CN115073252B - 13c美沙西汀及13c非那西汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学药物制备技术领域，具体公开了一种产物纯度和丰度较高的13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法，包括将氧羰酰‑4‑羟基苯胺与含13C的醇类标记试剂按预定比例加入反应溶剂，形成反应体系，并向反应体系中加入光延反应试剂进行光延反应；对光延反应后的剩余物进行一次淬灭，萃取一次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩物提纯得到中间体化合物；采用三氟乙酸脱除中间体化合物氨基上的叔丁氧羰基保护基，对反应后的物料进行减压浓缩；将减压浓缩产物、三乙胺和乙酰氯溶于溶剂中反应，之后进行二次淬灭；萃取二次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩产物结晶获得含13C的检测底物。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物制备技术领域，特别是涉及一种13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法。
背景技术
肝脏是人体最重要的代谢器官之一，担负着代谢、解毒等多项重要的生化功能，肝脏功能检测有重要的临床意义。鉴于13C尿素呼气检测幽门螺杆菌技术的成熟，通过借鉴幽门螺杆菌的检测方法，将13C标记试剂呼气试验应用到肝功能检测成为当前检测肝功能以及其他肝脏病变的有效方法。13C美沙西汀是一种最具临床应用潜力的标记底物，目前，主要采用13C甲醇和13C碘甲烷作为标记原料来合成13C美沙西汀，其中，13C碘甲烷合成13C美沙西汀成本较高，不利于呼气检测的研究和推广，因此，采用13C甲醇来合成13C美沙西汀对于市场推广有着重要的意义。13C美沙西汀与13C非那西汀结构近似，常采用近似的合成方法及设备制取，以降低药物的生产成本。然而，传统合成方法制得的13C美沙西汀或13C非那西汀的纯度和丰度不足，难以满足肝功检测呼气试验的要求，从而使得肝功检测结果的可靠性较差。
发明内容
基于此，有必要针对传统方法合成的13C美沙西汀或13C非那西汀的纯度和丰度不足的技术问题，提供一种产物纯度和丰度较高的13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法。
一种13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
S1：将氧羰酰-4-羟基苯胺与含13C的醇类标记试剂按照预定比例加入反应溶剂中，形成反应体系，并向反应体系中加入光延反应试剂进行光延反应；
S2：对光延反应后的剩余物进行一次淬灭，萃取一次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩物提纯得到中间体化合物；
S3：采用三氟乙酸脱除中间体化合物的氨基上的叔丁氧羰基保护基，对反应后的物料进行减压浓缩；
S4：将减压浓缩产物、三乙胺和乙酰氯溶于溶剂中反应，之后进行二次淬灭；
S5：萃取二次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩产物结晶获得含13C的检测底物。
在其中一个实施例中，含13C的检测底物为13C美沙西汀，含13C的醇类标记试剂为含13C的甲醇。
在其中一个实施例中，含13C的检测底物为13C非那西汀，含13C的醇类标记试剂为含13C的乙醇。
在其中一个实施例中，光延反应试剂包括活性试剂与氧接受体，活性试剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、氮,氮-二甲基甲酰胺、氮, 氮, 氮’, 氮’-四甲基偶氮二甲酰胺或偶氮二甲酸二哌啶中的一种；氧接受体为三苯基膦、三丁基膦或三甲基膦中的一种。
在其中一个实施例中，步骤S2中采用柱层析法对浓缩物提纯。
在其中一个实施例中，活性试剂在0℃条件下添加至反应体系。
在其中一个实施例中，一次淬灭的淬灭剂为饱和碳酸钠水溶液，二次淬灭的淬灭剂为饱和氯化铵水溶液。
在其中一个实施例中，步骤S2中，柱层析作业采用的洗脱剂由乙酸乙酯与正己烷组成。
在其中一个实施例中，含13C的检测底物由浓缩产物在乙醇中重结晶制得。
在其中一个实施例中，步骤S1中的反应溶剂可以为乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯或苯中的任一种。
实施本发明的13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法，以氧羰酰-4-羟基苯胺和含13C的醇类标记试剂作为反应原料进行光延反应，活化含13C的醇类标记试剂的碳氧键，使得醇类标记试剂上的碳氧键断裂，如此13C甲基与氧羰酰-4-羟基苯胺结合，得到含有13C的中间体化合物，得到中间体化合物后，通过三氟乙酸脱除中间体的叔丁氧羰基保护基，随后采用乙酰氯保护裸露的氨基，即得到13C美沙西汀或其类似物，通过上述方法，克服了含13C的醇类标记试剂的碳氧键活性较差的问题，显著提高了13C美沙西汀及13C非那西汀的合成收率、产品纯度以及丰度，13C美沙西汀及13C非那西汀的产品纯度均大于99%，标记位置的13C丰度均大于99%，合成的13C美沙西汀及13C非那西汀在纯度和丰度方面均满足检测要求，是进行呼气试验理想的样品。
附图说明
图1为本发明的一实施例中13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法的流程图；
图2为本发明的实施例1中反应产物13C美沙西汀的高效液相色谱图；
图3为本发明的实施例1中13C美沙西汀的核磁共振氢谱；
图4为本发明的实施例2中反应产物13C非那西汀的高效液相色谱图；
图5为本发明的实施例2中13C非那西汀的核磁共振氢谱。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
请参阅图1，本发明公开了一种产物纯度和丰度较高的13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
S1：将氧羰酰-4-羟基苯胺与含13C的醇类标记试剂按照预定比例加入反应溶剂中，形成反应体系，并向反应体系中加入光延反应试剂进行光延反应；
S2：对光延反应后的剩余物进行一次淬灭，萃取一次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩物提纯得到中间体化合物；
S3：采用三氟乙酸脱除中间体化合物的氨基上的叔丁氧羰基保护基，对反应后的物料进行减压浓缩；
S4：将减压浓缩产物、三乙胺和乙酰氯溶于溶剂中反应，之后进行二次淬灭；
S5：萃取二次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩产物结晶获得含13C的检测底物。
实施本发明的13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法，以氧羰酰-4-羟基苯胺和含13C的醇类标记试剂作为反应原料进行光延反应，活化含13C的醇类标记试剂的碳氧键，使得醇类标记试剂上的碳氧键断裂，如此13C甲基与氧羰酰-4-羟基苯胺结合，得到含有13C的中间体化合物，得到中间体化合物后，通过三氟乙酸脱除中间体的叔丁氧羰基保护基，随后采用乙酰氯保护裸露的氨基，即得到13C美沙西汀或其类似物，通过上述方法，克服了含13C的醇类标记试剂的碳氧键活性较差的问题，显著提高了13C美沙西汀及13C非那西汀的合成收率、产品纯度以及丰度，13C美沙西汀及13C非那西汀的产品纯度均大于99%，标记位置的13C丰度均大于99%，合成的13C美沙西汀及13C非那西汀在纯度和丰度方面均满足检测要求，是进行呼气试验理想的样品。
具体的，本发明的含有13C的检测底物可以为13C美沙西汀或13C美沙西汀的类似物13C非那西汀，其中13C美沙西汀的化学结构式为：
13C非那西汀的化学结构式为：
以下分别对含有13C的检测底物为13C美沙西汀或13C非那西汀两种情况的合成方法进行描述。
实施例1
S1：将氧羰酰-4-羟基苯胺与含13C的醇类标记试剂按照预定比例加入反应溶剂中，形成反应体系，并向反应体系中加入光延反应试剂进行光延反应。
一实施例中，采用的光延反应试剂包括活性试剂与氧接受体，活性试剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、氮,氮-二甲基甲酰胺、氮, 氮, 氮’, 氮’-四甲基偶氮二甲酰胺或偶氮二甲酸二哌啶中的一种；氧接受体为三苯基膦、三丁基膦或三甲基膦中的一种。优选的，活性试剂采用偶氮二甲酸二异丙酯，氧接受体采用三苯基膦，在光延反应试剂向反应体系添加的过程中，是先将三苯基膦加入反应体系，随后在0℃条件下将活性试剂偶氮二甲酸二异丙酯缓慢加入反应体系。
需要说明的是，本实施例的总反应式如下：
传统的13C美沙西汀合成方法采用对乙酰氨基酚、甲醇-13C为原料，通过光延反应得到13C美沙西汀，由于13C美沙西汀与反应的副产物三苯基氧化膦极性接近，二者的分离过程较为困难，不适合进行放大研究。本实施例中，将反应原料对乙酰氨基酚更换为极性更小的氧羰酰-4-羟基苯胺，这样，通过光延反应得到的中间体可以很容易的与副产物三苯基氧化膦分离，这样，在后续反应中，可以通过三氟乙酸脱除叔丁氧羰基，在碱性条件下对氨基乙酰化即可得到13C美沙西汀，该合成方法可适用于放大研究，操作较为简单。
具体的，取1L圆底烧瓶作为反应器，在圆底烧瓶中加入400ml乙腈溶剂，随后依次加入41.8 g氧羰酰-4-羟基苯胺、8.1 ml含13C的甲醇和62.8 g三苯基膦，使上述组分在乙腈溶剂中充分溶解，形成反应体系。随后将反应体系冷却至0℃，并缓慢向反应体系中添加44.0 mL偶氮二甲酸二异丙酯，在室温下对混合液搅拌4h，使得氧羰酰-4-羟基苯胺与含13C的甲醇（简称甲醇-13C）在乙腈、三苯基膦以及偶氮二甲酸二异丙酯的环境下发生光延反应。反应式如下：
即在光延反应试剂的作用下，甲醇-13C上的碳氧键被活化同时发生断裂，氧羰酰-4-羟基苯胺氢氧键也发生断裂，从而使得带有13C的短链与失去氢原子后的氧羰酰-4-羟基苯胺结合，从而将用于标记的13C甲基引入到氧羰酰-4-羟基苯胺中。
进一步的，本实施例中给出了光延反应制取中间体的反应机理如下：
结合上述键位取代过程我们可以看到：
即氧接受体三苯基膦在于活性试剂偶氮二甲酸二异丙酯接触时，偶氮二甲酸二异丙酯的氮氮双键断裂打开形成氮氮单键，三苯基膦同时与偶氮二甲酸二异丙酯的断裂部分结合，并对外显示电荷，随后带电结合物与氧羰酰-4-羟基苯胺作用并使得氧羰酰-4-羟基苯胺活化，氧羰酰-4-羟基苯胺失去氢原子，与此同时，带电结合物与氧羰酰-4-羟基苯胺活化作用的另一产物与甲醇-13C结合，并对甲醇-13C产生活化作用，使得甲醇-13C的碳氧键断裂，如此，碳氧键断裂后的甲醇-13C短链与失去氢原子后的氧羰酰-4-羟基苯胺结合，即得到中间体化合物。
在步骤S1中，反应溶剂还可以是四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯或苯中的任一种。
S2：对光延反应后的剩余物进行一次淬灭，萃取一次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩物提纯得到中间体化合物。
具体的，光延反应结束后，采用100mL饱和碳酸钠水溶液对光延反应产物进行淬灭。随后采用500mL乙酸乙酯作为萃取剂对一次淬灭后的溶液萃取2次，合并有机相。有机相使用50mL饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤后进行减压浓缩。减压浓缩后，采用柱层析法对浓缩物提纯，柱层析色谱采用200-300目反应料，洗脱剂采用配比为1:4的乙酸乙酯与正己烷。柱层析色谱纯化后，真空干燥得到白色固体31.2g，即为中间体化合物，此过程主要用于提高中间体化合物的产量和浓度。
S3：采用三氟乙酸脱除中间体化合物的氨基上的叔丁氧羰基保护基，对反应后的物料进行减压浓缩，即进行中间体化合物的官能团转化作业。
S4：将减压浓缩产物、三乙胺和乙酰氯溶于溶剂中反应，之后进行二次淬灭。
在该过程中，三氟乙酸与中间体化合物反应，使得中间体化合物上的叔丁氧羰基断裂，使得中间体化合物的氨基裸露出来，以便氨基与乙酰氯结合。
其反应机理如下：
具体的，在三氟乙酸添加至中间体化合物时，中间体化合物上与氨基连接的保护基断裂，从而使得中间体化合物的氨基裸露出来，随后乙酰氯与中间体化合物的氨基结合，从而获得13C美沙西汀。
S5：萃取二次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩产物结晶获得含13C的检测底物。
具体的，反应液用乙酸乙酯1L萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤、旋干溶剂后用乙醇重结晶，得到固体13C美沙西汀21g。
采用上述方法合成的13C美沙西汀合成收率为63%、产品纯度大于99%，标记位置碳-13的丰度大于99%。请参阅图2，图2示出了反应产物的高效液相色谱图，柱层析参数为Agilent C18反相柱为250X4.6mm，5μm，液体流速为0.8 mL/min，检测波长为249nm，进样量为10μL，柱温为25℃，流动相由1:1的甲醇与水组成。请参阅图3，图3示出了13C美沙西汀的核磁共振氢谱，根据该氢谱可以判断氢原子的化学环境种类，进而判断本实施例的13C的标记位置。
需要说明的是，在本实施例中，反应原料甲醇-13C和氧羰酰-4-羟基苯胺的比例为1：1~1.3；反应原料甲醇-13C和三苯基膦的比例为1：1.1~1.5；反应原料甲醇-13C和偶氮二甲酸二异丙酯的比例为1：1.1~1.5。根据实际需要，还可以将反应原料氧羰酰-4-羟基苯胺可替换为其他类型氨基被保护的4-羟基苯胺，如：苄基N-(4-羟基苯基)-氨基甲酸酯、对苄氨基苯酚、4-(对甲氧苄基氨基)苯酚等。
实施例2
实施例2与实施例1的区别主要在于，在进行光延反应时添加的反应原料不同，将实施例1的甲醇-13C替换为乙醇-13C。本实施例中，根据实施例1的配比减少了各物料的添加量。
具体的，在光延反应阶段，将40 mL乙腈加至100 mL圆底烧瓶中，再依次加入4.18g氧羰酰-4-羟基苯胺、0.81 ml乙醇-[1-13C]和6.28 g三苯基膦冷却至0℃。将4.40 mL偶氮二甲酸二异丙酯缓慢加入反应体系，随后在室温条件下搅拌4 h。体系用20mL饱和碳酸钠水溶液淬灭，用200mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相使用30mL饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。剩余物用柱层析色谱（200-300目，洗脱剂为乙酸乙酯：正己烷=1:4）纯化，真空干燥后得到白色固体2.99g，即为中间体化合物。在此条件下，光延反应的反应式如下：
在结合实施例1的键位取代反应机理的基础上可以知道，在光延反应试剂的作用下，乙醇-13C上的碳氧键被活化同时发生断裂，氧羰酰-4-羟基苯胺氢氧键也发生断裂，从而使得带有13C的短链与失去氢原子后的氧羰酰-4-羟基苯胺结合，从而将用于标记的13C甲基引入到氧羰酰-4-羟基苯胺中，为13C非那西汀的制取提供初级原料。
在官能团转化阶段，将中间体化合物溶于40mL二氯甲烷中，冷却至0℃，向反应体系中加入10mL三氟乙酸。室温搅拌3 h，减压蒸馏除去体系中的溶剂和三氟乙酸。随后将浓缩物溶于40mL二氯甲烷中，冷却至0℃，向反应体系中依次加入4.16ml三乙胺、1.78ml乙酰氯，室温反应1.5小时。使用10mL饱和氯化铵淬灭；反应液用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤、旋干溶剂后用乙醇重结晶，得到固体13C非那西汀2.2g。结合实施例1的官能团转化过程，本实施例的官能团转化反应如下：
即，由三氟乙酸脱除中间体的叔丁氧羰基保护基，随后采用乙酰氯保护裸露的氨基，即得到13C非那西汀，具体可参阅实施例1中13C美沙西汀的制取过程和反应机理。采用上述方法合成的13C非那西汀合成收率为67%、产品纯度大于99%，标记位置碳-13的丰度大于99%。请参阅图4，图4示出了反应产物的高效液相色谱图，柱层析参数为Agilent C18反相柱为250X4.6mm，5μm，液体流速为0.8 mL/min，检测波长为249nm，进样量为10μL，柱温为25℃，流动相由1:1的甲醇与水组成。请参阅图5，图5示出了13C非那西汀的核磁共振氢谱，根据该氢谱可以判断氢原子的化学环境种类，进而判断本实施例的13C的标记位置。
需要进一步说明的是，在实际生产中，还可根据光延反应与官能团转化作业的结合来制取13C对甲氧基苯甲酸，由于13C对甲氧基苯甲酸的分子结构与13C美沙西汀和13C非那西汀相差较大，因此，光延反应的原料与后二者略有区别，且官能团转化过程采用的试剂也不同。具体的，在光延反应阶段，将40 mL乙腈加至100 mL圆底烧瓶中，再依次加入3.04 g尼泊金甲酯、0.81 ml甲醇-13C和6.28 g三苯基膦冷却至0℃。将4.40 mL偶氮二甲酸二异丙酯缓慢加入反应体系，随后在室温条件下搅拌4 h。体系用20mL饱和碳酸钠水溶液淬灭，用80mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相使用30mL饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。剩余物用柱层析色谱（200-300目，洗脱剂为乙酸乙酯：正己烷=1:8）纯化，真空干燥后得到白色固体2.65g，即为中间体化合物。
在官能团转化阶段，将2.65g中间体化合物溶于40ml乙腈/水中，冷却至0℃，加入1.60 g氢氧化钠。室温反应12 h，冷却至0℃，使用6 mol/L的盐酸酸化至体系PH值为1。使用100 mL乙酸乙酯萃取反应液3次，有机相使用30 mL饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。浓缩后的固体用80℃的乙醇溶解，然后冷却至2-8℃结晶。过滤干燥后即可得到产品13C对甲氧基苯甲酸2.26 g。光延反应阶段和官能团转化阶段的原理可参阅13C美沙西汀和13C非那西汀的制取过程。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (6)
1.一种13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将氧羰酰-4-羟基苯胺与含13C的醇类标记试剂按照预定比例加入反应溶剂中，形成反应体系，并向反应体系中加入光延反应试剂进行光延反应；
步骤S1中的反应溶剂可以为乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯或苯中的任一种；
光延反应试剂包括活性试剂与氧接受体，活性试剂采用偶氮二甲酸二异丙酯，氧接受体采用三苯基膦；
S2：对光延反应后的剩余物进行一次淬灭，萃取一次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩物提纯得到中间体化合物；
S3：采用三氟乙酸脱除中间体化合物的氨基上的叔丁氧羰基保护基，对反应后的物料进行减压浓缩；
S4：将减压浓缩产物、三乙胺和乙酰氯溶于溶剂中反应，之后进行二次淬灭；
S5：萃取二次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩产物结晶获得含13C的检测底物；
含13C的检测底物为13C美沙西汀，含13C的醇类标记试剂为含13C的甲醇；或，含13C的检测底物为13C非那西汀，含13C的醇类标记试剂为含13C的乙醇。
2.根据权利要求1所述的13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法，其特征在于，步骤S2中采用柱层析法对浓缩物提纯。
3.根据权利要求2所述的13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法，其特征在于，活性试剂在0℃条件下添加至反应体系。
4.根据权利要求3所述的13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法，其特征在于，一次淬灭的淬灭剂为饱和碳酸钠水溶液，二次淬灭的淬灭剂为饱和氯化铵水溶液。
5.根据权利要求4所述的13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法，其特征在于，步骤S2中，柱层析作业采用的洗脱剂由乙酸乙酯与正己烷组成。
6.根据权利要求5所述的13C美沙西汀及13C非那西汀的合成方法，其特征在于，含13C的检测底物由浓缩产物在乙醇中重结晶制得。
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| GR01 | Patent grant | ||
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