KR20230160299A - 항암 핵 호르몬 수용체 표적화 화합물 - Google Patents

항암 핵 호르몬 수용체 표적화 화합물 Download PDF

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데이비드 훙
자야칸쓰 칸카나라
크리스토퍼 폴 밀러
제레미 데이비드 페티그루
손 민 팜
이합 에스. 다르위시
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누베이션 바이오 인크.
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Abstract

본 개시는 핵 스테로이드 수용체 결합제로부터 유래된 항암 화합물, 그것을 함유하는 생성물, 뿐만 아니라 그것의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.

Description

항암 핵 호르몬 수용체 표적화 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 3월 23일에 출원된 미국 가출원 제 63/165,087호에 대한 35 U.S.C. §119(e)에 따른 이익을 주장하며, 그 출원은 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다.
위상이성질화효소 억제제(Topoisomerase inhibitor)는 2개의 광범위한 하위유형, I형 위상이성질화효소(TopI) 및 II형 위상이성질화효소(TopII)로 나누어지는 위상이성질화효소의 작용을 차단하는 화학적 화합물이다. 위상이성질화효소는 단일 및 이중 가닥 DNA의 절단을 매개하여 슈퍼코일을 이완시키고, 카테네인을 풀며, 진핵 세포에서 염색체를 축합시키기 때문에, 세포 재생 및 DNA 조직에서 중요한 역할을 한다. 위상이성질화효소 억제제는 이들 필수 세포 과정에 영향을 미친다. 일부 위상이성질화효소 억제제는 위상이성질화효소가 DNA 가닥 절단을 수행하는 것을 방지하는 한편, 다른 것은 위상이성질화효소-DNA 복합체와 회합하여 위상이성질화효소 메커니즘의 재결찰 단계를 방지한다. 이들 위상이성질화효소-DNA-억제제 복합체는, 이들이 유발하는 복구되지 않은 단일 및 이중 가닥 DNA 절단이 세포자멸사 및 세포 사멸로 이어질 수 있기 때문에 세포독성제이다. 세포자멸사를 유도하는 이런 능력으로 인해, 위상이성질화효소 억제제는 감염 및 암성 세포에 대한 치료제로서 관심을 얻고 있다.
캄토테신(CPT)은 위상이성질화효소 독이다. 그것은 한의학에서 암 치료제로서 사용된 중국 원산의 나무인 캄프토테카 아쿠미나타(Camptotheca acuminata)(캄프토테카, 해피 트리)로부터 분리되었다. CPT는 특수하게 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 결장암(colon cancer), 폐암(lung cancer), 및 위암(stomach cancer)에 대한 예비 임상 시험에서 현저한 항암 활성을 나타냈다. 그러나, 그것은 낮은 용해도를 가지고 있고 치료적으로 사용되었을 때 부작용이 보고되었고, 따라서 합성 및 의약 화학자들이 화학물질의 유익을 증가시키기 위하여 캄토테신 및 다양한 유도체의 수많은 합성을 개발하였으며, 양호한 결과를 얻었다. 4개의 CPT 유사체, 토포테칸, 이리노테칸, 벨로테칸, 및 트라스투주맙이 승인되었고 현재 암 화학요법에 사용된다. 캄토테신은 항종양제인 것 외에, 또한 그것이 HIV를 포함한 많은 레트로바이러스에서 발견된 바이러스 감염 인자의 자가 결합을 방해하기 때문에 항-HIV 활성을 보였다.
미래에는 또한 루푸스(lupus), 희귀 뇌 장애, 패혈증(sepsis), 및 바이러스 및 트리파노솜 감염(trypanosomal infection)을 포함한 위상이성질화효소 독에 대한 많은 대체 용도를 가질 가능성이 있다. Top1의 추가 역할(예컨대 새롭게 발견된 조절 기능)이 나타나고, Top1이 계속해서 질환 상태에 연루되기 때문에 신약 발견(및 약물 용도 변경) 노력은 앞으로도 계속될 것이다.
본원에는 핵 페이로드(nuclear payload), 예컨대 위상이성질화효소 억제제, 위상이성질화효소 독, 또는 그것의 유사체, 및 핵 수용체 표적화 에피토프를 포함하는 화합물이 제공된다. 본원에 기술된 화합물은 세포 내에서 핵 수용체에 결합하여 화합물이, 그것의 핵 페이로드와 함께, 핵에서 축적되는 것을 허용하도록 설계된다. 이론에 매이기를 바라지는 않지만, 향상된 활용의 한 가지 잠재적 방식은 이 접근법이 단순히 개선된 효능만이 아니라, 세포 유형 선택성을 가진 화합물을 제공하여 더 높은 치료 지수 쪽으로 작동할 수 있다는 것이다. 그러나, 화합물은 다른 방식, 예컨대, 한정하는 것은 아니지만, 핵에서의 수동 국지화에 의해 활성화될 수 있다.
추가로, 본원에 기술된 화합물은 핵 페이로드의 표적화된 전달을 제공한다. 화합물은 종양 조직을 표적으로 하고 종양 조직 내에 국지화된다. 적어도 하나의 핵 페이로드에 공유 부착되어 있는 적어도 하나의 핵 수용체 표적화 에피토프, 예컨대 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프를 포함하는 화합물의 핵으로의 수송은 핵에서 핵 페이로드의 축적을 허용하여 종양 세포 사멸을 향상시킨다. 그렇게 함으로써, 본 개시에서 기술된 화합물은 우수한 효능을 나타낼 수 있다. 더불어, 본 개시에서 기술된 화합물은 핵 수용체 양성 세포, 예컨대 스테로이드 수용체 양성 세포의 핵에 축적됨으로써, 특정 핵 스테로이드 수용체를 발현하지 않는 세포를 절약할 것이고, 따라서 부작용을 감소시킨다.
특정 구체예에서, 식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
A1-(L1-B1)m' I
A1-L1-(B1)m' II
A1-L1-B1 III
식에서:
A1은 핵 페이로드(즉, 위상이성질화효소 억제제)이고;
m'는 1, 2 또는 3이며;
각각의 B1은 독립적으로 핵 수용체 표적화 에피토프이고; 그리고
각각의 L1은 독립적으로 공유 결합 또는 연결 모이어티이다.
특정 구체예에서, 식 III의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
A1-L1-B1 III
식에서:
B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이고;
L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이며; 그리고
A1은 위상이성질화효소 억제제이다.
또한 표 1의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 암은 혈액암(blood cancer), 폐암, 유방암, 나팔관암(fallopian tube cancer), 뇌암(brain cancer), 두경부암(head and neck cancer), 식도암(esophageal cancer), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 복막암(peritoneal cancer), 전립선암(prostate cancer) 또는 피부암(skin cancer), 예컨대, 한정하는 것은 아니지만, 간암(liver　cancer),　흑색종(melanoma), 호지킨병(Hodgkin's disease), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 신경모세포종(neuroblastoma), 유방 암종(breast carcinoma), 난소 암종(ovarian carcinoma), 폐 암종(lung carcinoma), 윌름즈 종양(Wilms' tumor), 자궁경부 암종(cervical carcinoma), 고환 암종(testicular carcinoma), 연조직 육종(soft-tissue sarcoma), 만성 림프구성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 원발성 거대글로불린혈증(primary macroglobulinemia), 방광 암종(bladder carcinoma), 만성 과립구성 백혈병(chronic granulocytic leukemia), 원발성 뇌 암종, 악성 흑색종, 소세포 폐 암종, 위 암종(stomach carcinoma), 결장 암종, 악성 췌장 인슐린증(malignant pancreatic insulinoma), 악성 유암종 암종(malignant carcinoid carcinoma), 악성 흑색종, 융모막암종(choriocarcinoma), 균상 식육종(mycosis fungoides), 두경부 암종, 골성 육종(osteogenic sarcoma), 췌장 암종, 급성 과립구성 백혈병(acute granulocytic leukemia), 털세포 백혈병(hairy cell leukemia), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 비뇨생식기 암종(genitourinary carcinoma), 갑상선 암종(thyroid carcinoma), 식도 암종, 악성 고칼슘혈증(malignant hypercalcemia), 자궁경부 과증식(cervical hyperplasia), 신세포 암종(renal cell carcinoma), 자궁내막 암종(endometrial carcinoma), 진성 적혈구증가증(polycythemia vera), 본태성 혈소판증가증(essential thrombocytosis), 부신 피질 암종(adrenal cortex carcinoma), 피부암,　융모성 신생물(trophoblastic neoplasms), 또는 전립선 암종일 수 있다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 암은 신경모세포종, 뇌간 신경교종(brainstem glioma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 비-소세포 폐암, 대장암(colorectal cancer), 유방암, 비호지킨 림프종, 자궁내막암(endometrial cancer), 또는 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma)이다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경 유전 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 신경 유전 질환 또는 장애는 엔젤만 증후군(Angelman's syndrome)이다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 유방암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 유방암은 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암이다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 전립선암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 유방암은 전이성 거세 저항성(castration-resistant) 전립선암(mCRPC)이다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 추가의 화학요법제와 함께 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
다음의 설명은 본 기술의 예시의 구체예를 제시한다. 그러나, 그러한 설명은 본 개시의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않으며 대신 예시의 구체예의 설명으로서 제공되는 것이 인식되어야 한다.
1. 정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 다음의 단어, 구절 및 부호는 이것들이 사용되는 맥락이 다른 것을 나타내는 정도를 제외하고, 일반적으로 아래에 제시되는 의미를 가지는 것으로 의도된다.
용어 "약"은 명시된 값의 ±1%, ±3%, ±5%, 또는 ±10%의 편차를 지칭한다. 예를 들어, "약 50"은 일부 구체예에서 45 내지 55의 범위를 포함할 수 있다. 정수 범위의 경우, 용어 "약"은 범위의 각 종점에서 인용된 정수보다 크고/거나 미만인 하나 또는 2개의 정수를 포함할 수 있다. 본원에서 달리 표시되지 않는 한, 용어 "약"은 개별 성분, 조성물, 또는 구체예의 기능성의 측면에서 동등한 인용된 범위에 가까운 값, 예컨대, 중량 백분율을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 단수를 나타내는 용어 앞의 관사("a" 및 "the")는 맥락이 분명하게 달리 표시하지 않는 한 복수의 대상물을 포함한다. 그러므로, 예컨대, "화합물"에 대한 언급은 복수의 그러한 화합물을 포함하고 "검정"에 대한 언급은 하나 이상의 화합물 및 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 그것의 동등물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 표시된 갯수의 탄소 원자를 가지는 포화된 선형 및 분지형 단일가 탄화수소 구조 및 그것의 조합을 지칭하며 포함한다(즉, C1-C10 또는 C1-10은 1 내지 10개의 탄소를 의미함). 특정 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 것("C1-C20 알킬")이다. 한 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 것("C1-C12 알킬"), 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 것("C1-C8 알킬"), 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 것("C3-C8 알킬"), 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 것("C1-C6 알킬"), 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 것("C1-C5 알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 것("C1-C4 알킬")이다. 알킬의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, t-부틸, 아이소부틸, sec-부틸과 같은 기, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 등의 동족체 및 이성질체를 들 수 있다.
본원에서 사용되는 "알케닐"은 적어도 하나의 올레핀 불포화 자리를 가지며(즉, 식 C=C의 모이어티를 적어도 하나 가짐) 표시된 수의 탄소 원자를 갖는(즉, C2-C10 또는 C2-10은 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 선형 또는 분지형 일가 탄화수소 사슬 또는 그것의 조합을 지칭한다. 알케닐 기는 "시스" 또는 "트랜스" 방향으로 있거나, 또는 대안적으로 "E" 또는 "Z" 구성으로 있을 수 있다. 특정 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 것("C2-C20 알케닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 것("C2-C8 알케닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 것("C2-C6 알케닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 것("C2-C4 알케닐")이다. 알케닐의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 에테닐(또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(또는 알릴), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-다이에닐, 2-메틸부타-1,3-다이에닐과 같은 기, 그것들의 동족체 및 이성질체, 등을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 "알킬렌"은 알킬과 동일하지만, 이가를 갖는 잔기를 지칭한다. 특정 알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 것("C1-C6 알킬렌"), 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 것("C1-C5 알킬렌"), 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 것("C1-C4 알킬렌") 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 것("C1-C3 알킬렌")이다. 알킬렌의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 등과 같은 기를 들 수 있다. 유사하게, 용어 "알케닐렌", "알키닐렌", "헤테로알킬렌", "사이클로알킬렌", "헤테로사이클릴렌", "아릴렌", 및 "헤테로아릴렌"은 각각 본원에서 정의된 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 잔기를 지칭하지만, 이가를 가진다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은 적어도 하나의 아세틸렌 불포화 자리를 가지며(즉, 식 C≡C의 적어도 하나의 모이어티를 가짐) 표시된 수의 탄소 원자를 가지는(즉, C2-C10 또는 C2-10은 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 선형 또는 분지형 단일가 탄화수소 사슬 또는 그것의 조합을 지칭한다. 특정 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 것("C2-C20 알키닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 것("C2-C8 알키닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 것("C2-C6 알키닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 것("C2-C4 알키닐")이다. 알키닐의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 에티닐(또는 아세틸레닐), 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐(또는 프로파르길), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐과 같은 기, 그것들의 동족체 및 이성질체, 등을 들 수 있다.
"아미노"는 식 -N(RN)2의 아민을 지칭하며, 식에서 각각의 RN은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은, 예컨대 하나 이상(예컨대, 1-5 또는 1-3개)의 치환기(예컨대, 할로, 시아노, 하이드록시, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시)에 의해 선택적으로 치환된다.
"아릴"은 다중불포화 방향족 탄화수소 기를 지칭하며 포함한다. 아릴은 추가의 융합된 고리(예컨대, 1 내지 3개의 고리)를 함유할 수 있다. 한 변형에서, 아릴 기는 6 내지 14개의 환형 탄소 원자를 함유한다. 일부 구체예에서, 아릴은 has 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 가진다. 아릴 기의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 등을 들 수 있다. 아릴은 어떤 방식으로든 아래에서 정의된 헤테로아릴을 포함하거나 그것과 중복되지 않는 것으로 이해된다. 만약 하나 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합된다면, 결과적으로 생성되는 고리 시스템은 헤테로아릴인 것으로 이해된다. 만약 하나 이상의 아릴 기가 헤테로사이클릴과 융합된다면, 결과적으로 생성되는 고리 시스템은 헤테로사이클릴인 것으로 이해된다.
"카르보닐"은 C=O 기를 지칭한다.
"사이클로알킬"은 완전히 포화되거나, 단일 또는 다중불포화될 수 있지만, 비방향족이고, 표시된 수의 탄소 원자를 가지는(예컨대, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미함) 고리형 탄화수소 구조를 지칭하며 포함한다. 사이클로알킬은 한 개의 고리, 예컨대 사이클로헥실, 또는 다수의 고리, 예컨대 아다만틸로 이루어질 수 있다. 한 개 이상의 고리를 포함하는 사이클로알킬은 융합될 수 있거나, 스피로이거나 가교될 수 있고, 또는 이것들의 조합일 수 있다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 가진다. 용어 사이클로알킬은 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이, 아릴 고리에 융합될 수 있는 임의의 비방향족 고리를 포함하는 것으로 의도되는 것으로 이해된다. 사이클로알킬의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 노르보르닐, 등을 들 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 9 내지 85의 원자 번호를 갖는 17족 계열의 원소를 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로 기에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다. 잔기가 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되는 경우, 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두사를 사용함으로써 언급될 수 있고, 예컨대, 다이할로아릴, 다이할로알킬, 트라이할로아릴 등은 2개("다이") 또는 3개("트라이") 할로 기에 의해 치환된 아릴 및 알킬을 지칭하며, 동일한 할로일 수 있지만 반드시 동일한 것은 아니다; 그러므로 4-클로로-3-플루오로페닐은 다이할로아릴의 범주 내에 있다. 각각의 수소가 할로 기로 대체된 알킬 기는 "퍼할로알킬"로 지칭된다. 일부 구체예에서, 퍼할로알킬 기는 트라이플루오로알킬(-CF3)이다. 유사하게, "퍼할로알콕시"는 할로겐이 알콕시 기의 알킬 모이어티를 구성하는 탄화수소에서 각각의 H를 대신하는 알콕시 기를 지칭한다. 퍼할로알콕시 기의 예는 트라이플루오로메톡시(-OCF3)이다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자(및 임의의 회합된 수소 원자)의 하나 이상이 각각 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체된 경우의 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로알킬"에는 탄소 및 헤테로원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 포화 사슬이 포함된다. 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 동일한 또는 상이한 헤테로원자 기로 독립적으로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기에는, 한정하는 것은 아니지만, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-가 포함된다. 헤테로알킬 기의 예로는, 예컨대, 에테르(예컨대, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, 등), 티오에테르(예컨대, -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3, 등), 설폰(예컨대, -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3, 등), 및 아민(예컨대, -CH2NHCH3, -CH(CH3)NHCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH2NHCH3, 등)을 들 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 헤테로알킬에는 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자가 포함된다.
"헤테로아릴"은 1 내지 10개의 환형 탄소 원자 및, 한정하는 것은 아니지만 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 포함한 적어도 하나의 환형 헤테로원자를 가지는 불포화 방향족 고리 기를 지칭하며 포함하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자(들)는 선택적으로 4차화된다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴에는 1 내지 10개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4개의 환형 헤테로원자를 가지는 불포화 방향족 고리형 기가 포함된다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴에는 5-12-원 고리 시스템, 5-10-원 고리 시스템, 또는 5-6-원 고리 시스템이 포함되며, 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 가진다. 헤테로아릴 기는 환형 탄소에서 또는 환형 헤테로원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 단일 또는 다수의 융합 고리를 갖는 임의의 방향족 고리는 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이(즉, 융합된 고리의 임의의 하나를 통해) 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 위에서 정의된 아릴을 포함하거나 아릴과 중복되지 않는다. 헤테로아릴 기의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 피리딜, 피리미딜, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈피라졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌, 벤조티아질, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이미다조피리디닐, 등을 들 수 있다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 1 내지 10개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4개의 환형 헤테로원자, 예컨대 질소, 황 또는 산소, 등을 갖는 포화된 또는 불포화 비방향족 기를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4차화된다. 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리는, 부착과 관계 없이 헤테로사이클릴로 간주되는 것으로(즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음) 이해된다. 추가로, 용어 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리를 포함하는 것으로 의도되며, 그 고리는 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴에는 3-12-원 고리 시스템, 3-10-원 고리 시스템, 또는 5-6-원 고리 시스템이 포함되며, 각각은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 가진다. 하나 이상의 고리를 포함하는 헤테로사이클은 융합되거나, 스피로이거나 가교되거나, 또는 이것들의 임의의 조합일 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로옥사졸릴, 다이하이드로이속사졸릴, 다이옥솔라닐, 모르폴리닐, 다이옥사닐, 테트라하이드로티오페닐, 등을 들 수 있다.
"옥소"는 모이어티 =O를 지칭한다.
"선택적으로 치환된"은 달리 명시되지 않는 한 기가 치환되지 않았거나 그 기에 대해 열거된 치환기 중 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개)에 의해 치환될 수 있는 것을 의미하며 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 단 기의 정상적인 원자가를 초과하지 않아야 한다. 한 구체예에서, 선택적으로 치환된 기는 1개의 치환기를 가진다. 또 다른 구체예에서, 선택적으로 치환된 기는 2개의 치환기를 가진다. 또 다른 구체예에서, 선택적으로 치환된 기는 3개의 치환기를 가진다. 또 다른 구체예에서, 선택적으로 치환된 기는 4개의 치환기를 가진다. 일부 구체예에서, 선택적으로 치환된 기는 0 내지 2개, 0 내지 5개, 1 내지 2개, 2 내지 5개, 3 내지 5개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 3 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 4개 또는 1 내지 5개의 치환기를 가진다.
또한 본원에 기술된 화합물의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변 이성질체, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 및 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본원에 개시된 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염에는 비대칭 중심이 포함될 수 있고 따라서 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (들)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시는 모든 그러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그것의 라세미 및 선택적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 선택적으로 활성(+) 및 (-), (R)- 및 (들)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 종래 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 종래 기법에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미 혼합물(또는 염 또는 유도체의 라세미 혼합물)의 분해가 포함된다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유할 때, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물에는 E 및 Z 기하학적 이성질체가 모두 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자들로 구성되지만 상호교환이 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시는 다양한 입체이성질체 및 그것의 혼합물을 고려하며 분자가 서로의 겹쳐질 수 없는 거울상인 두 개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체" 및 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭하는 "부분입체 이성질체"가 포함된다. 그러므로, 본 화합물(화합물의 염, 용매화물 및 수화물을 포함함)의 모든 입체이성질체(예를 들어, 기하학적 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 거울상 이성질체 형태(비대칭 탄소의 부재 하에서도 존재할 수 있음), 회전체 형태, 회전장애 이성질체, 및 부분입체 이성질체 형태를 포함한 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들이 고려된다.
부분입체 이성질체 혼합물은 기술분야에 숙련된 사람들에게 잘 알려져 있는 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그것들의 물리적 화학적 차이를 토대로 개별적인 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학 활성 화합물(예컨대, 키랄 알코올 또는 모셔의 산 염화물과 같은 키랄 보조제)과의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키는 단계, 부분입체 이성질체를 분리하는 단계 및 개별적인 부분입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환시키는(예컨대, 가수분해시키는) 단계에 의해 분리될 수 있다. 또한, 일부 화합물은 회전장애 이성질체일 수 있고 본 개시의 일부로서 간주된다. 입체이성질체는 또한 키랄 HPLC의 사용에 의해 분리될 수 있다.
화합물의 일부는 호변 이성질체로서 존재한다. 호변 이성질체는 서로 평형을 이루고 있다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변 이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어떤 호변 이성질체가 나타나는지에 관계 없이, 그리고 호변 이성질체 사이의 평형의 본질과 관계 없이, 화합물은 아미드 및 이미드산 호변 이성질체 모두를 포함하는 것으로 기술분야에 숙련된 사람에게는 이해된다. 그러므로, 아미드 함유 화합물은 그것의 이미드산 호변 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그것의 아미드 호변 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "수화물"은 본원에 개시된 화합물과 물의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 개시의 화합물과의 회합 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 들 수 있다.
본원에 제시된 임의의 화합물 또는 구조는 또한 화합물의 동위원소로 표지화된 형태뿐만 아니라 미표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 화합물의 이들 형태는 또한 "동위원소가 풍부한 유사체"로도 언급될 수 있다. 동위원소로 표지화된 화합물은 본원에 묘사된 구조를 갖지만, 단 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된다. 개시된 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 들 수 있다. 본 개시의 다양한 동위원소로 표지화된 화합물은, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 통합되어 있는 것들이다. 그러한 동위원소로 표지화된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상 기법, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)에 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다. 그러한 화합물은 대사에 대해 증가된 내성을 나타낼 수 있고 그러므로 포유류, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 그러한 화합물은 기술분야에 잘 알려져 있는 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본원에 개시된 특정 화합물은 하나 이상의 이온화 가능한 기(양성자가 제거될 수 있는 기(예컨대, -COOH) 또는 첨가될 수 있는 기(예컨대, 아민) 또는 사차화될 수 있는 기(예컨대, 아민))를 함유한다. 그러한 분자 및 그것의 염의 모든 가능한 이온 형태는 본원의 개시에 개별적으로 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 기술된 화합물의 염과 관련하여, 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람은 다양한 이용가능한 반대이온 중에서 적절한 것을 선택할 수 있다. 특정 용도에서, 염의 제조를 위해 주어진 음이온 또는 양이온의 선택은 그 염의 증가된 또는 감소된 용해도를 초래할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "비-생체절단성 연결 모이어티"는 생리적 조건 하에서 쉽게 가수분해되지 않는 연결 모이어티를 지칭하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "생체절단성 연결 모이어티"는 생리적 조건 하에서 쉽게 가수분해되는 연결 모이어티를 지칭하는 것으로 의도된다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 연결 모이어티는 새포내 조건(예컨대, 낮은 pH) 하에서 가수분해된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "암(cancer)"은 제어되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유류의 질환 부류를 지칭한다. 용어 "암"은 용어 "종양(tumor)", "고형 종양(solid tumor)", "악성종양(malignancy)", "과증식(hyperproliferation)" 및 "신생물(neoplasm)"과 상호교환적으로 사용된다. 암에는 조직병리학적 유형 또는 침습 단계에 관계없이 모든 유형의 과증식성 성장, 과형성 성장, 종양성 성장, 암성 성장 또는 발암 과정, 전이성 조직 또는 악성 변형 세포, 조직 또는 기관이 포함된다. 예시적인 예로는 폐암, 전립선암, 두경부암, 유방암 및 대장암, 흑색종 및 신경교종(glioma)(예컨대 성인에서 가장 흔하고 치명적인 악성 원발성 뇌종양인 다형성 교모세포종(GBM)을 포함한 고급 신경교종)을 들 수 있다.
구절 "고형 종양"에는, 예를 들어, 폐암, 두경부암, 뇌암, 구강암(oral cancer), 대장암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 및 간암이 포함된다. 다른 유형의 고형 종양은 그것을 형성하는 특정 세포에 대해 명명되는데, 예를 들어, 결합 조직 세포(예를 들어, 뼈 연골, 지방)로부터 형성된 육종, 상피 조직 세포(예를 들어, 유방, 결장, 췌장)로부터 형성된 암종 및 림프계 조직 세포(예를 들어, 림프절, 비장, 흉선)로부터 형성된 림프종이다. 명명 관례와 관계 없이 모든 유형의 고형 종양의 치료는 본 개시의 범주 내에 있다.
"화학요법제"는 암세포, 암세포 집단, 종양, 또는 다른 악성 조직의 성장, 증식, 또는 확산을 감소 또는 예방할 수 있는 임의의 물질을 지칭한다. 용어는 또한 방사선 요법, 또는 임의의 항종양제 또는 항암제를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바, "치료" 또는 "치료하는"은 유익하거나 원하는 결과, 예컨대 임상 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시의 목적에 대해, 유익하거나 원하는 임상 결과에는, 한정하는 것은 아니지만, 증상의 완화 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 질환 또는 병태와 관련된 증상의 악화의 예방이 포함된다. 일부 구체예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 유익하거나 원하는 결과, 예컨대 임상 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시의 목적에 대해, 유익하거나 원하는 임상 결과에는, 한정하는 것은 아니지만, 증상의 완화 및/또는 증상의 정도의 감소, 또는 질환 또는 병태와 관련된 증상의 악화가 포함된다. 한 변형에서, 유익하거나 원하는 임상 결과에는, 한정하는 것은 아니지만, 증상의 완화 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 인지 장애, 정신병적 장애, 신경전달물질 매개 장애 및/또는 신경 장애와 관련된 증상의 악화의 예방이 포함된다. 일부 구체예에서, 개시의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염으로의 질환 또는 병태의 치료는 질환 또는 병태에 대해 현재 이용 가능한 치료법과 관련된 부작용이 없거나 더 적은 부작용이 수반되고/거나 개인의 삶의 질을 개선시킨다.
용어 "억제하다", "억제하는", 및 "억제"는 질환, 감염, 병태, 또는 세포 그룹의 성장 또는 진행을 둔화, 정지, 또는 반전시키는 것을 지칭한다. 억제는 예를 들어, 치료 또는 접촉이 없을 때 발생하는 성장 또는 진행과 비교하여 약 20%, 40%, 60%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%보다 클 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "병용 요법"은 둘 이상의 상이한 화합물을 포함하는 치료법을 의미한다. 그러므로, 한 측면으로, 본원에서 상세하게 설명된 화합물 및 또 다른 화합물을 포함하는 병용 요법이 제공된다. 일부 변형에서, 병용 요법에는 선택적으로 하나 이상의 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제, 비제약학적 활성 화합물, 및/또는 비활성 물질이 포함된다. 다양한 구체예에서, 병용 요법으로의 치료는 개시의 단일 화합물 단독의 투여와 비교하여 추가 또는 심지어 상승적(예컨대, 추가보다 더 큰) 결과를 초래할 수 있다. 일부 구체예에서, 개별 치료법에 대해 일반적으로 사용된 양과 비교하여 더 낮은 양의 각각의 화합물이 병용 요법의 일부로서 사용된다. 일부 구체예에서, 동일하거나 더 큰 치료 혜택은 개별 화합물 중 임의의 것을 단독으로 사용하는 것보다 병용 요법을 사용하여 달성된다. 일부 구체예에서, 동일하거나 더 큰 치료 혜택은 개별 화합물 또는 치료법에 대해 일반적으로 사용된 양보다 병용 요법으로 더 적은 양(예컨대, 더 낮은 용량 또는 더 적은 빈도의 투약 일정)의 화합물을 사용하여 달성된다. 일부 구체예에서, 소량의 화합물의 사용은 화합물과 관련된 하나 이상의 부작용의 수, 중증도, 빈도, 및/또는 기간의 감소를 초래한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "유효량"은 효능 및 독성의 기준과 함께, 또한 실무 전문가의 지식에 기초하여 주어진 치료 형태에서 효과적이어야 하는 본 개시의 화합물의 양을 의미한다. 기술분야에서 이해되는 것과 같이, 유효량은 하나 이상의 용량일 수 있고, 즉, 원하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있고, 단일 작용제는 만약 하나 이상의 다른 작용제와 함께 바람직한 또는 유익한 결과일 수 있거나 달성된다면 유효량으로 주어진 것으로 간주될 수 있다. 공동 투여된 화합물의 임의의 적합한 용량은 화합물의 조합 작용(예컨대, 추가 또는 상승 효과)으로 인해 선택적으로 낮춰질 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "길항물질" 또는 "억제제"는 그것의 존재가 표적 단백질 또는 효소의 생물학적 활성의 크기의 감소를 초래하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, "위상이성질화효소 억제제"는 하나 이상의 위상이성질화효소의 기능을 억제하는 임의의 화합물이다.
본원에서 사용되는 바, IC50은 최대 반응의 50% 억제, 예컨대 그러한 반응을 측정하는 검정에서 위상이성질화효소의 조절을 달성하는 특정 테스트 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, EC50은 특정 테스트 화합물에 의해 유도되거나, 촉발되거나 또는 강화되는 특정 반응의 최대 표현의 50%의 용량 의존성 반응을 이끌어내는 특정 테스트 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 제어되지 않은 방식으로 증식하고, 일부 경우에는 전이(확산)하려는 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장을 지칭한다. 암의 유형에는, 한정하는 것은 아니지만, 고형 종양(예컨대 방광, 대장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 장기(갑상선)의 종양), 전립선, 피부(흑색종) 또는 혈액 종양(예컨대 백혈병)이 포함된다.
용어 "담체"는, 본원에서 사용되는 바, 화합물의 세포 또는 조직으로의 통합을 용이하게 하는 상대적으로 무독성 화학적 화합물 또는 작용제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "단위 투여 형태"는 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 필요한 제약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 단위 투여 형태는 단일 또는 병용 요법을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "제어된 방출"은 약물의 방출이 즉각적이지 않은 약물 함유 제제 또는 그것의 분획을 지칭하며, 즉, "제어된 방출" 제제로 투여는 약물의 흡수 풀로의 즉각적인 방출을 초래하지 않는다. 용어는 연장된 기간 동안 약물 화합물을 점차적으로 방출하도록 설계된 데포 제제를 포함한다. 제어된 방출 제제에는 일반적으로 약물 화합물을 담체, 중합체 또는 원하는 방출 특성(예컨대, pH 의존성 또는 비-pH 의존성 용해도, 상이한 정도의 수용해도, 등)을 가진 다른 화합물과 혼합하는 단계 및 원하는 전달 경로에 따라 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하는 광범위한 약물 전달 시스템(예컨대, 코팅된 캡슐, 이식 가능한 저장소, 생분해성 캡슐을 함유하는 주사 가능한 용액, 등)이 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "제약학적으로 허용 가능한" 또는 "약물학적으로 허용 가능한"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 물질을 의미하며, 예컨대, 물질은 임의의 유의미한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 또는 그것이 함유된 조성물의 임의의 다른 구성요소와 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 환자에게 투여된 제약학적 조성물에 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 독물학 및 제조 테스트의 필수 표준을 충족하고/거나 미국 식품의약청(FDA)에서 작성된 비활성 성분 가이드에 포함된다.
"제약학적으로 허용 가능한 염"은 유리(비-염) 화합물의 생물학적 활성의 적어도 일부를 유지하고 개인에게 약물 또는 약제로서 투여될 수 있는 그런 염이다. 그러한 염에는 예를 들어: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 석신산, 말레산, 타르타르산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가 염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기와 배위결합할 때 형성된 염이 포함된다. 허용 가능한 유기 염기에는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민 등이 포함된다. 허용 가능한 무기 염기에는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 등이 포함된다. 제약학적으로 허용 가능한 염의 추가의 예에는 참고문헌[Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977 Jan; 66(1):1-19]에서 열거된 것들이 포함된다. 제약학적으로 허용 가능한 염은 제조 과정으로 제자리에서, 또는 유리 산 또는 염기 형태의 정제된 개시의 화합물을 작각 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 별도로 반응시키고, 후속 정제 중에 그렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 제약학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급에는 용매 부가 형태 또는 그것의 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체가 포함되는 것이 이해되어야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하며, 종종 결정화 과정 중에 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 또는 알코올산염은 용매가 알코올일 때 형성된다. 다형체에는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열이 포함된다. 다형체는 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 및 전기적 특성, 안정성, 및 용해도를 가진다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 및 보관 온도와 같은 다양한 인자가 단일 결정 형태가 지배적이게 할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 약물 또는 약제, 예컨대 활성 성분으로서 개시의 화합물을 함유하는 정제의 제조에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질을 의미한다. 제한 없이 결합제, 붕해제, 코팅제, 압축/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여용 용액, 씹을 수 있는 정제용 물질, 감미제 또는 향료, 현탁제/겔화제, 또는 습식 과립화제로서 사용된 임의의 물질을 포함한 다양한 물질이 부형제라는 용어에 포함될 수 있다. 결합제에는, 예컨대, 카보머, 포비돈, 잔탄 검, 등이 포함되며; 코팅제에는, 예컨대, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 젤란 검, 말토덱스트린, 장용 코팅제, 등이 포함되고; 압축/캡슐화 보조제에는, 예컨대, 탄산 칼슘, 덱스트로스, 프룩토스 dc(직접 압축 가능), 꿀 dc, 락토스(무수물 또는 단일수화물; 선택적으로 아스파탐, 셀룰로스, 또는 미정질 셀룰로스와 조합됨), 전분 dc, 수크로스, 등이 포함되며; 붕해제에는, 예컨대, 크로스카멜로스 나트륨, 젤란 검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 등이 포함되고; 크림 또는 로션에는, 예컨대, 말토덱스트린, 카라기난, 등이 포함되며; 윤활제에는, 예컨대, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 등이 포함되고; 씹을 수 있는 정제용 물질에는, 예컨대, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 락토스(단일수화물, 선택적으로 아스파탐 또는 셀룰로스와 조합됨), 등이 포함되며; 현탁제/겔화제에는, 예컨대, 카라기난, 나트륨 전분 글리콜레이트, 잔탄 검, 등이 포함되고; 감미제에는, 예컨대, 아스파탐, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 소르비톨, 수크로스 dc, 등이 포함되며; 그리고 습식 과립화제에는, 예컨대, 탄산 칼슘, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로스, 등이 포함된다.
화합물
본원에는 암을 치료하기 위한 표적화된 화합물이 제공된다. 본원에 기술된 화합물은 핵 수용체 표적화 에피토프를 인식하고 각각의 결합 부위에 결합하여 핵 페이로드를 세포의 핵에 전달함으로써 세포의 핵을 표적화할 수 있다. 그러면 핵 페이로드는 핵 내의 하나 이상의 표적 부위에 결합하고/거나 하나 이상의 세포 과정을 파괴하여 세포가 사멸하도록 유발할 수 있다.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 연결 모이어티를 통해 핵 수용체 표적화 에피토프(들)에 결합된다. 특정 구체예에서, 연결 모이어티는 하나 또는 단일 결합을 제공하며, 이것은 링커가 페이로드 및 에피토프의 각각의 하나의 원자에만 콘쥬게이션되는 것을 의미한다.
따라서, 식 I의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
A1-(L1-B1)m' I
식에서:
A1은 핵 페이로드(즉, 위상이성질화효소 억제제)이고;
m'는 1, 2 또는 3이며;
각각의 B1은 독립적으로 핵 수용체 표적화 에피토프이고; 그리고
각각의 L1은 독립적으로 공유 결합 또는 연결 모이어티이다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 핵 수용체 표적화 에피토프는 단일 연결 모이어티를 통하여 핵 페이로드에 결합된다. 따라서, 또한 식 II의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
A1-L1-(B1)m' II
식에서:
A1은 핵 페이로드(즉, 위상이성질화효소 억제제)이고;
m'는 1, 2 또는 3이며;
각각의 B1은 독립적으로 핵 수용체 표적화 에피토프이고; 그리고
L1은 연결 모이어티이다.
특정 구체예에서, 선택적으로 연결 모이어티를 통해 핵 수용체 표적화 에피토프에 연결된 핵 페이로드를 포함하는 화합물이 제공된다. 따라서, 식 III의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
A1-L1-B1 III
식에서:
A1은 핵 페이로드(즉, 위상이성질화효소 억제제)이고;
B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이며; 그리고
L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이다.
식 I, II 또는 III의 특정 구체예에서, A1은:
또는
이며,
식에서 물결선은 선택적으로 연결 모이어티(예컨대, -L1-B1)를 통해 적어도 하나의 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프에 대한 부착점을 나타낸다.
식 I, II 또는 III의 특정 구체예에서, A1은:
또는 이며, 식에서 물결 결합은 L1에 대한 연결 지점을 나타낸다. 특정 구체예에서, A1은:
, 또는
이며, 식에서 물결 결합은 L1에 대한 연결 지점을 나타낸다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 화합물(예컨대, 식 I, II, 또는 III의 화합물)은 위상이성질화효소 억제제 유사체를 포함하며, 그것은 본원에 기술된 화합물에 도착하기 위해 변형 후에도 원래의 비변형 위상이성질화효소 억제제에서 관찰된 것과 비슷한 생물학적 활성을 나타낸다. 특정 구체예에서, 위상이성질화효소 억제제 유사체는 위상이성질화효소를 억제하는 능력을 유지한다. 특정 구체예에서, 위상이성질화효소 억제제 유사체는 원래의 비변형 위상이성질화효소 억제제에서 관찰된 것의 적어도 약 98%, 약 95%, 약 90%, 약 85%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 60%, 약 55%, 또는 약 50%인 결합 활성을 나타낸다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 화합물(예컨대, 식 I, II, 또는 III의 화합물), B1은 에스트로겐 수용체, 글루코코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 또는 안드로겐 수용체에 결합한다. 특정 구체예에서, B1은 에스트로겐 수용체에 결합한다. 특정 구체예에서, B1은 글루코코르티코이드 수용체에 결합한다. 특정 구체예에서, B1은 프로게스테론 수용체에 결합한다. 특정 구체예에서, B1은 안드로겐 수용체에 결합한다. 예시의 에스트로겐 수용체, 글루코코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 또는 안드로겐 수용체 결합제는 본원에서 기술된다.
핵 페이로드
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물에서 핵 페이로드(즉, A1)는 위상이성질화효소 억제제이다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "위성이성질화효소 억제제"는 DNA의 과권선 또는 저권선에 참여하는 효소인 위상이성질화효소(또는 DNA 위상이성질화효소)의 작용을 차단하는 화학적 화합물 또는 모이어티를 지칭한다.
2가지의 광범위한 하위유형, I형 위상이성질화효소(TopI) 및 II형 위상이성질화효소(TopII)로 나누어지는 위상이성질화효소는 단일 및 이중 가닥 DNA의 절단을 매개하여 슈퍼코일을 이완시키고, 카테네인을 풀며, 진핵 세포에서 염색체를 축합시키기 때문에 세포 재생 및 DNA 조직에서 중요한 역할을 한다. 위상이성질화효소 억제제는 이들 필수 세포 과정에 영향을 미친다. 특정 구체예에서, 위상이성질화효소 억제제는 위상이성질화효소가 DNA 가닥 절단을 수행하는 것을 방지한다. 특정 구체예에서, 위상이성질화효소 억제제는 위상이성질화효소 독으로 언급되며, 위상이성질화효소-DNA 복합체와 결합하여 위상이성질화효소 메커니즘의 재결찰 단계를 방지한다. 이들 위상이성질화효소-DNA-억제제 복합체는, 이들이 유발하는 복구되지 않은 단일 및 이중 가닥 DNA 절단이 세포자멸사 및 세포 사멸로 이어질 수 있기 때문에 세포독성제이다. 세포자멸사를 유도하는 이런 능력으로 인해, 위상이성질화효소 억제제는 감염 및 암성 세포에 대한 치료제로서 사용되었다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물의 핵 페이로드(즉, A1)은 캄토테신(CPT)으로부터 유래된다. 이와 같이, 특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물의 핵 페이로드(즉, A1)는 캄토테신(CPT) 유사체이다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물의 핵 페이로드(즉, A1)는 토포테칸, 이리노테칸(CPT-11), 실라테칸(DB-67, AR-67), 코시테칸(BNP-1350), 엑사테칸, 루르토테칸, 기마테칸(ST1481), 벨로테칸(CKD-602), 또는 루비테칸, 또는 그것들의 유사체로부터 유래된다.
특정 구체예에서, 핵 페이로드(즉, A1)와 관련하여 사용된 용어 "로부터 유래된" 또는 "유사체"는 원래의 비변형 핵 페이로드(즉, 알려진 위상이성질화효소 억제제)최대 하나의 비수소 원자가 핵 수용체 표적화 에피토프에, 선택적으로 연결 모이어티를 통해 공유 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다. 예시의 비수소 원자로는, 한정하는 것은 아니지만, -CH3, -OH, =O, 및 -NH2를 들 수 있다. 특정 구체예에서, 핵 페이로드(즉, A1)와 관련하여 사용된 용어 "로부터 유래된"은 원래의 비변형 핵 페이로드(즉, 위상이성질화효소 억제제)의 하나 이상의 원자(예컨대, 수소, 메틸, 또는 하이드록시)가 L1에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다. 예시의 비수소 원자로는, 한정하는 것은 아니지만, -CH3, -OCH3, -OH, =O, -NH2, -N(CH3)2, 등을 들 수 있다. 특정 구체예에서, 원래의 비변형 핵 페이로드(즉, 알려진 위상이성질화효소 억제제)의 헤테로원자(예컨대, N, O, 또는 S)에 결합된 하나의 수소 원자는 L1에 대한 공유 결합에 의해 대체된다. 특정 구체예에서, 용어 "로부터 유래된"은 하나 이상의 원자(예컨대, 수소, 메틸, 또는 하이드록시)가 L1에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 핵 페이로드(즉, A1) 상의 하나 이상의 원자(예컨대, 수소, 메틸, 하이드록시, 아미노, 등)는 화합물의 나머지(예컨대, 모이어티 -L1-B1)에 대한 부착에 대해 대체된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 핵 수용체 표적화 에피토프 상의 수소 원자는 화합물의 나머지에 대한 부착에 대해 대체된다. 특정 구체예에서, 수소 원자는 헤테로원자 상에 있다. 특정 구체예에서, 수소 원자는 할로겐 상에 있다. 특정 구체예에서, 수소 원자는 질소 상에 있다. 특정 구체예에서, 수소 원자는 산소 상에 있다. 특정 구체예에서, 수소 원자는 탄소 상에 있다(예컨대, 메틸 기). 유사체는 본원에 기술된 알려진 핵 페이로드(예컨대, 위상이성질화효소 억제제 또는 A1)로부터 유래되고 적어도 하나의 핵 호르몬 수용체 표적화 에피토프에, 선택적으로 연결 모이어티를 통해 콘쥬게이션되도록 변형된다. 유사체는, 심지어 본원에 기술된 화합물에 도착하도록 변형된 후에도, 원래의 비변형 위상이성질화효소 억제제에서 관찰된 것과 비슷한 생물학적 활성을 유지한다. 특정 구체예에서, 화합물은 원래의 비변형 위상이성질화효소 억제제에서 관찰된 것의 적어도 약 98%, 약 95%, 약 90%, 약 85%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 60%, 약 55%, 또는 약 50%, 또는 약 5-50%인 결합 활성 또는 억제를 나타낸다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 약 500 nM 미만, 또는 약 400 nM 미만, 또는 약 350 nM 미만, 또는 약 300 nM 미만, 또는 약 200 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만, 또는 약 50 nM 미만의 IC50을 나타낸다.
식 I, II 또는 III의 특정 구체예에서, A1은 식 IA의 화합물이다:
식에서:
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-이고;
Z는 결합 또는 O이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, -OR15, -SR15, -NR15R16, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -OC(=O)R15, -C(=O)NR15R16, -NR15C(=O)R16, -NR15C(=O)OR16, -S(=O)1-2R15, -S(=O)1-2NR15R16, -NR15S(=O)1-2R16, -Si(R15)3, 또는 -C=NOR15이고, R1, R2, R3 및 R4의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R3 및 R4는 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -OR17, -SR17, -SF5, -NR17R18, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R17, -C(=O)OR17, -OC(=O)OR17, -OC(=O)R17, -C(=O)NR17R18, -OC(=O)NR17R18, -NR7C(=O)NR17R18, -S(=O)1-2R17, -S(=O)1-2NR17R18, -NR17S(=O)1-2R18, -NR17S(=O)1-2NR17R18, -NR17C(=O)R18, -NR17C(=O)OR18, -Si(R17)3, 또는 -C=NOR17이며, R10의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 독립적으로 치환되거나; 또는 R15 및 R16은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 그리고
각각의 R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이며, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
식 IA의 하나 이상의 원자(예컨대, 수소, 메틸, 또는 하이드록시)는 직접 공유 결합 L1에 의해 대체된다.
L1이 결합인 구체예에서, 구절 "은 직접 공유 결합 L1에 의해 대체되는"은 기가 B1에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다.
특정 구체예에서, 식 IA의 수소 원자는 L1에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체된다.
특정 구체예에서 R1, R2, 및 R3 중 하나에서 하나 이상의 원자(예컨대, 수소, 메틸, 또는 하이드록시)는 L1에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체된다.
특정 구체예에서 Y는 -CH2-이다.
특정 구체예에서 Z는 O이다.
특정 구체예에서 Y는 -CH2-이고 Z는 O이다.
본원에 기술된 다양한 식의 특정 구체예에서, 용어 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 3-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 5-10-원 헤테로아릴을 지칭한다.
특정 구체예에서, 식 IA-1의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식에서:
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, -OR15, -SR15, -NR15R16, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -OC(=O)R15, -C(=O)NR15R16, -NR15C(=O)R16, -S(=O)1-2R15, -S(=O)1-2NR15R16, -NR15S(=O)1-2R16, -Si(R15)3, 또는 -C=NOR15이고, R1, R2, R3 및 R4의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2 는 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R3 및 R4는 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 R10은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -OR17, -SR17, -SF5, -NR17R18, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R17, -C(=O)OR17, -OC(=O)OR17, -OC(=O)R17, -C(=O)NR17R18, -OC(=O)NR17R18, -NR7C(=O)NR17R18, -S(=O)1-2R17, -S(=O)1-2NR17R18, -NR17S(=O)1-2R18, -NR17S(=O)1-2NR17R18, -NR17C(=O)R18, -NR17C(=O)OR18, -Si(R17)3, 또는 -C=NOR17이고, R10의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되며; 그리고
각각의 R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 독립적으로 치환되거나; 또는 R15 및 R16은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며; 그리고
각각의 R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
하나 이상의 원자(예컨대, 수소, 메틸, 하이드록시, 등)는 선택적으로 본원에서 정의된 연결 모이어티(예컨대, -L1-B1)를 통한 적어도 하나의 핵 수용체 표적화 에피토프(들)에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체된다. 특정 구체예에서, 식 IA-1의 수소 원자는 L1에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체된다.
식 I, II 또는 III의 특정 구체예에서, A1은 식 IB의 화합물이다:
식에서:
R1은 수소, -C=NOR15, 또는 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, -N(R17R18)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, 또는 -C1-6 알킬렌-N(R17R18)2이거나; 또는
R1 및 R2는 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, 또는 -O-C1-6 알킬이고;
R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 -O-C1-6 알킬이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성하며;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-이고; 그리고
Z는 결합 또는 O이며;
R1, R2, 및 R3 중 하나에서 하나 이상의 원자는 L1에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체된다.
특정 구체예에서, 식 IB의 수소 원자는 L1에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체된다.
특정 구체예에서, 식 IB의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식에서:
R1은 수소 또는 -L1-B1이고;
R2는 수소, NH2, NO2, 또는 -L1-B1이며;
R3은 수소, 할로, 메틸, 메톡시, 또는 -L1-B1이고;
R4는 수소, 할로, 메틸, 또는 메톡시이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성하며;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-이고; 그리고
Z는 결합 또는 O이다.
특정 구체예에서, R1, R2 또는 R3 중 하나만이 -L1-B1이다. 특정 구체예에서, R1은 -L1-B1이다. 특정 구체예에서, R2는 -L1-B1이다. 특정 구체예에서, R3은 -L1-B1이다.
특정 구체예에서, 식 IC의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식에서:
B1은 본원에서 정의된 핵 수용체 표적화 에피토프이고;
n은 2, 3 또는 4이며;
A는 O 또는 NH이고;
R3은 수소, 할로, 메틸, 또는 메톡시이며;
R4는 수소, 할로, 메틸, 메톡시이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성하고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-이며; 그리고
Z는 결합 또는 O이다.
특정 구체예에서, 식 ID의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식에서:
L1은 연결 모이어티이고;
B1은 본원에서 정의된 핵 수용체 표적화 에피토프이며;
R4는 수소, 할로, 메틸, 또는 메톡시이고;
R17 및 R18의 각각은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, 또는 C2-12 알키닐이며, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, 또는 C2-12 알키닐은 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-이며; 그리고
Z는 결합 또는 O이다.
특정 구체예에서, 식 IE의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식에서:
L1은 연결 모이어티이고;
B1은 본원에서 정의된 핵 수용체 표적화 에피토프이며;
R4는 수소, 할로, 메틸, 또는 메톡시이고;
R17은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, 또는 C2-12 알키닐이며, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, 또는 C2-12 알키닐은 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환되고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-이며; 그리고
Z는 결합 또는 O이다.
특정 구체예에서, 식 IF의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식에서:
L1은 연결 모이어티이고;
B1은 본원에서 정의된 핵 수용체 표적화 에피토프이며;
R4는 수소, 할로, 메틸, 또는 메톡시이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-이며; 그리고
Z는 결합 또는 O이다.
특정 구체예에서, 식 IG의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식에서:
B1은 본원에서 정의된 핵 수용체 표적화 에피토프이고;
A는 N 또는 CH이며;
R3은 수소, 할로, 메틸, 또는 메톡시이고;
R4는 수소, 할로, 메틸, 메톡시이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성하며;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-이고; 그리고
Z는 결합 또는 O이다.
특정 구체예에서, 식 IH의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식에서:
B1은 본원에서 정의된 핵 수용체 표적화 에피토프이고;
A는 N 또는 CH이며;
R4는 수소, 할로, 메틸, 메톡시이거나; 또는
각각의 R10은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -OR17, -SR17, -SF5, -NR17R18, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R17, -C(=O)OR17, -OC(=O)OR17, -OC(=O)R17, -C(=O)NR17R18, -OC(=O)NR17R18, -NR7C(=O)NR17R18, -S(=O)1-2R17, -S(=O)1-2NR17R18, -NR17S(=O)1-2R18, -NR17S(=O)1-2NR17R18, -NR17C(=O)R18, -NR17C(=O)OR18, -Si(R17)3, 또는 -C=NOR17이고, R10의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되며;
각각의 R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-이고; 그리고
Z는 결합 또는 O이다.
특정 구체예에서, 식 IJ의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식에서:
R3은 수소, 하이드록시, -CH2NH2, 또는 -C(=O)H이고;
R2는 R3이 -CH2NH2 또는 -C(=O)H일 때 수소이거나; 또는
R2는 R3이 수소 또는 하이드록시일 때 -C(=O)H 또는 -CH2R11이며;
R11은 -OR12, -SR12, -CH2 NH2, -NR12R13, 또는 -N+R12R13R14이고;
R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 다이알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노-C2-6 알킬, C1-6 알킬아미노-C2-6 알킬, C2-6 아미노알킬 또는 3-7-원 비치환 또는 치환된 고리이며; 그리고
R11이 -NR12R13일 때, R12 및 R13 기는 그것들이 결합하는 질소 원자와 함께 조합되어 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 단 그러한 헤테로사이클릭 고리는 각각이 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 모르폴리노, N-메틸피페라지닐, 또는 4'-피페리디노피페리디닐로부터 선택되고;
또는 그것들의 제약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
여기서 원자(예컨대, 수소, 탄소 또는 헤테로원자)는 선택적으로 본원에서 정의된 연결 모이어티(예컨대, -L1-B1)를 통한 적어도 하나의 핵 수용체 표적화 에피토프(들)에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체된다.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 토포테칸, 또는 그것의 유사체(즉, 토포테칸 함유 유사체)로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 식 IK의 화합물이 제공된다:
식에서 B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이고; L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이다.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 이리노테칸(CPT-11), 또는 그것의 유사체(즉, 이리노테칸 함유 유사체)로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 식 IL의 화합물이 제공된다:
식에서 B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이고; L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이다. 특정 구체예에서, 식 IM의 화합물이 제공된다:
식에서 B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이고; L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이다.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 실라테칸(DB-67, AR-67), 또는 그것의 유사체(즉, 실라테칸 함유 유사체)로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 식 IN의 화합물이 제공된다:
식에서 B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이고; L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이다.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 코시테칸(BNP-1350), 또는 그것의 유사체(즉, 코시테칸 함유 유사체)로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 식 IO의 화합물이 제공된다:
식에서 B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이고; L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이다.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 엑사테칸, 또는 그것의 유사체(즉, 엑사테칸 함유 유사체)로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 식 IP의 화합물이 제공된다:
식에서 B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이고; L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이다. 특정 구체예에서, 식 IQ의 화합물이 제공된다:
식에서 B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이고; L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이다.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 루르토테칸, 또는 그것의 유사체(즉, 루르토테칸 함유 유사체)로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 식 IR의 화합물이 제공된다:
식에서 B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이고; L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이다.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 기마테칸(ST1481), 또는 그것의 유사체(즉, 기마테칸 함유 유사체)로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 식 IS의 화합물이 제공된다:
식에서 B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이고; L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이다.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 벨로테칸(CKD-602), 또는 그것의 유사체(즉, 벨로테칸 함유 유사체)로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 식 IT의 화합물이 제공된다:
식에서 B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이고; L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이다.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 루비테칸, 또는 그것의 유사체(즉, 루비테칸 함유 유사체)로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 식 IU의 화합물이 제공된다:
식에서 B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이고; L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이다.
특정 구체예에서, 핵 페이로드(즉, A1)는 다음으로부터 유래된다:
, 또는 .
특정 구체예에서, 핵 페이로드 또는 A1은 다음으로부터 유래된다:
, 또는
.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 다음으로부터 유래된다:
,
, 또는
.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 다음으로부터 유래된다:
, 또는
.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 다음으로부터 유래된다:
또는 .
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 다음으로부터 유래된다:
, 또는 .
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 다음으로부터 유래된다:
, 또는
.
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 다음으로부터 유래된다:
, 또는 .
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 다음으로부터 유래된다:
, 또는 .
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 다음으로부터 유래된다:
, 또는 .
특정 구체예에서, 핵 페이로드는 다음으로부터 유래된다:
또는
.
핵 수용체 표적화 에피토프
특정 구체예에서, B1은 핵 호르몬 수용체 표적화 에피토프이다. 특정 구체예에서, B1은 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프이다. 본원에서 사용되는 바, "핵 수용체 표적화 에피토프"는 본원에 개시된 핵 표적화제로부터 유래되는 본원에 기술된 화합물의 부분(예컨대, B1)을 지칭하고 표적 핵 수용체의 리간드 결합 도메인, 즉 리간드 결합 상호작용을 유도하는 화합물의 부분과 상호작용한다. 핵 수용체 표적화 에피토프는 화합물을 표적 핵 수용체, 예컨대 핵 스테로이드 수용체와 결합시키고, 화합물의 핵 스테로이드 수용체 발현 세포에의 국지화를 용이하게 하며, 핵 페이로드의 위치를 시토졸로부터 핵으로 이동시켜서 화합물이 핵에 축적되는 것을 허용하는 작용을 한다. 축적 수준은 적절한 핵 수용체 표적화 에피토프를 선택함으로써 제어될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물은 에피토프가 수용체에 결합한 후에 일어나는 핵 스테로이드 수용체의 핵 전위를 통해 핵에서 다양한 정도로 축적될 수 있는데, 전체 작용물질(예컨대, 다이하이드로테스토스테론(DHT))의 경우 높게, 부분 작용물질(예컨대, 비칼루타마이드)의 경우 중간으로, 그리고 길항물질(예컨대, 엔잘루타마이드)의 경우 낮게 축적될 수 있다.
스테로이드 수용체 표적은, 한정하는 것은 아니지만, 암세포 상에서 과다 발현되는 것을 포함하여 임의의 스테로이드 수용체일 수 있다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프는 핵 스테로이드 수용체의 리간드 결합 도메인, 예컨대 에스트로겐 수용체, 글루코코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체 또는 안드로겐 수용체 상의 리간드 결합 도메인에 결합할 수 있다.
예시의 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프로는 안드로겐 수용체 작용물질, 안드로겐 수용체 길항물질, 선택적 안드로겐-수용체 조절제(SARM), 에스트로겐 수용체 작용물질, 에스트로겐 수용체 길항물질, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 글루코코르티코이드 수용체 길항물질, 글루코코르티코이드 수용체 작용물질, 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조절제(SGRM), 프로게스테론 수용체 길항물질, 프로게스테론 수용체 작용물질, 선택적 프로게스테론 수용체 조절제(SPRM), 또는 이것들의 조합으로부터 유래된 것을 들 수 있다.
핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프는 전형적으로 약 500 nM 미만, 또는 약 400 nM 미만, 또는 약 300 nM 미만, 또는 약 200 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로, 또는 약 1 μM 미만 또는 약 700 nM 미만, 또는 약 600 nM 미만, 또는 약 500 nM 미만, 또는 약 400 nM 미만, 또는 약 3400 nM 미만, 또는 약 200 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 EC50으로 핵 스테로이드 수용체에 결합할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물의 핵 호르몬 수용체 결합 친화도는 참조 핵 호르몬 수용체 결합 화합물에 상대적인 그것의 친화도에 따라 정의될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일부 화합물은 에스트로겐 수용체에 결합할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 개시된 화합물은 인간 에스트로겐 수용체에 17b-에스트라다이올의 친화도의 적어도 0.1%, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%의 친화도로 결합한다.
추가적인 예로서, 본 발명의 일부 화합물은 인간 안드로겐 수용체에 결합할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 개시된 화합물은 안드로겐 수용체에 다이하이드로테스토스테론(DHT)의 친화도의 적어도 0.1%, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%의 친화도로 결합한다.
추가적인 예로서, 본 발명의 일부 화합물은 인간 프로게스틴 수용체에 결합할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 개시된 화합물은 프로게스틴 수용체에 프로게스테론의 친화도의 적어도 0.1%, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%의 친화도로 결합한다.
추가적인 예로서, 본 발명의 일부 화합물은 인간 글루코코르티코이드 수용체에 결합할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 개시된 화합물은 글루코코르티코이드 수용체에 코르티손의 친화도의 적어도 0.1%, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%의 친화도로 결합한다.
특정 구체예에서, 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프(예컨대, B1)는 안드로겐 수용체에 있는 작용물질이다. 특정 구체예에서, 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프는 안드로겐 수용체에 있는 길항물질이다.
특정 구체예에서, 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프(예컨대, B1)는 스테로이드성이다(또는 스테로이드성 화합물로부터 유래된다)(예컨대, 다이하이드로테스토스테론). 특정 구체예에서, 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프는 비스테로이드성이다(또는 비스테로이드성 화합물로부터 유래된다)(예컨대, 엔잘루타마이드, 아팔루타마이드, AZD9496 및 비칼루타마이드).
유사체는 본원에 기술된 알려진 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프(예컨대, B1)로부터 유래되며 선택적으로 연결 모이어티를 통해 적어도 하나의 핵 스테로이드 페이로드에 콘쥬게이션되도록 변형된다. 유사체는, 본원에 기술된 화합물에 도착하기 위해 변형된 후에도, 원래의 비변형 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프에서 관찰되는 것과 비슷한 생물학적 활성을 유지한다. 특정 구체예에서, 화합물은 원래의 비변형 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프에서 관찰된 것의 적어도 약 98%, 약 95%, 약 90%, 약 85%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 60%, 약 55%, 또는 약 50%, 또는 약 5-50%인 결합 활성 또는 억제를 나타낸다.
특정 구체예에서, 유사체는 알려진 핵 수용체 표적화 에피토프(예컨대, B1), 예컨대 알려진 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프로부터 유래된다. 특정 구체예에서, B1은 에스트로겐 수용체, 글루코코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 또는 안드로겐 수용체에 결합한다. 특정 구체예에서, 핵 수용체 표적화 에피토프와 관련하여 사용된 용어 "로부터 유래된"은 원래의 비변형 핵 수용체 표적화 화합물(즉, 알려진 핵 스테로이드 수용체 표적화 화합물)의 최대 하나의 비수소 원자가, 선택적으로 연결 모이어티를 통해 핵 페이로드에 대한 공유 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다. 예시의 비수소 원자로는, 한정하는 것은 아니지만, -CH3, -OH, =O, 및 -NH2를 들 수 있다. 특정 구체예에서, 핵 수용체 표적화 에피토프와 관련하여 사용된 용어 "로부터 유래된"은 원래의 비변형 핵 수용체 표적화 화합물(즉, 알려진 핵 스테로이드 수용체 표적화 화합물)의 최대 하나의 비수소 원자가, 선택적으로 연결 모이어티를 통해 핵 페이로드에 대한 공유 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다. 특정 구체예에서, 원래의 비변형 핵 수용체 표적화 화합물(즉, 알려진 핵 스테로이드 수용체 표적화 화합물)의 헤테로원자(예컨대, N, O, 또는 S)에 결합된 하나의 수소 원자는, 선택적으로 연결 모이어티를 통해 핵 페이로드에 대한 공유 결합에 의해 대체된다. 특정 구체예에서, 용어 "로부터 유래된"은 하나 이상의 원자(예컨대, 수소, 메틸, 또는 하이드록시)가 L1에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다.
특정 구체예에서, 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프(예컨대, B1)는 안드로겐 수용체 표적화 에피토프이다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "안드로겐 수용체 표적화 에피토프"는 안드로겐 수용체에 결합하는 화합물의 일부분을 지칭하는 것으로 의도되며 기능적으로 안드로겐 수용체 작용물질 또는 안드로겐 수용체 길항물질(부분 안드로겐 수용체 작용물질 또는 부분 안드로겐 수용체 길항물질을 포함함)일 수 있고 일부 구체예에서, 수용체 및 리간드 수용체 복합체에 결합하여 세포질로부터 세포 핵으로 이동될 수 있다. NR3C4(핵 수용체 하위패밀리 3, 그룹 C, 구성원 4)로도 알려져 있는 "안드로겐 수용체"(AR)는 세포질에서 안드로겐 수용체 결합제(예컨대, 테스토스테론, 또는 다이하이드로테스토스테론과 같은 안드로겐 호르몬)에 결합함으로써 활성화될 때 안드로겐 호르몬을 핵으로 전위시킬 수 있는 핵 수용체 유형이다.
본원에 기술된 화합물에 사용될 수 있는 예시의 안드로겐 수용체 표적화 에피토프(예컨대, B1)로는, 한정하는 것은 아니지만, 안드로겐 수용체 작용물질, 선택적 안드로겐-수용체 조절제(SARM)(예컨대, 에노보삼), 안드로겐 수용체 길항물질(예컨대, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드, 또는 엔잘루타마이드), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(예컨대, 타목시펜, 토레미펜, 또는 랄록시펜), 에스트로겐 수용체 길항물질(예컨대, 풀베스트란트), 프로게스틴(예컨대, 메게스트롤 아세테이트), 에스트로겐(예컨대, 에스트라무스틴), 케토코나졸, 아비라테론, 다롤루타마이드, 또는 그것들의 유사체를 들 수 있다.
특정 구체예에서, 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프(예컨대, B1)는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)이다. 특정 구체예에서, 화합물은 독립적으로 테스토스테론, 테스토스테론 에스테르(예컨대, 테스토스테론 에난테이트, 프로피오네이트, 시피오네이트, 등, 또는 그것들의 유사체), 에노보삼, BMS-564929, PS178990, LGD-4033(리간드롤), LGD-2941, AC-262,356, JNJ-28330835, JNJ-37654032, JNJ-26146900, LGD-2226, LGD-3303, LGD-121071, LG-120907, S-40503, S-23, 테스톨론(RAD-140), 아세토티올루타마이드, 안다린(S-4), LG-121071, TFM-4AS-1, YK-11, MK-0773(PF-05314882), GSK2849466, GSK2881078, GSK8698, GSK4336, ACP-105, TT701, LY2452473(TT-701), 1-(2-하이드록시-2-메틸-3-페녹시프로파노일)-인돌린-4-카르보니트릴-유도체(J Med Chem. 2014, 57(6), 2462-71), 또는 그것들의 유사체로부터 유래된 에피토프를 포함하는 적어도 하나의 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프를 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 핵 수용체 표적화 에피토프(B1) 상의 단일 원자는 화합물의 나머지(예컨대, 모이어티 -L1-B1)에 대한 부착에 대해 대체된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 핵 수용체 표적화 에피토프 상의 할로겐 원자는 화합물의 나머지에 대한 부착에 대해 대체된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 핵 수용체 표적화 에피토프 상의 수소 원자는 화합물의 나머지에 대한 부착에 대해 대체된다. 특정 구체예에서, 수소 원자는 헤테로원자 상에 있다. 특정 구체예에서, 수소 원자는 질소 상에 있다. 특정 구체예에서, 수소 원자는 산소 상에 있다. 특정 구체예에서, 수소 원자는 탄소 상에 있다.
특정 구체예에서, B1은 식 IIA의 것이다:
식에서:
물결 결합은 L1에 대한 연결 지점을 나타내고;
R30은 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이며, 각각의 C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되고;
R40은 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이며, 각각의 C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되고;
각각의 R50은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -OR170, -SR170, -NR170R180, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, 또는 C2-12 알키닐이며; 각각의 C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, 또는 C2-12 알키닐은 독립적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R100은 독립적으로 옥소, 할로, 시아노, 니트로, -OR170, -SR170, -SF5, -NR170R180, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R170, -C(=O)OR170, -OC(=O)OR170, -OC(=O)R170, -C(=O)NR170R180, -OC(=O)NR170R180, -NR170C(=O)NR170R180, -S(=O)1-2R170, -S(=O)1-2NR170R180, -NR170S(=O)1-2R180, -NR170S(=O)1-2NR170R180, -NR170C(=O)R180, -NR170C(=O)OR180 또는 -C=NOR17이며, R100의 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R170 및 R180은 독립적으로 수소 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나; 또는 R170 및 R180은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
특정 구체예에서, B1은 식 IIB의 것이다:
식에서:
물결 결합은 L1에 대한 연결 지점을 나타내며;
R60은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되며;
R80은 수소, 하이드록시, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C1-12 알콕시, C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되며;
R81은 수소, 하이드록시, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되거나;
또는 R80 및 R81은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 R100은 독립적으로 옥소, 할로, 시아노, 니트로, -OR170, -SR170, -SF5, -NR170R180, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R170, -C(=O)OR170, -OC(=O)OR170, -OC(=O)R170, -C(=O)NR170R180, -OC(=O)NR170R180, -NR170C(=O)NR170R180, -S(=O)1-2R170, -S(=O)1-2NR170R180, -NR170S(=O)1-2R180, -NR170S(=O)1-2NR170R180, -NR170C(=O)R180, -NR170C(=O)OR180 또는 -C=NOR17이고, R100의 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되며; 그리고
각각의 R170 및 R180은 독립적으로 수소 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나; 또는 R170 및 R180은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
특정 구체예에서, B1은 식 IIC의 것이다:
식에서:
물결 결합은 L1에 대한 연결 지점을 나타내며;
R60은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되며;
각각의 R100은 독립적으로 옥소, 할로, 시아노, 니트로, -OR170, -SR170, -SF5, -NR170R180, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R170, -C(=O)OR170, -OC(=O)OR170, -OC(=O)R170, -C(=O)NR170R180, -OC(=O)NR170R180, -NR170C(=O)NR170R180, -S(=O)1-2R170, -S(=O)1-2NR170R180, -NR170S(=O)1-2R180, -NR170S(=O)1-2NR170R180, -NR170C(=O)R180, -NR170C(=O)OR180 또는 -C=NOR17이고, R100의 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되며; 그리고
각각의 R170 및 R180은 독립적으로 수소 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나; 또는 R170 및 R180은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
특정 구체예에서, B1은 식 IID의 것이다:
식에서:
물결 결합은 L1에 대한 연결 지점을 나타내며;
A" 및 A"'는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 CH3 또는 CH2CH3이거나; 또는 Ra 및 Rb는 그것들이 부착되는 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬, 옥시란, 옥세탄 또는 테트라하이드로퓨란을 형성하며;
B, B10, B2, B3, B', B1', B2' 및 B3'는 각각 독립적으로 CRc 또는 N이고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 플루오로, CN, 또는 메틸이며;
D는 NH, O, S, CH2 또는 C=O이고;
X"는 CN, 할로, 또는 NO2이며;
Y"는 CH3, CH2Rd, CHF2, 또는 CF3이고;
Rd는 할로이며;
Z"'는 H, C1-2 알킬, C2 알케닐 또는 NO2이거나; 또는
X" 및 Y"는 함께 , 또는 를 형성하고, 파선은 고리에 대한 결합을 나타내거나;
또는 Y" 및 Z"'는 함께 또는 를 형성하며, 각각의 는 단일 또는 이중 결합이고, 파선은 고리에 대한 결합을 나타내며; 그리고
Z'는 CH 또는 N이다.
특정 구체예에서, B1은 식 IIE의 것이다:
식에서:
물결 결합은 L에 대한 연결 지점을 나타내며;
Q는
, 또는 이고; 식에서 결합은 고리 a에 부착되며 결합 b는 고리 b에 부착되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -CH3 또는 -CH2CH3이거나; 또는 Ra 및 Rb는 그것들에 부착되는 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬, 옥시라닐, 옥세타닐, 또는 테트라하이드로푸라닐을 형성하며;
A 및 A'는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
E, E1, E2, 및 E3은 각각 독립적으로 CRc 또는 N이며, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로, CN, 또는 메틸이고;
E4는 CF, CH 또는 N이며;
Q1은 결합, CH2, C=O, 또는(C=O)NH이고;
Q2는 NH, O, S, CH2, NH(C=O), C(=O)NH, 또는 C=O이며;
R44, R45 및 R46은 각각 독립적으로 수소, CN, 또는 C1-2 알킬이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 Re는 독립적으로 할로, 시아노, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고;
R41은 할로, CN, 또는 NO2이며;
R42는 할로, CH3, CH2F, CHF2, 또는 CF3이거나; 또는
R41 및 R42는 함께 , 또는 를 형성하고, 여기서 파선은 고리 a에 대한 결합을 나타내며;
R43은 수소, 할로, C1-2 알킬, C2 알케닐, NO2, CF3이거나; 또는
R42 및 R43은 함께 또는 를 형성하고, 여기서 각각의 는 단일 또는 이중 결합이며, 파선은 고리 a에 대한 결합을 나타낸다.
특정 구체예에서, B1은:
, , 또는 이며;
식에서:
R30은 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되며;
R40은 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되며;
각각의 R50은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -OR170, -SR170, -NR170R180, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, 또는 C2-12 알키닐이고; 각각의 C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, 또는 C2-12 알키닐은 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 할로로 선택적으로 치환되며;
R60은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되며;
각각의 R100은 독립적으로 옥소, 할로, 시아노, 니트로, -OR170, -SR170, -SF5, -NR170R180, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R170, -C(=O)OR170, -OC(=O)OR170, -OC(=O)R170, -C(=O)NR170R180, -OC(=O)NR170R180, -NR170C(=O)NR170R180, -S(=O)1-2R170, -S(=O)1-2NR170R180, -NR170S(=O)1-2R180, -NR170S(=O)1-2NR170R180, -NR170C(=O)R180, -NR170C(=O)OR180 또는 -C=NOR17이고, R100의 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되며;
각각의 R170 및 R180은 독립적으로 수소 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나; 또는 R170 및 R180은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
A" 및 A"'는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 CH3 또는 CH2CH3이거나; 또는 Ra 및 Rb는 그것들이 부착되는 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬, 옥시란, 옥세탄 또는 테트라하이드로퓨란을 형성하며;
B, B10, B2, B3, B', B1', B2' 및 B3'는 각각 독립적으로 CRc 또는 N이고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 플루오로, CN, 또는 메틸이며;
D는 NH, O, S, CH2 또는 C=O이고;
X"는 CN, 할로, 또는 NO2이며;
Y"는 CH3, CH2Rd, CHF2, 또는 CF3이고;
Rd는 할로이며;
Z"'는 H, C1-2 알킬, C2 알케닐 또는 NO2이거나; 또는
X" 및 Y"는 함께 , 또는 를 형성하거나;
또는 Y" 및 Z"'는 함께 또는 를 형성하고; 그리고
Z'는 CH 또는 N이다.
특정 구체예에서, B1은:
,
, 또는
이고, 식에서 물결 결합은 L1에 대한 연결 지점을 나타낸다.
특정 구체예에서, B1은:
, , , 또는 , 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 또는 그것의 유사체이고, 식에서 물결선은 선택적으로 연결 모이어티를 통해 핵 페이로드에 대한 부착점을 나타낸다.
특정 구체예에서, B1은 프로게스테론, 에노보삼, 비칼루타마이드, 아팔루타마이드, 테스토스테론, 다이하이드로테스토스테론, 테스토스테론, 19-노르테스토스테론, 프로게스테론, 안다린, 코르티솔, 프레드니손, 플루타마이드, 닐루타마이드, 엔잘루타마이드, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 바제독시펜, 오스페미펜, 메게스트롤 아세테이트, 에스트라무스틴, 아비라테론, LGD-2941, BMS-564929, 오스타린, 울리프리스탈 아세테이트, 아소프리스닐(J867), 미페프리스톤, 텔라프리스톤(CDB-4124, 프로엘렉스, 프로젠타), 또는 그것들의 유사체로부터 유래된다.
특정 구체예에서, B1은 프로게스테론, 에노보삼, 비칼루타마이드, 아팔루타마이드, 테스토스테론, 다이하이드로테스토스테론, 플루타마이드, 닐루타마이드, 엔잘루타마이드, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 바제독시펜, 오스페미펜, 메게스트롤 아세테이트, 아비라테론, LGD-2941, BMS-564929, 오스타린, 또는 그것들의 유사체로부터 유래된다.
특정 구체예에서, B1은 다음 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 또는 그것들의 유사체로부터 유래된 핵 수용체 표적화 에피토프를 포함하며:
,
식에서 적어도 하나의 수소 원자는 선택적으로 연결 모이어티를 통한 A1에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체된다.
본원에 기술된 B1에서 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프로서 사용될 수 있는 이들 및 다른 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)는 US 6,462,038, US 6,777,427, WO2001/027086, WO2004/013104, WO2004/000816, WO2004/0113309, US2006/0211756, US2006/0063819, US2005/245485, US2005/250741, US2005/277681, WO2006/060108, WO2004/041277, WO2003/034987, US2006/0148893, US2006/0142387, WO2005/000795, WO2005/085185, WO2006/133216, WO2006/044707, WO2006/124447, WO2007/002181, WO2005/108351, WO2005/115361, 및 US2006/0160845에서 찾아볼 수 있다.
특정 구체예에서, B1은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)이다. 특정 구체예에서, B1은 아노르드린, 바제독시펜, 브로파레스트롤(아크네스트롤), 클로미펜(클로미드), 사이클로페닐(섹소비드), 라소폭시펜(파블린), 오르멜록시펜(센트론, 노벡스, 노벡스-DS, 세비스타), 오스페미펜(오스페나, 데아미노하이드록시토레미펜), 랄록시펜(에비스타), 타목시펜(놀바덱스), 토레미펜(파레스톤; 4-클로로타목시펜), 아콜비펜, 아피목시펜(4-하이드록시타목시펜; 타목시펜의 대사산물), 엘라세스트란트, 엔클로미펜((E)-클로미펜), 엔독시펜(4-하이드록시-N-데스메틸타목시펜; 타목시펜의 대사산물), 주클로미펜((Z)-클로미펜), 바제독시펜, 아르족시펜, 브릴라네스트란트, 클로미페녹사이드(클로미펜 N-옥사이드; 클로미펜의 대사산물), 드롤록시펜(3-하이드록시타목시펜), 에탁스틸, 피스페미펜, GW-7604(4-하이드록시에탁스틸), 아이독시펜(피롤리디노-4-요오도타목시펜), 레보르멜록시펜((L)-오르멜록시펜), 미프록시펜, 나폭시딘, 미펜(CI-628), 파노미펜, 피펜독시펜(ERA-923), 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 파레스톤(토레미핀 시트레이트) 또는 진독시펜(D-16726), 또는 그것들의 유사체로부터 유래된 에피토프를 포함한다.
특정 구체예에서, SERM은 구조적으로 트라이페닐에틸렌(타목시펜, 클로미펜, 토레미펜, 드롤록시펜, 아이독시펜, 오스페미펜, 피스페미펜, 아피목시펜, 등, 또는 그것들의 유사체), 벤조티오펜(랄록시펜, 아르족시펜, 등, 또는 그것들의 유사체), 인돌(바제독시펜, 진독시펜, 피펜독시펜, 등, 또는 그것들의 유사체), 테트라하이드로나프탈렌(라소폭시펜, 나폭시딘, 등, 또는 그것들의 유사체), 또는 벤조피란(아콜비펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 등, 또는 그것들의 유사체)로서 분류된다.
특정 구체예에서, B1은 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제(SERD)이다. 특정 구체예에서, 화합물은 독립적으로 풀베스트란트, 브릴라네스트란트(ARN-810), 에탁스틸(GW5638), AZD9496, 지레데스트란트(GDC-9545) 또는 GW7604로부터 유래된 에피토프를 포함하는 적어도 하나의 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프를 포함한다.
특정 구체예에서, B1은 선택적 프로게스테론 수용체 조절제(SPRM)이다. 특정 구체예에서, B는 울리프리스탈 아세테이트, 아소프리스닐(J867), 미페프리스톤, 텔라프리스톤(CDB-4124, 프로엘렉스, 프로젠타), 또는 그것들의 유사체로부터 유래된 에피토프를 포함한다.
특정 구체예에서, B1은 에스트로겐, 에스테트롤, 에스트리올, 에스트론, 프로게스테론, 에노보삼, 비칼루타마이드, 아팔루타마이드, 테스토스테론, 다이하이드로테스토스테론, 에스트라다이올, 플루타마이드, 닐루타마이드, 엔잘루타마이드, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 바제독시펜, 오스페미펜, 메게스트롤 아세테이트, 에스트라무스틴, 아비라테론, LGD-2941, BMS-564929, 오스타린, 또는 그것들의 유사체로부터 유래된 에피토프를 포함한다.
특정 구체예에서, 적어도 하나의 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프는 안드로겐 수용체 표적화 에피토프이고, 다음:
또는 ,
또는 그것들의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 또는 그것들의 유사체를 포함하며, 식에서 물결선은 선택적으로 연결 모이어티를 통한 핵 페이로드에 대한 부착점을 나타낸다.
특정 구체예에서, 적어도 하나의 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프는 에스트로겐 수용체 표적화 에피토프이고, 다음:
또는 ,
또는 그것들의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 또는 그것들의 유사체를 포함하며, 식에서 물결선은 선택적으로 연결 모이어티를 통한 핵 페이로드에 대한 부착점을 나타낸다.
특정 구체예에서, 적어도 하나의 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프는 에스트로겐 수용체 표적화 에피토프이고, 다음:
, 또는 ,
또는 그것들의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 또는 그것들의 유사체를 포함하며, 식에서 물결선은 선택적으로 연결 모이어티를 통한 핵 페이로드에 대한 부착점을 나타낸다.
특정 구체예에서, 적어도 하나의 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프는 다음:
또는 ,
또는 그것들의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 또는 그것들의 유사체를 포함하며, 식에서 물결선은 선택적으로 연결 모이어티를 통한 핵 페이로드에 대한 부착점을 나타낸다.
특정 구체예에서, 적어도 하나의 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프는 다음:
, 또는 ,
또는 그것들의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 또는 그것들의 유사체를 포함하며, 식에서 물결선은 선택적으로 연결 모이어티를 통한 핵 페이로드에 대한 부착점을 나타낸다.
특정 구체예에서, 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프는 펩타이드, 단백질, 나노입자 또는 항체가 아니거나, 또는 펩타이드, 단백질, 나노입자 또는 항체를 함유하지 않는다.
연결 모이어티
본원에 기술된 임의의 화합물의 "연결 모이어티"는 생체절단성(예컨대, 산 불안정) 또는 비-생체절단성일 수 있다. 연결 모이어티는 선형, 분지형, 포화된, 불포화, 전부 탄소 또는 헤테로원자일 수 있다. 연결 모이어티는 또한 융합되었거나, 포화되었거나, 불포화일뿐만 아니라 전부 탄소 또는 헤테로원자인 하나 이상의 고리를 함유할 수 있다. 특정 구체예에서, 연결 모이어티는 비-생체절단성 연결 모이어티이다. 특정 구체예에서, 연결 모이어티는 생체절단성 연결 모이어티이다. 특정 구체예에서, 핵 페이로드는 비-생체절단성 연결 모이어티를 통해 하나의 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프에 결합되고 생체절단성 연결 모이어티를 통해 하나 이상의 핵 스테로이드 수용체 표적화 에피토프(들)에 결합된다. 특정 구체예에서, 생체절단성 연결 모이어티는 산에 불안정한 연결 모이어티이다. 일부 구체예에서, 연결 모이어티는 하이드라존 결합을 포함한다.
임의의 연결 모이어티는 그것이 핵 페이로드 또는 핵 수용체 표적화 에피토프의 원하는 결합을 유의미하게 간섭하거나 파괴하지 않은다면 본원에 기술된 화합물에 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
일부 구체예에서, 연결 모이어티는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이고; 각각의 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알키닐렌은 선택적으로 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌을 포함할 수 있으며; 추가로 각각의 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 독립적으로 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, 연결 모이어티 L1은 식:
-(La)q-의 것이며,
식에서:
각각의 La는 -NR110-, -O-, -S(O)0-2-, -NR110C(O)-, -C(O)NR110-, -NR110C(O)NR110-, -NR110S(O)2-, -S(O)2NR110-, -NR110S(O)2NR110-, -CR120=N-NR110-, -NR110-N=CR120-, -C(O)-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)O-, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고, 각각의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 독립적으로 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R110은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R120은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이며; 그리고
q는 0 내지 20의 정수이다.
특정 구체예에서, 연결 모이어티 L1은 식:
-Y10-(CHR130)n'-Y20-(CHR140)n''-Y30-(CHR150)m''-Y40-의 것이며,
식에서:
Y10, Y20, Y30, 및 Y40의 각각은 독립적으로 결합, -NR110-, -O-, -S(O)0-2-, -NR110C(O)-, -C(O)NR110-, -NR110C(O)NR110-, -NR110S(O)2-, -S(O)2NR110-, -NR110S(O)2NR110-, -CR120=N-NR110-, -NR110-N=CR120-, -C(O)-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -(CH2CH2O)1-5-, -C(O)O-, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 및 헤테로아릴렌이고; 각각의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 독립적으로 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R110은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R120은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이며;
각각의 R130은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R140은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이며;
각각의 R150은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
n', n", 및 m"는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
특정 구체예에서, 연결 모이어티 L1은 식:
-Y10-(CH2)n'-Y20-(CH2)p'-Y30-의 것이며,
Y10, Y20, 및 Y30의 각각은 독립적으로 결합, 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌, -CR110R120-, -NR110-, -O-, -S(O)0-2-, -NR110C(O)-, -C(O)NR110-, -NR110S(O)2-, -S(O)2NR110-, -CR120=N-NR110-, -NR110-N=CR120-, -OC(O)-, 또는 -C(O)-이고;
각각의 R110은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
각각의 R120은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
n' 및 p'는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
특정 구체예에서, Y10, Y20, 및 Y30의 각각의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 독립적으로 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, 연결 모이어티는 식:
-Y10-(CH2)n'-Y20-(CH2)m''-Y30-의 것이며,
식에서:
Y10, Y20, 및 Y30의 각각은 독립적으로 -NR110-, -O-, -S(O)0-2-, -NR110C(O)-, -C(O)NR110-, -NR110S(O)2-, -S(O)2NR110-, -CR120=N-NR110-, -NR110-N=CR120-, -C(O)-, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이고; 각각의 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌, 또는 헤테로사이클로알킬렌은 독립적으로 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R110은 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R120은 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; 그리고
n' 및 m"는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
특정 구체예에서, 연결 모이어티는 결합이 아니다. 특정 구체예에서, 각각의 R110은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고; 각각의 R120은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다.
특정 구체예에서, 연결 모이어티는 식:
-Y10-(CH2)n'-Y20-(CH2)m''-Y30-의 것이며,
식에서:
Y10, Y20, 및 Y3의 각각은 독립적으로 -NR110-, -O-, -S(O)0-2-, -NR110C(O)-, -C(O)NR110-, -NR110S(O)2-, -S(O)2NR110-, -CR120=N-NR110-, -NR110-N=CR120-, -C(O)-, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이고; 각각의 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌, 또는 헤테로사이클로알킬렌은 독립적으로 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R110은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R120은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; 그리고
n' 및 m"는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
특정 구체예에서, 연결 모이어티는 식:
-Y10-(CH2)n'-Y20-(CH2)p'-Y30-의 것이며;
식에서 Y10, Y20, 및 Y30의 각각은 독립적으로 결합, 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌, -CR110R120-, -NR110-, -O-, -S(O)0-2-, -NR110C(O)-, -C(O)NR110-, -NR110S(O)2-, -S(O)2NR110-, -CR120=N-NR110-, -NR110-N=CR120-, 또는 -C(O)-이고;
각각의 R110은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
각각의 R120은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
n' 및 p'는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
특정 구체예에서, L1은 비-생체절단성 모이어티를 포함한다.
특정 구체예에서, L1은 선택적으로 치환된 C4-7 원자 알킬렌, 선택적으로 치환된 C4-7 원자 헤테로사이클릴렌, 또는 선택적으로 치환된 C4-7 원자 헤테로알킬렌을 포함한다.
특정 구체예에서, L1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌 및 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌을 포함한다.
특정 구체예에서, L1은 선택적으로 치환된 C4-10 원자 헤테로알킬렌이다.
특정 구체예에서, L1은 결합이다.
특정 구체예에서, L1은 CH2 및 각각 NH, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 헤테로원자, 및 선택적으로 하나의 C=O를 함유한 4-12 원자 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 연결 모이어티이다. 특정 구체예에서, L1은 CH2 및 각각 NH, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 헤테로원자, 및 선택적으로 하나의 C=O를 함유한 4-11 원자 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 연결 모이어티이다. 특정 구체예에서, L1은 CH2 및 각각 NH, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 헤테로원자, 및 선택적으로 하나의 C=O를 함유한 4-10 원자 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 연결 모이어티이다. 특정 구체예에서, L1은 CH2 및 각각 NH, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 헤테로원자, 및 선택적으로 하나의 C=O를 함유한 4-9 원자 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 연결 모이어티이다. 특정 구체예에서, L1은 CH2 및 각각 NH, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 헤테로원자, 및 선택적으로 하나의 C=O를 함유한 4-8 원자 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 연결 모이어티이다. 특정 구체예에서, L1은 CH2 및 각각 NH, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 헤테로원자, 및 선택적으로 하나의 C=O를 함유한 4-7 원자 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 연결 모이어티이다. 특정 구체예에서, L1은 CH2 및 각각 NH, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 헤테로원자, 및 선택적으로 하나의 C=O를 함유한 4-6 원자 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 연결 모이어티이다.
특정 구체예에서, 연결 모이어티는 식:
의 것이며;
식에서
고리 C는 3-10-원 사이클로알킬렌 또는 3-10-원 헤테로사이클릴렌이고; 각각의 3-10-원 사이클로알킬렌 또는 3-10-원 헤테로사이클릴렌은 독립적으로 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Y50 및 Y60의 각각은 독립적으로 결합, -NR110-, -O-, -S(O)0-2-, -NR110C(O)-, -C(O)NR110-, -NR110C(O)NR110-, -NR110S(O)2-, -S(O)2NR110-, -NR110S(O)2NR110-, -CR120=N-NR110-, -NR110-N=CR120-, -C(O)-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -(CH2CH2O)1-5-, -C(O)O-, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 및 헤테로아릴렌이고; 각각의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 독립적으로 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R110은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R120은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; 그리고
"*" 및 물결선은 공유 결합을 나타낸다.
특정 구체예에서, Y50 및 Y60의 각각의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, 연결 모이어티는 식:
의 것이며,
식에서
고리 C는 3-10-원 사이클로알킬렌 또는 3-10-원 헤테로사이클릴렌이고; 각각의 3-10-원 사이클로알킬렌 또는 3-10-원 헤테로사이클릴렌은 독립적으로 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Y50 및 Y60의 각각은 독립적으로 결합, -NR110-, -O-, -S(O)0-2-, -NR110C(O)-, -C(O)NR110-, -NR110C(O)NR110-, -NR110S(O)2-, -S(O)2NR110-, -NR110S(O)2NR110-, -CR120=N-NR110-, -NR110-N=CR120-, -C(O)-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -(CH2CH2O)1-5-, -C(O)O-, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 및 헤테로아릴렌이고; 각각의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 독립적으로 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R110은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R120은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; 그리고
"*" 및 물결선은 공유 결합을 나타낸다.
특정 구체예에서, Y50 및 Y60의 각각은 독립적으로 결합, -NR110-, -O-, -S(O)0-2-, -NR110C(O)-, -C(O)NR110-, -NR110C(O)NR110-, -NR110S(O)2-, -S(O)2NR110-, -NR110S(O)2NR110-, -CR120=N-NR110-, -NR110-N=CR120-, -C(O)-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -(CH2CH2O)1-5-, -C(O)O-이다.
특정 구체예에서, 연결 모이어티는 식:
또는 의 것이고,
식에서:
L2는 고리 b에 부착되며 L3은 A에 부착되고;
L2 및 L3은 각각 결합, CH2, CH2CH2, 또는 C=O로부터 독립적으로 선택되며;
s는 1, 2, 또는 3이고; 그리고
s'는 0 또는 1이다.
특정 구체예에서, 연결 모이어티는 다음 식의 것이며:
또는 ;
식에서 "*" 및 물결선 또는 점선은 공유 결합을 나타낸다.
특정 구체예에서, 연결 모이어티는 다음 식의 것이며:
또는 ;
식에서 "*" 및 물결선은 공유 결합을 나타낸다.
특정 구체예에서, 연결 모이어티는 다음 식의 것이며:
또는 ;
식에서 "*" 및 점선 또는 물결선은 공유 결합을 나타낸다.
특정 구체예에서, 표 1에서와 같은 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
치료 방법
본원에는 암의 발병 및/또는 발달을 치료, 예방, 및/또는 지연시키기 위해 사용될 수 있는 화합물이 제공된다. 따라서, 특정 구체예에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법이 제공된다. 특정 구체예는 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 본원에 기술된 화합물의 치료적으로 허용 가능한 양을 투여하는 단계를 포함하는, 세포독성 암 치료법의 강화 방법을 제공한다.
임의의 암을 가진 환자는 본원에 기술된 화합물 및 조성물로 치료됨으로써 혜택을 받을 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 특정 구체예에서, 암은 간암,　흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 윌름즈 종양, 자궁경부 암종, 고환 암종, 연조직 육종, 만성 림프구성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 원발성 거대글로불린혈증, 방광 암종, 만성 과립구성 백혈병, 원발성 뇌 암종, 악성 흑색종, 소세포 폐 암종, 위 암종, 결장 암종, 악성 췌장 인슐린증, 악성 유암종 암종, 악성 흑색종, 융모막암종, 균상 식육종, 두경부 암종, 골성 육종, 췌장 암종, 급성 과립구성 백혈병, 털세포 백혈병, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 과증식, 신세포 암종, 자궁내막 암종, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 부신 피질 암종, 피부암,　융모성 신생물, 또는 전립선 암종이다. 특정 구체예에서, 암은 방광암(bladder cancer), 혈액암, 예컨대 백혈병(예컨대, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL, 등) 또는 림프종(lymphoma)(예컨대, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 저급 림프종(low grade lymphoma), 고급 림프종(high grade lymphoma)), 폐암(예컨대, 소세포 폐암), 유방암, 나팔관암, 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 두경부암, 식도암, 난소암, 췌장암, 복막암, 전립선암, 고환암(testicular cancer), 피부암(예컨대, 흑색종) 또는 자궁암(자궁암)이다. 특정 구체예에서, 암은 방광암, 유방암, 나팔관암, 난소암, 전립선암, 복막암, 고환암, 자궁내막암, 또는 자궁암이다.
특정 구체예에서, 암은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 진성 적혈구증가증, 융모성 신생물, 및 난소 암종이다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 특정 핵 수용체를 표적으로 하는 에피토프를 포함함으로써 특정 수용체, 예컨대, 한정하는 것은 아니지만, 안드로겐 수용체, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 및/또는 글루코코르티코이드 수용체를 과다발현하는 암을 표적으로 하도록 맞춤화된다. 에피토프는 특정 핵 수용체를 표적으로 하는 스테로이드 호르몬 또는 임의의 비스테로이드 약물로부터 유래될 수 있다.
특정 구체예에서, 적어도 하나의 핵 페이로드 및 적어도 하나의 안드로겐 수용체 표적화 에피토프를 포함하는 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐 수용체 과다발현 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 그러한 방법에 의해 치료될 것으로 고려되는 특정 암에는, 한정하는 것은 아니지만, 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 방광암, 또는 간암이 포함된다. 또한 본원에 기술된 화합물 또는 조성물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
특정 구체예에서, 적어도 하나의 핵 페이로드 및 적어도 하나의 안드로겐 수용체 표적화 에피토프를 포함하는 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐 수용체 과다발현 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 암은 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 방광암, 또는 간암이다. 특정 구체예에서, 안드로겐 수용체 표적화 에피토프는 안드로겐 수용체 작용물질, 선택적 안드로겐-수용체 조절제(SARM), 안드로겐 수용체 길항물질, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 에스트로겐 수용체 길항물질, 프로게스틴, 또는 에스트로겐을 포함한다. 특정 구체예에서, 안드로겐 수용체 표적화 에피토프는 에노보삼, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드, 엔잘루타마이드, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 에스트라무스틴, 케토코나졸, 아비라테론, 다롤루타마이드, 또는 그것들의 유사체를 포함한다. 특정 구체예에서, 안드로겐 수용체 표적화 에피토프는 에노보삼, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드, 엔잘루타마이드, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 에스트라무스틴, 케토코나졸, 아비라테론, 또는 그것들의 유사체를 포함한다. 특정 구체예에서, 핵 페이로드는 위상이성질화효소 억제제를 포함한다.
특정 구체예에서, 적어도 하나의 핵 페이로드 및 적어도 하나의 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체 표적화 에피토프를 포함하는 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체 과다발현 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 그러한 방법에 의해 치료될 것으로 고려되는 특정 암에는, 한정하는 것은 아니지만, 유방암, 자궁암, 또는 난소암이 포함된다.
특정 구체예에서, 적어도 하나의 핵 페이로드 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드 수용체 표적화 에피토프를 포함하는 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 과다발현 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 그러한 방법에 의해 치료될 것으로 고려되는 특정 암에는, 한정하는 것은 아니지만, 유방암, 자궁암, 또는 난소암이 포함된다. 그러한 방법에 의해 치료될 것으로 고려되는 특정 암에는, 한정하는 것은 아니지만, 전립선암, 가능하게는 유방암, 자궁암, 난소암이 포함된다.
유방암에는 유방 관상 피내암(ductal carcinoma in situ(DCIS)) 및 침습성 유방암이 포함된다. 유방암은 유관, 우유 생산 소엽 및 결합 조직에서 발생할 수 있다. 유방암에는 에스트로겐 수용체(ER) 음성 및 호르몬 수용체(HR) 음성이 포함되고, 또한 그룹 3(HER-2 양성) 또는 그룹 4(기저-ㅇ유유사)로서 분류될 수 있다.
전립선암은 남성 생식 기관의 샘인 전립선에서 발생하는 암이다. 그것은 전립성 세포가 돌연변이를 일으키고 통제할 수 없게 다중화되기 시작할 때 발생한다. 이들 세포는 전립선으로부터 실제로 신체의 임의의 다른 부분, 특히 뼈 및 림프절, 뿐만 아니라 다른 조직 중에서도 신장, 방광 및 심지어 뇌로 전이될 수 있다(전이성 전립선암). 전립선암은 통증, 배뇨 곤란, 성교 시 문제, 발기 부전 등을 유발할 수 있다. 다른 증상은 잠재적으로 질환의 후기 단계 중에 발생할 수 있다. 전립선암의 검출율은 전 세계적으로 매우 다양하며, 남아시아와 동아시아는 유럽, 특히 미국보다 발견 빈도가 낮다. 전립선암은 50세를 초과하는 남성에게서 가장 빈번하게 발병하고 남성에게서 가장 우세한 유형의 암 중 하나이다. 그러나, 전립선암이 발병한 많은 남성은 증상이 전혀 없고, 치료도 받지 않으며, 결국 다른 원인으로 사망한다. 이것은 전립선의 암이, 대부분의 경우에, 느리게 성장하기 때문이고, 병에 걸린 사람들의 대부분이 60세를 넘었기 때문이다. 그러므로, 그들은 종종 전립선암과 관련이 없는 원인으로 사망한다. 유전학 및 다이어트를 포함한 많은 요인이 전립선암의 발병에 연루되어 있다. 전립선암의 존재는 증상, 신체 검사, 전립선 특이적 항원(PSA), 또는 생검에 의해 나타날 수 있다. PSA 테스트의 정확성 및 선별검사에서 그것의 유용성에 대한 우려가 있다. 의심되는 전립선암은 전형적으로 전립선의 생검을 취하여 그것을 현미경 하에서 조사함으로써 확인된다. 추가 테스트, 예컨대 CT 스캔 및 뼈 스캔이 전립선암이 확산되었는지의 여부를 결정하기 위해 수행될 수 있다. 주로 수술 및 방사선 요법, 또는 호르몬 요법, 화학요법, 양성자 요법, 냉동수술, 고강도 집속 초음파(HIFU)와 같은 다른 치료법과의 병용이 또한 고려된다.
특정 구체예는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 치료적으로 허용 가능한 양을 그러한 치료를 필요로 하는 것으로 인식된 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 것으로 인식된 대상체에서 하나 이상의 위상이성질화효소를 억제하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본원에는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 위상이성질화효소의 억제에 의해 개선된 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 구체예는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 치료적으로 허용 가능한 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 것으로 인식된 대상체에서 백혈병, 결장암, 교모세포종, 림프종, 흑색종, 유방의 암종, 또는 자궁경부 암종을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원에는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상동성 재조합(HR) 의존성 DNA 이중 가닥 절단(DSB) 복구 경로가 결핍된 암의 치료 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 암에는 정상 세포에 비해 HR에 의해 DNA DSB를 복구하는 능력이 감소되었거나 없어진 하나 이상의 암세포가 포함된다. 일부 구체예에서, 암세포는 BRCA1 또는 BRCA2 결핍 표현형을 가지고 있다. 일부 구체예에서, 암세포는 BRCA1 또는 BRCA2가 결핍되어 있다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성요소를 암호화하는 유전자의 돌연변이에 대해 이형접합성인 개체의 치료를 포함한다. 특정 구체예에서, 개체는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 일부 구체예에서, 암의 치료 방법에는 유방암, 난소암, 췌장암 및/또는 전립선암의 치료가 포함된다. 일부 구체예에서, 암의 치료 방법에는 이온화 방사선 또는 화학요법제의 투여가 추가로 포함된다.
DNA 미스매치 복구(MMR) 시스템의 일차 기능은 DNA 복제 중에 일어날 수 있는 단일 염기 미스매치 및 삽입-결실 루프를 제거하는 것이다. 삽입-결실 루프는 현미부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI)으로도 알려져 있는 미세부수체 서열 내에서 짧은 반복 단위의 획득 또는 손실로부터 비롯된다. 적어도 6개의 상이한 MMR 단백질이 필요하다. 미스매치 인식을 위해, MSH2 단백질은 복구될 병변의 유형에 다라 MSH6 또는 MSH3와 함께 헤테로다이머를 형성한다(MSH6은 단일 염기 미스페어의 교정에 필요한 반면, MSH3 및 MSH6은 둘 다 삽입-결실 루프의 교정에 기여할 수 있다). MLH1과 PMS2의 헤테로다이머는 미스매치 인식 복합체 및 MMR에 필요한 다른 단백질 간의 상호작용을 조정한다. 이들 추가 단백질에는 적어도 엑소뉴클레아제 1(EXO1), 아마도 헬리카제(들), 증식하는 세포 핵 항원(PCNA), 단일 가닥 DNA 결합 단백질(RPA), 및 DNA 중합효소 δ 및 ε이 포함될 수 있다. PMS2 외에, MLH1은 2개의 추가 단백질, MLH3 및 PMS1과 헤테로다이머화할 수 있다. 최근의 관찰은 PMS2가 단일 염기 미스매치의 교정에는 PMS2가 필요하고, PMS2 및 MLH3은 둘 다 삽입-결실 루프의 교정에 기여하는 것을 나타낸다. MMR 이외의 기능에 필요한 인간 MMR 단백질의 추가 상동체가 알려져 있다. 이들 단백질에는 감수분열(및 가능하게 유사분열) 재조합에 필요하지만 MMR에 참여하는 것으로 추정되지 않는 MSH4 및 MSH5가 포함된다.
인간 MMR 유전자의 생식선 돌연변이는 인간에서 가장 흔한 암 증후군 중 하나인 유전성 비용종증 결장암(HNPCC)을 유발한다. 조기에 진단되고 상염색체 우성 특성으로 전염되는 과도한 결장암 및 정의된 범위의 결장외 암이 증후군의 임상적 정의를 구성한다. HNPCC의 특징인 MSI는 대장 및 또한 다른 장기의 산발성 종양의 대략 15% 내지 25%에서 발생한다. 국제 기준에 따르면, 고도의 MSI(MSI-H)는 5개의 유전자좌 중 2개 이상 또는 연구된 모든 미세부수체 유전자좌의 ≥30% 내지 40%에서의 불안정성으로서 정의되는 반면, 더 적은 수의 유전자좌에서의 불안정성은 MSI-로우(MSI-L)로서 언급된다. MSI는 비-HNPCC 암(예컨대, 유방, 전립선, 및 폐의 암) 중에서 실질적인 부분(종양의 2% 내지 50%)에서 일어난다. 불안정한 마커의 비율을 토대로, MSS, MSI-L, 및 MSI-H의 범주는 HNPCC 암과 유사하게 이들 암에서 구별될 수 있다. 한 구체예에서 미스매치 DNA 복구 경로가 결핍된 암을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구체예에서는 감소되거나 손상된 DNA 복구 경로로 인해 미세부수체 불안정성을 보이는 암을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구체예에서는 감소되거나 손상된 DNA 복구 경로로 인해 게놈 불안정성을 보이는 암을 치료하는 방법이 있다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물은 상동성 재조합(HR) 의존성 DNA 이중 가닥 절단(DSB) 복구 활성이 결핍된 암의 치료를 위한 의약의 제조, 또는 HR 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암 환자의 치료에 사용될 수 있으며, 이에는 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계가 포함된다.
HR 의존성 DNA DSB 복구 경로는 연속적인 DNA 나선을 재형성하기 위하여 상동성 메커니즘을 통해 DNA의 이중 가닥 절단(DSB)을 복구한다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성요소에는, 한정하는 것은 아니지만, ATM(NM_000051), RAD51(NM_002875), RAD51L1(NM_002877), RAD51C(NM_002876), RAD51L3(NM_002878), DMC1(NM_007068), XRCC2(NM_005431), XRCC3(NM_005432), RAD52(NM_002879), RAD54L(NM_003579), RAD54B(NM_012415), BRCA1(NM_007295), BRCA2(NM_000059), RAD50(NM_005732), MRE11A(NM_005590) 및 NBS11(M_00248_5)이 포함된다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로에 관여하는 다른 단백질에는 EMSY와 같은 조절 인자가 포함된다(Wood, et al., Science, 291, 1284-1289(2001); Khanna et al., Nat. Genet. 27(3): 247-254(2001); 및 Hughes-Davies, et al., Cell, 115, pp 523-535).
일부 구체예에서, HR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암에는 정상 세포와 비교하여 그 경로를 통해 DNA DSB를 복구하는 능력이 감소되거나 없어진 하나 이상의 암세포가 포함된다, 즉 HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 활성이 하나 이상의 암세포에서 감소되거나 없어진다.
특정 구체예에서, HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 하나 이상의 구성요소의 활성은 HR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암을 가진 개체의 하나 이상의 암세포에서 없어진다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성요소에는 위에서 열거된 구성요소가 포함된다.
일부 구체예에서, 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍 표현형을 가진다, 즉, BRCA1 및/또는 BRCA2 활성은 암세포에서 감소되거나 없어진다. 특정 구체예에서, 이 표현형을 가진 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍되어 있다, 즉, BRCA1 및/또는 BRCA2의 발현 및/또는 활성이, 예를 들어 핵산을 암호화하는 데 있어 돌연변이 또는 다형성에 의해, 또는 조절 인자를 암호화하는 유전자, 예를 들어 BRCA2 조절 인자를 암호화하는 EMSY 유전자의 증폭, 돌연변이 또는 다형성에 의해 또는 유전자 프로모터 메틸화와 같은 후생적 메커니즘에 의해 암세포에서 감소되거나 또는 없어진다.
BRCA1 및 BRCA2는 야생형 대립유전자가 이형접합성 보인자의 종양에서 빈번하게 소실되는 종양 억제인자이다. BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이는 유방암과 관련되어 있다. BRCA2 결합 인자를 암호화하는 EMSY 유전자의 증폭은 유방암 및 난소암과 관련되어 있다(Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981-93(2002); Tutt, et al, Trends Mol. Med., 8(12), 571-6,(2002); 및 Radice, P. J., Exp Clin Cancer Res., 21(3 Suppl), 9-12(2002)).
BRCA1 및/또는 BRCA2의 돌연변이의 보인자는 또한 난소, 전립선 및 췌장의 암의 위험이 상승되어 있다.
일부 구체예에서, 개체는 BRCA1 및/또는 BRCA2 또는 그것의 조절자의 하나 이상의 변형, 예컨대 돌연변이 및 다형성에 대해 이형접합성이다. BRCA1 및 BRCA2의 변형의 검출은, 예를 들어 EP 699 754, EP 705 903, 참고문헌[Neuhausen, S. L. and Ostrander, E. A., Genet. Test, 1, 75-83(1992); Janatova M., et al, Neoplasma, 50(4), 246-50(2003)]에 기술되어 있다. BRCA2 결합 인자 EMSY의 증폭의 측정은 참고문헌[Hughes-Davies, et al., Cell, 115, 523-535]에 기술되어 있다.
특정한 경우에, 암과 관련된 돌연변이 및 다형성은 변이체 핵산 서열의 존재를 검출함으로써 핵산 수준에서 또는 변이체(즉 돌연변이체 또는 대립유전자 변이체) 폴리펩타이드의 존재를 검출함으로써 단백질 수준에서 검출된다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 재발되었거나 불응성이 된 환자에게 유용한 것으로 고려된다. 용어 "재발된"은 관해 기간 후에 다시 나타나거나 성장하는 질환(또는 암)을 지칭한다. 용어 "불응성"은 암이 치료에 반응하지 않을 때 또는 치료에 대한 반응이 매우 길게 지속되지 않을 때를 기술하기 위해 사용된다. 예를 들어, 본원의 화합물은 본원에 기술된 암 치료법, 예컨대 엔잘루타마이드로 이전에 치료되었던 환자에서 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
특정 구체예는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 치료적으로 허용 가능한 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 것으로 인식된 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 RNA 바이러스 엔테로바이러스 71(수족구병의 원인균), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스, HIV 감염, 에볼라 바이러스, 유인원 바이러스 40, 파보바이러스, 아데노바이러스, 헤르페스바이러스, 및 기타 DNA 바이러스를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 암 면역요법의 효과를 증대시키기 위해 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 암 외부의 면역학적 반응을 자극하거나 약화시키기 위해 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 병원체 관련 염증 유전자의 발현을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphyloccocus aureus) 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애, 예컨대 루푸스를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경학적 또는 발달 장애, 예컨대 레트 증후군(Rett Syndrome) 또는 엔젤만 증후군(Angelman Syndrome)을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
조성물
본원에 상세하게 기술된 임의의 화합물의 제약학적 조성물을 포함한 조성물은 본 개시에 포함된다. 그러므로, 본원에는 개시의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다. 본원에 제공된 제약학적 조성물은 경구, 협측, 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내, 주입 또는 피하 주사), 비강, 국소적 또는 직장 투여에 적합한 형태, 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은, 한 측면으로, 정제된 형태일 수 있다. 본원에 기술된 화합물, 또는 그것의 염을 포함하는 조성물, 예컨대 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물, 또는 그것의 염을 포함하는 조성물은 실실적으로 순수한 형태이다. 달리 명시되지 않는 한, "실질적으로 순수한"은 35% 이하의 불순물을 함유하는 조성물을 지칭하며, 불순물은 조성물의 대부분을 포함하는 원하는 화합물, 또는 그것의 염 이외의 화합물을 나타낸다. 한 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 그것의 염의 조성물이 제공되는데, 조성물은 25% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 그것의 염의 조성물이 제공되는데, 조성물은 20% 이하의 불순물을 함유한다. 추가의 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 그것의 염의 조성물이 제공되는데, 조성물은 10% 이하의 불순물을 함유한다. 추가의 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 그것의 염의 조성물이 제공되는데, 조성물은 5% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 그것의 염의 조성물이 제공되는데, 조성물은 3% 이하의 불순물을 함유한다. 추가의 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 그것의 염의 조성물이 제공되는데, 조성물은 1% 이하의 불순물을 함유한다. 추가의 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 그것의 염의 조성물이 제공되는데, 조성물은 0.5% 이하의 불순물을 함유한다.
특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 활성 화합물을 제약학적 조성물로 처리하는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용 가능한 담체를 사용하는 것을 포함한, 임의의 방식으로 제제화된다. 일부 구체예에서, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존적이다. 다양한 구체예에서, 임의의 기법, 담체, 및 부형제가 적절하게 사용된다.
본원에는 본원에 기술된 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 희석제(들), 부형제(들), 및/또는 담체(들)가 포함되는 제약학적 조성물이 제공된다. 더불어, 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 본원에 기술된 화합물이 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합되는 제약학적 조성물로서 투여된다.
제약학적 조성물은, 본원에서 사용되는 바, 본원에 기술된 화합물과 다른 화학적 구성요소, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 화합물의 유기체에의 투여를 용이하게 한다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 치료 또는 사용 방법을 실시하는 것은 본원에 제공된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 단계 또는 사용하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 치료 방법에는 그러한 제약학적 조성물을 치료될 질환 또는 병태를 가진 포유류에게 투여하는 단계가 포함된다. 한 구체예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능 및 다른 요인에 따라 광범위하게 달라진다. 다양한 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 구성요소로서 하나 이상의 치료제와 조합되어 사용된다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 제약학적 조성물은 정맥내 주사를 위해 제제화된다. 특정 측면으로, 본원에 제공된 정맥내 주사 제제는 수성 용액으로서 제제화되고, 일부 구체예에서, 행크 용액, 링거액, 또는 생리적 식염수 완충액과 같은 생리적으로 부합하는 완충액으로 제제화된다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 제약학적 조성물은 경점막 투여를 위해 제제화된다. 일부 측면으로, 경점막 제제에는 투과할 장벽에 대해 적절한 침투제가 포함된다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 제약학적 조성물은 다른 비경구 주사를 위해 제제화되며, 적절한 제제에는 수성 또는 비수성 용액이 포함되고, 한 구체예에서는, 생리적으로 부합하는 완충제 또는 부형제와 함께 포함된다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 제약학적 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 특정 측면으로, 본원에 제공된 경구 제제는 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 제제화된 본원에 기술된 화합물을 포함한다. 그러한 담체는 치료될 환자가 경구 섭취하도록 본원에 기술된 화합물이 정제, 분말, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 엘릭서, 슬러리, 현탁액 등으로서 제제화되는 것을 가능하게 한다.
일부 구체예에서, 경구용 제약학적 조성물은 하나 이상의 고체 부형제를 하나 이상의 본원에 기술된 화합물과 혼합하고, 결과적으로 형성된 혼합물을 선택적으로 분쇄하고, 필요에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여, 정제 또는 당의정 코어를 얻음으로써 얻어진다. 적합한 부형제에는, 특히, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀루로스 조제물; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산 칼슘과 같은 기타와 같은 충전제가 포함된다. 필요하다면, 붕해제, 예컨대 가교된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염이 선택적으로 첨가된다.
특정 구체예에서, 본원에는 적합한 코팅을 가진 당의정 코어로서 제제화된 제약학적 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 농축된 당 용액이 적합한 코팅을 형성하는데 사용되고, 선택적으로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보풀 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화 티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 일부 구체예에서, 염료 및/또는 안료가, 예컨대 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별하거나 특성화하기 위해 정제, 당의정 및/또는 그것의 코팅에 첨가된다.
특정 구체예에서, 사용되는 제약학적 조성물에는 젤라틴으로 만들어진 푸시핏 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐이 포함된다. 일부 구체예에서, 푸시핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 및, 선택적으로, 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 특정 구체예에서, 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁된다. 더불어, 안정화제가 선택적으로 첨가된다. 특정 구체예에서, 경구 투여용 제제는 그러한 투여에 적합한 투여량이다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 제약학적 조성물은 협측 또는 혀밑 투여를 위해 제제화된다. 특정 구체예에서, 협측 또는 혀밑 조성물은 종래 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 또는 겔의 형태를 취하고 있다. 특정 구체예에서, 비경구 주사는 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함한다. 일부 구체예에서, 주사용 제제는 보존제가 첨가된 단위 투여 형태로, 예컨대 앰풀로 또는 다중 용량 용기로 제공된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 제약학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사용으로 적합한 형태이며, 선택적으로 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유한다. 비경구 투여를 위한 제약학적 제제에는 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 용액이 포함된다. 일부 구체예에서, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조된다. 적합한 유성 용매 또는 비히클에는 참기름과 같은 지방 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트라이글리세라이드, 또는 리포솜이 포함된다. 특정 구체예에서, 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유한다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 화합물의 용해도를 증가시키는 작용제를 함유한다. 대체 구체예에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 발열원이 없는 멸균수로 구성하기 위한 분말 형태이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 국소적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 다양한 국소적으로 투여 가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 젤, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화된다. 그러한 제약학적 화합물은 선택적으로 가용화제, 안정화제, 등장성 강화제, 완충제 및/또는 보존제를 함유한다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 제약학적 조성물은 본원에 기술된 화합물의 경피 투여를 위해 제제화된다. 일부 구체예에서, 그러한 조성물의 투여는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용한다. 특정 구체예에서, 조성물은 중합체 또는 접착제에 용해되고/거나 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충된 수성 용액이다. 그러한 패치에는 제약학적 작용제의 연속적, 박동형, 또는 주문형 전달을 위해 구성된 것들이 포함된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물의 경피 전달은 이온 영동 패치 등의 사용에 의해 달성된다. 특정 구체예에서, 흡수율은 속도 제어 막을 사용함으로써 또는 중합체 매트릭스 또는 젤 내의 화합물을 포획함으로써 둔화된다. 역으로, 흡수를 증가시키기 위하여 흡수 강화제가 선택적으로 사용된다. 흡수 강화제 및 담체에는 피부를 통해 화합물의 통과를 보조하는 흡수 가능한 제약학적으로 허용 가능한 용매가 포함된다. 예를 들어, 경피 장치는 지지 부재, 선택적으로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 선택적으로 장기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 장벽, 및 장치를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 제약학적 조성물은 흡입에 의한 투여를 위해 제제화된다. 특정 구체예에서, 흡입을 위해 제제화된 그러한 제약학적 조성물에서, 본원에 기술된 화합물은 에어로졸, 미스트 또는 분말의 형태이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 제약학적 조성물은 적합한 추진제, 예컨대, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여, 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 특정 측면으로, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정된다. 특정 구체예에서, 예컨대, 단지 예로서, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제제화된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 관장제, 직장 젤, 직장 폼, 직장 에어로졸, 좌약, 젤리 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물에 제제화된다. 특정 구체예에서, 직장 조성물은 선택적으로 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 베이스 뿐만 아니라 폴리비닐피롤리돈, PEG, 등과 같은 합성 중합체를 함유한다. 조성물의 특정 좌약 형태에서, 한정하는 것은 아니지만, 선택적으로 코코아 버터와 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물과 같은 저융점 왁스가 먼저 용융된다.
본원에 제공된 다양한 구체예에서, 제약학적 조성물은 활성 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 조제물로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용 가능한 담체를 사용하는 종래 방식으로 제제화된다. 특정 구체예에서, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존적이다. 다양한 구체예에서, 임의의 기법, 담체, 및 부형제가 절절하게 사용된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 제약학적 조성물이 종래 방식으로, 예컨대, 단지 예로서, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 제조된다.
특정 구체예에서, 제약학적 조성물에는 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및 활성 성분으로서 유리산 또는 유리 염기 형태로, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 형태로 본원에 기술된 화합물이 포함된다. 더불어, 본원에 기술된 방법 및 제약학적 조성물에는 동일 유형의 활성을 가지는 이들 화합물의 N-옥사이드, 결정 형태(또한 다형체로서 알려짐), 뿐만 아니라 활성 대사산물의 사용이 포함된다. 일부 상황에서, 본원에 기술된 화합물은 호변 이성질체로서 존재한다. 모든 호변 이성질체는 본원에 제공된 화합물의 범주 내에 포함된다. 추가적으로, 본원에는 본원에 기술된 화합물의 용매화되거나 용매화되지 않은 형태가 포함된다. 용매화된 화합물에는 물, 에탄올, 등과 같은 제약학적으로 허용 가능한 용매로 용매화된 것이 포함된다. 본원에 제공된 화합물의 용매화된 형태는 또는 본원에서 개시되는 것으로 고려된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 제약학적 조성물에는 다른 의학적 또는 제약학적 작용제, 담체, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염, 및/또는 완충제가 포함된다. 추가의 구체예에서, 본원에 기술된 제약학적 조성물은 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유한다.
본원에 기술된 화합물을 함유하는 조성물의 제조 방법에는 화합물을 하나 이상의 비활성, 제약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 제제화하여 고체, 반고체 또는 액체를 형성하는 단계가 포함된다. 고체 조성물에는, 한정하는 것은 아니지만, 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 사셰, 및 좌약이 포함된다. 액체 조성물에는 본원에 개시된 바와 같이 화합물이 용해되어 있는 용액, 화합물을 포함하는 에멀젼, 또는 리포솜을 함유한 용액, 미셸, 또는 화합물을 포함하는 나노입자가 포함된다. 반고체 조성물에는, 한정하는 것은 아니지만, 겔, 현탁액 및 크림이 포함된다. 다양한 구체예에서, 조성물은 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 존재한다. 이들 조성물은 선택적으로 미량의 무독성, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 등을 함유한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물은 작용제가 용액, 현탁액 또는 둘 다에 존재하는 액체 형태를 취한다. 일부 구체예에서, 조성물이 용액 또는 현탁액으로서 투여될 때 작용제의 제1 부분은 용액으로 존재하고 작용제의 제2 부분은 액체 매트릭스 중의 현탁액으로 미립자 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 액체 조성물에는 겔 제제가 포함된다. 다른 구체예에서, 액체 조성물은 수성이다.
유용한 수성 현탁액은 현탁제로서 하나 이상의 중합체를 선택적으로 함유한다. 유용한 중합체에는 셀룰로오스 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 수용성 중합체, 및 가교된 카르복실 함유 중합체와 같은 수불용성 중합체가 포함된다. 유용한 조성물은 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산 나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막접착성 중합체를 포함한다.
유용한 조성물에는 본원에 기술된 화합물의 용해도를 돕기 위한 가용화제가 선택적으로 포함된다. 용어 "가용화제"에는 일반적으로 미셀 용액 또는 작용제의 진정한 용액의 형성을 초래하는 작용제가 포함된다. 가용화제에는 특정한 허용 가능한 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 및 안과학적으로 허용 가능한 글리콜, 폴리글리콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 글리콜 에테르가 포함된다.
유용한 조성물에는 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산과 같은 산; 수산화 나트륨, 인산 나트륨, 붕산 나트륨, 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 락트산 나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 시트레이트/덱스트로스, 중탄산 나트륨 및 염화 암모늄과 같은 완충제를 포함한 하나 이상의 pH 조정제 또는 완충제가 선택적으로 포함된다. 그러한 산, 염기 및 완충제는 허용 가능한 범위로 조성물의 pH를 유지하기 위해 필요한 양으로 포함된다.
유용한 조성물에는 조성물의 오스몰 농도를 허용 가능한 범위로 가져오기 위해 필요한 양으로 하나 이상의 염이 선택적으로 포함된다. 그러한 염에는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 중탄산염, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온이 포함되고; 적합한 염에는 염화 나트륨, 염화 칼륨, 티오황산 나트륨, 중아황산 나트륨 및 황산 암모늄이 포함된다.
특정한 유용한 조성물에는 미생물 활성을 억제하기 위하여 선택적으로 하나 이상의 보존제가 포함된다. 적합한 보존제에는 메르펜 및 티오메르살과 같은 수은 함유 물질; 안정화된 이산화염소; 및 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트라이메틸 암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드와 같은 4차 암모늄 화합물이 포함된다.
일부 유용한 조성물에는 물리적 안정성을 향상시키거나 다른 목적을 위해 하나 이상의 계면활성제가 선택적으로 포함된다. 적합한 비이온성 계면활성제에는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예컨대 폴리옥시에틸렌(60) 수소화된 캐스터유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예컨대, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40이 포함된다.
특정한 유용한 조성물에는 필요에 따라 화학적 안정성을 향상시키기 위하여 하나 이상의 항산화제가 선택적으로 포함된다. 적합한 항산화제에는, 단지 예로서, 아스코르브산 및 메타중아황산 나트륨이 포함된다.
일부 구체예에서, 수성 현탁액 조성물은 단일 용량의 재밀폐 불가능한 용기에 포장된다. 대체 구체예에서, 다중 용량 재밀폐 가능한 용기가 사용되는데, 그 경우 조성물에 보존제가 포함되는 것이 전형적이다.
다양한 구체예에서, 소수성 제약학적 화합물에 대한 임의의 전달 시스템이 사용된다. 리포솜 및 에멀젼이 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정 구체예에서, N-메틸피롤리돈과 같은 특정한 유기 용매가 사용된다. 일부 구체예에서, 화합물은 지속 방출 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달된다. 다양한 지속 방출 물질이 본원의 구체예에서 활용된다. 특정 구체예에서, 지속 방출 캡슐은 수주 내지 최대 100일 동안 화합물을 방출한다. 일부 구체예에서, 치료 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라 단백질 안정화를 위한 추가 전략이 사용된다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 제제 또는 조성물은 항산화제, 금속 킬레이트화제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반적인 안정화제로부터 이익을 얻고/거나 선택적으로 포함한다. 그러한 안정화제의 예로는, 한정하는 것은 아니지만: (a) 약 0.5% 내지 약 2% 중량/부피 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% 중량/부피 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% 중량/부피 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% 중량/부피 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% 중량/부피 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% 중량/부피 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (1) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 마그네슘 및 아연과 같은 이가 양이온; 또는 (n) 이것들의 조합을 들 수 있다.
투약 및 치료 요법
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여된다. 특정한 치료적 적용에서, 조성물은 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에게, 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 증상을 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 이 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 치료법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 특정한 경우에, 간병인은 일상적인 실험(한정하는 것은 아니지만, 용량 증량 임상 시험을 포함함)에 의해 그러한 치료적 유효량을 결정하는 것이 적절한 것으로 고려된다.
특정한 예방적 적용에서, 본원에 기술된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태가 의심되는 또는 달리 위험이 있는 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서, 투여된 양은 "예방적 유효량 또는 용량"인 것으로 정의된다. 이런 용도의 특정 구체예에서, 투여된 화합물의 정확한 양은 환자의 건강 상태, 체중, 등에 따라 달라진다. 일부 구체예에서, 간병인은 일상적인 실험(예컨대, 용량 증량 임상 시험함)에 의해 그러한 예방적 유효량을 결정하는 것이 적절한 것으로 고려된다. 특정 구체예에서, 환자에서 사용될 때, 이 용도에 대한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 치료법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
특정한 경우에, 환자의 병태는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 투여 후에 개선되지 않거나 유의미하게 개선되지 않으며, 의사의 재량에 따라, 화합물의 투여는 선택적으로 만성적으로, 즉, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 개선 또는 달리 제어 또는 제한하기 위해 환자의 생애 전체를 포함하여 연장된 기간 동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되거나 또는 실질적으로 개선되지 않는 특정한 경우에, 의사의 재량에 따라 화합물의 투여는 선택적으로 연속적으로 제공된다; 대안적으로, 투여되는 약물의 용량은 선택적으로 특정 기간 동안 일시적으로 감소되거나 또는 일시적으로 중단된다(즉, "약물 휴일"). 특정 구체예에서, 약물 휴일의 길이는 단지 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일을 포함하여, 2일 내지 1년 사이로 다양하다. 약물 휴일 중 용량 감소에는 단지 예로서, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%를 포함하여, 약 10% 내지 약 100%의 감소가 포함된다.
특정 구체예에서, 환자의 병태의 개선이 발생한 후에는, 필요하다면 유지 용량이 투여된다. 일부 구체예에서, 예컨대, 유지 용량의 투여량, 또는 투여 빈도, 또는 둘 다가 증상의 함수로서, 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준까지 감소된다. 그러나, 특정 구체예에서, 환자에게는 증상의 임의의 재발시에 장기간에 걸쳐 간헐적 치료가 선택적으로 제공된다.
특정 구체예에서, 유효량에 상응하는 주어진 작용제의 양은 특정 화합물, 질환 또는 병태 및 그것의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 정체성(예컨대, 체중)에 따라 달라진다. 일부 구체예에서, 그럼에도 불구하고 유효량은 예컨대 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함한, 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정된다. 그러나, 특정 구체예에서, 성인 인간 치료를 위해 사용된 용량은 1일당 약 0.02 내지 약 5000 mg의 범위이며, 특정 구체예에서는 1일당 약 1 내지 약 1500 mg이다. 다양한 구체예에서, 원하는 용량은 단일 용량으로 또는 동시에(또는 짧은 기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로 투여된 분할된 용량, 예를 들어 1일당 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위 용량으로서 편리하게 제공된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 제약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태이다. 일부 경우에, 단위 투여 형태에서, 제제는 하나 이상의 화합물의 적절한 정량을 함유하는 단위 용량으로 나누어진다. 특정 구체예에서, 단위 투여량은 제제의 별개의 양을 함유하는 포장 형태이다. 비제한적인 예는 포장된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말이다. 일부 구체예에서, 수성 현탁액 조성물은 단일 용량 재밀폐 불가능한 용기에 포장된다. 대체 구체예에서, 다중 용량 재밀폐 가능한 용기가 사용되는데, 그 경우 조성물에 보존제가 포함되는 것이 전형적이다. 단지 예로서, 비경구 주사용 제제는, 일부 구체예에서, 한정하는 것은 아니지만 앰풀을 포함한 단위 투여 형태로, 또는 보존제가 첨가된 다중 용량 용기로 제공된다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 본원에 기술된 화합물에 적절한 일일 투여량은 체중 kg당 약 0.01 내지 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 한정하는 것은 아니지만, 인간을 포함한 더 큰 대상체에서 표시된 일일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1,000 mg이고, 한정하는 것은 아니지만, 1일당 최대 4회의 분할된 용량으로 또는 연장된 방출 형태로 편리하게 투여된다. 특정 구체예에서, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 약 50 mg 활성 성분을 포함한다. 전술한 범위는 개별 치료 방식에 관한 변수의 수가 많고, 이들 권장 값으로부터 상당한 차이가 나는 경우가 드물지 않기 때문에 단지 제시적인 것이다. 특정 구체예에서, 투여량은 사용된 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별적인 대상체의 요구 사항, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도, 및 실무자의 판단에 제한되지 않고 다양한 변수에 따라 변경된다.
특정 구체예에서, 그러한 치료 방식의 독성 및 치료 효능은 한정하는 것은 아니지만, LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)의 결정을 포함한, 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 제약학적 과정에 의해 결정된다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이며 그것은 LD50과 ED50 사이의 비율로서 표시될 수 있다. 특정 구체예에서, 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 개시된다. 일부 구체예에서, 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터가 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는 데 사용된다. 특정 구체예에서, 그러한 화합물의 투여량은 최소 독성을 가지는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 특정 구체예에서, 투여량은 사용된 투여 형태 및 활용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라진다.
특정 구체예에서, 개시된 화합물은 핵 표적에 대한 증가된 친화도, 화합물이 유래된 비변형 핵 페이로드와 비교하여 증가된 효능 또는 증가된 치료 지수를 나타낸다. 특정 구체예에서, 이런 높은 친화도, 효능 또는 치료 지수는 이익, 예컨대 더 낮은 용량의 투여를 허용하고 그로써 독성에 대한 감소된 잠재력, 치료 지수의 개선 및 치료법의 전체적인 비용 감소를 제공할 수 있다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물의 투여에 적절한 일일 투여량은 비변형 핵 페이로드의 권장된 일일 용량의 100% 미만, 또는 약 90% 미만, 또는 약 80% 미만 또는 약 70% 미만, 또는 약 60% 미만, 또는 약 50% 미만, 또는 약 40% 미만, 또는 비변형 핵 페이로드의 권장된 일일 용량의 약 20% 내지 약 90%, 또는 약 30% 내지 약 90%, 또는 약 40% 내지 약 90%, 또는 약 50% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 90%, 또는 약 70% 내지 약 90%, 또는 약 20% 내지 약 80%, 또는 약 30% 내지 약 80%, 또는 약 40% 내지 약 80%, 또는 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 또는 약 70% 내지 약 80%, 또는 약 20% 내지 약 70%, 또는 약 30% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%, 또는 약 60% 내지 약 70%이다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 위상이성질화효소 억제제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 조제 또는 제조에 또는 하나 이상의 위상이성질화효소의 억제가 질환 또는 병태를 개선하는 경우에 사용된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 임의의 질환 또는 병태를 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법은 적어도 하나의 본원에 기술된 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염, 제약학적으로 허용 가능한 N-옥사이드, 제약학적으로 활성인 대사산물, 제약학적으로 허용 가능한 전구약물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 용매화물을 치료적 유효량으로 함유하는 제약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
병용 요법
본원에 기술된 화합물은 또한 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 조합은 치료될 병태, 성분의 교차 반응성 및 조합의 약물학적 특성을 토대로 선택된다. 한 구체예에서, 개시는 또 다른 작용제 또는 치료 방법, 예컨대 또 다른 암치료제와 조합되어 사용된 본원에 기술된 화합물의 사용을 제공한다. 예를 들어, 암을 치료할 때, 조성물은 다른 항암 화합물(예컨대 파클리탁셀 또는 라파마이신)과 조합될 수 있다.
또한 개시의 화합물을 하나 이상의 다른 활성 성분과 환자에게 동시 또는 순차적 투여를 위한 단위 투여 형태로 조합하는 것이 가능하다. 병용 요법은 동시 또는 순차적 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 조합은 둘 이상의 투여로 투여될 수 있다.
병용 요법은 "시너지" 및 "상승적"을 제공할 수 있다. 즉, 활성 성분을 함께 사용할 때 달성되는 효과는 화합물을 별도로 사용하여 발생하는 효과의 합보다 크다. 상승적 효과는 활성 성분이: (1) 조합된 제제로 공동 제제화되고 동시에 투여되거나 전달될 때; (2) 별도의 제제로서 교대로 또는 나란히 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 요법에 의해 얻어질 수 있다. 교대 요법으로 전달될 때, 상승적 효과는 화합물이 순차적으로, 예컨대 별도의 정제, 알약 또는 캡슐로, 또는 별도의 주사기로 상이한 주사에 의해 투여되거나 전달될 때 얻어질 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 중에, 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되는 반면, 병용 요법에서는 둘 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다. 상승적 항암 효과는 조합의 개별 화합물의 예측되는 순수하게 부가 효과보다 더 큰 항암 효과를 나타낸다.
본 개시의 화합물 및 조성물의 환자에 대한 투여는 만약 존재한다면 독성을 고려하면서 화학요법의 투여를 위한 일반적인 프로토콜을 따를 것이다. 치료 사이클은 필요에 따라 반복될 것으로 예상된다. 또한 다양한 표준 치료법 또는 보조 암 치료법, 뿐만 아니라 수술적 개입이 기술된 활성 작용제(들)과 조합되어 적용될 수 있는 것으로 고려된다. 이들 치료법에는 한정하는 것은 아니지만 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 유전자 요법 및 수술이 포함된다.
일부 구체예에서, 본원에는 이온화 방사선 또는 하나 이상의 화학요법제와 조합된 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 이온화 방사선 또는 하나 이상의 화학요법제와 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 이온화 방사선 또는 하나 이상의 화학요법제와 순차적으로 투여된다.
특정 구체예에서, 본원에는 이온화 방사선 및 하나 이상의 화학요법제와 조합된 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 이온화 방사선 및 하나 이상의 화학요법제와 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 이온화 방사선 및 하나 이상의 화학요법제와 순차적으로 투여된다.
특정 구체예에서, 본원에는 이온화 방사선과 조합된 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 방사선은 1일당 약 2.5 Gy 미만, 또는 1일당 약 2.0 Gy, 또는 1일당 약 1.8 Gy, 또는 1일당 약 1.6 Gy, 또는 1일당 약 1.4 Gy, 또는 1일당 약 1.2 Gy의 용량으로 투여된다. 특정 구체예에서, 약 2.5 Gy 미만, 또는 약 2.0 Gy, 또는 약 1.8 Gy, 또는 약 1.6 Gy, 또는 약 1.4 Gy, 또는 약 1.2 Gy의 용량이 주당 약 5회 투여된다. 특정 구체예에서, 방사선은 1일당 약 2.5 Gy 미만, 또는 1일당 약 2.0 Gy, 또는 1일당 약 1.8 Gy, 또는 1일당 약 1.6 Gy, 또는 1일당 약 1.4 Gy, 또는 1일당 약 1.2 Gy의 용량으로 투여된다. 특정 구체예에서, 약 2.5 Gy 미만, 또는 약 2.0 Gy, 또는 약 1.8 Gy, 또는 약 1.6 Gy, 또는 약 1.4 Gy, 또는 약 1.2 Gy의 용량이 주당 약 6회 투여된다. 본원에 기술된 화합물 또는 조성물과 조합된 방사선을 투여함으로써, 전립선 특이적 화학적 전립선 절제술이 해로운 부작용, 예컨대 혈관과 신경의 파괴로 인한 수술적 전립선 절제술의 발기부전 및 요실금을 피하면서 달성될 수 있는 것으로 고려된다.
암 치료법에는 또한 화학적 및 방사선 기반 치료 둘 다와의 광벙위한 병용 요법이 포함될 수 있다. 병용 화학요법에는 시스플라틴, 에토포시드, 이리노테칸, 캠프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 탁소텔, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA®(게피티닙), TARCEVAR®(에를로티닙 염산염), EGFR에 대한 항체, GLEEVEC®(이마티닙), 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 시톡산, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌티오포스포라민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 독소루비신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드, 17α-에티닐에스트라다이올, 다이에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트라이암시놀론, 클로로트라이아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 류프롤리드, 플루타마이드, 토레미펜, 고세렐린, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미토크산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨케이드, 제발린, 트리세녹스, 젤로다, 비노렐빈, 포르피머, 얼비툭스®(세툭시맙), 리포소말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 이포스포미드, 리툭시맙, C225, 캠패트, 카보플라틴, 프로카르바진, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 캄토테신, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 니트로소우레아, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리코마이신, 미토마이신, 에토포시드(VP 16), 타목시펜, 랄록시펜, 에스트로겐 수용체 결합제, 파클리탁셀, 젬시타빈, 나벨빈, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 트랜스플래티눔, 5-플루오로우라실, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 메토트렉세이트, 또는 전술한 것들의 임의의 유사체 또는 유도체 변이체와 같은 화학요법제의 사용이 포함된다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 CDK 억제제(예컨대, CDK2, CDK4, CDK6 억제제, 또는 CDK 4/6 억제제)와 조합되어 투여된다.
DNA 손상을 유발하는 다른 요인, 예컨대 광범위하게 사용되어 온 방사선요법에는 일반적으로 감마선, X레이로 알려진 것, 및/또는 방사선 동위원소의 종양 세포로의 직접 전달이 포함된다. 마이크로파 및 UV 조사와 같은 DNA 손상 요인의 다른 형태가 또한 고려된다. 이들 요인은 모두 DNA, DNA의 전구체, DNA의 복제 및 복구, 및 염색체의 조립 및 유지에 대한 광범위한 손상에 영향을 미칠 가능성이 높다. X레이에 대한 투여량 범위는 장기간(예컨대, 3 내지 4주) 동안 50 내지 200 뢴트겐의 일일 투여량부터 2000 내지 6000 뢴트겐의 단일 용량까지 다양하다. 방사성 동위원소에 대한 투여량 범위는 광범위하게 달라지며, 동위원소의 반감기, 방출된 방사선의 강도 및 유형, 및 신생 세포에 의한 흡수에 따라 달라진다. 용어 "접촉된" 및 "노출된"은 세포에 적용될 때, 본원에서는 치료적 구성물 및 화학요법제 또는 방사성 치료제가 표적 세포로 전달되거나 표적 세포 내에서 직접 병치로 배치되는 과정을 기술하기 위해 사용된다. 세포 사멸 또는 정체를 달성하기 위하여, 두 작용제 모두 세포를 사멸시키거나 세포가 분열하는 것을 방지하기에 효과적인 조합된 양으로 세포에 전달된다.
면역요법은 일반적으로, 암세포를 표적화하여 파괴하기 위하여 면역 이펙터 세포 및 분자의 사용에 의존한다. 면역 이펙터는, 예를 들어, 종양 세포의 표면 상의 일부 마커에 특이적인 항체일 수 있다. 항체 단독으로는 치료법의 이펙터로서 작용하거나 항체는 세포 사멸에 실제로 영향을 주기 위해 다른 세포를 모집할 수 있다. 항체는 또한 약물 또는 독소(화학치료제, 방사성 뉴클레오타이드, 리신 A 사슬, 콜레라 독소, 백일해 독소, 등)에 콘쥬게이션될 수 있고 단순히 표적화제로서 작용할 수 있다. 대안적으로, 이펙터는 직접 또는 간접적으로 종양 세포 표적과 상호작용하는 표면 분자를 운반하는 림프구일 수 있다. 다양한 이펙터 세포에는 세포독성 T 세포 및 NK 세포가 포함된다.
그러므로, 면역요법은 유전자 요법과 함께 병용 요법의 일부로서 사용될 수 있다. 병용 요법에 대한 일반적인 접근법은 아래에서 논의된다. 일반적ㅇ로, 종양 세포는 표적화되기 쉬운, 즉, 다른 세포의 대부분에는 존재하지 않는 일부 마커를 포함해야 한다. 많은 종양 마커가 존재하며 이들 중 어느 것이든지 본 개시의 맥락에서 표적화에 적합할 수 있다. 일반적인 종양 마커에는 암배아 항원, 전립선 특이 항원, 요종양 관련 항원, 태아 항원, 티로시나제(p97), gp68, TAG-72, HMFG, 시알릴 루이스 항원, MucA, MucB, PLAP, 에스트로겐 수용체, 라미닌 수용체, erb B 및 p155가 포함된다.
또 다른 구체예에서, 이차 치료는 치료적 폴리뉴클레오타이드가 제1 화학요법제 전에, 후에, 또는 동시에 투여되는 2차 유전자 요법이다. 유전자 생성물을 암호화하는 벡터와 함께 화학요법제의 전달은 표적 조직에 대해 조합된 항-과증식 효과를 가질 것이다.
암을 가진 사람의 대략 60%가 예방, 진단 또는 병기 결정, 치유 및 완화 수술을 포함하는 일부 유형의 수술을 받을 것이다. 치유적 수술은 다른 치료법, 예컨대 본 개시의 치료, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 유전자 요법, 면역요법 및/또는 대체 요법과 함께 사용될 수 있는 암 치료이다. 치유적 수술에는 암성 조직의 전부 또는 일부가 물리적으로 제거되고/거나, 절제되고/거나, 파괴되는 절제가 포함된다. 종양 절제는 종양의 적어도 일부의 물리적 제거를 지칭하다. 종양 절제 외에, 수술에 의한 치료에는 레이저 수술, 냉동 수술, 전기 수술, 및 현미경 제어 수술(모스 수술)이 포함된다. 본 개시는 표재성 암, 전암, 또는 부수적 양의 정상 조직의 제거와 함께 사용될 수 있는 것이 추가로 고려된다.
본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 투여는 몇 분 내지 몇 주의 범위의 간격으로 다른 항암제 또는 치료에 선행되거나 뒤따를 수 있다. 다른 항암제 및 발현 구성물이 별도로 적용되는 구체예에서, 당업자는 일반적으로 각각의 전달 시점 사이에 상당한 시간이 경과하지 않는 것을 확실하게 하여 작용제 및 발현 구성물이 세포에 대해 유익하게 조합된 효과를 발휘할 수 있게 할 것이다. 예를 들어, 그러한 경우에, 당업자는 세포, 조직 또는 유기체를 활성제(들)와 2, 3, 4 또는 그 이상의 방식으로 실질적으로 동시에(즉, 약 1분 미만 내에) 접촉시킬 수 있는 것으로 고려된다. 다른 측면으로, 하나 이상의 작용제는 활성제(들)의 투여 전 및/또는 후에 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 20분 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 12시간, 약 15시간, 약 18시간, 약 21시간, 약 24시간, 약 28시간, 약 31시간, 약 35시간, 약 38시간, 약 42시간, 약 45시간, 내지 약 48시간 또는 그 이상의 시간 내에 투여될 수 있다. 특정한 다른 구체예에서, 작용제는 활성제(들)의 투여 전 및/또는 후에 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 8일, 약 9일, 약 12일, 약 15일, 약 16일, 약 18일, 약 20일, 내지 약 21일 이내에 투여될 수 있다. 일부 상황에서, 치료 기간을 상당히 연장시키는 것이 바람직할 수 있지만, 각각의 투여 사이에 몇 주(예컨대, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 6, 또는 약 8주 또는 그 이상)가 지나간다.
키트
본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 포함하는 항암 효과를 달성하기 위해 사용하기 위한 키트가 제공된다. 특정 구체예에서, 키트는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 단위 용량 및 그것을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 특정 측면에, 키트는 항암 요법에 적합한 제2 약물, 또는 추가의 항암 요법(예컨대 방사선 또는 유전자 요법)을 공동 투여하기 위한 지침을 추가로 포함한다. 또 다른 측면으로, 항암 효과를 달성하기 위해 사용하기 위한 키트는 저용량(예컨대, 약 500 mg/일 미만, 또는 약 400 mg/일 미만, 또는 약 300 mg/일 미만, 또는 약 200 mg/일 미만)의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물 및 항암 요법에 적합한 제2 약물을 포함한다. 또한 또 다른 변형으로, 항암 효과를 달성하기 위해 사용하기 위한 키트는 고용량(예컨대, 약 500 mg/일보다 많음)의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물 및 항암 요법에 적합한 제2 약물을 포함한다.
의약의 제조 방법
개시의 추가 측면으로, 의약의 제조에서 본원에 기술된 화합물 및 조성물의 용도가 제공된다. 특히, 적어도 부분적으로, 예컨대 하나 이상의 위상이성질화효소의 억제에 의해 DNA 복구 및/또는 이식 활성화를 차단함으로써 매개될 수 있는 암, 또는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조가 제공된다. 추가로, 본원에 기술된 화합물의 제약학적 조성물은 또한, 적어도 부분적으로, 하나 이상의 위상이성질화효소의 억제에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위해 의도된다.
번호로 표시된 구체예
구체예 1: 식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:
A1-(L1-B1)m' I
A1-L1-(B1)m' II
A1-L1-B1 III
식에서:
A1은 위상이성질화효소 억제제 또는 그것의 유사체이고;
m'는 1, 2 또는 3이며;
각각의 B1은 독립적으로 핵 수용체 표적화 에피토프이고; 그리고
L1은 연결 모이어티이다.
구체예 2: 구체예 1의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염으로서, A1이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물:
또는 ;
식에서 물결선은 -L1-B1에 대한 부착점을 나타낸다.
구체예 3: 구체예 1 또는 2의 화합물로서, m'가 1인 것인 화합물.
구체예 4: 식 IA의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:
식에서:
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, -OR15, -SR15, -NR15R16, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -OC(=O)R15, -C(=O)NR15R16, -NR15C(=O)R16, -NR15C(=O)OR16, -S(=O)1-2R15, -S(=O)1-2NR15R16, -NR15S(=O)1-2R16, -Si(R15)3, 또는 -C=NOR15이고, R1, R2, R3 및 R4의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R3 및 R4는 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -OR17, -SR17, -SF5, -NR17R18, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R17, -C(=O)OR17, -OC(=O)OR17, -OC(=O)R17, -C(=O)NR17R18, -OC(=O)NR17R18, -NR7C(=O)NR17R18, -S(=O)1-2R17, -S(=O)1-2NR17R18, -NR17S(=O)1-2R18, -NR17S(=O)1-2NR17R18, -NR17C(=O)R18, -NR17C(=O)OR18, -Si(R17)3, 또는 -C=NOR17이며, R10의각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이며, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 독립적으로 치환되거나; 또는 R15 및 R16은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 그리고
각각의 R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이며, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
하나 이상의 원자(예컨대, 수소, 메틸, 하이드록시, 등)는 선택적으로 본원에서 정의된 연결 모이어티(예컨대, -L1-B1)를 통해 적어도 하나의 핵 수용체 표적화 에피토프(들)에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체된다.
구체예 5: 식 IB의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:
식에서:
R1은 수소 또는 -L1-B1이고;
R2는 수소, NH2, NO2, 또는 -L1-B1이며;
R3은 수소, 할로, 메틸, 메톡시, 또는 -L1-B1이고;
R4는 수소, 할로, 메틸, 또는 메톡시이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성하며;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-이고; 그리고
Z는 결합 또는 O이다.
구체예 6: 구체예 5의 화합물로서, R1, R2 또는 R3 중 하나만이 -L1-B1인 것인 화합물.
구체예 7: 구체예 5의 화합물로서, R2는 -L1-B1인 것인 화합물.
구체예 8: 구체예 5의 화합물로서, R3은 -L1-B1인 것인 화합물.
구체예 9: 임의의 선행 구체예의 화합물로서, L1은 식:
-Y10-(CH2)n'-Y20-(CH2)p'-Y30-의 것인 화합물:
식에서 Y10, Y20, 및 Y30의 각각은 독립적으로 결합, 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌, -CR110R120-, -NR110-, -O-, -S(O)0-2-, -NR110C(O)-, -C(O)NR110-, -NR110S(O)2-, -S(O)2NR110-, -CR120=N-NR110-, -NR110-N=CR120-, 또는 -C(O)-이고;
각각의 R110은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
각각의 R120은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
n' 및 p'는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
구체예 10: 임의의 선행 구체예의 화합물로서, L1이 비-생체절단성 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
구체예 11: 임의의 선행 구체예의 화합물로서, L1이 선택적으로 치환된 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌인 것인 화합물.
구체예 12: 임의의 선행 구체예의 화합물로서, L1이 선택적으로 치환된 C4-7 원자 알킬렌, 선택적으로 치환된 C4-7 원자 헤테로사이클릴렌, 또는 선택적으로 치환된 C4-7 원자 헤테로알킬렌을 포함하는 것인 화합물.
구체예 13: 임의의 선행 구체예의 화합물로서, L1이 선택적으로 치환된 C4-10 원자 헤테로알킬렌인 것인 화합물.
구체예 14: 임의의 선행 구체예의 화합물로서, L1이 CH2 및 각각이 NH, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 헤테로원자, 및 선택적으로 하나의 C=O를 함유하는 4-7 원자 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 연결 모이어티인 것인 화합물.
구체예 15: 임의의 선행 구체예의 화합물로서, 연결 모이어티가 다음 식의 것인 화합물:
또는 ,
식에서 "*" 및 물결선은 공유 결합을 나타낸다.
구체예 16: 임의의 선행 구체예의 화합물로서, 화합물이 원래의 비변형 위상이성질화효소 억제제에서 관찰된 것과 비슷한 생물학적 활성을 유지하는 것인 화합물.
구체예 17: 임의의 선행 구체예의 화합물로서, 화합물이 약 5,000 nM 미만의 IC50으로 위상이성질화효소를 억제하는 것인 화합물.
구체예 18: 임의의 선행 구체예의 화합물로서, 화합물이 위상이성질화효소 I에 결합하는 것인 화합물.
구체예 19: 임의의 선행 구체예의 화합물로서, 화합물이 다음으로부터 유래된 핵 수용체 표적화 에피토프, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 또는 그것들의 유사체를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 수소 원자는 선택적으로 연결 모이어티를 통해 A1에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체되는 것인 화합물:
.
구체예 20: 표 1에서 제공된 화합물 1, 2, 3, 4, 또는 5, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
구체예 21: 임의의 선행 구체예에서와 같은 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
구체예 22: 구체예 21의 제약학적 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
구체예 23: 구체예 21의 방법으로서, 투여는 경구 투여를 포함하는 것인 방법.
구체예 24: 구체예 21의 방법으로서, 추가의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
구체예 25: 구체예 24의 방법으로서, 추가의 화학요법제가 시스플라틴 또는 에토포시드, 이리노테칸, 캠프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 탁소텔, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, 게피티닙, 에를로티닙 염산염, EGFR에 대한 항체, 마티닙, 인트론, 시타라빈, 아드리아마이신, 시톡산, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌티오포스포라민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 독소루비신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드, 17α-에티닐에스트라다이올, 다이에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트라이암시놀론, 클로로트라이아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 류프롤리드, 플루타마이드, 토레미펜, 고세렐린, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미토크산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 카페시타빈, 드롤록시펜헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨케이드, 제발린, 트리세녹스, 젤로다, 비노렐빈, 포르피머, 세툭시맙, 리포소말, 티오테파, 알트레타민, 트라스투주맙, 레르토졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 리툭시맙, C225, 캠패트, 카보플라틴, 프로카르바진, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 캄토테신, 멜팔란, 부술판, 니트로소우레아, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리코마이신, 미토마이신, 에토포시드(VP 16), 랄록시펜, 에스트로겐 수용체 결합제, 파클리탁셀, 젬시타빈, 나벨빈, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 트랜스플래티눔, 및 메토트렉세이트, 또는 그것들의 유사체 또는 유도체인 것인 방법.
구체예 26: 구체예 22-25 중 어느 하나의 방법으로서, 환자에게 방사선요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
구체예 27: 구체예 22-26 중 어느 하나의 방법으로서, 암이 BRCA 양성 암인 것인 방법.
구체예 28: 구체예 22-27 중 어느 하나의 방법으로서, 암이 고형 암인 것인 방법.
구체예 29: 구체예 22-28 중 어느 하나의 방법으로서, 암이 B 세포에 영향을 미치는 암인 것인 방법.
구체예 30: 구체예 22-29 중 어느 하나의 방법으로서, 암이 간암,　흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 윌름즈 종양, 자궁경부 암종, 고환 암종, 연조직 육종, 만성 림프구성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 원발성 거대글로불린혈증, 방광 암종, 만성 과립구성 백혈병, 원발성 뇌 암종, 악성 흑색종, 소세포 폐 암종, 위 암종, 결장 암종, 악성 췌장 인슐린증, 악성 유암종 암종, 융모막암종, 균상 식육종, 두경부 암종, 골성 육종, 췌장 암종, 급성 과립구성 백혈병, 털세포 백혈병, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 과증식, 신세포 암종, 자궁내막 암종, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 부신 피질 암종, 피부암,　융모성 신생물, 또는 전립선 암종인 것인 방법.
구체예 31: 구체예 22의 방법으로서, 암이 신경모세포종, 뇌간 신경교종, 유잉 암종, 비소세포 폐암, 대장암, 유방암, 비호지킨 림프종, 자궁내막암, 또는 희소돌기아교세포종인 것인 방법.
구체예 32: 구체예 21의 제약학적 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경 유전 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
구체예 33: 구체예 32의 방법으로서, 신경 유전 질환 또는 장애는 엔젤만 증후군인 것인 방법.
실시예
개시는 다음의 실시예에 의해 추가로 예시된다. 아래의 실시예는 제한적이지 않으며 단순히 개시의 다양한 측면을 나타낸다. 본원에 개시된 구조 내의 실선 및 점선 쐐기는 상대적인 입체화학을 예시하며, 절대적 입체화학은 구체적으로 언급되거나 기술된 경우에만 묘사된다.
본원에 기술된 임의의 화합물, 식, 또는 임의의 하위식의 구조를 갖는 화합물은 기술분야에 숙련된 사람들에게 공지된 표준 합성 기법을 사용하여 합성될 수 있다. 본 개시의 화합물은 일반적인 방법 또는 합성예에서 제시된 일반적인 합성 과정을 사용하여 합성될 수 있다.
화합물의 특정한 거울상 이성질체를 얻는 것이 바람직한 경우에, 이것은 거울상 이성질체를 분리하거나 분해하기 위한 임의의 적합한 종래 과정을 사용하여 상응하는 거울상 이성질체의 혼합물로부터 달성될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 부분입체 이성질체 유도체는 거울상 이성질체, 예컨대, 라세미 혼합물, 및 적절한 키랄 화합물의 혼합물의 반응에 의해 생성될 수 있다. 그런 후 부분입체 이성질체는 임의의 편리한 수단에 의해, 예를 들어 결정화 및 원하는 거울상 이성질체 회수에 의해 분리될 수 있다. 또 다른 분해 과정에서, 라세미 혼합물은 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 원한다면 기술된 과정 중 하나로 적절한 키랄 중간체를 사용함으로써 특별한 거울상 이성질체가 얻어질 수 있다.
화합물의 특정 이성질체를 얻거나 또는 달리 반응 생성물을 정제하는 것이 바람직한 경우에 크로마토그래피, 재결정화 및 다른 종래의 분리 과정을 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용할 수 있다.
합성 과정
실시예 1
(S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-(3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)헥사노일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 1)의 합성
단계 1: 에틸 6-(3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)헥사노에이트의 제조: DMF(200 mL) 중의 3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페놀(776 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량) 및 에틸 6-브로모헥사노에이트(600 mg, 2.2 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 K2CO3(550 mg, 4.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 분석에 의해 모니터링하였다. 완료시, 혼합물을 빙냉수(30 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 식염수로 세척하고(20 mL x 4), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 생성물을 얻고 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(900 mg, 85%).
단계 2: 6-(3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)헥산산의 제조: MeOH(10 mL) 중의 에틸 6-(3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)헥사노에이트(265 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH.H2O(95 mg, 2.5 mmol, 5.0 당량) 및 물(2 mL)을 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC 분석에 의해 모니터링하였다. 완료시, 혼합물을 농축하고 수성 시트르산(20 mL)으로 pH 약 3으로 산성화하고 DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 식염수로 세척하고(20 mL x 4), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 표제 화합물을 얻었고(150 mg, 60%) 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-(3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)헥사노일)피페라진-1-카르복실레이트(1)의 제조: DMF(5 mL) 중의 6-(3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)헥산산(125 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 HATU(141 mg, 0.37 mmol, 1.5당량)를 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol, 2.0 당량) 및 (S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-4l4-피페라진-1-카르복실레이트(150 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 빙냉수(30 mL)로 희석하고 DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 식염수로 세척하고(20 mL x 4), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 생성물을 얻고 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었고 다시 이것을 아세톤/n-펜탄(1:5)으로 분쇄하고 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다(22 mg, 6%). LCMS: 989.5 [M+H]+; 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.52(s, 1H), 8.19(d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.01(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 9.2, 2.2 Hz, H), 7.38(d, J = 7.0 Hz, 1H) 7.32(s, 1H), 7.17(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-6.88(m, 2H), 6.64(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.53(s, 1H), 5.44(s, 2H), 5.34(s, 2H), 5.12(m, 1H), 4.04-3.90(m, 2H), 3.69-3.45(m, 10H), 3.26-2.56(m., 6H), 2.21-2.45(m, 3H), 1.98-1.43(m, 8H), 1.29(t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.22-1.03 　(m, 6H), 0.88(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 2
(S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-(3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)헥실)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 2))의 합성
단계 1: 6-(3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)헥산-1-올의 제조: DMF(10 mL) 중의 3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페놀(776 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량) 및 6-브로모헥산-1-올(396mg, 2.2 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 K2CO3(552 mg, 4.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 분석에 의해 모니터링하였다. 완료시, 반응 혼합물을 빙냉수(30 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 식염수로 세척하고(20 mL x 4), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 생성물을 얻고 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(800 mg, 82%).
단계 2: 6-(3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)헥산알의 제조: DCM(50 mL) 중의 6-(3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)헥산-1-올(489 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DMP(510 mg, 1.2 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 티오황산 나트륨 용액으로 세척하고(20 mL x 2), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 생성물을 얻었고 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-(3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)헥실)피페라진-1-카르복실레이트(2)의 제조: IPA(20 mL) 중의 (S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-4l4-피페라진-1-카르복실레이트(240 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량) 및 6-(3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)헥산알(389 mg, 0.8 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에 아세트산(0.1 mL)을 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 나트륨 시아노수소화붕소(49 mg, 0.8 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS 분석에 의해 모니터링하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)으로 희석하고 DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 식염수로 세척하고(20 mL x 4), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 생성물을 얻고 이것을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(72 mg, 18%). LCMS: 975.4 [M+H]+; 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.53(s, 1H), 8.18(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-7.05(m, 2H), 6.66(d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 5.44(s, 2H), 5.34(s, 2H), 5.12(m, 1 H), 3.96(m, 2H), 3.67-3.48(m, 6H), 3.19(d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.86-2.20(m, 8H), 1.79-1.20(m, 16H), 1.16(m, 2H), 1.11(s, 2H), 1.04(d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 3
(S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥사노일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 3)의 합성
단계 1: (S)-1-(tert-부틸) 4-(4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일) 피페라진-1,4-다이카르복실레이트의 제조: THF(10 mL) 중의 7-에틸-10-하이드록시캄토테신(0.50 g, 1.27 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DIPEA(0.34 mL, 1.91 mmol, 1.5 당량)를 첨가한 후 이어서 p-니트로 클로로포르메이트(0.30 g, 1.53 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 그런 후 반응을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 완료시, 혼합물을 감압 하에 증발시켜서 미정제물을 얻은 후 다이에틸 에테르로 처리하여 미정제 잔류물(700 mg)을 얻고 이것을 DCM(15 mL)에 용해시킨 후 DMAP(153 mg, 1.25 mmol, 1.0 당량) 및 N-Boc 피페라진(467 mg, 2.5 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 그런 후 반응을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 완료시, 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석한 후 이어서 식염수로 세척하였다(2 x 50 mL). 그런 후 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜서 미정제 잔류물을 얻고 이것을 콤비플래시(CombiFlash) 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(300 mg, 39%).
단계 3: (S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 피페라진-1-카르복실레이트 트라이플레이트의 제조: DCM(5 ML) 중의 (S)-1-(tert-부틸) 4-(4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일) 피페라진-1,4-다이카르복실레이트(0.30 g, 0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 0℃에서 적하방식으로 첨가하였다. 그런 후 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 물질을 그런 후 감압 하에 증발시켜서 미정제 생성물을 얻고 이것을 다이에틸 에테르로 분쇄함(2 x 25 mL)으로써 정제하여 표제 화합물을 얻었다(220 mg, 90%).
단계 4: (S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥사노일)피페라진-1-카르복실레이트(3)의 제조: DMF(5 mL) 중의 6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥산산(0.26 g, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 HATU(0.22 g, 5.8 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 그런 후 반응을 0℃에서 10분 동안 교반되도록 하였다. DMF(5 mL) 및 DIPEA(0.2 mL, 11.7 mmol, 3.0 당량)에 용해시킨 (S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 피페라진-1-카르복실레이트 트라이플레이트(0.2 g, 3.9 mmol, 1.0 당량)를 반응 물질에 0℃에서 적하 방식으로 첨가하였다. 그런 후 반응을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 완료시, 반응을 DCM(50 mL)으로 희석하고 이어서 빙냉수로 세처하였다(2 x 50 mL). 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜서 미정제 잔류물을 얻고 이것을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(76 mg, 18%). LCMS: 1062 [M+H]+; 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.19(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.70(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 6.99(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.48-6.67(m, 3H), 5.67(s, 1H), 5.44(s, 2H), 5.35(s, 2H), 4.40(m, 1H) 3.58(m, 8H), 3.21(dd, J = 16.0, 7.24 Hz, 5H), 2.83(s, 6H), 2.60-2.71(m, 3H), 2.34(d, J = 9.6 Hz, 4H), 2.06-2.15(m, 3H), 2.00(s, 3H), 1.83-1.93(m, 4H), 1.75(s, 3H), 1.70(m, 3H), 1.54(m, 4H), 1.29(t, J = 7.7 Hz, 7H), 0.88(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 4
(S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 4)의 합성
단계 1: (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸(6-옥소헥실)아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트의 제조: DCM(20 mL) 중의 (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-11-(4-((6-하이드록시헥실)(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(281 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DMP(424 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)를 첨가한 후 이어서 물(18 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 티오황산 나트륨 용액으로 세척하고(20 mL x 2), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 생성물을 얻고 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)피페라진-1-카르복실레이트(4)의 제조: IPA(5 mL) 중의 (S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-4l4-피페라진-1-카르복실레이트 트라이플레이트(120 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량) 및 (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸(6-옥소헥실)아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(224 mg, 0.4 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에 아세트산(0.05 mL)을 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 나트륨 시아노수소화붕소(25 mg, 0.4 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS 분석에 의해 모니터링하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)으로 희석하고 DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 식염수로 세척하고(20 mL x 4), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 생성물을 얻고 이것을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(12 mg, 6%). LCMS: 1049.0 [M+H]+; 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.18(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67(d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 6.98(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.46-6.70(m, 3H), 5.67(s, 1H), 5.44(s, 2H), 5.34(s, 2H), 4.39(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.04-3.27(m, 6H), 2.8-2.62(m, 8H), 2.27-1.23(m, 36H), 0.88(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 5
(S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 5)의 합성
단계 1: (S)-1-(tert-부틸) 4-(10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일) 피페라진-1,4-다이카르복실레이트의 제조: 무수 THF(100 mL): DCM(100 mL) 중의 토포테칸 염산염(2 g, 4.75 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DCM(15 ml)에 용해된 DIPEA(3.3 mL, 19 mmol, 4.0 당량) 및 트라이포스겐(2.8 g, 9.5 mmol, 2.0 당량)을 0℃에서 적하방식으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 이어서 DCM(15 mL)에 용해된 N-Boc 피페라진(1.32 g, 7.12 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료시, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 DCM으로 추출하였다(50 mL x 5). 조합된 유기층을 포화 NaHCO3(50 mL), 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 얻었다(0.35 g, 12%).
단계 2: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 피페라진-1-카르복실레이트 트라이플레이트의 제조: DCM(5 mL) 중의 (S)-1-(tert-부틸) 4-(10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일) 피페라진-1,4-다이카르복실레이트(0.35 g, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 0℃에서 적하 방식으로 첨가하고 결과적으로 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료시, 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이것을 다이에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다(0.28 g, 95%).
단계 3: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)피페라진-1-카르복실레이트(5)의 제조: MeOH(12 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 피페라진-1-카르복실레이트 트라이플레이트(0.25 g, 0.46 mmol, 1.0 당량) 및 (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸(6-옥소헥실)아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(0.28 g, 0.50 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 아세트산(0.2 ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후 나트륨 시아노수소화붕소(0.058 g, 0.92 mmol, 2.0 당량)를 혼합물에 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS 분석에 의해 모니터링하였다. 완료시, 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 DCM으로 추출하였다(30 mL x 3). 조합된 유기층을 포화 NaHCO3(20 mL), 물(20 mL), 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제물을 얻고 이것을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.01 g, 2%). LCMS: 1078 [M+H] +; 1 H NMR(500 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.94(s, 1H), 8.11(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 6.99(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.59(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.55(s, 1H), 5.68(s, 2H), 5.43(s, 4H), 5.32(s, 4H), 4.40(d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75(s, 4H), 3.70(s, 4H), 3.46(s, 4H), 3.25(s, 2H), 2.82(s, 6H), 2.43-0.81(m, 32H), 0.24(s, 3H).
실시예 6
(S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-(4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로벤즈아미도)헥실)피페라진-1-카르복실레이트( 화합물 6 )의 제조
단계 1: 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-(6-하이드록시헥실)벤즈아미드의 제조
DMF(5 mL) 중의 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로벤조산(0.9 g, mmol, 2.0 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 HATU(1.14 g, 3.0 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 DIPEA(1.67 mL, 10.0 mmol, 5.0 당량) 및 6-아미노헥산-1-올(284 mg, 2.4 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수(30 mL)로 희석하고 DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 식염수 용액으로 세척하고(20 mL x 4), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 생성물을 얻고 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(700 mg, 63.5%). LCMS: 551.3 [M+H]+.
단계 2 : 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-(6-옥소헥실)벤즈아미드의 제조
DCM(20 mL) 중의 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-(6-하이드록시헥실)벤즈아미드(275 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DMP(255 mg, 0.6 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그런 후 DCM(50 mL)으로 희석하고 티오황산 나트륨 용액으로 세척하고(20 mL x 2), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 생성물을 얻고 그것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: 549.4 [M+H]+.
단계 3: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-(4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로벤즈아미도)헥실)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 6 ) 의 제조
메탄올(10 mL) 중의 화합물 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-(6-옥소헥실)벤즈아미드(225 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량) 및 INT-1(315 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 아세트산(0.2 mL)을 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 나트륨 시아노수소화붕소(126 mg, 2.0 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS 분석에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)으로 희석하고 DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 식염수 용액으로 세척하고(20 mL x 4), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 생성물을 얻었고 이것을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(18 mg, 3.4%)(포르메이트 염).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.94(s, 1H), 8.48(br s, 2H), 8.40(d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.11(d, J = 9.65 Hz, 2H), 7.76(s, 1H), 7.63(d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.43(d, J = 10.96 Hz, 1H), 7.34(s, 2H), 6.54(br s, 1H), 5.43(s, 2H), 5.31(s, 2H), 3.75(br s, 4H), 3.48(br s, 3H), 2.34(d, J = 13.59 Hz, 6H), 2.20(s, 6H), 1.85(d, J = 14.03 Hz, 2H), 1.54(s, 8H), 1.36(br s, 4H), 1.23(br s, 2H), 0.89(t, J = 7.24 Hz, 3H). LCMS:1067 [M+H]+.
실시예 7
N -((1 r ,4 r )-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-4-((5-(((S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일)옥시)펜틸)옥시)벤즈아미드(( 화합물 7 )의 제조
단계 1a: 메틸 4-(5-브로모펜틸옥시)벤조에이트의 제조
아세토니트릴(80 mL) 중의 메틸 4-하이드록시벤조에이트(8 g, 52.63 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 K2CO3(21.7 g, 157.8 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1,5-다이브로모펜탄(24.0 g, 105.2 mmol, 2.0 당량)을 그런 후 첨가하고 결과적으로 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 H2O(150 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(200 mL x 2). 조합된 유기층을 물(100 mL x 3), 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜서 미정제물을 얻었고 이것을 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(11.5 g, 73%). LCMS: 301[M+H]+.
단계 1: 4-(5-브로모펜틸옥시)벤조산의 제조
THF:MeOH(30 mL:15 mL) 중의 메틸 4-(5-브로모펜틸옥시)벤조에이트(6.6 g, 22.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 H2O(5 mL)에 용해된 LiOH.H2O(9.0 g, 220.0 mmol, 10 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 얻어진 잔류물을 2N-HCl 산(pH 약 3)을 사용하여 빙냉 조건에서 산성화하여 침전을 형성하였고 그런 후 이것을 부흐너 깔때기 상에서 여과하여 표제 화합물을 얻었다(5 g, 79%). LCMS: 287.0 [M+H]+.
단계 2: 4-(5-브로모펜틸옥시)-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4- 시아노 페녹시)사이클로헥실)벤즈아미드의 제조
DMF(15 mL) 중의 4-(5-브로모펜틸옥시)벤조산(1.5 g, 5.24 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 HATU(2.3 g, 6.29 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후 DIPEA(4.8 mL, 26.22 mmol, 5.0 당량) 및 4-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실옥시)-2-클로로벤조니트릴 염산염(1.4 g, 5.24 mmol, 1.0 당량)을 연속적으로 첨가하고 결과적으로 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 빙냉수(30 mL)로 희석하고 얻어진 침전물을 부흐너 깔때기 상에서 여과하고, 물(100 mL), n-펜탄(100 mL)으로 세척하여 표제 생성물을 얻었다(2 g, 74%). LCMS: 519 [M+H]+.
단계 3: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-4-((5-(((S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)옥시)펜틸)옥시)벤즈아미드(화합물 7)의 제조
DMF(8 mL) 중의 토포테칸 염산염(0.45 g, 0.98 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(0.640 g, 1.96 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그런 후 TBAI(0.072 g, 0.19 mmol, 0.2 당량) 및 4-(5-브로모펜틸옥시)-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)벤즈아미드(2.04 g, 3.93 mmol, 4.0 당량)를 혼합물에 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 70℃에서 30분 봉안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 빙냉수(30 mL)로 희석하고 얻어진 침전물을 부흐너 깔때기 상에서 여과하여 미정제 잔류물을 얻었고 이것을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.065 g, 7%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.80 - 8.78(m, 1H), 8.12 - 8.09(m, 2H),7.90 - 7.60(m, 3H), 7.41 - 7.38(m., 1H), 7.29(s, 1H), 7.14(d, J = 8.77 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.33 Hz, 2H), 6.49(s, 1H), 5.51 - 5.43(m, 2H), 5.29 - 5.27(m, 2H), 4.55 - 5.52(m., 2H), 4.24 - 4.22(m, 2H), 4.09 - 4.06(m, 2H), 3.85 - 3.82(m., 3H), 2.34 - 2.32(m, 2H), 2.2 - 2.18(m, 4H), 2.13 - 2.11(m, 1H), 2.07 - 1.87(m, 6 H), 1.77 - 1.75(m, 2H), 1.69 - 1.67(m, 2H), 1.51(d, J = 7.89 Hz, 3H), 1.24(m, 2H), 0.88(t, J= 7.45 Hz, 3H). LCMS: 860 [M+H]+.
실시예 8
(S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일 4-(6-(((5 R ,8 S ,9 R ,10 R ,13 R ,14 R ,17 R )-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-17-일)옥시)헥실)피페라진-1-카르복실레이트( 화합물 8 )의 제조
단계 1: (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6-하이드록시헥실옥시)-10,13-다이메틸테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3(2H)-온의 제조
THF(21 mL), 물(4.0 mL) 중의 (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸헥사데카하이드로스피로[사이클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]다이옥소lan]-17-올(0.86 g, 1.66 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 6 N-HCl(13 mL)을 실온에서 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(50 mL)(pH 약 8)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3(50 mL)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜서 원하는 생성물을 얻었다(0.7 g, 42%). LCMS: 391.5 [M+H]+.
단계 2: 6-((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일옥시)헥산알의 제조
DCM(10 ml) 중의 (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸헥사데카하이드로스피로[사이클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]다이옥소lan]-17-올(0.70 g, 1.61 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DMP(1.39 mL, 2.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜서 원하는 생성물을 얻었다(0.60 g, 99.99%). LCMS: 389.30 [M+H]+.
단계 3: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-(((5R,8S,9R,10R,13R,14R,17R)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)헥실)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 8)의 제조
메탄올(10 mL) 중의 6-((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일옥시)헥산알(0.70 g, 1.80 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 토포테칸(0.60 g, 1.80 mmol, 1.0 당량) 및 아세트산(0.2 mL)을 0℃에서 1시간 동안 첨가한 후, NaBH3CN(0.18 g, 3.60 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(100 mL)으로 염기성화하고 DCM(200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물(200 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜서 미정제물을 얻었다. 그런 후 미정제물을 콤비플래시[실리카겔 100-200 메시, 용출-DCM 중의 0-6% MeOH]에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(0.20 g, 13%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.95(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.11(d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 6.52(s, 1H), 5.43(s, 2H), 5.32(br s, 2H), 3.76(br s, 2H), 3.70(br s, 2H), 3.47(br s, 2H), 3.38(br s, 1H), 2.26(br s, 1H), 2.20 - 1.16(d, 37H), 0.97(s, 3H), 0.89(t, J=7.24 Hz, 4H), 0.79 - 0.56(m, 4H). LCMS: 907.19 [M+H]+.
실시예 9
(11 R ,13 S ,17 R )-17-아세틸-11-(4-((6-(4-(((S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일)옥시)피페리딘-1-일)헥실)(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-17-일 아세테이트( 화합물 9 )의 제조
단계 1: tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DCM(200 mL) 중의 4-하이드록시피페리딘(10 g, 99.01 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Boc 무수물(25.5 g, 118.8 mmol, 1.2 당량) 및 TEA(16.52 mL, 118.8 mmol, 1.2 당량)를 연속적으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고 DCM으로 추출하였다(30 mL x 3). 조합된 유기층을 물(100 mL), 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다(19 g, 95% 수율). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.91-3.79(m, 3H), 3.08-3.00(m, 2H), 1.90-1.81(m, 2H), 1.51-1.41(m, 11H).
단계 2: tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DCM(200 mL) 중의 N-Boc-4-하이드록시피페리딘(19 g, 94.52 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 트라이페닐포스핀(32.2 g, 122.8 mmol, 1.3 당량) 및 이미다졸(10.2 g, 151.2 mmol, 1.6 당량)을 첨가한 후 요오드(23.81 g, 94.5 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 그런 후 결과적으로 생성된 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하고 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 다이에틸 에테르(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(300 mL), 및 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 잔류물을 얻었고 이것을 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(13.9 g, 47% 수율). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 4.43(m, 1H), 3.57(dt, J = 3.6, 13.6 Hz, 2H), 3.26(dt, J = 6.0, 3.6 Hz, 2H), 2.01(m, 4H), 1.44(s, 9H).
단계 3: (S)-tert-부틸 4-((10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF(25 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온(3 g, 6.55 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(4.26 g, 13.11 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후 TBAI(0.484 g, 1.31 mmol, 0.2 당량) 및 tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트(8.2 g, 26.22 mmol, 4.0 당량)를 연속적으로 혼합물에 첨가하고 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 빙냉수로 퀀칭하고 얻어진 침전물을 부흐너 깔때기 상에서 여과하고, H2O(100 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 미정제 잔류물을 얻었고 이것을 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.65 g, 15%). LCMS: 605 [M+H]+.
단계 4: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-9-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온의 제조
DCM(8 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4-((10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.65 g, 1 mmol)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 0℃에서 서서히 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 잔류물을 얻었고 이것을 다이에틸 에테르로 분쇄하여(10 mL x 2) 표제 화합물을 얻었다(0.35 g, 64%). LCMS: 505 [M+H]+.
단계 5: ((11R,13S,17R)-17-아세틸-11-(4-((6-(4-(((S)-10-((다이메틸아미노) 메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-9-일)옥시)피페리딘-1-일)헥실)(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(화합물 9)의 제조
무수 메탄올(12 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-9-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온(0.30 g, 0.48 mmol, 1.0 당량) 및 (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸(6-옥소헥실)아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(0.804 g, 1.44 mmol, 3.0 당량)의 교반된 용액에 아세트산(0.2 ml)을 실오에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그런 후 나트륨 시아노수소화붕소(0.06 g, 0.96 mmol)를 서서히 첨가하고 결과적으로 생성된 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 DCM으로 추출하였다(30 mL x 3). 조합된 유기층을 포화 NaHCO3(20 mL), 물(20 mL), 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 잔류물을 얻었고 이것을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(25 mg, 4%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.80(s, 1H), 8.18 - 8.01(m, 1H), 7.93 - 7.69(m, 1H), 7.29(s, 1H), 6.97(d, J = 8.55 Hz, 2H), 6.58(d, J = 8.55 Hz, 2H), 6.50(s, 2H), 5.66(s, 1H), 5.42(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.39(d, J = 6.80 Hz, 2H), 4.28(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.27 - 3.16(m, 3H), 2.82(s, 7H), 2.74 - 2.64(m, 9H), 2.38 - 2.25(m, 8H), 2.25 - 2.12(m, 13H), 2.05 - 1.93(m, 6H), 1.93 - 1.76(m, 3H), 1.76 - 1.55(m, 2H), 1.41(m, 1H), 0.88(t, J = 7.21 Hz, 3H). LCMS: 1048 [M+H]+.
실시예 10
(11 R ,13 S ,17 R )-17-아세틸-11-(4-((7-(4-(((S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일)옥시)피페리딘-1-일)헵틸)(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1 H -사이클로펜타[a]페난트렌-17-일-아세테이트( 화합물 10 )의 제조
단계 1: tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DCM(200 mL) 중의 4-하이드록시피페리딘(10 g, 99.01 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Boc 무수물(25.5 g, 118.8 mmol, 1.2 당량) 및 TEA(16.5 mL, 118.8 mmol, 1.2 당량)를 연속적으로 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고 DCM으로 추출하였다(30 mL x 3). 조합된 유기층을 물(100 mL), 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다(19 g, 95% 수율). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.91 - 3.79(m, 3H), 3.08 - 3.00(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 2H), 1.51 - 1.41(m, 11H).
단계 2: tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DCM(200 mL) 중의 N-Boc-4-하이드록시피페리딘(19 g, 94.52 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 트라이페닐포스핀(32.2 g, 122.8 mmol, 1.3 당량) 및 이미다졸(10.2 g, 151.2 mmol, 1.6 당량)을 첨가한 후 요오드(23.81 g, 94.5 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 그런 후 결과적으로 생성된 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하고 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 다이에틸 에테르(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(300 mL), 및 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 잔류물을 얻었고 이것을 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(13.9 g, 47% 수율). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 4.43(m, 1H), 3.57(dt, J = 3.6, 13.6 Hz, 2H), 3.26(dt, J = 6.0, 3.6 Hz, 2H), 2.01(m, 4H), 1.44(s, 9H).
단계 3: (S)-tert-부틸 4-((10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF(25 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온(3 g, 6.55 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(4.26 g, 13.11 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후 TBAI(0.48 g, 1.31 mmol, 0.2 당량) 및 tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트(8.2 g, 26.22 mmol, 4.0 당량)를 혼합물에 연속적으로 첨가하고 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 빙냉수로 퀀칭하였고 얻어진 침전물을 부흐너 깔때기 상에서 여과하였고, H2O(100 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 미정제 잔류물을 얻었고 이것을 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.65 g, 15%). LCMS: 605 [M+H]+.
단계 4: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-9-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온의 제조
DCM(8 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4-((10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.65 g, 1 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 0℃에서 서서히 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 잔류물을 얻었고 이것을 다이에틸 에테르로 분쇄하여(10 mL x 2) 표제 화합물을 얻었다(0.35 g, 64%). LCMS: 505 [M+H]+.
단계 4a: (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-11-(4-((7-하이드록시헵틸)(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트의 제조
EtOH: H2O(25 mL: 5 mL) 중의 7-브로모 헵탄올(3.17 g, 16.2 mmol, 3.0 당량)의 교반된 현탁액에 NaHCO3(pH 약 8-9)을 첨가한 후 이이서 EtOH(20 mL)에 용해된 (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(2.5 g, 5.42 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 DCM으로 추출하였다(200 mL x 3). 조합된 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 잔류물을 얻었고 이것을 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.1 g, 35%). LCMS: 576 [M+H]+.
단계 4b: (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸(7-옥소헵틸)아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트의 합성
EtOAc(100 mL) 중의 (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-11-(4-((7-하이드록시헵틸)(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(1 g, 1.73 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 2-요오독시벤조산(1.2 g, 4.34 mmol, 2.5 당량)을 0℃에서 일부씩 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 완료 후, 혼합물을 DCM(300 mL)으로 희석하였다. 유기층을 Na2S2O3의 포화 용액(100 mL x 2), NaHCO3 용액(100 mL x 2)으로 세척한 후, 물(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 얻었고(0.9 g, 90%) 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: 574 [M+H]+.
단계 5: (11R,13S,17R)-17-아세틸-11-(4-((7-(4-(((S)-10((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)옥시)피페리딘-1-일)헵틸)(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(화합물 10)의 제조
무수 메탄올(12 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-9-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온(0.3 g, 0.48 mmol, 1.0 당량) 및 (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸(7-옥소헵틸)아미노) 페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(0.80 g, 1.44 mmol, 3.0 당량)의 교반된 용액에 아세트산(0.2 ml)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그런 후 나트륨 시아노수소화붕소(0.06 g, 0.96 mmol)를 혼합물에 서서히 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 DCM으로 추출하였다(30 mL x 3). 조합된 유기층을 포화 NaHCO3(20 mL), 물(20 mL), 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 잔류물을 얻었고 이것을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(20 mg, 2%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.78(s, 1H), 8.07(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.03-6.88(m, 2H), 6.56(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48(s, 1H), 5.65(s, 1H), 5.40(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.66(br s, 1H), 4.37(d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.22(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80(s, 6H), 2.72(s, 2H), 2.20(s, 3H), 2.13(d, J = 14.0 Hz, 3H), 2.08(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.93 - 1.78(m, 7H), 1.73(s, 3H), 1.71 - 1.52(m, 8H), 1.42(s, 8H), 1.26(s, 8H), 0.86(t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: 1062 [M+H]+.
실시예 11
N -((1 r ,4 r )-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-6-(4-((4-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드( 화합물 11 )의 제조
단계 1: (S)-1-(4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)-N,N,N-트라이메틸메탄아미늄 요오드화물의 제조
MeOH(50 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온(2.0 g, 4.75 mmol, 1.0 당량)의 용액에 메틸 요오드화물(2.60 g, 19.0 mmol, 4 당량)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 사차 염을 얻었고 이것을 다이에틸 에테르로 세척하고 감압 하에 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다(2.0 g, 76%).
단계 2: (S)-tert-부틸 4-((4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Na2HPO4:KH2PO4(pH 약 7)(20 mL) 중의 (S)-1-(4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)-N,N,N-트라이메틸메탄아미늄 요오드화물(2.0 g, 3.55 mmol, 1.0 당량) 및 N-Boc-피페라진(1.18 g, 5.32 mmol, 1.5 당량)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 NaHCO3(50 mL)으로 희석하고 EtOAc 중의 10% MeOH로 추출하였다(200 mL x 3). 조합된 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜서 미정제 잔류물을 얻었고 이것을 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.25 g, 12%). LCMS: 563 [M+H]+.
단계 3: (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-(피페라진-1-일메틸)-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온의 제조
DCM(5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4-((4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.25 g, 0.44 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 0℃에서 적하방식으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100 mL)으로 퀀칭하고 EtOAc 중의 10% MeOH로 추출하였다(100 mL x 3). 조합된 유기층을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다(0.200 g, 97%). LCMS: 463 [M+H]+.
단계 4a: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드의 제조
DCM(20 mL) 중의 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드(0.8 g, 1.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DMP(1.44 g, 3.41 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 포화 NaHCO3으로 세척하고(100 mL x 2), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜서 미정제물을 얻었고 이것을 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.5 g, 62%). LCMS: 468 [M+H]+.
단계 4: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-6-(4-((4-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드(화합물 11)의 제조
메탄올:THF(5:2)(14 mL) 중의 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드(200 mg, 0.432 mmol, 1.0 당량) 및 (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-(피페라진-1-일메틸)-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온(0.3 g, 0.65 mmol, 1.0 당량)의 용액에 촉매적 양의 아세트산(0.1 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후 나트륨 시아노수소화붕소(0.07 g, 1.08 mmol, 2.5 당량)를 혼합물에 첨가하고 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축한 후 H2O(50 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(200 mL x 2). 조합된 유기층을 물(100 mL x 2), 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜서 미정제 잔류물을 얻고 이것을 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 얻었다(0.06 g, 15%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.73(s, 1H), 8.58(d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.98(d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.79(d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.47 - 7.36(m, 2H), 7.32(d, J = 9.65 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.13(dd, J = 8.77, 2.19 Hz, 1H), 6.48 - 6.38(br s, 1H), 5.41(s, 2H), 5.25(s, 2H) 4.61 - 4.40(m, 3H), 4.10(s, 3H), 2.99(t, J = 12.06 Hz, 3H), 2.67(m, 3H), 2.61(m, 3H), 2.03 - 2.21(m, 4H), 1.95 - 1.72(m, 7H), 1.71 - 1.57(m, 4H), 1.57 - 1. 43(m, 2H), 1.10(d, J = 11.84 Hz, 2H), 0.88(t, J = 7.45 Hz, 3H). LCMS: 914 [M+H]+.
실시예 12
N -((1 r ,4 r )-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-4-((6-(4-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-일)-6-옥소헥실)옥시)벤즈아미드( 화합물 12 )의 제조
단계 1: 4-하이드록시벤조산의 제조
THF:MeOH(1:1, 100 mL) 중의 메틸 파라벤(5 g, 32.89 mmol, 1.0 당량)의 용액에 물(80 mL) 중의 4 N NaOH(13.1 g, 328 mmol, 10.0 당량)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 얻어진 잔류물을 농축 HCl로 pH 3-2로 산성화하였다. 침전된 고체를 브후너 깔때기 상에서 여과하고, 저온수로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다(2.5 g, 55%). LCMS: 139 [M+H]+.
단계 2: 4-(6-메톡시-6-옥소헥실옥시)벤조산의 제조
4-하이드록시벤조산(500 mg, 3.62 mmol, 1.0 당량)을 메탄올(30 mL) 중의 나트륨 메톡사이드(410 mg, 7.60 mmol, 2.1 당량)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 이어서 에틸 5-브로모헥사노에이트(1.13 g, 5.43 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 완료 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 물에 용해시켰다. 수성 층을 에테르(50 mL)로 세척한 후 희석된 염산을 사용하여 pH 3-4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다(463 mg, 48%). LCMS: 267 [M+H]+.
단계 3 : 메틸 6-(4-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실카바모일) 페녹시)헥사노에이트의 제조
건조 DMF(5 mL) 중의 4-(6-메톡시-6-옥소헥실옥시)벤조산(350 mg, 1.31 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HATU(750 mg, 1.97 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실옥시)-2-클로로벤조니트릴(327 mg, 1.31 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 이어서 DIPEA(247 mg, 1.97 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(30 mL x 3). 조합된 유기층을 물(30 mL x 2), 식염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜서 표제 화합물을 얻었고 이것을 그대로 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(600 mg). LCMS: 499 [M+H]+.
단계 4 : 6-(4-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실카바모일) 페녹시)헥산산의 제조
THF:MeOH(1:1, 10 mL) 중의 메틸 6-(4-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실카바모일) 페녹시)헥사노에이트(600 mg, 1.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4 M NaOH(144 mg, 3.60 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 농축 HCl로 pH 3-4로 산성화하였다. 그런 후 얻어진 고체를 부흐너 깔때기 상에서 여과하고 물, 다이에틸 에테르, 펜탄으로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(500 mg, 86%)을 얻었고 이것을 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 485 [M+H]+.
단계 5 : (S)-1-(4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)-N,N,N-트라이메틸메탄아미늄 요오드화물의 제조
MeOH(5 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온(190 mg, 0.451 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 MeI(0.9 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 얻었다(240 mg, 96%).
단계 6 : (S)-tert-부틸 4-((4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
0.1 M KH2PO4(22 mL) 및 0.1 M Na2HPO4(34 mL) 중의 (S)-1-(4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)-N,N,N-트라이메틸메탄아미늄 요오드화물(1.2 g, 2.13 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(670 mg, 3.60 mmol, 1.7 당량)를 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고 LCMS를 사용하여 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 희석된 HCl로 pH 6-6.5로 산성화하고 DCM으로 추출하였다(30 mL x 3). 조합된 유기층을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜서 표제 화합물을 얻었고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다(1.2 g, 99%). LCMS: 563 [M+H] +.
단계 7 : (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-(피페라진-1-일메틸)-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온의 제조
DCM(20 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4-((4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.2 g, 2.13 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 얻었다(700 mg, 71%). LCMS: 463 [M+H] +.
단계 8 : N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-4-((6-(4-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-일)-6-옥소헥실)옥시)벤즈아미드(화합물 12)의 제조
건조 DMF(5 mL) 중의 6-(4-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실카바모일)페녹시)헥산산(100 mg, 0.206 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HATU(117 mg, 0.309 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-(피페라진-1-일메틸)-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온(95 mg, 0.206 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 이어서 DIPEA(78 mg, 0.618 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(30 mL x 3). 조합된 유기층을 물(30 mL x 2), 식염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었고 이것을 분취용에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(20 mg, 5%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.77(s, 1H), 8.12(t, J = 8 Hz, 1 H), 7.99(d, J = 8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8 Hz, 2H), 7.47(d, J = 12 Hz, 1 H), 7.38(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.13(d, J = 12 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8 Hz, 2H), 6.49(br s, 1H), 5.41(s, H), 5.25(s, 2H), 4.53(m, 1H), 4.02(m, 4H), 3.80(m, 2H), 2.33(t, J = 6 Hz, 2H), 2.08(m, 3H), 1.88(m, 4H), 1.73(t, J = 8 Hz, 2H), 1.46(m, 8H), 0.88(t, J = 8 Hz, 3H). LCMS: 929 [M+H]+.
실시예 13
(S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일 4-(6-(3,5-다이플루오로-4-((1 S ,3 S )-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-1-일)페녹시)헥실)피페라진-1-카르복실레이트( 화합물 13 )의 제조
MeOH(5 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 피페라진-1-카르복실레이트(266 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량) 및 6-(3,5-다이플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)헥산알(243 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 아세트산(0.5 mL)을 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 NaBH3CN(64 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS 분석에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)으로 희석하고 DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 식염수 용액으로 세척하고(20 mL x 4), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 생성물을 얻고 이것을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(24 mg, 5%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.51(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.18-8.07(m, 2H), 7.62(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44-7.32(m, 2H), 7.18(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05-6.91(m, 2H), 6.64(d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.54(br s, 1H), 5.43(s, 2H), 5.31(s, 2H), 5.12(br s, 1H), 3.98(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83-3.62(m, 5H), 2.93-2.76(m, 2H), 2.45-2.25(m, 10 H), 2.20(s, 6H), 1.87(dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 1.76-1.62(m, 3H), 1.54-1.44(m, 8H), 1.44-1.29(m, 2H), 1.22-1.04(m, 6H), 0.88(t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 1004 [M+H]+.
실시예 14
N -((1 r ,4 r )-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-6-(4-(4-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드( 화합물 14 )의 제조
단계 1: (S)-1-(4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)-N,N,N-트라이메틸메탄아미늄 요오드화물의 제조
MeOH(50 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온(2.0 g, 4.75 mmol, 1.0 당량)의 용액에 메틸 요오드화물(2.60 g, 19.0 mmol, 4 당량)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물의 사차 염을 얻고 이것을 다이에틸 에테르로 세척하고 감압 하에 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다(2.0 g, 76%).
단계 2: (S)-tert-부틸 4-((4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Na2HPO4:KH2PO4(pH 약 7)(20 mL) 중의 (S)-1-(4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)-N,N,N-트라이메틸메탄아미늄 요오드화물(2.0 g, 3.55 mmol, 1.0 당량) 및 Boc-피페라진 염산염(1.18 g, 5.32 mmol, 1.5 당량)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 NaHCO3(50 mL)으로 희석하고 EtOAc 중의 10% MeOH로 추출하였다(200 mL x 3). 조합된 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜서 미정제 잔류물을 얻고 이것을 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.25 g, 12%). LCMS: 563 [M+H]+.
단계 3: (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-(피페라진-1-일메틸)-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온의 제조
DCM(5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4-((4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.25 g, 0.44 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 0℃에서 적하 방식으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100 mL)으로 퀀칭하고 EtOAc 중의 10% MeOH로 추출하였다(100 mL x 3). 조합된 유기층을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다(0.200 g, 97%). LCMS: 463 [M+H]+.
단계 4: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로 헥실 )-6-(4-(4-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드(화합물 14)의 제조
DMF(8 mL) 중의 1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)카바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-카르복실산(0.170 g, 0.35 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 HATU(0.401 g, 1.05mmol, 3.0 당량)를 0℃에서 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 동일 온도에서 10분 동안 교반하였다. 그런 후 DIPEA(0.3 mL, 1.75 mmol, 5.0 당량) 및 (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-(피페라진-1-일메틸)-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온(0.325 g, 0.70 mmol, 1.2 당량)을 연속적으로 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 물(10 mL)을 첨가하고 결과적으로 생성된 침전물을 부흐너 깔때기 상에서 여과하였다. 얻어진 고체를 물(5 mL x 2) 및 n-펜탄(5 mL x 2)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 미정제 생성물을 얻고 이것을 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.055 g, 16%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.79(s, 1 H), 8.59(d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.00(d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.81(d, J = 9.65 Hz, 1H), 7.48(d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.42-7.29(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.13(dd, J = 8.77, 2.19 Hz, 1H), 6.49(m, 1H), 5.42(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.58-4.41(m, 3H), 4.03(m, 2H), 3.87(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.46(m, 3H), 3.16-3.08(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.58(m, 2H), 2.35-2.27(m, 1H), 2.10(d, J = 10.09 Hz, 2H), 1.94-1.78(m, 4H), 1.73(d, J = 12.28 Hz, 2H), 1.67-1.45(m, 4H), 1.23(s, 2H), 0.95-0.78(m, 3H). LCMS: 928 [M+H]+.
실시예 15
(S)-4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)- N -(6-(4-((4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-일)헥실)-2-플루오로벤즈아미드( 화합물 15 )의 제조
단계 1: 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-(6-하이드록시헥실)벤즈아미드의 제조
DMF(10 mL) 중의 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로벤조산(2.0 g, 4.43 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 EDC.HCl(1.27 g 6.64 mmol, 1.5 당량), HOBT(1.01 g 6.64 mmol, 1.5 당량) 및 6-아미노헥산-1-올(0.56 g 4.87 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물(반응을 TLC 분석에 의해 모니터링함)을 빙냉수로 퀀칭하고(400 mL x 2) EtOAc로 추출하였다(200 mL x 2). 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 잔류물을 얻고 이것을 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.80 g, 75%). LCMS: 551.2 [M+H]+.
단계 2: 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-(6-옥소헥실)벤즈아미드의 제조
DCM(10 mL) 중의 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-(6-하이드록시헥실)벤즈아미드(0.60 g, 1.09 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DMP(0.77 g, 1.82 mmol, 1.67 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응되도록 하였다(반응을 TLC에 의해 모니터링하였다). 완료 후, 혼합물을 H2O로 희석하고(200 mL x 2) DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 원하는 생성물을 얻었다(400 mg, 67%). LCMS: 549.2 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 4-(6-(4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로벤즈아미도)헥실)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
메탄올(5 mL) 중의 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-(6-옥소헥실)벤즈아미드(0.40 g, 0.72 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.24 g, 1.08 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 아세트산(0.02 mL) 및 NaCNBH3(0.03 g, 0.54 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물(반응을 TLC 분석에 의해 모니터링함)을 퀀칭하고 Na2HCO3(200 mL x 2) 및 DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 H2Oㄹ로 세척하고(50 mL x 2) Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 미정제 잔류물을 얻었고 이것을 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(0.30 g, 76%). LCMS: 719.8 [M+H]+.
단계 4: 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-(6-(피페라진-1-일)헥실)벤즈아미드의 제조
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로벤즈아미도)헥실)피페라진-1-카르복실레이트(0.30 g, 0.39 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(1.5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물(반응을 TLC 분석에 의해 모니터링함)을 물로 퀀칭하고(100 mL x 2) DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 원하는 생성물을 얻었다(0.25 g, 96%). LCMS: 620.2 [M+H]+.
단계 5: (S)-1-(4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)-N,N,N-트라이메틸메탄아미늄의 제조
메탄올(50 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온(2.5 g, 5.93 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 메틸 요오드화물(5 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물(반응을 TLC 분석에 의해 모니터링함)을 감압 하에 농축하고 다이에틸 에테르(50 mL)로 분쇄하여 원하는 생성물을 얻었다(2.3 g, 92%). LCMS: 436.4 [M+H]+.
단계 6: (S)-4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(6-(4-((4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-일)헥실)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 15)의 제조
KHPO4 및 NaHPO4(20 mL) 중의 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-(6-(피페라진-1-일)헥실)벤즈아미드(0.30 g, 0.68 mmol, 1.0 당량) 및 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온(0.42 g, 0.68 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물(반응을 TLC 분석에 의해 모니터링함)을 Na2HCO3(50 mL x 2)으로 퀀칭하고 DCM 중의 10% MeOH로 추출하였다(20 mL x 2). 조합된 유기층을 H2O로 세척하고(50 mL x 2) Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 잔류물을 얻었고 이것을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(0.03 g, 6%). LCMS: 996.1 [M+H]+.
실시예 16
(S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일(2R,6R)-4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)-2,6-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트(화합물 16)의 제조
단계 1: tert-부틸(3R,5R)-4-(클로로카르보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
DCM(30 mL) 및 피리딘(1.4 mL, 17.4 mmol, 2.5 당량)중의 tert-부틸(3R,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.5 g, 7.0 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 트라이포스겐(이미 DCM에 용해되어 있음, 15 mL)(1.03 g, 3.49 mmol, 0.5 당량)을 적하 방식으로 0℃에서 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료시, 반응 혼합물을 1 N HCl(40 mL)로 산성화하고 DCM으로 추출하였다(30 mL x 5). 조합된 유기층을 H2O(200 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 원하는 화합물을 얻었다(1.28g, 67.3%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.69 - 3.61(m, 4H) 3.48(m, 2H) 1.46(s, 9H), 1.4(m, 6H).
단계 2: 4-(tert-부틸) 1-((S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)(2R,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1,4-다이카르복실레이트의 제조
DCM(50 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온(1.30 g, 3.08 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DIPEA(2.7 mL, 15.4 mmol, 5.0 당량) 및 DMAP(0.094 g, 0.77 mmol, 0.25 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 이어서 DCM(20 mL)에 용해된 tert-부틸(3R,5R)-4-(클로로카르보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.28 g, 4.63 mmol,1.5 당량)를 서서히 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료시, 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축하고 물을 첨가하여 원하는 생성물을 제공하였다. 결과적으로 생성된 고체를 여과하고, 펜탄으로 세척하고 진공 상에서 건조시켰다(1.2 g, 59%). LCMS: 661.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일(2R,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
DCM(20 mL) 중의 4-(tert-부틸) 1-((S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)(2R,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1,4-다이카르복실레이트(1.2 g, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 0℃에서 적하방식으로 첨가하고 결과적으로 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료시, 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었고 이것을 다이에틸 에테르(200 mL)로 분쇄하여 원하는 화합물을 얻었다(0.95 g, 94%). LCMS: 561.2 [M+H]+.
단계 4: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일(2R,6R)-4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)-2,6-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트(화합물 16)의 제조
메탄올(10 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일(2R,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.95 g, 1.4 mmol, 1.0 당량) 및 (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸(6-옥소헥실)아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(2.3 g, 4.2 mmol, 3.0 당량)의 교반된 용액에 아세트산(0.5 mL)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 나트륨 시아노수소화붕소(0.176 g, 2.8 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 다시 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TCL 분석에 의해 모니터링하였다. 반응 물질에 물을 첨가하고 그것을 여과하고 건조하여 원하는 화합물을 얻었다(0.013g, 1%). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.95(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.10(d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.58(d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.08 - 6.85(m, J = 8.58 Hz, 2H), 6.67 - 6.55(m, J = 8.58 Hz, 3H), 5.67(s, 1H), 5.43(s, 2H), 5.31(s, 2H), 4.39(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.20(m, 3H), 2.90 - 2.77(m, 5H), 2.76 - 2.66(m, 6H), 2.48 - 2.23(m, 19H), 2.20(s, 6H), 2.17 - 2.02(m, 5H), 2.00(s, 5H), 1.95 -1.77(m, 5H), 1.77 - 1.62(m, 3H), 1.41(d, J = 6.20 Hz, 3H). LCMS: 1106.3 [M+H]+.
실시예 17
(S)-10-( tert -부톡시메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일 4-(6-((4-((8 S ,11 R ,13 S ,14 S ,17 R )-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)피페라진-1-카르복실레이트( 화합물 17 )의 제조
단계 1: (S)-10-(tert-부톡시메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온의 제조
t-BuOH(10 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온(1.0 g, 2.19 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액을 MW 조사 하에서 140℃에서 5분 동안 교반되도록 하였다. 완료 후, 혼합물을 H2O로 희석하고(50 mL x 2) DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 H2O로 세척하고(50 mL x 2) Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 잔류물을 얻고 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(콤비플래시, 용출: DCM 중의 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(0.110 g, 11%). LCMS: 451.3 [M+H]+.
단계 2: (S)-1-(10-(tert-부톡시메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일) 4-(tert-부틸) 피페라진-1,4-다이카르복실레이트의 제조
DCM(10 mL) 중의 (S)-10-(tert-부톡시메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온(0.110 g, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DIPEA(0.6 mL, 1.21 mmol, 5.0 당량) 및 DMAP(0.0084 g, 0.06 mmol, 0.25 당량)를 첨가하였다. 그런 후 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반되도록 하고 tert-부틸 4-(클로로카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(0.026 g, 0.026 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물(반응을 TLC 분석에 의해 모니터링함)을 H2O로 희석하고(50 mL x 2) DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 잔류물을 얻고 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(콤비플래시, 용출: DCM 중의 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(0.140 g, 87%). LCMS: 663.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-10-(tert-부톡시메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 피페라진-1-카르복실레이트의 제조
DCM(10 mL) 중의 (S)-1-(10-(tert-부톡시메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)-4-(tert-부틸)피페라진-1,4-다이카르복실레이트(0.140 g, 0.211 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물(반응을 TLC 분석에 의해 모니터링함)을 Na2HCO3으로 퀀칭하고(50 mL x 2) DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시기고 감압 하에 농축시켜서 원하는 생성물을 얻었다(0.090 g, 76%). LCMS: 563.2 [M+H]+.
단계 4: (S)-10-(tert-부톡시메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 17)의 제조
메탄올(10 mL) 중의 (S)-10-(tert-부톡시메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 피페라진-1-카르복실레이트(0.090 g, 0.160 mmol, 1.0 당량) 및 (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸(6-옥소헥실)아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(0.107 g, 0.192 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 아세트산(0.2 mL) 및 NaCNBH3(0.014 g, 0.32 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물(반응을 TLC 분석에 의해 모니터링함)을 Na2HCO3으로 퀀칭하고(50 mL x 2) DCM으로 추출하였다(50 mL x 2). 조합된 유기층을 H2O로 세척하고(50 mL x 2) Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 미정제 잔류물을 얻고 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(콤비플래시, 용출: DCM 중의 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(0.016 g, 9%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.83(s, 1H), 8.14(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 6.98(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 - 6.49(m, 3H), 5.67(s, 1H), 5.43(s, 2H), 5.34(s, 2H), 4.77(s, 2H), 4.40(d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.68(br s, 2H), 3.46(br s, 3H), 3.25(d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.82(s, 3H), 2.33(br s, 3H), 2.22(br s, 1H), 2.19 -2.00(m, 10H), 1.88(d, J = 7.6 Hz, 4H), 1.73(d, J = 19.6 Hz, 2H), 1.45(br s, 4H), 1.39 - 1.26(m, 18H), 1.22(s, 3H), 0.89(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.24(s, 3H). LCMS: 1107.2 [M+H]+.
실시예 18
2-(((5 S ,8 R ,9 S ,10 S ,13 S ,14 S ,17 S )-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-17-일)옥시)- N -(1-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H- 피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-10-일)메틸)피페리딘-4-일)- N -메틸아세트아미드(화합물 18)의 제조
단계 1: tert-부틸(S)-(1-((4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트(Int-3)의 합성
아세트산(10 mL) 중의 (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온(Int-1, 1.0 g, 2.74 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(Int-2, 881 mg, 4.12 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 포름알데하이드의 37% 용액(0.3 mL, 3.29 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을을 80℃로 가열하고 밀봉된 튜브에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 pH가 9에 도달할 때까지 수성 암모니아로 염기성화하고, 고체를 여과하고 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 Int-3을 얻었다(1.1 g, 68%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72(s, 1H) 7.97(d, J = 9.39 Hz, 1H) 7.41(d, J = 9.00 Hz, 1H) 7.25(s, 1H) 6.37(br s, 1H) 5.41(s, 2H) 5.19 - 5.29(m, 2H) 4.08(s, 2H) 3.03(br d, J = 10.96 Hz, 2H) 2.66(s, 3H) 2.24(br t, J = 11.15 Hz, 2H) 1.77 - 1.95(m, 3H) 1.68(br d, J = 11.35 Hz, 2H) 1.55(br s, 2H) 1.39(s, 9H) 0.87(t, J = 7.24 Hz, 3H)(1H 교환 가능한 수소를 스펙트럼에서 볼 수 없었음). LCMS: 591.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-((4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14( 4 H)-다이온.TFA 염(Int-4)의 합성
질소 분위기 하에서 DCM(20 mL) 중의 tert-부틸(S)-(1-((4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트(Int-3, 1.1 g, 1.86 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(1.8 mL, 18.6 mmol, 10 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로까지 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 다이에틸 에테르(10 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 Int-4(900 mg, 98%)를 TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36(br s, 1H) 9.70(br s, 1H) 8.85-8.90(m, 2H) 8.19(d, J = 9.13 Hz, 1H) 7.65(d, J = 9.38 Hz, 1H) 7.23 - 7.34(m, 1H) 6.50(br s, 1H) 5.43(s, 2H) 5.28(s, 2H) 4.71(br s, 2H) 3.65(br d, J = 1.63 Hz, 2H) 3.38(q, J = 7.00 Hz, 1H) 3.25(br s, 2H) 2.58(s, 3H) 2.19(br d, J = 10.26 Hz, 2H) 1.77 - 1.94(m, 4H) 0.89(t, J = 7.32 Hz, 3H). LCMS: 491.45 [M+H]+.
단계 3: 2-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)-N-(1-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드(18)의 합성
DMF(5 mL) 중의 (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-((4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온.TFA 염 Int-4(250 mg, 0.51 mmol, 1.0 당량) 및 2-(((5S,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)아세트산 Int-5(195 mg, 0.56 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 HATU(273 mg, 0.76 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(0.3 mL, 1.53 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 물(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과하고 다시 물(50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 원하는 생성물을 얻었다(80 mg, 20%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74(br s, 1H) 7.98(d, J = 9.13 Hz, 1H) 7.43(dd, J = 9.13, 5.00 Hz, 1H) 7.26(s, 1H) 6.47(br d, J = 2.00 Hz, 1H) 5.41(s, 2H) 5.26(s, 2H) 4.18 - 4.33(m, 1H) 4.09(br s, 4H) 3.70 - 3.83(m, 1H) 3.30 - 3.40(m, 3H) 3.05(br d, J = 10.88 Hz, 2H) 2.81(s, 2H) 2.55(s, 3H) 2.23 - 2.34(m, 3H) 2.08(br d, J = 14.01 Hz, 1H) 1.92-1.85(m, 6H) 1.67 - 1.73(m, 1H) 1.58 - 1.66(m, 2H) 1.35 - 1.56(m, 6H) 1.16 - 1.33(m, 6H) 0.97(s, 3H) 0.88(br t, J = 7.32 Hz, 3H) 0.72(s, 3H)(1H 교환 가능한 수소를 스펙트럼에서 볼 수 없었음). LCMS: 821.7 [M+H]+. HPLC 순도 97.9%.
실시예 19
(8 S ,11 R ,13 S ,14 S ,17 R )-17-아세틸-11-(4-((6-(4-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-일)-6-옥소헥실)(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-17-일 아세테이트(화합물 19)의 제조
단계 1: tert-부틸(S)-4-((4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노 [3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(Int-3) 의 합성
비활성 분위기 하에서 아세트산(10 mL) 중의 (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린- 로 ,14(4H)-다이온.HCl 염 Int-1(2.5 g, 6.86 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 Int-2(1.85 g, 10.3 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 포름알데하이드의 37% 용액(0.29 mL, 8.24 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시켜서 미정제 화합물을 얻었고, 미정제 화합물을 pH가 9에 도달할 때까지 수성 암모니아로 염기성화하고, 고체를 여과하고 물(10 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 Int-3을 얻었다(1.9 g, 50%). LCMS: 463.46(M-100, Boc 기 절단을 LCMS에서 관찰함) [M-Boc+H]+.
단계 2: (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-(피페라진-1-일메틸)-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온.TFA 염(Int-4)의 합성
질소 분위기 하에서 DCM(20 mL) 중의 tert-부틸(S)-4-((4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(Int-3, 2 g, 3.5 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(2.7 mL, 35 mmol, 10 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 다이에틸 에테르(10 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 Int-4(1.4 g, 83%)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86(br s, 2H) 8.10(d, J = 9.25 Hz, 1H) 7.58(d, J = 9.25 Hz, 1H) 7.21 - 7.32(m, 2H) 6.97 - 7.15(m, 1H) 6.34 - 6.64(m, 1H) 5.42(s, 2H) 5.26(s, 2H) 4.40(s, 2H) 3.10-3.30(m, 8H) 1.85-1.89(m, 2H) 0.88(t, J = 7.17 Hz, 3H).
단계 3: (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(Int-5)의 합성
메탄올(30 mL) 및 THF(30 mL) 중의 울리프리스탈 아세테이트(2.0 g, 4.2 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트(4.12 g, 4.2 mmol, 10 당량) 및 요오드(2.65 g, 21 mmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 이 반응 혼합물에 티오황산 나트륨의 포화 용액(100 mL)을 첨가하고, 고체를 여과하고 다이에틸 에테르(30 mL)를 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 Int-5(1.7 g, 87%)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.00(br d, J = 8.31 Hz, 1H) 6.91(br d, J = 8.31 Hz, 1H) 6.74(br d, J = 8.80 Hz, 1H) 6.44(br d, J = 8.80 Hz, 1H) 5.67(s, 1H) 4.66 - 4.75(m, 1H) 4.39(br dd, J = 19.32, 6.60 Hz, 1H) 2.75(s, 3H) 2.61(br d, J = 4.40 Hz, 2H) 2.34(br dd, J = 11.74, 3.42 Hz, 2H) 2.13 - 2.24(m, 3H) 2.10(s, 3H) 1.99-2.05(m, 3H) 1.91(s, 3H) 1.61 - 1.78(m, 3H) 1.24 - 1.47(m, 3H) 0.23(s, 3H). LCMS: 462.15 [M+H]+.
단계 4: 6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8, 11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11일)페닐)(메틸)아미노)헥산산(Int-7)의 합성
에탄올(15 mL) 및 물(15 mL) 중의 Int-5(1 g, 2.1 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Int-6(2.1 g, 10.8 mmol, 5 당량) 및 NaHCO3(1.84 g, 21.6 mmol, 10 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, pH가 6에 도달할 때까지 에탄올(10 mL) 중의 2 M HCl을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 그리고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜서 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물을 다이클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용함으로써 콤비플래시 칼럼에 의해 정제하여 Int-7을 얻었다(250 mg, 20%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.97(br d, J = 8.22 Hz, 2H) 6.57(br d, J = 8.22 Hz, 2H) 5.57 - 5.79(m, 1H) 3.90 - 4.18(m, 4H) 3.48-3.50(m, 1H) 2.67 - 2.90(m, 3H) 2.75(s, 3H) 2.45 - 2.59(m, 5H) 2.20(s, 3H) 1.94 - 2.18(m, 6H) 1.95(s, 3H) 1.62 - 1.80(m, 2H) 1.34 - 1.60(m, 2H) 1.18 - 1.31(m, 2H) 1.15-1.20(m, 1H) 0.30(s, 3H)(1H 교환 가능한 수소를 스펙트럼에서 볼 수 없음).
단계 5: (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-11-(4-((6-(4-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-일)-6-옥소헥실)(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(19)의 합성
DMF(2 mL) 중의 6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11일)페닐)(메틸)아미노)헥산산 Int-7(200 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량) 및 (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-(피페라진-1-일메틸)-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)다이온.TFA 염(Int-4, 192 mg, 0.41 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 HATU(186 mg, 0.52 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(0.090 mL, 0.52 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 물(20 mL)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과하고 물(10 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물을 다이클로로메탄 중의 7% 메탄올을 사용함으로써 콤비플래시 칼럼에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(60 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.35 (br s, 1H) 9.65 (br s, 1H) 8.94 (s, 1H) 8.21 (d, J = 9.25 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 9.25 Hz, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.02 (br s, 2H) 6.67(br s, 2H) 5.67(s, 1H) 5.43(s, 2H) 5.30(s, 2H) 4.76(br s, 2H) 4.41(br d, J = 6.94 Hz, 3H) 3.98 - 4.08(m, 10H) 3.49-3.45(br s, 4H) 3.25(br s, 2H) 2.85(s, 3H) 2.56(br s, 2H) 2.28 - 2.42(m, 3H) 2.13(s, 3H) 2.00(s, 3H) 1.82 - 1.94(m, 2H) 1.63 - 1.80(m, 4H) 1.20 - 1.56(m, 7H) 0.88(t, J = 7.17 Hz, 3H) 0.22(s, 3H). LCMS: 511.4 [M/2+H]+, 1018.6 [M-H]-. HPLC 순도 95.1%.
실시예 20
(S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일(1-(2-(((5 S ,8 R ,9 S ,10 S ,13 S ,14 S ,17 S )-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-17-일)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트(화합물 21)의 제조
단계 1: tert-부틸 4-((클로로카르보닐)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(Int-2)의 합성
DCM(30 mL) 중의 tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(Int-1, 2.0 g, 9.3 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 피리딘(1.10 mL, 13 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 첨가한 후 이어서 트라이포스겐(830 mg, 2.7 mmol, 0.3 당량)을 첨가하였다. 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 세척하고 DCM으로 추출하였다(2 x 60 mL). 조합된 유기 추출물을 물(100 mL), 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 Int-2(2.0 g, 미정제)를 얻었고 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: tert-부틸(S)-4-((((10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9일)옥시)카르보닐)(메틸) 아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(Int-4)의 합성
DMF(15 mL) 및 THF(15 mL) 중의 tert-부틸 4-((클로로카르보닐)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(Int-2, 2 g, 7.2 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온. HCl 염(Int-3, 1 .71g, 3.6 mmol, 0.5 당량) 및 DIPEA(8 mL, 38 mmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 물(100 mL), 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물을 다이클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용함으로써 콤비플래시 칼럼에 의해 정제하여 Int-4를 얻었다(690 mg, 24%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94(s, 1H) 8.10(br d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.62(br d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.30-7.33(m, 1H) 6.52(br s, 1H) 5.42(s, 2H) 5.30(s, 2H) 3.87 - 4.19(m, 4H) 3.75(br s, 2H) 3.01-3.05(m, 4H) 2.66 - 2.94(m, 3H) 2.25(s, 3H) 1.66(s, 6H) 1.41(s, 9H) 0.88(br t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 661.4 [M+H]+.
단계 3: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(Int-5)의 합성
질소 분위기 하에서 DCM(15 mL) 중의 tert-부틸(S)-4-((((10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)옥시) 카르보닐)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(Int-4, 700 mg, 1 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(1.2 mL, 20 mmol, 20 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 다이에틸 에테르(10 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 Int-5(570 mg, 98%)를 TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.15(br s, 1H) 9.11(s, 1H) 8.41 - 9.01(m, 1H) 8.32(d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.81(d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.37(s, 1H) 6.56(br s, 1H) 5.40(s, 2H) 5.32(br s, 2H) 4.80-482(m, 1H) 4.22-428(s, 2H) 3.50-3.58(m, 4H) 3.13(s, 3H) 2.81(s, 6H) 2.03(br d, J = 13.21 Hz, 2H) 1.79 - 1.95(m, 4H) 0.89(br t, J = 7.09 Hz, 3H). LCMS: 560.2 [M+H]+.
단계 4: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일(1-(2-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트(21)의 합성
DMF(15 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트 TFA 염(Int-5, 300 mg, 5.3 mmol, 1.0 당량) 및 2-(((5S,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)아세트산(Int-6, 183 mg, 5.3 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 HATU(406 mg, 10.6 mmol, 2.0 당량) 및 NaHCO3(225 mg, 26.5 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 물(20 mL)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과하고 물(50 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC 방법에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(142 mg, 29%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.83(br s, 1H) 9.15(s, 1H) 8.39(d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.89(d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.44(s, 1H) 6.61(br s, 1H) 5.51(s, 2H) 5.40(s, 2H) 4.89(br s, 2H) 4.54(br dd, J = 9.69, 1.56 Hz, 1H) 4.35 - 4.50(m, 1H) 4.17(d, J = 5.38 Hz, 2H) 4.02 - 4.11(m, 1H) 3.44(br d, J = 8.13 Hz, 1H) 3.11(s, 3H) 2.80-2.90(m, 2H) 2.92(s, 6H) 2.64 - 2.77(m, 1H) 2.42 - 2.52(m, 1H) 2.31 - 2.41(m, 1H) 2.09 - 2.19(m, 1H) 1.78 - 2.05(m, 10H) 1.64 - 1.73(m, 2H) 1.55 - 1.63(m, 2H) 1.41 - 1.54(m, 4H) 1.23 - 1.39(m, 6H) 1.05(s, 3H) 0.96(br t, J = 7.32 Hz, 3H) 0.80(s, 3H). LCMS: 893.0[M+H]+. HPLC 순도 97.90%.
실시예 21
2-(((5 S ,8 R ,9 S ,10 S ,13 S ,14 S ,17 S )-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-17-일)옥시)- N -(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-10-일)메틸)- N -메틸아세트아미드(화합물 25)의 제조
단계 1: (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-((메틸아미노)메틸)-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온(Int-2)의 합성
아세트산(20 mL) 중의 (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온(Int-1, 2.0 g, 5.4 mmol, 1.0 당량) 및 메틸 아민 염산염(255 mg, 8.2 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 포름알데하이드의 37% 용액(197 mg, 6.59 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시켜서 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 pH가 9에 도달할 때까지 수성 암모니아로 염기성화하고, 고체를 여과하고 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 Int-2(를 얻었다1.7 g, 50%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70(s, 1H) 7.97(d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.40(d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.24(s, 1H) 5.41(s, 2H) 5.22(s, 2H) 5.20(br s, 1H) 4.37(s, 2H) 2.46(s, 3H) 1.82 - 1.93(m, 3H) 0.88(br t, J = 6.85 Hz, 3H). LCMS: 408.4 [M+H]+.
단계 2: 2-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)-N-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)-N-메틸아세트아미드(25)의 합성
DMF(5 mL) 중의 (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-((메틸아미노)메틸)-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온(Int-2, 500 mg, 1.22 mmol, 1.0 당량) 및 2-(((5S,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)아세트산(Int-3, 427 mg, 1.22 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 HATU(879 mg, 2.45 mmol, 2.0 당량) 및 DIPEA(0.64 mL, 3.68 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 세척하고 DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다(2 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물을 DCM 중의 10% 메탄올을 사용함으로써 콤비플래시 칼럼에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(160 mg, 16%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67(s, 1H) 8.76(s, 1H) 8.04(d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.58(d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.28(s, 1H) 6.30(s, 1H) 5.37(d, J = 5.50 Hz, 2H) 5.20 - 5.34(m, 2H) 5.07(d, J = 19.26 Hz, 1H) 4.81(d, J = 14.01 Hz, 1H) 4.29(d, J = 13.76 Hz, 1H) 4.00(d, J = 13.63 Hz, 1H) 2.80(m, 3H) 2.23 - 2.39(m, 2H) 2.02 - 2.18(m, 2H) 1.80 - 1.98(m, 3H) 1.68 - 1.78(m, 1H) 1.54 - 1.67(m, 1H) 0.91 - 1.33(m, 13H) 0.87(t, J = 7.25 Hz, 3H) 0.77(s, 3H) 0.46(s, 3H) 0.05 - 0.13(m, 3H). LCMS: 738.35 [M+H]+. HPLC 순도 97.5%.
실시예 22
(S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일 4-(1-(6-(((1 r ,4 r )-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)카바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 26)의 제조
단계 1: tert-부틸 4-(클로로카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(Int-2)의 합성
DCM(100 mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(Int-1, 5 g, 26.8 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 피리딘(2.97 g, 37.6 mmol, 1.4 당량) 및 트라이포스겐(3.19 g, 10.7 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 세척하고 DCM으로 추출하였다(2 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 다시 물(200 mL), 식염수(200 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 Int-2를 얻었다(6.0 g, 90%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.64(br d, J = 4.40 Hz, 2H) 3.52(br s, 2H) 3.27 - 3.47(m, 3H) 2.93 - 3.21(m, 1H) 1.41(s, 9H).
단계 2: (S)-1-(tert-부틸) 4-(10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일) 피페라진-1,4-다이카르복실레이트(Int-4)의 합성
DCM(250 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온 HCl 염(Int-3, 10 g, 23.7 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DIPEA(15.3 g, 118 mmol, 5 당량) 및 DMAP(724 mg, 5.9 mmol, 0.25 당량)를 첨가하고 이어서 DCM(mL) 중의 tert-부틸 4-(클로로카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(Int-2, 5.89 g, 23.7 mmol, 1 당량)를 적하 방식으로 10분에 걸쳐 0℃에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 세척하고 DCM으로 추출하였다(3 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 다시 물(200 mL), 식염수(200 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물 DCM 중의 7% 메탄올을 사용함으로써 콤비플래시 칼럼에 의해 정제하여 Int-4를 얻었다(10 g, 66%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95(s, 1H) 8.11(d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.65(d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.34(s, 1H) 6.53(s, 1H) 5.43(s, 2H) 5.31(s, 2H) 3.67 - 3.79(m, 4H) 3.41 - 3.55(m, 6H) 2.20(s, 6H) 1.80 - 1.93(m, 2H) 1.44(s, 9H) 0.89(br t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 634.2 [M+H]+.
단계 3: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 피페라진-1-카르복실레이트 TFA 염(Int-5)의 합성
질소 분위기 하에서 DCM(20 mL) 중의 (S)-1-(tert-부틸) 4-(10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)피페라진-1,4-다이카르복실레이트(Int-4, 1 g, 15 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 다이에틸 에테르(20 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 Int-5(1.02 g, 미정제)를 TFA 염으로서 얻고 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12(br s, 1H) 9.03 - 9.27(m, 2H) 8.35(br d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.86(br d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.37(s, 1H) 6.57(br s, 1H) 5.45(br s, 2H) 5.33(br s, 2H) 4.86(br s, 2H) 3.90-3.95(m, 2H) 3.68-3.71(m, 2H) 3.30(br d, J = 12.23 Hz, 2H) 2.89(s, 6H) 1.80 - 1.95(m, 3H) 1.08(br t, J = 7.09 Hz, 1H) 0.89(br t, J = 6.85 Hz, 3H). LCMS: 534.2 [M+H]+.
단계 4: 4-(((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(Int-8)의 합성
질소 분위기 하에서 DMF(120 mL) 중의 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-올(Int-7, 11.1 g, 96 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 NaH(4.62 g, 192 mmol, 2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온하고 45분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 DMF(30 mL) 중의 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(Int-6, 15 g, 96 mmol, 1.0 당량)을 적하 방식으로 10분에 걸쳐 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 물(100 mL)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시키고 물(200 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 500 mL). 조합된 유기 추출물을 물(500 mL) 및 식염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 Int-8(20 g, 미정제)을 얻었고 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: 251.2 [M+H]+.
단계 5: 6-클로로-N-((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시) 사이클로헥실 ) 피리다진-3-카르복사미드(Int-10)의 합성
DMF(200 mL) 중의 4-(((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴 6-클로로피리다진-3-카르복실산(Int-8, 20 g, 80 mmol, 1.0 당량) 및 6-클로로피리다진-3-카르복실산(Int-9, 12.6 g, 80 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 HATU(36.4 g, 96 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA(28 mL, 217 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고 물(500 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 800 mL). 조합된 유기 추출물을 물(500 mL) 및 식염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트로 용출함으로써 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-10을 얻었다(10.7 g, 31%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.15(d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.22(d, J = 8.80 Hz, 1H) 8.10(d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.86(d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.40(d, J = 1.96 Hz, 1H) 7.14(dd, J = 8.80, 2.45 Hz, 1H) 4.47 - 4.59(m, 1H) 3.84 - 3.99(m, 1H) 2.12(br d, J = 11.25 Hz, 2H) 1.90(br d, J = 10.76 Hz, 2H) 1.62 - 1.78(m, 2H) 1.45 - 1.59(m, 2H).
단계 6: 에틸 1-(6-(((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)카바모일) 피리다진-3-일)피페리딘-4-카르복실레이트(Int-12)의 합성
DMF(30 mL) 중의 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실) 피리다진-3-카르복사미드(Int-10, 3 g, 7.6 mmol, 1.0 당량) 및 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트(Int-11, 1.2 mL, 7.6 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 탄산 칼륨(1.6 g, 11.6 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고 물(100 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 물(500 mL) 및 식염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 헵탄 중의 60% 에틸 아세테이트로 용출함으로써 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-12를 얻었다(3.2 g, 44%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59(br d, J = 8.31 Hz, 1H) 7.82(dd, J = 15.16, 9.29 Hz, 2H) 7.30 - 7.41(m, 2H) 7.12(dd, J = 8.80, 2.45 Hz, 1H) 4.47 - 4.57(m, 1H) 4.36(br d, J = 13.20 Hz, 2H) 4.06(q, J = 6.85 Hz, 2H) 3.77 - 3.92(m, 1H) 3.09 - 3.22(m, 2H) 2.63 - 2.74(m, 1H) 2.09(br d, J = 9.29 Hz, 2H) 1.89(br t, J = 10.27 Hz, 4H) 1.42 - 1.70(m, 6H) 1.17(t, J = 7.09 Hz, 3H). LCMS: 512.45 [M+H]+.
단계 7: 1-(6-(((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)카바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-카르복실산(Int-13)의 합성
THF(30 mL) 및 물(17 mL) 중의 에틸 1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)카바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-카르복실레이트(Int-12, 3.5 g, 6.8 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 LiOH(500 mg, 20.8 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 이 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고 pH가 6에 도달할 때까지 농축 HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 물(500 mL) 및 식염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 Int-13을 얻었다(2.8 g, 80%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60(d, J = 8.31 Hz, 1H) 7.83(dd, J = 19.56, 9.29 Hz, 2H) 7.30 - 7.44(m, 2H) 7.07 - 7.20(m, 1H) 4.46 - 4.62(m, 1H) 4.34(br d, J = 13.69 Hz, 2H) 3.78 - 3.95(m, 2H) 3.10 - 3.22(m, 2H) 2.10(br d, J = 12.23 Hz, 2H) 1.89(br d, J = 11.25 Hz, 4H) 1.46 - 1.70(m, 6H)(1H 교환 가능한 수소 was not seen in spectra). LCMS: 482.2 [M+H]+.
단계 8: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노 페녹시)사이클로헥실)카바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 TFA 염(26)의 합성
DMF(8 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 피페라진-1-카르복실레이트 TFA 염(Int-5, 295 mg, 5.53 mmol, 1.0 당량) 및 1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)카바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-카르복실산(Int-13, 259 mg, 5.53 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 HATU(306 mg, 8.05 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(0.2mL, 16.5 mmol, 3.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 세척하고 DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다(2 x 60 mL). 조합된 유기 추출물을 물(500 mL) 및 식염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 TFA 방법으로 분취용 HPLC 방법(ACN 중의 0.5% TFA)에 의해 정제하여 원하는 TFA 염을 얻었다(166 mg, 30%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 - 9.83(m, 1H) 9.11(s, 1H) 8.58(d, J = 8.00 Hz, 1H) 8.35(d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.79 - 7.92(m, 3H) 7.34 - 7.43(m, 3H) 7.14(dd, J = 8.76, 2.38 Hz, 1H) 6.43 - 6.67(m, 1H) 5.45(s, 2H) 5.35(s, 2H) 4.84(br d, J = 0.88 Hz, 2H) 4.54(br s, 2H) 3.60 - 3.92(m, 10H) 3.06 - 3.22(m, 3H) 2.91(s, 6H) 2.06 - 2.16(m, 2H) 1.85 - 1.95(m, 4H) 1.75 - 1.84(m, 2H) 1.47 - 1.70(m, 6H) 0.90(t, J = 7.32 Hz, 3H). LCMS: 999.65 [M+H]+. HPLC 순도 98.9%.
실시예 23
N -((1 r ,4 r )-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-6-(4-((1-((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-10-일)-2-메틸-3-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-2-아자헵타데칸-17-일)카바모일)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드(화합물 27)의 제조
단계 1: tert-부틸 1-(1-(6-(((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)카바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)-1-옥소-5,8,11,14-테트라옥사-2-아자헵타데칸-17-오에이트(Int-2)의 합성
DMF(4 mL) 중의 1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)카바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-카르복실산(Int-A, 600 mg, 1.2 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트(Int-1, 400 mg, 1.2 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 HATU(800 mg, 1.8 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(0.64 mL, 3.6 mmol, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 세척하고 DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다(2 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 DCM 중의 10% 메탄올로 용출함으로써 콤비플래시 칼럼에 의해 정제하여 Int-2를 얻었다(860 mg, 88%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60(br d, J = 7.82 Hz, 1H) 7.72 - 7.98(m, 3H) 7.28 - 7.45(m, 2H) 7.06 - 7.21(m, 1H) 4.38 - 4.61(m, 3H) 3.86(br d, J = 7.21 Hz, 1H) 3.58(br t, J = 5.50 Hz, 2H) 3.50(br s, 12H) 3.40(br d, J = 4.65 Hz, 2H) 3.19(br d, J = 5.14 Hz, 2H) 3.04(br t, J = 11.98 Hz, 2H) 2.38-2.45(m, 3H) 2.10(br d, J = 8.44 Hz, 2H) 1.90(br d, J = 9.17 Hz, 2H) 1.76(br d, J = 11.25 Hz, 2H) 1.46 - 1.69(m, 6H) 1.38(s, 9H). LCMS: 787.70; [M+H]+.
단계 2: 1-(1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)카바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)-1-옥소-5,8,11,14-테트라옥사-2-아자헵타데칸-17-오산(Int-3)의 합성
질소 분위기 하에서 DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 1-(1-(6-(((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)카바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)-1-옥소-5,8,11,14-테트라옥사-2-아자헵타데칸-17-오에이트(Int-2, 850 mg, 1.23 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(1.5 mL, 10 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 다이에틸 에테르(20 mL)로 세척하고 진공 하에서 건조시켜서 Int-3을 얻었다(600 mg, 76%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59(d, J = 8.19 Hz, 1H) 7.76 - 7.96(m, 3H) 7.30 - 7.45(m, 2H) 7.13(dd, J = 8.80, 2.45 Hz, 1H) 4.36 - 4.61(m, 4H) 3.77 - 3.93(m, 1H) 3.60(t, J = 6.36 Hz, 2H) 3.45 - 3.53(m, 11H) 3.40(t, J = 5.87 Hz, 2H) 3.19(q, J = 5.79 Hz, 2H) 3.05 t, J = 11.68 Hz, 2H) 2.44-250(m, 3H) 2.10(br d, J = 9.90 Hz, 2H) 1.90(br d, J = 10.51 Hz, 2H) 1.76(br d, J = 10.64 Hz, 2H) 1.45 - 1.69(m, 6H)(1H 교환 가능한 수소를 스펙트럼에서 볼 수 없었음). LCMS: 731.45 [M+H]+.
단계 3: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-6-(4-((1-((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)-2-메틸-3-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-2-아자헵타데칸-17-일)카바모일)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드(27)의 합성
DMF(8 mL) 중의 1-(1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실) 카바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)-1-옥소-5,8,11,14-테트라옥사-2-아자헵타데칸-17-오산(Int-3, 300 mg, 0.41 mmol, 1.0 당량) 및 (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-((메틸아미노)메틸)-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온(Int-4, 160 mg, 0.41 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HATU(230 mg, 0.61 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(0.2 mL, 1.23 mmol, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(52 mg, 11%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.66(s, 1H) 8.69(s, 1H) 8.56(d, J = 8.13 Hz, 1H) 8.03(d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.76 - 7.90(m, 3H) 7.55(d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.30 - 7.42(m, 2H) 7.26(s, 1H) 7.13(dd, J = 8.88, 2.38 Hz, 1H) 6.30 - 6.61(m, 1H) 5.41(s, 2H) 5.23(s, 2H) 4.93 - 5.06(m, 2H) 4.49 - 4.57(m, 1H) 4.45(br d, J = 13.01 Hz, 2H) 3.85(br d, J = 8.00 Hz, 1H) 3.70(t, J = 6.57 Hz, 3H) 3.34 - 3.53(m, 11H) 3.50(s, 3H) 3.13 - 3.21(m, 2H) 2.95 - 3.10(m, 3H) 2.83(s, 2H) 2.59(t, J = 6.57 Hz, 2H) 2.05 - 2.14(m, 2H) 1.85-1.90(m, 4H) 1.75(br d, J = 10.51 Hz, 2H) 1.47 - 1.66(m, 6H) 0.87(t, J = 7.32 Hz, 3H). LCMS: 1120.80 [M+H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 24
(S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일 4-(2-(((5 S ,8 R ,9 S ,10 S ,13 S ,14 S ,17 S )-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-17-일)옥시)- N -메틸아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 20)의 제조
2-(((5 S ,8 R ,9 S ,10 S ,13 S ,14 S ,17 S )-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-17-일)옥시)아세트산(Int-A)의 제조
단계 1: 에틸 2-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)아세테이트(Int-3)의 제조
DCM(20 mL) 중의 스타놀론(SM-1, 2.0 g, 6.88 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 로듐(II)아세테이트 다이머(213 mg, 0.48 mmol, 0.07 당량)를 첨가한 후 이어서 에틸 2-다이아조아세테이트(SM-2, 785 mg, 6.88 mmol, 1.0 당량)를 적하 방식으로 0℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 퀀칭하고 DCM으로 추출하였다(2 x 30 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(50 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물을 n-헵탄 중의 18% 에틸 아세테이트로 용출함으로써 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-3을 얻었다(1.25 g, 48%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.06 - 4.16(m, 3H) 4.05(s, 2H) 3.37(t, J = 8.31 Hz, 1H) 2.35-2.46(m, 1H) 2.30(t, J = 14.43 Hz, 1H) 2.08(dd, J = 13.21, 1.96 Hz, 1H) 1.76 - 2.00(m, 3H) 1.31 - 1.66(m, 6H) 1.14 - 1.30(m, 10H) 0.97(s, 3H) 0.76 - 0.96(m, 1H) 0.72(s, 3H) 0.64 - 0.71(m, 1H). LCMS: 377.41 [M+H]+.
단계 2: 2-(((5S, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S)-10, 13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일) 옥시)아세트산(Int-A)의 제조
THF(10 mL), 메탄올(3 mL), 및 물(3 mL) 중의 에틸 2-(((5S,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)아세테이트(Int-3, 1.2 g, 3.18 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 수산화 리튬 단일수화물(1.07 g, 25.4 mmol, 8.0 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 20 mL). 수성 층을 시트르산 수용액으로 중화시키고 DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다(2 x 20 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(50 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 Int-A를 얻었다(1.0 g, 90%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.46(br s, 1H) 3.97(s, 2H) 3.37(t, J = 8.31 Hz, 1H) 2.41(td, J = 14.67, 6.36 Hz, 1H) 2.30(t, J = 14.43 Hz, 1H) 2.08(dd, J = 13.21, 1.96 Hz, 1H) 1.77 - 1.99(m, 4H) 1.61(dd, J = 12.96, 3.18 Hz, 1H) 1.31 - 1.56(m, 6H) 1.11 - 1.32(m, 6H) 0.78 - 0.97(m, 5H) 0.72(s, 3H). LCMS: 347.44 [M-H]-.
(S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일 4-(2-(((5 S ,8 R ,9 S ,10 S ,13 S ,14 S ,17 S )-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-17-일)옥시)- N -메틸아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
단계 1: tert-부틸(1-(클로로카르보닐)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트(Int-1)의 제조
DCM(15 mL) 중의 tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(SM-1, 1.6 g, 7.47 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 피리딘(1 mL, 11.2 mmol, 1.5 당량) 및 트라이포스겐 용액(DCM 중의 3 mL)을 0℃에서 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다(비극성 반점이 관찰됨). 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(40 mL)에 붓고 DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(50 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 Int-1(2.05 g, 미정제)를 얻었고 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.30 - 4.52(m, 2H) 4.11 - 4.30(m, 1H) 3.11(t, J = 12.76 Hz, 1H) 2.90(t, J = 12.26 Hz, 1H) 2.73(s, 3H) 1.56 - 1.86(m, 4H) 1.47(s, 9H).
단계 2: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(Int-2)의 제조
DMF(15 mL) 및 THF(15 mL) 중의 tert-부틸(1-(클로로카르보닐) 피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트(Int-1, 2.05 g, 7.42 mmol, 1.0 당량) 및 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온(SM-2, 1.72 g, 3.62 mmol, 0.5 당량)의 교반된 용액에 DIPEA(6 mL, 36.2 mmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(30 mL)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 30 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(50 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물을 다이클로로메탄 중의 7% 메탄올로 용출함으로써 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-2를 얻었다(1.6 g, 69%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94(s, 1H) 8.11(d, J = 9.17 Hz, 1H) 7.64(d, J = 9.17 Hz, 1H) 7.33(s, 1H) 6.53(br s, 1H) 5.75(s, 2H) 5.43(s, 2H) 5.31(s, 2H) 4.04 - 4.41(m, 2H) 2.91 - 3.43(m, 2H) 2.74(s, 3H) 2.69 - 2.72(m, 1H) 2.49(s, 3H) 2.21(s, 3H) 1.81 - 1.97(m, 2H) 1.58-1.78(m, 2H) 1.42(s, 9H) 1.25-1.39(m, 2H) 0.81 - 0.95(m, 3H). LCMS: 662.5 [M+H]+.
단계 3: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 TFA 염(Int-3)의 제조
DCM(18 mL) 중의 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸) 아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(Int-2, 1.6 g, 2.4 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시켜서 미정제 화합물을 얻었고 이것을 에틸 아세테이트(30 mL)로 분쇄하고, 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜서 Int-3을 얻었다(900 mg, 69%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.98(br s, 1H) 9.12(s, 1H) 8.76(br s 2H) 8.34(d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.81(d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.37(s, 1H) 6.54(br s, 1H) 5.40(s, 2H) 5.34(s, 2H) 4.79(s, 2H) 4.15 - 4.21(m, 2H) 2.90 - 3.21(m, 2H) 2.89(br s, 6H) 2.64(t, J = 5.14 Hz, 4H) 2.12(d, J = 10.76 Hz, 2H) 1.82 - 1.94(m, 4H) 0.89(t, J = 7.09 Hz, 3H). LCMS: 562.2 [M+H]+.
단계 4: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(2-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)-N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF(20 mL) 중의 2-(((5S,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)아세트산(Int-A, 300 mg, 0.862 mmol, 1.0 당량) 및 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 TFA 염(Int-3, 725 mg, 1.29 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 NaHCO3(362 mg, 4.31 mmol, 5.0 당량) 및 HATU(655 mg, 1.72 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(20 mL)로 퀀칭하고, 고체를 여과하고 과잉량의 물(50 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(155.2 mg, 20%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 - 9.81(m, 1H) 9.10(s, 1H) 8.34(d, J = 9.38 Hz, 1H) 7.86(d, J = 9.13 Hz, 1H) 7.38(s, 1H) 6.55(br s, 1H) 5.45(s, 2H) 5.35(s, 2H) 4.84(br s, 2H) 4.32 - 4.56(m, 2H) 4.08 - 4.22(m, 3H) 3.89 - 4.06(m, 1H) 3.36(t, J = 8.63 Hz, 2H) 3.13 - 3.28(m, 1H) 2.97 - 3.11(m, 1H) 2.89(br s, 8H) 2.76(s, 1H) 2.42(td, J = 14.66, 6.57 Hz, 1H) 2.25 - 2.35(m, 1H) 2.03 - 2.16(m, 1H) 1.79 - 1.99(m, 8H) 1.71 - 1.79(m, 1H) 1.50 - 1.67(m, 4H) 1.33 - 1.49(m, 3H) 1.14 - 1.33(m, 6H) 0.98(s, 3H) 0.89(t, J = 7.32 Hz, 4H) 0.75(br d, J = 5.88 Hz, 3H). LCMS: 892.8 [M+H]+. HPLC 순도: 99.7%.
실시예 25
( S )-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일 3-(6-((4-((8 S ,11 R ,13 S ,14 S ,17 R )-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(화합물 22)의 제조
(8 S ,11 R ,13 S ,14 S ,17 R )-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸(7-옥소헵틸)아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-17-일 아세테이트(Int-C)의 제조
단계 1: (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(Int-2)의 제조
메탄올(150 mL) 및 THF(150 mL) 중의 SM-1(10 g, 21 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 KOAc(20.6 g, 210 mmol, 10 당량) 및 요오드(13.1 g, 105 mmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 티오황상 나트륨(Na2S2O3) 용액(30 mL 물 중의 50 g)으로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 200 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 Int-2(8.0 g, 82%)를 얻었고 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91(br s, 1H) 6.91(d, J = 8.31 Hz, 2H) 6.44(d, J = 8.31 Hz, 2H) 5.67(s, 1H) 4.37(m, 1H) 2.75(s, 2H) 2.61(d, J = 4.40 Hz, 3H) 2.30 - 2.40(m, 1H) 2.07 - 2.16(s, 5H) 1.99(s, 6H) 1.63 - 1.77(m, 2H) 1.21 - 1.45(m, 5H) 0.86(t, J = 6.60 Hz, 1H) 0.16 - 0.28(m, 3H). LCMS: 462.28 [M+H]+.
단계 2: (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-11-(4-((6-하이드록시헥실)(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a] 페난트렌-17-일 아세테이트(Int-3)의 제조
에탄올(40 mL) 및 물(40 mL) 중의 (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a] 페난트렌-17-일 아세테이트(Int-2, 4 g, 8.67 mmol, 1.0 당량) 및 6-브로모헥산-1-올(SM-2, 7.81 g, 43.38 mmol, 5 당량)의 용액에 NaHCO3(7.37 g, 86.76 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드의 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(40 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축하고, 물(120 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 200 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물을 헵탄 중의 70% 에틸 아세테이트로 용출함으로써 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-3을 얻었다(2.6 g, 53%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.98(d, J = 7.89 Hz, 2H) 6.58(d, J = 7.89 Hz, 2H) 5.67(br s, 1H) 4.24 - 4.51(m, 2H) 3.36(d, J = 5.70 Hz, 2H) 3.23(d, J = 6.58 Hz, 2H) 2.69 - 2.86(m, 4H) 2.55(s, 3H) 2.29 - 2.44(m, 1H) 2.05 - 2.26(m, 5H) 1.87 - 2.04(m, 6H) 1.63 - 1.77(m, 2H) 1.34 - 1.49(m, 6H) 1.27(br s, 6H) 0.23(br s, 3H). LCMS: 562.40 [M+H]+.
단계 3: (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸(6-옥소헥실)아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(Int-C)의 제조
에틸 아세테이트(40 mL) 중의 Int-3(500 mg, 0.891 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(DMP)(1.1 g, 2.67 mmol, 3 당량)을 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 50% Na2S2O3 수용액(10 mL), 포화 NaHCO3 용액(15 mL)으로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 25 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 Int-C를 얻었다(450 mg, 92%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64(s, 1H) 6.98(d, J = 8.31 Hz, 2H) 6.58(d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.67(s, 1H) 4.39(d, J = 5.87 Hz, 1H) 3.22(t, J = 6.60 Hz, 2H) 2.55 - 2.80(m, 5H) 2.51 - 2.54(m, 2H) 2.40(t, J = 7.09 Hz, 2H) 1.96 - 2.15(m, 12H) 1.56-1.69(m, 2H) 1.11 - 1.59(m, 10H) 0.23(s, 3H). LCMS: 560.4 [M+H]+.
(S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일 3-(6-((4-((8 S ,11 R ,13 S ,14 S ,17 R )-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
단계 1: tert-부틸 8-(클로로카르보닐)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(Int-2)의 제조
DCM(25 mL) 중의 tert-부틸 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(Int-1, 2.0 g, 9.34 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DCM(5 mL) 중의 피리딘(1.1 mL, 14.01 mmol, 1.5 당량) 및 트라이포스겐(0.83 g, 2.8 mmol, 0.3 당량) 용액을 10분에 걸쳐 0℃에서 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다(비극성 반점이 관찰되었음). 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(40 mL)에 붓고 DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 Int-2(2.0 g, 미정제)를 얻었고 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.29 - 4.48(m, 2H) 3.67 - 3.95(m, 2H) 2.86 - 3.22(m, 2H) 1.89 - 2.06(m, 2H) 1.56 - 1.65(m, 2H) 1.31 - 1.51(m, 9H).
단계 2: 3-(tert-부틸) 8-((S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일) 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-3,8-다이카르복실레이트(Int-3)의 제조
THF(15 mL) 및 DMF(15 mL) 중의 tert-부틸 8-(클로로카르보닐)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(Int-2, 2.0 g, 7.24 mmol, 1 당량) 및 (S)-10-((다이메틸아미노) 메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온 HCl 염(SM-1, 1.71 g, 3.6 mmol, 0.5 당량)의 교반된 용액에 DIPEA(6.3 mL, 36.23 mmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 퀀칭하고, 고체를 여과하고 감압 하에 건조시켜서 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 DCM 중의 8% 메탄올로 용출함으로써 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-3(550 mg, 23%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96(s, 1H) 8.12(d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.70(d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.34(s, 1H) 6.53(s, 1H) 5.43(s, 2H) 5.32(s, 2H) 4.55(br s, 1H) 4.29(br s, 1H) 3.72 - 3.78(m, 3H) 2.20(s, 5H) 1.93 - 2.11(m, 2H) 1.80 - 1.95(m, 2H) 1.71(d, J = 7.34 Hz, 2H) 1.44(s, 9H) 1.27 - 1.37(m, 2H) 1.23(s, 2H) 0.89(t, J = 7.09 Hz, 3H). LCMS: 660.25 [M+H]+.
단계 3: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 TFA 염(Int-4)의 제조
DCM(20 mL) 중의 3-(tert-부틸) 8-((S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,8-다이카르복실레이트(Int-3, 550 mg, 0.834 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(1 mL, 8.34 mmol, 10 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시켜서 미정제 화합물을 얻고, 미정제 화합물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 분쇄하고, 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜서 Int-4를 얻었다(530 mg, 94%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.03(br s, 1H) 9.56(br s, 1H) 9.13(s, 1H) 9.01(br s, 1H) 8.36(d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.97(d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.38(s, 1H) 6.57(br s, 1H) 5.45(s, 2H) 5.34(s, 2H) 4.70 - 4.96(m, 2H) 4.45(br s, 1H) 3.30(br s, 6H) 2.88(br s, 5H) 2.05 - 2.18(m, 3H) 1.89-1.92(m 3H) 0.89(t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 560.45 [M+H]+.
단계 4: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 3-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
메탄올(30 mL) 및 1,2-다이클로로에탄(8 mL) 중의 공통(8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸(6-옥소헥실)아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(Int-C, 398 mg, 0.713 mmol, 1 당량) 및 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(Int-4, 400 mg, 0.713 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 촉매량의 빙초산(0.1 mL)을 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(89 mg, 1.42 mmol, 2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 빙냉수(20 mL)로 퀀칭하고 DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다(2 x 25 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물을 DCM 중의 8-10% 메탄올로 용출함으로써 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(41.8 mg, 5%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95(s, 1H) 8.11(d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.63(d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.34(s, 1H) 6.98(d, J = 8.63 Hz, 2H) 6.59(d, J = 8.75 Hz, 2H) 6.51(s, 1H) 5.67(s, 1H) 5.43(s, 2H) 5.32(s, 2H) 4.46(br s, 1H) 4.39(d, J = 6.13 Hz, 1H) 4.21(d, J = 1.50 Hz, 1H) 3.79(s, 2H) 3.18 - 3.31(m, 2H) 2.79 - 2.85(m, 3H) 2.73(d, J = 11.51 Hz, 2H) 2.65 - 2.71(m, 3H) 2.52 - 2.57(m, 3H) 2.42(d, J = 10.88 Hz, 1H) 2.28 - 2.39(m, 4H) 2.20(s, 6H) 2.15(d, J = 14.01 Hz, 3H) 2.06 - 2.11(m, 4H) 2.00(s, 4H) 1.83 - 1.93(m, 6H) 1.62 - 1.77(m, 3H) 1.37 - 1.53(m, 6H) 1.20 - 1.36(m, 6H) 0.81 - 0.94(m, 3H). LCMS: 1103.04 [M+H]+. HPLC 순도: 51.2%.
실시예 26
(S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일(2 S ,5 R )-4-(6-((4-((8 S ,11 R ,13 S ,14 S ,17 R )-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트(화합물의 제조
단계 1: tert-부틸(2R,5S)-4-(클로로카르보닐)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트(Int-2)의 제조
DCM(25 mL) 중의 tert-부틸(2R,5S)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트(Int-1, 2.0 g, 9.34 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DCM(5 mL) 중의 피리딘(1.1 mL, 13.99 mmol, 1.5 당량), 트라이포스겐(0.83 g, 2.79 mmol, 0.3 당량) 용액을 10분에 걸쳐 0℃에서 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다(비극성 반점이 관찰되었음). 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(40 mL)에 붓고 DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 Int-2(2.57 g, 미정제)를 얻었고 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.09 - 4.53(m, 2H) 3.45 - 3.69(m, 2H) 3.07 - 3.42(m, 2H) 1.41(s, 9H) 0.99 - 1.24(m, 6H).
단계 2: 1-( tert -부틸) 4-((S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일)(2 R ,5 S )-2,5-다이메틸피페라진-1,4-다이카르복실레이트( Int-3)의 제조
THF(20 mL) 및 DMF(20 mL) 중의 tert-부틸(2R,5S)-4-(클로로카르보닐)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트(Int-2, 2.57 g, 9.31 mmol, 1 당량) 및 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온 HCl 염(SM-1, 2.21 g, 4.65 mmol, 0.5 당량)의 용액에 DIPEA(8.1 mL, 46.5 mmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(40 mL)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 25 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물을 DCM 중의 5% 메탄올로 용출함으로써 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-3을 얻었다(1.4 g, 22%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95(br s, 1H) 8.12(d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.70(d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.33(s, 1H) 6.53(s, 1H) 5.43(s, 2H) 5.31(s, 2H) 4.12 - 4.61(m, 3H) 3.60 - 4.09(m, 5H) 2.20(d, J = 6.36 Hz, 6H) 1.80 - 1.96(m, 2H) 1.44(s, 9H) 1.25 - 1.44(m, 3H) 1.18(d, J = 6.85 Hz, 3H) 0.78 - 0.91(m, 3H). LCMS: 662.2 [M+H]+.
단계 3: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트 TFA 염(Int-4)의 제조
DCM(15 mL) 중의 1-(tert-부틸) 4-((S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)(2R,5S)-2,5-다이메틸피페라진-1,4-다이카르복실레이트(Int-3, 1.4 g, 2.11 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(1.2 mL, 21.18 mmol, 10 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시켜서 미정제 화합물을 얻었고, 미정제 화합물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 분쇄하고, 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜서 Int-4를 얻었다(1.01 g, 71%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.00(br s, 1H) 9.11(br s, 3H) 8.41(d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.84(d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.37(s, 1H) 6.57(br s, 1H) 5.45(s, 2H) 5.34(s, 2H) 4.83(br s, 1H) 4.40 - 4.65(m, 1H) 3.65 - 4.09(m, 4H) 3.14(br d, J = 12.72 Hz, 2H) 2.87(br s, 6H) 1.79 - 1.98(m, 2H) 1.41(br s, 6H) 0.89(t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS: 562.40 [M+H]+.
단계 4: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일(2S,5R)-4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S, 17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
메탄올(20 mL) 및 1,2-다이클로로에탄(5 mL) 중의 공통 (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸(6-옥소헥실)아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(Int-C, 249 mg, 0.445 mmol, 1 당량) 및 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트 TFA 염(Int-4, 250 mg, 0.445 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 촉매량의 빙초산(0.1 mL)을 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(56 mg, 0.891 mmol, 2 당량)을 0℃에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 빙냉수(20 mL)로 퀀칭하고 DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다(2 x 25 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물을 DCM 중의 8-10% 메탄올로 용출함으로써 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(40 mg, 8%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71(s, 1H) 7.87(d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.37(d, J = 9.13 Hz, 1H) 7.10(s, 1H) 6.75(d, J = 8.63 Hz, 2H) 6.36(d, J = 8.76 Hz, 2H) 6.27(s, 1H) 5.43(s, 1H) 5.19(s, 2H) 5.08(s, 2H) 4.16(d, J = 7.25 Hz, 1H) 3.43 - 3.60(m, 2H) 3.01-3.09(m, 3H) 2.74 - 2.81(m, 1H) 2.59(s, 3H) 2.41 - 2.55(m, 3H) 2.32(br s, 1H) 2.04 - 2.19(m, 5H) 1.96(s, 6H) 1.86(s, 5H) 1.76(s, 6H) 1.58 - 1.69(m, 4H) 1.38 - 1.52(m, 3H) 1.24(d, J = 6.38 Hz, 3H) 0.94 - 1.20(m, 13H) 0.71 - 0.82(m, 4H) 0.65(t, J = 7.32 Hz, 3H). LCMS: 1104.98 [M+H]+. HPLC 순도: 69.7%.
실시예 27
(S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일(2 R ,5 S )-4-(6-((4-((8 S ,11 R ,13 S ,14 S ,17 R )-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트(화합물 24)의 제조
단계 1: tert-부틸(2S,5R)-4-(클로로카르보닐)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트(Int-2)의 제조
DCM(25 mL) 중의 tert-부틸(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트(Int-1, 3.0 g, 13.99 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DCM(5 mL) 중의 피리딘(1.7 mL, 20.99 mmol, 1.5 당량) 및 트라이포스겐(1.24 g, 41.99 mmol, 0.3 당량) 용액을 10분에 걸쳐 0℃에 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다(비극성 반점이 관찰되었음). 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(50 mL)에 붓고 DCM으로 추출하였다(2 x 30 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 Int-2(3.7 g, 미정제)를 얻었고 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.09 - 4.55(m, 2H) 3.46 - 3.69(m, 2H) 3.13 - 3.41(m, 2H) 1.40(s, 9H) 0.98 - 1.28(m, 6H).
단계 2: 1-(tert-부틸) 4-((S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)(2S,5R)-2,5-다이메틸 피페라진-1,4-다이카르복실레이트(Int-3)의 제조
THF(30 mL) 및 DMF(30 mL) 중의 tert-부틸(2S,5R)-4-(클로로카르보닐)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트(Int-2, 3.6 g, 13.05 mmol, 2 당량) 및 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온 염산염(SM-1, 3.1 g, 6.52 mmol, 1 당량)의 용액에 DIPEA(5.67 mL, 32.6 mmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 25 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물을 DCM 중의 10% 메탄올로 용출함으로써 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-3을 얻었다(2.5 g, 58%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95(br s, 1H) 8.11(d, J = 9.29 Hz, 1H) 7.54 - 7.76(m, 1H) 7.34(s, 1H) 6.53(s, 1H) 5.43(s, 2H) 5.31(s, 2H) 4.19 - 4.41(m, 2H) 3.61 - 3.81(m, 2H) 3.17(d, J = 12.91 Hz, 1H) 2.20(d, J = 6.36 Hz, 6H) 1.80 - 1.95(m, 3H) 1.26 - 1.41(m, 14H) 1.18(d, J = 6.36 Hz, 3H) 0.89(t, J = 6.36 Hz,3H). LCMS: 662.4 [M+H]+.
단계 3: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일(2R,5S)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트 TFA 염(Int-4)의 제조
DCM(20 mL) 중의 1-(tert-부틸) 4-((S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1,4-다이카르복실레이트(Int-3, 1.5 g, 2.26 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 0℃에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 5시간/16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시켜서 미정제 화합물을 얻었고, 미정제 화합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 분쇄하고, 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜서 Int-4를 얻었다(1.20 g, 78%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.01(br s, 1H) 9.08(br s, 3H) 8.32(d, J = 9.00 Hz, 1H) 7.80(d, J = 9.39 Hz, 1H) 7.34(s, 1H) 6.53(br s, 1H) 5.41(s, 2H) 5.30(s, 2H) 4.79(br s, 2H) 3.91(br s, 2H) 3.69(br s, 2H) 3.11(d, J = 12.91 Hz, 1H) 2.84(br s, 6H) 1.86-1.92(m, 2H) 1.38(br s, 6H) 1.21(d, J = 6.65 Hz, 1H) 0.85(t, J = 7.24 Hz, 3H). LCMS: 562.5 [M+H]+.
단계 4: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일(2R,5S)-4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R) -17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로 펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥실)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
메탄올(25 mL) 중의 공통(8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸(6-옥소헥실)아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(Int-C, 466 mg, 0.834 mmol, 1 당량) 및 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일(2R,5S)-2,5-다이메틸피페라진-1-카르복실레이트 TFA 염(Int-4, 550 mg, 0.834 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 촉매량의 빙초산(0.1 mL)을 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(105 mg, 1.67 mmol, 2 당량)을 0℃에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(25 mL)로 퀀칭하고 DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다(2 x 25 mL). 조합된 유기 추출물을 10% 포화 NaHCO3 용액(15 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 DCM 중의 8-10% 메탄올로 용출함으로써 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(70 mg, 7%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95(s, 1H) 8.11(d, J = 9.25 Hz, 1H) 7.61(d, J = 9.25 Hz, 1H) 7.34(s, 1H) 6.98(d, J = 8.32 Hz, 2H) 6.59(d, J = 8.32 Hz, 2H) 6.53(s, 1H) 5.67(s, 1H) 5.43(s, 2H) 5.32(s, 2H) 4.40(d, J = 6.47 Hz, 1H) 3.76(s, 3H) 3.02(br s, 1H) 2.63 - 2.91(m, 8H) 2.28 - 2.44(m, 6H) 2.19(s, 11H) 2.10(s, 8H) 2.00(s, 5H) 1.82 - 1.93(m, 5H) 1.19 - 1.54(m, 12H) 1.00(br s, 3H) 0.89(t, J = 7.17 Hz, 3H). LCMS: 1104.98 [M+H]+. HPLC 순도: 56.4%.
실시예 28
N -((1 r ,4 r )-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-6-(4-(4-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-10-일)메틸)피페라진-1-카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3-카르복사미드(화합물 28)의 제조
단계 1: tert-부틸 4-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실) 카바모일) 피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Int-3)의 제조
DMF(8 mL) 중의 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실) 피리다진-3-카르복사미드(Int-1, 1 g, 2.55 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(Int-2, 477 mg, 2.55 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 탄산 칼륨(527 mg, 3.82 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 물(100 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 250 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수(80 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM 중의 5% 메탄올로 용출함으로써 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-3을 얻었다(370 mg, 26%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63(d, J = 8.25 Hz, 1H) 7.86(dd, J = 9.19, 3.06 Hz, 2H) 7.31 - 7.45(m, 2H) 7.14(dd, J = 8.76, 2.38 Hz, 1H) 4.47 - 4.62(m, 1H) 3.80 - 3.95(m, 1H) 3.66 - 3.79(m, 4H) 3.43 - 3.54(m, 4H) 2.11(br d, J = 10.26 Hz, 2H) 1.91(br d, J = 10.76 Hz, 2H) 1.58 - 1.72(m, 2H) 1.48 - 1.57(m, 2H) 1.44(s, 9H). LCMS: 541.2 [M+H]+.
단계 2: N-((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-6-(피페라진-1-일)피리다진-3-카르복사미드(Int-4)의 제조
질소 분위기 하에서 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실) 카바모일) 피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Int-3, 350 mg, 0.64 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.8 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액(25 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 mL). 용매를 감압 하에 증발시켜서 Int-4를 얻었다(255 mg, 89%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61(d, J = 8.31 Hz, 1H) 7.84(dd, J = 14.67, 9.29 Hz, 2H) 7.39(s, 1H) 7.32(br d, J = 9.78 Hz, 1H) 7.13(br d, J = 8.80 Hz, 1H) 4.47 - 4.61(m, 1H) 3.79 - 3.91(m, 1H) 3.64(br s, 4H) 2.83(br s, 4H) 2.10(br d, J = 10.76 Hz, 2H) 1.89(br d, J = 11.25 Hz, 2H) 1.43 - 1.74(m, 5H). LCMS: 441.2 [M+H]+.
단계 3: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-6-(4-(4-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸) 피페라진-1-카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3-카르복사미드 TFA 염의 제조
DCM(5 mL) 중의 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-6-(피페라진-1-일)피리다진-3-카르복사미드(Int-1, 220 mg, 0.51 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DIPEA(0.4 mL, 3.1 mmol, 4 당량) 및 트라이포스겐(220 mg, 0.74 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 이 반응 혼합물에 (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-(피페라진-1-일메틸)-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온 TFA 염(Int-2, 231 mg, 0.51 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 물(80 mL)을 첨가하고 DCM으로 추출하였다(2 x 60 mL). 조합된 유기 추출물을 물(80 mL), 식염수(80 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물을 ACN 중의 0.1% TFA를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(68 mg, 13%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34(br s, 1H) 9.45 - 9.66(m, 1H) 8.97(br s, 1H) 8.61(d, J = 8.25 Hz, 1H) 8.21(d, J = 8.63 Hz, 1H) 7.80 - 7.94(m, 2H) 7.64(d, J = 8.88 Hz, 1H) 7.34 - 7.41(m, 2H) 7.30(s, 1H) 7.13(dd, J = 8.76, 2.25 Hz, 1H) 6.51(br s, 1H) 5.43(s, 2H) 5.32(s, 2H) 4.72 - 4.85(m, 2H) 4.53(br t, J = 9.82 Hz, 1H) 3.81 - 3.92(m, 1H) 3.70-3.74(m, 5H) 3.30-3.38(m, 8H) 3.14 - 3.24(m, 1H) 2.06 - 2.13(m, 2H) 1.83 - 1.94(m, 4H) 1.64(q, J = 11.97 Hz, 2H) 1.30 - 1.58(m, 4H) 0.89(t, J = 7.25 Hz, 3H). LCMS: 929.4 [M+H]+. HPLC 순도 97.0%.
실시예 29
(S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-9-일 4-(6-((4-((8 S ,11 R ,13 S ,14 S ,17 R )-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥사노일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 29)의 제조
단계 1: 6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥산산(Int-1)의 제조
플라스크를 (8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세틸-13-메틸-11-(4-(메틸아미노)페닐)-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 아세테이트(SM-1, 700 g, 1.51 mol, 1.0 당량), 6-브로모헥산산(SM-2, 1.48 g, 7.55 mol, 5.0 당량), NaHCO3(382 mg, 4.53 mol, 3.0 당량), EtOH(7 mL, 10 부피) 및 H2O(7 mL, 10 부피)로 채웠다. TLC가 출발 물질이 완전히 소모된 것을 가리킬 때까지 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 시트르산으로 산성화하고(pH 최대 약 7), 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 100 mL) 조합된 유기 층을 식염수 용액(100 mL)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과된 유기 용매를 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 구배)에 의해 정제하여 6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥산산(Int-1, 300 mg, 34% 수율)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.96(br s, 1H) 6.98(d, J = 8.31 Hz, 2H) 6.58(d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.67(s, 1H), 4.34(t, J = 4.89 Hz, 2H), 3.95 - 4.08(m, 2H), 3.33 - 3.40(m, 2H), 3.17 - 3.26(m, 1H), 2.81(s, 3H), 2.58 - 2.76(m, 2H), 2.24 - 2.38(m, 2H), 2.14 - 2.22(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.99(d, J = 4.40 Hz, 3H), 1.93(dd, J = 13.45, 6.11 Hz, 2H), 1.62 - 1.77(m, 2H), 1.45 - 1.55(m, 2H), 1.40(dt, J = 14.31, 6.79 Hz, 3H), 1.21 - 1.33(m, 4H), 1.17(t, J = 7.09 Hz, 3H). LCMS: 576.4 [M+H]+.
단계 2: (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥사노일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
RB 플라스크를 DMF(3 mL, 10 부피) 중의 6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥산산(Int-1, 300 g, 0.52 mol, 1.0 당량), (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 피페라진-1-카르복실레이트(SM-3, 277 mg, 0.52 mol, 1.0 당량), HATU(296 mg, 0.78 mol, 1.5 당량)로 채우고, DIPEA(0.47 mL, 2.6 mol, 5.0 당량)를 질소 분위기 하에서 실온에서 첨가하였다. TLC가 출발 물질이 완전히 소모된 것을 가리킬 때까지 반응 혼합물을 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 50 mL), 조합된 유기 층을 식염수 용액(50 mL)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 여과하고, 감압 하에 농축시키고 분취용 HPLC(칼럼: X Select CSH C 18 250 x 30 5μ; 이동상 물 중의 5 mm 중탄산 암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 구배: 선형; 유량: 30 ml/분)에 의해 정제하여 (S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-아세톡시-17-아세틸-13-메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일)페닐)(메틸)아미노)헥사노일)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다(20 mg, 4% 수율). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.95(s, 1H), 8.12(d, J = 9.38 Hz, 1H), 7.66(d, J = 9.13 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 6.99(d, J = 8.63 Hz, 2H), 6.60(d, J = 8.50 Hz, 2H), 6.51(s, 1H), 5.67(s, 1H), 5.43(s, 2H), 5.32(s, 2H), 4.40(d, J = 7.25 Hz, 1H), 3.77(m, 2H), 3.71 - 3.49(m, 8H), 3.28 - 3.18(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.67(d, J = 1.63 Hz, 4H), 2.38(d, J = 17.64 Hz, 6H), 2.34 - 2.30(m, 4H), 2.20(s, 6H), 2.10(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.94 - 1.82(m, 2H), 1.75 - 1.63(m, 2H), 1.61 - 1.45(m, 4H), 1.39 - 1.21(m, 4H), 0.89(t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.24(s, 3H). LCMS: 1091.5 [M+H]+.
실시예 30
1-(2-(((5 S ,8 R ,9 S ,10 S ,13 S ,14 S ,17 S )-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1 H -사이클로펜타[ a ]페난트렌-17-일)옥시)아세트아미도)- N -(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b ]퀴놀린-10-일)메틸)- N -메틸-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드(화합물 30)의 제조
단계 1: tert-부틸 1-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)-2-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자 옥타데칸-18-오에이트(Int-3)의 제조
DMF(10 mL) 중의 2-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)아세트산(Int-1, 500 mg, 1.43 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트(Int-2, 459 mg, 1.43 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HATU(815 mg, 2.14 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(0.74 mL, 4.29 mmol, 3 당량)를 0℃에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 물(80 mL), 식염수(80 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 화합물을 DCM 중의 5% 메탄올로 용출함으로써 콤비플래시 칼럼에 의해 정제하여 Int-3을 얻었다(800 mg, 85%). LCMS: 929.4 [M+H]+.
단계 2: 1-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)-2-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자옥타데칸-18-oic Acid(Int-4)의 제조
질소 분위기 하에서 DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 1-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)-2-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자옥타데칸-18-오에이트(Int-3, 400 mg, 0.61 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.94 mL, 20 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액(20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 mL). 용매를 감압 하에 증발시켜서 Int-4(320 mg, 미정제)를 유백색 고체로서 얻었고 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91 - 12.37(m, 1H) 7.36(t, J = 5.63 Hz, 1H) 3.84(s, 2H) 3.60(t, J = 6.38 Hz, 2H) 3.48 - 3.54(m, 11H) 3.41 - 3.47(m, 2H) 3.35(t, J = 8.25 Hz, 1H) 3.28(q, J = 5.84 Hz, 2H) 2.36-2.44(m, 4H) 2.30(t, J = 14.38 Hz, 1H) 1.82 - 2.02(m, 4H) 1.59 - 1.67(m, 1H) 1.52(br d, J = 4.13 Hz, 2H) 1.34 - 1.51(m, 4H) 1.21 - 1.32(m, 6H) 1.09 - 1.22(m, 2H) 0.98(s, 3H) 0.80 - 0.92(m, 1H) 0.76(s, 3H). LCMS: 596.54 [M+H]+.
단계 3: 1-(2-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)아세트아미도)-N-(((S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)-N-메틸-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드의 제조
DMF(1 mL) 중의 1-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-3-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥시)-2-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자 옥타데칸-18-오산(Int-4, 250 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량) 및 (S)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-10-((메틸아미노)메틸)-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온(Int-5, 170 mg, 0.42 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HATU(320 mg, 0.84 mmol, 2.0 당량) 및 DIPEA(162 mg, 1.26 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 물(100 mL), 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(23 mg, 6%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.68(br s, 1H) 8.69(s, 1H) 8.03(br d, J = 9.13 Hz, 1H) 7.55(br d, J = 9.26 Hz, 1H) 7.32(br d, J = 5.13 Hz, 1H) 7.26(s, 1H) 6.92 - 7.23(m, 1H) 5.40(s, 2H) 5.22(s, 2H) 4.99(br d, J = 5.88 Hz, 2H) 3.79(br s, 2H) 3.70(t, J = 6.50 Hz, 2H) 3.21 - 3.30(m, 10H) 2.83(s, 3H) 2.59(t, J = 6.44 Hz, 2H) 2.33-2.40(m, 2H) 2.25(t, J = 14.26 Hz, 1H) 2.05(d, J = 13.63 Hz, 1H) 1.74 - 1.97(m, 7H) 1.55(br dd, J = 12.57, 2.94 Hz, 1H) 1.31 - 1.50(m, 8H) 1.11 - 1.30(m, 7H) 1.00 - 1.10(m, 1H) 0.92(s, 3H) 0.87(t, J = 7.25 Hz, 5H) 0.69(s, 3H) 0.56 - 0.66(m, 1H). LCMS: 985.4 [M+H]+. HPLC 순도-95.7%.
생물학적 검정
다음의 방법은 테스트 물품의 시험관내 생물학적 특성을 평가하기 위한 것이다.
생물학적 실시예 1
a. AR 결합 검정: LNCaP 시토졸 중의 AR을 테스트 물품 및 참조 화합물인 프로게스테론(Sigma, Cat: E2785, St. Louis, MO)의 결합 친화도를 결정하는데 사용한다. IC50을 8개 농도/화합물을 사용하여 결정한다. 시토졸을 200 μg/웰(100 μL)로 96-웰 원뿔형 폴리프로필렌 플레이트(Agilent, Cat: 5042-1385, Santa Clara, CA)에 플레이팅하고 3 μL의 테스트 화합물과 혼합한다. 100 μL의 3H-메틸트라이에놀론(PerkinElmer, Cat: NET590250UC, San Jose, CA)을 첨가한 후, 플레이트를 밀봉하고 300 rpm에서 4℃에서 24시간 동안 흔들어준다. 인큐베이션한 후, 10 mM Tris-HCl, pH 7.4; 1.5 mM EDTA; 1 mM DTT; 0.25% 챠콜; 0.0025% 덱스트란을 함유한 100 μL의 방사성 리간드 흡착 완충액을 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 15분 동안 4℃에서 흔들어준 후 3000 rpm에서 30분 동안 4℃에서 원심분리한다. 150 μL의 상층액을 신틸레이션 튜브(PerkinElmer, Cat: 6000192)에 옮기고 2 mL의 울티마 골드 칵테일(Ultima Gold Cocktai)(PerkinElmer, Cat: 6013329)과 혼합한다. 방사능을 TriCarb 2910 TR 신틸레이션 카운터(PerkinElmer)를 사용하여 카운팅한다. 테스트 물품에 의한 방사능의 억제를 아래의 방정식을 사용하여 계산한다:
%억제 = (1-(검정 웰-평균_LC)/(평균_HC-평균_LC))x100%.
IC50 값을 계산하고 그래프패드 프리즘 5(San Diego, CA)에 포함된 모델 "로그(억제제) 대비 반응 -- 변수 기울기"를 사용하여 그래프로 그린다. Ki 값을 아래의 방정식을 사용하여 추가로 계산하며, 이때 [L]은 이 연구에서 사용된 방사성 리간드 농도(1 nM)이다. Kd 값은 0.332 nM이다.
Ki = IC50/(1+[L]/Kd)
b. AR 전사 활성화: CMV 벡터 백본에 클로닝된 인간 AR을 전사 활성화 연구에 사용한다. HEK-293 세포를 DME+5% csFBS에서 24 웰 플레이트의 웰당 80,000개 세포로 플레이팅한다. 24시간 후, 세포를 OPTIMEM 배지 중의 0.25 mg GRE-LUC, 0.01 mg CMV-LUC(레닐라 루시퍼라제) 및 25 ng의 AR과 함께 리포펙타민(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 형질감염시킨다. 세포를 형질감염 후 24시간 동안 다양한 리간드(10-12 내지 10-5 M 최종 농도)로 처리하고 형질감염 후 48시간 후에 루시퍼라제 검정을 수행한다. 반딧불이 값을 레닐라 루시퍼라제 값으로 표준화하고 값을 상대 광 단위(RLU)로 표시한다. 테스트 물품에 대한 작용물질 및 길항물질 검정을 0.1 nM R1881의 부재 하에 및 0.1 nM R1881과 함께 각각 수행한다. 데이터를 4개의 매개변수 로지스틱 곡선으로부터 얻은 EC50(작용물질의 경우) 및 IC50(길항물질의 경우) 값으로 표시한다.
c. 세포 배양 및 증식 검정: 22RV1 및 HT-29 세포를 아메리칸 타입 컬춰 콜렉션(ATCC)으로부터 구입한다. 세포 배양 배지를 피셔 사이언티픽(Fisher scientific, Waltham, MA)으로부터 얻고 혈청을 Hyclone(San Angelo, TX)으로부터 얻는다.
세포를 96 웰 플레이트에서 각각의 성장 배지 중의 다양한 밀도로 플레이팅한다. 24시간 후 세포를, 성장 배지에서 DMSO 스톡 용액의 연속 희석에 의해 다양한 농도로 제조된 테스트 물품으로 삼중 또는 사중으로 처리하고 3 내지 7일 동안 인큐베이션한다. 생존 가능한 22RV1 및 HT-29 세포의 수를 처리 3일 후 CellTiter Glo 검정(CTG, Promega, Madison, WI)을 사용하여 측정한다. 세포 생존성 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)을 사용하여 플롯화한다. 더불어, 그래프패드 프리즘 내에서 S자형 용량 반응 및 가변 기울기를 갖는 비선형 회귀 모델을 사용하여 개별 테스트 물품의 IC50 값을 계산한다.
d. 추가 세포 증식 검정: 다른 암 세포주, 예컨대 LnCaP, PC-3, MCF-7, HCC1428, BT474, HCT-116, SK-OV-3 또는 OVCAR3 암세포를 세포 증식 검정으로, 다음 방법에 의해 테스트한다. 세포를 공급체(예컨대, ATCC 또는 JCRB Cell Bank)에 의해 권장받은 배지에서 37℃에서 5% CO2 환경에서 배양한다. 증식 검정의 경우, 세포를 96 웰 플레이트에서 성장 배지에 플레이팅한다. 시딩 밀도는 세포 유형에 따라 조정한다. 24시간 후에, 세포를 성장 배지에서 DMSO 스톡 용액의 연속 희석에 의해 다양한 농도로 제조된 테스트 물품으로 삼중 또는 사중으로 처리하고, 전형적으로 3 내지 7일 동안 인큐베이션하고, 테스트 물품 함유 배지를 3 또는 4일 후에 교체한다. 생존 가능한 세포의 수를 CellTiter Glo 검정(CTG, Promega, Madison, WI) 또는 유사한 검정을 사용하여 측정한다. 세포 생존성 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)을 사용하여 플롯화한다. 더불어, 그래프패드 프리즘 내에서 S자형 용량 반응 및 가변 기울기를 갖는 비선형 회귀 모델을 사용하여 개별 테스트 물품의 IC50 값을 계산한다. 유사하게, HEK-293 및 HeLa 세포를 또한 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해 테스트할 수 있다.
e. 핵 전위: LNCaP 세포를 성장 배지 중의 24 웰 플레이트에서 커버슬립 상에 플레이팅한다. 플레이팅 후 24시간 후에, 배지를 RPMI+1% csFBS로 변경하고 세포를 이 배지에서 2일 동안 유지한다. 배지를 다시 교체하고 세포를 처리한다. 세포를 처리 후 4시간 동안 고정하고 AR N20 항체(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)를 사용하여 AR 면역염색한다. 핵을 DAPI로 염색한다. 세포를 공초점 현미경으로 영상화한다.
f. ER 결합 검정: ERα 결합을 Thermo Fisher의 LanthaScreen® TR-FRET ER 알파 경합 결합 검정에 의해 평가한다. 이 검정에서, 테르븀 표지된 항-GST 항체를 사용하여 GST 태그 부착된 ER 알파 리간드 결합 도메인(LBD)을 그것의 GST 태그에 결합시킴으로써 직접 표지화한다. ER 알파-LBD(GST)에 대한 경합 결합을, Tb-항-GST 항체와 추적자 사이에서 FRET 신호의 상실을 초래하는, ER 알파-LBD(GST)로부터의 형광 리간드(FluormoneTM ES2 녹색 추적자)를 대체하는 테스트 화합물의 능력에 의해 검출한다. 검정을 실행할 때, FluormoneTM ES2 녹색 추적자를 리간드 테스트 화합물 또는 용매 대조군에 첨가한 후 ER 알파-LBD(GST) 및 테르븀 항-GST 항체의 혼합물에 첨가한다. 실온에서 인큐베이션 기간이 지난 후, 520:495 방출의 TR-FRET 비율을 계산하여 화합물의 용량 반응 곡선으로부터 IC50을 결정하는데 사용한다.
g. ER 및 PR 기능 검정: COS 세포를 25 ng의 래트 프로게스테론 수용체(PR) 및 250 ng의 GRE-LUC 또는 50 ng의 인간 에스트로겐 수용체 α(ER) 및 250 ng의 ERE-LUC로 형질감염시킨다. 세포를 또한 리포펙타민 형질감염 시약을 사용하여 OptiMEM 배지 중의 10 ng의 CMV-레닐라 LUC로 형질감염시킨다. 24시간 후 형질감염 배지를 DME+5%csFBS w/o로 변경하고 PR의 경우 0.1 nM 프로게스테론 및 ER의 경우 에스트라다이올의 존재 하에 화합물로 처리한다. 처리 후 24시간 후, 세포를 수득하고 이중 루시퍼라제 검정 키르를 사용하여 루시퍼라제 검정을 수행한다. 반딧불이 값을 레닐라 루시퍼라제 값으로 표준화하고 비율로서 표시한다.
h. 마우스 이종이식 모델에서 테스트 화합물의 평가: 테스트 화합물의 생체내 항종양 활성을 조사하기 위하여, 종양 성장 실험을 세포주 이종이식 모델에서 수행한다. 수컷 NOD SCID 감마(NSG) 마우스를 케이지당 5마리 동물로 수용하고 물과 상업용 설치류 먹이에 자유롭게 접근할 수 있게 한다. 50% 마트리겔 기저막과 혼합시킨 22RV1 세포(RPMI+10% FBS에서 성장시킴)를 거세시킨 마우스에 피하로 이식한다. 대안적으로, 22RV1 이외의 항안드로겐 내성 세포주, 예컨대 MR49F 또는 VCaP를 사용한다. 종양이 200-500 mm3에 도달하면, 동물을 무작위화하여 비히클(DMSO:PEG-300:옥수수유 10:30:60 비율) 또는 테스트 화합물로 복강내로 처리한다. 종양을 주 3회 측정하고 부피를 식: 길이*폭*폭*0.5를 사용하여 계산한다. 동물을 28일의 처리가 끝났을 때 희생시키고 종양의 무게를 측정하고 추가 프로세싱을 위해 보관한다. 종양 성장 억제(TGI)를 대조군 그룹의 종양 측정을 다른 연구 그룹과 비교함으로써 계산한다. TGI를 각 그룹에 대해 아래에 열거한 식을 사용하여 계산한다:
TGI(%) = [1-(TV처리_N의 날 - TV처리_0일)/(TV비히클_N의 날 - TV비히클_0일)] x 100%
TV처리_N의 날은 주어진 날의 처리 그룹의 평균 종양 부피이고, TV처리_0일은 처리의 제1일에 처리 그룹의 평균 종양 부피이며, TV비히클_N의 날은 주어진 날의 비히클 대조군 그룹의 평균 종양 부피이고, TV비히클_0일은 처리의 제1일에 비히클 그룹의 평균 종양 부피이다.
생물학적 실시예 2
AR 결합 검정: AR 결합을 평가하기 위하여, 테스트 화합물(최고 용량 10 μM, 4배 연속 희석, 8 지점 용량 반응) 및 대조군(프로게스테론)을 검정 플레이트에 옮겼다. LnCaP 세포로부터의 시토졸을 플레이트에 첨가한 후, 방사성 표지된 3H-R1881을 1 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 반응을 300 rpm에서 4℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 후 방사성 리간드 흡수 완충액(10 mM Tris-HCl, pH 7.4; 1.5 mM EDTA; 1 mM DTT; 0.25% 챠콜; 0.0025% 덱스트란)을 플레이트에 첨가하고, 혼합하고, 4℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 그런 후 플레이트를 3000 rpm에서 30분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상층액을 신틸레이션 튜브에 옮기고 Tri-carb를 신틸레이션 카운팅에 사용하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 v5.0을 사용하여 분석하고 결합 IC50을 방사성 리간드 결합의 50% 억제가 관찰된 농도로서 결정하였다.
GR 결합 검정: GR 결합을 평가하기 위하여, 테스트 화합물(최고 용량 1 μM, 4배 연속 희석, 8 지점 용량 반응) 및 대조군(덱사메타손)을 검정 플레이트에 옮겼다. IM-9 세포로부터의 시토졸을 플레이트에 첨가한 후, 방사성 표지된 3H-덱사메타손을 1.5 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 반응을 300 rpm에서 4℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 후 방사성 리간드 흡수 완충액(10 mM Tris-HCl, pH 7.4; 1.5 mM EDTA; 1 mM DTT; 0.25% 챠콜; 0.0025% 덱스트란)을 플레이트에 첨가하고, 혼합하고, 4℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 그런 후 플레이트를 3000 rpm에서 30분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상층액을 신틸레이션 튜브에 옮기고 Tri-carb를 신틸레이션 카운팅에 사용하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 v5.0을 사용하여 분석하고 결합 IC50을 방사성 리간드 결합의 50% 억제가 관찰된 농도로서 결정하였다.
PR 결합 검정: 인간 유방 암종 T47D 세포로부터의 프로게스테론 PR-B 수용체를 변형된 Na2HPO4/NaH2PO4 완충액 pH 7.4에 사용하였다. 화합물을 다양한 용량(최고 용량 40 μM, 4배 연속 희석, 8 지점 용량 반응)에서 스크리닝하고 검정 플레이트에 분배하였다. 1.2 x 105개 세포 분취액의 상층액을 검정 플레이트에 첨가하고 0.5 nM [3H]프로게스테론과 함께 20시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 막을 여과하고 세척한 후, 필터를 카운팅하여 특이적으로 결합된 [3H]프로게스테론을 결정하였다. 결합 IC50을 방사성 리간드 결합의 50% 억제가 관찰된 농도로서 결정하였다.
ER 결합 검정: ERα 결합을 ThermoFisher Scientific으로부터의 LanthaScreen® TR-FRET ER 알파 경합 결합 키트를 사용하여 평가하였다. 이 검정에서, 테르븀 표지된 항-GST 항체를 사용하여 GST 태그 부착된 ER 알파-리간드 결합 도메인(LBD)을 그것의 GST 태그에 결합시킴으로써 간접적으로 표지화하였다. ER 알파-LBD(GST)에 대한 경합 결합을, , Tb-항-GST 항체와 추적자 사이에서 FRET 신호의 상실을 초래하는, ER 알파-LBD(GST)로부터의 형광 리간드(FluormoneTM ES2 녹색 추적자)를 대체하는 테스트 화합물의 능력에 의해 검출한다. 간단히 설명하면, DDC 화합물의 ER 결합을 평가하기 위하여, 테스트 화합물(최고 용량 10 μM, 4배 연속 희석, 8 지점 용량 반응) 및 대조군을 검정 플레이트에 옮겼다. FluormoneTM ES2 녹색 추적자(검정 완충액으로 3 nM 최종 농도)를 검정 플레이트에 첨가하였다. 그런 후 ER 알파-LBD(GST) 및 테르븀 항-GST 항체의 혼합물에 첨가한다. 실온에서 2시간 인큐베이션한 후, 플레이트를 Envision 플레이트 판독기 상에서 판독하고 520:495 방출의 TR-FRET 비율을 계산하여 화합물의 용량 반응 곡선으로부터 IC50을 결정하는데 사용하였다.
AR 길항작용 검정: AR 길항물질 활성을 평가하기 위하여, 테스트 화합물을 검정 플레이트에 첨가하였다(최고 용량 10 μM, 3배 연속 희석, 10 지점 용량 반응). 전장 안드로겐 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 검정 플레이트에 20,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 그런 후 검정 플레이트를 실온에서 10분 동안 그리고 37℃에서 5% CO2에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 테스토스테론을 검정 플레이트에 1 nM 최종 농도로 첨가하고 검정 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, Steady-glo를 검정 플레이트에 첨가하고 궤도 진탕기에서 실온에서 20분 동안 혼합한 후, EnVision 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
GR 길항작용 검정: GR 길항물질 활성을 평가하기 위하여, 테스트 화합물을 검정 플레이트에 첨가하였다(최고 용량 5 μM, 4배 연속 희석, 8 지점 용량 반응). 글루코코르티코이드 수용체의 리간드 결합 도메인을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 검정 플레이트에 40,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 그런 후 검정 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 덱사메타손을 검정 플레이트에 1.5 nM 최종 농도로 첨가하고 검정 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, 이중-glo 루시퍼라제 시약을 검정 플레이트에 첨가하고 궤도 진탕기에서 실온에서 20분 동안 혼합한 후, EnVision 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
PR 공동 활성자 길항물질 검정: 테스트 화합물(최고 용량 10 μM, 4배 연속 희석, 8 지점 용량 반응) 및/또는 비히클을 2.5 nM 프로게스테론 수용체(PR)-LBD 및 공동 활성자 펩타이드와 함께 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 형성된 복합체의 양을 분광형광측정법으로 판독하였다(여기: 337 nm, 방출: 520/490 nm). 10 nM 프로게스테론 유도 형광 반응을 테스트 화합물에 의해 50% 이상(≥50%) 억제하는 것은 수용체 길항물질 활성을 나타낸다.
ER 길항작용 검정: ER 길항물질 활성을 평가하기 위하여, SK-BR-3 세포를 검정 플레이트에 30,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 그런 후 검정 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. opti-MEM 배지 중의 ERE 플라스미드와 ER의 혼합물을 Opti-MEM 배지에서 리포펙타민 3000과 함께 인큐베이션하고 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이 형질감염 혼합물의 10 μl를 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하고 검정 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 10 μL 배지 중의 100 nM의 β-에스트라다이올 또는 10 μL 배지(대조군 웰)를 검정 플레이트의 상응하는 웰에 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후에, 50 μl의 이중-glo 루시퍼라제 시약을 검정 플레이트에 첨가하고 궤도 진탕기에서 실온에서 20분 동안 혼합한 후, EnVision 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 50 μL의 중단 및 Glo 시약을 검정 플레이트에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 혼합하고, EnVision 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
위의 검정으로 테스트한 특정 화합물에 대한 데이터를 아래의 표 2에 제시한다.
세포 생존성 검정: LNCap, 22Rv1, MCF7, MDAMB361, T47D, 및 IEC6 세포를 96 웰 플레이트에서 500-2000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 'T0'(시점 0)를 검정 플레이트와 함께 포함시켰다. 그런 후 플레이트를 세포 인큐베이터에서 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 'T0' 플레이트를 CellTiterGlo(Promega, Inc)를 제조사의 지침에 따라 사용하여 검정하였다. 적절한 화합물을 DMSO로 희석하고 다음 날 검정 플레이트에 첨가하였다(최종 DMSO 농도는 0.1-0.2%). 검정 플레이트를 6일 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, 플레이트를 CellTiterGlo(Promega, Inc)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 사용하여 검정하고 발광을 EnVision 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 테스트된 화합물의 억제를 다음 식에 의해 결정하였다: 억제율(%) = (1-(RLU 화합물 - RLU 0일) /(RLU 대조군 - RLU 0일))*100%. 그래프패드 프리즘을 사용하여 데이터를 분석하고 GI50/IC50 값을 결정하였다.
위의 검정에서 테스트한 특정 화합물에 대한 데이터를 아래의 표 3에 제시한다.
생물학적 실시예 3
시험관내 검정: 본원에 기술된 화합물을 참고문헌[Nitiss JL, Soans E, Rogojina A, Seth A, Mishina M. Topoisomerase assays. Curr Protoc Pharmacol. 2012; Chapter 3: Unit3.3-3.3.. doi:10.1002/0471141755.ph0303s57]에 기술된 것과 같이 위상이성질화효소 I 활성에 대한 시험관내 검정으로 테스트할 수 있다.
생체내 이종이식 모델: LNCaP-FGC 종양 세포를 10% 열 비활성화 태아 소 혈청이 보충된 RPMI1640 배지에서 시험관내에서 37℃에서 공기 중의 5% CO2의 분위기에서 유지한다. 종양 세포를 주 2회 일상적으로 하위배양한다. 기하급수적인 성장 단계에서 성장하는 세포를 수득하여 종양 접종에 대해 계수한다. 각각의 마우스를 종양 발달을 위해 마트리겔과 혼합된 0.2 mL의 PBS(50:50) 중의 LNCaP-FGC 종양 세포(10 x 106)로 오른쪽 옆구리에서 피하로 접종한다. 종양 부피가 122 mm3에 도달했을 때 종양 접종 후 20일 째에 치료를 시작한다. 테스트 물품 또는 비히클 대조군을 그룹 할당에 따라 마우스에게 투여한다. 동물 체중을 또한 매주 2회 측정한다. 종양 크기를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 매주 2회 측정하고, 식: V = 0.5 a x b2를 사용하여 부피를 mm3으로 표시하며, 식에서 a 및 b는 각각 종양의 길고 짧은 직경이다. 그런 후 종양 크기를 T/C(종양/대조군) 및 TGI(종양 성장 억제) 값에 대해 사용한다. T/C 값(퍼센트)을 계산하는데 T 및 C는 각각 주어진 날의 치료되 그룹 및 대조군 그룹의 평균 부피이다. TGI는 식: TGI(%) = [1-(Ti-T0)/(Vi-V0)] x100을 사용하여 각각의 그룹에 대해 계산한다; Ti는 PG-D29에 대한 치료 그룹의 평균 종양 부피이고, T0는 치료를 시작한 날에 치료 그룹의 평균 종양 부피이며, Vi는 Ti와 동일한 날에 비히클 대조군 그룹의 평균 종양 부피이고, V0는 치료를 시작한 날에 비히클 그룹의 평균 종양 부피이다. 비히클 처리 그룹의 종양 부피가 약 1500-2000 mm3에 도달한 30일 째에 모든 마우스가 쓰러졌다.

Claims (25)

  1. 식 III의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:
    A1-L1-B1 III
    식에서:
    B1은 핵 수용체 표적화 에피토프이고;
    L1은 공유 결합 또는 연결 모이어티이며; 그리고
    A1은 위상이성질화효소 억제제이다.
  2. 제1항에 있어서, A1은 식 IA의 것임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:

    식에서:
    Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-이고;
    Z는 결합 또는 O이며;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, -OR15, -SR15, -NR15R16, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -OC(=O)R15, -C(=O)NR15R16, -NR15C(=O)R16, -NR15C(=O)OR16, -S(=O)1-2R15, -S(=O)1-2NR15R16, -NR15S(=O)1-2R16, -Si(R15)3, 또는 -C=NOR15이고, R1, R2, R3 및 R4의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되거나;
    또는 R1 및 R2는 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나;
    또는 R2 및 R3은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나;
    또는 R3 및 R4는 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R10은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -OR17, -SR17, -SF5, -NR17R18, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R17, -C(=O)OR17, -OC(=O)OR17, -OC(=O)R17, -C(=O)NR17R18, -OC(=O)NR17R18, -NR7C(=O)NR17R18, -S(=O)1-2R17, -S(=O)1-2NR17R18, -NR17S(=O)1-2R18, -NR17S(=O)1-2NR17R18, -NR17C(=O)R18, -NR17C(=O)OR18, -Si(R17)3, 또는 -C=NOR17이며, R10의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고
    각각의 R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 독립적으로 치환되거나; 또는 R15 및 R16은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 그리고
    각각의 R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이며, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    식 IA의 하나 이상의 원자(예컨대, 수소, 메틸, 또는 하이드록시)는 직접 공유 결합 L1에 의해 대체된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A1은 식 IB의 것임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:

    식에서:
    R1은 수소, -C=NOR15, 또는 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, -N(R17R18)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, 또는 -C1-6 알킬렌-N(R17R18)2이거나; 또는
    R1 및 R2는 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬을 형성하며;
    R3은 수소, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, 또는 -O-C1-6 알킬이고;
    R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 -O-C1-6 알킬이거나; 또는
    R3 및 R4는 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성하며;
    Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-이고; 그리고
    Z는 결합 또는 O이며;
    R1, R2, 및 R3 중 하나에서 하나 이상의 원자는 L1에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, 및 R3 중 하나에서 하나 이상의 원자(예컨대, 수소, 메틸, 또는 하이드록시)는 L1에 대한 직접 공유 결합에 의해 대체되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CH2-이고 Z는 O인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 다음으로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:


    , 또는
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1은:
    , 또는
    이고, 식에서 물결 결합은 L1에 대한 연결 지점을 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, B1은 에스트로겐 수용체, 글루코코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 또는 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B1은 식 IIA의 것임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:

    식에서:
    물결 결합은 L1에 대한 연결 지점을 나타내고;
    R30은 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이며, 각각의 C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되고;
    R40은 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이며, 각각의 C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되고;
    각각의 R50은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -OR170, -SR170, -NR170R180, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, 또는 C2-12 알키닐이며; 각각의 C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알케닐, 또는 C2-12 알키닐은 독립적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R100은 독립적으로 옥소, 할로, 시아노, 니트로, -OR170, -SR170, -SF5, -NR170R180, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R170, -C(=O)OR170, -OC(=O)OR170, -OC(=O)R170, -C(=O)NR170R180, -OC(=O)NR170R180, -NR170C(=O)NR170R180, -S(=O)1-2R170, -S(=O)1-2NR170R180, -NR170S(=O)1-2R180, -NR170S(=O)1-2NR170R180, -NR170C(=O)R180, -NR170C(=O)OR180 또는 -C=NOR17이며, R100의 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고
    각각의 R170 및 R180은 독립적으로 수소 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나; 또는 R170 및 R180은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B1은 식 IIB의 것임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:

    식에서:
    물결 결합은 L1에 대한 연결 지점을 나타내며;
    R60은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되며;
    R80은 수소, 하이드록시, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C1-12 알콕시, C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되며;
    R81은 수소, 하이드록시, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되거나;
    또는 R80 및 R81은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
    각각의 R100은 독립적으로 옥소, 할로, 시아노, 니트로, -OR170, -SR170, -SF5, -NR170R180, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R170, -C(=O)OR170, -OC(=O)OR170, -OC(=O)R170, -C(=O)NR170R180, -OC(=O)NR170R180, -NR170C(=O)NR170R180, -S(=O)1-2R170, -S(=O)1-2NR170R180, -NR170S(=O)1-2R180, -NR170S(=O)1-2NR170R180, -NR170C(=O)R180, -NR170C(=O)OR180 또는 -C=NOR17이고, R100의 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되며; 그리고
    각각의 R170 및 R180은 독립적으로 수소 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나; 또는 R170 및 R180은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B1은 식 IIC의 것임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:

    식에서:
    물결 결합은 L1에 대한 연결 지점을 나타내며;
    R60은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 또는 C3-12 사이클로알킬은 선택적으로 원자가가 허용하는 한 1 내지 5개의 R100으로 독립적으로 치환되며;
    각각의 R100은 독립적으로 옥소, 할로, 시아노, 니트로, -OR170, -SR170, -SF5, -NR170R180, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R170, -C(=O)OR170, -OC(=O)OR170, -OC(=O)R170, -C(=O)NR170R180, -OC(=O)NR170R180, -NR170C(=O)NR170R180, -S(=O)1-2R170, -S(=O)1-2NR170R180, -NR170S(=O)1-2R180, -NR170S(=O)1-2NR170R180, -NR170C(=O)R180, -NR170C(=O)OR180 또는 -C=NOR17이고, R100의 각각의 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되며; 그리고
    각각의 R170 및 R180은 독립적으로 수소 또는 원자가가 허용하는 한 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나; 또는 R170 및 R180은 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 할로 또는 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B1은 식 IID의 것임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:

    식에서:
    물결 결합은 L1에 대한 연결 지점을 나타내며;
    A" 및 A"'는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 CH3 또는 CH2CH3이거나; 또는 Ra 및 Rb는 그것들이 부착되는 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬, 옥시란, 옥세탄 또는 테트라하이드로퓨란을 형성하며;
    B, B10, B2, B3, B', B1', B2' 및 B3'는 각각 독립적으로 CRc 또는 N이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 수소, 플루오로, CN, 또는 메틸이며;
    D는 NH, O, S, CH2 또는 C=O이고;
    X"는 CN, 할로, 또는 NO2이며;
    Y"는 CH3, CH2Rd, CHF2, 또는 CF3이고;
    Rd는 할로이며;
    Z"'는 H, C1-2 알킬, C2 알케닐 또는 NO2이거나; 또는
    X" 및 Y"는 함께 , 또는 를 형성하고, 파선은 고리에 대한 결합을 나타내거나;
    또는 Y" 및 Z"'는 함께 또는 를 형성하며, 각각의 는 단일 또는 이중 결합이고, 파선은 고리에 대한 결합을 나타내며; 그리고
    Z'는 CH 또는 N이다.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B1은 식 IIE의 것임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:

    식에서:
    물결 결합은 L에 대한 연결 지점을 나타내며;
    Q는
    , 또는 이고; 식에서 결합은 고리 a에 부착되며 결합 b는 고리 b에 부착되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -CH3 또는 -CH2CH3이거나; 또는 Ra 및 Rb는 그것들에 부착되는 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬, 옥시라닐, 옥세타닐, 또는 테트라하이드로푸라닐을 형성하며;
    A 및 A'는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    E, E1, E2, 및 E3은 각각 독립적으로 CRc 또는 N이며, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로, CN, 또는 메틸이고;
    E4는 CF, CH 또는 N이며;
    Q1은 결합, CH2, C=O, 또는(C=O)NH이고;
    Q2는 NH, O, S, CH2, NH(C=O), C(=O)NH, 또는 C=O이며;
    R44, R45 및 R46은 각각 독립적으로 수소, CN, 또는 C1-2 알킬이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    각각의 Re는 독립적으로 할로, 시아노, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고;
    R41은 할로, CN, 또는 NO2이며;
    R42는 할로, CH3, CH2F, CHF2, 또는 CF3이거나; 또는
    R41 및 R42는 함께 , , 또는 를 형성하고, 여기서 파선은 고리 a에 대한 결합을 나타내며;
    R43은 수소, 할로, C1-2 알킬, C2 알케닐, NO2, CF3이거나; 또는
    R42 및 R43은 함께 또는 를 형성하고, 여기서 각각의 는 단일 또는 이중 결합이며, 파선은 고리 a에 대한 결합을 나타낸다.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B1은 프로게스테론, 에노보삼, 비칼루타마이드, 아팔루타마이드, 테스토스테론, 다이하이드로테스토스테론, 테스토스테론, 19-노르테스토스테론, 프로게스테론, 안다린, 코르티솔, 프레드니손, 플루타마이드, 닐루타마이드, 엔잘루타마이드, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 바제독시펜, 오스페미펜, 메게스트롤 아세테이트, 에스트라무스틴, 아비라테론, LGD-2941, BMS-564929, 오스타린, 울리프리스탈 아세테이트, 아소프리스닐(J867), 미페프리스톤, 텔라프리스톤(CDB-4124, 프로엘렉스, 프로젠타), 또는 그것들의 유사체로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B1은:

    , 또는
    이고, 식에서 물결 결합은 L1에 대한 연결 지점을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 식:
    -(La)q-인
    것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:
    식에서:
    각각의 La는 -NR110-, -O-, -S(O)0-2-, -NR110C(O)-, -C(O)NR110-, -NR110C(O)NR110-, -NR110S(O)2-, -S(O)2NR110-, -NR110S(O)2NR110-, -CR120=N-NR110-, -NR110-N=CR120-, -C(O)-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)O-, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고, 각각의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 독립적으로 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R110은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
    각각의 R120은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이며; 그리고
    q는 0 내지 20의 정수이다.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 식:
    -Y10-(CHR130)n'-Y20-(CHR140)n''-Y30-(CHR150)m''-Y40-의 것
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:
    식에서:
    Y10, Y20, Y30, 및 Y40의 각각은 독립적으로 결합, -NR110-, -O-, -S(O)0-2-, -NR110C(O)-, -C(O)NR110-, -NR110C(O)NR110-, -NR110S(O)2-, -S(O)2NR110-, -NR110S(O)2NR110-, -CR120=N-NR110-, -NR110-N=CR120-, -C(O)-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -(CH2CH2O)1-5-, -C(O)O-, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 및 헤테로아릴렌이고; 각각의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 독립적으로 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R110은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
    각각의 R120은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이며;
    각각의 R130은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
    각각의 R140은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이며;
    각각의 R150은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
    n', n", 및 m"는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 식:
    -Y10-(CH2)n'-Y20-(CH2)p'-Y30-의 것
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:
    식에서 Y10, Y20, 및 Y30의 각각은 독립적으로 결합, 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌, -CR110R120-, -NR110-, -O-, -S(O)0-2-, -NR110C(O)-, -C(O)NR110-, -NR110S(O)2-, -S(O)2NR110-, -CR120=N-NR110-, -NR110-N=CR120-, -OC(O)-, 또는 -C(O)-이고;
    각각의 R110은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
    각각의 R120은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
    n' 및 p'는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L1 은 식:
    또는 의 것인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:
    식에서:
    L2는 고리 b에 부착되며 L3은 A에 부착되고;
    L2 및 L3은 각각 결합, CH2, CH2CH2, 또는 C=O로부터 독립적으로 선택되며;
    s는 1, 2, 또는 3이고; 그리고
    s'는 0 또는 1이다.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 연결 모이어티는 다음 식의 것임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염:




    식에서 "*" 및 물결 또는 점선은 공유 결합을 나타낸다.
  21. 표 1에 제공된 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 동위원소가 풍부한 유사체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  23. 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제21항의 화합물, 또는 제22항의 제약학적 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 암은 간암,　흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 윌름즈 종양, 자궁경부 암종, 고환 암종, 연조직 육종, 만성 림프구성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 원발성 거대글로불린혈증, 방광 암종, 만성 과립구성 백혈병, 원발성 뇌 암종, 악성 흑색종, 소세포 폐 암종, 위 암종, 결장 암종, 악성 췌장 인슐린증, 악성 유암종 암종, 악성 흑색종, 융모막암종, 균상 식육종, 두경부 암종, 골성 육종, 췌장 암종, 급성 과립구성 백혈병, 털세포 백혈병, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 과증식, 신세포 암종, 자궁내막 암종, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 부신 피질 암종, 피부암,　융모성 신생물, 또는 전립선 암종인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 암은 유방암, 전립선암, 또는 난소암인 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3138197A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
EP4058464A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CN116478174A (zh) * 2022-07-29 2023-07-25 杭州爱科瑞思生物医药有限公司 喜树碱衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3907290A1 (de) 1989-03-07 1990-09-13 Gerhard Prof Dr Eisenbrand Steroidhormonrezeptoraffine antitumorwirkstoffe
WO1996000090A1 (en) 1994-06-27 1996-01-04 Ionix Corporation Boron-containing hormone analogs and methods of their use in imaging or killing cells having hormone receptors
CN1172502A (zh) 1994-08-12 1998-02-04 亿万遗传股份有限公司 17q连锁的乳房癌和卵巢癌易患性基因的体内突变和多态性
EP0699754B2 (en) 1994-08-12 2009-08-12 The University of Utah Research Foundation Method for diagnosing a predisposition for breast and ovarian cancer
DE69534551T2 (de) 1994-11-01 2006-06-22 Ariad Gene Therapeutics, Inc., Cambridge Neue Methode zum Auffinden und Bewerten biologisch aktiver Moleküle
US20030059465A1 (en) 1998-05-11 2003-03-27 Unger Evan C. Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
AU778655B2 (en) 1999-08-27 2004-12-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
KR100826485B1 (ko) 1999-10-14 2008-05-02 가켄 세야쿠 가부시키가이샤 테트라히드로퀴놀린 유도체
US7038041B2 (en) 2000-04-12 2006-05-02 The Trustees Of Boston University Selective nuclear receptor-targeted systems for delivery of cytotoxins to cancer cells for targeted photodynamic therapy
US7026500B2 (en) 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6777427B2 (en) 2000-09-14 2004-08-17 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline compounds
CA2463311A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Paul J. Coleman Androgen receptor modulators and methods of use thereof
IL148825A0 (en) 2002-03-21 2002-09-12 Yeda Res & Dev Derivatives of isoflavones
ITRM20020305A1 (it) * 2002-05-31 2003-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Camptotecine con anello lattonico modificato.
WO2004000816A1 (ja) 2002-06-19 2003-12-31 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. アンドロゲン受容体アゴニスト
EP1541560A4 (en) 2002-08-01 2007-03-21 Kaken Pharma Co Ltd NEW TETRAHYDROCHINOLINE DERIVATIVES
WO2004041277A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
EA009469B1 (ru) 2003-03-12 2007-12-28 Кудос Фармасеутикалс Лимитед Производные фталазинона
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
JP4578470B2 (ja) 2003-04-22 2010-11-10 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ ソマトスタチンベクター
JP2007505164A (ja) 2003-06-10 2007-03-08 スミスクライン ビーチャム コーポレーション アンドロゲン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイドおよびプロゲステロン受容体のモジュレーターとしての１−アミノナフタレン類
US20060148893A1 (en) 2003-06-10 2006-07-06 Blanc Jean-Baptiste E Chemical compounds
AU2004249697B2 (en) 2003-06-13 2010-04-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiazoline derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
WO2005034856A2 (en) 2003-09-05 2005-04-21 The Regents Of The University Of Colorado Targeted drug-formaldehyde conjugates and methods of making and using the same
US7220730B2 (en) 2003-09-25 2007-05-22 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Cancer specific radiolabeled conjugates regulated by the cell cycle for the treatment and diagnosis of cancer
DK2305221T3 (en) 2003-12-01 2015-08-24 Kudos Pharm Ltd DNA damage repair inhibitors for the treatment of cancer
JP4805909B2 (ja) 2004-03-03 2011-11-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのアニリン誘導体
CA2601038A1 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for treating cancer
US7282507B2 (en) 2004-05-03 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
EP1756109B1 (en) 2004-05-03 2016-07-13 Janssen Pharmaceutica NV Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
US20080045504A1 (en) 2004-05-11 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Benzonitrile Derivatives to Treat Musculoskeletal Frailty
JP2007538085A (ja) 2004-05-17 2007-12-27 アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイティド アンドロゲン受容体モジュレーターおよびそれを用いて疾患を治療する方法
WO2005118612A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Cholesterol/bile acid/bile acid derivative-modified therapeutic anti-cancer drugs
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
JP5031568B2 (ja) 2004-09-10 2012-09-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としての新規なイミダゾリジン−２−オン誘導体
EP1809275A1 (en) 2004-10-13 2007-07-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP1807076A4 (en) 2004-10-29 2010-06-02 Merck Sharp & Dohme N- (PYRIDIN-3-YL) -2-PHENYLBUTANAMIDES AS ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS
WO2006055184A2 (en) 2004-11-16 2006-05-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel heterocycle derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
KR20070112775A (ko) 2005-01-10 2007-11-27 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절자로서의 아미노페닐 유도체
JP5089578B2 (ja) 2005-05-13 2012-12-05 イーライ リリー アンド カンパニー 選択的なアンドロゲン受容体調節物質としての置換型ｎ−アリールピロリジン
WO2006133216A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Smithkline Beecham Corporation 4-substituted arylamine derivatives and their use in pharmaceutical compositions
MX2007015905A (es) 2005-06-24 2008-03-06 Lilly Co Eli Derivados de tetrahidrocarbazol utiles como moduladores de receptor de androgeno (sarm).
US20070122843A1 (en) 2005-09-23 2007-05-31 Fazlul Sarkar Isoflavonoid analogs and their metal complexes as anti-cancer agents
GB0701273D0 (en) 2007-01-24 2007-02-28 Angeletti P Ist Richerche Bio New compounds
WO2009005839A2 (en) 2007-07-03 2009-01-08 The Government Of The U.S.A. As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Service Compounds and methods of use
US20090062268A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Lead Therapeutics, Inc. Novel inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
GB0718045D0 (en) 2007-09-14 2007-10-24 Peptcell Ltd Pharmaceutical compound
JP2011503111A (ja) 2007-11-12 2011-01-27 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド Ｐａｒｐ阻害剤単独又は抗腫瘍剤との組み合わせによる乳がんの治療
US20090257999A1 (en) 2007-12-31 2009-10-15 Inotek Pharmaceuticals Corporation Method of preventing contrast-induced nephropathy
AR070221A1 (es) 2008-01-23 2010-03-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona inhibidores de polimerasas, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos para prevenir y/o tratar tumores cancerigenos,lesiones isquemicas y otras enfermedades asociadas.
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2009114459A2 (en) 2008-03-10 2009-09-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Anti-neoplastic combination therapeutic regimen involving co-disruption of parp pathway and mre11/rad50/nbs1 complex and compositons useful therein
US20110028420A1 (en) 2008-04-10 2011-02-03 Boulares Hamid A Regression of Established Atherosclerotic Plaques, and Treating Sudden-Onset Asthma Attacks, using PARP Inhibitors
WO2009155431A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Methods for targeted cancer treatment and detection
NZ591166A (en) 2008-08-06 2012-11-30 Biomarin Pharm Inc Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
US20120046461A1 (en) 2009-01-23 2012-02-23 Northeastern University Steroidal anti-hormone hybrids
BRPI0901157A2 (pt) 2009-03-27 2010-11-16 Univ Fed Pernambuco complexo molecular antineoplásico-testosterona
CA2775266C (en) 2009-10-13 2013-12-31 Duquesne University Of The Holy Spirit, A Nonprofit Corporation Organized Under The Laws Of The Commonwealth Of Pennsylvania Anti-cancer tamoxifen-melatonin hybrid ligand
EP2515650A4 (en) 2009-12-23 2013-05-29 Univ Nebraska TARGETED RADIOMARTICATED COMPOUNDS AND THEIR USE FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER
CN102985443B (zh) 2010-04-16 2017-05-10 动量制药公司 组织靶向
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
JP2013532683A (ja) 2010-07-27 2013-08-19 カディラ ヘルスケア リミティド ポリ（ａｄｐリボース）ポリメラーゼ−１阻害剤としての、置換４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２ｈ）−オン誘導体
CN101967172A (zh) 2010-09-15 2011-02-09 东北林业大学 喜树碱10位偶合胆酸的新衍生物
CN101948500A (zh) 2010-09-15 2011-01-19 东北林业大学 喜树碱20位偶合胆酸的新衍生物
CN101967173A (zh) 2010-09-15 2011-02-09 东北林业大学 喜树碱10位偶合胆酸的新衍生物
WO2012050868A1 (en) 2010-09-28 2012-04-19 Georgia Tech Research Corporation Histone deacetylase (hdac) inhibitors targeting prostate tumors and methods of making and using thereof
US9649394B2 (en) 2010-11-22 2017-05-16 The General Hospital Corporation Compositions and methods for in vivo imaging
MX2013010530A (es) 2011-03-14 2014-05-01 Univ British Columbia Combinacion de oligonucleotido anti-clusterina con antagonistas del receptor de androgeno para el tratamiento de cancer de prostata.
WO2012134446A1 (en) * 2011-03-29 2012-10-04 SUTTER WEST BAY HOSPITALS doing business as CALIFORNIA PACIFIC MEDICAL CENTER Epiandrosterone and/or androsterone derivatives and method of use thereof
WO2013028495A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma
JP5934986B2 (ja) 2011-09-07 2016-06-15 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 アポトーシス阻害タンパク質リガンド−エストロゲン受容体リガンドハイブリッド化合物並びにそれを利用したエストロゲン受容体分解誘導剤及び乳癌、子宮頚癌又は卵巣癌の予防及び治療剤
CN102492009A (zh) 2011-12-15 2012-06-13 东北林业大学 喜树碱20位胆酸衍生物及其制备方法
CN102492010A (zh) 2011-12-15 2012-06-13 东北林业大学 喜树碱20位胆酸衍生物及其制备方法
CN102516347A (zh) 2011-12-15 2012-06-27 东北林业大学 喜树碱20位胆酸衍生物及其制备方法
CN102532237A (zh) 2011-12-15 2012-07-04 东北林业大学 喜树碱10位胆酸偶合物及其制备方法
CA2861066C (en) 2012-01-12 2024-01-02 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
US9556167B2 (en) 2012-05-02 2017-01-31 Yale University TLR-agonist-conjugated antibody recruiting molecules (TLR-ARMs)
US20150119435A1 (en) 2012-05-11 2015-04-30 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
CN104582732A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 布里格姆及妇女医院股份有限公司 治疗癌症的组合物及其制造方法
US11873281B2 (en) 2012-07-12 2024-01-16 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Conjugates of cell binding molecules with cytotoxic agents
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
CA2891280C (en) 2012-11-24 2018-03-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
EP3360875A1 (en) 2013-05-28 2018-08-15 Astrazeneca AB Chemical compounds
WO2014201026A2 (en) 2013-06-10 2014-12-18 Cedars-Sinai Medical Center Antioxidant, anti-inflammatory and anticancer derivatives of triptolide and nanospheres thereof
CN104292290A (zh) 2013-07-16 2015-01-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 以氨基酸为连接子的胆汁酸-药物偶合物及其医药用途
WO2015038649A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
IL290330B2 (en) 2013-12-19 2023-09-01 Seagen Inc Methylene carbamate binders for use with drug-targeting conjugates
WO2015134464A2 (en) 2014-03-03 2015-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
EP3131586A4 (en) 2014-03-18 2017-10-25 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
CN105315294B (zh) 2014-06-26 2018-05-01 王杭祥 7-乙基-10-羟基喜树碱药物前体及其制备方法和应用
WO2016025480A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 The General Hospital Corporation Cyclooctenes for bioorthogonol reactions
MX2017006016A (es) 2014-11-11 2017-06-19 Amunix Operating Inc Composiciones conjugadas de xten direccionadas y metodos para producir las mismas.
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
KR20220029783A (ko) 2015-01-20 2022-03-08 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
MX2017011919A (es) 2015-03-18 2018-05-22 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion mejorada de proteinas especificas.
KR102664618B1 (ko) 2015-05-29 2024-05-10 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 사치환된 알켄 화합물 및 그의 용도
EP3302572B8 (en) 2015-06-04 2021-03-24 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2015151078A2 (en) 2015-06-15 2015-10-08 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd Hydrophilic linkers for conjugation
US10975112B2 (en) 2015-06-16 2021-04-13 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Linkers for conjugation of cell-binding molecules
CA2991384C (en) 2015-07-04 2022-11-08 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
AU2016291578C1 (en) 2015-07-10 2021-07-15 Arvinas Operations, Inc. MDM2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
EP3319936A4 (en) 2015-07-12 2019-02-06 Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES
RU2018105094A (ru) 2015-07-13 2019-08-14 Арвинас, Инк. Модуляторы протеолиза на основе аланина и связанные с ними способы применения
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
CA2991975C (en) 2015-08-10 2021-04-06 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Novel linkers and their uses in specific conjugation of drugs to a biological molecule
WO2017075495A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Tarveda Therapeutics, Inc. Sstr-targeted conjugates and particles and formulations thereof
US9963433B2 (en) 2016-01-29 2018-05-08 Wayne State University Anticancer drugs including the chemical structures of an androgen receptor ligand and a histone deacetylase inhibitor
AU2016202632B2 (en) 2016-02-04 2021-09-09 Hangzhou Dac Biotech Co, Ltd Specific conjugation linkers, specific immunoconjugates thereof, methods of making and uses such conjugates thereof
JP2019094260A (ja) 2016-03-28 2019-06-20 国立大学法人東北大学 癌疾患治療用ナノ粒子化製剤
CN107286166B (zh) 2016-04-11 2020-03-31 上海勋和医药科技有限公司 取代1，3，4，5-四氢-6h-吡咯并[4，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-酮衍生物
GB201608885D0 (en) 2016-05-20 2016-07-06 Univ Birmingham Treatment
AU2017277949B2 (en) 2016-06-09 2023-01-12 Blinkbio, Inc. Silanol based therapeutic payloads
US10054602B2 (en) 2016-08-19 2018-08-21 Christ University Conjugate of estradiol and applications thereof
JP6997172B2 (ja) 2016-08-24 2022-01-17 サイノファーム タイワン，リミティド オラパリブの製造方法
CN110506039A (zh) 2016-10-11 2019-11-26 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法
JP7184775B2 (ja) 2016-12-14 2022-12-06 パーデュー・リサーチ・ファウンデイション 黄体化ホルモン放出ホルモン受容体（ｌｈｒｈ－ｒ）コンジュゲートおよびその使用
KR102564201B1 (ko) 2016-12-23 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
MX2019009046A (es) 2017-01-31 2019-10-30 Arvinas Operations Inc Ligandos de cereblon y compuestos bifuncionales que comprenden el mismo.
CN110545846A (zh) 2017-02-23 2019-12-06 乐天医药生技股份有限公司 用于光免疫疗法的治疗组合物和相关方法
EA201992081A1 (ru) 2017-04-06 2020-01-21 Ханчжоу Дэк Биотек Ко., Лтд Конъюгирование цитотоксических лекарственных средств посредством бис-связывания
JP7320455B2 (ja) 2017-06-21 2023-08-03 グリコス・フィンランド・オーワイ 親水性リンカーおよびそのコンジュゲート
CN107266520A (zh) * 2017-06-28 2017-10-20 湖南华腾制药有限公司 一种喜树碱与桦木酸结合物及其制备方法
WO2019023553A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Arvinas, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF THE ANDROGEN RECEPTOR
CN108014347B (zh) 2017-11-23 2021-05-04 金志明 一种谷氨酸多肽-雌激素/抗雌激素缀合物、合成方法、组合物及试剂盒
CA3134610A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Yale University Bifunctional small molecules to target the selective degradation of circulating proteins
CN112262134B (zh) 2018-04-13 2024-05-24 阿尔维纳斯运营股份有限公司 小脑蛋白配体和包括其的双官能化合物
WO2019222272A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
WO2019241231A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Abhishek Sharma Antiestrogen compounds
US20200038513A1 (en) 2018-07-26 2020-02-06 Arvinas Operations, Inc. Modulators of fak proteolysis and associated methods of use
US11292782B2 (en) 2018-11-30 2022-04-05 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US11478493B2 (en) 2019-03-08 2022-10-25 University Of South Carolina Fabrication and application of a hetero-targeted nano-cocktail with traceless linkers
US20200297725A1 (en) 2019-03-22 2020-09-24 Yale University Allosteric bcr-abl proteolysis targeting chimeric compounds
CA3138197A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CN114040779A (zh) 2019-06-24 2022-02-11 杭州多禧生物科技有限公司 含支链连接子的细胞结合分子与细胞毒性剂的偶联物
UY38793A (es) 2019-07-19 2021-02-26 Astrazeneca Ab Compuestos químicos
EP4031543A4 (en) 2019-09-18 2023-09-27 The Regents Of The University Of California BIAMINOQUINOLINES AND NANOFORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP4058464A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
KR20220119094A (ko) 2019-12-19 2022-08-26 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
MX2022015598A (es) 2020-06-19 2023-02-01 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Conjugados de una molecula de union celular con analogos de camptotecina.
EP4196166A2 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Peptinovo Biopharma Inc. Peptides and formulations for cancer treatment
WO2022040635A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 The University Of Chicago Nanoparticles containing multiple cleavable produgs for cancer therapy
AU2021365850A1 (en) 2020-10-21 2023-06-08 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor protein
JP2023548540A (ja) 2020-11-06 2023-11-17 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物及び方法、並びに関連する使用方法
WO2022228387A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as parp inhibitors
IL308104A (en) 2021-05-03 2023-12-01 Nuvation Bio Inc Nuclear hormone receptor-targeted compounds against cancer

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