CN113846133A - 一种生物酶催化制备托品醇的方法 - Google Patents

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方典军
倪妮
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Abstract

一种生物酶催化制备托品醇的方法,其属于医药中间体制备的技术领域。该反应以水做溶剂采用生物酶TR‑I代替传统用Pd重金属催化剂，优化了反应方案，使得反应的选择性得到了大幅度提高，反应催化剂循环使用次数得到增加。且选择性大幅度的提高，不需要进行二次重结晶，减少了产品的损失，提高了收率；同时改善了反应中产生的重金属，造成的环境污染和操作危险性问题。采用这种优化后的合成路线，产率高，成本低，安全系数高，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

Description

一种生物酶催化制备托品醇的方法
技术领域
本发明涉及研发一种生物酶催化制备托品醇的方法，其属于医药中间体制备的技术领域。
背景技术
托品醇，即α-托品醇，是一种天然存在的莨菪烷生物碱，是多种具有生物活性的生物碱的合成中间体，这些生物碱大多具有有效的神经学作用。阿托品是其中的代表性药物，阿托品是副交感神经抑制剂，可做眼科的扩瞳药、泻药。
但是传统的工艺方法中存在一些问题，催化加氢反应使用金属催化剂Pd，受反应环境影响较大，催化活性降低，不能多次循环，需要投入大量Pd催化剂，同时反应压力大，温度高，反应危险系数大，并且反应得到的托品醇中含有一定量的β-托品醇，需要进行二次重结晶处理，才能得到合格产品，还产生重金属和有机溶剂等污染物，这些因素不仅提高了成本，还给人和环境带了不可避免的灾害。因此流程中关键的步骤需要得到改进和优化。
发明内容
本发明的目是在羰基氢化还原成羟基时，引用一种生物酶TR-Ⅰ作为催化剂，对于生物酶TR-Ⅰ这样的酶催化剂，因为水直接做溶剂，且在常温下反应，反应危险系数低，还原选择性高，还原产物不需要纯化，该步的反应产率提高到99％以上。生物酶TR-Ⅰ催化剂代替传统Pd金属催化剂，生物酶TR-Ⅰ是托品酮还原酶I，自主发酵培育使用。历经20次循环之后，酶活性并没有发生明显降低。可以避免Pd催化剂氧化，受反应环境影响催化活性降低，使用过量的Pd，减少了重金属和有机溶剂带来的环境污染、后处理的难度和操作危险等问题。优化这步反应，流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求。
本发明所采用的技术方案是：
一种生物酶催化制备托品醇的方法，托品醇的结构式如下：
Figure BDA0003314202450000021
该方法包括如下步骤：
(1)在三口瓶里，依次加入水，2，5-二甲氧基四氢呋喃，盐酸，搅拌均匀后，加入丙酮二羧酸，醋酸钠，搅拌30分钟，滴加甲胺水溶液，滴加完40℃保温6h，反应完，调节pH到10，二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷，得到托品酮。所述2，5-二甲氧基四氢呋喃：丙酮二羧酸：甲胺水溶液的摩尔比为1.2:1.2:0.8-1。
(2)将生物酶TR-Ⅰ，托品酮，水加入三口瓶中，室温反应8h，反应完毕，加入二氯甲烷萃取反应液，浓缩有机层得到粗品，加入甲醇后打浆，过滤，即得到产品托品醇。所述生物酶TR-Ⅰ与托品酮的质量比为1:10-15。
本发明的有益效果是：托品醇作为一种非常重要的医药中间体，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。(1)在羰基还原成羟基时通过引用生物酶TR-Ⅰ它可以在常温水溶液中直接对托品酮进行还原，并且可以将该反应选择性提高到99％以上。
(2)生物酶TR-Ⅰ代替传统Pd金属催化剂，可以避免Pd催化剂氧化，催化活性降低，也可以避免危险反应高压加氢还原；新型生物酶催化剂历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。
(3)因为生物催化选择性的提高，产品不需要经过二次重结晶，生产流程大为简化，同时减少有机溶剂带来的环境污染，最终的产品为本品为灰白色粉末，无臭，味微苦，有吸湿性，纯度非常高。
(4)应用生物酶TR-Ⅰ降低了环境污染和后处理的难度；且操作容易，处理简单。采用这种优化后的合成路线，产率高，成本低，安全系数高，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。
该反应以水做溶剂采用生物酶TR-I代替传统用Pd重金属催化剂，优化了反应方案，使得反应的选择性得到了大幅度提高，反应催化剂循环使用次数得到增加。且选择性大幅度的提高，不需要进行二次重结晶，减少了产品的损失，提高了收率；同时改善了反应中产生的重金属，造成的环境污染和操作危险性问题。
附图说明
图1是实施例2中产品托品醇的纯度分析气相图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：托品酮
Figure BDA0003314202450000041
在1000ml三口瓶里，依次加入水600mL，2，5-二甲氧基四氢呋喃(90g，0.68mol)，盐酸(8g)，搅拌均匀后，加入丙酮二羧酸(100.8g，0.69mol)，醋酸钠(200g)，搅拌30分钟，滴加甲胺水溶液(44g，0.56mol)，滴加后40℃保温6h；反应完调节pH到10，二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷，得到托品酮70g，收率90％，纯度99.5％。
实施例2：托品醇
Figure BDA0003314202450000042
在托品酮(70g，0.5mol)，水(200ml)加入三口烧瓶里，加入生物酶TR-Ⅰ(7g),搅拌，在室温条件下反应8h。，反应完毕，加入140ml二氯甲烷萃取反应液，浓缩有机层得到粗品，加入甲醇后打浆，过滤，即得到产品托品醇70g纯度99.8％，收率99％。
实施例3：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
Figure BDA0003314202450000043
由上表1可知，传统工艺中脱贫总产率为45％,新工艺中托品醇总产率为89％,由原来的35g翻一倍到70g。不仅降低了成本，还提高了产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。

Claims (1)

1.一种生物酶催化制备托品醇的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
Figure FDA0003314202440000011
(1)在三口烧瓶里加入2，5-二甲氧基四氢呋喃，盐酸，室温搅拌；加入丙酮二羧酸和醋酸钠，搅拌；降温至0-5℃后滴加甲胺水溶液，滴加完毕，40℃反应4-8h；反应液降至室温，加入氢氧化钠水溶液调节pH到9-10，二氯甲烷萃取，蒸馏得到托品酮；
所述2，5-二甲氧基四氢呋喃：丙酮二羧酸：甲胺水溶液的摩尔比为1.2:1.2:0.8-1；
Figure FDA0003314202440000012
(2)将生物酶TR-Ⅰ、托品酮和水加入三口瓶中，室温反应8h；所述生物酶TR-Ⅰ与托品酮的质量比为1:10-15；
反应完毕，加入二氯甲烷萃取反应液，浓缩有机层得到粗品，加入甲醇后打浆，过滤，即得到产品托品醇。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH327510A (de) * 1957-12-12 1958-01-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Nortropanolester
GB927808A (en) * 1959-11-19 1963-06-06 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Production of nor-tropanol derivatives
CN101684117A (zh) * 2008-09-27 2010-03-31 宁波市医药技术研究有限公司 去甲托品醇的新制备方法

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