CN101643472A - 2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1]-3-辛酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备抗胆碱药曲司氯铵关键中间体2－羟基－2，2－二苯基乙酸－3α－(8－氮杂双环[3，2，1]－3－辛酯的制备方法。本发明以2－羟基－2，2－二苯基乙酸为原料先与羰基咪唑进行酰基的活化，再与托品醇进行作用，生成2－羟基－2，2－二苯基乙酸托品酯，再进行N甲酰化和酸解反应而得。本发明反应条件温和，污染小，易于实行工业化生产。
Description
技术领域
本发明公开了一种制备抗胆碱药曲司氯铵(trospium chloride)的关键中间体2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯的制备方法。
背景技术
曲司氯铵一种M型胆碱受体拮抗剂，临床用于治疗尿失禁和尿频等症状。二苯羟乙酸去甲托品酯是制备曲司氯铵的关键中间体。
二苯羟乙酸去甲托品酯的合成方法已有文献报道。许荣森等人CN101003535A中报道了以托品醇为原料经酯交换，制备二苯羟乙酸托品酯，再用氯甲酸乙酯进行N甲酰化脱甲基，最后使用氢溴酸水解的方法来制备2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯。合成路线表述如下：
该方法在实施的过程中，存在以下问题：1、在制备二苯基羟乙酸托品酯时，酯交换反应需使用甲醇钠或叔丁醇钾，因为这两种物质具有一定的安全不稳定性，给反应的操作带来了相当的不便；2、同样是在此反应中，因反应结束时，必须将甲醇和甲苯蒸干，使所得的甲苯中总是含有少量的甲醇，将此甲醇完全分离，在工业生产上具有一定的难度；3、用氢溴酸进行N--乙氧羰基二苯基羟乙酸托品酯酸解除甲酰基时，在酸解的同时同样带来了溴代反应，使反应必须再进行一步羟化脱溴的取代反应；4、溴化物的使用，不但可能造成一定的工业污染和贮运不便，同时对于产品的质量带来不利的影响。
发明内容
本发明人经深入研究，发现本发明要解决的关键技术问题之一是公开一种2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯的制备方法，该方法具备了反应条件温和，适用于工业化生产等特点。
本发明要解决的关键技术问题之二是公开了一种二苯基羟基乙酸托品酯的制备方法。该方法使用的原料二苯基羟基乙酸，比二苯基羟基乙酸甲酯更易得，具有反应稳定，条件温和，所得副产物咪唑甲酸易于回收处理等特点。
本发明要解决的关键技术问题之三是公开了用浓盐酸酸解N-乙氧羰基-2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α--(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯的制备方法。该方法避免了用氢溴酸进行N-乙氧羰基二苯基羟乙酸托品酯酸解除甲酰基时带来的溴代反应，同时避免了溴化物可能造成的工业污染和贮运不便及对于产品的质量带来不利的影响。
本发明的构思是这样的：
以2-羟基-2，2-二苯基乙酸为原料，先与羰基二咪唑(carbonyldiimidazole，CDI))作用，生成2-羟基-2，2-二苯基乙酰基咪唑(1，二苯羟乙酰咪唑)；第二步是将2-羟基-2，2-二苯基乙酰基咪唑与托品醇作用，生成N-甲基2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯(2，二苯基羟基乙酸托品酯)，化合物2与氯甲酸乙酯在1，2-二氯乙烷中回流进行N-甲酰化反应，得到N-乙氧羰基-2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α--(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯(3，N-乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯)；最后在浓盐酸和冰醋酸的混合液中进行酸解反应，去甲酰化，得到2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯(二苯羟乙酸去甲托品酯)。
制备方法用反应方程式表示如下：
以2-羟基-2，2-二苯基乙酸为原料，用羰基二咪唑进行活化，生成2-羟基-2，2-二苯基乙酰基咪唑(1，二苯羟乙酰咪唑)，反应在室温条件下进行，也可加热到30～50℃，特别优选室温反应；采用的溶剂为带有极性的卤代烃类，如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等，也可在芳香烃类溶剂中进行，如甲苯和二甲苯，特别优选的溶剂为二氯甲烷和1，2-二氯乙烷等。
经酰基活化的化合物1，与托品醇作用，反应生成N-甲基2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯(2，二苯羟乙酸托品酯)。反应需要加热在70～120℃进行，其中优选的温度是在70～80℃；反应的溶剂可选用任意惰性的溶剂，如酮(丙酮)，醚(四氢呋喃)，卤代烃(二氯甲烷，氯仿等)，芳香烃(甲苯，二甲苯等)等，其中优选的溶剂为丙酮；反应时间在2～15小时，其中优选的反应时间为4～5小时。
化合物2进行甲酰化脱甲基反应，反应生成N-乙氧羰基-2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α--(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯(3，N-乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯)，反应温度应在100～150℃，特别优选100～120℃，反应的溶剂可选用任意惰性的溶剂，如卤代烃(1，2-二氯乙烷)，芳香烃(甲苯，二甲苯等)等，其中优选的溶剂为1，2-二氯乙烷；甲酰化试剂可选用氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸叔丁酯和氯甲酸苄酯等，其中优选的甲酰化试剂为氯甲酸乙酯；反应是时为16～48小时，其中优选的时间为24～30小时。
化合物3进行酸解脱甲酰化反应，生成本发明的目标化合物2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯(二苯羟乙酸去甲托品酯)。反应直接在盐酸和冰醋酸的混合液中进行反应，所得产物，经浓缩将冰醋酸蒸出，再加入其它隋性溶剂将残留物溶解，加入水，加热，再降温，碱化，将溶液pH调到10～12，得产品。其中盐酸和冰醋酸的体积比为0.5∶1～1∶2，优选的比例为1∶1，反应温度在100～150℃，更适宜的温度是在105～110℃，使用的溶剂为醇类如甲醇，乙醇，异丙醇等，其中优选的溶剂为甲醇；碱化的试剂可采用氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠和碳酸钾等，碱化后的水解温度在50～100℃，以60～70℃为宜。
由上述公开的技术方案可见，先将二苯羟乙酸进行活化，得二苯羟乙酰咪唑，再与托品醇作用，再进行N-甲酰化，酸解而制备得到2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯。该方法是一个反应条件温和的技术方法，与原方法相比，无需使用甲醇钠或叔丁醇钾和氢溴酸等生产中贮运和操作不便的原料，对环境不会造成污染，反应易于控制和掌握，更适于工业规模化生产。以下为具体的实施方式，所使用的反应条件没有严格的限定。
具体的实施方式
实施例1
2-羟基-2，2-二苯基乙酰基咪唑(化合物1，二苯羟乙酰咪唑)
将羰基咪唑(350g，2.160mol)加入二氯甲烷(1500ml)中，开搅拌，使固体溶解，控温20～25℃，分批加入二苯羟乙酸(490g，2.149mol)，室温反应4～5小时过滤，固体用适量干燥二氯甲烷洗涤。真空干燥，丙酮重结晶，得白色固体485.1g，收率：81.2％，熔点：147～148℃。
实施例2
N-甲基2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯(化合物2，二苯羟乙酸托品酯)
α-托品醇(240g，1.702mol)加入丙酮1000ml中，搅拌，加热，于回流状态下，分批加入二苯羟乙酰咪唑482g，1.734mol)，加完再回流4～5小时后，蒸出约一半溶剂，降温至0℃，过滤，固体再用0℃丙酮充分洗涤，自然干燥。得白色晶体：390.7g，收率：65.4％，熔点146～147℃；质谱数据m/e：[M]351(12％)，124(100％)；高效液相纯度：95.87％(tR，6.844)。
实施例3
N-乙氧羰基-2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α--(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯(化合物3，N-乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯)
将二苯羟乙酸托品酯(256g，0.729mol)和1，2-二氯乙烷(2000ml)混合搅拌，滴加氯甲酸乙酯(270ml，307.8g，2.837mol)。滴完，自然升温至回流48小时，减压浓缩。蒸干得白色固体，产量接近理论值：298.2g，熔点137～138℃；质谱数据m/e：[M+1]410(8％)，183(100％)；高效液相纯度：99.27％(tR，19.579)。
实施例4
2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯(二苯羟乙酸去甲托品酯)
将N-乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯(400g，0.978mol)，冰醋酸(2000ml)，浓盐酸(2000ml)混合均匀，搅拌下，自然升温至95℃以上，控温105～110℃，反应10～11小时，减压浓缩，残余物用甲醇(1000ml)溶解，加入水(3000ml)，加热到60℃，反应5小时，降到室温，搅拌下滴加10％氢氧化钠溶液调pH＝10，抽滤，乙腈重结晶，得白色固体：238.5g。收率：72.3％，熔点176～178℃；质谱数据m/e：[M+1]338(2％)，110(100％)；高效液相纯度：99.51％(tR，8.904)。
Claims (8)
1、一种制备2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯的中间体二苯羟乙酸托品酯的方法，其特征是用羰基咪唑将2-羟基-2，2-二苯基乙酸的羧基活化，生成2-羟基-2，2-二苯基乙酰咪唑，再与托品醇作用，制备二苯羟乙酸托品酯的方法。
2、利要求1所述的制备方法，其中的溶剂为二氯甲烷和丙酮等，无须其它特别试剂。
3、一种制备2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯的中间体化合物，其化学名称为N-乙氧羰基-2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α--(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯。
4、权利3所述的化合物的制备方法，包括如下步骤，二苯羟乙酸托品酯经N-甲酰化脱甲基而得。
5、权利4所述的制备方法，其中溶剂1，2-二氯乙烷，N-甲酰化的试剂为氯甲酸乙酯，氯甲酸苄酯，氯甲酸甲酯，氯甲酸叔丁酯等。
6、一种2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：N-乙氧羰基-2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α--(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯在浓盐酸的作用下，酸解而得。
7、权利要求6中，盐酸和冰醋酸的体积比为1∶1。
8、权利6和7所述的制备方法中，水解是在水，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾等无机碱水溶液中进行。
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