CN106916079A - 一种碳‑13标记的美沙西汀的合成方法 - Google Patents

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折冬梅
吴长才
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Abstract

本发明提供了一种碳‑13标记的美沙西汀的合成方法。包括以下步骤：（1）氮气保护下，对乙酰氨基苯酚在碱I的作用下，与碘甲烷‑13C在溶剂I中反应得混合物I；（2）将步骤（1）得到的混合物I抽滤，滤渣用溶剂II多次洗涤，洗涤液与滤液混合后加碱II溶液中和，分液，收集有机层得到液I；（3）将步骤（2）得到的液体I脱溶得固体I；（4）将步骤（3）得到的固体I用溶剂III重结晶，活性炭脱色，最终得产品。

Description

一种碳-13标记的美沙西汀的合成方法
技术领域
本发明属于同位素标记化合物的合成技术领域，具体涉及一种碳13标记的美沙西汀的合成方法。
背景技术
稳定同位素碳-13标记的呼吸试剂，由于安全性高、简便、无创、灵敏度和特异性强等特点，逐渐取代了放射性试剂，在临床医学的疾病诊断中发挥越来越大的作用，受到国内外医疗行业的青睐。其中，碳-13标记的美沙西汀呼气试验是新近发展的一种安全、简便、特异、定量的肝功能检测方法。该方法能够在细胞器水平及酶分子学水平检测肝细胞功能,包括肝细胞结构、数量、细胞状态、功能及代偿情况，从而有效地评价慢性肝病的肝细胞损伤及肝功能储备。
发明内容
本发明的目的在于提供一种碳-13标记的美沙西汀的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种碳13标记的美沙西汀的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）氮气保护下，对乙酰氨基苯酚在碱I的作用下，与碘甲烷-13C在溶剂I中反应得混合物I；
（2）将步骤（1）得到的混合物I抽滤，滤渣用溶剂II多次洗涤，洗涤液与滤液混合后加碱II溶液中和，分液，收集有机层得到液体I；
（3）将步骤（2）得到的液体I脱溶得固体I；
（4）将步骤（3）得到的固体I用溶剂III重结晶，活性炭脱色，最终得产品。
进一步，所述步骤（1）碱I、对乙酰氨基苯酚、碘甲烷-13C的摩尔比为5~9:3~5:3~4。
进一步，所述步骤（1）中溶剂I选自乙腈、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、三氯甲烷、二氯甲烷和四氯甲烷。
进一步，所述步骤（1）中碱I为无机碱或有机碱，选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；甲醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，丁基锂，苯基锂。
进一步，所述步骤（1）中反应温度为10-50℃。
进一步，所述步骤（1）中，反应时间为20-60h。
进一步，所述步骤（2）中溶剂II选自乙腈、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、三氯甲烷、二氯甲烷和四氯甲烷。
进一步，所述步骤（2）所用的碱II是无机碱或有机碱，选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；甲醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，丁基锂，苯基锂。
进一步，所述步骤（4）中所用溶剂III选自水、苯、甲苯、异丙醇、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺及二甲亚砜。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
在100mL两口烧瓶中，通氮气条件下迅速加入1g碘甲烷-13C、1.41g对乙酰氨基苯酚、2.58g碳酸钾、25ml乙腈。加完之后保持氮气接通，25℃搅拌反应40小时。反应结束后，滤去沉淀，沉淀用乙酸乙酯冲洗，洗液和滤液混合后加氢氧化钠中和搅拌0.5h，分液，将收集的有机层脱溶，干燥，环己烷重结晶，活性炭除色，即得产物。产率91%。纯度99%。同位素纯度99%。
实施例2
在100mL两口烧瓶中，通氮气条件下迅速加入1g碘甲烷-13C、1.76g对乙酰氨基苯酚、2.90g叔丁醇钾、25ml乙腈。加完之后保持氮气接通，25℃搅拌反应40小时。反应结束后，滤去沉淀，沉淀用乙酸乙酯冲洗，洗液和滤液混合后加氢氧化钠中和搅拌0.5h，分液，将收集的有机层脱溶，干燥，环己烷重结晶，活性炭除色，即得产物。产率89%。纯度99%。同位素纯度99%。
实施例3
过程同实例1，原料加入量改为1g碘甲烷-13C、1.06g对乙酰氨基苯酚、2.58g。产率78%。纯度99%。同位素纯度99%。
实施例4
过程同实例1，原料加入量改为1g碘甲烷-13C、1.41g对乙酰氨基苯酚、2.35叔丁醇钾g。产率88%。纯度99%。同位素纯度99%。
实施例5
过程同实例1，原料加入量改为1g碘甲烷-13C、1.41g对乙酰氨基苯酚、2.22g碳酸钠。产率79%。纯度99%。同位素纯度99%。
实施例5
过程同实例1，反应温度改为45℃。产率90%。纯度99%。同位素纯度99%。
实施例6
过程同实例1，反应时间改为25小时。产率65%。纯度85%。同位素纯度99%。
实施例7
过程同实例1，反应时间改为55小时。产率90%。纯度99%。同位素纯度99%。
实施例8
在100mL两口烧瓶中，通氮气条件下迅速加入1g碘甲烷-13C、1.41g对乙酰氨基苯酚、2.58g碳酸钾、25ml乙腈。加完之后保持氮气接通，25℃搅拌反应40小时。反应结束后，滤去沉淀，沉淀用乙腈冲洗，洗液和滤液混合后加氢氧化钠中和搅拌0.5h，分液，将收集的有机层脱溶，干燥，环己烷重结晶，活性炭除色，即得产物。产率91%。纯度99%。同位素纯度99%。
实施例9
在100mL两口烧瓶中，通氮气条件下迅速加入1g碘甲烷-13C、1.41g对乙酰氨基苯酚、2.58g碳酸钾、25ml乙腈。加完之后保持氮气接通，25℃搅拌反应40小时。反应结束后，滤去沉淀，沉淀用乙腈冲洗，洗液和滤液混合后加氢氧化钠中和搅拌0.5h，分液，将收集的有机层脱溶，干燥，异丙醇重结晶，活性炭除色，即得产物。产率86%。纯度99%。同位素纯度99%。
实施例10
过程同实例8，反应结束后，重结晶溶剂换为苯。 产率89%。纯度99%。同位素纯度99%。
实施例11
过程同实例8，反应结束后，中和碱换为三乙胺。产率90%。纯度99%。同位素纯度99%。
以上对本发明进行了详细地说明，显然，只要实质上没有脱离本发明的发明点及效果、对本领域的技术人员来说是显而易见的变形，也均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种碳-13标记的美沙西汀的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）氮气保护下，对乙酰氨基苯酚在碱I的作用下，与碘甲烷-13C在溶剂I中反应得混合物I；
（2）将步骤（1）得到的混合物I抽滤，滤渣用溶剂II多次洗涤，洗涤液与滤液混合后加碱II溶液中和，分液，收集有机层得到液体I；
（3）将步骤（2）得到的液体I脱溶得固体I；
（4）将步骤（3）得到的固体I用溶剂III重结晶，活性炭脱色，最终得产品。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中碱I、对乙酰氨基苯酚、碘甲烷-13C的摩尔比为5~9:3~5:3~4。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中溶剂I选自乙腈、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、三氯甲烷、二氯甲烷和四氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中碱I为无机碱或有机碱，选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；甲醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，丁基锂，苯基锂。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中反应温度为10-50℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，反应时间为20-60h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中溶剂II选自乙腈、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、三氯甲烷、二氯甲烷和四氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中所用的碱II是无机碱或有机碱，选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；甲醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，丁基锂，苯基锂。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中所用溶剂III选自水、苯、甲苯、异丙醇、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺及二甲亚砜。
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