KR102664618B1 - 사치환된 알켄 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 유방암을 치료하는 데 화합물을 사용하는 방법이 본원에 개시된다. 유방암은 ER-양성 유방암일 수 있고/거나 치료를 필요로 하는 대상체는 돌연변이체 ER-α 단백질을 발현할 수 있다.

Description

사치환된 알켄 화합물 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 5월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 62/168,581, 2015년 5월 29일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/168,529, 및 2015년 12월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 62/269,745를 우선권 주장한다.
유방암은 오늘날 여성 중에서 가장 흔히 진단되는 악성종양이며 미국에서/전세계적으로 매년 각각 거의 200,000명/170만명의 신규 사례가 진단된다. 약 70%의 유방 종양이 에스트로겐 수용체 알파 (ERα)-종양의 이 하위세트에서의 주요 종양원성 드라이버-에 대해 양성이기 때문에 ERα 기능을 길항하는 여러 부류의 요법이 개발된 바 있으며, 1) 풀베스트란트가 그의 예인 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제 (SERD), 2) 타목시펜이 그의 예인 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM) 및 3) 에스트로겐의 전신 수준을 감소시키는 아로마타제 억제제를 포함한다. 이들 요법은 ERα+ 유방 종양의 발생 및 진행을 감소시키는 임상에서 크게 효과적이었다. 그러나 이들 상이한 부류의 화합물과 연관된 온-타겟 우려가 있다. 예를 들어, 타목시펜은 임상에서 자궁내막에서 신호전달 활성을 활성화시켜 자궁내막암의 위험의 증가를 유도하는 것으로 밝혀진 바 있다 (Fisher et al., (1994) J Natl Cancer Inst. Apr 6;86(7):527-37; van Leeuwen et al., (1994) Lancet Feb 19;343(8895):448-52). 대조적으로, 풀베스트란트는 순수한 길항제이기 때문에, 이는 ERα 활성이 골 구축에 중요하므로 폐경후 여성에서 골 밀도의 손실을 유도할 수 있다. 온-타겟 부작용 이외에도, 임상 내성이 또한 이들 부류의 ERα 길항제에 나타나기 시작하고 있으며 이는 차세대 화합물을 개발할 필요를 강조한다.
내성의 여러 메카니즘이 다양한 내분비 요법에 대한 내성의 시험관내 및 생체내 모델을 사용하여 확인된 바 있다. 이들은 증가된 ERα/HER2 "크로스토크" (Shou et al., (2004) J Natl Cancer Inst. Jun 16;96(12):926-35), ERα 코액티베이터/코리프레서의 이상 발현 (Osborne et al., (2003) J Natl Cancer Inst. Mar 5;95(5):353-61) 또는 ER-비의존성 성장을 완전히 허용하는 ERα의 손실 (Osborne CK, Schiff R (2011) Annu Rev Med 62: 233-47)을 포함한다.
임상적으로 관련된 내성의 메카니즘을 확인하기 위해, 또한 최근에 환자로부터 단리된 내분비-요법 내성 전이의 유전학을 심도있게 특징화하는 데 큰 노력을 기울였다. 여러 독립적인 실험실은 최근에 원발성 종양에 대한 내성에서 관찰되는 다수의 유전적 병변을 공개한 바 있다 (Li et al., (2013) Cell Rep. Sep 26;4(6):1116-30; Robinson et al., (2013) Nat Genet. Dec;45(12):1446-51; Toy et al., (2013) Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45). 이들 중에는 내분비 요법 나이브 종양에 비해 약 20%의 내성 종양이 유의하게 풍부화된 것으로 밝혀진, ESR1 (ERα 단백질을 코딩하는 유전자)의 리간드-결합 도메인에서의 고도의 재발성 돌연변이가 있으며 (Jeselsohn et al., (2014) Clin Cancer Res. Apr 1;20(7):1757-67; Toy et al., (2013) Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45; Robinson et al., (2013) Nat Genet. Dec;45(12):1446-51; Merenbakh-Lamin et al., (2013) Cancer Res. Dec 1;73(23):6856-64; Yu et al., (2014) Science Jul 11;345(6193):216-20; Segal and Dowsett (2014), Clin Cancer Res Apr 1;20(7):1724-6), 이는 이들 돌연변이가 임상 내성을 기능적으로 유도할 가능성을 시사한다. 요법-내성 종양에서 관찰되는 ESR1 돌연변이에서의 풍부화와 대조적으로, 다른 암-관련 유전자에서의 돌연변이는 이러한 강건한 풍부화를 나타내는 데 실패하였으며 이는 내성을 촉진하는 데 있어서의 ERα 돌연변이의 중요성을 강하게 의미한다 (Jeselsohn et al., (2014) Clin Cancer Res. Apr 1;20(7):1757-67).
평균적으로 ER+ 유방암 환자는 화학요법 및 다양한 항에스트로겐 요법 예컨대 타목시펜, 풀베스트란트 및 아로마타제 억제제를 포함하는 7개의 독립적인 요법으로 치료된다. 최근 게놈 프로파일링은 ERα에서의 활성화 돌연변이가 나타나면 ERα 경로가 내성 세팅에서 종양 성장의 중요한 드라이버로 남아있다는 것을 밝혀낸 바 있다. 따라서, 임상 세팅에서의 내성을 극복할 수 있는 보다 강력한 ER-지정 요법이 개발되는 것이 중요하다. 따라서, 야생형 (WT) 및 ER α-돌연변이체 양성 종양 둘 다의 성장을 강력하게 억제할 수는 신규 화합물에 대한 필요가 있다.
암을 치료하는 데 유용한 신규 화합물이 본원에 기재되어 있다. 실시양태에서, 이러한 신규 화합물은 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 기재되어 있다:
Figure 112017130811646-pct00001
여기서: R1은 메틸, 에틸, 시클로부틸, 시클로프로필 및 -CH2CH2Cl, 프로필, 이소프로필, -CH2CF3, 및 -CH2CH2F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0-1이고; R3은 F이고; m은 0-2이고; R4는 동일하거나 또는 상이하고 F, CF3, Cl, 이소프로필, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, 에틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; p는 0-1이고; R5는 F이고; R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 메틸, 에틸, 프로필, -CH2CH2OH 및
Figure 112017130811646-pct00002
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 r은 1 또는 2이거나; 또는, R6 및 R7은 그들이 부착된 N과 함께 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 임의로 산소 원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 F, 또는 -CH2F로 임의로 치환되고; R8은 H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13, R14, R15, 및 R16은 -H 또는 -CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
추가 실시양태에서, 이러한 신규 화합물은 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 기재되어 있다:
Figure 112017130811646-pct00003
여기서: R1은 메틸, 에틸, 시클로부틸, 시클로프로필 및 -CH2CH2Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0-1이고; R3은 F이고; m은 0-2이고; R4는 동일하거나 또는 상이하고 F, CF3, Cl, 이소프로필, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, 에틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; p는 0-1이고; R5는 F이고; R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 메틸, 에틸, 프로필, -CH2CH2OH 및
Figure 112017130811646-pct00004
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 r은 1 또는 2이거나; 또는, R6 및 R7은 그들이 부착된 N과 함께 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 임의로 산소 원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 F, 또는 -CH2F로 임의로 치환되고; R8은 H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 바람직한 치환 또는 바람직한 치환의 조합을 가질 수 있다: R1은 에틸 또는 시클로부틸이고; R6 및 R7 둘 다는 메틸이고; R8은 H이고; R2는 H 또는 F이고; m은 2이고 하나의 R4는 F이고 다른 R4는 Cl이고; m은 2이고 R4 둘 다는 F이고; m은 0이고; R3은 F이고; n은 0이고; p는 1이고 R5는 F이고; p는 0이다.
실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 치환을 갖는다: R1은 에틸이고; R2는 H이고; n은 0이고; m은 0이고; p는 0이고; R6 및 R7은 동일하고 메틸이고; R8은 H이다.
실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 치환을 갖는다: R1은 에틸이고; R2는 F이고; n은 0이고; m은 2이고 하나의 R4는 F이고 하나의 R4는 Cl이고; p는 0이고; R6 및 R7은 동일하고 메틸이고; R8은 H이다.
실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(부트-3-인-1-일)-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-(아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-모르폴리노부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-에틸-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-메틸-N-프로필부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N,3-트리메틸부트-2-엔아미드; (Z)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-1-모르폴리노부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-이소프로필페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-4-클로로-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-이소프로필페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(2-이소프로필페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-에틸페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리미딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔-1-온; (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)비닐)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(2-플루오로-4-((Z)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-3-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐프로프-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로프로필-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드; (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드; (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드; (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-2-페닐-1-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(3-플루오로-4-((Z)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,6-디플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(7-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐펜트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,7-디플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-5-((2-(4-((E)-4-플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드; (E)-5-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N,2-트리메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(페닐-d5)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)프로필)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)프로판-2-일)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((6-((Z)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-3-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)프로필)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)부탄-2-일)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-2-메틸프로판-2-일)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-2-메틸프로필)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; 및 (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 이러한 신규 화합물은 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 기재되어 있다:
Figure 112017130811646-pct00005
여기서: R1은 C1-C6 알킬, -CH2CF3, C3-C6 시클로알킬 및 4-6원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C4 시클로알킬 및 C4 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 이는 적어도 1개의 할로겐으로 임의로 치환되고; n은 0-3이고; R4는 동일하거나 또는 상이하고 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 및 OR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R11은 C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 4-6원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0-5이고; R5는 동일하거나 또는 상이하고 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C4 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시 및 C4 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; p는 0-3이고; q는 1-2이고; R8 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고 할로겐, H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Y 및 R10 둘 다는 -CF3을 나타내고; R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 4-6원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 여기서 상기 알킬은 포화 또는 불포화이거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 N과 함께 임의로 또한 O 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R12는 H, C3-C4 시클로알킬 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R1-R12의 임의의 탄소 함유 모이어티는 1개 이상의 할로겐 원자, 플루오로메탄, 디플루오로메탄 또는 트리플루오로메탄, 또는 -OH로 임의로 치환될 수 있다.
추가 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 4-6원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R1은 -CH2CF3이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 이러한 신규 화합물이 화학식 III에 의해 기재되어 있으며, 여기서: R2는 H, 할로겐, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 동일하거나 또는 상이하고 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 동일하거나 또는 상이하고 H, 할로겐, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R8 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R9는 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 N과 함께 임의로 또한 O 원자를 함유하는 4-6원자 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 추가 실시양태에서, R1은 시클로부틸, 에틸, 또는 -CH2CF3이고; R2는 -H 또는 -F이고; n은 0이고; m은 0 또는 2이고, m이 2인 경우에, 하나의 R4는 -Cl이고 다른 R4는 -F이고; p는 0이고; Y는 -CON(CH3)2이고, R8, R9, R10, 및 R12는 모두 -H이다.
일부 실시양태에서, 이러한 신규 화합물은 화학식 IV 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 기재되어 있다:
Figure 112017130811646-pct00006
여기서: R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 4-6원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C4 시클로알킬 및 C4 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 이는 적어도 1개의 할로겐으로 임의로 치환되고; n은 0-3이고; R4는 동일하거나 또는 상이하고 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 및 OR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R11은 C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 4-6원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0-4이고; R5는 동일하거나 또는 상이하고 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C4 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시 및 C4 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; p는 0-4이고; q는 1-2이고; R8 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고 할로겐, H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Y 및 R10 둘 다는 -CF3을 나타내고; R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 4-6원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 여기서 상기 알킬은 포화 또는 불포화이거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 N과 함께 임의로 또한 O 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며; R12는 H, C3-C4 시클로알킬 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R1-R12의 임의의 탄소 함유 모이어티는 1개 이상의 할로겐 원자, 플루오로메탄, 디플루오로메탄 또는 트리플루오로메탄, 또는 -OH로 임의로 치환될 수 있다.
보다 구체적인 실시양태에서, 이러한 신규 화합물이 화학식 IV에 의해 기재되어 있다: 여기서: R2는 H, 할로겐, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 동일하거나 또는 상이하고 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 동일하거나 또는 상이하고 H, 할로겐, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R8 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R9는 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 N과 함께 임의로 또한 O 원자를 함유하는 4-6원자 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물은 하기 치환 또는 치환의 조합을 갖는다: Y는 -C(O)NR6R7이고; R6 및 R7은 메틸이고; R8 및 R10 둘 다는 H이고; R1은 에틸 또는 시클로부틸이고; R9는 H이고; R2는 F 또는 H이고; m은 2이고 하나의 R4는 F이고 다른 R4는 Cl이고; m은 2이고 R4 둘 다는 F이고; m은 0이고; n은 1이고 R3은 F이고; n은 0이고; p는 1이고 R5는 F이거나; 또는 p는 0이다.
한 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공할 수 있다:
Figure 112017130811646-pct00007
.
한 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공할 수 있다:
Figure 112017130811646-pct00008
.
한 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공할 수 있다:
Figure 112017130811646-pct00009
.
추가 실시양태는 대상체에게 상기 단락 중 어느 한 단락에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 유방암을 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 유방암은 ER-양성 유방암일 수 있다. 대상체는 돌연변이체 ER-α 단백질을 발현할 수 있다. 한 실시양태는 상기 단락에서와 같이 유방암을 치료하기 위한 화합물의 용도를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서 유방암은 ER-양성 유방암이다. 일부 실시양태에서 상기 대상체는 돌연변이체 ER-α 단백질을 발현한다. 일부 실시양태에서 상기 제시된 화합물은 유방암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다.
실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 MCF7 ER-알파 (야생형) 및 MCF7 ER-알파 (Y537S 돌연변이체) 세포의 세포 배양 성장을 억제하는 데 유용하다. MCF7 ER-알파 (야생형) 세포의 세포 배양 성장을 억제하는 것으로 공지된 다른 화합물 (예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜 및 풀베스트란트)이 현재 인간 환자에서 유방암을 치료하는 데 사용된다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 인간 환자에서 ER-알파 발현 유방암을 치료하는 데 유용하고, 인간 환자에서 Y537S 돌연변이체 ER-알파 발현 유방암을 치료하는 데 유용하다.
실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 유방암을 치료하는 데 유용하다. 실시양태에서, 유방암은 ER-α+이다. 실시양태에서, 유방암은 ER-α 돌연변이를 발현하며, 이는 L536Q (Robinson et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12)), L536R (Toy et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45), Y537S (Toy et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45; Robinson et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12); Jeselsohn et al. Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1757-67), Y537N (Toy et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45; Jeselsohn et al. Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1757-67), Y537C (Toy et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45; Jeselsohn et al. Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1757-67) 및 D538G (Toy et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45; Robinson et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12); Jeselsohn et al. Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1757-67; Merenbakh-Lamin et al. Cancer Res. 2013 Dec 1;73(23):6856-64; 및 Yu et al., (2014) Science Jul 11;345(6193):216-20)이고, 이들 모두는 ER-α 돌연변이의 그의 교시를 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
도 1은 임상 요법 4-히드록시타목시펜 (4-OHT), 랄록시펜 및 풀베스트란트에 대한 야생형 및 돌연변이체 ER-보유 MCF7 계통의 시험관내 증식 효과를 제시하며, 여기서 표현형 내성이 기존 임상 화합물에 대해 대조군 계통에 비해 돌연변이체-보유 계통에서 관찰되고, 그에 의해 다양한 ERαMUT를 과다발현하도록 조작된 MCF7 세포는 다양한 내분비 요법에 대해 부분 내성을 나타냈다.
도 2는 MCF7 이종이식편 보유 암컷 balb/c 누드 마우스에서의 경구 화합물 1의 항종양 및 체중 효과를 제시한다.
도 3은 PDX-Y537S 이종이식편 보유 무흉선 누드 (Crl:NU(NCr)-Foxnlnu) 암컷 마우스에서의 경구 화합물 1의 항종양 및 체중 효과를 제시한다.
도 4는 WHUM20 이종이식편 보유 SCID-bg 암컷 마우스에서의 경구 화합물 1의 항종양 및 체중 효과를 제시한다.
도 5는 MCF7 이종이식편 보유 암컷 Balb/c 누드 마우스에서의 경구 화합물 60의 항종양 및 체중 효과를 제시한다.
도 6은 PDX-Y537S 이종이식편 보유 무흉선 누드 (Crl:NU(NCr)-Foxn1nu) 암컷 마우스에서의 경구 화합물 60의 항종양 및 체중 효과를 제시한다.
도 7은 MCF7 이종이식편 보유 암컷 Balb/c 누드 마우스에서의 경구 화합물 69의 항종양 및 체중 효과를 제시한다.
도 8은 PDX-Y537S 이종이식편 보유 무흉선 누드 (Crl:NU(NCr)-Foxnlnu) 암컷 마우스에서의 경구 화합물 69의 항종양 및 체중 효과를 제시한다.
도 9는 동형접합 Y537S 돌연변이를 보유하는 ER+ WHIM20 PDX 모델에서의 화합물 60의 항종양 및 체중 효과를 제시한다.
본원에 인용된 모든 공개 및 특허 문헌은, 각각의 이러한 공개 또는 문헌이 구체적으로 및 개별적으로 표시되어 본원에 참조로 포함되는 것과 같이, 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용의 본문 및 및 참조로 포함된 하나 이상의 문헌의 본문이 상충하는 경우에, 본 개시내용이 우선한다. 공개 및 특허 문헌의 인용은 임의의 것을 관련 선행 기술로 인정하고자 하는 것이 아니며, 그의 내용 또는 일자에 대해서 어떠한 것도 인정하지 않는다. 본원에 기재된 실시양태는 여기서 기재된 설명으로서 기재되어 있으므로, 통상의 기술자는 본원에 기재된 실시양태가 다양한 실시양태로 실시될 수 있고 본원에 제공된 설명 및 실시예가 예시의 목적이고 청구범위를 제한하지 않는다는 것을 인식할 것이다.
본원에 사용된 "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄 (선형) 포화 지방족 탄화수소 기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티, 예컨대, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실을 포함한다.
특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖고, 또 다른 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자 (예를 들어, C3-C7)를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 및 시클로헵테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 1개 이상의 헤테로원자 (예컨대 O, N, 또는 S)를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 3-8원 모노시클릭 기, 7-10원 융합된 비시클릭 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오펜, 디히드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로시클로알킬 기의 추가의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸5(4H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "임의로 치환된 알킬"은 비치환된 알킬 또는 탄화수소 백본의 1개 이상의 탄소 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알킬을 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬" 모이어티는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸(벤질))이다. "알킬아릴" 모이어티는 알킬로 치환된 아릴 (예를 들어, 메틸페닐)이다.
"알케닐"은 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재된 알킬과 유사하지만, 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐 기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐), 및 분지형 알케닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알케닐 기는 그의 백본에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다.
용어 "임의로 치환된 알케닐"은 비치환된 알케닐 또는 1개 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알케닐을 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
"알키닐"은 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재된 알킬과 유사하지만, 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄 알키닐 기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐), 및 분지형 알키닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알키닐 기는 그의 백본에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다.
용어 "임의로 치환된 알키닐"은 비치환된 알키닐 또는 1개 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알키닐을 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
다른 임의로 치환된 모이어티 (예컨대 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴)는 비치환된 모이어티 및 1개 이상의 지정된 치환기를 갖는 모이어티 둘 다를 포함한다. 예를 들어, 치환된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 알킬 기로 치환된 것, 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리디닐을 포함한다.
"아릴"은 "공액", 또는 적어도 1개의 방향족 고리를 갖고 고리 구조에 어떠한 헤테로원자도 함유하지 않는 멀티시클릭 시스템을 포함하는 방향족성을 갖는 기를 포함한다. 예는 페닐, 벤질, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴" 기는 고리 구조에 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 것을 제외하고는, 상기 정의된 바와 같은 아릴 기이고, 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1개 또는 1-2개 또는 1-3개 또는 1-4개 또는 1-5개 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 헤테로원자로 이루어진, 안정한 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR'이며 여기서 R'는 H 또는 정의된 바와 같은 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p이며, 여기서 p = 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수는 1개 이하임을 주목해야 한다.
헤테로아릴 기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다.
또한, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 멀티시클릭 아릴 및 헤테로아릴 기, 예를 들어, 비시클릭을 포함한다. 이러한 아릴 기의 비제한적 예는, 예를 들어, 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린, 인돌리진을 포함한다.
멀티시클릭 방향족 고리의 경우에, 단지 1개의 고리만이 방향족일 필요가 있지만 (예를 들어, 2,3-디히드로인돌), 모든 고리가 방향족일 수 있다 (예를 들어, 퀴놀린).
시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 고리 위치 (예를 들어, 고리-형성 탄소 또는 헤테로원자 예컨대 N)에서 상기 기재된 바와 같은 이러한 치환기, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기는 또한 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합될 수 있으며, 이는 방향족이 아니므로 멀티시클릭 시스템 (예를 들어, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐)을 형성한다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시되는 경우에 (하기 예에 의해 치환기 R로 제시된 바와 같음), 이러한 치환기는 고리 내의 임의의 원자에 결합될 수 있다.
Figure 112017130811646-pct00010
임의의 가변기 (예를 들어, R1)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 R1 모이어티로 치환된 것으로 제시된 경우에, 기는 최대 2개의 R1 모이어티로 임의로 치환될 수 있고 각 경우에서의 R1은 R1의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 모이어티를 지칭한다. 용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕실"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕실을 지칭한다.
"알콕시알킬", "알킬아미노알킬", 및 "티오알콕시알킬"은 상기 기재된 바와 같이, 산소, 질소, 또는 황 원자가 1개 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자를 대체하는 알킬 기를 포함한다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유 연결된 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시 기 또는 알콕실 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알콕시 기의 예는 할로겐화 알콕시 기를 포함한다. 알콕시 기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시 기는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"이성질현상"은 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 순서 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 칭해진다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 칭해지고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 칭해진다. 반대 키랄성의 개별 거울상이성질체 형태의 동등량을 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 칭해진다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 칭해진다.
"키랄 이성질체"는 적어도 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 칭해지는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우에, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배위 (R 또는 S)에 의해 특징화 될 수 있다. 절대 배위는 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간에서의 배열을 지칭한다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환기는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 순서 규칙에 따라 등급화된다. (Calm et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Calm et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
본 명세서에서, 구조 화학식 내의 각 경우의 키랄 중심, 예컨대 여기서 제시된 비제한적 예는:
Figure 112017130811646-pct00011
가능한 모든 입체이성질체를 도시하는 것으로 의도된다. 대조적으로, 파선 및 쐐기선으로 도시된 키랄 중심, 예컨대 여기서 제시된 비제한적 예는:
Figure 112017130811646-pct00012
나타낸 바와 같은 입체이성질체 (여기서 이 sp3 혼성 탄소 키랄 중심에서, R3 및 R4는 종이의 평면 내에 있고, R1은 종이의 평면 위에 있고, R2는 종이의 평면 뒤에 있음)를 도시하는 것으로 의도된다.
"기하 이성질체"는 그의 존재가 이중 결합 또는 시클로알킬 링커 (예를 들어, 1,3-시클로부틸)에 대한 회전을 방해하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이들 배위는 칸-인골드-프렐로그 규칙에 따라 기가 분자 내의 이중 결합의 동일한 또는 반대 측 상에 있는 것을 나타내는 접두어 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 그의 명칭에서 구별된다.
본 명세서에서, 제시된 바와 같이 이중 결합에 인접한 파상선을 포함하는 구조 화학식 내에서 각각의 경우는:
Figure 112017130811646-pct00013
기하 이성질체 둘 다를 도시하는 것으로 의도된다. 대조적으로, 파상선 없이 도시된 이러한 구조는 도시된 바와 같은 기하학적 배위를 갖는 화합물을 도시하는 것으로 의도된다.
"호변이성질체"는 평형상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 것으로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이 전환은 인접한 공액 이중 결합의 전환에 의해 동반된 수소 원자의 정규 이동을 일으킨다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 용액 중에서, 호변이성질체의 화학 평형상태가 도달될 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체화에 의해 상호전환가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성질현상으로 칭해진다.
본 명세서가 호변이성질체화하려는 경향이 있는 화합물을 도시하지만, 단지 1종의 호변이성질체만을 도시하는 경우에, 모든 호변이성질체가 도시된 화학 물질의 의미의 일부로서 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 개시된 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우에, 모든 호변이성질체 형태가 포함되는 것으로 의도되고, 화합물의 명칭이 어떠한 호변이성질체 형태도 제외하지 않는 것으로 또한 이해되어야 한다.
가능한 호변이성질현상의 다양한 유형 중, 2종이 통상적으로 관찰된다. 케토-엔올 호변이성질현상에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 발생한다. 고리-쇄 호변이성질현상은 당 쇄 분자 내의 알데히드 기 (--CHO)가 동일한 분자 내의 히드록시 기 (--OH) 중 하나와 반응하여 이에 글루코스에 의해 나타내어진 바와 같은 시클릭 (고리형) 형태를 제공하는 결과로서 발생한다.
통상의 호변이성질체 쌍은: 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 핵염기 예컨대 구아닌, 티민 및 시토신)에서의 아미드-이미드산 호변이성질현상, 이민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다.
또한, 본원에 개시된 구조 및 다른 화합물은 그의 모든 아트로픽 이성질체를 포함하며, 모든 아트로픽 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아닌 것으로 이해된다. "아트로픽 이성질체"는 2종의 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배열된 입체이성질체의 한 유형이다. 아트로픽 이성질체는 그의 존재가 중심 결합에 대한 대형 기의 회전 방해에 의한 제한된 회전을 유발한다. 이러한 아트로픽 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 최근 크로마토그래피 기술에서의 발달의 결과로서, 선택된 경우에 2종의 아트로픽 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
용어 "결정 다형체", "다형체" 또는 "결정 형태"는 모두가 동일한 원소 조성을 갖는 화합물 (또는 그의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도, 및 다른 인자는 1종의 결정 형태를 우세하게 할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 본원에 개시된 화합물이 결정질 형태, 결정 형태 혼합물, 또는 그의 무수물 또는 수화물로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 화합물은 화합물 그 자체뿐만 아니라, 적용가능할 경우에, 그의 염 및 용매화물을 포함한다. 염은, 예를 들어, 음이온과 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물 상의 양으로 하전된 기 (예를 들어, 아미노) 사이에서 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트, 및 아세테이트 (예를 들어, 트리플루오로아세테이트)를 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 음이온"은 제약상 허용되는 염을 형성하기에 적합한 음이온을 지칭한다. 마찬가지로, 염은 또한 양이온 및 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물 상의 음으로 하전된 기 (예를 들어, 카르복실레이트) 사이에서 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물은 또한 4급 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다.
추가적으로, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어, 화합물의 염은, 수화 또는 비수화 (무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예는 1수화물, 2수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 형성에 의해 변형된 본원에 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염, 또는 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 이탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 히드라밤산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 및 통상적으로 발생하는 아민 산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택된 무기 및 유기 산으로부터 유래된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염의 다른 예는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 개시내용은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우에 형성되는 염을 포괄한다. 염 형태에서, 화합물 대 염의 양이온 또는 음이온의 비는 1:1, 또는 1:1 이외의 임의의 비, 예를 들어, 3:1, 2:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있는 것으로 이해된다.
제약상 허용되는 염에 대한 모든 언급은 본원에 정의된 바와 같은 동일한 염의 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"용매화물"는 화학량론적 또는 비 화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태로 고정 몰비의 용매 분자를 포획하고, 이에 따라 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우에 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알콜인 경우에, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 물의 1개 이상의 분자와 물질의 1개의 분자의 조합에 의해 형성되며, 물은 H2O로서 그의 분자 상태를 유지한다.
명명되거나 또는 도시된 화학물질은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 자연 발생 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 1H 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 12C 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 일부 화합물 및 그의 이성질체, 염, 에스테르 및 용매화물은 다른 것보다 더 큰 생체내 또는 시험관내 활성을 나타낼 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본원에 개시된 화합물의 화합물 및 그의 이성질체, 염, 에스테르 및 용매화물을 사용하여 일부 암이 다른 것보다 더 효과적으로 치료될 수 있고, 대상체의 특정 종에서 다른 것보다 더 효과적으로 치료될 수 있는 것으로 또한 인지될 것이다.
본원에 사용된, "치료하는"은 대상체에게 제약 조성물을 투여하여 질환의 증상을 호전시키거나, 감소시키거나 또는 경감시키는 것을 의미한다. 본원에 사용된, "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 상태, 또는 장애를 퇴치하는 목적을 위한 대상체의 관리 및 치유를 기재하고 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 질환, 상태 또는 장애를 제거하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물의 투여를 포함한다. 용어 "치료하다"는 또한 시험관내 또는 동물 모델에서의 세포의 치료를 포함한다.
암을 치료하는 것은 종양의 크기에서의 감소를 일으킬 수 있다. 종양의 크기에서의 감소는 또한 "종양 퇴행"으로 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 크기는 치료 전 그의 크기에 비해 5% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 크기는 10% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 75% 초과만큼 감소한다. 종양의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 부피에서의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 부피는 치료 전 그의 크기에 비해 5% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 부피는 10% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 75% 초과만큼 감소한다. 종양 부피는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양의 수에서의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 수는 치료 전 수에 비해 5% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 수는 10% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 75% 초과만큼 감소한다. 종양의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 수는 육안으로 또는 명시된 배율에서 가시적인 종양을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, 명시된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
암을 치료하는 것은 원발성 종양 부위로부터 떨어진 다른 조직 또는 기관에서의 전이성 병변의 수의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 치료 전 수에 비해 전이성 병변의 수는 5% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 전이성 병변의 수는 10% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 75% 초과만큼 감소한다. 전이성 병변의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 전이성 병변의 수는 육안으로 또는 명시된 배율에서 가시적인 전이성 병변을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, 명시된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
본원에 사용된, "대상체" 또는 "대상체들"은 임의의 동물, 예컨대 설치류 (예를 들어, 마우스 또는 래트), 개, 영장류, 여우원숭이 또는 인간을 포함하는 포유동물을 지칭한다.
암을 치료하는 것은 담체를 단독으로 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간에서의 증가를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 60일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 90일 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과만큼 증가한다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 또한, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대해 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 비치료된 대상체의 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간에서의 증가를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 60일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 90일 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과만큼 증가한다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 또한, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대해 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아닌 약물을 사용한 단독요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간에서의 증가를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 60일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 90일 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과만큼 증가한다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 또한, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대해 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 담체를 단독으로 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률에서의 감소를 일으킬 수 있다. 암을 치료하는 것은 비치료된 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률에서의 감소를 일으킬 수 있다. 암을 치료하는 것은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 대사물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물을 사용한 단독요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률에서의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 사망률은 2% 초과만큼; 보다 바람직하게는, 5% 초과만큼; 보다 바람직하게는, 10% 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 25% 초과만큼 감소한다. 치료된 대상체의 집단의 사망률에서의 감소는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 사망률에서의 감소는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대해 단위 시간당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 사망률에서의 감소는 또한, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대해 단위 시간당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 성장률에서의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 성장률은 치료 전 수에 비해 적어도 5%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 성장률은 적어도 10%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 종양 성장률은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 성장률은 단위 시간당 종양 직경에서의 변화에 따라 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은, 예를 들어, 외과적으로 이를 제거하기 위한 시도 후 종양 재성장에서의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 재성장은 5% 미만이고; 보다 바람직하게는, 종양 재성장은 10% 미만; 보다 바람직하게는, 20% 미만; 보다 바람직하게는, 30% 미만; 보다 바람직하게는, 40% 미만; 보다 바람직하게는, 50% 미만; 보다 더 바람직하게는, 50% 미만; 및 가장 바람직하게는, 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 재성장은, 예를 들어, 치료에 따른 이전 종양 수축 후 종양의 직경에서의 증가를 측정함으로써 측정된다. 종양 재성장에서의 감소는 치료가 중단된 후에 재발생하는 종양의 실패에 의해 나타난다.
세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 것은 세포 증식의 속도에서의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식의 속도는 적어도 5%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 세포 증식의 속도는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식의 속도는, 예를 들어, 조직 샘플에서 단위 시간당 분열하는 세포의 수를 측정함으로써 측정된다.
세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 것은 증식하는 세포의 비율에서의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 증식하는 세포의 비율은 적어도 5%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 증식하는 세포의 비율은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 증식하는 세포의 비율은, 예를 들어, 조직 샘플에서 분열하지 않는 세포의 수에 비해 분열하는 세포의 수를 정량화함으로써 측정된다. 증식하는 세포의 비율은 유사분열 지수와 대등할 수 있다.
세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 것은 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기에서의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 치료 전 그의 크기에 비해 적어도 5%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 세포 증식의 영역 또는 구역의 직경 또는 폭으로서 측정될 수 있다.
세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 것은 비정상적인 모양 또는 형태를 갖는 세포의 수 또는 비율에서의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 비정상적인 형태를 갖는 세포의 수는 치료 전 그의 크기에 비해 적어도 5%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 비정상적인 세포 모양 또는 형태는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 형태는 현미경검사에 의해, 예를 들어, 도립 조직 배양 현미경을 사용함으로써 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 형태는 핵 다형성의 형태를 취할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "완화시키다"는 장애의 징후 또는 증상의 중증도가 감소하는 과정을 기재하는 것으로 의도된다. 중요하게는, 징후 또는 증상은 제거되지 않고 완화될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물의 투여는 징후 또는 증상의 제거를 유도하지만, 제거는 요구되지 않는다. 유효 투여량은 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 기대된다. 예를 들어, 다수의 위치에서 발생할 수 있는 장애 예컨대 암의 징후 또는 증상은, 암의 중증도가 다수의 위치 중 적어도 하나 내로 감소하는 경우에 완화된다.
본원에 사용된 용어 "중증도"는 전암성, 또는 양성 상태로부터 악성 상태로 형질전환하는 암의 잠재력을 기재하는 것으로 의도된다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 중증도는, 예를 들어, TNM 시스템 (국제 암 연맹(International Union Against Cancer) (UICC) 및 미국 암 연합 위원회(Amerimay Joint Committee on Cancer) (AJCC)에 의해 수용됨)에 따라 또는 다른 기술분야에 인식된 방법에 의해 암 병기를 기재하는 것으로 의도된다. 암 병기는 인자 예컨대 원발성 종양의 위치, 종양 크기, 종양의 수, 및 림프절 침범 (암의 림프절로의 확산)에 기초한 암의 정도 또는 중증도를 지칭한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 중증도는 기술분야에 인식된 방법 (국립 암 연구소(National Cancer Institute), www.cancer.gov 참조)에 의해 종양 등급을 기재하는 것으로 의도된다. 종양 등급은 얼마나 비정상적으로 그들이 현미경 하에 보이는지 및 얼마나 빠르게 종양이 성장 및 확산할 가능성이 있는지와 관련하여 암 세포를 분류하는 데 사용되는 시스템이다. 종양 등급을 결정하는 경우에 많은 인자가 고려되며, 이는 세포의 구조 및 성장 패턴을 포함한다. 종양 등급을 결정하는 데 사용되는 특정한 인자는 암의 각각의 유형에 따라 달라진다. 중증도는 또한 얼마나 종양 세포가 동일한 조직 유형의 정상 세포와 유사한지를 지칭하는 조직학적 등급 (또한 차등화로 칭해짐)을 기재한다 (국립 암 연구소, www.cancer.gov 참조). 또한, 중증도는 종양 세포에서의 핵의 크기 및 형상 및 분열 중인 종양 세포의 백분율을 지칭하는 핵 등급을 기재한다 (국립 암 연구소, www.cancer.gov 참조).
본원에 기재된 실시양태의 또 다른 측면에서, 중증도는 종양이 성장 인자를 분비하거나, 세포외 매트릭스를 분해하거나, 혈관화되거나, 병치된 조직에 대한 부착을 잃어버리거나, 또는 전이한 정도를 기재한다. 더욱이, 중증도는 원발성 종양이 전이한 위치의 수를 기재한다. 최종적으로, 중증도는 다양한 유형 및 위치의 종양을 치료하는 것의 곤란을 포함한다. 예를 들어, 수술불가능한 종양, 다수의 신체 계통에 대한 보다 큰 접근을 가진 암 (혈액 및 면역학적 종양), 및 전통적인 치료에 가장 내성인 것이 가장 중증으로 간주된다. 이러한 상황에서, 대상체의 기대 수명을 연장하고/거나 통증을 감소시키고, 암성 세포의 비율을 감소시키거나 또는 세포 하나의 시스템에 제한하고, 암 병기/종양 등급/조직학적 등급/핵 등급을 개선시키는 것이 암의 징후 또는 증상을 완화시키는 것으로 간주된다.
본원에 사용된 용어 "증상"은 질환, 질병, 손상, 또는 신체에서 잘못된 어떤 것의 적응증으로서 정의된다. 증상은 증상을 겪는 개체에 의해 느껴지거나 또는 인지되지만, 비-건강 관리 전문가에 의해 용이하게 인지되지 않을 수 있다.
"제약 조성물"은 본원에 개시된 화합물을 대상체에의 투여에 적합한 형태로 함유하는 제제이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는, 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 용량 내의 활성 성분 (예를 들어, 개시된 화합물 또는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제제)의 양은 유효량이고 수반된 특정한 치료에 따라 달라진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지는, 투여량에 통상적인 변동을 줄 필요가 있다는 것을 인지할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 다양한 경로가 고려되며, 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척수강내, 비강내 등을 포함한다. 본원에 개시된 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구되는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합된다.
본원에 사용된, 어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안정하고, 비-독성이고 생물학적으로도 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 제약 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제 둘 다를 포함한다.
본 개시내용은 또한 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합되어 임의의 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소), 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장성 조정제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 시린지 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물은 현재 화학요법 치료에 사용되는 널리 공지된 많은 방법에서 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 암의 치료를 위해, 본원에 개시된 화합물은 종양 내로 직접 주사되거나, 혈류 또는 체강 내로 주사되거나 또는 경구로 섭취되거나 또는 패치를 사용한 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 용량은 유효 치료를 구성하기에 충분하지만 허용되지 않는 부작용을 유발할 정도로 높지 않아야 한다. 질환 상태 (예를 들어, 암, 전암 등)의 상태 및 환자의 건강은 바람직하게는 치료 후 합리적인 기간 동안 면밀히 모니터링되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 확인된 질환 또는 상태를 치료하거나, 호전시키거나, 또는 예방하거나, 또는 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 제약 작용제의 양을 지칭한다. 효과는 관련 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기, 및 건강; 상태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 상용 실험에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치료될 질환 또는 상태는 암이다. 또 다른 측면에서, 치료될 질환 또는 상태는 세포 증식성 장애이다.
임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은, 예를 들어, 신생물성 세포의 세포 배양 검정에서, 또는 동물 모델, 통상적으로 래트, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 이어서 이러한 정보는 인간에서의 투여에 유용한 용량 및 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차, 예를 들어, ED50 (집단의 50%에서의 치료 유효 용량) 및 LD50 (집단의 50%에 대한 치사 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 비, LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 제약 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 환자의 감수성, 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 것이다.
투여량 및 투여는 활성제(들)의 충분한 수준을 제공하거나 또는 목적하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 전반적 건강, 대상체의 연령, 체중, 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 감수성, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장기-작용 제약 조성물은 특정한 제제의 반감기 및 클리어런스율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
본원에 개시된 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물은 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획, 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 제약상 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리 염수, 정균수, 크레모포르 EL(Cremophor EL)TM (바스프(BASF), 뉴저지주 파시파니) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고 용이한 시린지성이 존재할 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고 미생물 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로써 유발될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 활성 화합물을 요구되는 양으로 적절한 용매 중에 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합과 혼입시키고, 필요에 따라, 이어서 멸균 여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 이전에 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 이는 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 또는 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입되고 정제, 트로키, 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세정제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있고, 여기서 유체 담체 중의 화합물이 경구로 적용되고 헹궈지고, 뱉어지거나 또는 삼켜진다. 제약상 상용성인 결합제, 및/또는 아주반트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분, 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제 예컨대 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 전분; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스; 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향 향미제.
활성 화합물은 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호할 것인 제약상 허용되는 담체로, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
경구 또는 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위한 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본원에 개시된 화합물의 투여 단위 형태에 대한 명시는 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성되는 특정한 치료 효과에 의해 좌우되고 그에 직접적으로 의존한다.
치료 용도에서, 본원에 기재된 실시양태에 따라 사용되는 제약 조성물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 인자 중에서 작용제, 수용 환자의 연령, 체중, 및 임상 상태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 진료의의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 용량은 종양의 성장을 저속화시키고, 바람직하게는 퇴행시키고, 또한 바람직하게는 암의 완전한 퇴행을 유발하기에 충분해야 한다. 투여량은 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 1일에 약 5000 mg/kg의 범위일 수 있다. 바람직한 측면에서, 투여량은 1일에 약 1 mg/kg 내지 1일에 약 1000 mg/kg의 범위일 수 있다. 한 측면에서, 용량은 단일, 분할, 또는 연속 용량으로 (용량은 환자의 체중 (kg), 체표면적 (m2), 및 연령 (세)에 대해 조정될 수 있음), 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 g/일의 범위일 것이다. 유효량의 제약 작용제는 임상의 또는 다른 자격이 있는 관찰자에 의해 주목된 바와 같이 객관적으로 확인가능한 개선을 제공하는 것이다. 예를 들어, 환자에서의 종양의 퇴행은 종양의 직경을 참조하여 측정될 수 있다. 종양의 직경에서의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료가 중단된 후에 재발생하는 종양의 실패에 의해 나타난다. 본원에 사용된 용어 "투여량 유효 방식"은 대상체 또는 세포에서 목적하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.
제약 조성물은 투여 지침서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기에 포함될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 제제화 및 투여 기술은 문헌 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합되어 제약 제제에서 사용될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 범위에서 목적하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 제약 조성물에 존재할 것이다.
하나 이상의 본원에 개시된 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 예시적인 암은 유방암, 자궁 자궁내막, 난소 암종, 육종, 갑상선 암종, 전립선, 폐 선암종, 및 간세포성 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 유방암을 치료하는 데 유용할 수 있다. 실시양태에서, 유방암은 ER-α+이다. 실시양태에서, 유방암은 ER-α 돌연변이를 발현하며, 이는 L536Q (Robinson et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12)), L536R (Toy et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45), Y537S (Toy et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45; Robinson et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12); Jeselsohn et al. Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1757-67), Y537N (Toy et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45; Jeselsohn et al. Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1757-67), Y537C (Toy et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45; Jeselsohn et al. Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1757-67) 및 D538G (Toy et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45; Robinson et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12); Jeselsohn et al. Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1757-67; Merenbakh-Lamin et al. Cancer Res. 2013 Dec 1;73(23):6856-64)이고, 이들 모두는 ER-α 돌연변이의 그의 교시를 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
따라서, 본원에 개시된 화합물은 또한 추가의 적응증 및 유전자형에 유용할 수 있다. ESR1 돌연변이 (Y537C/N)는 최근에 자궁내막암의 373개의 사례 중 4개에서 발견되었다 (Kandoth et al. Nature 2013 May 2;497(7447):67-73; Robinson et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12)). ESR1 돌연변이 Y537C/N가 현재 시판되는 SOC 요법에 대한 내성을 유의하게 유도한다는 것이 밝혀진 바 있기 때문에, 본원에 개시된 화합물은 ERαMUT 자궁내막암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
하나 이상의 본원에 개시된 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 예시적인 세포 증식성 장애는 유방암, 유방의 전암 또는 전암성 상태, 유방의 양성 성장 또는 병변, 및 유방의 악성 성장 또는 병변, 및 유방 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유방의 세포 증식성 장애는 유방의 증식증, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
치료되어야 하는 유방암은 남성 또는 또는 여성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 폐경전 여성 대상체 또는 폐경후 여성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 30세 이상의 대상체, 또는 30세 미만의 대상체에서 발생할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 50세 이상의 대상체, 또는 50세 미만의 대상체에서 발생하였다. 치료되어야 하는 유방암은 70세 이상의 대상체, 또는 70세 미만의 대상체에서 발생할 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전체적인 집단에 비해 유방암의 증가된 발생 위험을 갖는 대상체에서 유방의 세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 데, 또는 유방암을 치료하거나 또는 예방하는 데 사용될 수 있거나, 또는 이러한 목적을 위한 적합한 후보를 확인하는 데 사용될 수 있다. 전체적인 집단에 비해 유방암의 증가된 발생 위험을 갖는 대상체는 유방암의 가족력 또는 개인 병력을 갖는 여성 대상체이다. 전체적인 집단에 비해 유방암의 증가된 발생 위험을 갖는 대상체는 30세 초과, 40세 초과, 50세 초과, 60세 초과, 70세 초과, 80세 초과, 또는 90세 초과인 여성이다.
치료되어야 하는 암은 직경이 약 2 센티미터 이하인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 암은 직경이 약 2 내지 약 5 센티미터인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 암은 직경이 약 3 센티미터 이상인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 암은 직경이 5 센티미터 초과인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 암은 현미경 모양에 의해 고분화, 중등도 분화, 불량 분화, 또는 미분화로 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 현미경 모양에 의해 유사분열 수 (예를 들어, 세포 분열의 양) 또는 핵 다형성 (예를 들어, 세포에서의 변화)에 대해 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 현미경 모양에 의해 괴사의 영역 (예를 들어, 사멸 또는 변성 세포의 영역)에 연관된 것으로 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 비정상적인 핵형을 갖는 것, 비정상적인 염색체 수를 갖는 것, 또는 모양에서 비정상적인 1개 이상의 염색체를 갖는 것으로 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 이배체, 삼배체, 사배체인 것으로, 또는 변경된 배수체를 갖는 것으로 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 염색체 전위, 또는 결실 또는 전체 염색체의 중복, 또는 결실 영역, 염색체 일부의 중복 또는 증폭을 갖는 것으로 분류될 수 있다.
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로, 비강으로, 경피로, 폐, 흡입으로, 협측으로, 설하로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 정맥내로, 직장으로, 흉막내로, 척수강내로 및 비경구로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정한 화합물 또는 그의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방하거나, 대응하거나, 또는 저지하는 데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
실시예
본원에 개시된 화합물의 실시양태의 비제한적 예가 본원에 제공된다. 화합물의 도시된 화학 구조와 그의 화학 명칭 사이에 임의의 불일치가 있는 경우에, 도시된 화학 구조가 우선할 것이다.
표 1: 생존율 스크린 결과 (하기 실시예 101 참조)
Figure 112017130811646-pct00014
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Figure 112017130811646-pct00026
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일반적 절차
하기 약어가 본원에 사용될 수 있다:
ACN: 아세토니트릴
BOC: tert-부틸옥시카르보닐
CAN: 질산세륨암모늄
Conc.: 진한
Cs2CO3: 탄산세슘
DABCO: 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DCM: 디클로로메탄
DHP: 디히드로피란
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민, 휘니그 염기
DMA: 디메틸아세트아미드
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
DPEphos: (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)
EDCI.HCl: N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOH: 에탄올
EtOAc: 에틸 아세테이트
Et3N: 트리에틸아민
Ex.: 실시예
h: 시간
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HMPA: 헥사메틸포스포르아미드
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
H2SO4: 황산
IPA: 이소프로필 알콜
K2CO3: 탄산칼륨
KOH: 수산화칼륨
LCMS: 액체 크로마토그래피 - 질량 분광측정법
MeOH: 메탄올
Na2CO3: 탄산나트륨
NBS: n-브로모숙신이미드
nBuLi: n-부틸리튬
NH4Cl: 염화암모늄
NH4OH: 수산화암모늄
NMR: 핵 자기 공명
on 또는 o.n.: 밤새
Pd/C: 탄소 상 팔라듐 (0)
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PPTS: 피리디늄 p-톨루엔술포네이트
PTSA: p-톨루엔술폰산
RT 또는 r.t.: 실온
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
Pt/C: 탄소 상 백금 (0)
달리 나타내지 않는 한,
1H NMR 스펙트럼은 배리안 머큐리 플러스(Varian Mercury Plus) 400 MHz NMR 상에서 측정하였다.
반응식 1:
Figure 112017130811646-pct00028
단계-1: 23℃에서 건조 디클로로메탄 (50 mL) 중 5-브로모-1H-인다졸 (201, 23.5 mmol)의 교반 용액에 디히드로 피란 (9.9 g, 118 mmol)을 첨가하고 이어서 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 (0.6 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃ 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 4-5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (202, 20 mmol, 86%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계-2a: 밀봉된 튜브에서 MeOH:DMA:H2O (1:1:1)의 10 mL 중 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (202, 3.6 mmol)의 교반 용액에 23℃에서 아이오딘화구리 (0.068 g, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.62 g, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3회 진공/N2 사이클로 탈기하고, 이어서 부트-1-인-1-일트리메틸실란 (203, 0.899 g, 7.1 mmol)에 이어 Pd(PPh3)2Cl2 (0.125 g, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 압력 튜브를 밀봉하고 80℃에서 1-12시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 230-400 메쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피 상에서 4-5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 204 (1.4 mmol, 55%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계-2b: 밀봉된 튜브에서 DMA의 30 mL 중 5-브로모-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (202, 2.5 g, 8.3 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아이오딘화구리 (79 mg, 0.41 mmol) 및 탄산세슘 (4 g, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3회 진공/N2 사이클로 탈기하고, (시클로부틸에티닐)트리메틸실란 (203, 1.78 g, 11.74 mmol)에 이어 Pd(OAc)2 (92 mg, 0.41 mmol) 및 dppf (228 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 압력 튜브를 밀봉하고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 230-400 메쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피 상에서 용리액으로서 10% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 5-(시클로부틸에티닐)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (204, 2.15 g, 86%)을 수득하였다.
단계-3: 2-메틸 THF (80 mL) 중 204 (39.37 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토) 디보론 (10.09 g, 39.76 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)백금(0) (372 mg, 0.299 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 갈색 오일로서 사용하였다 (206, 39 mmol, 정량적).
단계-4: 207 (2.34 g, 10.61 mmol)의 교반 용액에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (372 mg, 0.530 mmol), 탄산세슘 (6.9 g, 21.23 mmol) 및 2-메틸 THF (60 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 탈기하고 물 (5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/디클로로메탄 (1.6:98.4)을 사용하여 정제하여 208 (5.5 mmol, 43%)을 수득하였다.
단계-5: 2-메틸 THF (30 mL) 중 208 (1.8 mmol)의 교반 용액에 아이오도벤젠 (209, 1.8 mmol), 4M 수성 KOH (5 mL), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (63 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하고 80 - 90℃에서 8 - 12시간 동안 가열하였다. 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2:8 EtOAc/n-헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물 (211, 0.74 mmol, 41%)을 수득하였다.
단계-6: N,N-디메틸 포름아미드/물 (2:1, 50 mL) 중 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (204, 27.5 mmol), 아이오도벤젠 (209, 17 g, 82.7 mmol), 4-히드록시 페닐 보론산 (210, 11.4 g, 82.7 mmol)의 용액에 K2CO3 (11.4 g, 82.7 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 3회 진공/N2 사이클로 탈기하고, 이어서 용액이 균질해질 때까지 45℃에서 1시간 동안 가열하였다. N,N-디메틸 포름아미드 (1 mL) 중 Pd(PhCN)2Cl2 (0.528 g, 1.4 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 목적 화합물 (211, 11.8 mmol, 43%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
반응식 2:
Figure 112017130811646-pct00029
단계-1: 0℃에서 DMF (30 mL) 중 211a (3.4 mmol)의 용액에 순차적으로 탄산칼륨 (1.4 g, 10.1 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)-카르바메이트 (212, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 15% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 목적 생성물 (211b, 1.8 mmol, 53%)을 담갈색 점착성 덩어리로서 수득하였다.
단계-2a: 0℃에서 에탄올 (10 mL) 중 211b (2.5 mmol)의 교반 용액에 에테르 중 2M HCl (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 16-24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, 디클로로메탄 중 10% MeOH로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (4-5%) MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 목적 생성물 (13, 1.25 mmol, 50%)을 갈색 반고체로서 수득하였다.
단계-2b: 0℃에서 에탄올 (3 mL) 중 211 (1.5 g, 2.3 mmol)의 교반 용액에 디에틸 에테르 중 2M HCl (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 조 목적 생성물 (213, 1.1 g 조 물질)을 수득하였다.
단계-3a: 0℃에서 DMF (5 mL) 중 213 (1.24 mmol)의 교반 용액에 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (214, 1.24 mmol) 및 DIPEA (0.321 g, 2.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12- 48시간 동안 23℃에서 교반하고, 냉수 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 215의 조 혼합물을 수득하였다.
단계-3b: DMF (22 mL) 중 213 (1.1 g, 2 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.62 g, 4 mmol)를 실온에서 첨가하고, 15분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. DMF (5 mL) 중 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 (E)-4-클로로-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 혼합물 (214, 0.41 g, 2 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 냉수 (50 mL)로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 조 생성물 215 (1.8 g)를 전달하였다.
단계-4: 이전 단계로부터 수득한 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 이성질체 216 (0.06 mmol, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR, HPLC 및 MS 데이터를 수집하였다.
단계-5: DCM (10 mL) 중 215 (1.25 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.546 g, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 냉수 (50 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 211c (0.63 mmol, 50%)를 담갈색 반고체로서 수득하였다.
단계-6a: 0℃에서 MeOH (5 mL) 중 211c (0.622 mmol)의 교반 용액에 에테르 중 2M HCl (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, DCM 중 10% MeOH로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 (215, 0.07 mmol)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 목적 이성질체 (216, 0.03 mmol, 4.1%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR, HPLC 및 MS 데이터를 수집하였다.
단계-6b: 0℃에서 디클로로메탄 (1.2 mL) 중 211c (0.081 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 30분 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 목적 이성질체 (216, 0.12 mmol, 33.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR, HPLC 및 MS 데이터를 수집하였다.
단계-6c: 0℃에서 EtOH (3 mL) 중 211c (0.504 mmol)의 교반 용액에 디에틸 에테르 중 2M HCl (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄 중 10% MeOH로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 조 화합물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 목적 화합물 216 (74 mg, 27%)을 수득하였다.
반응식 3:
Figure 112017130811646-pct00030
단계-1: DMF (750 mL) 중 4-아이오도페놀 (207a, 227 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (188 g, 1.363 mol)을 첨가하고 23℃에서 30분 동안 교반하고, 상기 혼합물에 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (212, 71.27 g, 318 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 분리된 고체를 여과하고 감압 하에 건조시켜 목적 화합물 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)-에틸)카르바메이트를 회백색 고체 (207b, 220 mmol, 97%)로서 수득하였다.
단계-2: 0℃에서 에탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (207b, 68.6 mmol)의 교반 용액에 에테르 중 2M HCl (250 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, DCM 중 10% MeOH로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (217, 60 mmol, 88%).
단계-3: 0℃에서 DMF (65 mL) 중 2-(4-아이오도페녹시)에탄-1-아민 (217, 60.6 mmol)의 교반 용액에 4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (214, 42.4 mmol) 및 DIPEA (11.72 g, 90.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 냉수 (250 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (218, 50 mmol, 83%, 조 물질).
단계-4: 건조 디클로로메탄 (150 mL) 중 218 (50.26 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DIPEA (6.4g, 50.2 mmol)를 첨가하고 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (13.1 g, 60.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (500 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 3% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 207c (19 mmol, 37.8%)를 수득하였다.
반응식 4:
Figure 112017130811646-pct00031
단계-1: 벤젠 (150 mL) 중 부트-2-엔산 (219, 116.0 mmol)의 교반 용액에 23℃에서 N-브로모 숙신아미드 (31.4 g, 120.0 mmol)에 이어 벤조일 퍼옥시드 (0.200 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하며, 이는 숙신아미드 결정의 침전을 일으켰다. 결정을 여과 제거하고 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 최소량의 헥산으로 재결정화하고 헥산으로 세척하여 4-브로모부트-2-엔산 (220, 42.5 mmol, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-2: 브로모부트-2-엔산 (220, 9 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.6 mL, 18 mmol), DMF (0.1 mL)를 첨가하고 23℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 농축시키고, 잔류물을 THF (30 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시키고 DIPEA (3.1 mL, 18 mmol)로 염기성화시켰다. 이 혼합물에 아민 (221, 9 mmol)을 디클로로메탄 중 용액으로서 천천히 첨가하고 내용물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하의 농축에 의해 제거하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 3-7% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 목적 아미드 (214, 0.85 mmol, 9.4%)를 갈색 액체로서 수득하였다.
반응식 5:
화학식 III의 화합물은 반응식 1의 단계-4의 화합물 207을 하기 화합물로 치환함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112017130811646-pct00032
.
반응식 5에 제시된 화합물은 화합물 207a를 적절한 피리딜로 치환함으로써 반응식 3에 약술된 바와 같은 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 6:
화학식 IV의 화합물은 반응식 1의 단계-5 또는 단계-6에서의 화합물 209를 하기 화합물로 치환함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112017130811646-pct00033
.
실시예 1: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 1)의 합성
단계-1: 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00034
반응을 화합물 201을 5-브로모-1H-인다졸 (5 g, 23.5 mmol)로 치환하여, 반응식 1, 단계-1에 따라 수행하였다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 4-5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 실시예 1 단계-1의 표제 화합물 (12.6 g, 86%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계-2: 부트-1-인-1-일트리메틸실란의 합성:
Figure 112017130811646-pct00035
건조 THF (400 mL) 중 (트리메틸실릴)아세틸렌 (116 g, 1.19 mol)의 교반 용액에 n-BuLi (THF 중 2.5M, 500 mL)를 -78℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 10분 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, HMPA (234 g, 1.13 mol)를 상기 혼합물에 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 아이오도에탄 (200 g, 1.28 mol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (1000 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물 부트-1-인-1-일트리메틸실란을 125-135℃에서 증류하고 실시예 1 단계-2의 표제 화합물 (91 g, 61%)을 무색 액체로서 수득하였다.
단계-3: 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00036
반응을 화합물 202에 대해 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (1 g, 3.6 mmol)을 사용하여, 반응식 1, 단계-2a에 따라 수행하였다. 조 생성물을 230-400 메쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피 상에서 4-5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 실시예 1 단계-3의 표제 화합물 (0.5 g, 55%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계-4: (E)-4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페놀의 합성
Figure 112017130811646-pct00037
반응을 화합물 204에 대해 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (7 g, 27.5 mmol), 화합물 210에 대해 아이오도벤젠 (17 g, 82.7 mmol), 및 4-히드록시 페닐 보론산 (11.4 g, 82.7 mmol)을 사용하여, 반응식 1, 단계-6에 따라 수행하였다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 실시예 1 단계-4의 표제 화합물 (5 g, 43%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계-5: (E)-2-(2-(4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112017130811646-pct00038
반응을 화합물 211a를 (E)-4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일) 페놀 (1g, 2.3 mmol)로 및 화합물 212를 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온 (6 g, 23.5 mmol)으로 치환하여, 반응식 2, 단계-1에 따라 수행하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 30-35% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 1 단계-5의 표제 화합물 (0.5 g, 36%)을 담갈색 점착성 덩어리로서 수득하였다.
단계-6: (E)-2-(4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00039
MeOH/DCM (1:2, 20 mL) 중 (E)-2-(2-(4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (1 g, 1.6 mmol)의 용액에 실온에서 히드라진 수화물 (14 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반하고, NH4OH로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 100-200 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 3% 메탄올/DCM을 사용하여 정제하여 실시예 1 단계-6의 표제 화합물 (0.500 g, 64%)을 점착성 화합물로서 수득하였다.
단계-7: (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00040
단계-7.1: (E)-4-브로모부트-2-엔산의 합성
Figure 112017130811646-pct00041
벤젠 (150 mL) 중 (E)-부트-2-엔산 (10.0 g, 116.0 mmol)의 교반 용액에 23℃에서 N-브로모숙신아미드 (31.4 g, 120.0 mmol)에 이어 벤조일 퍼옥시드 (0.200 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하며, 이는 숙신아미드 결정의 침전을 일으켰다. 결정을 여과 제거하고 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 최소량의 헥산으로 재결정화하고 헥산으로 세척하여 (E)-4-브로모부트-2-엔산 (6.97 g, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-7.2: (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00042
(E)-4-브로모부트-2-엔산 (2 g, 12.2 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 녹이고 0℃에서 HATU (5.5 g, 14 mmol), 트리에틸 아민 (2.56 mL, 18.4 mmol)을 첨가하고 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 N,N-디메틸 아민 (9.2 mL, 18 mmol)을 천천히 첨가하고 내용물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 100-200 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 20% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (0.4 g, 17%)를 연녹색 액체로서 수득하였다.
단계-8: (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00043
반응을 화합물 213에 대해 2-(4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민 (0.450 g, 0.96 mmol)을 사용하여, 반응식 2, 단계-3a에 따라 수행하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 냉수 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 1% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 실시예 1 단계-8의 표제 화합물 (0.200 g, 36%)을 점착성 고체로서 수득하였다.
단계-9: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 1)의 합성
0℃에서 에탄올 (10 mL) 중 (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (0.180 g, 0.31 mmol)의 교반 용액에 에테르 중 2M HCl (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 온도 하에 교반하고, 냉수 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 3-4% 메탄올/DCM을 사용하여 정제하여 화합물 1 (0.035 g, 23%)을 무색 고체로서 수득하였다.
화합물 1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.5 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.26-7.11 (m, 6H), 6.93-6.87 (m,1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.8, 2H), 6.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.948 (t, J = 4.9 Hz 2H), 3.45 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 526.3 [M+H]+.
실시예 1A - 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 합성
단계-1A: 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸)의 합성
Figure 112017130811646-pct00045
깨끗한, 건조, 질소 플러싱된 200l 유리 반응기에서, 5-브로모 인다졸 (11.0Kg, 0.055 mol) 아세토니트릴 (110 Lit) 및 PTSA (1.0Kg g, 0.055 mol)를 충전하고, 반응 혼합물을 28-30℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에, 디히드로피란 (7.03 Kg, 2.55 mol)을 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, 아세토니트릴을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 에틸 아세테이트 (25l*3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하고, 이를 후속 단계를 위해 추가 정제 없이 그 자체로 취하였다 (14Kg, 89% 수율, 93.93% HPLC 순도).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45-7.55 (d, 2H), 5.62-5.82 (d, 1H), 3.95-4.05 (d, 1H), 3.75-3.85 (d, 1H), 2.55-2.65 (t, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), HPLC: 210nm에서 93.93%.
단계-2A: (E)-4-브로모부트-2-엔산의 합성
Figure 112017130811646-pct00046
벤젠 (50.0 Lit) 중 (E)-부트-2-엔산 (5.0Kg, 59.52 mol)의 교반 용액에 실온에서 N-브로모 숙신아미드 (10.58 Kg, 59.52 mol)에 이어 벤조일 퍼옥시드 (144 g, 0.595 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 10시간 동안 가열하며, 이는 숙신아미드 결정의 침전을 일으켰다. 결정을 여과 제거하고 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 결정화에 의해 헥산을 사용하여 정제하여 (E)-4-브로모부트-2-엔산 (2.5 Kg, 26.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.07-7.17 (m, 1H), 6.05-6.8 (d, 1H), 4.05-4.1 (d, 2H)
HPLC; 210nm에서 84.1%
단계-3A: (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00047
(E)-4-브로모부트-2-엔산 (5.0 Kg g, 0.030 mol)을 디클로로메탄 (600 mL)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 옥살릴 클로라이드 (5.1 Kg, 0.039 mol), 촉매량 DMF (500 mL)를 동일한 온도에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고 탄산나트륨 (5.79 Kg, 0.054 mol)으로 염기성화시켰다. 이 혼합물에 THF 중 2M 디메틸아민 (15L, 2M 용액)을 천천히 (6-8시간) 첨가하고 내용물을 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하의 농축에 의해 제거하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 3-7% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 (E)-4-브로모 (클로로)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (301, 55:45/Br:Cl, 2.5 Kg, 73%)를 갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.84-6.94 (m, 1H), 6.4-6.5 (m, 1H), 4.15-4.2(d, 1H), 3.95-4.0 (d, 1H), 2.9-2.95(s, 3H), 2.95-3.0(s, 3H), HPLC: 210nm에서 68.23 및 25.7%.
단계-4A: 2-페녹시에틸 클로라이드의 합성
Figure 112017130811646-pct00048
깨끗한, 건조, 질소 플러싱된 750l GLR에서, 톨루엔 (150 L), 2-페녹시에탄올 (15 kg, 0.108 mol) 및 피리딘 (1.2 kg, 0.162 mol, 0.15 당량)을 충전하였다. 반응물 덩어리를 10-15℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드 (19.3 kg, 0.162 mol, 1.5 당량)를 90분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고 10-12시간 동안 유지하였다. 반응 완료 후, 이를 10-15℃로 냉각시키고 물 (500 L)로 켄칭하였다. 수성 상을 분리하고 폐기하였다. 세척 절차를 1회 더 반복한 후 용기를 진공 증류를 위해 설정하고 톨루엔 (500 L)이 제거될 때까지 60℃ 미만으로 가열하였다. 이어서 잔류물을 30-35℃로 냉각시킨 후 보다 작은 용기로 옮겼다 (16 kg, 94%, 95.89% HPLC 순도).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.27-7.31 (t, 2H), 6.94-6.96 (t, 3H), 4.22-4.25(t, 2H), 3.95-4.0 (t, 2H); HPLC: 210nm에서 95.89%.
단계-5A: 1-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-페닐-1-부타논의 합성
Figure 112017130811646-pct00049
깨끗한, 건조, 질소 플러싱된 200l 유리 반응기에서, 2-페녹시에틸 클로라이드 (17.0 kg, 100%에서 69.94 kg, 1035 mol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (13Lt kg)을 충전하고 이를 20-25℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-페닐부티르산 (98.7%에서 17.8 kg, 100%에서 17.9 kg, 1038 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25-30℃에서 3일 동안 유지하고, 반응이 완료된 후 이를 물로 켄칭하고 탄산칼륨으로 염기성화시켰다. 수득된 생성물을 DCM (25l*3)으로 추출하고, 이를 물 (25l*2)에 이어 염수 (25l)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 용액을 20℃로 냉각시키고, 헥산 (25l)을 첨가하였다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고 차가운 헥산 (5l)으로 세척하였다. 습윤 생성물을 공기 건조시켜 케톤 (24 kg, 78% 수율, 98.82% HPLC 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95-7.97 (d, 2H), 7.286-7.28 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.86-6.88 (d, 2H), 4.38-4.40 (t, 1H), 4.22-4.25(t, 2H), 3.78-3.85 (t, 2H), 2.18-2.22 (m, 1H), 1.85-1.90 (m, 1H), 0.95-0.98 (t, 3H), HPLC; 210nm에서 98.83%, LCMS: 303[M+H]+.
단계-6A: 1-(4-(2-클로로에톡시)페닐)-2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부탄-1-올의 합성
Figure 112017130811646-pct00050
깨끗한, 건조, 질소 플러싱된 200l 유리 반응기에서, 1-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-페닐-1-부타논 (화합물 3) (11 kg, 0.0364 mol, 1 당량) 화합물 300 (10.2 kg, 0.0364 mol, 1.0 당량 THF (110 L))을 충전하고 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (19 L 2.5 몰 13. 당량)을 6-7시간에 첨가하였다. 반응물 덩어리를 -78℃에서 2시간 동안 유지하고, 반응이 완료된 후 2-3시간에 동시에 포화 염화암모늄 (4-5l)으로 켄칭하고 반응물 덩어리를 실온으로 서서히 (8-10시간) 가온되도록 하였다. 25l의 물 및 생성물을 25l의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 60-120 실리카 겔을 통해 0-20 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 순수한 화합물 4 (6.7 kg, 36.5% 수율, 97.83% HPLC 순도)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 7.69-7.72 (d, 1H), 7.65-7.70 (s, 1H), 7.10-7.23 (m, 6H), 6.72-6.74 (d, 2H), 6.55-6.59 (d, 2H), 5.82-5.86 (d, 1H), 3.85-3.90 (s, 1H), 3.75-3.8 (t, 3H), 2.75-2.80 (t, 2H), 1.35-1.40 (m, 3H), 1.95-2.0 (t, 2H), 1.2-2.0 (m, 7H), 0.85-.90 (t, 3H). HPLC; 210nm에서 97.83%
단계-7A: (E)-5-(1-(4-(2-클로로에톡시)페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00051
깨끗한 200l 유리 반응기에서, 화합물 4 (6.4Kg, 12.67 mol), 메탄올 (64 L, 10 Vol), 및 11N HCl (13 L, 2.5 Vol)을 충전하고, 반응 혼합물을 50℃에서 14-16시간 동안 유지하였다. 반응 완료 후, 메탄올을 감압 하에 농축시키고 수득된 생성물을 에틸 아세테이트 (25l*3)로 추출하고, 유기 층을 물 (25l)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 헥산 (10l)으로 슬러리 세척하여 순수한 화합물 5를 회백색 고체 (4.4kg, 86.37% 수율, 52.92:46.5 이성질체 비율)로서 수득하였다.
단계-8A: (E)-5-(1-(4-(2-클로로에톡시)페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00052
깨끗한, 건조, 질소 플러싱된 200l 유리 반응기에서, 화합물 5 (5.1 Kg, 12.686 mol) 아세토니트릴 (5 Lit) 및 PTSA (241 g, 1.268 mol)를 충전하고, 반응 혼합물을 28-30℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에, 디히드로피란 (1.6Kg, 19.03 mol)을 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭하고 아세토니트릴을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 에틸 아세테이트 (25l*3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 화합물 6 (6.Kg, 97% 수율)을 연황색 점착성 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 비율 39.2:50.4로 기하 이성질체 둘 다를 갖는 화합물.
단계-9A: (E)-2-(2-(4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112017130811646-pct00053
깨끗한, 건조, 질소 플러싱된 200 L 유리 반응기에서, 화합물 6 (5.8 Kg, 11.9 mol, 1.1 당량), DMF (6L), 칼륨 프탈아미드 (2.42 Kg, 13.11mol), DIPEA (4.6 Kg, 35.7mol, 3.0 당량)를 충전하고, 반응물 덩어리를 90℃로 가열하고 12-14시간 동안 유지하였다. 반응 완료 후, 이를 30℃로 냉각시키고, 물 50L로 켄칭하고 수득된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 20L로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 25L의 1:1 에틸 아세테이트 및 헥산과 함께 5-6시간 동안 교반하고, 미용해 Z 이성질체를 여과하고 여과물을 농축시키고 공정을 이성질체 순도가 HPLC에 의해 >80%가 될 때까지 반복하였다 (4.0 kg, 50% 목적 이성질체).
단계-10A: (E)-2-(4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00054
깨끗한, 건조, 질소 플러싱된 200l 유리 반응기에서, 화합물 7(6.0 Kg, 10.04 mol), 메탄올 (6 L), IPA (60 L)를 충전하고 5-10℃로 냉각시키고 히드라진 수화물 (10 L, 1.5vol)을 첨가한 후, 반응물 덩어리를 30℃에서 14-16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 여과하여 숙신아미드를 제거하고, 여과물을 물 10L로 켄칭하고 알콜을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 에틸 아세테이트 (25l*2)로 추출하고, 유기 층을 분리하고 물 25l로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 8 (4.5 Kg 59.45% 목적 이성질체 순도, 15% 다른 이성질체)을 수득하였다.
단계-11A: (E)-2-(4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민 숙시네이트 염의 합성
Figure 112017130811646-pct00055
깨끗한, 건조, 질소 플러싱된 200l 유리 반응기에서, 숙신산 (1.2Kg, 10.3 mol), 에틸 아세테이트 (15 L, 3 vol)를 첨가하고 환류 하에 가열하고, 화합물 8 (4.8 Kg, 10.3 mol)을 첨가하고 20-30분 내에 에틸 아세테이트 (20 L, 4 vol) 중에 용해시키고 또 다른 30분 동안 환류를 계속하였다. 반응물 덩어리를 30-40℃로 냉각시키고 고체를 여과하고 에틸 아세테이트 (25 L)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 2.1 Kg을 93.6%의 HPLC 순도 (2%의 바람직하지 않은 기하 이성질체)로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 6H), 6.75-6.78 (d, 2H), 6.62-6.64 (d, 2H), 3.87-4.01 (m, 4H), 3.69-3.73 (m, 4H), 3.04-3.05 (t, 3H), 2.27-2.38 (m, 5H), 1.98-2.0 (d, 1H), 1.6 (s, 1H), 0.85-.90 (t, 2H). HPLC; 210nm에서 93.6%
단계-12A: (E)-2-(4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00056
기계식 교반기가 구비된 깨끗한 20l 4구 RBF에서, 물 l, 화합물 9 (2.1 kg, 3.58 mol)를 첨가하고 10-15℃로 냉각시키고, pH가 9-10이 될 때까지 탄산칼륨 용액을 첨가하고, 수득된 염기를 DCM의 5l*3으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 (1.5 kg, 89% 수율, 90% HPLC, 2.5% 다른 이성질체)을 수득하였다.
단계-13A: (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00057
기계식 교반기가 구비된 깨끗한, 건조, 질소 플러싱된 10l 4구 RBF에서 화합물 10 (1.5 Kg, 3.211 mol) DCM (9 L), DIPEA (1.24 Kg, 9.63 mol, 3.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. DCM (2 L) 중에 용해된 (E)-4-브로모 (클로로)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (0.616 Kg, 3.2 mol)를 30-40분 내에 적하 깔때기를 사용하여 첨가하였다. 단계에서 제조된 바와 같은 (E)-4-브로모 (클로로)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 반응물 덩어리를 실온으로 천천히 가온하고 24시간 동안 교반 하에 유지하였다. 이를 0-5℃로 냉각시키고, DCM (2 L) 중 Boc 무수물 (1.05 Kg, 4.81 mol, 1.5 당량)을 첨가하고, 4-5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 물로 켄칭하고, DCM 층을 분리하고, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시키고 이를 60-120 메쉬 실리카 겔에 의해 0-20 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 목적 조 화합물 (1.23 Kg, 55.3% 수율, 목적 생성물의 94.3% HPLC 및 2.1% 다른 이성질체)을 수득하였다.
단계-14A: tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((E)-2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00058
기계식 교반기 및 환류 응축기가 구비된 깨끗한, 건조, 질소 플러싱된 10l 4구 RBF에서, 메탄올 (12 L) 및 화합물 11 (1.2 Kg, 1.76 mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 진한 HCl (2.4 L, 2 vol)을 30분 내에 적하 깔때기를 사용하여 첨가하고 반응 혼합물을 실온에 이어 50℃로 천천히 가온하였다. 이를 동일한 온도에서 4-6시간 동안 유지하고, 반응이 완료된 후, 메탄올을 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 용액으로 10-15℃에서 염기성화시키고 수득된 생성물을 에틸 아세테이트의 2l*3으로 추출하고, 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (1.0 Kg, 80% 수율, 98.22% HPLC 순도)을 수득하였다.
단계-15A: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112017130811646-pct00059
기계식 교반기가 구비된 깨끗한, 건조, 질소 플러싱된 5l 4구 RBF에서, IPA 9 L 중에 용해된 화합물 11 (600gm, 1.21 mol)을 첨가하였다. 이를 5-10℃로 냉각시키고, IPA를 첨가하였다. pH가 2.5-3이 될 때까지 HCl을 첨가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고 형성된 고체를 여과하고 차가운 IPA 3L로 세척하고 550 (85% 수율)의 목적 화합물 (98.07% HPLC)로 잘 건조시켰다.
HPLC: 98.07%(210nm), LCMS (ESI, m/z), 494.5 [M+H]+, 융점: 220-221℃
화합물 1 (히드로클로라이드 염): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.5-7.52 (d, J=8.8 Hz ,1H), 7.1-7.22 (m, 6H), 6.78-6.84 (m, 3H), 6.52-6.66 (m, 3H), 4.11-4.13 (t, J=4.4 Hz ,2H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.26-3.3 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.40-2.41 (m, 2H), 0.86-.89 (t, J=7.4 Hz ,3H). HPLC; 210nm에서 98.07%.
실시예 2: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 2)의 합성
단계-1: 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00060
아세토니트릴 100 mL 중 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (10 g, 35.7 mmol, 실시예 1, 단계-1에서 제조된 바와 같음)의 교반 용액에 실온에서 아세트산 (4 mL) 및 셀렉트플루오르 (25.2 g, 71.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 230-400 메쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피 상에서 1% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸 (6 g, 78%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계-2: 5-브로모-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00061
반응을 반응식 1, 단계-1에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고, 이를 230-400 메쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피 상에서 1% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 2 단계-2의 표제 화합물 (5 g, 60%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계-3: 5-(부트-1-인-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00062
반응을 반응식 1, 단계-2a에 따라 수행하여 실시예 2 단계-3의 표제 화합물 (4.2 g, 99%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계-4: (E)-4-(1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페놀의 합성
Figure 112017130811646-pct00063
반응을 반응식 1, 단계-6에 따라 수행하여 실시예 2 단계-4의 표제 화합물 (1 g, 22%)을 수득하였다.
단계-5: tert-부틸 (E)-(2-(4-(1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00064
반응을 반응식 2, 단계-1에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고 이를 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 2 단계-5의 표제 화합물 (1g, 75%)을 담갈색 점착성 덩어리로서 수득하였다.
단계-6: (E)-2-(4-(1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00065
반응을 화합물 211b에 대해 (E)-(2-(4-(1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (0.8 g, 1.61 mmol)를 사용하여, 반응식 2, 단계-2a에 따라 수행하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (2:98) MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 실시예 2 단계-6의 표제 화합물 (0.23 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-7: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 2)의 합성
반응을 반응식 2, 단계-3a에 따라 수행하여 실시예 2 단계-7의 표제 화합물 (0.13 g, 조 물질)을 수득하고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 순수한 이성질체 (0.07 g, 37%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.0 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 6H), 6.77 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.74-6.58 (m, 3H), 6.51-6.48 (m, 1H), 3.87 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.49-2.38 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H). ES (MS) 513.2 [M+H]+.
실시예 3: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 3)의 합성
단계-1: (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00067
반응을 화합물 204에 대해 5-(부트-1-인-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (2.0 g, 7.29 mmol, 실시예 2, 단계-3에서 제조된 바와 같음)을 사용하여, 반응식 1, 단계-3에 따라 수행하였다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% EtOAc/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 3, 단계-1의 표제 화합물 (2.5 g, 65%)을 수득하였다.
단계-2: tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00068
반응을 반응식 3, 단계-1에 따라 수행하여 실시예 3 단계-2의 표제 화합물을 회백색 고체 (80 g, 97%)로서 수득하였다.
단계-3: tert-부틸 (Z)-(2-(4-(1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00069
반응을 화합물 206에 대해 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (1.5 g, 2.85 mmol) 및 화합물 207에 대해 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (1.03 g, 2.85 mmol)를 사용하여, 반응식 1, 단계-4에 따라 수행하였다. 실시예 3, 단계-3의 표제 화합물을 함유하는 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (2 g).
단계-4: tert-부틸 (E)-(2-(4-(1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00070
반응을 화합물 208에 대해 tert-부틸 (Z)-(2-(4-(1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-페녹시)에틸)카르바메이트 (950 mg, 1.8 mmol) 및 화합물 209에 대해 1-플루오로-3-아이오도-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (523 mg, 1.8 mmol)을 사용하여, 반응식 1, 단계-5에 따라 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2:8 EtOAc/n-헥산)에 의해 정제하여 실시예 3, 단계-4의 표제 화합물 (0.5 g, 41%)을 수득하였다.
단계-5: (E)-2-(4-(1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00071
반응을 반응식 2, 단계-2a에 따라 수행하여 실시예 3, 단계-5의 표제 화합물 (0.24 g, 66%)을 갈색 반고체로서 수득하였다.
단계-6: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 3)의 합성.
반응을 반응식 2, 단계-3a에 따라 수행하여 실시예 3, 단계-6의 표제 화합물 (0.1 g, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 3: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (dd, J1=8.8 Hz, J2=6.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (dd, J1=8.4 Hz, J2=0.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.68-6.47 (m, 4H), 3.89 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H). ES (MS): 599.3 [M+H]+.
실시예 4: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐 부트-1-엔-1-일) 페녹시) 에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 4)의 합성.
단계-2에서 화합물 225를 5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸 (하기 실시예 4 단계 1-2에 제시된 제조예)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 2에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 4 (0.03 g, 5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-1: 4-브로모-3-플루오로-2-메틸아닐린의 합성
Figure 112017130811646-pct00073
아세토니트릴 (300 mL) 중 3-플루오로-2-메틸아닐린 (15 g, 0.1199 mol)의 교반 용액에 0℃에서 N-브로모 숙신아미드 (23.5 g, 0.131 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하여 4-브로모-3-플루오로-2-메틸아닐린 (25 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-2: 5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00074
아세트산 중 4-브로모-3-플루오로-2-메틸아닐린 (20 g, 98 mmol)의 교반 용액에 10℃에서 아질산나트륨 (8.1 g, 117 mmol)을 첨가하고, 내용물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 50% NaOH 용액을 용액의 pH가 9가 될 때까지 적가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 (10-15%) 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 4 단계-2의 표제 화합물 (6.1 g, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.2 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62-6.57 (m, 3H), 6.51-6.47 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES (MS): 513.3 [M+H]+.
실시예 5: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 5)의 합성
단계-1: tert-부틸 (E)-(2-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00075
2-메틸 THF (5 mL) 중 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (0.4 g, 1.574 mmol, 실시예 1, 단계-3)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.44 g, 1.732 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)백금(0) (14.6 mg, 0.0118 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 4℃로 냉각되도록 하고 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (571 mg, 1.574 mmol, 실시예 3, 단계-2), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (55 mg, 0.078 mmol), 탄산세슘 (1.023 g, 3.140 mmol) 및 2-메틸 THF (5 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 탈기하고 물 (1.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 1,3-디플루오로-5-아이오도벤젠 (528 mg, 2.20 mmol) 및 4M 수성 KOH (3 mL)를 첨가하고 혼합물을 질소로 탈기하고 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트/실리카겔 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2:8 EtOAc/n-헥산)에 의해 정제하여 실시예 5 단계-1의 표제 화합물 (500 mg, 54%)을 수득하였다.
단계-2: (E)-2-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00076
반응을 화합물 211b를 tert-부틸 (E)-(2-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트로 치환함으로써, 반응식 2, 단계-2a에 따라 수행하여 실시예 5 단계-2의 표제 화합물 (0.340 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-3: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시) 에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 5)의 합성
화합물을 화합물 213을 (E)-2-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민으로 치환함으로써, 반응식 2, 단계-3a에 따라 제조하여 화합물 5 (60 mg, 14%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 5: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.868 (m, 1H), 6.795 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63-6.58 (m, 1H), 3.9 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 531.3 [M+H]+.
실시예 6: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 6)의 합성
단계-4에서 화합물 226을 tert-부틸 (E)-(2-(4-(2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (하기 실시예 6, 단계-1에 제시된 제조예)로 및 화합물 227을 1,2-디플루오로-5-아이오도벤젠으로 치환하여, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 6 (50 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-1: tert-부틸 (E)-(2-(4-(2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00078
2-메틸 THF (20 mL) 중 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (2.5 g, 9.84 mmol, 실시예 1, 단계-3에서 제조된 바와 같음)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.52 g, 9.94 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)백금(0) (93 mg, 0.0748 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용액을 4℃로 냉각되도록 하고, tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (3.57 g, 9.84 mmol, 실시예 3, 단계-2에서 제조된 바와 같음), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (345 mg, 0.492 mmol), 탄산세슘 (6.4 g, 19.68 mmol) 및 2-메틸 THF (10 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 탈기하고 물 (6 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc (3:7)/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 6 단계-1의 표제 화합물 (3.85 g, 64%)을 점착성 고체로서 수득하였다.
화합물 6: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (bs, 1H), 6.77 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.63-6.48 (m, 2H), 3.71 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: 531.3 [M+H]+.
실시예 7: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
단계-4에서 화합물 226을 tert-부틸 (Z)-(2-(4-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)-에틸)카르바메이트 (1.5 g, 2.43 mmol, 실시예 6, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 및 단계-4에서의 화합물 227을 1-클로로-3-플루오로-5-아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 표제 화합물 (50 mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 7: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63-6.58 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 3.9 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESMS: 547.3 [M+H]+.
실시예 8: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)부트-2-엔아미드 (화합물 8)의 합성
단계-8에서 화합물 228을 (E)-4-브로모-N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)부트-2-엔아미드 (하기 실시예 8 단계-1에 제시된 제조예)로 및 화합물 229를 2-(4-(1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민 (하기 실시예 9, 단계 4-5에 제시된 제조예)으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 1에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 8 (4 mg, 수율: 5%)을 담녹색 고체로서 수득하였다.
단계-1: (E)-4-브로모-N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00079
반응을 화합물 221에 대해 N-메틸프로프-2-인-1-아민을 사용하여, 반응식 4, 단계-2에 따라 수행하여 (E)-4-브로모-N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)부트-2-엔아미드 (0.5 g, 19%)의 혼합물을 갈색 액체로서 수득하였다.
화합물 8: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 6H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60-6.52 (m, 4H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.87 (bs, 1H), 2.78 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H). ESMS: 519.2 [M+H]+.
실시예 9: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(부트-3-인-1-일)-N-메틸부트-2-엔아미드 (화합물 9)의 합성
단계-1: 부트-3-인-1-일 4-메틸벤젠술포네이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00080
0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 부트-3-인-1-올 (5 g, 0.0714 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (10.82 g, 0.107 mmol) 및 토실 클로라이드 (13.61 g, 0.0714 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 부트-3-인-1-일 4-메틸벤젠술포네이트 (13 g, 81%)를 수득하였다.
단계-2: N-메틸부트-3-인-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00081
부트-3-인-1-일 4-메틸벤젠술포네이트 (10 g, 44.6 mmol)를 40% 수성 메틸아민 (30 mL)에 첨가하였다. 내용물을 질소 하에 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 디클로로메탄 (250 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 건조시켜 N-메틸부트-3-인-1-아민 (3.7 g, 조 물질)을 수득하였다.
단계-3: (E)-4-브로모-N-(부트-3-인-1-일)-N-메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00082
반응을 화합물 221에 대해 N-메틸부트-3-인-1-아민을 사용하여, 반응식 4, 단계-2에 따라 수행하여 (E)-4-브로모-N-(부트-3-인-1-일)-N-메틸부트-2-엔아미드 (1.8 g, 조 물질)의 혼합물을 갈색 액체로서 수득하였다.
단계-4: tert-부틸 (2-(4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00083
DMF (30 mL) 중 (E)-4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페놀 (3 g, 7.0 mmol, 실시예 1, 단계-4에서 제조된 바와 같음)의 용액에 순차적으로 탄산칼륨 (4.8 g, 35.3 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (3.16 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 부었다. 분리된 고체를 여과하고 감압 하에 건조시켜 실시예 9 단계-4의 표제 화합물 (2.5 g, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-5: 2-(4-(1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00084
반응을 화합물 211b에 대해 tert-부틸 (2-(4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (2.5 g, 4.4 mmol)를 사용하여, 반응식 2, 단계-2a에 따라 수행하여 실시예 9 단계-5의 표제 화합물 (0.8 g, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 9: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 6H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60-6.57 (m, 4H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.49-3.38 (m, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.86-2.84 (m, 3H), 2.77 (t, J=6.40 Hz, 2H), 2.43-2.32 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: 533.4 [M+H]+.
실시예 10: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-(아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 10)의 합성
단계-4에서 화합물 230을 (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-브로모부트-2-엔-1-온 (하기 실시예 10 단계-1에 제시된 제조예)으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 9에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 10 (22 mg, 4.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-1: (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-브로모부트-2-엔-1-온의 합성
Figure 112017130811646-pct00085
반응을 화합물 221에 대해 아지리딘을 사용하여, 반응식 4, 단계-2에 따라 수행하여 (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-브로모부트-2-엔-1-온 (1 g, 27%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
화합물 10: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15-7.11 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61-6.57 (m, 3H), 6.04 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.32-3.3 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.42-2.4 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 507.1 [M+H]+.
실시예 11: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 11)의 합성
단계-4에서 화합물 230을 (E)-4-브로모-1-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (하기 실시예 9 단계-1에 제시된 제조예)으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 9에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 표제 화합물 11 (7.5 mg, 6.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-1: (E)-4-브로모-1-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 합성
Figure 112017130811646-pct00086
반응을 피롤리딘을 사용하여, 반응식 4, 단계-2에 따라 수행하여 (E)-4-브로모-1-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (0.31 g, 6%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
화합물 11: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 6H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65-6.58 (m, 3H), 6.31 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.9-1.73 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 5H). LCMS: 521.3 [M+H]+.
실시예 12: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 12)의 합성
단계-1: (E)-4-브로모-1-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 합성
Figure 112017130811646-pct00087
반응을 화합물 221에 대해 피페리딘을 사용하여, 반응식 4, 단계-2에 따라 수행하여 (E)-4-브로모-1-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (3.9 g, 55%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
단계-2: (2E)-4-((2-(4-(1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 합성
Figure 112017130811646-pct00088
반응을 화합물 213에 대해 2-(4-(1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-에탄-1-아민 (실시예 9, 단계 4-5에서 제조된 바와 같음)을 사용하여, 반응식 2, 단계-3a에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (716 mg, 조 물질).
단계-3: tert-부틸 (2-(4-(1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)((E)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00089
반응을 화합물 215에 대해 (2E)-4-((2-(4-(1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (0.716 g, 1.34 mmol)을 사용하여, 반응식 2, 단계-5에 따라 수행하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 4% MeOH을 사용하여 정제하여 실시예 12 단계-3의 표제 화합물 (0.32 g, 37%)을 수득하였다.
단계-4: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 12)의 합성
반응을 화합물 211c에 대해 tert-부틸 (2-(4-(1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)((E)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-일)카르바메이트 (0.32 g, 0.504 mmol)를 사용하여, 반응식 2, 단계-6c에 따라 수행하여 조 화합물을 수득하고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 12 (74 mg, 27%)를 수득하였다.
화합물 12: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15-7.1 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.6-6.5 (m, 4H), 3.86 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.5 (m, 3H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.42 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 535.3 [M+H]+.
실시예 13: (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 13)의 합성
단계-1: (6-클로로헥스-1-인-1-일)트리메틸실란의 합성
Figure 112017130811646-pct00091
건조 테트라히드로푸란 (90 mL) 중 트리메틸실릴아세틸렌 (10 g, 101 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하고; n-BuLi (헥산 중 2.6M 용액 44.5 mL, 111.2 mmol)를 적가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 건조 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 1-클로로-4-아이오도부탄 (13.6 mL, 111.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르성 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 6-클로로-1-트리메틸실릴헥스-1-인 (18 g)을 황색 액체로서 수득하고 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계-2: (시클로부틸에티닐)트리메틸실란의 합성
Figure 112017130811646-pct00092
0℃에서 무수 THF (50 mL) 중 디이소프로필아민 (17 mL, 95.7 mmol)의 용액에, n-BuLi (헥산 중 2.6 M, 36.8 mL, 95.7 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고 이어서 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, 무수 THF (50 mL) 중 (6-클로로헥스-1-인-1-일)트리메틸실란 (9 g, 47 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 조심스럽게 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, 펜탄 (200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 160-162℃/760 Torr에서 증류하여 표제 화합물을 무색 액체 (4 g, 55%)로서 수득하였다.
단계-3: 5-(시클로부틸에티닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00093
반응을 화합물 203에 대해 (시클로부틸에티닐)트리메틸실란을 사용하여, 반응식 1, 단계-2에 따라 수행하여 실시예 13 단계-3의 표제 화합물 (450 mg, 84%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계-4: (Z)-5-(2-시클로부틸-1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00094
반응을 반응식 1, 단계-3에 따라 수행하여 실시예 13 단계-4의 표제 화합물 (0.5 g, 66%)을 수득하였다.
단계-5: tert-부틸 (Z)-(2-(4-(2-시클로부틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비닐)페녹시)-에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00095
반응을 화합물 207에 대해 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 3, 단계-2에서 제조된 바와 같음)를 사용하여, 반응식 1, 단계-4에 따라 수행하여 실시예 13 단계-5의 표제 화합물 (0.36 g, 50%)을 수득하였다.
단계-6: tert-부틸 (E)-(2-(4-(2-시클로부틸-2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00096
반응을 화합물 209에 대해 아이오도벤젠을 사용하여, 반응식 1, 단계-5에 따라 수행하여 실시예 13 단계-6의 표제 화합물 (0.17 g, 51%)을 수득하였다.
단계-7: (E)-2-(4-(2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00097
반응을 반응식 2, 단계-2a에 따라 수행하여 실시예 13 단계-7의 표제 화합물 (0.04 g, 34%)을 갈색 반고체로서 수득하였다.
단계-8: (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 13)의 합성.
반응을 화합물 214에 대해 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (실시예 1, 단계-7에서 제조된 바와 같음)를 사용하여, 반응식 2, 단계-3a에 따라 수행하여 화합물 13 (0.2 g, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 13: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.17-7.09 (m, 4H), 6.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.60-6.46 (m, 4H), 3.83 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.50-3.39 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (t, J=4.4 Hz, 2H), 1.8-1.77 (m, 4H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.36-1.24 (m, 2H). LC (MS) 521.3 [M+H]+.
실시예 14: (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 14)의 합성
단계-1: 5-(시클로부틸에티닐)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00099
반응을 화합물 202에 대해 5-브로모-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 2, 단계-2에서 제조된 바와 같음) 및 화합물 203에 대해 (시클로부틸에티닐)트리메틸실란 (실시예 13, 단계-3에서 제조된 바와 같음)을 사용하여, 반응식 1, 단계-2b에 따라 수행하여 실시예 14 단계-1에서의 표제 화합물 (2.15 g, 86%)을 수득하였다.
단계-2: (Z)-5-(2-시클로부틸-1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비닐)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00100
반응을 반응식 1, 단계-3에 따라 수행하여 실시예 14 단계-2의 표제 화합물 (4.3 g, 51.8%)을 수득하였다.
단계-3: tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00101
단계-3.1: 2-(4-아이오도페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00102
에탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (25 g, 68.6 mmol, 실시예 3, 단계-2)의 교반 용액에 0℃에서 에테르 중 2M HCl (250 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, DCM 중 10% MeOH로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (16 g, 88%).
단계-3.2: (E)-4-((2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00103
반응을 화합물 214에 대해 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (실시예 1, 단계-7)를 사용하여, 반응식 2, 단계-3a에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (18.8 g, 조 물질).
단계-3.3: tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00104
건조 디클로로메탄 (150 mL) 중 (E)-4-((2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (18.8 g, 50.26 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DIPEA (6.4g, 50.2 mmol)를 첨가하고 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 boc 무수물 (13.1 g, 60.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (500 mL)로 켄칭하고 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 3% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (9 g, 37.8%)를 수득하였다.
단계-4: tert-부틸 (2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00105
반응을 반응식 1, 단계-4 및 단계-5에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하였다. 실시예 14 단계-4의 표제 화합물을 함유하는 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (340 mg, 조 물질).
단계-5: (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 14)의 합성
반응을 반응식 2, 단계-6c에 따라 수행하여 조 화합물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 14 (15 mg, 7%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 14: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.49-7.27 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.2-7.16 (m, 1H), 7.1 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.8-1.76 (m, 4H), 1.6-1.5 (m, 1H), 1.35 (m, 1H). LCMS: 539.3 [M+H]+.
실시예 15: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-모르폴리노부트-2-엔-1-온 (화합물 15)의 합성
단계-4에서 화합물 230을 (E)-4-브로모-1-모르폴리노부트-2-엔-1-온 (하기 실시예 15 단계-1에 제시된 제조예)으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 9에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 15 (15 mg, 3.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-1: (E)-4-브로모-1-모르폴리노부트-2-엔-1-온의 합성
Figure 112017130811646-pct00107
반응을 화합물 221에 대해 모르폴린을 사용하여, 반응식 4, 단계-2에 따라 수행하여 (E)-4-브로모-1-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (2.1 g, 29.6%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
화합물 15: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 6H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.7-6.62 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58-3.4 (m, 10H), 2.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.41-2.39 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 537.1 [M+H]+.
실시예 16: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-에틸-N-메틸부트-2-엔아미드 (화합물 16)의 합성
단계-2에서 화합물 232를 (E)-4-브로모-N-에틸-N-메틸부트-2-엔아미드 (하기 실시예 16 단계-1에 제시된 제조예)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 12에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 16 (0.147 g, 96%)을 수득하였다.
단계-1: (E)-4-브로모-N-에틸-N-메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00108
반응을 (E)-4-브로모부트-2-엔산 (실시예 1, 단계-7) 및 N-메틸에틸아민을 사용하여, 반응식 4, 단계-2에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고, 이를 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 15% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 (E)-4-브로모-N-에틸-N-메틸부트-2-엔아미드 (2.8 g, 44%)를 수득하였다.
화합물 16: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.1 (m, 6H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.6-6.65 (m, 3H), 6.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36-3.35 (m, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.79-2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.06-0.97 (m, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 509.4 [M+H]+.
실시예 17: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-메틸-N-프로필부트-2-엔아미드 (화합물 17)의 합성
단계-4에서 화합물 230을 (E)-4-브로모-N-메틸-N-프로필부트-2-엔아미드 (하기 실시예 17 단계-2에 제시된 제조예)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 9에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 17 (0.015 g, 3.1%)을 수득하였다.
단계-1: (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00109
반응을 화합물 204에 대해 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 1, 단계-3에서 제조된 바와 같음)을 사용하여, 반응식 1, 단계-3에 따라 수행하였다. 실시예 17 단계-1의 표제 화합물을 함유하는 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 갈색 오일로서 사용하였다 (20 g).
단계-2: (E)-4-브로모-N-메틸-N-프로필부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00110
반응을 화합물 204 및 N-메틸프로필아민에 대해 (E)-4-브로모부트-2-엔산 (실시예 1, 단계-7.1에서 제조된 바와 같음)을 사용하여, 반응식 4, 단계-2에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고, 이를 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 15% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 (E)-4-브로모-N-메틸-N-프로필부트-2-엔아미드 (0.536 g, 23%)를 수득하였다.
화합물 17: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.5-7.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.96 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.67 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 (t, 7.2 Hz, 3H). LCMS: 523.2 [M+H]+.
실시예 18: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸) 아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (화합물 18)의 합성
단계-4에서 화합물 230을 (E)-4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (하기 실시예 18 단계-1에 제시된 제조예)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 9에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 18 (0.017 g, 3.1%)을 수득하였다.
단계-1: (E)-4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00111
반응을 화합물 220에 대해 (E)-4-브로모부트-2-엔산 (실시예 1, 단계-7) 및 화합물 221에 대해 2-(메틸아미노)에탄-1-올을 사용하여, 반응식 4, 단계-2에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고, 이를 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 (E)-4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (1 g, 25%)를 수득하였다.
화합물 18: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.19-7.11 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.53-6.51 (m, 1H), 4.79-4.66 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.49 (d, J =8.8 Hz, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS: 525.2 [M+H]+.
실시예 19: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (실시예 19)의 합성
단계-4에서 화합물 233 및 2-클로로-4-플루오로-1-아이오도벤젠을 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 3, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 19 (0.11 g, 12%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 19: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.6 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.59 (t, J = 4 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.4 (q, J = 6 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS: 565.3 [M+H]+.
실시예 20: 실시예 20은 없다.
실시예 21: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N,3-트리메틸부트-2-엔아미드 (화합물 21)의 합성
단계-4에서 화합물 233을 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 17, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 234를 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-2-메틸-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (하기 단계 1-6에 제시된 제조예)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 21 (35 mg, 10%)을 수득하였다.
단계-1: 에틸 (E)-4-히드록시-3-메틸부트-2-에노에이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00112
아세토니트릴 (300 mL) 중 1-히드록시프로판-2-온 (10 g, 134 mmol)의 교반 용액에 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (56 g, 161 mmol)를 첨가하고 반응물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고 이어서 부흐너 깔때기를 사용함으로써 여과하고, 고체를 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 세척하고, 여과물을 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 칼럼을 용리액으로서 15% EtoAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 21 단계-1의 표제 화합물을 무색 왁스상 액체 (13.8 g, 71%)로서 수득하였다.
단계-2: 에틸 (E)-4-브로모-3-메틸부트-2-에노에이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00113
아세토니트릴 (20 mL) 중 에틸 (E)-4-히드록시-3-메틸부트-2-에노에이트 (10 g, 6.9 mmol)의 빙냉 용액에 트리페닐 포스핀 (18.2 g, 6.9 mmol) 및 사브로민화탄소 (23 g, 6.9 mmol)를 첨가하고 반응물을 5시간 동안 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 칼럼을 용리액으로서 10% EtoAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 21 단계-2의 표제 화합물을 무색 오일 (8.5 g, 59%)로서 수득하였다.
단계-3: 에틸 (E)-4-((2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-3-메틸부트-2-에노에이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00114
반응을 반응식 3, 단계-3에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해, 칼럼을 용리액으로서 30% EtoAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 21 단계-3의 표제 화합물 (3.1 g, 42%)을 수득하였다.
단계-4: 에틸 (E)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)-에틸)아미노)부트-2-에노에이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00115
반응을 반응식 3, 단계-4에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 칼럼을 용리액으로서 20% EtoAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 21 단계-4의 표제 화합물을 무색 오일 (3.8 g, 97%)로서 수득하였다.
단계-5: (E)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-3-메틸부트-2-엔산의 합성
Figure 112017130811646-pct00116
THF:H2O (40:10 mL) 중 에틸 (E)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)부트-2-에노에이트 (3.8 g, 7.7 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.65 g, 15.5 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하고 수성 층을 10% 시트르산을 사용함으로써 pH 2-3로 조정하고 이어서 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 실시예 21 단계-5의 표제 화합물 (1.7 g, 48%)을 수득하였다.
단계-6: tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-2-메틸-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00117
반응을 단계-7.2에서 화합물 235를 (E)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-3-메틸부트-2-엔산으로 치환하고 용매로서 CH2Cl2를 DMA로 치환함으로써, 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하여 실시예 21 단계-6의 표제 화합물 (2.5 g, 조 물질)을 수득하였다.
화합물 21: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.21 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.87 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.9 (s, 3H), 2.8(s, 3H), 2.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 509.3[M+H]+.
실시예 22: (Z)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 22)의 합성
단계-4에서 화합물 233을 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 17, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 234를 tert-부틸 (Z)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시) 에틸) 카르바메이트 (하기 실시예 22 단계 1-7에 제시된 제조예)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 22 (0.27 g, 38%)를 수득하였다.
단계-1: 1-(2-브로모에톡시)-4-아이오도벤젠의 합성
Figure 112017130811646-pct00118
4-아이오도페놀 (20 g, 90 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (9.4 g, 136 mmol)을 첨가하고 10분 동안 0℃에서 교반하고, 상기 혼합물에 1,2-디브로모에탄 (145 g, 772 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 130℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 3% EtOAc/n-헥산을 사용하여 정제하여 목적 화합물 1-(2-브로모에톡시)-4-아이오도벤젠 (20.1 g, 67.6%)을 수득하였다.
단계-2: 2-((2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)에탄-1-올의 합성
Figure 112017130811646-pct00119
DMF (100 mL) 중 1-(2-브로모에톡시)-4-아이오도벤젠 (20 g, 61 mmol)의 교반 용액에 2-아미노에탄-1-올 (37.36 g, 610 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 냉수 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 20% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 목적 화합물 2-((2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)에탄-1-올 (13.2 g, 70.58%)을 수득하였다.
단계-3: tert-부틸 (2-히드록시에틸)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00120
반응을 반응식 4, 단계-4에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고, 이를 230-400 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 7% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 (2-히드록시에틸)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (16.7 g, 95.9%)를 수득하였다.
단계-4: tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)(2-옥소에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00121
디클로로메탄 (150 mL) 중 tert-부틸 (2-히드록시에틸)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (6.7 g, 16.4 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (10.46 g, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 하이포 및 NaHCO3 용액의 1:1 혼합물로 희석하고 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (5.9 g, 89.9%).
단계-5: 에틸 (Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)부트-2-에노에이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00122
-78℃에서 THF (70 mL) 중 에틸 2-(디페녹시포스포릴)아세테이트 (4.71 g, 14.7 mmol) 및 트리톤-B (9.39 mL, 17.7 mmol)의 교반 용액에 THF (30 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)(2-옥소에틸)카르바메이트 (5.97 g, 14.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 희석하고 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 230-400 메쉬 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 9% EtOAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 22 단계-5의 표제 화합물 (0.82 g, 11.7%)을 수득하였다.
단계-6: (Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔산의 합성
Figure 112017130811646-pct00123
THF (10 mL) 중 에틸 (Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)부트-2-에노에이트 (0.8 g, 1.6 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (0.353 g, 8.4 mmol) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (0.705 g, 93.7%).
단계-7: tert-부틸 (Z)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00124
반응을 화합물 235를 (Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔산으로 치환하고 용매로서 CH2Cl2를 DMF로 치환함으로써, 실시예 1, 단계-7.2에 기재된 바와 같이 수행하여 조 생성물을 수득하고, 이를 230-400 메쉬 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 40-70% EtOAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 22 단계-7의 표제 화합물 (0.97 g, 70.8%)을 수득하였다.
화합물 22: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12-7.10 (m, 4H), 674 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.93-5.86 (m, 1H), 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.40 (dd, J 1= 6.4 Hz, J 2= 1.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 495.3 [M+H]+.
실시예 23: (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-1-모르폴리노부트-2-엔-1-온 (화합물 23)의 합성
반응을 실시예 2, 단계-7에서 화합물 237을 (E)-2-(4-(2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에탄아민 (실시예 13, 단계-7에서 제조된 바와 같음)으로 및 화합물 238을 (E)-4-브로모-1-모르폴리노부트-2-엔-1-온 (실시예 15, 단계-1에서 제조된 바와 같음)으로 치환함으로써, 실시예 2, 단계-7에 의해 약술된 바와 같은 접근법에 따라 수행하여 화합물 23 (0.045 g, 5%)을 수득하였다.
화합물 23: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66-6.61 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.82 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.51-3.49 (m, 8H), 3.40 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.23 (m, 1H). LCMS: 563.3 [M+H]+.
실시예 24: (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 24)의 합성
단계-1에서 화합물 240을 5-브로모-4-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (하기 실시예 24 단계-1에 제시된 제조예)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 24 (0.03 g, 5%)를 수득하였다.
단계-1: 5-브로모-4-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00125
반응을 반응식 1, 단계-1에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고 이를 230-400 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 3-4% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 5-브로모-4-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (5 g, 72%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
화합물 24: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.4 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-2.26 (m 2H), 7.2-7.16(m, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.6-6.54 (m, 3H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H ), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.3-3.26 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.8-1.7 (m, 4H), 1.56-1.5 (m, 1H), 1.34-1.3 (m, 1H). LCMS: 539.3 [M+H]+.
실시예 25: (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
단계-4에서 화합물 233을 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 17, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 234를 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((5-아이오도피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 (하기 실시예 25 단계 1-2에 제시된 제조예)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 25 (80 mg, 18%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-1: tert-부틸 (2-((5-아이오도피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00126
DMF (25 mL) 중 2-플루오로-5-아이오도피리딘 (5 g, 22.4 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (0.7 g, 33.5 mmol)을 첨가하고 10분 동안 0℃에서 교반하고, 상기 혼합물에 tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (1.8 g, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 15% EtOAc/n-헥산을 사용하여 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 (2-((5-아이오도피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트를 회백색 고체 (3.5 g, 43%)로서 수득하였다.
단계-2: tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((5-아이오도피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00127
반응을 실시예 14, 단계-3.1에서 화합물 241을 tert-부틸 (2-((5-아이오도피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트로 치환함으로써, 실시예 14, 단계-3.1에 의해 약술된 바와 같은 접근법에 따라 수행하여 실시예 25 단계-2의 표제 화합물 (3.6 g, 47%)을 전달하였다.
화합물 25: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.1 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 5H), 6.6-6.5 (m, 1H), 6.5-6.47 (m, 2H), 4.1 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 496.3 [M+H]+.
실시예 26: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (화합물 26)의 합성
단계-1: (E)-5-(1-(4-(2-클로로에톡시)페닐)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00128
실시예 5에 기재된 바와 같은 동일한 절차로 단계-1에서 (i) 화합물 242를 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 1, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로, (ii) 화합물 243을 1-(2-클로로-에톡시)-4-아이오도벤젠으로 및 (iii) 화합물 244를 1-아이오도-2-메틸벤젠으로 치환하여 조 물질을 수득하고, 이를 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% EtOAc/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 26 단계-1의 표제 화합물 (2.9 g, 29.8%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-2: (E)-2-((2-(4-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)에탄-1-올의 합성
Figure 112017130811646-pct00129
2-메톡시 에탄올 (28 mL) 중 (E)-5-(1-(4-(2-클로로에톡시)페닐)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (2.8 g, 5.6 mmol)의 교반 용액에 2-아미노에탄-1-올 (3.3 mL, 56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 냉수 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (3.2 g, 조 물질).
단계-3: tert-부틸 (E)-(2-히드록시에틸)(2-(4-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00130
반응을 반응식 3, 단계-4에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (3.8 g, 조 물질).
단계-4: tert-부틸 (E)-(2-옥소에틸)(2-(4-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00131
반응을 화합물 245를 화합물 306으로 치환하여, 실시예 22, 단계-4에 기재된 바와 같이 수행하여 조 생성물을 수득하고 이를 100-200 메쉬 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% EtOAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 26 단계-4의 표제 화합물 (1.5 g, 40%)을 수득하였다.
단계-5: 에틸 (E)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-((E)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-에노에이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00132
반응을 화합물 246을 화합물 248로 치환하고 화합물 247을 화합물 249로 치환하여, 실시예 22, 단계-5에 기재된 바와 같이 수행하여 조 생성물을 수득하고 이를 230-400 메쉬 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산 중 20% EtOAc로 용리하여 정제하여 실시예 26 단계-5의 표제 화합물 (1.37 g, 82%)을 수득하였다.
단계-6: (E)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-((E)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔산의 합성
Figure 112017130811646-pct00133
THF (16 mL) 중 에틸 (E)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-((E)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-에노에이트 (0.38 g, 0.54 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (0.15 g, 3.78 mmol) 및 물 (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 실시예 26 단계-7의 표제 화합물 (0.33 g, 91%)을 수득하였다.
단계-8: tert-부틸 ((E)-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((E)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00134
DMA (14 mL) 중 (E)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-((E)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔산 (0.33 g, 0.49 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.25 mL, 1.47 mmol), HATU (0.18 g, 0.49 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄-1-올 (0.036 g, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 230-400 메쉬 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 3% MeOH/디클로로메탄으로 용리하여 정제하여 실시예 26 단계-8의 표제 화합물 (0.4 g, 조 물질)을 수득하였다.
단계-9: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (화합물 26)의 합성
반응을 화합물 211c를 화합물 250으로 치환하여, 반응식 2, 단계-6c에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 26 (20 mg)을 수득하였다.
화합물 26: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.07 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63-6.46 (m, 4H), 4.76-4.64 (m, 1H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.86 (s, 1H), 2.75-2.67(m, 1H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.0 (bs, 1H), 0.86 (t, J =7.4 Hz, 3H). LCMS: 539.4 [M+H]+.
실시예 27: 실시예 27은 없다.
실시예 28: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (화합물 28)의 합성
단계-1: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00136
(i) 단계-4에서 화합물 227을 2-클로로-4-플루오로-1-아이오도벤젠으로 치환하고 (ii) 실시예 3의 단계-6에서 화합물 251을 (E)-4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (실시예 18, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 표제 화합물을 조 물질 (0.5 g)로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다.
단계-2: tert-부틸 (2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)((E)-4-((2-히드록시에틸)(메틸)-아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00137
반응을 반응식 2, 단계-5에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 단계-2 실시예 28의 순수한 표제 화합물 (0.28 g, 48%)을 수득하였다.
단계-3: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (화합물 28)의 합성
반응을 반응식 2, 단계-6b에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 28 (0.025 g, 11%)을 수득하였다.
화합물 28: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59-6.52 (m, 2H), 4.76-4.64 (m, 1H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.40-3.38 (m, 4H), 3.03 (s, 1H), 2.86- 2.81 (m, 4H), 2.36-2.33 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS: 595.2 [M+H]+.
실시예 29: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-이소프로필페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 29)의 합성
단계-1: tert-부틸 (2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-이소프로필페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00139
(i) 단계-1에서 화합물 252를 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 1, 단계-3에서 제조됨)로 및 (ii) 단계-4에서 화합물 227을 4-이소프로필아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하였다. 생성된 중간체를 반응식 2, 단계-5에 기재된 반응 조건에 적용하여 조 생성물을 수득하고 이를 230-400 메쉬 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해, 칼럼을 용리액으로 2% MeOH/디클로로메탄으로 용리하여 정제하여 실시예 29 단계-1의 표제 화합물 (0.096 g, 29%)을 수득하였다.
단계-2: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-이소프로필페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 29)의 합성
반응을 반응식 2, 단계-6c에 따라 수행하여 조 화합물을 수득하고 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 29 (0.010 g, 12%)를 수득하였다.
화합물 29: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.1-7.05 (m, 5H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63-6.58 (m, 3H), 6.5 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.82- 2.76 (m, 3H), 2.4-2.35 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS: 537.4 [M+H]+.
실시예 30: (E)-4-((2-(4-((E)-4-클로로-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 30)의 합성
단계-1에서 화합물 242를 5-(4-클로로부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (하기 실시예 30 단계 1-2에 제시된 제조예)로, 화합물 243을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 14, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로, 및 화합물 244를 아이오도벤젠으로 치환하고 실시예 5 단계-2를 계속함으로써, 화합물을 실시예 5에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 30 (0.04 g, 6%)을 수득하였다.
단계-1: 4-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-3-인-1-올의 합성
Figure 112017130811646-pct00141
반응을 화합물 202에 대해 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 1, 단계-3) 및 화합물 203에 대해 부트-3-인-1-올을 사용하여, 반응식 1, 단계-2에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 상에서 15% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 30 단계-1의 표제 화합물 (1.3 g, 54%)을 수득하였다.
단계-2: 5-(4-클로로부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00142
피리딘 (36 mL) 중 4-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-3-인-1-올 (2.6 g, 9.6 mmol)의 빙냉 용액에 POCl3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온이 되게 하였다. 반응이 완료된 후, 잉여량의 POCl3을 진공 하에 제거하고, 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해, 칼럼을 10% EtOAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 30 단계-2의 표제 화합물 (1.5 g, 54%)을 수득하였다.
화합물 30: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.1 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.7(s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.6 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.5 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H). LCMS: 529.3 [M+H]+.
실시예 31: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-이소프로필페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 31)의 합성
단계-4에서 화합물 226을 (Z)-tert-부틸 (2-(4-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 6, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 227을 2-아이오도-1-메톡시벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 31 (0.014 g, 3%)을 수득하였다.
화합물 31: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 3H), 6.58-6.54 (m, 3H), 6.5 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 525.3 [M+H]+.
실시예 32: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 32)의 합성
단계-4에서 화합물 226을 (Z)-tert-부틸 (2-(4-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 6, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 227을 및 2-아이오도-1-디플루오로메톡시벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 32 (0.022 g, 4%)를 수득하였다.
화합물 32: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.22-7.08 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62-6.57 (m, 3H), 6.5 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.32-3.3 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), LC- MS: 561.3 [M+H]+.
실시예 33: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 33)의 합성
단계-4에서 화합물 226을 tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((Z)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (하기 실시예 33 단계-1에 제시된 제조예)로 및 화합물 227을 2-아이오도-1-트리플루오로메톡시벤젠으로 치환하고 실시예 3 단계-5를 계속함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 33 (0.030 g, 26%)을 수득하였다.
단계-1: tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((Z)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00143
반응을 화합물 206에 대해 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 17, 단계-1에서 제조된 바와 같음) 및 화합물 207에 대해 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 14, 단계-3에서 제조된 바와 같음)을 사용하여, 반응식 1, 단계-4에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고 이를 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/디클로로메탄 (1.6:98.4)을 사용하여 정제하여 실시예 33 단계-1의 표제 화합물 (4.04 g, 43%)을 수득하였다.
화합물 33: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.62-6.58 (m, 3H), 6.51-6.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31-3.3 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43-2.42 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.60 Hz, 3H). LCMS: 579.0 [M+H]+.
실시예 34: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(2-이소프로필페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 34)의 합성
단계-2에서 화합물 253을 (E)-2-(4-(1-(1H-인다졸-5-일)-2-(2-이소프로필페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민 (하기 실시예 34 단계-1에 제시된 제조예)으로 및 화합물 232를 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (실시예 1, 단계-7에서 제조된 바와 같음)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 12에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 34 (0.010 g, 6%)를 수득하였다.
단계-1: tert-부틸 (E)-(2-(4-(2-(2-이소프로필페닐)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00144
단계-1에서의 2-아이오도-1-이소프로필벤젠으로 치환하고, 단계-2를 계속하고, 단계 4를 직접 진행함으로써, 화합물을 실시예 7에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 표제 화합물 (0.5 g, 98%)을 수득하였다.
화합물 34: 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 13.07 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.6-6.46 (m, 4H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.17 (t, J = 6.80 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.36-2.30 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 0.61 (d, J=6.80 Hz, 3H), LC- MS: 537.3 [M+H]+.
실시예 35: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-에틸페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 35)의 합성
단계-1에서 화합물 243을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 14, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 244를 2-아이오도-1-메틸벤젠으로 치환하고 단계-2를 계속함으로써, 화합물을 실시예 5에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 35 (0.079 g, 10%)를 전달하였다.
화합물 35: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.2-7.13 (m, 5H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.6-6.47 (m, 4H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.3-3.29 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.41-2.26 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H) LCMS: 523.3 [M+H]+.
실시예 36: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 36)의 합성
단계-1: tert-부틸 (2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00145
단계-4에서 화합물 226을 (Z)-tert-부틸 (2-(4-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 6, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 227을 2-아이오도-1-메틸벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하였다. 생성된 중간체를 반응식 2, 단계-5에 기재된 반응 조건에 적용하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 용리액으로서 2% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 실시예 36 단계-1의 표제 화합물 (0.12 g, 27%)을 수득하였다.
단계-2: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 36)의 합성
반응을 반응식 2, 단계-6c에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고, 이를 정제용 TLC에 의해 정제하여 실시예 36 단계-2의 표제 화합물 (0.015 g, 15%)을 수득하였다.
화합물 36: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.1-7.03 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.6-6.47 (m, 4H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29-3.1 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 509.3 [M+H]+.
실시예 37: 실시예 37은 없다.
실시예 38: (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리미딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 38)의 합성
단계-2에서 화합물 253을 (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리미딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (하기 실시예 38 단계 1 - 4에 제시된 제조예)로 및 화합물 232를 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (실시예 1, 단계-7에서 제조된 바와 같음)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 12에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 38 (0.11 g, 13%)을 수득하였다.
단계-1: tert-부틸 (2-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00147
DMF (90 mL) 중 tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (3.25 g, 20.2 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (7.57 g, 23.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반하고, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (3.0 g, 15.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 14시간 동안 교반하였다. 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해, 15-20% EtoAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 표제 화합물 (4.5 g, 55%)을 수득하였다.
단계-2: tert-부틸 (2-((5-아이오도피리미딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00148
1,4-디옥산 (80 mL) 중 tert-부틸 (2-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 (4.0 g, 12.6 mmol)의 교반 용액에 NaI (3.78 g, 25.2 mmol), CuI (2.4 g, 12.6 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (2.2 g, 25.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 수득된 여과물을 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 15% EtOAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 38 단계-1의 표제 화합물 (3.2 g, 69%)을 수득하였다.
단계-3: tert-부틸 (Z)-(2-((5-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)피리미딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00149
반응을 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 1, 단계-3)을 사용하고 화합물 244를 아이오도벤젠으로 치환함으로써, 실시예 5, 단계-1에 기재된 바와 같이 수행하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 25-30% EtOAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 38 단계-3의 표제 화합물 (2.9 g, 조 물질)을 수득하였다.
단계-4: (Z)-2-((5-(1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리미딘-2-일)옥시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00150
반응을 반응식 2, 단계-2b에 따라 수행하여 실시예 38 단계-4의 표제 화합물 (1.6 g, 85%)을 수득하였다.
화합물 38: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.3-7.17 (m, 6H), 6.62-6.47 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.68 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 0.90 (t, J =7.2 Hz, 3H). LCMS: 497.3 [M+H]+.
실시예 39: (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 39)의 합성
단계-2에서 화합물 253을 (E)-2-(4-(2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에탄-1-아민 (실시예 13, 단계-7에서 제조된 바와 같음)으로 및 화합물 232를 (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-브로모부트-2-엔-1-온 (실시예 10, 단계-1에서 제조된 바와 같음)으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 12에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 39 (0.030 g, 4%)를 수득하였다.
화합물 39: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 5H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.57-6.53 (m, 2H), 6.04-5.75 (m, 1H), 4.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.87-3.80 (m, 4H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 1H). LCMS: 533.3 [M+H]+.
실시예 40: (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 40)의 합성
(i) 단계-4에서 화합물 226을 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 3, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 227을 아이오도벤젠으로 치환하고 (ii) 단계-6에서 화합물 251을 (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-브로모부트-2-엔-1-온 (실시예 10, 단계-1에서 제조된 바와 같음)으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 표제 화합물 (0.007 g, 3%)을 수득하였다.
화합물 40: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.1 (m, 6H), 6.8 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.6 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.02 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87-3.83 (m, 4H), 3.4-3.37 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.6-1.56 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 1H). LCMS: 551.3 [M+H]+.
실시예 41: (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (화합물 41)의 합성
단계-2에서 화합물 253을 (E)-2-(4-(2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에탄-1-아민 (실시예 13, 단계-7에서 제조된 바와 같음)으로 및 화합물 232를 (E)-4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (실시예 18, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 12에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 41 (0.012 g, 9%)을 수득하였다.
화합물 41: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.58-6.52 (m, 4H), 4.77-4.64 (m, 1H), 3.85 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 5H), 3.03 (s, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 1H), LCMS: 551.3 [M+H]+.
실시예 42: (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)비닐)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 42)의 합성
(i) 단계-4에서 화합물 226을 (Z)-tert-부틸 (2-(4-(2-시클로부틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비닐)페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 13, 단계-5에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 227을 1-아이오도-2-메틸벤젠으로 치환하고 (ii) 단계-6에서 화합물 251을 (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-브로모부트-2-엔-1-온 (실시예 10, 단계-1에서 제조된 바와 같음)으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 42 (0.05 g, 4.5%)를 수득하였다.
화합물 42: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.07 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 5H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.19-2.15 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 1H). LCMS: 547.3 [M+H]+.
실시예 43: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 43)의 합성
단계-4에서 화합물 227을 1-아이오도-2-플루오로벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 43 (0.025 g, 10%)을 수득하였다.
화합물 43: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63-6.57 (m, 3H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 531.3 [M+H]+.
실시예 44: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일) 페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 44)의 합성
단계-4에서 화합물 227을 1-아이오도-3-플루오로벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 44 (0.010 g, 4%)를 수득하였다.
화합물 44: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (t, J = 5.2Hz, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 531.3 [M+H]+.
실시예 45: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 45)의 합성
단계-4에서 화합물 227을 1-아이오도-4-플루오로벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 45 (0.008 g, 3.8%)를 수득하였다.
화합물 45: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.19 (m, 3H), 7.18-7.02 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64-6.58 (m, 3H), 6.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 531.3 [M+H]+.
실시예 46: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 46)의 합성
(i) 단계-3에서 화합물 255를 (Z)-5-(2-시클로부틸-1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비닐)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 14, 단계-2에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 256을 (E)-tert-부틸 (4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)-카르바메이트 (실시예 14, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 치환하고 (ii) 단계-4에서 화합물 227을 2-클로로-4-플루오로-1-아이오도벤젠으로 치환하고 (iii) 단계-5를 계속함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 46 (0.02 g, 10%)을 수득하였다.
화합물 46: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.6 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63-6.57 (m, 3H), 6.5 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 1H). LCMS: 591.2 [M+H]+.
실시예 47: 실시예 47은 없다.
실시예 48: 실시예 48은 없다.
실시예 49: (E)-4-((2-(2-플루오로-4-((Z)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 49)의 합성
단계-2에서 화합물 253을 (Z)-2-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민 (하기 실시예 49 단계 1-3에 제시된 제조예)으로 및 화합물 232를 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 (E)-4-클로로-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 혼합물 (하기 실시예 49 단계 4에 제시된 제조예)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 12에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 49 (0.03 g, 7%)를 수득하였다.
단계-1: 2-플루오로-4-아이오도페놀의 합성
Figure 112017130811646-pct00151
메탄올 (150 mL) 중 2-플루오로페놀 (5 g, 44 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (8.14 g, 49 mmol)의 혼합물을 tert-부틸 히드로퍼옥시드 (6.43 mL, 66.9 mmol)에 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 티오황산나트륨으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 15% EtOAc/n-헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (5.7 g)을 수득하였다.
단계-2: tert-부틸 (2-(2-플루오로-4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00152
DMF (40 mL) 중 2-플루오로-4-아이오도페놀 (4.6 g, 21 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (16 g, 116 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (8.62 g, 38.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (2-(2-플루오로-4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (4.53 g, 61%)를 수득하였다.
단계-3: (Z)-2-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00153
단계-3에서 화합물 256을 tert-부틸 (2-(2-플루오로-4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트로 치환하고, 단계-4에서 화합물 227을 아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (2.1 g).
단계-4: (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 (E)-4-클로로-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 혼합물의 합성:
Figure 112017130811646-pct00154
반응을 (E)-4-브로모부트-2-엔산 (실시예 1, 단계-7.1) 및 디메틸아민을 사용하여, 반응식 4, 단계-2에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 (E)-4-클로로-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 혼합물 (~60:40/Br:Cl, 18 g, 51%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.95-6.86 (m, 1H), 6.57-6.46 (m, 1H), 4.19-4.18 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 3H), 3.0-2.98 (m, 3H). LCMS: 194.0 및 148.1 [M+H]+
화합물 49: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 3H), 6.84 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64-6.47 (m, 4H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 531.3 [M+H]+
실시예 50: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 50)의 합성
단계-1: tert-부틸 (E)-(2-(4-(2-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00155
반응을 화합물 208에 대해 tert-부틸 (Z)-(2-(4-(1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (2.79 g, 4.39 mmol, 실시예 3, 단계-3에서 제조된 바와 같음)를 사용하여, 반응식 1, 단계-5에 따라 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5-15% EtOAc/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 50 단계-1의 표제 화합물 (2.1 g, 77.2%)을 수득하였다.
단계-2: (E)-2-(4-(2-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00156
반응을 tert-부틸 (E)-(2-(4-(2-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (2.1 g, 3.38 mmol, 실시예 50, 단계 1에서 제조된 바와 같음)를 사용하여, 반응식 2, 단계-2b에 따라 수행하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.2 g, 조 물질).
단계-3: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00157
반응을 화합물 213에 대해 (E)-2-(4-(2-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민 (1.2 g, 2.7 mmol) 및 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 화합물 214에 대해 (E)-4-클로로-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 혼합물 (실시예 49, 단계-4에서 제조된 바와 같음)을 사용하여, 반응식 2, 단계-3b에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.15 g, 조 물질).
단계-4: tert-부틸 (2-(4-((E)-2-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00158
반응을 화합물 215에 대해 (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (1.15 g, 2.13 mmol)를 사용하여, 반응식 2, 단계-5에 따라 수행하였다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (2.5%) MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 실시예 50 단계-4의 표제 화합물 (0.3 g, 22.2%)을 수득하였다.
단계-5: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
반응을 화합물 211c에 대해 tert-부틸 (2-(4-((E)-2-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)카르바메이트 (0.3 g, 0.462 mmol)를 사용하여, 반응식 2, 단계-6b에 따라 수행하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 50 (0.065 g, 25.6%)을 수득하였다.
화합물 50: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62-6.48 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32-3.31 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 549.3 [M+H]+
실시예 51: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-3-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 51)의 합성
단계-1에서 화합물 257을 3-아이오도피리딘으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 50에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 51 (0.02 g, 10%)을 수득하였다.
화합물 51: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 8.26 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.22 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 3H), 6.58-6.48 (m, 1H), 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.32-3.31 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.42 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 514.3 [M+H]+
실시예 52: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 52)의 합성
단계-1에서 화합물 257을 4-아이오도피리딘으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 50에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 표제 화합물 52 (0.05 g, 19.9%)를 수득하였다.
화합물 52: 1H NMR (400 MHz, DMS-d6): δ 12.60 (s, 1H), 8.39-8.37 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.21 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H), 7.14-7.13 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.66-6.60 (m, 2H), 6.59-6.48 (m, 2H), 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.42 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 514.3 [M+H]+
실시예 53: (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (화합물 53)의 합성
단계-3에서 화합물 258을 (E)-2-(4-(2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에탄-1-아민 (하기 실시예 53 단계-1에 제시된 제조예)으로 및 화합물 259를 (E)-4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (실시예 18, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 50에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 53 (0.011 g, 5%)을 수득하였다.
단계-1: (E)-2-(4-(2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00160
단계-4 및 이어서 단계-5에서 화합물 226을 tert-부틸 (Z)-(2-(4-(2-시클로부틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비닐)페녹시)-에틸)카르바메이트 (실시예 13, 단계-5에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 227을 아이오도벤젠으로 치환하여, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 표제 화합물 (0.85, 조 물질)을 전달하였다.
화합물 53: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.46-7.23 (m, 4H), 7.21 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 2H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.60-6.47 (m, 4H), 4.77-4.64 (m, 1H), 3.85 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 4H), 3.03 (s, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 1H). LCMS: 569.3 [M+H]+.
실시예 54: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐프로프-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 54)의 합성
표제 화합물을 실시예 1에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하였다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 화합물 54가 실시예 1의 단계-2에 사용된 에틸 아이오다이드로의 메틸 아이오다이드의 포함으로 인해 발생된 것으로 여겨진다.
화합물 54: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 6H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62-6.48 (m, 4H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.07 (s, 3H). LCMS: 481.3 [M+H]+
실시예 55: 실시예 55은 없다.
실시예 56: (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로프로필-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 56)의 합성
단계-1에서 화합물 260을 tert-부틸 (Z)-(2-(4-(2-시클로프로필-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비닐)페녹시)에틸)카르바메이트 (하기 단계 1-2에 제시된 제조예)로 및 화합물 257을 아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 50에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 56 (0.12 g)을 수득하였다.
단계-1: 5-(시클로프로필에티닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00161
반응을 트리에틸 아민 88 mL 중 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (5.5 g, 19.57 mmol) 및 에티닐시클로프로판 (2.5 g, 39.14 mmol)로 치환하여, 반응식 1, 단계-2에 따라 수행하고 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 230-400 메쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피 상에서 5% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 5-(시클로프로필에티닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (4.5 g, 86%)을 수득하였다.
단계-2: tert-부틸 (Z)-(2-(4-(2-시클로프로필-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비닐)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00162
단계-1에서 화합물 252를 5-(시클로프로필에티닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸로 치환하고, 단계 2-3을 계속함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 실시예 56 단계-2의 표제 화합물을 함유하는 조 물질을 수득하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (6 g, 조 물질).
화합물 56: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 5H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61-6.46 (m, 4H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.0-2.30 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H), 0.58-0.56 (m, 2H), 0.21-0.20 (m, 2H). LCMS: 507.4 [M+H]+
실시예 57: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 57)의 합성
단계-2에서 화합물 261을 tert-부틸 (E)-(2-(4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (하기 단계-1에 제시된 제조예)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 50에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 57 (0.04 g, 15.7%)을 수득하였다.
단계-1: tert-부틸 (E)-(2-(4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00163
단계-1에서 화합물 252를 5-(부트-1-인-1-일)-4-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 4, 단계-4)로 치환하고, 단계-3을 직접 진행하고, 단계-4에서의 화합물 227을 2-클로로-4-플루오로-1-아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 이 단계의 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% MeOH/디클로로메탄으로 용리하여 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 16%)을 수득하였다.
화합물 57: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.14 (dt, J1 = 6.8 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 0.82 (t, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS: 565.3 [M+H]+
실시예 58: (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 58)의 합성
단계-4에서 (i) 화합물 233을 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 3, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 및 (ii) 화합물 234를 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((5-아이오도피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 (실시예 25, 단계-2에서 제조된 바와 같음)로, 및 (iii) 화합물 262를 2-클로로-4-플루오로-1-아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 58 (0.115 g, 10%)을 전달하였다.
화합물 58: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.62-6.47 (m, 3H), 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS: 566.3 [M+H]+.
실시예 59: (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 59)의 합성
단계-1: 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00164
밀봉된 튜브에서 THF:Et3N (5:1) 35 mL 중 5-브로모-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (4.5 g, 15 mmol, 실시예 2, 단계-2에서 제조된 바와 같음)의 교반 용액에 실온에서 아이오딘화구리 (0.288 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3회 진공/N2 사이클로 탈기하고, 에티닐트리메틸실란 (2.22 g, 22 mmol)에 이어 Pd(PPh3)2Cl2 (0.5 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 압력 튜브를 밀봉하고 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비-플래쉬에 의해 5% EtOAc/n-헥산을 사용하여 정제하여 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸 (3.2 g, 72%)을 수득하였다.
단계-1A: 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸의 대안적 합성
Figure 112017130811646-pct00165
단계-1A는 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸의 가능한 제조를 위해 실시예 59의 단계-1에 대한 제안된 대안을 제시하며, 이는 이 화합물을 포함하는 추가의 합성 경로에 중간체로서 사용될 수 있다. 100ml RBF에서 2-메틸 THF(6V) 30 mL 중 5-브로모-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (5 g, 16.71 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸아민 (5.07g, 50mmol), 아이오딘화구리 (0.16 g, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3회 진공/N2 사이클로 탈기하고, 에티닐트리메틸실란 (4.10 g, 41.74 mmol)에 이어 Pd-134 (0.31 g, 0.41 mmol) 또는 Pd-117을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃-75℃에서 3-8시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고 30ml 2-메틸 THF로 세척하였다. 여과물을 염수로 세척하고 감압 하에 농축시켜 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸 조 물질 (6.1 g)을 수득하고 100% 수율로 간주하여 후속 단계에 사용하였다.
단계-2: 5-에티닐-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00166
메탄올 32 mL 중 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸 (3.2 g, 10 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (0.151 g, mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 실시예 59 단계-2의 표제 화합물 (2.8 g, 조 물질)을 수득하였다.
단계-3: 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,4-트리플루오로부트-1-인-1-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00167
톨루엔 20 mL 중 5-에티닐-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (2.6 g, 10.6 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄 (4.47 g, 21.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3회 진공/N2 사이클로 탈기하고, Pd2(dba)3 (0.487 g, 0.5 mmol)에 이어 DPEphos (1.14 g, 2.1 mmol) 및 DABCO (2.39 g, 21.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% EtOAc/n-헥산을 사용하여 정제하여 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,4-트리플루오로부트-1-인-1-일)-1H-인다졸 (1.6 g, 46%)을 수득하였다.
단계-4: tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((5-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00168
2-메틸 THF (20 mL) 중 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,4-트리플루오로부트-1-인-1-일)-1H-인다졸 (1 g, 3.06 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.934 g, 3.68 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 백금 (0) (0.026 g, 0.02 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((5-아이오도피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 (1.12 g, 2.37 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.092 g, 0.13 mmol), 탄산세슘 (1.7 g, 5.26 mmol) 및 2-메틸 THF (20 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 탈기하고 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 콤비-플래쉬에 의해 3% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 실시예 59 단계-4의 표제 화합물 (1.2 g)을 수득하였다.
단계-5: tert-부틸 (2-((5-((Z)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00169
반응을 2-m에서의 화합물 208에 대해 tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((5-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 (1.2 g, 1.49 mmol) 및 화합물 209에 대해 2-클로로-4-플루오로-1-아이오도벤젠 (0.383 g, 1.49 mmol)을 사용하여, 반응식 1, 단계-5에 따라 수행하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 3% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 실시예 59 단계-5의 표제 화합물 (0.92 g, 76%)을 수득하였다.
단계-6: (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
반응을 화합물 211c에 대해 tert-부틸 (2-((5-((Z)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)카르바메이트 (0.92 g, 1.14 mmol)를 사용하여, 반응식 2, 단계-6b에 따라 수행하여 조 화합물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 59 (0.27 g, 38%)를 유리 염기로서 수득하였다.
화합물 59: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.37 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 6.62-6.46 (m, 3H), 4.15 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (t, J = 4.1 Hz, 2H). LCMS: 620.2 [M+H]+.
실시예 60: (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 60)의 합성
단계-1: tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00171
2-메틸 THF (10 mL) 중 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,4-트리플루오로부트-1-인-1-일)-1H-인다졸 (0.66 g, 2.02 mmol, 실시예 59, 단계-1 내지 단계-3에 약술된 바와 같이 제조됨)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.566 g, 2.22 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)백금 (0) (0.025 g, 0.02 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((5-아이오도피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 (0.72 g, 1.51 mmol, 실시예 25, 단계-2에서 제조된 바와 같음), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.071 g, 0.1 mmol), 탄산세슘 (1.3 g, 4.04 mmol) 및 2-메틸 THF (10 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 탈기하고 물 (0.12 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 혼합물에 4M KOH (2.78 mL, 11.13 mmol) 및 아이오도벤젠 (0.33 g, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 용리액으로서 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 (0.35 g, 23%)를 수득하였다.
단계-2: (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 (0.35 g, 0.46 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물 (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (0.03 g, 11%)를 수득하였다.
화합물 60: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 7H), 6.62-6.46 (m, 3H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H). LCMS: 568.2 [M+H]+.
실시예 60A: 화합물 60의 히드로클로라이드 염의 합성
단계-1: (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112017130811646-pct00173
에탄올 (24 mL) 중 (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (4.1 g, 7.23 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디에틸 에테르 중 2M HCl (7.5 mL)을 첨가하였다. 백색 고체를 실온에서 30분 동안 교반한 후 반응 혼합물에서 관찰하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 진공 하에 농축시키고 수득된 고체를 45℃에서 진공 하에 디클로로메탄으로 공-증류하였다. 수득된 고체를 n-펜탄으로 세척하고 50℃에서 4시간 동안 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 히드로클로라이드 (4.3 g, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (s, 1H), 9.26 (bs, 2H),7.69-7.34 (m, 3H), 7.28-7.17 (m, 7H), 6.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.62-6.53 (m, 2H), 4.37 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.77-3.76 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.23 (bs, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H). LCMS: 568.3 [M+H]+
실시예 60B: 화합물 60의 히드로클로라이드 염의 합성
에탄올 (0.6 mL) 중 (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (0.200 g, 0.35 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디에틸 에테르 중 2M HCl (0.88 mL)을 첨가하였다. 백색 고체를 실온에서 30분 동안 교반한 후 반응 혼합물에서 관찰하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 진공 하에 농축시키고 수득된 고체를 45℃에서 진공 하에 디클로로메탄으로 공-증류하였다. 수득된 고체를 n-펜탄으로 세척하고 50℃에서 4시간 동안 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 히드로클로라이드 (.150 g, 67%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 9.07 (bs, 2H), 7.69-7.54 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 7H), 6.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.62-6.46 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H). LCMS: 568.2 [M+H]+.
실시예 61: (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 61)의 합성
단계-1에서 화합물 263을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 14, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 264를 3-플루오로-4-아이오도피리딘으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 60에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 61 (0.02 g, 5.8%)을 수득하였다.
화합물 61: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.63-6.47 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H). LCMS: 586.2 [M+H]+.
실시예 62: (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 62)의 합성
단계-5에서 화합물 265를 3-플루오로-4-아이오도피리딘으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 59에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 62 (0.07 g, 12%)를 수득하였다.
화합물 62: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 2H), 7.72-7.56 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.62-6.48 (m, 3H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H). LCMS: 587.2 [M+H]+
실시예 63: (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-2-페닐-1-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 63)의 합성
단계-2에서 화합물 261을 tert-부틸 (E)-(2-(4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (하기 실시예 63 단계 1-6에 제시된 제조예)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 50에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 63 (0.013 g, 5.2%)을 수득하였다.
단계-1: 6-브로모-2-메틸피리딘-3-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00174
에탄올 (280 mL) 중 6-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘 (15 g, 69.12 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (57.9 g, 1036 mmol)에 이어 진한 HCl (30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하여 목적 화합물 (5.6 g, 65%)을 회백색 고체로서 사용하였다.
단계-2: 5-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 합성
Figure 112017130811646-pct00175
클로로포름 중 6-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘 (5 g, 26.73 mmol)의 교반 용액에 10℃에서 아세트산칼륨 (3.14 g, 32.08 mmol) 및 아세트산 무수물 (10.9 g, 106 mmol)을 첨가하고, 내용물을 65℃ 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이소아밀니트라이트 (3.75 g, 32.06 mmol)를 15분의 기간에 걸쳐 적가하고, 이어서 18-크라운-6 (0.7 g, 2.67 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물에 메탄올 및 물 혼합물 120 mL (1:1)에 이어 탄산칼륨 (34.48 g, 24.99 mmol) 및 KOH (4.2 g, 74.97 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 희석하고 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 이 표제 화합물 (5 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-3: 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 합성
Figure 112017130811646-pct00176
반응을 반응식 1, 단계-1에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고, 이를 230-400 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 10-15% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (5 g, 78%)을 수득하였다.
단계-4: 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 합성
Figure 112017130811646-pct00177
반응을 반응식 1, 단계-2에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고, 이를 230-400 메쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피 상에서 10-15% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 63 단계-4의 표제 화합물 (3.5 g, 77.7%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계-5: tert-부틸 (2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00178
DMSO (200 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (25 g, 68.87 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (20.24 g, 206.6 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (34.98 g, 137.74 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 3회 진공/N2 사이클로 탈기하고, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2.8 g, 3.44 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10-15% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 63 단계-5의 표제 화합물 (50 g, 비스(피나콜레이토)디보론과의 혼합물)을 수득하였다.
단계-6: tert-부틸 (E)-(2-(4-(2-페닐-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00179
반응을 화합물 204에 대해 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘, 화합물 209에 대해 아이오도벤젠, 화합물 210에 대해 tert-부틸 (2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)카르바메이트를 사용하여, 반응식 1, 단계-6에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 63 단계-6의 표제 화합물 (4 g, 조 물질)을 수득하였다.
화합물 63: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 6H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62-6.57 (m, 3H), 6.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.3-3.29 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 496.4 [M+H]+.
실시예 64: (E)-4-((2-(3-플루오로-4-((Z)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 64)의 합성
단계-2에서 화합물 261을 tert-부틸 (Z)-(2-(3-플루오로-4-(1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (하기 단계 1-4에 제시된 제조예)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 50에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 64 (0.16 g, 17.4%)를 수득하였다.
단계-1: 4-아미노-3-플루오로페놀의 합성
Figure 112017130811646-pct00180
EtOH (60 mL) 및 THF (36 mL) 중 3-플루오로-4-니트로페놀 (6 g, 38.4 mmol) 및 10% Pd/C (1.8 g)의 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 16시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 농축시켜 4-아미노-3-플루오로페놀 4.68 g (96.5%)을 수득하였다.
단계-2: 3-플루오로-4-아이오도페놀의 합성
Figure 112017130811646-pct00181
4-아미노-3-플루오로페놀 (5 g, 39.4 mmol)을 15 mL 물 및 H2SO4 (4.62 g) 중에 현탁시키고, 혼합물을 얼음-염 조에서 -5℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 15 mL 물 중 아질산나트륨 (2.71 g, 39.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 내부 온도를 +2℃ 아래로 유지하였다. 생성된 갈색 용액을 -5℃에서 추가로 15분 동안 교반하고, 이어서 30 mL 물 중 아이오딘화칼륨 (7.87 g, 47.2 mmol)의 용액을 천천히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 실시예 64 단계-2의 표제 화합물 (5 g, 53.3%)을 수득하였다.
단계-3: tert-부틸 (2-(3-플루오로-4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00182
반응을 3-플루오로-4-아이오도페놀 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트를 사용하여, 반응식 3, 단계-1에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-(3-플루오로-4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (5 g)를 수득하였다.
단계-4: tert-부틸 (Z)-(2-(3-플루오로-4-(1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00183
화합물 260을 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (8 g, 15.19 mmol)로 및 화합물 257을 tert-부틸 (2-(3-플루오로-4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (5.4 g, 14.43 mmol)로 치환함으로써, 반응을 실시예 50, 단계-1에 의해 약술된 바와 같은 접근법에 따라 수행하여 조 물질을 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 15% EtOAc/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 64 단계-4의 표제 화합물 (3.5 g, 38%)을 수득하였다.
화합물 64: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 3H), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62-6.47 (m, 4H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10 (bs, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS: 531.3 [M+H]+.
실시예 65: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 65)의 합성
단계-1에서 2,4-디플루오로-1-아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 50에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 65 (0.06 g, 23.7%)를 수득하였다.
화합물 65: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.09 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63-6.58 (m, 1H), 6.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32-3.31 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H) 2.34 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 549.3 [M+H]+
실시예 66: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,6-디플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 66)의 합성
(i) 단계-1에서 화합물 260을 tert-부틸 (Z)-(2-(4-(1-(3,6-디플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (하기 실시예 66 단계 1-7에 제시된 제조예)로 및 화합물 251을 아이오도벤젠으로 치환하고, (ii) 반응식 2, 단계-6b에 기재된 반응 조건에 따라 실시예 50의 단계-5를 수행함으로써, 화합물을 실시예 50에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 66 (0.012 g)을 전달하였다.
단계-1: N-(5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00184
톨루엔 중 5-플루오로-2-메틸아닐린 (25 g, 200 mmol)의 교반 용액에 10℃에서 아세트산 무수물 (25 mL)을 첨가하고, 내용물을 환류 온도 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수득된 고체를 여과하고 디에틸 에테르 및 헥산으로 세척하여 목적 화합물 (28 g, 84%)을 수득하였다.
단계-2: N-(4-브로모-5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00185
아세트산 (150 mL) 중 N-(5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드 (28 g, 167 mmol)의 교반 용액에 10℃에서 브로민 (9.6 mL, 186 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 분리된 고체를 여과하고 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하여 N-(4-브로모-5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드 (40 g, 97%)를 수득하였다.
단계-3: 1-(5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)에탄-1-온의 합성
Figure 112017130811646-pct00186
클로로포름 (400 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-메틸아닐린 (40 g, 163 mmol)의 교반 용액에 10℃에서 아세트산칼륨 (32 g, 326 mmol) 및 아세트산 무수물 (45 mL)을 첨가하고, 내용물을 65℃ 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이소아밀니트라이트 (50 mL, 371 mmol)를 15분의 기간에 걸쳐 적가하고, 이어서 18-크라운-6 (2.16 g, 8.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 실시예 66 단계-3의 표제 화합물 (38.3 g, 44%)을 수득하였다.
단계-4: 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00187
3M HCl (400 mL) 중 1-(5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)에탄-1-온 (20 g, 78.43 mmol)의 교반 용액에 메탄올 (80 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1M NaOH로 염기성화시키고, 분리된 고체를 여과하고 감압 하에 건조시켜 실시예 66 단계-4의 표제 화합물 (7.6 g, 45%)을 수득하였다.
단계-5: 5-브로모-6-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00188
반응을 화합물 201에 대해 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸 (7.6 g, 35.34 mmol)을 사용하여, 반응식 1, 단계-1에 따라 실행하였다. 반응으로부터의 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 4% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 5-브로모-6-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (8.83 g, 84%)을 수득하였다.
단계-6: 5-(부트-1-인-1-일)-3,6-디플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00189
(i) 단계-1에서 화합물 270을 5-브로모-6-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸로 치환하고 (ii) 실시예 2의 단계 2 및 3의 반응 조건에 따름으로써, 화합물을 실시예 2에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 실시예 66 단계-6의 표제 화합물 (12.19 g, 87%)을 수득하였다.
단계-7: tert-부틸 (Z)-(2-(4-(1-(3,6-디플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00190
(i) 단계-2에서 화합물 271을 5-(부트-1-인-1-일)-3,6-디플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸로 치환하고 (ii) 단계-4에서 화합물 234를 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 3, 단계-2에서 제조된 바와 같음)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 실시예 66 단계-7에서의 표제 화합물을 전달하였다.
화합물 66: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64-6.57 (m, 3H), 6.49 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.33-2.31(m, 2H), 0.81 (t, J =7.6 Hz, 3H). LCMS: 531.3 [M+H]+.
실시예 67: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 67)의 합성
단계-4에서 화합물 233을 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 3, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 262를 2-아이오도피리딘으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 67 (0.010 g)을 회백색 고체로서 전달하였다.
화합물 67: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.6 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.21 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J1 = 4.9 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64-6.57 (m, 3H), 6.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32-3.21 (m, 2H), 299 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS: 514.3 [M+H]+.
실시예 68: (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 68)의 합성
단계-4에서 화합물 233을 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 3, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 234를 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((5-아이오도피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 (실시예 25, 단계-2에서 제조된 바와 같음)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 68 (0.165 g, 11%)을 전달하였다.
화합물 68: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.6 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 4H), 6.61-6.56 (m, 1H), 6.51-6.46 (m, 2H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.42 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.1-2.0 (bs, 1H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS: 514.3 [M+H]+.
실시예 69: (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 69)의 합성
단계-1: tert-부틸 (E)-(2-(4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00191
2-메틸 THF (30 mL) 중 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,4-트리플루오로부트-1-인-1-일)-1H-인다졸 (1.6 g, 4 mmol, 실시예 59, 단계-3)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.24 g, 4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)백금 (0) (0.06 g, 0.04 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (1.78 g, 4 mmol, 실시예 3, 단계-2), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.172 g, 0.2 mmol), 탄산세슘 (3.19 g, 9 mmol) 및 2-메틸 THF (30 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 탈기하고 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 혼합물에 4M KOH (1.47 g, 26 mmol) 및 아이오도벤젠 (1.95 g, 9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 15% EtOAc/n-헥산을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (E)-(2-(4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (1.5 g, 50%)를 수득하였다.
단계-2: (E)-2-(4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00192
반응을 tert-부틸 (E)-(2-(4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (1.5 g, 2.3 mmol)를 사용하여, 반응식 2, 단계-2에 따라 수행하여 조 표제 화합물 (1.1 g 조 물질)을 수득하였다.
단계-3: (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00193
반응을 (E)-2-(4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민 (1.1 g, 2 mmol) 및 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 (E)-4-클로로-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 혼합물 (0.41 g, 2 mmol, 실시예 63, 단계-8)을 사용하여, 반응식 2, 단계-3에 따라 수행하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.8 g, 조 물질).
단계-4: tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00194
반응식 2, 단계-5에 기재된 절차를 (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (1.8 g, 3.18 mmol)와 사용하여 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (2%) MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (0.2 g)를 수득하였다.
단계-5: (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드의 합성
반응을 tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (0.2 g, 0.3 mmol)를 사용하여, 반응식 2, 단계-6b에 따라 수행하여 조 화합물을 수득하고, 이를 정제용 TLC에 의해 정제하여 목적 화합물 (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (0.05 g, 29%)를 수득하였다.
화합물 69: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.40 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39-7.15 (m, 7H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.95 (t, J = 5.4 Hz, 2H). LCMS: 567.3 [M+H]+.
실시예 69A: (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 히드로클로라이드의 합성
단계-1A: 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00196
밀봉된 튜브에서 Et3N (10 L) 중 5-브로모-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (1.5 Kg, 5.014 mol)의 교반 용액에 실온에서 아이오딘화구리 (95.5 g, 0.501 mol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3회 진공/N2 사이클로 탈기하고, 에티닐트리메틸실란 (0.73 Kg, 7.52 mol)에 이어 Pd(PPh3)2Cl2 (175 g, 0.25 mol)를 첨가하였다. 압력 튜브를 밀봉하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc (10 L)로 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 조 생성물 3-플루오로-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸을 암갈색 오일 (1.71 Kg, 조 물질)을 HPLC에 의해 65.7% 순도로서 수득하였다.
단계-2A: 5-에티닐-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00197
메탄올 12 L 중 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸 (1.7 Kg, 5.37 mol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (74.6 g, 0.53 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (6 L)로 희석하고 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.5 Kg 조 물질)을 HPLC에 의해 72.3% 순도로 수득하였다.
단계-3A: 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,4-트리플루오로부트-1-인-1-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00198
질소 분위기 하에 톨루엔 (5 L) 중 Pd2(dba)3 (0.187 Kg, 0.204 mol), DPEphos (0.44 Kg, 0.818 mol) 및 DABCO (0.91 Kg, 0.818 mol)의 혼합물에 톨루엔 (5 L) 중 5-에티닐-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (1 Kg, 4.093 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 상기 혼합물에 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄 (1.71 Kg, 8.187 mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 다시 3회 진공/N2 사이클로 탈기하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 희석하고 EtOAc (2 x 3 L)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 60-120 메쉬 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 6% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,4-트리플루오로부트-1-인-1-일)-1H-인다졸 (1.1 Kg, 82% 수율, HPLC에 의한 78% 순도)을 수득하였다.
단계-4A: tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00199
2-메틸 THF (2.5 L) 중 3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,4-트리플루오로부트-1-인-1-일)-1H-인다졸 (500 g, 1.532 mol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.39 Kg, 1.532 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)백금 (0) (19 g, 0.0153 mol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (0.62 Kg, 1.072 mol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (53.7 g, 0.076 mol), 탄산세슘 (0.6 Kg, 3.064 mol), 2-메틸 THF (5 L) 및 물 (250 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하고, 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 희석하고 EtOAc (2 x 3 L)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 60-120 메쉬 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 5% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (600 g, 49%)를, HPLC에 의해 58% 순도로 수득하였다.
단계-5A: tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00200
2-메틸 THF (6 L) 중 tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (600 g, 0.74 mol)의 교반 용액에, 상기 반응 혼합물, 4M KOH (1.2 L, 2 vol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (43 g, 0.037 mol) 및 아이오도벤젠 (128 g, 0.62 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 희석하고 EtOAc (2 x 2 L)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (700 g, 조 물질)를 HPLC에 의해 48% 순도로 수득하였다.
단계-6A: (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00201
메탄올 (3.5 L) 중 tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (700 g, 0.93 mol)의 교반 용액에 0℃에서 진한 HCl (2.1 L, 3 vol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 점착성 반응물 덩어리를 포화 Na2CO3으로 염기성화시키고, 디클로로메탄 (3 x 2 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 60-120 메쉬 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 5-7% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 목적 화합물 (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (260g)를 HPLC에 의해 65.3% 순도로 수득하였다. 수득된 화합물을 추가로 콤비 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 >92% HPLC로 수득하였다.
단계-7A: (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112017130811646-pct00202
에탄올 (6.6 mL) 중 (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (5.6 g, 9.88 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디에틸 에테르 중 2M HCl (56 mL)을 첨가하였다. 백색 고체를 1시간 동안 실온에서 교반한 후 관찰하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 진공 하에 농축시켜 잉여량의 에테르 HCl 및 에탄올을 제거하였다. 수득된 고체를 50℃에서 1시간 동안 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 에테르 층을 경사분리하였다 (500 mL x 3). 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (300 mL x 4)에 이어 연화처리된 에틸 아세테이트 (500 mL)로 공-증류하고, 여과하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 히드로클로라이드 (5.4 g, 90% 포함)를 수득하였다.
화합물 69 (히드로클로라이드 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 7.57 (s, 1H),7.54 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 6H), 6.86-6.79 (m, 3H), 6.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.61-6.54 (m, 1H), 4.13 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.26 (m, 2H) 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H). LCMS: 567.2 [M+H]+.
단계 8A-12A는 중간체 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성을 보고한다.
단계 8A: tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00203
단계-9A: tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00204
브로모에틸아민 히드로브로마이드 (1 Kg, 4.88 mol)를 0℃에서 탄산나트륨 (1.55 Kg, 14.6 mol), 1,4-디옥산-물 혼합물 (2:1, 3 L) 중 디-t-부틸 디카르보네이트 (1.6 Kg, 7.32 mol)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 잉여량의 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (2 x 4 L)로 추출하고, 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.1 Kg, %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.07 (bs, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계-10A: tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00205
DMF (15 L) 중 4-아이오도페놀 (1 Kg, 4.54 mol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (1.8 Kg, 13.6 mol)을 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하고, 상기 혼합물에 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (1.48 Kg, 6.36 mol)를 첨가하였다. 내용물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 분리된 고체를 여과하고 감압 하에 건조시켜 목적 화합물 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트를 회백색 고체 (1.4 Kg, 84%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계-11A: 2-(4-아이오도페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00206
메탄올 (10 L) 중 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (1.4 Kg, 3.85 mol)의 교반 용액에 0℃에서 진한 HCl (2.8 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 포화 Na2CO3으로 염기성화시키고 DCM 중 10% MeOH로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (700 g, 70% 수율, HPLC에 의한 98% 순도).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.55 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.61 (bs, 2H).
단계-12A: (E)-4-((2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00207
DCM (4 L) 중 2-(4-아이오도페녹시)에탄-1-아민 (700 g, 2.66 mol)의 교반 용액에 DIPEA (1 L, 7.98 mol)를 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DCM (2 L) 중 (E)-4-브로모-(클로로)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (505 g, 2.66 mol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DCM (2 L) 중 Boc 무수물 (870 g, 3.9 mol)을 적가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (5 L)로 켄칭하고 디클로로메탄 (2 L)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 60-120 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 20% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (480 g, 37% 수율)를 HPLC에 의해 69% 순도로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.51-6.39 (m, 2H), 4.0-3.99 (m, 2H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). LCMS: 595.4 [M+H]+.
실시예 70: 실시예 70은 없다.
실시예 71: 실시예 71은 없다.
실시예 72: (E)-4-((2-((5-((Z)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 72)의 합성
단계-4에서 화합물 234를 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((5-아이오도피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 (실시예 25, 단계-2에서 제조된 바와 같음)로 치환하고 단계-5를 반응식 2, 단계-6b에 기재된 반응 조건으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 72 (0.09 g, 11%)를 전달하였다.
화합물 72: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.12 (m, 7H), 6.61-6.44 (m, 3H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.28-3.27 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.83-1.76 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 1H). LCMS: 540.3 [M+H]+.
실시예 73: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 73)의 합성
단계-1에서 (i) 화합물 275를 5-(부트-1-인-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 2, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로, (ii) 화합물 263을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 14, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 및 (iii) 화합물 264를 1-클로로-2-아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 60에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 73 (0.23 g, 5.6%)을 회백색 고체로서 전달하였다.
화합물 73: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J1 = 7.4 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H), 7.27-7.16 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57-6.47 (m, 2H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.43-2.32 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 547.2 [M+H]+
실시예 74: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 74)의 합성
단계-1에서 (i) 화합물 275를 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 1, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로, (ii) 화합물 263을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 14, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 및 (iii) 화합물 264를 2-클로로-4-플루오로-1-아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 60에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 74 (0.26 g, 31%)를 단리하였다.
화합물 74: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.17 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62-6.47 (m, 4H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.38-2.33 (m, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 547.3 [M+H]+.
실시예 75: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (화합물 75)의 합성
(a) 단계-4에서 (i) 화합물 233을 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 3, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로, (ii) 화합물 234를 tert-부틸 (E)-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (하기 실시예 75 단계 1-2에 제시된 제조예)로, 및 (iii) 화합물 262를 4-아이오도피리딘로 치환하고, (b) 실시예 14 단계-5를 반응식 2, 단계-6b에 기재된 반응 조건으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 75 (0.1 g, 20.6%)를 수득하였다.
단계-1: (E)-N-(2-히드록시에틸)-4-((2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00208
반응을 화합물 217에 대해 2-(4-아이오도페녹시)에탄-1-아민 (7.3 g, 27 mmol, 실시예 14, 단계-3) 및 화합물 214에 대해 (E)-4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 및 화합물 214에 대해 (E)-4-클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드 (5 g, 27 mmol, 실시예 50, 단계-1)를 사용하여, 반응식 3, 단계-3에 따라 수행하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (9.5 g, 조 물질).
단계-2: tert-부틸 (E)-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00209
반응을 화합물 218에 대해 (E)-N-(2-히드록시에틸)-4-((2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드 (9.5 g, 23.5 mmol)를 사용하여, 반응식 3, 단계-4에 따라 수행하였다. 조 물질을 230-400 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 3% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 실시예 75 단계-2의 표제 화합물 (2.5 g, 21%)을 수득하였다.
화합물 75: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 8.38 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J1 = 4.2 Hz, J2 = 1.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60-6.51 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 2H), 3.03-2.85 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.42 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 544.3 [M+H]+.
실시예 76: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(7-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 76)의 합성
단계-2에서 화합물 271을 5-(부트-1-인-1-일)-7-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (하기 실시예 76 단계 1-5에 제시된 제조예)로 치환하고 단계-5를 반응식 2, 단계-6c에 약술된 반응 조건으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 76 (0.195 g, 17.7%)을 회백색 고체로서 전달하였다.
단계-1: 5-브로모-2,3-디플루오로벤즈알데히드의 합성
Figure 112017130811646-pct00210
H2SO4 (120 mL) 중 2,3-디플루오로벤즈알데히드 (30 g, 211 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 N-브로모 숙신아미드 (45 g, 253 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 0.8% EtOAc/n-헥산을 사용하여 정제하여 5-브로모-2,3-디플루오로벤즈알데히드 (11.7 g, 23.5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-2: (E)-5-브로모-2,3-디플루오로벤즈알데히드 O-메틸 옥심의 합성
Figure 112017130811646-pct00211
DMF (20 mL) 중 5-브로모-2,3-디플루오로벤즈알데히드 (2 g, 9 mmol)의 교반 용액에 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.51 g, 18 mmol) 및 K2CO3 (2.75 g, 19.9 mmol)을 첨가하고, 내용물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 콤비-플래쉬에 의해 용리액으로서 2% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 76 단계-2의 표제 화합물 (1 g, 44%)을 수득하였다.
단계-3: 5-브로모-7-플루오로-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00212
THF (10 mL) 중 (E)-5-브로모-2,3-디플루오로벤즈알데히드 O-메틸 옥심 (1 g, 4 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (4 mL)을 첨가하고, 내용물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 콤비-플래쉬에 의해 용리액으로서 10% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 76 단계-3의 표제 화합물 (0.2 g, 21%)을 수득하였다.
단계-4: 5-브로모-7-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00213
반응을 5-브로모-7-플루오로-1H-인다졸 (1.82 g, 8.46 mmol)을 사용하여, 반응식 1, 단계-1에 따라 수행하였다. 조 화합물을 콤비-플래쉬에 의해 용리액으로서 5% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 76 단계-4의 표제 화합물 (2.39 g, 94%)을 수득하였다.
단계-5: 5-(부트-1-인-1-일)-7-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00214
반응을 5-브로모-7-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (4.49 g, 15 mmol) 및 부트-1-인-1-일트리메틸실란 (3.8 g, 30 mmol, 실시예 1, 단계-2)을 사용하여, 반응식 1, 단계-2에 따라 수행하였다. 조 생성물을 230-400 메쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피 상에서 20% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 76 단계-5의 표제 화합물 (3.2 g)을 수득하였다.
화합물 76: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.66 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22-7.21 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 3H), 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63-6.59 (m, 3H), 6.57-6.47 (m, 1H), 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32-2.10 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 513.3 [M+H]+.
실시예 77: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐펜트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 77)의 합성
(i) 단계-4에서 화합물 276을 3-플루오로-5-(펜트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (하기 실시예 77 단계 1-2에 제시된 제조예)로 및 화합물 277을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 14, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 치환하고 (ii) 단계-5에서 화합물 265를 아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 59에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 77 (0.06 g, 19.3%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-1: 트리메틸(펜트-1-인-1-일)실란의 합성
Figure 112017130811646-pct00215
건조 THF (100 mL) 중 (트리메틸실릴)아세틸렌 (29 g, 295 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (THF 중 2.5M, 125 mL)를 -78℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, HMPA (58 g, 324 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-아이오도프로판 (53 g, 315 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물 부트-1-인-1-일트리메틸실란을 110-160℃ 사이에서 증류하여 목적 생성물 (38 g)을 수득하였다.
단계-2: 3-플루오로-5-(펜트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00216
반응을 화합물 202에 대해 5-브로모-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (4 g, 13.4 mmol, 실시예 2, 단계-2) 및 화합물 203에 대해 트리메틸(펜트-1-인-1-일)실란 (2.8 g, 20.1 mmol)을 사용하여, 반응식 1, 단계-2에 따라 수행하였다. 조 생성물을 230-실리카 겔 크로마토그래피 상에서 5% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 3-플루오로-5-(펜트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (1.18 g, 30.8%)을 수득하였다.
화합물 77: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46-7.11 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62-6.48 (m, 4H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 527.3 [M+H]+.
실시예 78: 실시예 78은 없다.
실시예 79: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,7-디플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 79)의 합성
단계-2에서 화합물 271을 5-(부트-1-인-1-일)-3,7-디플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (하기 실시예 79 단계-1에 제시된 제조예)로 치환하고 실시예 14의 단계-5를 반응식 2, 단계-6b에 기재된 반응 조건으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 79 (0.046 g)를 회백색 고체로서 단리하였다.
단계-1: 5-(부트-1-인-1-일)-3,7-디플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00217
단계-1에서 화합물 270을 5-브로모-7-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸로 치환하고 실시예 2의 단계 2-3을 계속함으로써, 화합물을 실시예 2에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 실시예 79 단계-1의 표제 화합물 (0.78 g, 76%)을 전달하였다.
화합물 79: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22-7.21 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 3H), 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63-6.59 (m, 3H), 6.57-6.47 (m, 1H), 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) LCMS: 531.3 [M+H]+.
실시예 80: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 80)의 합성
단계-4에서 (i) 화합물 233을 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 3, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로, (ii) 화합물 234를 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 14, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로, (iii) 화합물 262를 1,4-디플루오로-2-아이오도벤젠으로 치환하고 (iv) 실시예 14 단계-5를 반응식 2, 단계-6b에 기재된 반응 조건으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 80 (0.16 g, 23.7%)을 회백색 고체로서 단리하였다.
화합물 80: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62-6.48 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32-3.31 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 549.3 [M+H]+.
실시예 81: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 81)의 합성
단계-4에서 (i) 화합물 233을 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 3, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로, (ii) 화합물 234를 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 14, 단계-3)로, 및 (iii) 화합물 262를 3-플루오로-4-아이오도피리딘으로 치환하고, (iv) 실시예 14 단계-5를 반응식 2, 단계-6b에 기재된 반응 조건으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 14에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 81 (0.24 g, 34%)을 회백색 고체로서 단리하였다.
화합물 81: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.40 (m, 1H), 3.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.42 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 532.3 [M+H]+.
실시예 82: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 82)의 합성
(i) 단계-3에서 화합물 258을 (E)-2-(4-(1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민 (하기 실시예 82 단계 1-3에 제시된 제조예)로 치환하고 (ii) 실시예 50 단계-5를 반응식 2, 단계-6c에 기재된 반응 조건으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 50에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 82 (0.07 g)를 단리하였다.
단계-1: (E)-2-(4-(1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00218
(i) 단계-3에서 화합물 278을 3-메틸부트-1-인으로 치환하고 (ii) 단계-4에서 화합물 274를 tert-부틸 (2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 63, 단계-5에서 제조된 바와 같음)로 치환하고, (iii) 실시예 2 단계 6을 계속함으로써, 화합물을 실시예 2에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 실시예 82 단계-1의 표제 화합물을 단리하였다.
단계-2: (E)-2-(4-(1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00219
디클로로메탄 (20 mL) 중 (E)-2-(4-(1-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민 (1.5 g, 3 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (3.4 mL, 45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, 디클로로메탄 중 10% MeOH로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 10% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 실시예 82 단계-2의 표제 화합물 (1.1 g)을 수득하였다.
화합물 82: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61-6.46 (m, 4H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (bs, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (m, 4H), 2.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 0.88 (m, 6H). LCMS: 527.3 [M+H]+.
실시예 83: 실시예 83은 없다.
실시예 84: (E)-5-((2-(4-((E)-4-플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드 (화합물 84)의 합성
단계-1에서 화합물 275를 3-플루오로-5-(4-플루오로부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (하기 실시예 84 단계 1-2에 제시된 제조예)로 및 화합물 263을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 14, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 60에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 84 (0.075 g, 10%)를 단리하였다.
단계-1: 4-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-3-인-1-올의 합성
Figure 112017130811646-pct00220
반응을 화합물 202에 대해 5-브로모-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (10 g, 33 mmol, 실시예 2, 단계-2에서 제조된 바와 같음) 및 부트-3-인-1-올 (3.52 g, 50 mmol)을 사용하여, 반응식 1, 단계-2에 따라 수행하였다. 조 생성물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 상에서 30% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 84 단계-1의 표제 화합물 (5.7 g, 59%)을 수득하였다.
단계-2: 3-플루오로-5-(4-플루오로부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
Figure 112017130811646-pct00221
디클로로메탄 40 mL 중 4-(3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-3-인-1-올 (4 g, 13 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 DAST (3.35 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 230-400 메쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피 상에서 6% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 84 단계-2의 표제 화합물 (1.2 g, 30%)을 수득하였다.
화합물 84: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.61 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 6H), 6.9-6.75 (m, 2H), 6.64-6.57 (m, 2H), 6.52-6.48 (m, 2H), 4.36 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.82-2.70 (m, 4H). LCMS: 531.3 [M+H]+.
실시예 85: (E)-5-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드 (화합물 85)의 합성
단계-1에서 (i) 화합물 263을 tert-부틸 (E)-(5-(디메틸아미노)-5-옥소펜트-3-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (하기 실시예 85 단계 1-7에 제시된 제조예)로, 화합물 275를 5-(부트-1-인-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 2, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로, 및 화합물 264를 2-클로로-4-플루오로-1-아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 60에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 85 (0.046 g)를 단리하였다.
단계-1: 1-(2-클로로에톡시)-4-아이오도벤젠의 합성
Figure 112017130811646-pct00222
4-아이오도페놀 (15 g, 68 mmol)의 교반 용액에 5M NaOH (90 mL)를 첨가하고 10분 동안 0℃에서 교반하고, 상기 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (225 mL)에 이어 TBAB (0.43 g, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 1-(2-클로로에톡시)-4-아이오도벤젠 (20 g, 조 물질)을 수득하였다.
단계-2: 3-((2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)프로판-1-올의 합성
Figure 112017130811646-pct00223
DMF (25 mL) 중 1-(2-클로로에톡시)-4-아이오도벤젠 (10 g, 35 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (19.5 g, 141 mmol) 및 3-아미노프로판-1-올 (26.6 g, 350 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 냉수 (50 mL)로 희석하고 분리된 고체를 여과하고 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (8.6 g, 조 물질).
단계-3: tert-부틸 (3-히드록시프로필)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00224
디클로로메탄 (86 mL) 중 3-((2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)프로판-1-올 (8.6 g, 26 mmol)의 교반 용액에 boc 무수물 (6.4 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 냉수 (100 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (250 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비-플래쉬에 의해 40% EtOAc/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 85 단계-3의 표제 화합물 (9.5 g)을 수득하였다.
단계-4: tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)(3-옥소프로필)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00225
디클로로메탄 (90 mL) 중 tert-부틸 (3-히드록시프로필)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (9 g, 21 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (11.78 g, 27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 hypo 및 NaHCO3 용액의 1:1 혼합물로 희석하고 디클로로메탄 (250 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 실시예 85 단계-4의 표제 화합물 (9 g)을 수득하였다.
단계-5: 에틸 (E)-5-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)펜트-2-에노에이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00226
디클로로메탄 (90 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)(3-옥소프로필)카르바메이트 (9 g, 28 mmol)의 교반 용액에 에틸 2-(트리페닐-l5-포스파닐리덴)아세테이트 (9.8 g, 28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 (250 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비-플래쉬에 의해 9% EtOAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 85 단계-5의 표제 화합물 (6.7 g)을 수득하였다.
단계-6: (E)-5-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)펜트-2-엔산의 합성
Figure 112017130811646-pct00227
THF (100 mL) 중 에틸 (E)-5-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)펜트-2-에노에이트 (6.7 g, 13 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (2.87 g, 68 mmol) 및 물 (33 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 32시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물로 희석하고 시트르산으로 중화시키고, EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (5.4 g).
단계-7: tert-부틸 (E)-(5-(디메틸아미노)-5-옥소펜트-3-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00228
DMF (25 mL) 중 (E)-5-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)펜트-2-엔산 (2.5 g, 5.3 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (2.32 mL, 13 mmol), HATU (2.45 g, 6.4 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.526 g, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 실시예 85 단계-7의 표제 화합물 (2 g, 71%)을 수득하였다.
화합물 85: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65-6.58 (m, 3H), 6.43-6.39 (m, 1H), 3.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.79-2.78 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.33-2.27 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 579.3 [M+H]+.
실시예 86: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N,2-트리메틸부트-2-엔아미드 (화합물 86)의 합성
단계-4에서 화합물 276을 5-(부트-1-인-1-일)-3-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 2, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 277을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-3-메틸-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (하기 실시예 86 단계 1-3에 제시된 제조예)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 59에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 86 (0.11 g, 7.6%)을 단리하였다.
단계-1: 메틸 (E)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-2-메틸부트-2-에노에이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00229
디클로로메탄 (50 mL) 중 (1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)트리페닐포스포늄 브로마이드 (10.8 g, 25 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸 아민 (6.35 g, 62 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에, 디클로로메탄 (35 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)에틸)(2-옥소에틸)카르바메이트 (8.5 g, 20 mmol, 실시예 22, 단계-4)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 희석하고 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 230-400 메쉬 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% EtOAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 86 단계-1의 표제 화합물 (7.1 g, 71.7%)을 수득하였다.
단계-2: (E)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-2-메틸부트-2-엔산의 합성
Figure 112017130811646-pct00230
MeOH:THF:H2O (1:1:1) 혼합물 (70 mL) 중 메틸 (E)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-2-메틸부트-2-에노에이트 (7.1 g, 14.9 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (3.13 g, 74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물로 희석하고 이어서 0.5 M HCl로 산성화시키고 EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (6.5 g, 94%).
단계-3: tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-3-메틸-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00231
DMF (30 mL) 중 (E)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-2-메틸부트-2-엔산 (3 g, 6.5 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (3.1 g, 16.25 mmol), HATU (2.96 g, 7.8 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.63 g, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 230-400 메쉬 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 70% EtOAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 86 단계-3의 표제 화합물 (2.6 g, 82%)을 수득하였다.
화합물 86: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.24 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43-5.40 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87-2.75 (m, 8H), 2.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-1.85 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 579.3 [M+H]+.
실시예 87: (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 87)의 합성
단계-4에서 화합물 277을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 14, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 59에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 87 (0.17 g, 24%)을 단리하였다.
화합물 87: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.21 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.67-6.57 (m, 3H), 6.51-6.47 (m, 1H), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H). LCMS: 619.3 [M+H]+.
실시예 88: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(페닐-d5)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 88)의 합성
단계-5에서 화합물 278을 tert-부틸 ((E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-((Z)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (실시예 33, 단계-1에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 265를 아이오도벤젠-d5로 치환함으로써, 화합물을 실시예 59에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 88 (0.023 mg)을 회백색 고체로서 단리하였다.
화합물 88: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8, 2H), 6.59-6.51 (m, 3H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 500.4 [M+H]+.
실시예 89: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드 (화합물 89)의 합성
단계-4에서 화합물 276을 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 1, 단계-3)로 및 화합물 277을 tert-부틸 (E)-(5-(디메틸아미노)-5-옥소펜트-3-엔-2-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트 (하기 실시예 89 단계 1-4에 제시된 제조예)로 치환하고 단계-5에서 화합물 265를 아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 59에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 89 (0.08 g, 5.5%)를 단리하였다.
단계-1: (E)-4-브로모펜트-2-엔산의 합성
Figure 112017130811646-pct00232
사염화탄소 (50 mL) 중 (E)-부트-2-엔산 (5 g, 50 mmol)의 교반 용액에 N-브로모 숙신아미드 (8.6 g, 65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하며, 이는 숙신아미드 결정의 침전을 일으켰다. 결정을 여과 제거하고 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 최소량의 헥산으로 재결정화하고 헥산으로 세척하여 (E)-4-브로모펜트-2-엔산 (4 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-2: (E)-4-브로모-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00233
(E)-4-브로모펜트-2-엔산 (4 g, 24.2 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 옥살릴 클로라이드 (3.6 g, 29 mmol), DMF (0.5 mL)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, -30℃로 냉각시키고 DIPEA (7.7 mL, 43 mmol)로 염기성화시켰다. 이 혼합물에 THF 중 2M 디메틸아민 (14.3 mL, 28.6 mmol)을 천천히 첨가하고 내용물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하의 농축에 의해 제거하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 (E)-4-브로모-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드 (2.3 g, 50%)를 수득하였다.
단계-3: (E)-4-((2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00234
반응을 화합물 217에 대해 2-(4-아이오도페녹시)에탄-1-아민 (1.5 g, 5.86 mmol, 실시예 14, 단계-3.1) 및 화합물 214에 대해 (E)-4-브로모-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드 (1.8 g, 5.86 mmol)를 사용하여, 반응식 3, 단계-3에 따라 수행하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다 (3 g, 조 물질).
단계-4: tert-부틸 (E)-(5-(디메틸아미노)-5-옥소펜트-3-엔-2-일)(2-(4-아이오도페녹시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00235
반응을 화합물 218에 대해 (E)-4-((2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드 (4.5 g, 12 mmol)를 사용하여, 반응식 3, 단계-4에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고 이를 콤비-플래쉬에 의해 70% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 90 단계-4의 표제 화합물 (2.8 g, 50%)을 수득하였다.
화합물 89: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 6H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47-6.41 (m, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 509.3 [M+H]+.
실시예 90: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)프로필)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 90)의 합성
단계-4에서 화합물 276을 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 1, 단계-3)로 및 화합물 277을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)프로필)카르바메이트 (하기 실시예 90 단계 1-5에 제시된 제조예)로 치환하고 단계-5에서 화합물 265를 아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 59에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 90 (0.06 g, 10%)을 수득하였다.
단계-1: tert-부틸 (2-히드록시프로필)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00236
디클로로메탄 (50 mL) 중 1-아미노프로판-2-올 (5 g, 66.6 mmol)의 교반 용액에 boc 무수물 (17 mL, 79.92 mmol) 및 DIPEA (18 mL, 99.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 조 생성물을 콤비-플래쉬에 의해 50% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 90 단계-1의 표제 화합물 (10 g, 86%)을 수득하였다.
단계-2: tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)프로필)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00237
THF (40 mL) 중 4-아이오도페놀 (4 g, 18.1 mmol), tert-부틸 (2-히드록시프로필)카르바메이트 (2.6 g, 21.8 mmol), 트리페닐 포스핀 (5.7 g, 21.8 mmol)의 혼합물에 DEAD (3.8 g, 21.8 mmol)를 적가하고 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 100-200 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 10% EtoAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 90 단계-2의 표제 화합물 (2.1 g, 32%)을 수득하였다.
단계-3: 2-(4-아이오도페녹시)프로판-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00238
반응을 화합물 207b에 대해 tert-부틸 (2-(4-아이오도페녹시)프로필)카르바메이트 (4.8 g, 12.76 mmol)를 사용하여, 반응식 3, 단계-2에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (2.8 g).
단계-4: (E)-4-((2-(4-아이오도페녹시)프로필)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00239
반응을 DMF (10 mL) 중 화합물 217에 대해 2-(4-아이오도페녹시)프로판-1-아민 (1 g, 3.6 mmol) 및 화합물 214에 대해 (E)-4-클로로-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 화합물 214에 대해 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 혼합물 (0.7 g, 3.6 mmol, 실시예 63, 단계-7)을 사용하여, 반응식 3, 단계-3에 따라 수행하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다 (0.5 g, 조 물질).
단계-5: tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)프로필)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00240
반응을 화합물 218에 대해 (E)-4-((2-(4-아이오도페녹시)프로필)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (2 g, 5.3 mmol)를 사용하여, 반응식 3, 단계-4에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고, 이를 콤비-플래쉬에 의해 70% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 90 단계-5의 표제 화합물 (0.5 g, 20%)을 수득하였다.
화합물 90: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 6H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71-6.52 (m, 4H), 4.52-4.31 (m, 1H), 3.61 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.96-3.04 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 509.3 [M+H]+.
실시예 91: 실시예 91은 없다.
실시예 92: (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)프로판-2-일)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 92)의 합성
(i) 단계-4에서 화합물 276을 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 1, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 277을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(1-(4-아이오도페녹시)프로판-2-일)카르바메이트 (하기 실시예 92 단계 1-4에 제시된 제조예)로 치환하고 (ii) 단계-5에서 화합물 265를 아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 59에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 92 (0.015 g)를 단리하였다.
단계-1: 2-(3-(4-아이오도페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112017130811646-pct00241
THF (100 mL) 중 4-아이오도페놀 (5 g, 22 mmol), tert-부틸 (1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (4.66 g, 26 mmol), 트리페닐 포스핀 (7.12 g, 26 mmol)의 혼합물에 DEAD (4.66 g, 26 mmol)를 적가하고 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 10% EtoAc/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 92 단계-1의 표제 화합물 (2 g)을 수득하였다.
단계-2: 1-(4-아이오도페녹시)프로판-2-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00242
반응을 화합물 207b에 대해 tert-부틸 (1-(4-아이오도페녹시)프로판-2-일)카르바메이트 (4 g, 10.6 mmol)를 사용하여, 반응식 3, 단계-2에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (2 g).
단계-3: (E)-4-((2-(4-아이오도페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00243
반응을 화합물 217에 대해 DMF (35 mL) 중 1-(4-아이오도페녹시)프로판-2-아민 (4 g, 14 mmol) 및 화합물 214에 대해 (E)-4-클로로-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 혼합물 (2.75 g, 14 mmol, 실시예 63, 단계-7)을 사용하여, 반응식 3, 단계-3에 따라 수행하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다 (5.6 g, 조 물질).
단계-4: tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(1-(4-아이오도페녹시)프로판-2-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00244
반응을 (E)-4-((1-(4-아이오도페녹시)프로판-2-일)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (5.6 g, 14 mmol)에 따라 수행하여 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 40% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 정제하여 실시예 92 단계-4의 표제 화합물 (2.5 g)을 수득하였다.
화합물 92: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 6H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.6-6.47 (m, 4H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.91-2.83 (m, 4H), 2.43-2.23 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 509.3 [M+H]+.
실시예 93: (E)-4-((2-((6-((Z)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-3-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 93)의 합성
(i) 실시예 3의 단계-3에서 화합물 256을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((6-아이오도피리딘-3-일)옥시)에틸)카르바메이트 (하기 실시예 93 단계 1-5에 제시된 제조예)로 치환하고, (ii) 실시예 3의 단계-4에서 화합물 227을 아이오도벤젠으로 치환하고, (iii) 실시예 3의 단계-5를 반응식 2, 단계-6b에 기재된 반응 조건으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 93 (0.12 g)을 수득하였다.
단계-1: tert-부틸 (2-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00245
DMF 50 ml 중 6-브로모피리딘-3-올 (5 g, 28.9 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (28.2 g, 86 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (12.89 g, 57.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 첨가하였다. 분리된 고체를 여과하고 건조시켜 tert-부틸 (2-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)에틸)카르바메이트 (8.2 g)를 수득하였다.
단계-2: tert-부틸 (2-((6-아이오도피리딘-3-일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00246
1,4-디옥산 (80 mL) 중 tert-부틸 (2-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)에틸)카르바메이트 (8.1 g, 25 mmol)의 교반 용액에 아이오딘화나트륨 (19.2 g, 128 mmol), 아이오딘화구리 (0.244 g, 1.28 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.28 mL, 2.5 mmol)을 첨가하고 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (8.7 g, 조 물질).
단계-3: 2-((6-아이오도피리딘-3-일)옥시)에탄-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00247
에탄올 (2 mL) 중 tert-부틸 (2-((6-아이오도피리딘-3-일)옥시)에틸)카르바메이트 (8 g, 21.97 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 진한 HCl (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (5 g, 조 물질).
단계-4: (E)-4-((2-((6-아이오도피리딘-3-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00248
반응을 화합물 217에 대해 DMF (50 mL) 중 2-((6-아이오도피리딘-3-일)옥시)에탄-1-아민 (5 g, 18.9 mmol) 및 화합물 214에 대해 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 (E)-4-클로로-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 혼합물 (2.63 g, 15 mmol, 실시예 63, 단계-7)을 사용하여, 반응식 3, 단계-3에 따라 수행하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (7.08 g, 조 물질).
단계-5: tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-((6-아이오도피리딘-3-일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00249
반응을 화합물 218에 대해 (E)-4-((2-((6-아이오도피리딘-3-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (7.08 g, 18.9 mmol)를 사용하여, 반응식 3, 단계-4에 따라 수행하였다. 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 용리액으로서 1.5% MeOH/디클로로메탄으로 용리하여 정제하여 실시예 93 단계-5의 표제 화합물 (2.7 g, 30%)을 수득하였다.
화합물 93: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.5 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.25 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 2H), 7.21-7.10 (m, 4H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62-6.47 (m, 2H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 5H), 2.47-2.42 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 514.3 [M+H]+.
실시예 94: 실시예 94은 없다.
실시예 95: (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)프로필)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 95)의 합성
(i) 실시예 59의 단계-4에서 화합물 276을 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 1, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 277을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(3-(4-아이오도페녹시)프로필)카르바메이트 (하기 실시예 95 단계 1-5에 제시된 제조예)로 치환하고 (ii) 실시예 59의 단계-5에서 화합물 265를 아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 59에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 95 (0.035 g)를 단리하였다.
단계-1: 1-(3-클로로프로폭시)-4-아이오도벤젠의 합성
Figure 112017130811646-pct00250
아세톤 (150 mL) 중 4-아이오도페놀 (10 g, 45.5 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (12.6 g, 91 mmol)을 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하고, 상기 혼합물에 1-브로모-3-클로로프로판 (10.75 g, 68.2 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 1-(3-클로로프로폭시)-4-아이오도벤젠을 유리질 고체 (13.2 g, 98%)로서 수득하였다.
단계-2: 2-(3-(4-아이오도페녹시)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112017130811646-pct00251
DMF (100 mL) 중 1-(3-클로로프로폭시)-4-아이오도벤젠 (12 g, 40.5 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1 부분으로 칼륨 프탈이미드 (9 g, 48.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 분리된 고체를 여과하고 감압 하에 건조시켜 실시예 95 단계-2의 표제 화합물 (15.2g, 92%)을 수득하였다.
단계-3: 3-(4-아이오도페녹시)프로판-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00252
MeOH/CH2Cl2 (160 mL/1:2) 중 2-(3-(4-아이오도페녹시)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (16 g, 39 mmol)의 용액에 실온에서 히드라진 수화물 (28 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 물로 켄칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 3-(4-아이오도페녹시)프로판-1-아민 (10.6 g, 97%)을 담갈색 액체로서 수득하였다.
단계-4: (E)-4-((3-(4-아이오도페녹시)프로필)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00253
반응을 화합물 217에 대해 3-(4-아이오도페녹시)프로판-1-아민 (10.6 g, 38 mmol) 및 화합물 214에 대해 (E)-4-클로로-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 혼합물 (5.2 g, 30.6 mmol, 실시예 63, 단계-7)을 사용하여, 반응식 3, 단계-3에 따라 수행하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다 (14.7 g, 조 물질).
단계-5: tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(3-(4-아이오도페녹시)프로필)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00254
반응을 화합물 218에 대해 (E)-4-((3-(4-아이오도페녹시)프로필)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (14.7 g, 37.8 mmol)를 사용하여, 반응식 3, 단계-4에 따라 수행하여 조 생성물을 수득하고, 이를 60-120 메쉬 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 60-80% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 95 단계-5의 표제 화합물(7.1 g, 39%)을 수득하였다.
화합물 95: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15-7.11 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58-6.48 (m, 4H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.90 (bs, 1H), 1.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 509.4 [M+H]+.
실시예 96: (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)부탄-2-일)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 96)의 합성
실시예 59의 단계-4에서 화합물 276을 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 1, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 277을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(3-(4-아이오도페녹시)부탄-2-일)카르바메이트 (하기 실시예 96 단계 1-4에 제시된 제조예)로 치환하고 실시예 59의 단계-5에서 화합물 265를 아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 59에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 96 (0.165 g)을 단리하였다.
단계-1: 3-(4-아이오도페녹시)부탄-2-온의 합성
Figure 112017130811646-pct00255
부타논 (100 mL) 중 4-아이오도페놀 (5 g, 22.7 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (4.7 g, 34 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (0.376 g, 2.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 상기 혼합물에 3-클로로부탄-2-온 (2.4 g, 22.7 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 3-(4-아이오도페녹시)부탄-2-온 (6 g, 86%)을 수득하였다.
단계-2: 3-(4-아이오도페녹시)부탄-2-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00256
메탄올 (50 mL) 중 3-(4-아이오도페녹시)부탄-2-온 (3 g, 10.3 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 소듐 시아노보로히드라이드 (0.98 g, 15.5 mmol) 및 아세트산암모늄 (11.8 g, 154.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진한 HCl 및 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성 층을 5% NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (2.2 g, 70%).
단계-3: (E)-4-((3-(4-아이오도페녹시)부탄-2-일)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00257
반응을 3-(4-아이오도페녹시)부탄-2-아민 (2.9 g, 10.03 mmol) 및 (E)-4-클로로-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 혼합물 (1.73 g, 9.03 mmol, 실시예 63, 단계-7)을 사용하여, 반응식 3, 단계-3에 따라 수행하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다 (4 g, 조 물질).
단계-4: tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(3-(4-아이오도페녹시)부탄-2-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00258
반응을 화합물 218에 대해 (E)-4-((3-(4-아이오도페녹시)부탄-2-일)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (4 g, 9.9 mmol)를 사용하여, 반응식 3, 단계-4에 따라 수행하였다. 조 생성물을 콤비-플래쉬에 의해 70% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 96 단계-4의 표제 화합물 (2.9 g, 60%)을 수득하였다.
화합물 96: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 6H), 6.74-6.71 (m, 2H), 6.61-6.43 (m, 4H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 6H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.09-0.84 (m, 9H). LCMS: 523.3 [M+H]+.
실시예 97: 실시예 97은 없다.
실시예 98: (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-2-메틸프로판-2-일)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 98)의 합성
(i) 실시예 3의 단계-1에서 화합물 252를 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 1, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 치환하고, (ii) 직접 단계-1 내지 단계-3을 진행하고 실시예 3의 단계-3에서 화합물 256을 tert-부틸 (1-(4-아이오도페녹시)-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (하기 실시예 98 단계 1-4에 제시된 제조예)로 치환하고, (iii) 실시예 3의 단계-4에서 화합물 227을 아이오도벤젠으로 치환하고, (iv) 실시예 3의 단계-5를 반응식 2, 단계-6b에 기재된 반응 조건으로 치환하고, (v) 실시예 3의 단계-6에서 화합물 251을 (E)-4-클로로-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 혼합물 (실시예 49, 단계-4에서 제조된 바와 같음)로 치환함으로써, 화합물을 실시예 3에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 98 (0.035 g)을 수득하였다.
단계-1: 2-메틸-1-(4-니트로페녹시)프로판-2-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00259
THF (25 mL) 중 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (4.5 g)의 교반 용액에 0℃에서 THF (25 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (5.7 g, 51 mmol)의 용액을 첨가하고, 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 1-플루오로-4-니트로벤젠 (5 g, 35.4 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 실시예 98 단계-1에서의 표제 화합물 (6 g, 80%)을 수득하였다.
단계-2: tert-부틸 (2-메틸-1-(4-니트로페녹시)프로판-2-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00260
DCM (50 mL) 중 2-메틸-1-(4-니트로페녹시)프로판-2-아민 (5 g, 23.5 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TEA (6.3 mL, 35.3 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. Boc 무수물 (6.1 mL, 28.2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 실시예 98 단계-2에서의 표제 화합물 (7.3 g)을 수득하였다.
단계-3: tert-부틸 (1-(4-아미노페녹시)-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00261
메탄올 (70 mL) 중 tert-부틸 (2-메틸-1-(4-니트로페녹시)프로판-2-일)카르바메이트 (6 g, 19.35 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.5 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (6 g, 조 물질).
단계-4: tert-부틸 (1-(4-아이오도페녹시)-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00262
tert-부틸 (1-(4-아미노페녹시)-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (4 g, 14.2 mmol), 이소아밀니트라이트 (19 mL, 142 mmol) 및 디아이오도메탄의 혼합물 (11.4 mL, 142 mmol)을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 조 화합물을 콤비-플래쉬에 의해 중 5% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용리하여 정제하여 실시예 98 단계-4에서의 표제 화합물 (0.9 g, 37%)을 수득하였다.
화합물 98: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 5H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.65-6.58 (m, 3H), 6.49 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.28-3.06 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.04 (s, 6H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 523.4 [M+H]+.
실시예 99: (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-2-메틸프로필)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 (화합물 99)의 합성
(i) 실시예 59의 단계-4에서 화합물 276을 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (실시예 1, 단계-3에서 제조된 바와 같음)로 및 화합물 277을 tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)-2-메틸프로필)카르바메이트 (하기 실시예 99 단계 1-5에 제시된 제조예)로 치환하고, (ii) 실시예 59의 단계-5에서 화합물 265를 아이오도벤젠으로 치환함으로써, 화합물을 실시예 59에 약술된 바와 같은 접근법에 따라 합성하여 화합물 99 (0.19 g)를 수득하였다.
단계-1: 에틸 2-(4-아이오도페녹시)-2-메틸프로파노에이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00263
아세토니트릴 (100 mL) 중 4-아이오도페놀 (10 g, 45.45 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (29.5 g, 90 mmol) 및 2-브로모-2-메틸펜탄-3-온 (8.86 g, 45.45 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 에틸 2-(4-아이오도페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (15 g)를 수득하였다.
단계-2: 2-(4-아이오도페녹시)-2-메틸프로판산의 합성
Figure 112017130811646-pct00264
MeOH:H2O (60 mL, 3:1) 중 에틸 2-(4-아이오도페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (15 g, 44.91 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (3.77 g, 89.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물로 희석하고 2M HCl로 산성화시키고, EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (12 g).
단계-3: 2-(4-아이오도페녹시)-2-메틸프로판아미드의 합성
Figure 112017130811646-pct00265
DMF (25 mL) 중 2-(4-아이오도페녹시)-2-메틸프로판산 (13 g, 42.48 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (14.6 mL, 84.96 mmol), EDCI.HCl (12.21 g, 63.72 mmol), HOBT (8.6 g, 63.72 mmol) 및 염화암모늄 (4.58 g, 84.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 조 화합물을 콤비-플래쉬에 의해 2% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 실시예 99 단계-3의 표제 화합물 (12 g, 97%)을 수득하였다.
단계-4: 2-(4-아이오도페녹시)-2-메틸프로판-1-아민의 합성
Figure 112017130811646-pct00266
THF (110 mL) 중 2-(4-아이오도페녹시)-2-메틸프로판아미드 (11.2 g, 36.72 mmol)의 용액을 보란-메틸 술피드 착물 (36.7 mL, 73.44 mmol)의 용액에 적가하고 내용물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어 염수 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 실시예 99 단계-4에서의 표제 화합물 (8.5 g, 80%)을 수득하였다.
단계-5: tert-부틸 (E)-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(2-(4-아이오도페녹시)-2-메틸프로필)카르바메이트의 합성
Figure 112017130811646-pct00267
반응을 DMF (50 mL) 중 2-(4-아이오도페녹시)-2-메틸프로판-1-아민 (5 g, 17.18 mmol) 및 (E)-4-클로로-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 및 (E)-4-브로모-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 혼합물 (2.39 g, 13.74 mmol, 실시예 63, 단계-7)을 사용하여, 반응식 3, 단계-3에 따라 수행하였다. 조 생성물을 콤비-플래쉬에 의해 2% MeOH/디클로로메탄으로 용리하여 정제하여 실시예 99 단계 5의 표제 생성물 (5 g, 58%)을 수득하였다.
화합물 99: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 5H), 7.09 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63-6.60 (m, 2H), 6.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 523.3 [M+H]+.
실시예 100: 실시예 100은 없다.
실시예
실시예 101 - 시험관내 ERαWT / MUT 활성을 억제하는 화합물
세포 배양
MCF7 BUS 세포 (Coser, et al., (2003) PNAS 100(24): 13994-13999)를 10% FBS, 4 mM L-글루타민 및 1x 비필수 아미노산으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지에서 유지시켰다. 렌티-X 293T 세포 (클론테크(Clontech), Cat # 632180)를 10% FBS로 보충된 둘베코 변형 이글 배지에서 통상적으로 배양하였다.
부위-직접 돌연변이유발 및 세포주 조작
퀵체인지(QuikChange) II XL 부위-지정 돌연변이유발 키트 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies), Cat #200523)를 사용하여 ERα 엑손 8 내에 Y537S, Y537C, Y537N 및 D538G 돌연변이를 생성하였다. 야생형 ESR1 cDNA (진코포에이아 인크.(GeneCopoeia Inc.), Cat# GC-A0322, 수탁 번호 NM 000125)를 하기 돌연변이유발 프라이머 (밑줄로 표시된 뉴클레오티드는 부위 돌연변이를 나타냄)를 사용하는 주형으로서 사용하였다;
Figure 112017130811646-pct00268
.
WT 및 돌연변이체 ESR1 cDNA를 명칭 렌티바이러스 벡터 pLenti6.3/V5-Dest (인비트로젠(Invitrogen), Cat #V533-06) 내로 클로닝하였다. 렌티바이러스를 제조하기 위해, DNA (WT 및 돌연변이체 ESR1)를 트랜스잇(TransIT) (미루스(Mirus), Cat #MIR 2700)을 사용하여 렌티-X 293T 세포 내로 패키징 플라스미드와 공동-형질감염시켰다. 형질감염후 48시간에, 바이러스 함유 배지를 여과하고 8μg/ml 폴리브렌의 존재 하에 밤새 MCF7 세포에 첨가하였다. 감염 후 2일에, 세포를 안정한 발현을 위해 2주 동안 10 μg/ml 블라스티시딘을 사용한 선택 하에 두었다.
시험관내 증식 검정
MCF7-WT 및 -Y537S 세포를 흑색-벽 96-웰 플레이트 (검정 플레이트, 코스타(Costar), Cat #3904)에 1500개 세포/웰로 시딩하였다. 동시에, 세포를 또한 CTG (셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 발광 생존율 검정, 프로메가(Promega), Cat #G7572)가 다음 날 (제0일 판독) 측정되는 별개의 96-웰 플레이트 (8개 웰/세포주, 대조군 플레이트)에 시딩하였다. 제0일 판독을 실험의 종결 시 GI50 계산에 사용하였다. 시딩 후 다음 날, 화합물을 검정 플레이트에 첨가하였다. 간략하게, 1:4 연속 희석물을 DMSO 중에서 총 10개의 농도 (화합물을 함유하는 9개의 희석물이고 1개는 단지 DMSO임)에 대해 200x 최종 농도로 제조하였다. 연속 희석된 화합물을 배지 내로 피펫팅하여 화합물-배지 혼합물을 10x 최종 농도로 제조하였다. 10 μl의 화합물-배지 혼합물을 MCF7-WT 및 -Y537S 세포에 3개 웰/농도 (각각의 농도에 대해 삼중)로 첨가하였다. 제3일에, 배지/화합물을 제거하고 상기 기재된 바와 같은 신선한 배지/화합물로 대체하였다. 제6일에, CTG를 측정하고 대조군 플레이트로부터의 제0일 판독과 비교하여 GI50을 평가하였다.
결과
도 1은 현재 시판되는 요법 타목시펜 (SERM), 랄록시펜 (SERM) 및 풀베스트란트 (SERD)에 대한 표현형 내성이 부여된 MCF7 세포에서의 ERαY537S /N/C, D538G의 이소성 발현을 나타낸다. 유사한 관찰이 또한 최근에 여러 독립적인 실험실에 의해 공개되었다 (Jeselsohn et al., (2014) Clin Cancer Res. Apr 1;20(7):1757-67; Toy et al., (2013) Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45; Robinson et al., (2013) Nat Genet. Dec;45(12):1446-51; Merenbakh-Lamin et al., (2013) Cancer Res. Dec 1;73(23):6856-64; Yu et al., (2014) Science Jul 11;345(6193):216-20). ERαMUT가 현행 내분비 요법에 대한 내성을 유발한다는 것을 확인하면서, ERαMUT-보유 MCF7 세포의 증식을 상응하는 임상 화합물 4-히드록시타목시펜보다 더 효과적으로 감소시키는 신규 화합물의 확인을 모색하였다. 스크리닝 도구로서 WT 및 돌연변이체 생존율 검정을 사용하여, 4-히드록시타목시펜에 비해 Y537S-보유 MCF7 계통에 대해 더 강력한 화합물을 확인하였다. 생존율 검정 스크린의 결과가 상기 표 1에 제시된다.
생체내 이종이식편 방법
방법 및 물질
하기 실시예 (실시예 102-109)에서 및 그 실시예에서 지칭되는 도면에서, 화합물 1, 화합물 60, 및 화합물 69에 대한 언급은 각각 번호가 매겨진 화합물의 히드로클로라이드 염을 지칭한다. 이들 히드로클로라이드 염을 상기 실시예 1A, 60A, 및 69A에 약술된 바와 같이 제조하였다.
MCF7 이종이식편 연구
ESR1 야생형 인간 ER+ 유방암 세포주 MCF7 (ATCC)를 10% FBS로 보충된 DMEM 배지에서 37℃에서 5% CO2 대기에서 배양하고 지수 성장기에 유지시켰다. 세포를 트립신에서 수집하고 5 x107개 세포/mL의 최종 농도로 매트리겔(matrigel) 및 HBSS의 1:1 혼합물 중에 재현탁시켰다. 세포의 0.2mL 분취물을 6-8주령 암컷 Balb/c 누드 마우스의 3차 유방 지방 패드 내로 피하로 주사하여, 1x 107개 세포/마우스를 제공하였다. 평균 종양 부피가 대략 155 mm3에 도달하였을 때, 92마리의 동물을 처리 전에 무작위화하였다.
MCF7 이종이식편 모델에서의 항종양 활성을 화합물 1, 화합물 60, 및 화합물 69를 사용하여 검사하였다. 모든 화합물을 매일 1 내지 30 mg/kg의 범위의 용량으로 경구로 투여하였다. 각각의 처리를 제0일에 시작하고 투여 스케줄을 17일 동안 계속하였다. 투여 부피를 용량 투여 전에 개별 마우스 체중으로부터 계산하였다. 체중을 매일 측정한 한편 종양 부피를 1주 2회 측정하였다. 종양 부피 (TV)를 하기 식에 기초하여 계산하였다:
TV = 길이 × 폭2 × 0.5
길이: 종양의 가장 큰 직경 (mm)
폭: 길이에 수직인 직경 (mm)
종양 성장 억제 % (TGI)를 하기 식에 따라 계산하였다:
종양 성장 억제 % (TGI) =
Figure 112017130811646-pct00269
여기서 제X일은 종점 측정이다.
Y537S 양성 PDx 이종이식편 연구
PDX-Y537S로 지정된, ESR1-Y537S 돌연변이된 인간 ER+ 유방암을 나타내는 환자-유래 이종이식편 (PDX) 종양 모델을 면역손상 마우스에서 피하로 증식시켰다. 종양을 이식 60일 내에 절제하고 혼합된 종양 단편으로 가공하였다. 고형 종양 조직은 괴사성 성분이 고갈되고, 70mg 단편으로 절단되고, 매트리겔과 혼합되고 6-12주령 암컷 무흉선 누드 (Crl:NU(NCr)-Foxn1nu) 마우스의 우측 측복부 내로 피하로 이식되었다. 정확한 단편의 수 및 매트리겔의 부피를 사례별로 결정하였다. 평균 종양 부피가 대략 200 mm3에 도달하였을 때, 동물을 처리 전에 무작위화하였다. 이 연구에 이용된 모든 1차 인간 종양은 생체내에서 대략 7 계대를 거쳤다.
PDX-Y537S 모델에서의 항종양 활성을 화합물 1, 화합물 60, 및 화합물 69를 사용하여 검사하였다. 에스트로겐을 연구에서 보충하지 않았다. 모든 화합물을 매일 3 내지 200 mg/kg의 범위의 용량으로 경구로 투여하였다. 각각의 처리를 제0일에 시작하고 투여 스케줄을 최대 35일 동안 계속하였다. 투여 부피를 용량 투여 전에 개별 마우스 체중으로부터 계산하였다. 체중을 매일 측정한 한편 종양 부피를 1주 2회 측정하였다. 종양 부피를 이전에 기재된 식에 기초하여 계산하였다.
WHIM20 이종이식편 연구
ESR1-Y537S 돌연변이된 인간 ER+ 유방암을 나타내는 환자-유래 이종이식편 (PDX) 종양 모델, WHIM20을 마우스에서 증식시켰다. 종양을 절제하고 혼합된 종양 단편으로 가공하고 단편을 새로운 수용자 마우스 내로 피하로 재이식하였다. 현재 작업의 경우, 고형 종양 조직은 괴사성 성분이 고갈되고, 단편으로 절단되고, 매트리겔과 혼합되고 6-8주령 암컷 SCID-bg 마우스의 우측 측복부 내로 피하로 이식되었다. 정확한 단편의 수 및 매트리겔의 부피를 사례별로 결정하였다. 평균 종양 부피가 대략 370 mm3에 도달하였을 때, 동물을 처리 전에 무작위화하였다. 이 연구에 이용된 모든 1차 인간 종양은 생체내에서 대략 4 계대를 거쳤다.
WHIM20 환자 유래 이종이식편 모델에서의 항종양 활성을 개별 연구에서 화합물 1 및 화합물 60을 사용하여 검사하였다. 에스트로겐을 WHIM20 연구에 보충하지 않았다. 화합물 1 및 60을 매일 지시된 용량으로 경구로 투여하였다. 각각의 처리를 제0일에 시작하고 투여 스케줄을 지시된 날 동안 계속하였다. 투여 부피를 용량 투여 전에 개별 마우스 체중으로부터 계산하였다. 체중을 매일 측정한 한편 종양 부피를 1주 2회 측정하였다. 종양 부피를 이전에 기재된 식에 기초하여 계산하였다.
통계적 분석
데이터는 종양 부피에 대한 평균 ± SEM 및 체중에 대한 평균 ± SEM으로서 표현된다. 연구 기간 동안 비히클 처리군과 화합물 처리군 사이의 종양 부피에서의 차이를 이원 분산 분석 (ANOVA)에 이어 던넷(Dunnett) 다중 비교 사후 검정에 의해 분석하였다. 통계적 분석을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)® 버전 5.04 (그래프패드 소프트웨어, 캘리포니아주 라 졸라)를 사용하여 수행하였다.
실시예 102
도 2는 면역손상 마우스에서 성장된 야생형 ER을 보유하는 MCF7 이종이식편 모델에서의 화합물 1의 항종양 및 체중 효과를 나타낸다. 화합물 1은 이종이식편 성장을 용량 의존성 방식으로 억제하며 10 mg/kg QD 및 30 mg/kg QD는 대조군과 비교하여 제17일에 성장을 유의하게 억제하였다 (각각 68% 및 83%의 TGI 및 용량 둘 다에 대해 p<0.0001). 1 mg/kg QD 및 3 mg/kg QD의 화합물 1 처리는 대조군 처리군과 통계적으로 상이하지 않았다 (각각 19% 및 41%의 TGI). 모든 용량 및 요법은 유의한 체중 감소 없이 잘 허용되었다.
화합물 1을 연구 기간 동안 1일 1회 경구로 공급하였다. 도 2에서의 데이터는 평균 ± SEM (종양 부피), 또는 평균 ± SEM (체중)을 나타낸다 (처리군에 대해 N=6, 비히클 대조군에 대해 N=8). 제17일에 비히클 대조군에 대해 *p<0.0001 (이원 ANOVA에 이어 던넷 다중 비교 시험).
실시예 103
도 3은 이형접합 Y537S 돌연변이를 지닌 PDX-Y537S 모델에서의 화합물 1의 항종양 및 체중 효과를 나타낸다. 매일 투여된 화합물 1은 이종이식편 성장을 용량 의존성 방식으로 억제하며 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg 및 200 mg/kg 처리는 제35일에 성장을 유의하게 억제하였다 (각각 35%, 63%, 76% 및 81%의 TGI 및 p<0.01, p<0.0001, p<0.0001 및 p<0.0001). 3 mg/kg으로 매일 처리된 화합물 1은 비히클 처리군과 통계적으로 상이하지 않았다 (3%의 TGI). 모든 용량 및 요법은 유의한 체중 감소 없이 잘 허용되었다.
화합물 1을 연구 기간 동안 1일 1회 경구로 공급하였다. 데이터는 평균 ± SEM (종양 부피) 또는 평균 ± SEM (체중)을 나타낸다 (모든 군에 대해 N=8). 제35일에 비히클 대조군에 대해 *p<0.01, **p<0.0001 (이원 ANOVA에 이어 던넷 다중 비교 사후 검정).
실시예 104
도 4는 동형접합 Y537S 돌연변이를 보유하는 ER+ WHIM20 PDX 모델에서의 화합물 1의 항종양 및 체중 효과를 나타낸다. 100 mg/kg으로 화합물 1을 사용한 매일 처리는 비히클 대조군에 비해 종양 성장을 유의하게 감소시켰다 (45%의 TGI; p<0.05). 화합물 1의 이 용량은 내부 동물 실험 윤리 위원회 가이드라인에 따라 잘 허용되었다.
화합물 1을 연구 기간 동안 1일 1회 경구로 공급하였다. 데이터는 평균 ± SEM (종양 부피) 또는 평균 ± SEM (체중)을 나타낸다 (모든 군에 대해 N=9). 제27일에 비히클 대조군에 대해 *p<0.05 (이원 ANOVA에 이어 던넷 다중 비교 사후 검정).
실시예 105
도 5는 면역손상 마우스에서 성장된 야생형 ER을 보유하는 MCF7 피하 이종이식편 모델에서의 화합물 60의 항종양 및 체중 효과를 나타낸다. 화합물 60은 용량 의존성 방식으로 이종이식편 성장을 억제하며 3 mg/kg QD, 10 mg/kg QD 및 30 mg/kg QD 처리는 제17일에 성장을 억제하였다 (각각 75%, 80% 및 85%의 TGI 및 모든 용량에 대해 p<0.0001). 1 mg/kg QDx18의 화합물 60 처리는 대조군 처리군과 통계적으로 의미있는 차이를 나타내지 않았다 (36%의 TGI, p>0.05). 모든 용량 및 요법은 유의한 체중 감소 또는 임상 징후 없이 잘 허용되었다.
화합물 60을 연구 기간 동안 1일 1회 경구로 공급하였다. 데이터는 평균 ± SEM (종양 부피) 또는 평균 ± SEM (체중)을 나타낸다 (처리군에 대해 N=6, 비히클 대조군에 대해 N=8). 제17일에 비히클 대조군에 대해 * p<0.0001 (이원 ANOVA에 이어 던넷 다중 비교 시험).
실시예 106
도 6은 반복 연구에서 이형접합 Y537S 돌연변이를 지닌 ER+ PDX-Y537S 모델에서의 화합물 60의 항종양 및 체중 효과를 나타낸다. 화합물 60은 용량 의존성 방식으로 이종이식편 성장을 억제하며 3 mg/kg QD, 10 mg/kg QD, 30 mg/kg QD 및 100 mg/kg QD 처리는 제28일에 성장을 유의하게 억제하였다 (각각 61%, 85%, 81% 및 84%의 TGI 및 p<0.001, p<0.0001, p<0.0001 및 p<0.0001). 모든 용량은 유의한 체중 감소 또는 임상 징후 없이 잘 허용되었다.
화합물 60을 연구 기간 동안 1일 1회 경구로 공급하였다. 데이터는 평균 ± SEM (종양 부피) 또는 평균 ± SEM (체중)을 나타낸다 (화합물 60에 대해 N=6 및 비히클에 대해 N=8). 제28일에 비히클 대조군에 대해 * p<0.001, ** p<0.0001 (이원 ANOVA에 이어 던넷 다중 비교 시험).
실시예 107
도 7은 면역손상 마우스에서 성장된 야생형 ER을 보유하는 MCF7 피하 이종이식편 모델에서의 화합물 69의 항종양 및 체중 효과를 나타낸다. 화합물 69는 용량 의존성 방식으로 이종이식편 성장을 억제하며 3 mg/kg QD, 10 mg/kg QD 및 30 mg/kg QD 처리는 제17일에 성장을 억제하였다 (각각 72%, 80% 및 83%의 TGI 및 모든 용량에 대해 p<0.0001). 1 mg/kg QD의 화합물 69 처리는 대조군 처리군과 통계적으로 의미있는 차이를 나타내지 않았다 (42%의 TGI). 모든 용량은 유의한 체중 감소 또는 임상 징후 없이 잘 허용되었다.
화합물 69를 연구 기간 동안 1일 1회 경구로 공급하였다. 데이터는 평균 ± SEM (종양 부피) 또는 평균 ± SEM (체중)을 나타낸다 (처리군에 대해 N=6, 비히클 대조군에 대해 N=8). 제17일에 비히클 대조군에 대해 * p<0.0001 (이원 ANOVA에 이어 던넷 다중 비교 시험).
실시예 108
도 8은 이형접합 Y537S 돌연변이를 지닌 ER+ PDX-Y537S 모델에서의 화합물 69의 항종양 및 체중 효과를 나타낸다. 화합물 69는 유의한 효능을 나타내며 3 mg/kg QD, 10 mg/kg QD, 30 mg/kg QD 및 100 mg/kg QD 처리는 비히클 처리군에 비해 제28일에 성장을 억제하였다 (각각 62%, 72%, 67% 및 76%의 TGI 및 p<0.001, p<0.0001, p<0.001 및 p<0.0001). 모든 용량은 유의한 체중 감소 또는 임상 징후 없이 잘 허용되었다.
화합물 69를 연구 기간 동안 1일 1회 경구로 공급하였다. 데이터는 평균 ± SEM (종양 부피) 또는 평균 ± SEM (체중)을 나타낸다 (N=8). 제28일에 비히클 대조군에 대해 * p<0.001, ** p<0.0001 (이원 ANOVA에 이어 던넷 다중 비교 시험).
실시예 109
도 9는 동형접합 Y537S 돌연변이를 보유하는 ER+ WHIM20 PDX 모델에서의 화합물 60의 항종양 및 체중 효과를 나타낸다. 화합물 60은 용량 의존성 방식으로 이종이식편 성장을 억제하며 10 mg/kg QD, 30 mg/kg QD 및 100 mg/kg QD 처리는 제22일에 성장을 유의하게 억제하였다 (각각 26%, 36%, 및 48%의 TGI 및 p<0.05, p<0.01 및 p<0.0001). 화합물 60의 이 용량은 내부 동물 실험 윤리 위원회 가이드라인에 따라 잘 허용되었다.
화합물 60을 연구 기간 동안 1일 1회 경구로 공급하였다. 데이터는 평균 ± SEM (종양 부피) 또는 평균 ± SEM (체중)을 나타낸다 (모든 군에 대해 N=8). 제22일에 비히클 대조군에 대해 각각 *p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.0001 (이원 ANOVA에 이어 던넷 다중 비교 시험).
신규, 개선된, 및 자명하지 않은 조성물이 본 명세서에 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되기에 충분히 구체적으로 기재되어 있다는 것이 명백할 것이다. 더욱이 변형, 변이, 치환, 및 균등물이 본원에 개시된 실시양태의 취지 및 범주로부터 실질적으로 벗어나지 않는 조성물의 특색에 대해 존재한다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주 내에 있는 이러한 모든 변형, 변이, 치환, 및 균등물이 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 것으로 명백하게 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Eisai R&D Management Co., Ltd. Bock, Mark Korpal, Manav Hao, Ming-Hong Nyavanandi, Vijay K Puyang, Xiaoling Samajdar, Susanta Smith, Peter G Wang, John Zheng, Guo Zhu Zhu, Ping <120> Tetrasubstituted Alkene Compounds and Their Use <130> 0080171-000246 <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 39 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> mutagenesis primer <400> 1 aagaacgtgg tgcccctctc tgacctgctg ctggagatg 39 <210> 2 <211> 39 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> mutagenesis primer <400> 2 catctccagc agcaggtcag agaggggcac cacgttctt 39 <210> 3 <211> 39 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> mutagenesis primer <400> 3 aagaacgtgg tgcccctcaa tgacctgctg ctggagatg 39 <210> 4 <211> 39 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> mutagenesis primer <400> 4 catctccagc agcaggtcat tgaggggcac cacgttctt 39 <210> 5 <211> 39 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> mutagenesis primer <400> 5 aagaacgtgg tgcccctctg tgacctgctg ctggagatg 39 <210> 6 <211> 39 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> mutagenesis primer <400> 6 catctccagc agcaggtcac agaggggcac cacgttctt 39 <210> 7 <211> 39 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> mutagenesis primer <400> 7 aacgtggtgc ccctctatgg cctgctgctg gagatgctg 39 <210> 8 <211> 39 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> mutagenesis primer <400> 8 cagcatctcc agcagcaggc catagagggg caccacgtt 39

Claims (43)

  1. 화학식 II에 의해 주어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017130811646-pct00270

    여기서:
    R1은 메틸, 에틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 프로필, 이소프로필, -CH2CF3, -CH2CH2F, 및 -CH2CH2Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0-1이고;
    n=1인 경우에 R3은 F이고;
    m은 0-2이고;
    R4는 동일하거나 또는 상이하고 F, CF3, Cl, 이소프로필, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, 에틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 0-1이고;
    p=1인 경우에 R5는 F이고;
    R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 메틸, 에틸, 프로필, -CH2CH2OH 및
    Figure 112017130811646-pct00271
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 r은 1 또는 2이거나; 또는, R6 및 R7은 그들이 부착된 N과 함께 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 임의로 산소 원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 F, 또는 -CH2F로 임의로 치환되고;
    R8은 H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13, R14, R15, 및 R16은 -H 또는 -CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에 의해 주어진 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017130811646-pct00272

    여기서:
    R1은 메틸, 에틸, 시클로부틸, 시클로프로필 및 -CH2CH2Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0-1이고;
    n=1인 경우에 R3은 F이고;
    m은 0-2이고;
    R4는 동일하거나 또는 상이하고 F, CF3, Cl, 이소프로필, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, 에틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 0-1이고;
    p=1인 경우에 R5는 F이고;
    R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 메틸, 에틸, 프로필, -CH2CH2OH 및
    Figure 112017130811646-pct00273
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 r은 1 또는 2이거나;
    또는, R6 및 R7은 그들이 부착된 N과 함께 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 임의로 산소 원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 F, 또는 -CH2F로 임의로 치환되고;
    R8은 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, R1이 에틸인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1이 시클로부틸인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R6 및 R7 둘 다가 메틸인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R8이 H인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R2가 F인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, m이 2이고, 하나의 R4가 F이고 다른 R4가 Cl인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, m이 2이고 R4 둘 다가 F인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, m이 0인 화합물.
  12. 제2항에 있어서, n이 1이고 R3이 F인 화합물.
  13. 제2항에 있어서, n이 0인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, p가 1이고 R5가 F인 화합물.
  15. 제2항에 있어서, p가 0인 화합물.
  16. (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(부트-3-인-1-일)-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-(아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-1-모르폴리노부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-에틸-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-메틸-N-프로필부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N,3-트리메틸부트-2-엔아미드; (Z)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-1-모르폴리노부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-이소프로필페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-4-클로로-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-이소프로필페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(2-이소프로필페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-에틸페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리미딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔-1-온; (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-1-(아제티딘-1-일)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)비닐)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔-1-온; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(2-플루오로-4-((Z)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-3-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐프로프-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로프로필-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드; (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드; (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드; (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-2-페닐-1-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(3-플루오로-4-((Z)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,6-디플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-2-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-N,N-디메틸-4-((2-(4-((E)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(7-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐펜트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,7-디플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-5-((2-(4-((E)-4-플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드; (E)-5-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N,2-트리메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(페닐-d5)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-N,N-디메틸펜트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)프로필)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)프로판-2-일)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-((6-((Z)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-3-일)옥시)에틸)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)프로필)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)부탄-2-일)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-2-메틸프로판-2-일)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-2-메틸프로필)아미노)-N,N-디메틸부트-2-엔아미드; 및 (E)-4-((2-(4-((E)-2-시클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페녹시)에틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부트-2-엔아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  17. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017130811646-pct00274
  18. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017130811646-pct00275
  19. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017130811646-pct00276
  20. 화학식 III에 의해 주어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

    여기서:
    R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2CF3, -CH2CH2F, 및 -CH2CH2Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0-1이고;
    n=1인 경우에 R3은 F이고;
    m은 0-2이고;
    R4는 동일하거나 또는 상이하고 H, 할로겐, CF3, 이소프로필, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, 에틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 0-1이고;
    p=1인 경우에 R5는 F이고;
    q는 1-2이고;
    R8 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 H이고;
    Y는 -C(O)NR6R7이고;
    R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 메틸, 에틸, 프로필, -CH2CH2OH 및 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 r은 1 또는 2이거나; 또는, R6 및 R7은 그들이 부착된 N과 함께 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 임의로 산소 원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 F, 또는 -CH2F로 임의로 치환되고;
    R12는 H이다.
  21. 제20항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  22. 제20항에 있어서,
    R2가 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4가 동일하거나 또는 상이하고 H, F, CF3, Cl, 이소프로필, -OCH3, -OCHF2 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8 및 R10이 H이고;
    R6 및 R7이 동일하거나 또는 상이하고 메틸, 에틸, 프로필 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, R6 및 R7이 메틸인 화합물.
  24. 제20항에 있어서, R8 및 R10 둘 다가 H인 화합물.
  25. 제20항에 있어서, R1이 에틸인 화합물.
  26. 제20항에 있어서, R1이 시클로부틸인 화합물.
  27. 제20항에 있어서, R2가 F인 화합물.
  28. 제20항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  29. 제20항에 있어서, m이 2이고 하나의 R4가 F이고 다른 R4가 Cl인 화합물.
  30. 제20항에 있어서, m이 2이고 R4 둘 다가 F인 화합물.
  31. 제20항에 있어서, m이 0인 화합물.
  32. 제20항에 있어서, n이 0인 화합물.
  33. 제20항에 있어서, p가 0인 화합물.
  34. 제20항에 있어서, R1이 -CH2CF3인 화합물.
  35. 하기 식의 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 유방암을 치료하기 위한 의약.
  37. 제36항에 있어서, 상기 유방암이 ER-양성[Estrogen Receptor(에스트로겐 수용체)-positive] 유방암인 의약.
  38. 제37항에 있어서, 대상체가 돌연변이체 ER-α 단백질(Estrogen Receptor-α protein)을 발현하는 것인 의약.
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