DE2909642A1

DE2909642A1 - Verfahren zur herstellung von estern aus aminoalkoholen und derivaten der 2-phenylpropionsaeure

Info

Publication number: DE2909642A1
Application number: DE19792909642
Authority: DE
Inventors: Vila Antonio Boleda; Badia Jose Maria Calzada
Original assignee: Calzada y Cia SC
Current assignee: Calzada y Cia SC
Priority date: 1978-11-15
Filing date: 1979-03-12
Publication date: 1980-05-29
Also published as: ES475083A1

Description

"Verfahren zur. Herstellung von Estern aus
Aminoalkoholen und Derivaten der 2-Phenylpropionsäure" Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester von Aminoalkoholen mit aryl-oder alkyl-substituierten Derivaten der 2-Phenylpropionsäure, die für ihre entzündungswidrige und analgetische Wirksamkeit bekannt sind.
Gemäß der Erfindung kommt man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel: mit annehmbarer physiologischer Wirkung, worin R1 einen Aryl- oder Alkylrest darstellt, R2 ein Wasserstoffatom und R3 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Rest, der eine oder mehrere Aminogruppen enthält; R3 kann aber auch einen Arylrest darstellen, der wenigstens eine Aminogruppe aufweist.
Andererseits kann R1 ein Wasserstoffatom darstellen, während R2 einen Aryl- oder Alkylrest darstellt und R3 einen Alkylrest mit unverzweigter oder verzweigter Kette oder ein Arylrest ist, wobei diese Reste eine oder mehrere Aminogruppen enthalten.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 unverandert einen Äthylaminrest (-CH2.CH2NH2) darstellt und R1 den Isobutyl- oder l-Oxo-i so-indol iny l-Rest; wahrend R2 für ein Wasserstoffatom steht; die Erfindung bezieht sich auch auf solche Verbindungen der Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein Phenoxy-oder Benzoylrest und R3 der Äthylaminrest ist.
Die Verbindungen nach Formel I umfassen alle möglichen optisch aktiven Formen und racemischen Gemische der Verbindungen.
Diese Verbindungen üben eine beträchtliche antiinflammatorische (entzündungshemmende) und analgetische Wirkung aus, wenn sie örtlich angewendet werden, wobei auf diesem Wege die Esterderivate viel besser absorbiert werden als die ursprüngliche saure Form.
Unter den Verbindungen gemäß der Erfindung, die eine annehmbare physiologische Wirksamkeit zeigen und therapeutisch interessant sind, befinden sich die nachfolgend ausdrücklich genannten Ester: - DL - 2 - (p-Isobutylphenyl)-propionsäure-aminoäthylester - DL - DC - -( -(l-Oxo-2-isoindol inyl )pheny-proplonsäureaminoäthylester - DL - 2 - (3-Benzoylphenyl)-propionsäure-aminoäthylester -c<- DL - 2 - (3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-aminoäthylester.
Die im Verfahren nach der Erfindung gewonnenen Verbindungen können für die Anwendung in der Medizin zu therapeutischen und prophylaktischen Zwecken rezeptiert werden. Im Rahmen der Erfindung liegen auch pharmazeutische Zusammenstellungen für örtliche Anwendung, die als aktive Bestandteile die Esterderivate der allgemeinen Formel I enthalten. Die Kompositionen (Zusammenstellungen) können Pomaden, Cremes, Aerosole, Gele und Lösungen enthalten, die als angemessene Träger für die äußerliche Anwendung als Medikamente geeignet sind.
Die Verabreichungsdosis der aktiven Bestandteile kann innerhalb weiter Grenzen (5 bis 10%) abgewandelt werden, je nach ihrer entzündungshemmenden und analgetischen Wirksamkeit.
Das erfundene, allgemeine Verfahren zur Synthese der Ester wird durch das folgende allgemeine Reaktionsschema beschrieben: Folglich schließt das allgemeine Syntheseverfahren die Gewinnung des Acylhalogenids III der Verbindungen der allgemeinen Formel II ein und danach die Behandlung desselben mit einem Aminoalkohol (HOR3) zur Gewinnung der Verbindung I.
Die Gewinnung der Zwischenverbindung III von der ursprünglichen Säureform II aus verläuft nach den allgemeinen Verfahren der Synthese von Acylhalogeniden und zwar unter Verwendung von SOL12 oder PCl5 in wasserfreiem Medium.
Man kann das entsprechende Acylhalogenid von II auch dadurch erhalten, daß man es in wasserfreiem Mittel mit PB3 zur Reaktion bringt.
Später entsteht durch Wechselwirkung des Acylhalogenids III mit dem Aminoalkohol (HOR3) in einem passenden, organischen, wasserfreien Lösungsmittel die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I.
Zum leichteren Verständnis des beschriebenen Verfahrens, werden nachfolgend verschiedene Beispiele gegeben, die jedoch ohne Absicht der Beschränkung des Schutzes zur Erläuterung angeführt werden. Es wird die Herstellung verschiedener Verbindungen gemäß der Erfindung beschrieben.
Beispiel 1 Synthese des DL-2- (p-Isobutylphenyl )-propionylchlorids Zu 25 g (0,1212 Mol) der DL-2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure, gelöst in lot mol Benzol, werden langsam und unter ständiger Bewegung 25 ml Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluß gehalten, dann wird bei 400C und unter Unterdruck (Vakuum) das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Dann werden 30 ml Benzol zugegeben und es wird destilliert.
Dann wiederholt man die Zugabe von 30 ml Benzol und es wird wieder destilliert. Der so gewonnene Rückstand ist das DL-2-(p-Isobutylphenyl)-propionylchlorid, eine gelbliche Flüssigkeit mit öligem Aussehen, die ohne weitere Reinigung verwendet werden kann. Die Ausbeute dieser Arbeitsweise ist praktisch die theoretische.
Beispiel 2 Synthese des DL-2-(p-Isobutylphenyl )-propionsäure-aminoäthylesters Zur Lösung von 23,22 g (0,38 Mol) Monoäthanolamin in 75 ml Petroläther, in dem 12 g wasserfreien Kaliumcarbonats suspendiert sind, werden langsam und unter Bewegen 42,70 g (0,19 Mol) DL-2-(p-Isobutylphenyl)-propionylchlorid, gelöst in 50 ml Petroläther, hinzugegeben. Die Mischung wird 90 Minuten lang unter Rückfluß gehalten.
Zu der Mischung werden 400 ml destillierten Wassers gegeben; sie wird kräftig bewegt und dann in einen Scheidetrichter gegeben, wo sich drei Phasen trennen. Die wässrige Phase wird abgegossen, und es wird mit 200 ml destillierten Wassers gewaschen. Man gewinnt so die Ester-Phase (die praktisch in Wasser und in Petroläther unlöslich ist) und extrahiert sie zweimal mit 200 ml Petroläther. Die so gewonnene, ölig aussehende Flüssigkeit entspricht dem DL-2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure-aminoathylester, der dunnschichtchromatographiert (mobile Phase Benzol/Methanol (90:10)) einen einzigen Fleck bildet.
Das gewonnene Erzeugnis wird in Äthyläther aufgelöst, und nach Vortrocknung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand besteht aus 42,0 g (Ausbeute:88,5 °/0) des DL-2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure-aminoäthylesters, gekennzeichnet durch: max. (Äthanol) 273 und 264 nm Analyse: berechnet für C15H23N02, %: C=72,25; H=9,29; N=5,61; 0=12,83 Gefunden: C=72,21; H=9,28; N=5,59; 0=12,80 Unabhängig vom Gegenstand der Erfindung sind die Vorrichtungen und Apparate, die für die praktische Ausführung des beschriebenen Verfahrens benutzt werden.

Claims

Patentansprüche: 1. Ester von Derivaten der 2-Phenylpropionsäure mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel worin R1 einen Aryl- oder Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Rest, der eine oder mehrere Aminogruppen enthält, oder auch einen Arylrest, der seinerseits wenigstens eine Aminogruppe aufweist, darstellt, und daß alternativ R1 ein Wasserstoffatom darstellen kann, R2 einen Aryl- oder Alkylrest und R3 einen gerad-oder verzweigtkettigen Alkylrest oder auch einen Arylrest, die wenigstens eine Aminogruppe enthalten.
2. Verfahren zur Herstellung von Estern von Aminoalkoholen und Derivaten der 2-Phenylpropionsäure, gekennzeichnet im wesentlichen durch die Überführung des Derivats der 2-Phenylpropionsäure in Acylhalogenid, das man dann mit einem Aminoalkohol zu Estern der allgemeinen Formel umsetzt, worin R1 einen Aryl- oder Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Rest, der eine oder mehrere Aminogruppen enthält, oder auch einen Arylrest, der seinerseits wenigstens eine Aminogruppe aufweist, darstellt, und daß alternativ R1 ein Wasserstoffatom darstellen kann, R2 einen Aryl- oder Alkylrest und R3 einen gerad-oder verzweigtkettigen Alkylrest oder auch einen Arylrest, die wenigstens eine Aminogruppe enthalten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es für R1 in der Bedeutung eines Isobutylrestes, für R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms und für R3 in der Bedeutung eines Äthylaminrestes durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es für R1 in der Bedeutung des i-Oxo-2-isoindolinylrestes, für R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms und für R3 in der Bedeutung des Äthylaminrestes durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es für R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, für R2 in der Bedeutung des Benzoylrestes und für R3 in der Bedeutung des Äthylaminrestes durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es für R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, für R2 in der Bedeutung eines Phenoxyrestes und für R3 in der Bedeutung eines Äthylaminrestes durchgeführt wird.
7. Therapeutisches Mittel für innere und/oder äußere Anwendung, enthaltend wenigstens einen der Ester gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägern und Hilfsmitteln.