DE112010005112T5

DE112010005112T5 - Verfahren zur Herstellung von Nortropylbenzilat und dessen Salzen sowie dabei verwendeten Zwischenprodukten

Info

Publication number: DE112010005112T5
Application number: DE112010005112T
Authority: DE
Inventors: Mingxi Zhang; Yuzhong Liu; Xuande Luo; Guang Ye
Original assignee: BEIJING MEDIKING BIOPHARM CO; BEIJING MEDIKING BIOPHARM Co Ltd
Current assignee: BEIJING MEDIKING BIOPHARM CO; BEIJING MEDIKING BIOPHARM Co Ltd
Priority date: 2010-03-22
Filing date: 2010-03-22
Publication date: 2012-12-06
Also published as: CN102333775A; WO2011116491A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Nortropylbenzilat und einem Salz davon und ein dabei verwendetes neuartiges Zwischenprodukt sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes. Unter Verwendung von Tropin als Ausgangsmaterial entsteht in einer Umesterungsreaktion mit Benziloylimidazol Tropylbenzilat, das weiter zu dem erfindungsgemäßen Produkt demethyliert wird. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch moderate Reaktionsbedingungen, einfache Abläufe, kurze Reaktionszeit, hohe Ausbeute, geringere Umweltverschmutzung, leicht steuerbare Produktqualität und Eignung für die industrielle Produktion aus.

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Nortropylbenzilat und dessen Salzen sowie auf ein bei diesem Verfahren verwendetes neuartiges Zwischenprodukt.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Synthese von Nortropylbenzilat wurde in der Literatur berichtet. V. H. Batholde et al. (Arzneim.-Forsch., 17, 719–726, 1967) berichteten, dass unter Verwendung von Tropin als Ausgangsmaterial nach Schutz mit Cbz und Veresterung mit α-Chlordiphenylacetylchlorid in Gegenwart von Pyridin Cbz-N-nortropyl-α-chlordiphenylacetat und anschließend nach Hydrolysierung von Chlor auf Cbz-N-nortropyl-α-chlordiphenylacetat zu Hydroxyl und Entschützung mit 10% Pd/C und Wasserstoff Nortropylbenzilat erhalten wurde. Die Besonderheit dieses Verfahrens ist die Anwendung der Pd-C-Hydrierung zur Cbz-Entfernung zum Zwecke der Demethylierung, und die Herstellung des für die Veresterung verwendeten Acylchlorids erfolgt mittels PCl5. Die Schwächen eines solchen Verfahrens liegen darin, dass die verwendeten Reagenzien (PCl5, Pyridin) zu einer starken Umweltverschmutzung führen; weiterhin ist der Prozess, in dem das α-Chlor zu Hydroxyl hydrolysiert wird, unzweckmäßig und teuer und das Produkt ist schwer zu reinigen.
Kürzlich offenbarten Xu Rongsen et al. ( CN 101003535 A , 2007-07-25) ein verbessertes Verfahren mit höherer Ausbeute; die Ausbeute liegt bei insgesamt etwa 60%. Bei diesem Verfahren ist das Ausgangsmaterial Tropin, das mit α-Hydroxyl-α-phenylmethylphenylacetat verestert und mit Ethylchlorformat und HBr/HAc demethyliert wird, so dass Nortropylbenzilat entsteht. Die Reaktionsbedingungen eines solchen Verfahrens sind jedoch zu heftig, und die Zerstörung des Tropinesters zu verhindern ist schwierig. Darüber hinaus muss das Bromid-Zwischenprodukt hydrolysiert werden, damit das Zielprodukt entsteht, und der Hydrolysierungsprozess ist kompliziert und schwer steuerbar; daher eignet sich das Verfahren nicht für die industrielle Produktion.
Es besteht daher der Bedarf an einem neuartigen Verfahren zur Herstellung von Nortropylbenzilat und dessen Salzen im Stand der Technik, das sich durch einfache Abläufe, hohe Ausbeute, geringere Umweltverschmutzung, leicht steuerbare Produktqualität und Eignung für die industrielle Produktion auszeichnet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuartigen Verfahrens zur Herstellung von Nortropylbenzilat der folgenden Formel (1) und einem Salz davon.
Das Verfahren zeichnet sich durch moderate Reaktionsbedingungen, einfache Abläufe, kurze Reaktionszeit, hohe Ausbeute, geringere Umweltverschmutzung, leicht steuerbare Produktqualität und Eignung für die industrielle Produktion aus.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuartigen Zwischenprodukts zur Herstellung von Nortropylbenzilat der Formel (1) und einem Salz davon sowie eines Verfahrens zur Herstellung des Zwischenprodukts.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das erfindungsgemäße Verfahren schließt folgende Schritte ein:

(A) Umsetzen von Tropin der folgenden Formel (2)
mit Benziloylimidazol der folgenden Formel (3) in einem Lösungsmittel,
so dass Tropylbenzilat der folgenden Formel (4) entsteht,
(B) Umsetzen der Verbindung der Formel (4) mit einem Chlorameisensäureester, so dass ein Zwischenprodukt der Formel (5) entsteht,
worin R C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl darstellt; Hal Wasserstoff, Chlor oder Brom darstellt; wahlweise Abtrennen des Zwischenproduktes der Formel (5) und anschließend Durchführung der Hydrolyse- bzw. Alkoholysereaktion, so dass Nortropylbenzilat der Formel (1) entsteht; und wahlweise Umsetzen der Verbindung der Formel (1) mit einer Säure, so dass ein Salz der Formel (1) entsteht.

Erfindungsgemäß wird zunächst Tropylbenzilat der Formel (4) nach dem von R. Banholzer et al. (Arzneim.-Forsch., 36 (II), 8, 1161–1166, 1986) beschriebenen Verfahren hergestellt; anschließend wird das Tropylbenzilat der Formel (4) mit einem Chlorameisensäureester bei 0 bis 100°C umgesetzt, so dass das Zwischenprodukt der Formel (5) entsteht. Danach wird das Zwischenprodukt der Formel (5) abgetrennt und anschließend die Hydrolyse- bzw. Alkoholysereaktion durchgeführt, oder die Hydrolyse- bzw. Alkoholysereaktion wird direkt ohne Abtrennen und Reinigen des Zwischenproduktes der Formel (5) durchgeführt, so dass das Nortropylbenzilat der Formel (1) entsteht. Anschließend wird die Verbindung der Formel (1) wahlweise mit einer Säure umgesetzt, so dass ein Salz davon entsteht. Das Reaktionsverfahren sieht wie folgt aus:
Die Umesterungsreaktion von Tropin der Formel (2) mit Benziloylimidazol der Formel (3) zur Erzeugung von Tropylbenzilat der Formel (4) erfolgt in einem gebräuchlichen inerten Lösungsmittel; vorzugsweise ist das inerte Lösungsmittel aus Aceton, Methylethylketon, Butanon, Tetrahydrofuran, Dichlorethan, Benzol, Toluol, Xylol und einer Mischung davon ausgewählt. Noch bevorzugter ist das inerte Lösungsmittel Aceton, Butanon, Tetrahydrofuran, Benzol und eine Mischung davon. Die Reaktionstemperatur reicht von Raumtemperatur bis 110°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 80°C, noch bevorzugter von Raumtemperatur bis 60°C. Die Reaktionszeit liegt zwischen 30 Minuten und 10 Stunden, vorzugsweise zwischen 2 und 6 Stunden.
Die Umsetzung von Tropylbenzilat der Formel (4) mit Chlorameisensäureester zu der Verbindung der Formel (5) erfolgt ebenfalls in einem inerten Lösungsmittel. Das inerte Lösungsmittel ist aus Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Benzol, Toluol, Xylol und einer Mischung davon ausgewählt. Dabei ist das bevorzugte Lösungsmittel Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und eine Mischung davon.
Die Reaktionstemperatur reicht von 0 bis 110°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 60°C. Die Reaktionszeit liegt zwischen 4 und 20 Stunden, vorzugsweise zwischen 10 und 15 Stunden.
Der in der Reaktion verwendete Chlorameisensäureester ist aus Benzylchlorformat, Ethylchlorformat, 1-Chlorethylchlorformat, 1-Bromethylchlorformat, Propylchlorformat, 1-Chlorpropylchlorformat, 1-Brompropylchlorformat, Butylchlorformat, 1-Chlorbutylchlorformat, 1-Brombutylchlorformat, 2,2,2-Trichlorethylchlorformat und einer Mischung davon ausgewählt. Vorzugsweise ist der in der Reaktion verwendete Chlorameisensäureester aus Benzylchlorformat, Ethylchlorformat, 1-Chlorethylchlorformat, Propylchlorformat, Butylchlorformat, 1-Chlorpropylchlorformat und einer Mischung davon ausgewählt.
Die Menge des in der Reaktion verwendeten Chlorameisensäureesters beträgt normalerweise 1 bis 10 Äquivalente der Menge der Verbindung der Formel (4), vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente.
In einem bevorzugten Beispiel der vorliegenden Erfindung wird das in der zuvor genannten Reaktion erzeugte Zwischenprodukt Alkoxy- oder Halogenalkoxycarbonylnortropin der Formel (5) einer Hydrolyse- bzw. Alkoholysereaktion direkt ohne Abtrennen unterzogen, so dass die Verbindung der Formel (1) entsteht.
Die Hydrolysereaktion ist die gängige Säurehydrolysereaktion, und die verwendeten Säuren sind die gebräuchlichen organischen oder anorganischen Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Eisessig und eine Mischung davon, noch bevorzugter konzentrierte Salzsäure, Eisessig und eine Mischung davon. Die Reaktionstemperatur reicht von 10 bis 100°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 70°C; die Reaktionszeit liegt zwischen 5 und 20 Stunden, vorzugsweise zwischen 8 und 12 Stunden.
Die Alkoholysereaktion wird unter den gängigen Alkoholysereaktionsbedingungen durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol oder deren Gemische, oder deren Mischungen mit Wasser. Die Reaktionstemperatur reicht von 10 bis 85°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 60°C; die Reaktionszeit liegt zwischen 0,5 und 8 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 und 4 Stunden.
Das Salz der Verbindung der Formel (1) umfasst ein mit einer organischen oder anorganischen Säure gebildetes, pharmazeutisch annehmbares Salz. Beispiele für die anorganische Säure umfassen Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure usw. Beispiele für die organische Säure umfassen Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure usw.
Das zuvor offenbarte erfindungsgemäße Verfahren weist moderate Reaktionsbedingungen, eine kurze Reaktionszeit und einen kurzen Reaktionsprozess, einfache Abläufe, eine hohe Ausbeute und ein leicht zu reinigendes Produkt auf. Insbesondere die Reaktionsbedingungen der Demethylierung sind außerordentlich mild, bei hoher Ausbeute und geringen Kosten, und führen nicht zu einer Umweltverschmutzung; daher eignet sich das Verfahren für die industrielle Produktion.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt weiterhin ein neuartiges Zwischenprodukt der folgenden Formel (5) bereit,
worin R C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl darstellt; Hal Wasserstoff, Chlor oder Brom darstellt. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung der Formel (5) ist die Verbindung, bei der R Methyl darstellt und Hal Wasserstoff oder Chlor.
SPEZIFISCHE ART DER AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die folgenden spezifischen Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter und beschränken deren Umfang nicht.
Beispiel 1
Herstellung von Tropylbenzilat (Verbindung der Formel (4)):
a) Herstellung von Benziloylimidazol (Verbindung der Formel (3))
38,9 g (0,24 mol) Glycolylimidazol wurden in 130 ml Dichlormethan gelöst und chargenweise mit 54,8 g (0,24 mol) Benzilsäure versetzt, gerührt und bei einer Temperatur von 15 bis 20°C gemischt. Nach dem Ausfällen des Kristalls wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 bis 5 Stunden umgesetzt und anschließend filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Dichlormethan (30 ml × 2) gewaschen und getrocknet, so dass man 52 g (94,5%) Benziloylimidazol mit einem Schmelzpunkt von 138–139°C (dec) erhielt. Nach dem Umkristallisieren mit Aceton lag der Schmelzpunkt bei 147–148°C.
b) Herstellung von Tropylbenzilat (Verbindung der Formel (4))
14,1 g (0,1 mol) Tropin der Formel (2) wurden in 60 ml Aceton gelöst. Der obigen Lösung wurden chargenweise unter Rückfluss 27,8 g (0,1 mol) Benziloylimidazol (Verbindung der Formel (3)) zugesetzt. Nach dem Ausfällen des Produkts wurde die Lösung erneut 5 Stunden refluxiert, anschließend auf 0°C abgekühlt und filtriert. Das entstandene Produkt wurde mit Aceton gewaschen und getrocknet, so dass man 31,73 g Tropylbenzilat der Formel (4) in einer Ausbeute von 90,0% erhielt.
Beispiel 2
Herstellung von Nortropylbenzilat (Verbindung der Formel (1)):

a) 512 g (1,46 mol) Tropylbenzilat (Verbindung der Formel (4)) wurden in 5 l Dichlorethan gelöst und tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,4 l (0,8 kg, 7,3 mol, 5 Äq.) Ethylchlorformat versetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung gerührt, 4 Stunden refluxiert, anschließend konzentriert, so dass man das Rohprodukt N-(Ethoxycarbonyl)nortropylbenzilat (Verbindung der Formel (5)) als weißen Feststoff in einer quantitativen Ausbeute von 100% erhielt, und umkristallisiert, so dass das reine Produkt (Schmelzpunkt 137–138°C) entstand.
[¹H-NMR (ARX-400, CDCl₃, δ (ppm): 7.33–7.41 (m, 10H), 5.25–5.28 (t, 1H), 4.24 (S, 1H), 4.08–4.12 (m, 4H), 2.13–2.15 (d, 2H), 1.68–1.71 (d, 2H), 1.61–1.63 (t, 2H), 1.23–1.26(m, 5H)].

10 g (0,024 mol) des zuvor genannten reinen Produkts wurden mit 75 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Eisessig versetzt, gerührt, 10 Stunden bei einer Temperatur von 95 bis 100°C umgesetzt und konzentriert. Dem Rückstand wurden 50 ml Chloroform, 30 ml Methanol und 40 ml Wasser zugesetzt und sein pH-Wert mit konzentriertem NaOH unter Rühren auf 14 eingestellt. Danach wurde das Ganze 0,5 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde abgetrennt und die organische Schicht mit 40 ml Wasser gewaschen und auf den Rückstand konzentriert. Nach Zugabe von 15 ml Acetonitril zu dem Rückstand und halbstündigem Rühren wurde der Rückstand filtriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet, so dass man 6,18 g Nortropylbenzilat (1) als weißen Feststoff in einer Ausbeute von 75% (Schmelzpunkt 177–178°C) erhielt.

b) 51,2 g (0,146 mol) Tropylbenzilat (4) wurden in 500 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und unter Rühren mit 140 ml (159,6 g, 1,47 mol) Ethylchlorformat versetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung 24 Stunden refluxiert, zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert und umkristallisiert, so dass man das Zwischenprodukt N-(Ethoxycarbonyl)nortropylbenzilat erhielt.
[¹H-NMR (ARX-400, CDCl₃, δ (ppm): 7.32–7.42 (m, 10H), 5.26–5.28 (t, 1H), 4.24 (S, 1H), 4.08–4.13 (m, 4H), 2.13–2.16 (d, 2H), 1.67–1.70 (d, 2H), 1.60–1.62 (t, 2H), 1.20–1.25 (m, 5H)].

Das zuvor genannte Zwischenprodukt wurde mit 450 ml konzentrierter Salzsäure und 300 ml Eisessig versetzt, 15 Stunden bei einer Temperatur von 95 bis 100°C unter Rühren umgesetzt und konzentriert. Anschließend wurde der Rückstand mit 400 ml Chloroform und 200 ml Wasser versetzt und unter Rühren mit NaOH-Lösung alkalisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen und bis zur Trockne konzentriert, so dass man 30,0 g Nortropylbenzilat (Verbindung der Formel (1)) als weißen Feststoff in einer Ausbeute von 61% erhielt. MS: [M + 1] +338.1.

c) 10,2 kg Tropylbenzilat (Verbindung (4)) und 120 kg 1,2-Dichlorethan wurden in einen 300 l-Reaktor gefüllt und gerührt; anschließend wurden 31,8 kg Ethylchlorformat zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Lösung erwärmt und unter Rückfluss 24 Stunden umgesetzt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne konzentriert, so dass man 11,9 kg des Zwischenprodukts N-(Ethoxycarbonyl)nortropylbenzilat erhielt.

11,9 kg des Zwischenprodukts, 100 kg konzentrierte Salzsäure und 62,4 kg Eisessig wurden in einen 300 l-Reaktor gefüllt, gerührt, erwärmt und 14 Stunden bei 95 bis 100°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit 88,6 kg Chloroform und 47,6 kg Wasser versetzt und mit wässriger NaOH-Lösung unter ausreichendem Rühren alkalisiert und 30 Minuten gerührt. Nach dem Stehenlassen und der Schichtbildung wurde die untere Schicht mit 30 kg Wasser gewaschen und zur Trockne konzentriert, so dass man 6,25 kg Nortropylbenzilat (1) in einer Ausbeute von 50% erhielt. Der Gehalt betrug, gemessen mittels HPLC, 99,2%.
MS: [M + 1] +338.1. [¹H-NMR (ARX-400, CDCl₃, δ (ppm): 9.56 (S, 2H), 7.31–7.39 (m, 10H), 5.24–5.26 (t, 1H), 3.83 (S, 2H), 2.58–2.64 (m, 2H), 1.79–1.87 (m, 4H), 1.19–1.27 (m, 2H)].

d) 35,1 g (0,1 mol) Tropylbenzilat (Verbindung der Formel (4)) wurden in 350 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und mit 25,65 g (0,15 mol, 1,5 Äq.) Benzylchlorformat bei 0°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bis der TLC-Nachweis den Abschluss der Reaktion anzeigte. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, so dass man das rohe Zwischenprodukt N-(Carbobenzoxy)nortropylbenzilat erhielt; dieses wurde mit 150 ml Methanol versetzt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, bis der TLC-Nachweis den Abschluss der Reaktion anzeigte. Das Methanol wurde verdampft und der Rückstand in 80 ml tert-Butylmethylether gelöst und zur Entfernung der nicht gelösten Substanz filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, so dass man 38,81 g Nortropylbenzilat in einer Ausbeute von 90% erhielt.

Beispiel 3
Herstellung von Nortropylbenzilat (Verbindung der Formel (1))-Hydrochlorid:

a) Das in Beispiel 2b erhaltene Nortropylbenzilat (1) wurde mit einer Ethanollösung von Chlorwasserstoff oder einer Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt, so dass man Nortropylbenzilat (Verbindung der Formel(1))-Hydrochlorid erhielt.
b) 35,1 g (0,1 mol) Tropylbenzilat (4) wurden in 350 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und mit 54,0 ml (etwa 71,5 g, 0,5 mol, 5,0 Äq.) 1-Chlorethylchlorformat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 5 Stunden erwärmt und zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert, so dass man das Zwischenprodukt N-(1-Chlorethoxycarbonyl)nortropylbenzilat erhielt, das umkristallisiert wurde, so dass das reine Produkt entstand.
[¹H-NMR, (ARX-400, CDCl₃, δ (ppm): 7.26–7.42 (m, 10H), 6.56–6.59 (t, 1H), 5.27–5.29 (t, 1H), 4.13–4.22 (m, 3H), 2.17–2.18 (m, 2H), 1.75–2.18 (m, 2H), 1.75–1.79 (m, 5H), 1.709–1.714 (m, 2H), 1.91–1.24 (m, 2H)].

Das zuvor genannte Zwischenprodukt wurde mit 150 ml Methanol versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wurde das Methanol verdampft und der Rückstand in 80 ml Diethylether gelöst und zur Entfernung der nicht gelösten Substanz filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, so dass man 28,0 g Nortropylbenzilat-Hydrochlorid in einer Ausbeute von 75,0% erhielt. Der Gehalt betrug, gemessen mittels HPLC, 99,6%.
[¹H-NMR (ARX-400, CDCl₃, δ (ppm): 9.56 (S, 2H), 7.31–7.39 (m, 10H), 5.24–5.26 (t, 1H), 3.84–4.30 (1H), 3.83 (S, 2H), 2.58–2.64 (m, 2H), 1.79–1.87 (m, 4H), 1.19–1.27 (m, 2H)].

c) 50 kg Tropylbenzilat und 313 kg 1,2-Dichlorethan wurden in einen 500 l-Reaktor gefüllt und bis zur Lösung gerührt, mit 40,8 kg 1-Chlorethylchlorformat versetzt, gerührt und 6 Stunden bei einer kontrollierten Temperatur von etwa 75°C umgesetzt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und der Kristall ausgefällt; anschließend wurde das Gemisch mit 142 kg Methanol versetzt, gerührt und 1 Stunde bei 25°C umgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 20,8 kg Chlorwasserstoff-Methanollösung (25%) versetzt, 1 Stunde gerührt und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand (Feststoff) wurde mit 130 kg wasserfreiem Ethylalkohol versetzt, gerührt und unter Rückfluss bis zur Lösung erwärmt und zur Entfernung der nicht gelösten Substanz filtriert. Das Filtrat wurde gerührt und zur Ausfällung des Feststoffs abgekühlt, auf etwa 20°C Raumtemperatur abgekühlt und 4 Stunden gerührt, anschließend auf 5°C abgekühlt, pumpfiltriert und mit 0 bis 5°C kaltem Ethanol gewaschen. Nach dem Pumpfiltrieren wurde der entstandene Feststoff bei 50°C getrocknet, so dass man 42,6 kg Nortropylbenzilat-Hydrochlorid in einer Ausbeute von 80% erhielt.
d) 35,1 g (0,1 mol) Tropylbenzilat (4) wurden in 400 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und mit 27,5 ml (etwa 42,4 g, 0,2 mol, 2 Äq.) 2,2,2-Trichlorethylchlorformat bei 0°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion abgeschlossen war. Das Lösungsmittel wurde entfernt, so dass man das Zwischenprodukt N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)nortropylbenzilat erhielt; dieses wurde mit 200 ml Methanol versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Entfernung von Methanol verdampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Diethylether gelöst und zur Entfernung der nicht gelösten Substanz filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, so dass man 31,7 g Nortropylbenzilat-Hydrochlorid (1) in einer Ausbeute von 85% erhielt.
e) 35,1 g (0,1 mol) Tropylbenzilat der Formel (4) wurden in 350 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und mit 32,8 ml (etwa 0,15 mol, 1,5 Äq.) 1-Chlorpropylchlorformat bei 0°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur bis zum Abschluss des TLC-Nachweises gerührt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, so dass man das rohe Zwischenprodukt N-(1-Chlorpropyloxycarbonyl)nortropylbenzilat erhielt. Das rohe Zwischenprodukt wurde mit 150 ml Ethanol versetzt und bei Raumtemperatur 2 Stunden bis zum Abschluss des TLC-Nachweises gerührt; anschließend wurde das Ethanol unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 80 ml tert-Butylmethylether gelöst und zur Entfernung der nicht gelösten Substanz filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, so dass man 38,38 g Nortropylbenzilat in einer Ausbeute von 89% erhielt. Das Nortropylbenzilat wurde mit Chlorwasserstoff/Ethanollösung behandelt, so dass Nortropylbenzilat-Hydrochlorid entstand.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

CN 101003535 A [0003]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

V. H. Batholde et al. (Arzneim.-Forsch., 17, 719–726, 1967) [0002]
R. Banholzer et al. (Arzneim.-Forsch., 36 (II), 8, 1161–1166, 1986) [0009]

Claims

Verfahren zur Herstellung von Nortropylbenzilat der folgenden Formel (1) oder einem Salz davon,
wobei das Verfahren Folgendes umfasst: (A) Umsetzen von Tropin der folgenden Formel (2)
mit Benziloylimidazol der folgenden Formel (3) in einem inerten Lösungsmittel,
so dass Tropylbenzilat der folgenden Formel (4) entsteht,
(B) Umsetzen der Verbindung der Formel (4) mit Chlorameisensäureester in einem inerten Lösungsmittel, so dass ein Zwischenprodukt der Formel (5) entsteht,
worin R C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₄-Alkyl oder Benzyl darstellt; Hal Wasserstoff, Chlor oder Brom darstellt; wahlweise Abtrennen des Zwischenproduktes der Formel (5) und anschließend Durchführung der Hydrolyse- bzw. Alkoholysereaktion, oder Durchführung der Hydrolyse- bzw. Alkoholysereaktion direkt ohne Abtrennen des Zwischenprodukts der Formel (5), so dass Nortropylbenzilat der Formel (1) entsteht; und wahlweise Umsetzen der Verbindung der Formel (1) mit einer Säure, so dass ein Salz der Formel (1) entsteht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der in Schritt (B) verwendete Chlorameisensäureester aus Benzylchlorformat, Ethylchlorformat, 1-Chlorethylchlorformat, 1-Bromethylchlorformat, Propylchlorformat, 1-Chlorpropylchlorformat, 1-Brompropylchlorformat, Butylchlorformat, 1-Chlorbutylchlorformat, 1-Brombutylchlorformat, 2,2,2-Trichlorethylchlorformat und einer Mischung davon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem der Chlorameisensäureester aus Benzylchlorformat, Ethylchlorformat, 1-Chlorethylchlorformat, Propylchlorformat, Butylchlorformat, 1-Chlorpropylchlorformat und einer Mischung davon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das in Schritt (B) verwendete inerte Lösungsmittel aus Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Benzol, Toluol, Xylol und einer Mischung davon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das in Schritt (B) erhaltene Zwischenprodukt der Formel (5) direkt ohne Abtrennen und Reinigen einer Alkoholysereaktion unterzogen wird, so dass das Nortropylbenzilat der Formel (1) entsteht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Alkoholysereaktion in Ethanol, Methanol oder einer Mischung daraus erfolgt, und wahlweise in Gegenwart von HCl/HAc.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktion von Schritt (B) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60°C erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem das Salz der Verbindung der Formel (1) ein Hydrochlorid davon ist.
Verbindung der folgenden Formel (5):
worin R C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl darstellt; und Hal Wasserstoff, Chlor oder Brom darstellt.
Verbindung nach Anspruch 9, worin R Methyl darstellt und Hal Wasserstoff oder Chlor.
Nortropylbenzilat oder ein Salz davon, welches mit Hilfe des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 8 hergestellt ist.