CN1475478A - 2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的2－烷酰基－4－烷酰胺基苯酚的制备方法包括以下步骤：第一步，以对氨基苯基烷基醚为原料和酸酐进行酰胺化反应，在溶剂中回流，生成对酰胺基苯基烷基醚；第二步，对酰胺基苯基烷基醚在用量为对酰胺基苯基烷基醚用量的2.0～10当量的无水AlCl3催化下，在卤代烃溶剂中，于室温～150℃温度下，与酰氯发生付－克酰化反应，同时进行脱甲基反应，生成目标产物。该方法操作简便，对设备要求低，副反应少，产品收率高，色泽好，纯度高。

Description

2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的制备方法
                         技术领域
本发明涉及2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的制备方法。
                         背景技术
2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的结构通式(I)如下：
该化合物中最主要的一个化合物是2-乙酰基-4-丁酰胺基苯酚，结构式(II)如下：
2-乙酰基-4-丁酰胺基苯酚是合成优良的β1肾上腺素受体阻断药醋丁洛尔(Acebutolol)结构式(III)的关键中间体。
Figure A0312960000033
现有2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚(I)的合成方法是：第一步，以对氨基苯酚为原料与酸酐进行酰化反应；第二步，对烷酰胺基苯酚与酰氯发生酯化反应；第三步，对烷酰胺基苯酚酯在AlCl3的催化下，进行固相Fries重排反应，生产目标产物。三步总收率57％。该方法的缺点在于：(1)对烷酰胺基苯酚酯的Fries重排反应为固相反应，反应物非常粘稠，操作困难，反应温度、搅拌都很难控制，对设备要求较高。(2)固相Fries重排反应一次投料量少，收率低，粗品颜色深，杂质多，精制困难。(3)生产成本高。
                          发明内容
本发明的目的是提供一种简化操作，对设备要求低，产品收率高，质量好，生产成本低的制备2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的方法。
本发明的制备2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚，具有结构通式(I)，其制备方法包括以下步骤：
Figure A0312960000041
R，R1代表低于四个碳原子的低级烷基
第一步，以对氨基苯基烷基醚为原料和酸酐进行酰胺化反应，在溶剂中回流，生成对酰胺基苯基烷基醚；
第二步，对酰胺基苯基烷基醚在用量为对酰胺基苯基烷基醚用量的2.0～10当量的无水AlCl3催化下，在卤代烃溶剂中，于室温～150℃温度下，与酰氯发生付-克酰化反应，同时进行脱甲基反应，生成目标产物。
具体合成路线如下：
Figure A0312960000042
R，R1代表低于四个碳原子的低级烷基，R2代表CH3，CH2CH3等低级烷烃基。
本发明中，所说的卤代烃溶剂可以是二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1，1-二溴乙烷、1，2-二溴乙烷。第一步反应的溶剂可以采用苯、甲苯、乙酸乙酯等。优选无水AlCl3的用量为对酰胺基苯基烷基醚用量的2～3当量。
本发明的优点如下：第一步反应由于反应物对氨基苯基烷基醚仅有一个反应位点------氨基与酸酐反应，所以该反应较纯粹，副反应少，收率较高，可达98％。第二步反应因为在溶剂中进行，不是进行Fries重排，而是在脱甲基的过程中直接进行付-克酰化反应；整个反应过程搅拌容易，温度易于控制，对设备要求低，反应量大，收率高，产品容易精致，颜色好，纯度高。
                       具体实施方式
实施例1：
4-氨基苯烷基醚(0.2mol)和酸酐(0.21mol)投入100mL乙酸乙酯中，回流搅拌，反应0.5小时。停止反应，减压浓缩回收乙酸乙酯，得到粉红色的液体，缓慢倒入200mL冰水中，析出固体冷冻抽滤，烘干得浅粉红色固体4-烷酰胺基苯烷基醚，无需精制，可直接用于下步反应。
4-酰胺基苯基烷基醚(0.1mol)和酰氯(16mL)投入150mL三氯甲烷中，分批在30分钟内加入无水AlCl3(30g，0.25mol)，回流搅拌，反应2小时。停止反应，倾入250mL冰水和25mL盐酸(35％)的混合物中，静置分层，水相以40mL三氯甲烷萃取两次，合并有机相，用200mL水洗两次，饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得固体。粗产品用乙酸乙酯重结晶两次，得白色或类白色固体2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚。
以下实施例中各化合物合成操作步骤如实施例1，具体反应收率及化合物性状见表1和表2：
                    表1：4-烷酰胺基苯烷基醚
化合物     R             R2       收率     熔点       文献报道熔
编号                               (％)                点
IVa        CH3          CH3      98.2     131-134    130-132
IVb        CH2CH3      CH3      97.8     90-90.5    89-91
IVc        CH2CH2CH3  CH3      97.6     90-93      90-92
IVd        CH3          CH2CH3  98.1     133.5-135  135.6
IVe        CH2CH3      CH2CH3  98.4     118-120.5  118-119
IVf        CH2CH2CH3  CH2CH3  97.9     112-113.5  114-115
                 表2：2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚
化合      R           R1          收率      熔点         文献报
物编号                             (％)                   道熔点
Ia        CH3         CH3         78.3     159-161.5    161-163
Ib        CH3         CH2CH3     79.2     127-129.5    No
Ic        CH3         CH2CH2CH3 73.2     97.5-99.5    100-102
Id        CH2CH3     CH3         76.5     117.5-119    116-120
Ie        CH2CH3     CH2CH3     69.1     123.5-124    125
If        CH2CH3     CH2CH2CH3 75.4     136.5-138    No
Ig        CH2CH2CH3 CH3         80.3     118-119      120-122
Ih        CH2CH2CH3 CH2CH3     83.2     102-104.5    104-105
Ii        CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 74.3     80-81.5      80-82

Claims (4)

1、2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚，具有结构通式(I)，其制备方法包括以下步骤：
Figure A0312960000021
R，R1代表低于四个碳原子的低级烷基
第一步，以对氨基苯基烷基醚为原料和酸酐进行酰胺化反应，在溶剂中回流，生成对酰胺基苯基烷基醚；
第二步，对酰胺基苯基烷基醚在用量为对酰胺基苯基烷基醚用量的2.0～10当量的无水AlCl3催化下，在卤代烃溶剂中，于室温～150℃温度下，与酰氯发生付-克酰化反应，同时进行脱甲基反应，生成目标产物。
2、如权利要求1所述的2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的制备方法，其特征在于所说的卤代烃溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1，1-二溴乙烷、1，2-二溴乙烷。
3、如权利要求1所述的2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的制备方法，其特征在于第一步反应的溶剂为苯、甲苯、乙酸乙酯等。
4、如权利要求1所述的2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的制备方法，其特征在于：无水AlCl3的用量为对酰胺基苯基烷基醚用量的2～3当量。
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