CN101684117A - 去甲托品醇的新制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产和制备去甲托品醇的新方法。以N－烷氧羰基去甲托品醇为原料，采用较少量的氢氧化钾(2～10当量)，在高温(100～160℃)高压(1～10大气压)下快速水解，反应结束后冷却到－5～10℃，过滤收集析出的产物，经乙酸乙酯重结晶而得纯度＞99％的产品。经GC检测，该产物全部为外向型结构。该方法具有以下优点：1.氢氧化钾用量减少到原用量的10～25％，节约了成本。2.省略了氯仿萃取的烦琐操作，既节约了溶剂，节省了大量劳动力，又减少了污染。3.高压釜操作时的实际压力仅5kg左右，相对还是安全的，消除了氯仿和氢氧化钾反应产生的爆炸危险。4.产品的色泽和纯度更高。

Description

去甲托品醇的新制备方法
技术领域
本发明涉及一种去甲托品醇的新制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
去甲托品醇，化学名：8-氮杂-双环[3，2，1]辛醇-2，做为重要的医药中间体，在许多托品醇类药物的合成中都有应用。其合成工艺一般从N-烷氧羰基去甲托品醇水解而得。
英国专利GB2184726，描述了采用N-烷氧羰基去甲托品醇在氢氧化钾溶液中水解制备去甲托品醇的方法。
但该专利所述方法有诸多缺点：
1、氢氧化钾用量大。为了使反应有较快的速度，氢氧化钾用量需达到20当量以上，而且浓度要求20％以上。
2、去甲托品醇的水溶性较好，而在有机溶剂中溶解度低，因此用有机溶剂萃取相当困难。实际操作是用大量的氯仿萃取十次。不仅劳动量大，而且还产生大量污染。
3、高浓度氢氧化钾与氯仿易生成二氯卡滨，操作不慎会造成冲料甚至爆炸。实际操作时必须加水稀释。这更进一步增加了萃取的难度。
发明内容
为克服上述现有技术中的缺点，保证工业化大生产的经济性和安全性，我们发明了一种去甲托品醇的新制备方法，详述如下：
以N-烷氧羰基去甲托品醇为原料，采用较少量的氢氧化钾(仅为原料的2～10当量)的水溶液，在高温(100～160℃)高压(1～10kg/cm2)下快速水解，反应结束后冷却到-5～10℃，收集析出的产物，经重结晶而得纯度＞99％的产品。经GC检测，该产物全部为外向型结构，证明反应过程中羟基没有转位。
与现有技术所述方法比较，该新方法具有以下几个优点：
1、氢氧化钾用量减少，仅为原用量的10～25％，大大节省了原材料的消耗，节约了成本。
2、省略了氯仿萃取的烦琐操作，既节约了溶剂，节省了大量劳动力，又减少了污染。
3、高压釜操作时的实际压力仅5kg左右，相对还是安全的。但氯仿和氢氧化钾反应产生的爆炸危险已不存在了。
4、由于该操作是在氮气环境下进行，产品的色泽和纯度更高。
烷氧羰基广泛用于胺基的保护，但脱保护是一个难题。因此常用的烷氧羰基保护基中只有叔丁氧羰基(三氟醋酸脱保护)，苄氧羰基(催化氢化脱保护)等，而最普通的甲氧羰基和乙氧羰基由于脱保护很难，故很少使用。
去甲托品醇的制备和生产过程中遇到了N-乙氧羰基去甲托品醇的脱保护问题。现有技术中的文献报道可采用氢氧化钾水解法(参考文献：GB2184726)，或以氢氧化钾乙二醇水解法(参考文献：《有机合成中的保护基》，华东理工大学出版社出版，2004.10)。前者经过试验，不是特别有效，后者因为引入乙二醇会增加成本和操作难度，故未考虑。本发明采用高温高压法水解，未见有文献报道。
本发明的一般性操作如下：
将N-烷氧羰基去甲托品醇，加入高压反应釜中，加入氢氧化钾水溶液，充氮气交换掉釜中的空气后，搅拌，升温至100～160℃反应，压力1～10kg/cm2。反应过程中釜内压力会逐渐上升，反应1小时后一般到8kg/cm2左右，主要是水解后产生的低沸点的醇(如乙醇或甲醇)导致压力升高。小心放空排掉低沸点的醇后，压力降到4kg/cm2。再在140～160℃反应5小时。反应毕，降温，降压，冷却到-5～10℃，优选冷却到-5～0℃。快速离心分离得到粗产品，收率80～92％。将粗产品用乙酸乙酯加热溶解，活性碳脱色。冷却后析晶，过滤得类白色至浅棕色针状结晶。GC纯度＞99％。
上述一般性操作中，所述N-烷氧羰基去甲托品醇，优选N-乙氧羰基去甲托品醇或N-甲氧羰基去甲托品醇；所述氢氧化钾水溶液的浓度控制在10～35％，最优选16％，太高了反应不能均相，太低了可能反应不完全，同时由于水量太大，会损失产品；氢氧化钾用量为相当于原料的2～10当量，优选4～6当量。反应1小时内的反应温度为100～160℃，优选140～160℃，最优选150℃，反应1小时排掉低沸点的醇后，反应温度为140～160℃，优选150℃。
具体实施方式
以下为本发明的优选实施方式，但本发明的保护范围不限于此。
1、在1000升的高压釜中抽入配好的氢氧化钾水溶液(163kg(90％)氢氧化钾加740kg水)。再抽入100kg70℃左右的液态N-乙氧羰基去甲托品醇，搅拌混匀，抽真空，然后充氮气至2～3kg/cm2，再搅拌混匀，抽真空，放氮气至1kg/cm2。
开启搅拌，蒸汽加热至150℃左右，保温反应1小时，釜内压力逐渐升至8kg/cm2，打开放空阀降压至4kg/cm2左右，再于150℃保温反应5小时，期间压力会升至5kg/cm2。反应毕，开启放空阀降压至正常压，通循环水降温至60℃，可取样检测，薄层显示原料已反应完全。
放料后搅拌冷却至-2℃，保温30分钟以上，然后离心得54kg粗品(深棕色针状结晶)。(母液可用200升氯仿萃取5次，合并干燥浓缩后还可得4kg粗品)。将54kg粗产物用250升乙酸乙酯回流溶解后，加5kg活性碳脱色，冷却结晶后得去甲托品醇49.5kg，为类白色至浅棕色针状结晶。m.p.96.1～99.8℃，气相纯度99.5％。
2、在1升高压釜中加入150gN-乙氧羰基去甲托品醇(0.75mol)和163g氢氧化钾(约2.5mol)的740ml水溶液。搅拌均匀，抽真空，然后充氮气至2～3kg/cm2，再搅拌混匀，抽真空，放氮气至1kg/cm2。
开启搅拌，加热至150℃左右，保温反应1小时，釜内压力逐渐升至10kg/cm2。小心放气降压至4kg/cm2左右，再于150℃保温反应6小时。此时压力已恒定至5kg/cm2。反应毕，放气，通循环水降温至30℃以下，打开反应釜，取料，再搅拌降温至0℃，过滤收集所得晶体，收率80g(理论量的83％)。将其用450ml乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色冷却析晶得72.5g浅棕色针状结晶。m.p.96～99℃，气相纯度99.6％。

Claims (9)

1、一种去甲托品醇的制备方法，其特征为包含如下步骤：
以N-烷氧羰基去甲托品醇为原料，采用氢氧化钾的水溶液，在温度100～160℃，压力1～10kg/cm2下水解，反应结束后冷却到-5～10℃，收集析出的产物，经重结晶而得纯品。
2、如权利要求1所述的去甲托品醇的制备方法，其特征为包含如下步骤：
将N-烷氧羰基去甲托品醇，加入高压反应釜中，加入氢氧化钾水溶液，充氮气交换掉釜中的空气后，搅拌，升温至100～160℃反应，压力1～10kg/cm2；小心放空排掉低沸点的醇后，压力降到4kg/cm2，再在140～160℃反应5小时；反应毕，降温，降压，冷却到-5～10℃，快速离心分离得到粗产品；将粗产品用乙酸乙酯加热溶解，活性碳脱色，冷却后析晶，过滤得产品结晶。
3、如权利要求1、2所述的去甲托品醇的制备方法，其特征为所述N-烷氧羰基去甲托品醇为N-乙氧羰基去甲托品醇或N-甲氧羰基去甲托品醇。
4、如权利要求1、2所述的去甲托品醇的制备方法，其特征为所述氢氧化钾水溶液的浓度为10～35％，氢氧化钾用量为相当于原料的2～10当量。
5、如权利要求4所述的去甲托品醇的制备方法，其特征为所述氢氧化钾水溶液的浓度为16％，氢氧化钾用量为4～6当量。
6、如权利要求1、2所述的去甲托品醇的制备方法，其特征为反应1小时内的反应温度为140～160℃。
7、如权利要求1、2所述的去甲托品醇的制备方法，其特征为反应1小时内的反应温度为150℃，反应1小时排掉低沸点的醇后，反应温度为150℃。
8、如权利要求1、2所述的去甲托品醇的制备方法，其特征为反应结束后冷却到-5～0℃，收集析出的产物。
9、如权利要求1、2所述的去甲托品醇的制备方法，其特征为所述N-烷氧羰基去甲托品醇，为N-乙氧羰基去甲托品醇；所述氢氧化钾水溶液的浓度为16％，氢氧化钾用量相当于原料的4～6当量；反应1小时内的反应温度为150℃，反应1小时排掉低沸点的醇后，反应温度为150℃；反应结束后冷却到-2℃，收集析出的产物。
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