DE2026409A1 - Neue Derivate der p-Chlorphenoxyisobuttersäure und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue Derivate der p-Chlorphenoxyisobuttersäure und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2026409A1
DE2026409A1 DE19702026409 DE2026409A DE2026409A1 DE 2026409 A1 DE2026409 A1 DE 2026409A1 DE 19702026409 DE19702026409 DE 19702026409 DE 2026409 A DE2026409 A DE 2026409A DE 2026409 A1 DE2026409 A1 DE 2026409A1
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Germany
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chlorophenoxyisobutyric acid
chlorophenoxyisobutyric
acid
trimethylcyclohexyl ester
preparation
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Application number
DE19702026409
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Francois Rosny sous Bois; Le Martret Odile Paris; Clemence (Frankreich)
Original Assignee
Roussel-Üclaf, Paris
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

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Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 22 SS 41
. TELEX S2997B TELEGRAMME! ZUMPAT POSTSCHECKKONTO) MÖNCHEN B1180
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄU8ER
β MDNOHEN 2,
BRAUHAUS8TRA88E 4/III
95/n
Cas 1345 D
RÖUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Derivate der p-Chlorphenoxyisobuttersäure und
Verfahren zu deren Herstellung
B S S S S S 3 S = S S S S 5= S S S S S S S SS S = S SS S S 3 3
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der p-Chlorphenoxyisobuttersäure sowie ein Verfahren zu Herstellung dieser Verbindungen.
Sie betrifft insbesondere die p-Chlorphenoxyisobuttersäure-3,3,5-trirnethyl cyclohexyl ester der Formel
CH
CH,
O-C-COO
=/ ι
CH'
in der cis-Form oder in der trans-Form oder in der Mischung.
009849/2079
Diese Verbindungen besitzen wichtige hypolipämlsche Eigenschaften sowie eine merkliche periphere vasodilatatorische .Wirksamkeit. Sie können auf Grund dieser Tatsache therapeutische Anwendung finden.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man die p-Chlorphenoxyisobuttersäure oder eines ihrer funktioneilen Derivate auf das 3,3,5-Trimethylcyclohexanol einwirken läßt und den p-Chlorphenoxyisobuttersäure-3,3,S-trimethylcyclohexylester erhält.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann noch durch die folgenden Punkte charakterisiert werden:
Das funktioneile Derivat der p-Chlorphenoxyisobuttersäure ist das Anhydrid oder ein Halogenid, wie das Chlorid oder das Bromid, und die Umsetzung wird durchgeführt in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Pyridin oder Triethylamin, durch mäßiges Erwärmen oder bei Raumtemperatur.
Die Veresterung wird durch die p-Chlorphenoxyisobuttersäure in Anwesenheit eines sauren Katalysators bewirkt, und man arbeitet in Gegenwart von Benzol oder jedes anderen Lösungsmittels, das mit dem im Verlaufe der Veresterung gebildeten Wasser ein Azeotrop bildet, wodurch man das Wasser kontinuierlich entfernen kann.
Die Veresterung durch die p-Ch-lorphenoxyi sobu tter säure kann in Anwesenheit eines Carbodiimide ausgeführt werden.
Die p-Chlorphenoxyisobuttersäure-3,3, S-trimetJiylcyclohexylester werden auf buccalem, rektalem oder transkutanera Wege verabreicht«, Sie können vorliegen In Form von injisierbaren ' Lösungen oder Suspensionen, In Form von Tabletten^ urahüllten.. Tabletten, Oblatenkapseln^ Kapseln, Granulaten, Emulsionen, · Sirupen und Syppositorlene Dies© pharmazeutischen Formen
0098Λ9/207 9"
- 3 den gemäß üblichen Techniken hergestellt.
Sie dienen zur Behandlung der akuten oder chronischen Hyperlipämie, der Atheromatose, der hepatitischen oder toxischen Steatosen und zur Behandlung von Lipoidnephrosen.
Die brauchbare Dosierung liegt zwischen 0,25 g und 0,50 g pro Verabreichung und 1,5 g und 2 g pro Tag bei Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
p-Chlorphenoxyisobuttersäure-cis-S.S.S-trimethylcyclohexvlester
Man fügt 36,7 g p-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid zu einer Lösung von 21,3 g cis-3,3,5-Trimethylcyclohexanol in 150 ecm Pyridin und erwärmt während 1 Stunde auf 75°C. Man kühlt ab, trennt den Pyridinchlorhydrat-Niederschlag ab und destilliert das Pyridin unter vermindertem Druck ab. Man löst den Rückstand in Xther, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, dann mit einer wäßrigen verdünnten Kaliumcarbonatlösung. Man verdampft das Lösungsmittel und destilliert unter vermindertem Druck. Man erhält 38,5 g p-Chlorphenoxyisobuttersäure-cis-3,3,5-trimethylcyclohexylester in Form eines öligen Produkts, das löslich ist in Alkohol und Xther, unlöslich in Wasser und dessen Siedepunkt 145°C bei einem Druck von 0,2 mm Hg beträgt (Ausbeute: 77 %).
Anal^sej_ C19H27ClO3 = 338,86
Berechnet: C 67,34 H 8,03 Cl 10,46 % Gefunden: 67,1 7,9 10,4
009849/2079
.1. R.-Spektrum;
Banden bei 1710, 1290, 1100, 830 und 660 cm"1
U.V.-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 225 und 277 nm
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt, das p-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid, erhält man gemäß dem von M. JULIA, Bull.Soc.Chem., 1956, Seite 778 beschriebenen Verfahren.
Beispiel 2
p-Chlorphenoxyisobuttersäure-trans~3t3t5-trimethylcyclohexylester
Geht man vor wie in Beispiel 1, ausgehend von trans-3,3,5-Trimethy!cyclohexanol und dem p-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid, so erhält man den p-Chlorphenoxyisobuttersäure-trans-3,3,5-trimethylcyclohexylester in Form von farblosen Kristallen, die in Alkohol und Äther löslich sind, sich in Wasser nicht lösen und bei 48°C schmelzen (Ausbeute: 62 %).
Analyse:
Berechnet: Cl 10,46 %
Gefunden: 10,39
U.V.-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 227 und 280 rnu
I.R.-Spektrum (Nujol):
Banden bei 1720, 1220, 1100, 825 und 660 cm"1
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. 0 09849/2079
Pharmakoloqische Untersuchung
1.) Bestimmung der akuten Toxizität:
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 22 g bestimmt. Der p-Chlorphenoxyisobuttersäure-cis-3,3,5-trimethylcyclohexylester wurde in Suspension in gummihaltigem Wasser in steigenden Dosen verabreicht, entweder auf oralem oder intraperitonealem Wege.
Die Tiere wurden während einer.Woche unter Überwachung gehalten. Die mittlere letale Dosis (LD50) wurde graphisch durch das Verfahren von Dragstedt und Lang bestimmt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Intraperitoneale Verabreichung: LD50 oberhalb 2 g/kg Orale Verabreichung: LD50 oberhalb 3 g/kg
2.) Bestimmung der subakuten Toxizität:
Man bestimmt die subakute Toxizität an Gruppen von Ratten vom Stamm WISTAR mit einem Gewicht von etwa 130 g. Der p-Chlorphenoxyisobuttersäure-cis-3,3,5-trimethylcyclohexylester, der in Suspension in gummihaltigem Wasser (5 %) verwendet wird, wird in Dosen von 80, 200 mg und 400 mg/kg während 21 Tagen in einem Volumen von 1 ecm verabreicht. Die Vergleichstiere erhalten die gleiche Menge des Dispersionsmittels.
Die Gewichte der Tiere werden jeden Tag notiert. Nach 21 Tagen bemerkt man weder sichtbare Störungen, noch läkalausscheidungsstörungen, und man stellt "bei einer Dosis von 200 mg/kg 1 totes Tier auf 10 fest. Das Produkt beeinflußt nicht das Gewichtswachstum und stört die Funktion der Organe nicht, •die die roten und weißen Blutkörperchen bilden, wie es die hämatologische Untersuchung nach Beendigung des Versuchs zeigt.
0 09849/207 9
3.) Bestimmung der hypolipätnischen Wirkung von p-Chlorphenoxyisobuttersäure-cis-3,3,S-trimethylcyclohexylester
Die hypolipämische Wirkung wurde an der Ratte bestimmt gemäß dem Verfahren von Jacobs et coll., Proc.Soc.Exp.Biol.Med., (4), 1965, Seite 1117 bis 1120.
Männliche Ratten des Stammes WISTAR mit einem Gewicht von bis 180 g werden 24 Stunden nüchtern gehalten. Das Produkt, das in gummihaltigem Wasser (5 %) suspendiert verwendet wird, wird mit Hilfe der Speiseröhrensonde in Dosen von 20, 40 und 80 mg/kg verabreicht. 4 Stunden nach der Aufnahme des Produkts entnimmt man Blut, dessen Triglyceridgehalt man bestimmt.
Die Bestimmung verläuft wie folgt:
Man extrahiert die Serumlipoide mit Petroläther in Anwesenheit von Äthanol. Die Lipoidlösung wird wiederholtemale mit 87%-igem Äthanol behandelt. Man erhält so eine Lösung, deren oberer Teil die Glyceride enthält und deren unterer Teil die ' Phospholipoide enthält.
Man bestimmt den Glyceridgehalt durch Bestimmung des Glycerins durch periodische Oxydation und Bestimmung des Formaldehyds
mit Hilfe Chromotropsäure»
Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Dosen Triglyceridgehalt
(in mg/lOQ ml Serum)		 Verringerung in % in
Bezug zu der Vergleichs
gruppe
Vergleichs
gruppe		 39 f 8 mg „
untersuch
tes Pro
dukt
20 mg/kg
40 rag/kg
80 mg/kg		 •2282 mg
24,B rag
35,I mg		 44 %
38 %
12 %
009 849/2079
ORIGINAL INSPECTED
Nach diesen Ergebnissen kann man feststellen, daß die hypolipämische Wirksamkeit des untersuchten Produkts sicher ist.
4.) Periphere vasodilatatorische Aktivität;
Die vasodilatatorische Aktivität des p-Chlorphenoxyisobuttersäure-cis-3,3,5-trimethylcyclohexylesters wurde an Albino-Meerschweinchen bestimmt, die etwa 400 g wogen, durch Auftreten einer Rötung des Ohrs.
Die Tiere waren nüchtern, und das Produkt wurde auf oralem Wege verabreicht, in Dosen von 100 und 200 mg/kg in wäßriger Suspension.
Man bestimmt die Zeit bis zum Auftreten einer Rötung der Ohren, wobei die Dauer dieser Rötung und die Intensität subjektiv von 0 bis +++ bewertet wurde.
Die folgende Tabelle vereinigt die erhaltenen Ergebnisse:
Dosen Latenz Dau(er Inten
sität
Untersuchtes
Produkt		 100 mg/kg 11 Min. 17 Min. +
200 mg/kg 9 Min. 42 Min. ++
Diese Ergebnisse zeigen, daß das untersuchte Produkt eine deutliche periphere vasodilatatorische Wirksamkeit mit einer erhöhten Dauer bei einer Dosis von 200 mg/kg zeigt«,
009849/2 Π 79

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    'l.) p-Chlorphenoxyisobuttersäure-3 , 3 , 5~trimethylcyclohexylester der Formel
    in der eis- oder in der trans-Form oder in der Mischung.
    cis-2. ) p-Chlorphenoxyisobuttersäure-yii, 3S 5-trimethylcyclohexyl ester,
    3.) p-Chlorphenoxyisobuttersäure-trans-3,3,5-trimethylcyclohexylestcr.
    4«, ) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet^ daß man die p-Chlorphenoxyisobuttersäure oder eines ihrer funktioneilen Derivate mit 3 , 3, 5-Triniothylcyclohexan-l-ol umsetzt, um den gewünschten p-Chlorphenoxyi sobuttersäure-3,3,5-trimethylcyclohexylester zu bilden.
    5.) Verfahren gemäß Anspruch 48 dadurch gekennzeichnet, daß das funictionelle Derivat der p-Chlorphenoxyisobuttersäure das Anhydrid oder ein Halogenid ist und die Umsetzung in Anwesenheit einer tertiären Base durchgeführt wird»
    6.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung durch die p-Chlorphenoxyisobuttersäure in Anwesenheit eines sauren Katalysators oder eines Carbodiimids bewirkt.
    7.) Pharmazeutische Zusammensetzungen9 dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktives Mittel mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 enthaltene
    00 9 8 49/2079
    8·) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 7, da-, durch gekennzeichnet, daß das wirksame Mittel mit einem inerten Träger zur Verwendung auf parenteralem, buccalem oder rektalem Wege versetzt wird.
    9.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß das wirksame Mittel assoziiert ist mit einem anderen wirksamen Mittel ähnlicher, komplementärer oder synergistischer Wirkung.
    0Q3849/2O79
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ES (1) ES380119A1 (de)
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GB1265114A (de) 1972-03-01
ES380119A1 (es) 1973-04-16
FR2043488A1 (de) 1971-02-19
CH534653A (fr) 1973-03-15
AT300771B (de) 1972-08-10
BE751089A (fr) 1970-11-30

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