DE1809256C3 - 4- (p- Diphenylyl) -3-hydroxy butyrohydroxamsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
4- (p- Diphenylyl) -3-hydroxy butyrohydroxamsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung 4-(p-Diphenyiyl)-3-hydroxybutyrohydroxamsäure.
Diese Verbindung wird erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß man den Methyl- oder Äthylester der
4-(p-DiphenylyI)-3-hydroxybuttersäure in an sich bekannter
Weise mit einem Überschuß von Hydroxylamin umsetzt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung nimmt man die Umsetzung in Methanol,
Äthanol oder n-Butanol vor.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung geht man so vor, daß man das Produkt
•ls Natrium- oder Caliumsalz isoliert und durch Ansäuern
mit Essigsäure in die freie Hydroxamsäure Umwandelt.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung geht man so vor, daß man eine Lösung
Von Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol mit einer Lösung von Caliumhydroxyd in Methanol behandelt,
(las niedergeschlagene Caliumchlorid abfiltriert und das Filtrat mit einer Lösung des Methyl- oder ÄthyltFteis
der 4-(p-Diphenylyl)-3-hydroxybuttersäure behandelt,
um das Caliumsalz der Hydroxamsäure zu bilden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung *ind pharmazeutische Präparate, die durch einen Gehalt
an 4-(p-Diphenylyl)-3-hydroxybutyrohydroxam- $äure neben Magnesiumstearat, Stärke und Lactose
fels pharmazeutischen Trägern gekennzeichnet sind.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung in optisch aktiven Formen
Existieren kann. Die vorliegende Erfindung umfaßt die optisch aktiven Formen als auch die racemischen
Mischnugen.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung 4-(p-Diphenyiyl)-3-hydroxybutyrohydroxamsäure
im Rattenpfoten-Carraghenintest und im normalen Meerschweinchen-UV-Erythemtest
aktiv ist. Entsprechend der Vergleichsversuche gegenüber einem handelsüblichen anerkannten
Mittel gleicher Wirkungsrichtung, nämlich dem Phenylbutazon, haben gezeigt, daß die erfindungsgemäße
Verbindung eine 17mal höhere Aktivität besitzt. 6s
Die erfindungsgemäße Verbindung 4-(p-Diphenylyl>
3-hydroxybutyrohydroxamsäure ist auch gegenüber dem aus der britischen Patentschrift 667 341 bekannten
4-(p-DiphenylyI)-3-hydroxybuttersäureamid therapeutisch
fortschrittlich, da die erfindungsgemäße Verbindung etwa die 4fache Aktivität besitzt als die aus
dieser Druckschrift bekannte Verbindung. Da außerdem nicht zu erwarten war, daß der Austausch der
Buttersäurearaid-Gruppe der bekannten Verbindung
durch eine Butyrohydroxamsäure-Gruppe eine Erhöhung der therapeutischen Wirkung auf das 4fache
ergibt, ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch als erfinderisch anzusehen.
4-(p-Diphenylyl)-3-hydroxybutyrohydroxamsäure
a)4-(p-Diphenylyl}-3-hydroxybuttersäureäthylester
a)4-(p-Diphenylyl}-3-hydroxybuttersäureäthylester
Eine Lösung von 23,7 g 4-(p-Diphenylyl)-3-hydroxybutyronitril
in 120 ml Äthanol, die 1,8 ml Wasser enthält,
wird mit 24 g Chlorwasserstoffgas behandelt. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen
und dann 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Mischung wird gekühlt, mit 500 m!
Wasser verdünnt und das öl wird mit 1,2-Dichloräthan
extrahiert. Der Dichloräthanextrakt wird mit Wasser säurefrei gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wird zuerst bei Atmosphärendruck und dann bei vermindertem Druck
abdestilliert. Der zurückbleibende Ester wird durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt und hat
einen Kp 0,1 mm = 184°C.
4-(p-DiphenylyI)-3-hydroxybutyrohydroxamsäure
b) Eine Lösung von 21 g Hydroxylaminhydrochlorid in 150 ml Methanol wird mit einer Lösung von
85%igem Kaliumhydroxyd (28 g) in 100 ml Methanol behandelt. Das niedergeschlagene Kaliumchlorid wird
abfiltriert und das Filtrat wird gerührt und mit einer Lösung von 28,4 g 4-(p-Diphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester
in 150 ml Methanol behandeit. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt
und über Nacht stehengelassen. Das niedergeschlagene Kaliumsalz der Hydroxamsäure wird gesammelt
und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 18,2 g. Das Kaliumsalz wird in einem kleinen
Volumen an warmem Eisessig gelöst und die Lösung wird mit Wasser verdünnt. Die niedergeschlagene
Hydroxamsäure wird gesammelt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 14,4 g, F = 172 bis 174°C nach
Kristallisation aus Essigsäureäthylester.
Beispiel 2
4-(p-Diphenylyl)-3-hydroxybutyrohydroxamsäure
4-(p-Diphenylyl)-3-hydroxybutyrohydroxamsäure
Eine Lösung von 21 g Hydroxylaminhydrochlorid in 125 ml Methanol wird mit einer Lösung von
85%igem Kaliumhydroxyd (28 g) in 100 ml Methanol behandelt und das niedergeschlagene Kaliumchlorid
wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von 27,0 g 4-(p-Diphenylyl)-3-hydroxybuttersäuremethylester
in 125 ml Methanol behandelt, und die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das
Kaliumsalz der Hydroxamsäure, das sich abgeschieden hat, wird gesammelt und bei Raumtemperatur getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 18,5 g. Es wird in einem kleinen Volumen an warmem Eisessig gelöst, die Lösung wird mit Wasser verdünnt und auf unter 100C
gekühlt. Die niedergeschlagene Hydroxamsäure wird gesammelt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt
14,6 g. Sie hat einen F = 172 bis 174° C (Kristallisation
aus Essigsäureäthylester) und ist mit dem in Beispiel l
beschriebenen Produkt identisch.
Beispie! 3
Weiße gekerbte Tabletten, die jeweils
mg 4-(p-Diphenylyl)-3-hydroxybutyrohydroxam-
säure enthalten
4-(p-DiphenyIyl)-3-hydroxybutyro-
hydroxamsäure 30 mg
Lactose 133 mg
Stärke 19,4 mg
Stärkepaste eine ausreichende Menge
Magnesiumstearat 1,9 mg
Stärke, ausreichend, um zu ergeben 194,4 mg Die ersten drei Bestandteile werden trocken gründlich
zusammengemischt und die Mischung wird mit einer geeigneten Menge der 15%igen Stärkepaste
granuliert. Die sich ergebenden Granulate werden bei
50° C in Schalen getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh)
geführt und das Gleitmittel (Magnesiumstearat) wird zusammen mit ausreichend Stärke zugesetzt, um das
erforderliche Gewicht zu liefern. Nach gründlichem
xo Mischen werden aus der Mischung Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 194,4 mg gepreßt, wobei
Stempel verwendet werden, die zweckmäßigen Durchmesser besitzen und in geeigneter Weise geprägt sind,
um auf einer Oberfläche eine Bruchlinie zu
is schaffen.
Claims (3)
1. 4-<p-DiphenylyI)-3-hydroxybutyrohydroxamsäure.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-(p-DtphenylyI)-3-hydroxybutyrobydroxarasäure,
dadurch gekennzeichnet, daß man den Methyl- oder Äthylester der 4-{p-DiphenylyI)-3-hydroxybuttersäure
in an sich bekannter Weise mit einem Überschuß von Hydroxylamin umsetzt.
3. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(p-Diphenylyl)-3-hydroxybutyrohydroxamsäure
neben Mangesiumstearat, Stärke und Lactose als pharmazeutischen Trägern.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5197867 | 1967-11-15 | ||
| GB51987/67A GB1171670A (en) | 1967-11-15 | 1967-11-15 | Derivatives of 4-Aryl-3-Hydroxybutyric Acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1809256A1 DE1809256A1 (de) | 1969-06-04 |
| DE1809256B2 DE1809256B2 (de) | 1974-05-30 |
| DE1809256C3 true DE1809256C3 (de) | 1975-01-30 |
Family
ID=27260233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681809256 Expired DE1809256C3 (de) | 1967-11-15 | 1968-11-15 | 4- (p- Diphenylyl) -3-hydroxy butyrohydroxamsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Präparate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1809256C3 (de) |
-
1968
- 1968-11-15 DE DE19681809256 patent/DE1809256C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1809256A1 (de) | 1969-06-04 |
| DE1809256B2 (de) | 1974-05-30 |
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