CN110452177A - 一种5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成方法 - Google Patents

一种5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110452177A
CN110452177A CN201910825092.XA CN201910825092A CN110452177A CN 110452177 A CN110452177 A CN 110452177A CN 201910825092 A CN201910825092 A CN 201910825092A CN 110452177 A CN110452177 A CN 110452177A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bromo
fluoro
indazole
compound
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910825092.XA
Other languages
English (en)
Inventor
朱金丽
陆麟霞
田丹
苏广军
金瑞娣
尤克菲
陈娇
魏莹莹
王春现
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nantong University
Original Assignee
Nantong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nantong University filed Critical Nantong University
Priority to CN201910825092.XA priority Critical patent/CN110452177A/zh
Publication of CN110452177A publication Critical patent/CN110452177A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

Abstract

本发明属于有机合成领域，本发明公开了一种5‑溴‑4‑氟‑1H‑吲唑的合成方法。本发明提供的合成方法以3‑氟‑2‑甲基苯胺为原料出发，经溴化反应、关环反应、脱保护反应，三步反应合成了5‑溴‑4‑氟‑1H‑吲唑，反应条件温和、合成方法简单、合成路径短，产品收率高，适合大批量工业化生产。

Description

一种5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种5-溴-4-氟-1H-吲唑及其合成方法。
背景技术
吲唑类化合物或其生理上可接受的衍生物分别具有抑制Rho激酶活性的作用；具有舒张血管、保护血管功能的作用；具有保护心肌细胞抗缺氧再灌注损伤作用；具有促进细胞葡萄糖消耗的作用；具有保护血管内皮细胞对抗氧化损伤的作用，是一类在制备防治高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病并发症等心脑血管病、糖尿病等药物方面具有重要用途的新化合物。
目前，关于该类化合物或其衍生物的合成方法的报导较少。因此，如何得到一种反应条件温和，适于大批量生产的吲唑类化合物以及合成方法，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-溴-4-氟-1H-吲唑及其合成方法，本发明提供5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法合成路径短、合成方法简单，产品收率高。
本发明提供了一种5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法，该合成方法以化合物1为原料，经溴化反应、关环反应和脱保护反应合成了化合物4，合成路线如下：
所述合成方法包括以下步骤：
a)将化合物1溶于乙腈中，加入N-溴代丁二酰亚胺，控制温度为-10～10℃，反应1～2h，反应完全后加入亚硫酸氢钠，继续反应10～30min，得到化合物2；
b)将化合物2溶于甲苯中，控制温度为90～98℃，加入乙醚，搅拌0.5～1h，随后加入乙酸，控制反应温度为80～130℃，加入亚硝酸异戊酯，反应3～4h后，得到化合物3；
c)将化合物3加入到甲醇和水的混合液中，随后加入无机碱，室温反应12～14h，得到化合物4，即 5-溴-4-氟-1H-吲唑。
优选的，步骤a)中所述化合物1、N-溴代丁二酰亚胺和亚硫酸氢钠的摩尔比为1:(1～1.3):(1.1～1.4)。
优选的，步骤b)中所述化合物2、乙醚和亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:(2.9～3.2):(1～1.5)。
优选的，步骤c)中所述甲醇和水的混合液中甲醇和水的体积比为1:1。
优选的，步骤c)中所述化合物3和无机碱的摩尔比为1:(1.2～1.8)。
优选的，步骤c)中所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明以3-氟-2-甲基苯胺(化合物1)为原料，经经溴化反应、关环反应和脱保护反应合成了(化合物4)5-溴-4-氟-1H-吲唑，反应条件温和、合成方法简单，合成路径短，产品收率高，为5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成提供了一种高效的合成方法。
附图说明
图1为本发明实施例1合成的5-溴-4-氟-1H-吲唑的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
(a)4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(化合物2)的合成：
在3L的四口烧瓶中加入50g 3-氟-2-甲基苯胺(化合物1)溶于0.75L乙腈中，将温度控制在10℃以下，分批加入78.3g的N-溴代丁二酰亚胺。将温度控制在-10℃反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，加入50g亚硫酸氢钠，搅拌继续反应10min，加入氢氧化钠调节PH为9，用乙酸乙酯(2×1L)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至干，倒入500mL环乙烷，去除杂质。过滤，滤饼用500mL环乙烷冲洗，得到79g 4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(化合物2)，产率为96.8％。
(b)1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(化合物3)的合成：
在1L的四口烧瓶中将20.4g 4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(化合物2)溶于200mL的甲苯中，升温至90℃，控制温度为90℃，随后滴加23g乙醚，搅拌30min。加入7.8g乙酸，再次升温至110℃，滴加15.2g 亚硫酸异戊酯，控制反应温度为110℃，反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用200mL甲醇打浆，过滤，滤饼烘干，得10.4g 1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮，产率为40.5％。
(c)5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成：
在5L的反应瓶中加入177g 1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(化合物3)于0.5L甲醇混合，随后加入0.5L水，磁力搅拌下，将143g碳酸钾溶于1L水中，倒入反应瓶中，室温下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入1L水继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗，烘干，得117.8g 5-溴-4-氟-1H-吲唑，产率为79.6％。
对本发明实施例1合成的5-溴-4-氟-1H-吲唑进行检测。参见图1，图1为本发明实施例1合成的5-溴 -4-氟-1H-吲唑的核磁氢谱图。由图1可知，本发明合成得到了5-溴-4-氟-1H-吲唑。
实施例2
(a)4-溴-3-氟-2-甲基苯胺的合成：
在3L的四口烧瓶中加入50g 3-氟-2-甲基苯胺溶于0.75L乙腈中，将温度控制在10℃以下，分批加入78.3g的N-溴代丁二酰亚胺。将温度控制在10℃以下反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，加入50g 亚硫酸氢钠，继续搅拌10min，加入氢氧化钠调节PH＝9-10，用乙酸乙酯(2×1L)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至干，倒入500mL环乙烷，去除杂质。过滤，滤饼用500mL环乙烷冲洗，得到70.3g 4-溴-3-氟-2-甲基苯胺，产率为86.2％。
(b)1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮的合成：
在1L的四口烧瓶中20.4g 4-溴-3-氟-2-甲基苯胺溶于200mL的甲苯中，升温至90℃，控制温度为 90℃，随后滴加23g乙醚，搅拌30min。加入7.8g乙酸，再次升温至110℃，滴加15.2g亚硫酸异戊酯，控制反应温度为110℃，反应5h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用200mL甲醇打浆，过滤，烘干滤饼，得11g 1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮，产率为42.8％。
(c)5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成：
在5L的反应瓶中加入177g 1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮于0.5L甲醇混合，随后加入0.5L水，磁力搅拌下，将103g碳酸氢钾溶于1L水中，倒入反应瓶中，室温下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入1L水继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗，烘干，得119.8g 5-溴-4-氟-1H-吲唑，产率为81％。
实施例3
(a)4-溴-3-氟-2-甲基苯胺的合成：
在3L的四口烧瓶中加入50g 3-氟-2-甲基苯胺溶于0.75L乙腈中，将温度控制在10℃以下，分批加入78.3g的N-溴代丁二酰亚胺。将温度控制在10℃以下反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，加入50g 亚硫酸氢钠，继续搅拌30min，加入氢氧化钠调节PH＝9-10，用乙酸乙酯(2×1L)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至干，倒入500mL环乙烷，去除杂质。过滤，滤饼用500mL环乙烷冲洗，得到80g 4- 溴-3-氟-2-甲基苯胺，产率为98％。
(b)1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮的合成：
在1L的四口烧瓶中20.4g 4-溴-3-氟-2-甲基苯胺溶于200mL的甲苯中，升温至90℃，控制温度为 90℃，随后滴加23g乙醚，搅拌30min。加入7.8g乙酸，再次升温至110℃，滴加15.2g亚硫酸异戊酯，控制反应温度为110℃，反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用200mL甲醇打浆，过滤，滤饼烘干，得9.6g 1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮，产率为37.4％。
(c)5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成：
在5L的反应瓶中加入177g 1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮于0.5L甲醇混合，随后加入0.5L水，磁力搅拌下，将41.3g氢氧化钠溶于1L水中，倒入反应瓶中，室温下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入1L水继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗，烘干，得114g 5-溴-4-氟-1H-吲唑，产率为77％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，以化合物1为原料，经溴化反应、关环反应和脱保护反应合成了化合物4，合成路线如下：
所述合成方法包括以下步骤：
a)溴化反应：将化合物1溶于乙腈中，加入N-溴代丁二酰亚胺，控制温度为-10～10℃，反应1～2h，反应完全后加入亚硫酸氢钠，继续反应10～30min，得到化合物2；
b)关环反应：将化合物2溶于甲苯中，控制温度为90～98℃，加入乙醚，搅拌0.5～1h，随后加入乙酸，控制反应温度为80～130℃，加入亚硝酸异戊酯，反应3～4h后，得到化合物3；
c)脱保护反应：将化合物3加入到甲醇和水的混合液中，随后加入无机碱，室温反应12～14h，得到化合物4，即5-溴-4-氟-1H-吲唑。
2.根据权利要求1所述的5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，步骤a)中所述化合物1、N-溴代丁二酰亚胺和亚硫酸氢钠的摩尔比为1:(1～1.3):(1.1～1.4)。
3.根据权利要求1所述的5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，步骤b)中所述化合物2、乙醚和亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:(2.9～3.2):(1～1.5)。
4.根据权利要求1所述的5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，步骤c)中所述甲醇和水的混合液中甲醇和水的体积比为1:1。
5.根据权利要求1所述的5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，步骤c)中所述化合物3和无机碱的摩尔比为1:(1.2～1.8)。
6.根据权利要求1或5所述的5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种。
CN201910825092.XA 2019-09-02 2019-09-02 一种5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成方法 Pending CN110452177A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910825092.XA CN110452177A (zh) 2019-09-02 2019-09-02 一种5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910825092.XA CN110452177A (zh) 2019-09-02 2019-09-02 一种5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110452177A true CN110452177A (zh) 2019-11-15

Family

ID=68490439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910825092.XA Pending CN110452177A (zh) 2019-09-02 2019-09-02 一种5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110452177A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110872256A (zh) * 2019-12-27 2020-03-10 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3-甲基-4-溴-7-（三氟甲基）-1h-吲唑的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011149841A1 (en) * 2010-05-25 2011-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED THIAZOLIDINEDIONE INDAZOLES, INDOLES AND BENZOTRIAZOLES AS ESTROGEN-RELATED RECEPTOR-α MODULATORS
CN103189361A (zh) * 2010-09-16 2013-07-03 亚拉冈制药公司 雌激素受体调节剂及其用途
WO2017024013A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
CN107847498A (zh) * 2015-05-29 2018-03-27 卫材R&D管理有限公司 四取代的烯烃化合物及其用途
WO2018130853A1 (en) * 2017-01-16 2018-07-19 Salvensis Compounds and their use in the treatment of schistosomiasis
WO2019018562A1 (en) * 2017-07-19 2019-01-24 Ideaya Biosciences, Inc. AMIDO COMPOUND AS MODULATORS OF AHR

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011149841A1 (en) * 2010-05-25 2011-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED THIAZOLIDINEDIONE INDAZOLES, INDOLES AND BENZOTRIAZOLES AS ESTROGEN-RELATED RECEPTOR-α MODULATORS
CN103189361A (zh) * 2010-09-16 2013-07-03 亚拉冈制药公司 雌激素受体调节剂及其用途
CN107847498A (zh) * 2015-05-29 2018-03-27 卫材R&D管理有限公司 四取代的烯烃化合物及其用途
WO2017024013A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2018130853A1 (en) * 2017-01-16 2018-07-19 Salvensis Compounds and their use in the treatment of schistosomiasis
WO2019018562A1 (en) * 2017-07-19 2019-01-24 Ideaya Biosciences, Inc. AMIDO COMPOUND AS MODULATORS OF AHR

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LISA ROONEY，等: "Discovery, Optimization, and Biological Evaluation of 5‑(2-(Trifluoromethyl)phenyl)indazoles as a Novel Class of Transient Receptor Potential A1 (TRPA1) Antagonists", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110872256A (zh) * 2019-12-27 2020-03-10 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3-甲基-4-溴-7-（三氟甲基）-1h-吲唑的合成方法
CN110872256B (zh) * 2019-12-27 2022-03-11 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3-甲基-4-溴-7-（三氟甲基）-1h-吲唑的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111423452B (zh) 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用
CN101279997B (zh) 布地奈德的一种制备方法
CN105130958B (zh) 5‑(2‑氰基4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑的制备工艺
CN109320474A (zh) 一种非布司他的制备方法
WO2013020460A1 (zh) 一种阿扎那韦的制备方法
CN101538228A (zh) 抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的合成方法
AU604780B2 (en) Process for the preparation of 5,6 dihydroxyindole and its 3-alkyl derivative; intermediate compounds and its nitrile intermediate compounds
CN110452177A (zh) 一种5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成方法
CN107698578A (zh) 一种噻虫嗪的制备方法
JP2001523236A (ja) 純フルピルチンマレエート及びその変態ａの製造方法
CN109810031A (zh) 非罗考昔中间体的制备方法
CN109006823A (zh) 2-芳基取代吡咯类化合物在杀钉螺药物中的应用
CN106366071B (zh) 富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN106916079A (zh) 一种碳‑13标记的美沙西汀的合成方法
CN101880249B (zh) 一种合成叔丁基亚磺酰胺的工艺方法
CN106883192B (zh) 含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法
CN107021966B (zh) 改进的五氟磺草胺的合成方法
CN109467548A (zh) 一种咪唑啉酮化合物的制备方法
CN106674205A (zh) 一种沙坦类化合物脱色的方法
CN107266442A (zh) 具有抗肿瘤活性的哌啶并吡啶类化合物的制备方法
CN108707137B (zh) 一种吡蚜酮的制备方法
CN109111369A (zh) N,n-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法及其应用
CN105753767B (zh) 3‑氰基‑5甲氧基‑2‑甲基吲哚的制备方法
CN109796409A (zh) 一种合成四氢吲唑化合物的方法
CN110172036A (zh) 一种溴芬酸钠中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20191115

RJ01 Rejection of invention patent application after publication