CN109111369A - N,n-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法及其应用 - Google Patents

N,n-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N,N‑二（4‑甲氧羰基‑2,4‑戊二烯酸甲酯‑5‑）氮烷的合成方法，是以3‑甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3‑二甲氧基丙酸甲酯为原料，在碱性条件下，与氨气反应合成目标产物；本发明还公开了相应产物的一种应用。本发明所提供的合成方法操作简单，过程易于控制，所得N,N‑二（4‑甲氧羰基‑2,4‑戊二烯酸甲酯‑5‑）氮烷的收率为60～65%，所制得的N,N‑二（4‑甲氧羰基‑2,4‑戊二烯酸甲酯‑5‑）氮烷的一种应用，能作为标准品，用于检测和监控氟啶虫酰胺及其中间体的合成。

Description

N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法 及其应用
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种农药中间体杂质的合成方法，具体地说，是N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的一种合成方法及相应合成产物的应用。
背景技术
在药物的合成过程中,杂质的生成不仅会对合成反应产生巨大的影响，影响产物收率，而且，产生的杂质会直接或间接的影响着药品的质量,因此也影响到药物的应用。对合成过程中的杂质进行有效的监控对于保证产品收率以及降低杂质对药物有效性的影响起着关键的作用。
氟啶虫酰胺(flonicamid或flunicotamid),化学名称为N-氰甲基(三氟甲基)烟酰胺；化学式为C9H6F3N3O。结构式如下：
。
氟啶虫酰胺是日本石原产业株式会社发现的一种新型低毒吡啶酰胺类昆虫生长调节剂类杀虫剂，其拥有新颖的作用机理，烟碱型乙酰胆碱酯酶激动剂，可以使刺吸食口器害虫例如蚜虫等快速拒食，有良好的神经毒性。
用上述所示的合成路线经过三氟乙酰化、氨解、缩合、环化、酰氯化和酰胺化等反应步骤合成氟啶虫酰胺。但此路线中的第三步缩合反应中，发现反应产率较低，并一直伴随杂质产生。在之前的文献中并没有关于这些杂质的结构和合成方法的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题，是要提供一种N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法，旨在以3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯为原料，碱性条件下合成N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷，力求合成过程简单，易于控制，且有较高的收率；
本发明的另外一个目的，是提供N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的一种应用，它作为标准品，可以用于检测和监控氟啶虫酰胺及其中间体的合成。
为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：
一种N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法，它以3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯为原料，在强碱催化下，与氨气或能够原位生成氨气的化合物发生氨化反应合成N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷,其结构式如下：
。
作为本发明的限定，该合成方法按照如下步骤顺序进行：
①室温下将3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯、碱、溶剂加入反应瓶中，室温或稍加热至合理的反应温度，这个过程随季节的变化可能需要0～1h，得反应液A；
②反应液A在室温或稍加热条件下，通入氨气或加入原位生成氨气的化合物，控温继续反应3～4h，得反应液B;
③反应液B加入4～5倍于溶剂容量的冰水中，冰水浴下搅拌28～35min (因反应液B中有强碱，与水反应会放热，所以用冰水、冰水浴降温，温度降低有助于降低其溶解度)；
有黄绿色固体小颗粒析出，过滤、干燥，即得N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷（如果纯度不够，可用甲醇重结晶纯化）。
作为本发明的进一步限定：
所述的碱可以是甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢化钠，优选为甲醇钠或甲醇钾；
所用碱量与3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯用量的当量比为0.5～5:1；
所述的溶剂可以是THF、DMF、DMAC、NMP、甲醇或乙腈，优选溶剂为DMF；
所述步骤①的反应温度为20～80℃；
步骤②中，反应温度可以是20～80℃，优选35～40℃；
步骤②中，氨化反应中可以使用氨气，氨气可以在常压下通入，也可以在一定正压下使之反应；氨化反应也可以使用在加热或其他条件下能够释放出氨气的化合物，这些化合物包括但不限于（E）-4-氨基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮。
本发明前述制备方法所制N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的一种应用，它作为标准品，用于检测和监控氟啶虫酰胺及其中间体的合成。
本发明由于采用了上述的技术方案，其与现有技术相比，所取得的技术进步在于：
本发明提供的合成方法，采用3-甲氧基丙烯酸甲酯与3,3-二甲氧基丙酸甲酯之一为原料，碱性条件下经过氨化反应，合成N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷，操作过程简单，易于控制，产品收率60～65%。
本发明的制备方法适用于合成N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷，所制备的合成物能用于检测和监控氟啶虫酰胺及其中间体的合成。
本发明下面将结合具体实施例作进一步详细说明。
附图说明
图1为N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的HRMS图；
图2为N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的1HNMR图；
图3为N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的13CNMR图；
图4为N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的HSQC图；
图5为N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的DSC图；
图6为N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷紫外图（1为其最大吸收）；
图7为标准氟啶虫酰胺紫外图（2为其最大吸收）；
图8为合成的氟啶虫酰胺产品的紫外图；
图9为合成氟啶虫酰胺过程中的中间体N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺（A）和N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷（B，展开剂为石油醚/乙酸乙酯=2:1，V/V）的薄层层析图。
具体实施方式
下述实施例中所用的试剂如无特殊说明均为现有市售试剂，试验方法如无特殊说明均采用现有的试验方法。
实施例1 N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法
①于室温下向反应瓶中投入5L的N,N-二甲基甲酰胺（溶剂）、430g的甲醇钠（碱，作为催化剂）和3-甲氧基丙烯酸甲酯1kg，开启搅拌,缓慢升温至35℃，大约需要0.2h，得反应液A1；
②用氨气球通入氨气，反应液变成深红色，反应约3h后即可反应完全,得反应液B1;
③将反应液B1倒入250L冰水中，在冰水浴下搅拌30min，有黄绿色小颗粒析出，过滤，烘干，即得N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷，产率63%。产品中如有杂质可用甲醇重结晶纯化，其相关检测结果见图1～图5。
实施例2 N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法
①于室温下，5L的N,N-二甲基甲酰胺（溶剂）、450g的甲醇钠（碱，作为催化剂）和3，3-二甲氧基丙酸甲酯1kg混合一起，搅拌下缓慢升温至40±2℃，大约需要1h，得反应液A2；
②用氨气球通入氨气，反应液变成深红色，反应约1h后即可反应完全,得反应液B2;
③将反应液B2倒入200L冰水中，在冰水浴下搅拌30min，有黄绿色小颗粒析出，过滤，烘干，即得N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷，产率61%。
实施例3 N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法
①于室温下向4.3kg的甲醇钠、50L的N,N-二甲基甲酰胺与10kg的3-甲氧基丙烯酸甲酯一起加入反应瓶中，开启搅拌，反应液成混悬状，缓慢升温至35℃，大约需要0.5h，得反应液A3；
②继续在此温度下滴加（E）-4-氨基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮11.2kg，反应液变成深红色，滴加完毕保持温度2h。反应完毕，得反应液B3;
③将反应液B3倒入250L冰水中，在冰水浴下搅拌30min，有黄绿色小颗粒析出，过滤，烘干，即得N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷品，产率60%。
实施例4～9 N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法
实施例4～9分别为一种N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法，它们分别按照如下步骤顺序进行：
①将25～250当量的碱（作为催化剂）、足够量的溶剂，与50当量的3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3，3-二甲氧基丙酸甲酯一起混合，在室温或稍加热搅拌，反应温度为20～80℃，由于起始温度的不同，加热到反应温度需要的时间为0～1h，得反应液A。其中，所述溶剂为THF、DMF、DMAC、NMP、甲醇或乙腈中的一种；所述碱为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢化钠中的一种；
②反应液A室温或稍加热情况下，通入氨气或加入（E）-4-氨基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮，控温20～80℃继续反应3～4h，反应即可反应完全，得反应液B；
③反应液B加入4～5倍溶剂量（以体积比计）的冰水中，冰水浴下搅拌28～35min，析出黄绿色固体小颗粒，过滤、干燥，即得N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷。
实施例4～9的操作步骤均与实施例1～3相似,它们与实施例1～3的不同之处，仅仅是反应物的种类、用量，以及过程中的控制参数、产品的收率等不同，具体见下表：
实施例10 N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的应用
在用上式所示的路线合成氟啶虫酰胺中间体的过程中，出现了杂质N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷，而杂质的存在不仅会影响中间体和最终产品质量，更会大大降低反应的收率。
本实施例对实施例1～9所制的N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷进行了应用，将其作为标准对照品，用于检测氟啶虫酰胺及其中间体是否存在N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷和其含量多少。
图6为N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷紫外图（1为其最大吸收），图7为氟啶虫酰胺标准样品紫外图（2为其最大吸收）。其中紫外光谱条件为：扫描范围200～500nm，样品浓度50ppm。
本实施例用上式路线合成了氟啶虫酰胺，合成的氟啶虫酰胺产品的紫外图见图8，紫外光谱条件为：扫描范围200～500nm，样品浓度50ppm。
在合成氟啶虫酰胺中间体的过程中，将实施例1～9所制的N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷用作标准品，来检测和监控此杂质的生成情况，这对反应条件的改进有重要意义。
结合附图，对应用的结果说明如下：
通过图8与图6、图7的比对可以看出，合成的氟啶虫酰胺含有杂质N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷，此时采用本方法制备的N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷就可以通过制定标准曲线来判断杂质的含量。
图9为合成氟啶虫酰胺过程中的中间体N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺（A）和N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷（B）的薄层层析图。在图9中， A表示中间体；B表示N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷(展开剂：石油醚/乙酸乙酯=2:1，V/V)，可以看出，在合成的中间体中，不含有杂质N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷。
通过上述应用可知，化合物N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷可以用来作为标准样品，用于氟啶虫酰胺产品和合成过程中的定性和定量的检测。

Claims (9)

1.一种N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法，其特征在于：该合成方法是以3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯为原料，经强碱催化，与氨气或原位生成氨气的化合物发生氨化反应合成所述N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷，其结构式如下：
。
2.根据权利要求1所述的N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法，其特征在于该合成方法按照如下步骤顺序进行：
①将3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3,3-二甲氧基丙酸甲酯，与碱、溶剂加入反应瓶中，得反应液A；
②反应液A通入氨气或加入原位生成氨气的化合物，控温、继续反应3～4h至反应完全，得反应液B；
③反应液B加入4～5倍于溶剂容量的冰水中，冰水浴下搅拌28～35min，析出黄绿色固体小颗粒，过滤、干燥，即得N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷。
3.根据权利要求2所述的N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法，其特征在于:所述碱为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢化钠。
4.根据权利要求2所述的N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法，其特征在于:所述碱的用量与3-甲氧基丙烯酸甲酯的当量比、所述碱的用量与3,3-二甲氧基丙酸甲酯用量的当量比为0.5～5:1。
5.根据权利要求2所述的N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法，其特征在于:所述溶剂为THF、DMF、DMAC、NMP、甲醇或乙腈。
6.根据权利要求2所述的N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法，其特征在于: 所述步骤①的反应温度为20～80℃。
7.根据权利要求2所述的N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法，其特征在于所述步骤②的反应温度为20～80℃。
8.根据权利要求2所述的N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法，其特征在于氨化反应中采用氨气或者能够原位生成氨气的化合物，其中：
①氨气在常压下或正压下使通入；
②能够原位生成氨气的化合物为（E）-4-氨基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮，溶解于溶剂后滴加进入反应器。
9.N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的一种应用，其特征在于：它用作标准品，以检测和监控氟啶虫酰胺及其中间体的合成。
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