に提示されている化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  22. 前記請求項のいずれかの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
  23. がんを治療または予防する方法であって、有効量の請求項１～２１に記載の化合物、または請求項２２に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
  24. 前記がんが、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、ワンデンストレームマクログロブリン血症、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚がん、絨毛性新生物、または前立腺癌腫である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記がんが、乳がん、前立腺がんまたは卵巣がんである、請求項２３に記載の方法。
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