CN102333775A

CN102333775A - 制备二苯乙醇酸去甲托品酯和其盐的方法及其中所用的中间体

Info

Publication number: CN102333775A
Application number: CN2010800095410A
Authority: CN
Inventors: 罗宣德; 刘玉忠; 叶光; 张铭锡
Original assignee: BEIJING MEDIKING BIOHARM CO LTD
Current assignee: BEIJING MEDIKING BIOHARM CO LTD
Priority date: 2010-03-22
Filing date: 2010-03-22
Publication date: 2012-01-25
Also published as: WO2011116491A1; DE112010005112T5

Abstract

本发明公开了制备二苯乙醇酸去甲托品酯及其盐的方法及其中所用的新的中间体和其制备方法。以托品为原料，经与二苯羟乙酰咪唑进行酯交换形成二苯乙醇酸托品酯，再脱甲基而得本发明的产品。本发明具有反应条件温和，操作简便，反应时间短，收率高，环境污染少，成品质量易控，适合于工业化生产的特点。

Description

制备二苯乙醇酸去曱托品酯和其盐的方法及其中所用的中间体技术领域

本发明涉及制备二苯乙醇酸去曱托品酯和其盐的新方法，还涉及该方法中所用的新的中间体。

背景技术

有关二苯乙醇酸去曱托品酯合成已有文献 4艮道。 V. H. Batholde等人 ( Arzneim. - Forsch, 17, 719-726, 1967 )报道了以托品为起始原料，经 cbz 保护，再与 ct-氯 -二苯乙酰氯在吡啶存在下酯化，得到 α-氯-二苯乙酸 -cbz N-去曱托品酯；然后将氯水解成羟基后，再用 10W /C氢化脱保护基，得到二苯乙醇酸去甲托品酯。这一方法的特点是用 Pd-C氢化除去 cbz 来达到去曱基的目的，而酯化所用酰氯要用 PC1₅来制得。其缺点在于所用试剂（PC1₅，吡啶）对环境带来严重的污染，而且工艺中还要把 Alpha氯水解成为羟基，操作极不方便，成本高，产品纯化困难。

近来，许荣森等人 (CN 101003535A, 2007-07-25 )公开了一种改良方法，其收率较高，总收率在 60%左右。该方法从托品开始，用 a-羟基- CC-苯基苯乙酸曱酯进行酯化，用氯曱酸乙酯和 HBr/HAc脱曱基，得到二苯乙醇酸去曱托品酯。但该方法的反应条件太剧烈，难以控制托品酯不被破坏，且中间体溴化物还要通过水解步骤才能得到产物，操作复杂且难于控制，不适于工业化生产。

因此，本领域需要一种制备二苯乙醇酸去曱托品酯和其盐的新方法，该方法操作简便，收率高，对环境污染少，而且成品质量易控，适合于工业化大生产。

发明内容

本发明目的之一是提供一种制备下式（ 1 )的二苯乙醇酸去曱托品酯和其盐的新方法，

该方法具有反应条件温和，操作简便，反应时间短，收率高，环境污染少，成品质量易控，适合于工业化生产的特点。

本发明的目的之二是提供一种制备式（ 1 )的二苯乙醇酸去曱托品酯和其盐的新的中间体和该中间体的制备方法。

本发明的详细描述

本发明方法包括以下步骤：

(A)用下式（2) 的托品

与下式（3) 的二苯羟乙酰咪唑于溶剂中反应

得到下式（4) 的二苯乙醇酸托品酉:

(B)将式（4)化合物与氯曱酸酯反应，得到下式（5) 的中间体，

式中 R代表 d-C₄烷基，卤代 d- C₄烷基或苯基； Hal代表氢，氯或溴；任选地分离式（5) 中间体，然后进行水解或醇解反应，得到式（1)的二苯醇乙酸去曱托品酯；和任选地将式（1 )化合物与酸反应，制得式（1) 化合物的盐。

按照本发明，先才艮据 R. Banholzer等人 (Arzneim. -Forsch, 36 (II), 8, 1161-1166, 1986)描述的方法制备式（4 ) 的二苯乙醇酸托品酯；然后再将其与氯曱酸酯在 0- 100°C下反应，得到式（5) 的中间体，分离该中间体然后进行水解或醇解反应，也可不分离纯化该中间体，直接进行下一步的水解或醇解反应，得到式（1 ) 的二苯醇乙酸去曱托品酯；然后，任选地将式（1 )化合物与一种酸反应，得到其盐。其反应过程如下：

(1) 式（ 2 )的托品和式（ 3 )的二苯羟乙酰咪唑进行酯交换制备式（ 4 )的二苯乙醇酸托品酯的反应在常见的惰性溶剂，优选的惰性溶剂选自丙酮、曱基乙基酮、丁酮、四氢呋喃、二氯乙烷、苯、曱苯、二曱苯和它们的混合物。更优选的惰性溶剂是丙酮、丁酮、四氢呋喃、苯和它们的混合物。反应温度为室温至 11CTC, 优选为室温至 80°C, 更优选为室温至 60°C。反应为 30分钟至 10小时，优选为 2至 6小时。

式（ 4 )的二苯乙醇酸托品酯与氯曱酸酯反应制备式（ 5 )化合物的反应同样在惰性溶剂中进行。所述的惰性溶剂选自：氯仿、二氯.曱烷、 1， 2 -二氯乙烷、苯、曱苯、二曱苯和它们的混合物。其中优选的溶剂为氯仿、二氯曱烷、 1, 2 -二氯乙烷和它们的混合物。

反应的温度为 0-110°C, 优选的反应温度为室温至 60°C。反应时间为 4至 20小时，优选为 10- 15小时。

反应中所用的氯曱酸酯选自：氯曱酸苄酯、氯曱酸乙酯、氯曱酸 1 - 氯乙酯、氯曱酸 1-溴乙酯、氯曱酸丙酯、氯甲酸 1-氯丙酯、氯曱酸 1-溴丙酯、氯曱酸丁酯、氯曱酸 1-氯丁酯、氯曱酸 1-溴丁酯、氯曱酸 2， 2 , 2-三氯乙酯和它们的混合物。优选氯曱酸苄酯、氯曱酸乙酯、氯曱酸 1- 氯乙酯、氯曱酸丙酯、氯曱酸丁酯、氯曱酸 1-氯丙酯和它们的混合物。

反应中氯曱酸酯的用量通常为式（4 )化合物的 1-10当量，优选 1 - 5 当量。

在本发明的一个优选实例中，上述反应制得式（5 ) 的烃氧或代烃氧基羰基去曱托品中间体，不经分离，直接进行水解或醇解反应，制得式 ( 1 )化合物。

水解反应为常规的酸水解反应，所用的酸为常用的有机或无机酸，优选盐酸，硫酸，醋酸，冰醋酸和它们的混合物。更优选浓盐酸，水醋酸和它们的混合物。反应的温度为 10-10(TC，优选室温至 7(TC ; 反应的时间为 5- 20小时，优选 8- 12小时。

醇解反应为常规的醇解反应条件。优选的溶剂是曱醇、乙醇、或它们的混合物或它们与水的混合物。反应温度为 10-85 °C , 优选室温至 60°C ; 反应的时间为 0. 5-8小时，优选 1-4小时。

式（1 )化合物的盐包括与有机酸或无机酸形成的可药用的盐。无机酸的实例包括盐酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸等。有机酸的实例包括乙酸，枸掾酸，拧檬酸，酒石酸，抗坏血酸等。

以上所公开的本发明方法，反应条件温和，反应时间短，反应过程短，操作筒便，收率高，成品易纯化。特别是脱曱基反应，条件极为温和，收率高，成本低，对环境的无污染，非常适用于工业化大生产。

本发明的另一方面还提供了下式（5 ) 的新的中间体

( 5 )

式中 R代表 d-C烷基，卤代 d_C₄烷基或苯基， Ha l代表氢，氯或溴。在本发明式（ 5 )化合物中，特别优选的式（ 5 )化合物是其中 R代表甲基， Ha l代表氢或氯的化合物。

具体实施方式

以下的具体实施例是对本发明的进一步解释，而不是对本发明范围的限制。

实施例 1

二苯乙醇酸托品酯（式 4化合物）的制备：

a)二苯羟乙酰咪唑（式 3化合物）的制备

将羟乙酰咪唑 38. 9g ( 0. 24mol )溶于二氯甲烷 130ml 中，分批加入二苯乙醇酸 54. 8g ( 0. 24mol )，在 15-20。 C搅拌混合，析出结晶后，继续反应 2-5h。过滤，用二氯曱烷洗涤（ 30mlX2 ) ，干燥得二苯羟乙酰咪唑 52g ( 94. 5% ) ， mpl 38-139° C ( dec ) , 经丙酮重结晶后 mpl47-148° C。

b)二苯乙醇酸托品酯（式 4化合物）的制备

将式（ 2 )的托品 14. lg ( 0. Imol )溶于丙酮 60ml中，在回流下，将二苯羟乙酰咪唑（式 3化合物） 27. 8g ( 0. Imol ) ，分批加入上述的溶液中。产物沉淀析出后，继续回流 5h后，冷却到 0° C 过滤，用丙酮洗涤，产物干燥得到式（ 4 ) 的二苯乙醇酸托品酯 31. 73g , (收率 90. 0% ) 。

实施例 2 二苯乙醇酸去曱托品酯（式 1化合物）的制备：

a)将二苯乙醇酸托品酯（式 4化合物） 512g ( 1.46mol ) ，溶于二氯乙烷 5L中，在室温下，搅拌滴加氯曱酸乙酯 1.4L( 0.8kg, 7.3mol, 5eq. )，加毕，回流搅拌 4h，浓缩，得白色固体的 N- (乙氧羰基)去曱托品（式 5 化合物）粗品，定量收率（100%) ，重结晶得纯品（mp.137- 138°C ) 。

Η-匪 R (ARX-400, CDC1₃, δ (ppm): 7.33-7.41 (m, 10H), 5.25-5.28 (t， 1H) , 4.24 (S, 1H) , 4.08—4.12 (m, 4H)， 2.13-2.15 (d, 2H) , 1.68-1.71 (d, 2H)， 1.61-1.63(t, 2H) , 1.23-1.26 (m, 5H) ]。

将上述纯品 lOg ( 0.024mol ) ,加浓盐酸 75ml, 冰醋酸 50ml，在 95-100 °C下，搅拌反应 1 Oh, 浓缩，余物加氯仿 50ml，曱醇 30ml和水 40ml , 搅拌下用浓 NaOH反应把 PH值调到 14。然后搅拌 0.5h，过滤，滤液分层，有机层用水 40ml洗涤，浓缩得余物。加乙腈 15ml搅拌 0.5h后，过滤，用乙腈洗，干燥得白色固体，二苯乙醇酸去甲托品酯（ 1)6.18g,收率 75%， mp 177- 178°C。

b)二苯乙醇酸托品酯（4) 51.2g (0.146mol )，溶于 1， 2-二氯乙烷

500ml中，搅拌下，加入氯曱酸乙酯 140ml ( 159.6g, 1.47mol ) , 加完回流反应 24小时；浓缩除去溶剂并重结晶，得到 Ν-乙氧羰基去曱托品酯中间体。

[Ή-NMR (ARX-400, CDC1₃, δ (ppm): 7.32- 7.42 (m， 10H)， 5.26-5.28 (t， lH)， 4.24 (S, 1H), 4.08-4.13 (m, 4H) , 2.13-2.16 (d, 2H) , 1.67-1.70 (d, 2H) , 1.60-1.62 (t, 2H) , 1.20-1.25 (m, 5H) ]。

向上述中间体中加入浓盐酸 450ml、冰醋酸 300ml, 搅拌下于 95-100 °C反应 15小时，浓缩，向残余物中加入氯仿 400ml、水 200ml，搅拌下用氢氧化钠溶液碱化，分出有机层， 200ml水洗，浓缩至干得白色固体二苯乙醇酸去曱托品酯（式 1化合物） 30.0g，收率 61%。 MS: [M+1] +338.1. c)将二苯乙醇酸托品酯（化合物 4) 10.2 kg、 1， 2 -二氯乙烷 120kg 投入 300L反应釜中，搅拌，加入氯曱酸乙酯 31.8 kg，加毕加热回流反应 24h, 反应完成后，浓缩至干，得 N-乙氧羰基去曱托品酯中间体 11.9 kg。

将该中间体 11.9 kg、浓盐酸 100 kg、水醋酸 62.4 kg投入 300L反应釜中，搅拌，加热于 95- 100°C反应 14h, 浓缩反应液至干；向残余物中加入氯仿 88.6 kg、水 47.6 kg。充分搅拌下用氢氧化钠水溶液碱化，搅拌 30分钟，静置分层，下层用 30kg水洗，浓缩至干得二苯乙醇酸去曱托品酯（1 ) 6.25 kg, 收率 50 %。 HPLC测定含量 99.2%;

MS: [M+U+338.1₀ ['H-NMR (ARX-400, CDC1₃, δ (ppm)： 9.56(S, 2H), 7.31-7.39 (m, 10H), 5.24-5.26 (t, 1H), 3.83 (S, 2H) , 2.58-2.64 (m, 2H) , 1.79-1.87 (m, 4H) , 1.19-1.27 (m, 2H) ] 。

d)二苯乙醇酸托品酯（式 4化合物） 35. lg ( 0. lmol )溶于 1, 2 -二氯乙烷 350ml中，在（TC下加入氯曱酸苄酯 25.65g ( 0.15mol, 1.5eq. ) 。将反应混合物在室温下搅拌过夜，直到 TLC检测反应完成，减压除去溶剂得 N- (苄氧羰基）去曱托品中间体粗品。加曱醇 150ml，在室温下搅拌 2h，直到 TLC检测反应完成，蒸除甲醇，残余物用叔丁基曱醚 80ml溶解，过滤，除去不溶物，蒸除溶剂得二苯乙醇酸去甲托品酯 38.81g, 收率 90 %。实施例 3

二苯乙醇酸去曱托品酯（式 1化合物）盐酸盐的制备：

a)将实施例 2b中所得二苯乙醇酸去曱托品酯（ 1 )用氯化氢乙醇或氯化氢曱醇溶液处理，得到二苯乙醇酸去曱托品酯（式 1化合物）盐酸盐。

b)二苯乙醇酸托品酯（ 4 )35. lg( 0. lmol )溶于 1， 2 -二氯乙烷 350ml 中，加入氯曱酸 -1-氯乙酯 54.0ml (约 71.5g， 0.5mol, 5. Oeq. ) ；将反应混合物升温回流反应 5h, 浓缩除去溶剂得 N-(l-氯乙氧羰基去曱托品酯中间体，重结晶得純品。

['H-NMR, (ARX-400, CDC1₃, δ (ppm)： 7.26-7.42 (m, 10H), 6.56-6.59 (t, 1H), 5.27-5.29 (t, 1H), 4.13-4.22 (m, 3H) , 2.17-2.18(m, 2H), 1.75-2.18 (m, 2H) , 1.75-1.79 (m, 5H) , 1.709-1.714 (m, 2H)， 1.91-1.24 (m， 2H) ]。

向上述中间体加曱醇 150ml, 在室温下搅拌 2h, 蒸除曱醇，残余物用乙醚 80ml 溶解，过滤，除去不溶物，蒸除溶剂得二苯乙醇酸去曱托品酯盐酸盐 28.0g，收率 75.0 %， HPLC测定，含量 99.6%。

[Ή-NMR (ARX-400, CDC1₃, δ (p m)： 9.56 (S, 2H) , 7.31-7.39 (m, 1 OH)

5.24-5.26 (t, 1H), 3.84-4.30 (1H), 3.83 (S, 2H) , 2.58-2.64 (m, 2H) , 1.79-1.87 (m, 4H) , 1.19-1.27 (m， 2H) ]。

c)将二苯乙醇酸托品酯 50kg， 1, 2-二氯乙烷 313kg, 投于 500L反应釜中投入搅拌溶解，加入氯曱酸- 1-氯乙酯 40.8kg，控温 75°C左右搅拌反应 6h, 反应完成后，浓缩，析出结晶，加入曱醇 142kg，于 25°C搅拌反应 lh, 加入氯化氢曱醇溶液（25%) 20.8kg，搅拌 lh, 浓缩至干，剩余物（固体）加入无水乙醇 130kg，搅拌加热回流溶解，滤除不溶物，滤液搅拌降温析出固体，降至室温 20°C左右搅拌 4h, 再降至 5°C, 抽滤，用 0-5°C的乙醇洗，抽尽后，于 50°C干燥，得二苯乙醇酸去曱托品酯盐酸盐 42.6kg，收率 80%。

d)二笨乙醇酸托品酯（ 4 ) 35. lg ( 0. lmol )溶于 1， 2-二氯乙烷 400ml 中，在 0°C下加入氯曱酸 -2， 2， 2-三氯乙酯 27.5ml (约 42.4g， 0.2mol, 2eq. ) 。将反应混合物在室温下搅拌过夜，直到反应完成，除去溶剂得 N-2， 2, 2-三氯乙氧羰基去曱托品酯中间体；加曱醇 200ml, 在室温下搅拌 2h, 蒸除曱醇，残余物用乙醚 100ml溶解，过滤，除去不溶物，蒸除溶剂得二苯乙醇酸去曱托品酯盐酸盐（1 ) 31.7g，收率 85%。

e) 将式（4) 的二苯乙醇酸托品酯 35. lg ( 0. lmol )溶于 1， 2 -二氯乙烷 350ml中，在 (TC下加入氯曱酸 1-氯丙酯 32.8ml(约 0.15mol,l.5eq. )。将反应混合物在室温下搅拌过夜，直到 TLC检测反应完成，减压除去溶剂得 N-(l-氯丙氧羰基）去曱托品中间体粗品。加乙醇 150ml在室温下搅拌 2h, 到 TLC检测反应完成，减压蒸除乙醇，余物用叔丁基曱醚 80ml溶解，过滤，除去不溶物，蒸除溶剂得二苯乙醇酸去曱托品酯 38.38 g,收率 89%。用盐酸 /乙醇溶液处理得二苯乙醇酸去曱托品酯益酸盐。

Claims

1、一种制备下式（ 1 ) 的二乙醇酸去曱托品酯或其盐的方法:

(1 )

该方法包括：

(A)用下式（2) 的托

(2)

与下式（3) 的二苯羟乙酰咪唑于惰性溶剂中反应

( 3)

得到下式（4) 的二苯乙醇酸托品西 I

(4) ；

(B) 式（4)化合物与氯曱酸酯在惰性溶剂中反应，得到下式（5) 的中

式中 R代表 d-C₄烷基，代 d-C₄烷基或苄基； Ha l代表氢，氯或溴；分离式（5 ) 的中间体然后进行水解或醇解反应，或者不分离式（5 ) 的中间体直接进行水解或醇解反应，得到式（1 ) 的二苯醇乙酸去曱托品酯；和任选地将式（ 1 )化合物与酸反应，制得式（ 1 )化合物的盐。

2、权利要求 1 所述的方法，其中（B ) 步骤中所用的氯曱酸酯选自氯曱酸苄酯、氯曱酸乙酯、氯曱酸 1-氯乙酯、氯曱酸 1-溴乙酯、氯曱酸丙酯、氯曱酸 1-氯丙酯、氯甲酸 1-溴丙酯、氯曱酸丁酯、氯曱酸 1-氯丁酯、氯曱酸 1-溴丁酯、氯曱酸 2 , 2 , 2-三氯乙酯和它们的混合物。

3、权利要求 2所述的方法，其中所述的氯曱酸酯选自：氯曱酸苄酯、氯曱酸乙酯、氯曱酸 1-氯乙酯、氯曱酸丙酯、氯曱酸丁酯、氯甲酸 1-氯丙酯和它们的混合物。

4、权利要求 1 所述的方法，其中（B ) 步骤中所用的惰性溶剂选自：氯仿、二氯曱烷、 1， 2 -二氯乙烷、苯、曱苯、二曱苯和它们的混合物。

5、权利要求 1 所述的方法，其中步骤（B )得到的式（5 ) 中间体不分离纯化，直接进行醇解反应，得到式（1 ) 的二苯醇乙酸去曱托品酯。

6、权利要求 1-5任一项所述的方法，其中所述醇解化反应在乙醇，曱醇或它们的混合物中，并任选在 HCl /HAc存在下进行。

7、权利要求 1-5 任一项所述的方法，其中所述的步骤（B ) 的反应在室温至 60°C的温度下进行。

8、权利要求 1-5 任一项所述的方法，其中所述式（1 )化合物的盐是其盐酸盐。 9、下式（5) 的化合物:

(5)

式中 R代表（^-(：₄烷基，代 - C₄烷基或苯基， Hal代表氢，氯或溴。

10、权利要求 9的化合物，其中 R代表甲基， Hal代表氢或氯。

11、用权利要求 1-8 任一项所述的方法制备的二苯乙醇酸去甲托品酯或其盐。