CN102718760B - 一种曲司氯铵合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种曲司氯铵合成工艺，包括下述步骤：①制备二苯羟乙酰氯；②制备去甲托品醇；③制备氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐；④制备曲司氯铵：取二苯羟乙酰氯、氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐进行缩合得到曲司氯铵。本发明的优点在于：反应步骤短，原子经济性强，收率高，生产成本低，同时采用Pd/C催化氢化脱去甲基的方法，可使催化剂多次套用，用量少，减少了污染。无繁琐的反应后处理过程等。

Description

一种曲司氯铵合成工艺
技术领域
本发明涉及药品，是一种曲司氯铵合成工艺。
背景技术
曲司氯铵化学名为氯化-3-二苯乙醇酰基去甲莨菪烷-8-螺-1-吡咯烷，主要用于治疗各种逼尿肌功能不稳定或逼尿肌功能亢进引起的尿频、尿急和尿失禁药物，曲司氯铵合成工艺目前主要有两类：一类是：二苯羟乙酸用N,N-羰基二咪唑活化制得中间体二苯基羟乙酰咪唑，去甲托品醇采用乙酰基对N原子进行保护，与中间体二苯基羟乙酰咪唑反应生成酯，然后脱保护，最后和1,4-二氯丁烷反应制得曲司氯铵。
Figure 813717DEST_PATH_IMAGE001
                                                                                                                       
另一类是：二苯羟乙酸用N,N-羰基二咪唑活化制得中间体二苯基羟乙酰咪唑，然后与α-托品醇反应生成酯，再进行去甲基化，再与1,4-二氯丁烷反应制得曲司氯铵。去甲基化的方法主要有①高锰酸钾氧化法，②Ph3P光照氧化法。
                                                                                                                          
上述两类合成工艺的不足是：反应步骤长，原子经济性差，收率低，成本高，同时第一类合成工艺中去甲托品醇昂贵、不易得到，国内难以买到，不利于工业化。第二类合成工艺中，脱去N上甲基的方法若采用KMnO4氧化时，还会产生大量锰泥，污染严重，同时后处理繁琐，不符合绿色环保的要求，而采用Ph3P光照法，则反应时间增加，生产周期加长，造成生产效率低下。
发明内容
本发明的目的是提供一种曲司氯铵合成工艺，以解决现有工艺中的不足。
本发明为实现上述目的通过以下技术方案实现：一种曲司氯铵合成工艺，包括下述步骤：
①制备二苯羟乙酰氯：取二苯羟乙酸与氯化亚砜置入反应瓶中，反应制取二苯羟乙酰氯，二苯羟乙酸与氯化亚砜的重量比为1：2.6-3；
②制备去甲托品醇：将α-托品醇置入高压反应釜中，α-托品醇采用Pd/C催化剂催化氢化脱去甲基，Pd/C催化剂的用量为α-托品醇重量的1%～1.5%；
③制备氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐：将去甲托品醇、1,4-二氯丁烷和三乙胺置入反应瓶中进行反应，其中，去甲托品醇与1,4-二氯丁烷的摩尔配比为3.3～3.6，三乙胺的用量为去甲托品醇的摩尔量的2.25～2.27倍，反应后得到氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐；
④制备曲司氯铵：取二苯羟乙酰氯、氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐进行缩合得到曲司氯铵，二苯羟乙酰氯与氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐的摩尔比为1.1～1.2:1。步骤②中所述的催化氢化脱去甲基的过程中通过氮气置换，然后通氢气。步骤③中所述的反应温度为45-50℃，反应时间为10小时。步骤④中的缩合过程中，加热回流3小时，降至室温再搅拌3小时。
所述的一种曲司氯铵合成工艺，具体步骤如下：
①制备二苯羟乙酰氯：将二苯羟乙酸50g、氯化亚砜130g，加入反应瓶中，回流反应5小时，减压回收未反应的氯化亚砜，然后加入正己烷重结晶，得二苯羟乙酰氯49g；
②制备去甲托品醇：在高压釜中，加入α-托品醇100g，溶于甲醇500mL，加入10%Pd/C 1g、盐酸50g，通氮气置换，然后通氢气至1atm，升温至60℃，保温反应2小时，降至室温，卸压后过滤出催化剂，减压蒸干溶剂，得到去甲托品醇33g；
③制备氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐：在反应瓶中加入去甲托品醇33g，三乙胺60g，1,4-二氯丁烷120g，在45-50℃下加入乙腈300mL，搅拌反应10小时后，出现白色固体，停止搅拌，过滤，固体用乙腈洗涤，干燥得氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐40g；
④制备曲司氯铵：在反应瓶中加入二苯羟乙酰氯50g，乙腈500mL，无水K2CO3 25g, 氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐40g,加热回流3小时，降至室温再搅拌3小时，过滤，干燥得白色固体，再用异丙醇用重结晶的方法精制，烘干后得到曲司氯铵50g。
本发明的优点在于：反应步骤短，原子经济性强，收率高，生产成本低，同时采用Pd/C催化氢化脱去甲基的方法，可使催化剂多次套用，用量少，减少了污染。无繁琐的反应后处理过程等。
具体实施方式
本发明的一种曲司氯铵合成工艺，包括下述步骤：
①制备二苯羟乙酰氯：取二苯羟乙酸与氯化亚砜置入反应瓶中，反应制取二苯羟乙酰氯，二苯羟乙酸与氯化亚砜的重量比为1：2.6-3；
②制备去甲托品醇：将α-托品醇置入高压反应釜中，α-托品醇采用Pd/C催化剂催化氢化脱去甲基，Pd/C催化剂的用量为α-托品醇重量的1%～1.5%；
③制备氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐：将去甲托品醇、1,4-二氯丁烷和三乙胺置入反应瓶中进行反应，其中，去甲托品醇与1,4-二氯丁烷的摩尔配比为3.3～3.6，三乙胺的用量为去甲托品醇的摩尔量的2.25～2.27倍，反应后得到氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐；
④制备曲司氯铵：取二苯羟乙酰氯、氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐进行缩合得到曲司氯铵，二苯羟乙酰氯与氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐的摩尔比为1.1～1.2:1；合成路线如下：
Figure 383031DEST_PATH_IMAGE003
Figure 715924DEST_PATH_IMAGE004
。
本发明步骤②中所述的催化氢化脱去甲基的过程中通过氮气置换，然后通氢气。
本发明步骤③中所述的反应温度为45-50℃，反应时间为10小时。
本发明所述步骤④中的缩合过程中，加热回流3小时，降至室温再搅拌3小时。
实施例1：本发明的一种曲司氯铵合成工艺的具体步骤如下：
①制备二苯羟乙酰氯：将二苯羟乙酸50g、氯化亚砜130g，加入反应瓶中，回流反应5小时，减压回收未反应的氯化亚砜，然后加入正己烷重结晶，得二苯羟乙酰氯49g，收率93%；
②制备去甲托品醇：在高压釜中，加入α-托品醇100g，溶于甲醇500mL，加入10%Pd/C 1g、盐酸50g，通氮气置换，然后通氢气至1atm，升温至60℃，保温反应2小时，降至室温，卸压后过滤出催化剂，减压蒸干溶剂，得到去甲托品醇33g，收率73%；
③制备氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐：在反应瓶中加入去甲托品醇33g，三乙胺60g，1,4-二氯丁烷120g，在45-50℃下加入乙腈300mL，搅拌反应10小时后，出现白色固体，停止搅拌，过滤，固体用乙腈洗涤，干燥得氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐40g ，mp：249-250℃，收率71%；
④制备曲司氯铵：在反应瓶中加入二苯羟乙酰氯50g，乙腈500mL，无水K2CO3 25g, 氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐40g,加热回流3小时，降至室温再搅拌3小时，过滤，干燥得白色固体，再用异丙醇用重结晶的方法精制，烘干后得到曲司氯铵50g，mp：256-257℃，收率63%。
实施例2：本发明的一种曲司氯铵合成工艺的具体步骤如下：
①制备二苯羟乙酰氯：将二苯羟乙酸50g，氯化亚砜150g mL，加入反应瓶中，回流反应5小时，减压回收未反应的氯化亚砜，然后加入正己烷重结晶，得二苯羟乙酰氯50g，收率93%；
②制备去甲托品醇：在高压釜中，加入α-托品醇100g，溶于甲醇500mL，加入10%Pd/C 1.5g、盐酸50g，通氮气置换，然后通氢气至1atm，升温至60℃，保温反应2小时，降至室温，卸压后过滤出催化剂，减压蒸干溶剂，得到去甲托品醇30g，收率约66%；
③制备氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐：在反应瓶中加入去甲托品醇30g，三乙胺52g，1,4-二氯丁烷100g，在45-50℃下加入乙腈280mL，搅拌反应10小时后，出现白色固体，停止搅拌，过滤，固体用乙腈洗涤，干燥得氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐35g，mp：249-250℃，收率68%；
④制备曲司氯铵：在反应瓶中加入二苯羟乙酰氯48g，乙腈500mL，无水K2CO3 24g, 氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐35g,加热回流3小时，降至室温再搅拌3小时，过滤，干燥得白色固体，再用异丙醇用重结晶的方法精制，烘干后得到曲司氯铵45g，mp：256-257℃，收率65%。
HNMR（DMSO-d6）：1.30-1.64(m;4H;H-6a;H-7a,H-3’a,H-5’a);1.64-2.02 (m;7H;H-2’a;H-7a,H-4a,H-6b,H-7b;H-3’b,H-4’,H-5’b);2.52,2.71(m;2H;H-2b,H-4b);3.02,3.18,3.47,3.72(t,t;4H;H-2’,H-6’);3.62,4.10(m,m;2H;H-1,H-5);5.30(t;1H;H-3);7.40-7.40(m;10H)。

Claims (1)

1.一种曲司氯铵合成工艺，其特征在于：具体步骤如下：
①制备二苯羟乙酰氯：将二苯羟乙酸50g、氯化亚砜130g，加入反应瓶中，回流反应5小时，减压回收未反应的氯化亚砜，然后加入正己烷重结晶，得二苯羟乙酰氯49g，收率93%；
②制备去甲托品醇：在高压釜中，加入α-托品醇100g，溶于甲醇500mL，加入10%Pd/C 1g、盐酸50g，通氮气置换，然后通氢气至1atm，升温至60℃，保温反应2小时，降至室温，卸压后过滤出催化剂，减压蒸干溶剂，得到去甲托品醇33g，收率73%；
③制备氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐：在反应瓶中加入去甲托品醇33g，三乙胺60g，1,4-二氯丁烷120g，在45-50℃下加入乙腈300mL，搅拌反应10小时后，出现白色固体，停止搅拌，过滤，固体用乙腈洗涤，干燥得氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐40g ，mp：249-250℃，收率71%；
④制备曲司氯铵：在反应瓶中加入二苯羟乙酰氯50g，乙腈500mL，无水K2CO3 25g, 氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐40g,加热回流3小时，降至室温再搅拌3小时，过滤，干燥得白色固体，再用异丙醇用重结晶的方法精制，烘干后得到曲司氯铵50g，mp：256-257℃，收率63%。
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