Verfahren zur Herstellung neuer 1Vortropanolester Es wurde gefunden, dass man zu neuarti gen Nortropan-Derivaten gelangen kann, in dem man 2,3,4,5-Tetraalkoxy-tetrahydroftiran ltvdrolysiert, den entstehenden a,a'-Dialkoxy- sticcindialclehyd mit primären Aminen und :
@eetondiearbonsäure kondensiert, die so gebil deten 6,7-Dialkoxy-N-allyl-nortropinone zu den entsprechenden Tropin- der Pseudotropin- Derivaten reduziert und diese mit aliphati- sehen, aromatischen oder aromatiseh-aliphati- sehen Säuren verestert. Die so erhaltenen Ester bilden bei der Behandlung mit Säuren Salze,
mit Halogen-Alkylen oder andern Alkyl- estern anorganischer Säuren quartäre Verbin dungen. Ihre Bildung erfolgt nach dem fol genden Schema:
EMI0001.0024
In diesen Formeln bedeuten R und Ri gleiche oder verschiedene Alkylreste.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 2.3,4,5-Tetraalkoxy-tetrahydrofurane können auf verschiedene Weise hergestellt werden; eine Möglichkeit besteht zum Beispiel darin, dass 2,5-Dialkoxy-3,4-dioxy-tetrahydrofuran veräthert wird.
Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass die genannten Furan-Derivate mit verdünnter mineralischer Säure hydrolysiert und die erhaltenen a,a = Dialkoxy-suceindialdehyde unter zellmögli- ehen Bedingungen, das heisst in verdünnter gepufferter wässeriger Lösung, bei Zimmer- temperatur mit einem primären Amin und Acetondicarbonsäure zur Reaktion gebracht werden.
Die Reduktion der 6,7-Dialkoxy-N- alkyl-nortropinone liefert bei Anwendung von katalytisch angeregtem Wasserstoff Tropin-, bei Anwendung von nascierendem Wasserstoff Pseudotropin-Derivate, Eine Ausführungs form der Verestertmg dieser Tropine bzw. Pseudotropine besteht beispielsweise darin, dass man auf sie unter dem katalytischen Ein fluss eines Alkalimetalles einen Säureester ein wirken lässt.
Eine weitere Möglichkeit ist die Umsetzung mit einem Säurechlorid. Die LTm- wandlung der so erhaltenen Ester in die Salze organischer oder anorganischer Säuren kamt nach den gebräuchlichen Verfahren geschehen, ebenso die Überführung in die quartären Ver bindungen. Die vex-iahrensgemäss erhältlichen Ester sowie ihre tertiären und quartären Salze sind feste kristalline Verbindungen, die phaiznakodynamiseh sehr aktiv sind.
Sie zeich nen sich zum Beispiel durch eine ausgeprägte Wirkung auf den Parasy-mpathikus aus und können in der Therapie als Spasmolytika wer.. wendet werden. Anderseits eignen sie sieh aber aueli als Ztvisehenprodukte zur Herstellung von andern. Therapeutika.
Beispiel 5 g 6, 7-Dimethoxy-tropin-hydroehlorid wer den in 40 em3 Py ridin gelöst und mit 15 j Phenyl-cyelohexyl-essigsäureehlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden ste- heugelassen. tind danaeli -10 Minnten ain Riiek- fluss gekocht.
Die braun gewordene Lösung wird im Vakuum. soweit. wie möglich einge dampft, mit 100 ein-' Wasser versetzt, mit. Salzsäure angesäuert und durch Ausschütteln mit. Mher von der überschüssigen Phenyl- eycloliexv1-essigsäure befreit.
Die wässrige Schiebt wird danach mit Natronlaul-e alka lisch gemacht und erneut mit Äther ersehöp- fend extrahiert. Der Ätherauszug wird über llagnesiuinsulfat getrocknet, mit@wenig @g versetzt., filtriert und eingedampft. Es bleiben 6,
5 g der rohen Esterbase zurück. Sie lässt sieh durch Destillation am. Hoelivalcunm (Kp.160-170 /0,03 nun, Luftbad) oder durch Kristallisation aus wenig Äther reinigen. Der so erhaltene Phenyl-eveloliexyl-essigsäureester des 6,7-Diniethoxytropins der Formel
EMI0002.0065
schmilzt bei 1.12 .
Neutralisiert man die Base mit alkoholi- sclier Salzsäure, dampft die neutrale Lösung, fast bis zur Trockne ein und versetzt. den Rückstand mit wenig Äther, so kristallisiert das Hydrochlorid vom F. = 180-184 (Zens.).
Versetzt man 1. g kristallisierte freie Base mit 10 ems Methyljodid, so kristallisiert bald aus der Lösung das Jodmethylat. Nach 1 2 Stunden wird dieses abfiltriert und aus Al kohol oder Wasser umkristallisiert. Es schmilzt bei 241---246 (Zers.).
Durch Schütteln des in warmem Wasser gelösten .Todmethylats mit dem fünffachen Überschuss an frisch gefälltem Silberchlorid lässt sieh das Jodmethylat in das Chlormet.hy- lat überführen. Das Chlormethylat kristalli siert man zweckmässig aus Alkohol-Äther um.
Es enthält Kristallwasser, schmilzt bei 90 bis 93 , wird wieder fest und schmilzt erneut bei 217 unter Aufsebäumen. Das oben genannte 6, 7-Diniethoxv-t.ropin- hydrochlorid kann wie folgt. gewonnen wer den:
10 g 2,5-Dimethoxv - 3.-1-clioxv-tetrabydro- furan werden in 300 em3 1Ietlivljodid in (Te- genwart von<B>809</B> Silberoxvc1 unter Rühren 6 Stunden am Rüekfluss geli:
oeht, wonach clas überschüssige 3letlivljoditl im Vakuum bei Zimmertemperatur abgedampft -wird. Den Rückstand extrahiert. inan mehrmals mit trok- keneni Äther uncl destilliert die vereinigten Extrakte nach dem Entfernen des Äthers im Vakuum.
Das 2,3,-1,5-Teti-anietlioxy-tetraliydro- furan siedet im Kugelrohr unter 12 min 11-- Druck bei 95 .
11,5 g desselben werden in 200 cin3 0,1 11 Salzsäure gelöst und 30 Minuten bei 75 halten. Die abgekühlte Lösung, enthaltend den 2,3-Dimetlioxy-butan-1,-l-dialdehycl, gibt man zu einer solchen von 14,6 g Acetondicar- bonsäure, 6,75 g 3iIetliylaminlivdrochlorid, 3-i g Natriumacetat und 900 ein-' Wasser. Das pit der Lösung beträgt 4,7.
Das Gemisch lässt man 3 Trage bei 25 stehen, wobei das pH der Lösung auf 5,3 steigt und die CO..-Entwicklung auf hört. Die Farbe der Lösung ist nun selrwaclr bräunlich. Das heaktionsgemiseh wird hieraut mit festem Kaliumearbonat stark. alkalisch. ;
e- nraeht, mit Natriumchlorid gesättigt und Tage mit Äther kontinuierlich extrahiert. Der Ätherextrakt hinterlä.sst nach dem Ver dampfen des Lösungsmittels ein bräunliches <B>Ö],</B> das im Kugelrohr unter 0,05 nrni Druck bei 1.05-1l.0 destilliert lLuftbadtemperaturj. Ausbeute 80<B>%</B> d.
Th. Das Hydroehlorid des so erhaltenen 6,7-Dimethoxy-tropinons der Formel
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kristallisiert aus Alkohol-Äther. Es zersetzt sieh bei 1.98 nach vorgängigem Braunwerden. Das in üblicher Weise aus der Base erhaltene Pikrat lässt sieh aus Alkohol oder Aceton-Was- ,se r umkristallisieren. Nach vorgängiger Bräu- nirng zersetzt es sich bei 198-204 .
.i g 6,7-Dimethoxy-tropinon-lrydroclrlorid werden in 80 ems Methanol mit 250 mg Pla- tüikatalysator unter Normaldruek und bei Zimmertemperatur hydriert. Die Verbindung nimmt. rasch die berechnete Menge Wasser stoff auf.
Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das kristallisierte Hydroehlorid des 6, 7-Di- rnetlroxytropins der Formel
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zuriick, welches einmal aus Äthanol-Äther umkristallisiert, bei 207 unter Zersetzung schmilzt.