CN105237431A - 一种非那西汀的制备与结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非那西汀的制备与结晶方法，属于化工领域。本发明中对乙氧基苯胺在水中与酸反应生成对乙氧基苯胺盐，对乙氧基苯胺盐与酸酐在缓冲溶液体系中反应，反应完毕，向反应液中加入水和有机溶剂的混合液，搅拌即可获得非那西汀的结晶。产品收率高，两步反应总收率在92%以上；产品为结晶性固体，稳定性好，纯度高，在99%以上；反应时间短，反应条件温和；产品分离操作简单，反应结束后可直接过滤分离，大大缩短了批生产周期。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种非那西汀的制备与结晶方法。
背景技术
非那西汀的结构式为：
非那西丁由Morse于1878年最先合成，1887年在美国上市，是市场上第一个合成解热镇痛药，常用于治疗头痛、发热、神经痛等．非那西丁主要用于和阿司匹林及咖啡因配伍，制成复方制剂APC，用于解热镇痛，治疗伤风感冒．非那西丁的解热镇痛作用与“乙酰水杨酸”相似，主要用作解热镇痛药，作用缓慢而持久，对治疗头痛、神经痛、关节痛和发热等都有较好疗效，但抗风湿、消炎作用较弱。非那西丁还是重要的有机合成原料及药物中间体，在有机合成及药品生产和新药开发上具有重要意义．随着国内市场阿莫西林市场的不断扩大，非那西汀的需求也将不断增加。
根据文献报道，非那西汀合成工艺大致以下几种：
1.美国专利US2010/291533和US2010/210647报道的合成路线如下：
该路线以对乙氧基苯胺和TEA在二氯甲烷中溶解，滴加乙酸酐，室温反应1小时，加入1-N盐酸，然后醋酸乙酯提取，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并结晶，得非那西汀。
该路线生产周期虽短，但产生含盐废水难处理，且收率偏低。近期类似的报道有TettahedronLetter;vol.46;nb.11;(2005);p1901-1903、GreenChemistry;vol.15;nb.12;(2013);p.3289-3294及WO2009/82152、WO2009/25477且收率偏低。
2.美国专利US2005/27120报道的合成路线如下：
该路线以对乙氧基苯胺和醋酸乙酯为起始原料，乙二醇为溶剂，在催化剂甲醇钠催化下102~106℃反应3小时，然后130℃反应7小时，反应结束后用水析晶，得黑色晶体非那西汀。
该路线反应温度高，时间长，需易燃试剂甲醇钠催化，且收率低。
3.PharmaceuticalChemistryJourmal;vol.36;nb.6;(2006);p.324-326所发表的路线：
该路线1-乙氧基-4-硝基-苯与乙酸酐为起始原料，经加氢、乙酰化、离子交换、结晶得非那西汀。
该路线需要加氢，离子交换树脂，操作繁琐，收率偏低。
4.北华大学学报（自然科学版）Vol.13No.3;June2002所报道合成路线如下：
该路线以对乙氧基苯胺与盐酸作用，再与乙酸酐反应产生非那西汀粗品，非那西汀粗品采用水精制提纯得精品。
该线路乙酸酐过量多，副产物乙酸在水中难回收，能耗高，且收率偏低。
5.JourmalofMedicalChemistry;Vol.27;nb.3;(1984);p347-357与科技向导2012年第27期P43报道的路线如下：
该路线将对氨基苯酚悬浮与水中，加入乙酸酐回流反应，反应结束然后冷却结晶、过滤、水洗、干燥得对乙酰氨基苯酚，然后与溴乙烷反应合成非那西汀。
该线路用到价格较贵、易燃有毒的试剂溴乙烷，对环境有污染，不利于人体健康。
6.ChemicalandpharmaceuticalBulletin;Vol.44,nb.6;(1996);p.1258-1260有如下报道：
该路线以对乙氧基苯胺与乙酰氯为起始原料，苯作为溶剂，在氩气保护下5℃反应10min,结晶离心得非那西汀。
该路线用到苯，毒性大，对环境有污染，不利于人体健康，同时乙酰氯与対氧基苯胺反应剧烈，不易控制。
7.SyntheticCommunications;Vol.38;nb.17;(2008);p.2929-2940
该路线以对乙氧基苯胺与乙酸、水合肼为起始原料，回流反应，反应结束，用碳酸氢钠水液中和，氯仿萃取，有机相水洗、干燥、浓缩、结晶得非那西汀。
该路线用到高毒性的水合肼，操作繁琐，对环境有污染，不利于人体健康。
发明内容
为了弥补以上不足，克服工艺繁琐、产物品质差、收率低、合成周期长、需要昂贵溴化物及高危操作等缺陷，本发明提供了一种非那西汀的制备与结晶方法。
本发明的技术方案为：
一种非那西汀的制备与结晶方法，包括步骤：
1）将对乙氧基苯胺加入至纯化水中，然后加入酸，酸与对乙氧基苯胺在水中充分反应，得澄清溶液，即，对乙氧基苯胺盐的水溶液；
2）向步骤1）所得澄清溶液中滴加醋酸酐，同时加入缓冲盐控制体系pH为4-5，醋酸酐与对乙氧基苯胺盐在60-120℃下反应1-10小时，反应完毕后加入水和有机溶剂的混合液，搅拌结晶，得非那西汀晶体；
其中，对乙氧基苯胺与醋酸酐的摩尔比为1:0.25-2.5；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、四氢呋喃、丙酮、DMF、DMAC、二氧六环中的一种或任意多种的混合物；反应完毕后加入的水与有机溶剂的体积比为1:1.5-1:6。
作为优选方案，步骤1）中对乙氧基苯胺与酸的摩尔比为1:0.5-5.0。
作为优选方案，步骤1）中所用酸为硫酸、亚硫酸、磷酸、氢硫酸、碳酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、草酸、醋酸中的一种或多种。
作为优选方案，步骤1）反应温度为-10-60℃，反应时间为0.5-2小时。
作为优选方案，步骤2）中所述缓冲盐为醋酸钾、醋酸钡、醋酸铵、醋酸锌、醋酸锰、醋酸铝、醋酸钙的一种或多种。
作为优选方案，步骤2）中所述缓冲盐为醋酸钾、醋酸铵、醋酸钙的一种或多种。
作为优选方案，步骤2）反应温度为90-105℃。
作为优选方案，步骤2）对乙氧基苯胺与醋酸酐的摩尔比为1:1.05-1.3。
作为优选方案，步骤1）中，对乙氧基苯胺与纯化水的质量比为1:8-1:12。
作为优选方案，步骤2）反应完毕，降温至40-60℃后，加入水和有机溶剂的混合液。
本发明的有益效果为：
1、产品收率高，两步反应总收率在92%以上。
2、产品为结晶性固体，稳定性好，纯度高，在99%以上。
3、反应时间短，反应条件温和。
4、产品分离操作简单，反应结束后可直接过滤分离，大大缩短了批生产周期。
附图说明
图1为本发明实施例1所得非那西汀的高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例1
非那西汀的制备与结晶方法，包括步骤：
1）对乙氧基苯胺硫酸盐的制备
向500L反应釜中抽入纯化水210L，加入对乙氧基苯胺20.6kg，控温15~20℃，加入硫酸16.1kg，控温15~20℃，搅拌反应1小时后，得澄清对乙氧基苯胺硫酸硫酸盐溶液。
2）非那西汀的制备
将对乙氧基苯胺硫酸盐溶液加热升温，控温95~100℃，滴加入醋酸酐17.6kg，同时加入醋酸钾缓冲盐控制pH4~5，控温95~100℃搅拌反应6小时，反应结束，降温到50℃，慢慢加入水35L和异丙醇105L的混合液，室温搅拌反应1小时，离心烘干得结晶性非那西汀25.6kg，收率95.0%，纯度99.3%。
本实施例所得非那西汀的液相色谱图如图1所示，说明本发明所得非那西汀的纯度非常高。
实施例2
非那西汀的制备与结晶方法，包括步骤：
1）对乙氧基苯胺磷酸盐的制备
向500L反应釜中抽入纯化水225L，加入对乙氧基苯胺20.6kg，控温15~20℃，加入磷酸16.3kg，控温15~20℃，搅拌反应1小时后，得澄清对乙氧基苯胺磷酸盐溶液。
2）非那西汀的制备
将对乙氧基苯胺磷酸盐溶液加热升温，控温95~100℃，滴加入醋酸酐17.6kg，同时加入醋酸铵缓冲盐控制PH4~5，控温95~100℃搅拌反应6小时，反应结束，降温到50℃，慢慢加入水35L和异丙醇105L的混合液，室温搅拌反应1小时，离心烘干得结晶性非那西汀25.7kg，收率95.5%，纯度99.2%。
实施例3
非那西汀的制备与结晶方法，包括步骤：
1）对乙氧基苯胺溴化盐的制备
向500L反应釜中抽入纯化水180L，加入对乙氧基苯胺20.6kg，控温30~35℃，加入氢溴酸24.3kg，控温30~35℃，搅拌反应40min后，得澄清对乙氧基苯胺溴化盐溶液。
2）非那西汀的制备
将对乙氧基苯胺磷酸盐溶液加热升温，控温90~93℃，滴加入醋酸酐18.52kg，同时加入醋酸钙缓冲盐控制PH4~5，控温90~93℃搅拌反应6.5小时，反应结束，降温到45℃，慢慢加入水30L和乙醇120L的混合液，室温搅拌反应1小时，离心烘干得结晶性非那西汀25.5kg，收率94.7%，纯度99.1%。
实施例4
非那西汀的制备与结晶方法，包括步骤：
1）对乙氧基苯胺醋酸盐的制备
向500L反应釜中抽入纯化水200L，加入对乙氧基苯胺20.6kg，控温40℃，加入醋酸27.02kg，控温40℃，搅拌反应1.2小时后，得澄清对乙氧基苯胺醋酸盐溶液。
2）非那西汀的制备
将对乙氧基苯胺醋酸盐溶液加热升温，控温102℃，滴加入醋酸酐16.67kg，同时加入醋酸钡缓冲盐控制PH4~5，控温102℃搅拌反应5小时，反应结束，降温到55℃，慢慢加入水60L和正丙醇90L的混合液，室温搅拌反应1小时，离心烘干得结晶性非那西汀25.45kg，收率94.6%，纯度99.1%。
Claims (10)
1.一种非那西汀的制备与结晶方法，其特征在于，包括步骤：
1）将对乙氧基苯胺加入至纯化水中，然后加入酸，酸与对乙氧基苯胺在水中充分反应，得澄清溶液，即，对乙氧基苯胺盐的水溶液；
2）向步骤1）所得澄清溶液中滴加醋酸酐，同时加入缓冲盐控制体系pH为4-5，醋酸酐与对乙氧基苯胺盐在60-120℃下反应1-10小时，反应完毕后加入水和有机溶剂的混合液，搅拌结晶，得非那西汀晶体；
其中，对乙氧基苯胺与醋酸酐的摩尔比为1:0.25-2.5；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、四氢呋喃、丙酮、DMF、DMAC、二氧六环中的一种或任意多种的混合物；反应完毕后加入的水与有机溶剂的体积比为1:1.5-1:6。
2.如权利要求1所述非那西汀的制备与结晶方法，其特征在于：步骤1）中对乙氧基苯胺与酸的摩尔比为1:0.5-5.0。
3.如权利要求1或2所述非那西汀的制备与结晶方法，其特征在于：步骤1）中所用酸为硫酸、亚硫酸、磷酸、氢硫酸、碳酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、草酸、醋酸中的一种或多种。
4.如权利要求1所述非那西汀的制备与结晶方法，其特征在于：步骤1）反应温度为-10-60℃，反应时间为0.5-2小时。
5.如权利要求1所述非那西汀的制备与结晶方法，其特征在于：步骤2）中所述缓冲盐为醋酸钾、醋酸钡、醋酸铵、醋酸锌、醋酸锰、醋酸铝、醋酸钙的一种或多种。
6.如权利要求5所述非那西汀的制备与结晶方法，其特征在于：步骤2）中所述缓冲盐为醋酸钾、醋酸铵、醋酸钙的一种或多种。
7.如权利要求1或5所述非那西汀的制备与结晶方法，其特征在于：步骤2）反应温度为90-105℃。
8.如权利要求1所述非那西汀的制备与结晶方法，其特征在于：步骤2）对乙氧基苯胺与醋酸酐的摩尔比为1:1.05-1.3。
9.如权利要求1所述非那西汀的制备与结晶方法，其特征在于：步骤1）对乙氧基苯胺与纯化水的质量比为1:8-1:12。
10.如权利要求1所述非那西汀的制备与结晶方法，其特征在于：步骤2）反应完毕，降温至40-60℃后，加入水和有机溶剂的混合液。
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