DE2438884A1 - Neue derivate des 5-hydroxymethylthiazols, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des 5-hydroxymethylthiazols, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Description

Dr. F. Zumste'r «en - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzoauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
PATENTANWÄLTE
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TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
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8 MÜNCHEN 2,
BRÄUHAUSSTRASSE 4
97/n
Cas 1606 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Derivate des 5-Hydroxymethylthiazols,
Verfahren zu ihrer Herstellung und
pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 5-Hydroxyrnethylthiazols der Formel I
XX
ir^r CH
worin R einen Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und
R1ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
darstellen.
R stellt vorzugsweise einen geradkettigen Alkylrest, insbesondere einen Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Undecyl-Rest dar. R1 stellt vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
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-2- 243888/,
insbesondere den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butyl-Rest oder einen Acylrest, abgeleitet von einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Säure, insbesondere einer Alkansäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure oder Undecylsäure, von einer Cycloalkylcarbonsäure oder (Cycloalkyl)alkansäure, wie z.B» die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-carbonsäure, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-essig- oder -propionsäure, von der Benzoesäure oder einer Phenylalkansäure, wie Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure, dar.
Die Erfindung betrifft insbesondere das 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazol, das 2-Propyl-5-hydroxymethylthiazol und das 2-Hexyl-5-hydroxymethylthiazol.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
C02R'i I3C
worin R die vorstehende Bedeutung hat und R1^ ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft und eine Verbindung der Formel I^
1I
erhält, welche man gegebenenfalls der Einwirkung eines Verätherungs- oder Veresterungsmittels unterwirft, um ein Derivat der Formel I zu erhalten, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.
Wenn. KV1 einen Alkylrest darstellt, handelt es sich vorzugswei· se um einen Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
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Als Reduktionsmittel verwendet man vorzugsweise ein gemischtes Hydrid, wie das Lithiumaluminiumhydrid oder das Lithiumborhydrid. Man kann ebenfalls von der Wirkung von Natrium in Gegenwart eines Alkohols, wie z.B. Methanol oder Äthanol, Gebrauch machen.
Die Reduktionsreaktion erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines Äthers, wie Tetrahydrofuran, Äthyläther oder Dioxan. . ·
Gemäß einer bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemßen Verfahrens ist das verwendete Reduktionsmittel das Lithiumaluminiumhydrid, und man arbeitet in Tetrahydrofuran.
Die Verätherungsreaktion der Verbindungen der Formel I^ erfolgt vorzugsweise durch Einwirkung eines Alkylhalogenids, insbesondere eines Alkylchlorids oder -jodids in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Na oder HNa. Sie kann auch durch Einwirkung von Alkylsulfaten, -sulfiten oder -sulfonaten auf die Alkalialkoholate der Verbindungen der Formel I^ erfolgen. Sie kann =- ferner durch Dehydratation zwischen den Verbindungen der Formel I^ und einem Alkohol in Gegenwart von Schwefelsäure stattfinden.
Die Veresterungsreaktion der Verbindungen der Formel I1 erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer Säure oder eines funktioneilen Derivats einer Säure, z.B. dem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, insbesondere eines Säurebromids oder -Chlorids.
Die als Ausgangsverbindungen des Verfahrens verwendeten Verbindungen der Formel II können nach dem in der FR-PS 2 047 876 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften; sie weisen insbesondere interessan~ te hypolopämische Eigenschaften sowie eine sehr lang anhaltende vasodilatatorische Aktivität auf.
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Diese Eigenschaften befähigen diese Verbindungen dazu, als Arzneimittel in der Humanmedizin verwendet zu werden, insbesondere bei der Behandlung von Hyperlipidämie, von Koronarinsuffizienzen, von Herzinsuffizienzen atheromatösen Ursprungs, von chronischen Angina-Zuständen und von auf die Hypertension zurückzuführenden Beschwerden. Die brauchbare Dosis kann z.B. zwischen 0,5 und 2,5 g pro Tag beim Erwachsenen, in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, variieren.
Die Verbindungen der Formel I werden buccal, rektal oder transkutan verabreicht. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Oblatenkapseln, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien und injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Herstellung 1: ^-Äthyl-S-carbomethoxythiazol
10,45 g 2-Äthyl-5-carboxythiazol werden in 30 ecm Methylenchlorid eingebracht. Zu der so erhaltenen Suspension gibt. man eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid zu, bis die Gasentwicklung aufhört. Das Methylenchlorid wird abdestilliert, und das zurückbleibende Öl wird über Siliciumdioxyd mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (l/l) filtriert. Man erhält 11,3 g 2-Äthyl-5-carbomethoxythiazol.
Herstellung 2; 2-Propyl-5-carbäthoxythiazol
Unter Rühren und unter einem Chlorwasserstoffsäurestrom werden 30 g 2-Propyl-5-carboxythiazol in 400 ecm absoluten Äthanols gelöst. Der Chlorwasserstoffsäurestrom wird über Nacht aufrechterhalten. Man verdampft das Äthanol und erhält eine öligen Rückstand, den man mit 10%-igem Kaliumcarbonat in Ge-
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genwart von Äther aufnimmt. Man extrahiert wieder mit Äther und wäscht mit Wasser bis zum einem p„-Wert von 6. Man trocknet und erhält ein gelbes Öl, das man durch Destillation reinigt. Man erhält so 31,2 g 2-PrOPyI-S-Ca^aUiOXythiazol vom Kp. = 139 bis 140°c/l6 mm Hg.
Beispiel 1 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazol
Unter Stickstoff löst man 11,3 g 2-Äthyl-5-carbomethoxythiazol in 100 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man gibt zu der Lösung 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid, während die Temperatur bei 20 bis 25°C gehalten wird. Man erhitzt die erhaltene Suspension 1 l/2 Stunden zum Rückfluß. Man kühlt ab und zerstört das überschüssige Hydrid mit Äthylacetat. Man gibt Wasser hinzu und saugt ab. Man teigt den Niederschlag mit Äthylacetat und dann mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol an. Man wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet und verdampft. Man erhält 9,5 g eines Öls, das man unter vermindertem Druck rektifiziert. Man erhält so 10,4 g 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazol vom Kp. = 78°c/o,l mm Hg.
Beispiel 2
2-Propyl-5-hydroxymethylthiazol
Unter Rühren und unter Einleiten von Stickstoff werden 5,8 g Lithiumaluminiurnhydrid in 150 ecm wasserfreien Äther eingebracht. Man gibt anschließend tropfenweise zur Reaktionsmischung eine Lösung von 15,1 g 2-Propyl-5-carbäthoxythiazol in 30 ecm wasserfreiem Äther hinzu. Es wird 2 Stunden gerührt, und anschließend werden 20 ecm Äthylacetat und dann 20 ecm Wasser hinzugegeben. Man dekantiert nach dem Filtrieren des gebildeten Niederschlags die organische Phase ab. Man trock-' net die Ätherphase über Magnesiumsulfat. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und destilliert den Rückstand. Man erhält so 6,2 g 2-Propyl-5-hydroxymethylthiazol vom Kp. = 86°c/o,Ol mrn Hg.
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— ο —
Beispiel 3
2-Hexyl-5-hydroxymethylthiazo1
Ausgehend von 2-Hexyl-5-carbäthoxythiazol, hergestellt gemäß dem in der FR-PS 2 047 876 beschriebenen Verfahren und indem man wie vorstehend beschrieben verfährt, erhält man das 2-Hexyl-5-hydroxymethylthiazol vom Kp. = 13O°c/o,2 mm Hg.
Beispiel für pharmazeutische Formen
Kapseln:
2-Propyl-5-hydroxymethylthiazol 500 mg
Polyoxyäthylenglykol, quantum satis für 1 Kapsel
von 600 mg
Pharmakologische Untersuchung des 2-Propyl-5-hydroxymethylthiazols
1. Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 22 g bestimmt. Das Produkt wurde in Suspension in Wasser mit Gummi arabicum in steigenden Dosen intraperitoneal verabreicht. Die Tiere wurden 1 Woche unter Beobachtung gehalten. Die mittlere letale Dosis (DLc0) wurde graphisch nach dem Verfahren von Dragstedt und Lang ermittelt.
Die letale Dosis von 2-Propyl-5-hydroxymethylthiazol, intraperitoneal verabreicht, beträgt etwa 1000 mg/kg.
2. Bestimmung der hypolipämisehen Aktivität
Die hypolipämische Aktivität wurde an der Ratte gemäß der Technik von Jacobs et coll., "Proc.Soc.Exp.Biol.Med.", 119, (4), 1965, Seite 1117 bis 1120 bestimmt.
Männliche Ratten des Stammes Wistar mit einem Gewicht von bis 180 g wurden während 24 Stunden nüchtern gehalten. Das Produkt wird in Suspension in Wasser mit 5 % Gummi arabicum mit der Ösophagus-Sonde in Dosen von 2,5, 10 und 20 mq/kg verabreicht. 4 Stunden nach der Einnahme des Produktes entnimmt man Blut und nimmt die Bestimmung der Tri glyceriile vor.
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Man extrahiert die Serumlipoide mit Petroläther in Gegenwart von Äthanol. Die Lipoidlösung wird mehrmals mit 87%-igem Äthanol behandelt. Man erhält so eine Lösung, deren oberer Teil die Glyceride und deren unterer Teil die Phospholipoide enthält.
Man bestimmt die Menge der Glyceride durch Bestimmung des Glycerins, durch Perjodoxydatiön und Bestimmung des Formaldehyds durch Chromotropsaure.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Dosis mg/kg Prozentuale Verringerung
geqenüber Vergleichstieren
2
. 5
10
20		 25
57
55
66
Gemäß diesen Ergebnissen weist das untersuchte Produkt eine klare Aktivität auf die Blutlipoide auf.
3· Peripherer vasodiüatatorischer Effekt
Der periphere vasodilatatorische Effekt wurde am Meerschweinchen mit nicht-pigmentierten Ohren durch Auftreten einer Rötung des Ohrs untersucht.
Den nüchternen Tieren wurde das Produkt oral in verschiedenen Dosen verabreicht.
Man bestimmt die Zeit bis zum Auftreten einer Rötung an den Ohren, die Dauer dieser Rötung und die Intensität, die subjektiv mit 0 bis +++ bewertet wird.
In der nachstehenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse. zusammengcίaßt.
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Dosis mg/kg Vasodilatatorischer Effekt Dauer Intensität
25
50
Nicotinsäure 50		 Latenz 40 Min.
55 M
25 "		 T J- I
-H-+
+++
20 Min.
18 "
4 "
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Verbindungen eine klare periphere vasodilatatorische Aktivität aufweisen.
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    worin R einen Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis
    Kohlenstoffatomen
    bedeuten.
  2. 2. 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazol.
  3. 3. 2-Propyl-5-hydroxymethylthiazol.
  4. 4. 2-Hexyl-5-hydroxymethylthiazol.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    R\ (II)
    worin R die vorstehende Bedeutung hat und R',. ein Wasseratom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft und eine Verbindung der Formel (I1)
    CH2OH (I1)
    erhält, die man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Verätherungs- oder Veresterungsmittels unterwirft, um ein Derivat der Formel (I) zu erhalten, worin R1 einen Alkylrest
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    mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.
  6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 enthalten.
  7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das 2n-Propyl-5-hydroxymethylthiazol enthalten.
  8. 8. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1.
  9. 9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen oder als solche als Arzneimittel.
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DE2438884A 1973-08-29 1974-08-13 Neue derivate des 5-hydroxymethylthiazols, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn DE2438884A1 (de)

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