DE3005827A1 - 1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2methylindol-3-acet-3-oxy-1-isobenzofuranylester, verfahren zu dessen herstellung und diesen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2methylindol-3-acet-3-oxy-1-isobenzofuranylester, verfahren zu dessen herstellung und diesen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

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DE3005827A1 DE19803005827 DE3005827A DE3005827A1 DE 3005827 A1 DE3005827 A1 DE 3005827A1 DE 19803005827 DE19803005827 DE 19803005827 DE 3005827 A DE3005827 A DE 3005827A DE 3005827 A1 DE3005827 A1 DE 3005827A1
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Description

1~(p~Chl orb enz OJ1I )-5^
benzofurany!ester. Verfahren zu dessen Herstellung und diesen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
Die Erfindung betrifft ein Derivat mit einer potentierten anaiget isohen antiinflammatorisehen Wirksamkeit. Gegenstand der Erfindung ist ein Derivat von 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2--methylindol-3-essigsäure mit 3-Oxy-i-isobenzofuranyl, verbunden durch eine Esterbindung, dessen Herstellung und dessen therapeutische Verwendung als ein Analgetikum und antiinflammatorisches Mittel.
Insbesondere betrifft- die Erfindung den 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acet-3-oxy-1-isobenzofuranylester.
Das erfindungsgemäße Derivat weist folgende empirische Formel auf:
C27H20C1F06 (Molekulargewicht 489,91) und entspricht der folgenden Strukturformel:
Erfindungsgemäß wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion äquimolarer Mengen von 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure, mit Bromphthalid während einiger Stunden bei Raumtemperatur unter gelindem Rühren in Anwesenheit einer Base.
^80036/0
Es ist "bekannt, daß 1~(p-O]ilorbenzoyl)--5-meth.oxy--2-metb,ylindol-3~essigsäure eine "beträchtliche therapeutische Wirksamkeit aufweist , beispielsweise als ein analgetisches und antiinflammatorisches Mittel, sowie eine gewisse antipyretisohe Wirksamkeit besitzt, wodurch sie beim. Menschen beispielsweise zur !Therapie von entweder« rheumatoider Arthritis oder anderer Erkrankungen des motorischen Apparates mit einer phlogistisohen Eomponente verwendet wird.
Es ist jedoch ein Merkmal dieser Säure, einige Nachteile aufzuweisen, u.a. ihre Wasserunlöslichkeit, die vergleichsweise saure Wirkung und eine nicht zu vernachlässigende Toxizität.
So besteht ein Bedürfnis nach neuen Derivaten, die neben einer potenzierten therapeutischen Wirksamkeit geringere Nebenwirkungen aufweisen.
Beispielsweise ist mit dem Säuregrad der 1-(p-Chlorbenzoyl)~5~ methoxy-2-methylindol-5-essigsäure eine magen- und darmsehädigende Wirkung verbunden, die nicht völlig dadurch ausgeglichen wird, daß man pharmazeutische Formulierungen bereitet, die durch magenschützende Exzipienten geschützt werden; in diesem Falle kann, selbst wenn die aktive Substanz durch den Magentrakt gelangt und sich im Intestinaltrakt auflöst und absorbiert wird, sie selbst bei Behandlungen mittlerer Zeitdauer Verletzungen der enteromukösen Membran bewirken, die wesentlich ernster sind als gastrische Lesionen, da sie häufig heimtückisch und still verlaufen. Es wurde nunmehr gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine geringere Toxizität aufweist als die freie Säure, die in einigen Fällen und insbesondere bei Personen zarten Alters oder älteren Leuten auch zu einem Ansteigen der Serumtransaminase und zu hepatopathogenen Symptomen führen kann, die durch die üblichsten biochemischen Labortests feststellbar sind.
IJm die Aktivität des neuen erfindungsgemäßen Derivats zu demonstrieren, wurden einige experimentelle Untersuchungen im Vergleich mit der bekannten 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure durchgeführt.
080036/0683
Zunächst wurden die akute und die subakute Toxizität bei der Maus oral untersucht.
Zur Vereinfachung werden die Produkte nachfolgend wie folgt bezeichnet:
Produkt A: 1-.(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essig-
säure oder Vergleichsverbindung. Produkt B: 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-aoet-3-
oxy-1-isobenzylfuranylester.
Tabelle 1: Akute Toxizität bei der Maus von i-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure (Produkt A) und von 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-aoet~3-oxy-1-isobenzofuranylester-Derivat (Produkt B)
Dosis Sterblichkeit am EDen mg/kg Tiere Mittel mg/kg 10. Tag <fo Sicherheitsgrenze
15,4656
11,8409
10 A 10 40
10 A 18 70
10 A 20 90
10 A 25 100
10 A 28 100
10 B 10 20
10 B · 18 40
10 B 20 50
10 B 25 60
10 B 28 70
9.0657
26,519
20,0887
15,2101
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Die bei subletalen Dosierungen festgestellte Symptomatik war vom lieurodepressionstyp.
■*■■
Der Tod der Tiere, der innerhalb der ersten' 24 Stunden auftrat, scheint in Verbindung zu stehen mit einem cardiorespiratoriseheii Stillstand nach Depression der bulbären Zentren.
Bei der Bewertung durch Autopsie stellte man eine sehr ausgeprägte gastroenterische Hyperämie mit Anwesenheit zahlreicher Ulcera beim Produkt A fest, wohingegen das erfindungsgemäße Produkt B lediglich eine geringe gastroenterisohe Hyperämie, jedoch keinen Ulcus ergab.
Die maximale Sterblichkeit wurde innerhalb der ersten 72 Stunden beginnend mit der Verabreichung festgestellt.
Um das Bild einer möglichen ulcerogenen Aktivität des erfindungsgemäßen Produkts bei der Ratte abzurunden, wurde eine andere Untersuchung an der Ratte im Vergleich mit dem Produkt A durchgeführt .
Beide Testmoleküle wurden in 5$ Gummi arabicum suspendiert und zur Lösung gebracht.
Die pharmakologische Behandlung wurde bei einer Standard-Dosis von 5mg/kg oral mittels einer gastro-ösophagealen Sonde durchgeführt.
Die Tiergruppen wurden nach 9, 24, 31, 50, 53, 56, 60 und 70 Stunden, beginnend mit dem !'asten, behandelt. Während der Pastzeit erhielten die Tiere subkutan 2 ml/Tag/Tier einer 5^-igen Glucoselösung in 9$ NaCl. Die Tiere wurden durch Enthaupten 48 und 72 Stunden vom Beginn des Fastens getötet. Zur Autopsie wurden das Jejunum und der Diokdarm entnommen; diese wurden mikroskopisch untersucht, um die Anwesenheit möglicher Ulcerationen festzustellen.
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Ergebnisse:
lötung £aoh_48
Produkt A - 5 mg/kg: Magen diffus hyperämisch.
Dünndarm (Jejunum) leicht hyperämisch, mit Anwesenheit von Mikroulcera. « Dickdarm (Caecum) stark hyperämisch.
Produkt B - 5 mg/kg: Es wurden keine pathologischen Elemente im
Magen oder Intestinalbereich festgestellt.
Produkt A - 5 mg/kg: Magen stark hyperämisch mit der Anwesenheit
deutlicher Makroulcera.
Jejunum diffus hyperämisch.
Caecum mit hämorrhagischen Mikroflächen. Produkt B - 5 mg/kg: Keine besondere Änderung im Magenraum.
Keine im Raum des Caecums.
Jejunum leicht hyperämisch.
Nach 72 Stunden wurde auch die Leber der mit dem Produkt B behandelten Tiere makroskopisch und mikroskopisch untersucht und es wurde nichts pathologisches festgestellt, was das Parenchym und das Cellulärniveau betrifft.
TTm die therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Derivats zu zeigen, wurde zuerst eine Untersuchung der antlphlogistischen Wirksamkeit im Vergleich mit der des Produkts A durchgeführt.
Die Untersuchung wurde an der Ratte durchgeführt unter Verwendung des Pfoten-Ödem-Tests, induziert durch subplantare Injektion von Carragheen in einer 1$-igen Lösung. 0,1 ml dieser Lösung wurden jedem Tier injiziert.
1 Stunde vor dem Inokulieren des ödembildenden-Mittels wurden die beiden Testmittel oral (Magensonde) an verschiedene Gruppen entsprechend dem Experimentierschema verabreicht und gleichzeitig wurde mit einem Basiswert das Volumen der rechten unbehandelten Pfote gemessen.
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Die Behandlung wurde an Gruppen von 5 männlichen Tieren mit einem durchschnittlichen Gewicht von 240 - 270 g nach dem folgenden Experimentierschema durchgeführt:
1.3 Gruppen von Kontrolltieren: 10 ml/kg Gummi arabioum-Schleimj
2. 1 Gruppe< von Tieren, behandelt mit dem Produkt A. - 5 mg/kg;
3. 1 Gruppe von !Eieren, behandelt mit dem Produkt A -5,3 mg/kg;
4. 1 Gruppe von Tieren, behandelt mit dem Produkt A - 7 mg/kg:
5. 1 Gruppe von Tieren, behandelt mit dem Produkt B - 5 mg/kgj
6. 1 Gruppe von Tieren, behandelt mit dem Produkt B - 5,3 mg/kg;
7. 1 Gruppe von Tieren, behandelt mit dem Produkt B - 7 mg/kg.
In einem Abstand von 1/2 Stunde, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, beginnend mit der Inokulation des die Entzündung hervorrufenden Mittels, wurde die Volumenzunahme der rechten Pfote der Eontrolltiere sowie der behandelten Tiere plethysrnographisoh gemessen. Aus den erhaltenen Ergebnissen war ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Derivat innerhalb der ersten 3 Stunden wesentlich aktiver ist bei gleichen Dosierungen wie das Vergleichsprodukt (Produkt A).
So ist davon auszugehen, daß die antiphlogistische Wirkung des 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acet-3-oxy-1--isobenzofuranylesters wesentlich früher eintritt und wesentlich ausgeprägter ist als die des Yergleichsprodukts.
Als eine zweite Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit und der praktischen "Verwendbarkeit des erfindungsgemäßen Derivats wurde die analgetische Wirksamkeit bei der Maus mittels des Schwanz-Druck-Tests untersucht (Bianchi C-Test - Brit. J. Pharmacol. IJ., 104, 1956). Die Zeit, die zwischen dem algetischen Stimulus und der Reaktion der Maus, diesem Stimulus zu entkommen, verging, wurde in Sekunden bestimmt.
Die Messung wurde zu den Zeiten 0, 1, 2, 3 Stunden, beginnend mit der Verabreichung des erfindungsgemäßen Derivats (Produkt B) und mit der Verabreichung der Vergleiohsverbindung (Produkt A) durohgeführt.
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Die Untersuchung wurde an Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 22 g durchgeführt, die in Gruppen von jeweils 6 Tieren aufgeteilt waren, vor und nach der oralen Verabreichung nach dem folgenden Schema durchgeführt:
1. 2 Gruppen von Kontrolltieren: 0,5 ml/Tier 5$ Gummi arabicumschleim;
2. 1 Gruppe, behandelt mit Produkt A - 4 mg/kg; 5. 1 Gruppe, behandelt mit Produkt A - 7 mg/kg;
4. 1 Gruppe, behandelt mit Produkt B - 4 mg/kg;
5. 1 Gruppe, behandelt mit Produkt B - 7 mg/kg.
Aus den erhaltenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Produkt hinsichtlich seiner analgetischen Wirksamkeit der Vergleichsverbindung deutlich überlegen ist. So toleriert die Ratte nach 2 Stunden von der Verabreichung des Produkts A her den Schmerzstimulus nicht langer als 30 Sekunden, wohingegen die Ratte den gleichen Schmerzstimulus selbst 45 Sekunden nach der Verabreichung gleicher Dosierungen des erfindungsgemäßen Produkts (Produkt B) toleriert.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Zu 60 ml einer Chloroformlösung von 7,2 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy~2-methylindol-3-essigsäure und 2 g Triäthylamin werden 4 g Bromphthalid, das vorher in 20 ml Chloroform gelöst wurde, gefügt.
Die so erhaltene Lösung wird etwa 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf die organische Phase mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat und anschließend mit Leitungswasser gewaschen wird. Die organische Phase wird schließlich über Natriumsulfat getrocknet und wird nach üblichen Techniken zur Trockne gebracht.
Der Rückstand, der dem 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-
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■·" 9 "·
indol~3~oxy-1-isobenzofurany!ester entspricht, wird aus Methylcellosove kristallisiert. Man erhält 7,3 g des Produkts; Ausbeute: 78,5$.
Analytische Daten: Fp. = 152-1530C
Analyse: Berechnet: C 66,19$ H 4,11$ BT 2,86$ Gefunden : C 66,05$ H 4,15$ N 2,80$.
Beispiel 2
Zu einer lösung τοη 6 g Bromphthalid in 50 ml Dimethylformamid fügt man 1Q8g des Natriumsalzes der 1-(p-Chlorbenzoyl)-5~methoxy~ 2-methylindol~3-essigsäure. Man läßt die Lösung unter Rühren "bei Raumtemperatur während etwa 8 Stunden reagieren und gießt sie dann in 300 ml ¥asser/Eis und extrahiert mit Chloroform.
Die organische PhaBe wird mit einer wäßrigen lösung von Natriumcarbonat je nach Erfordernis gewaschen und wird anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Rückstand entspricht dem gewünschten Produkt und wird aus Methylcellosolve kristallisiert. Man erhält 9,8 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acet-3-oxy-1-isobenzofuranylester; Ausbeute: 70$. Die analytischen Daten entsprechen denen des Beispiels 1.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 6 g Bromphthalid in 50 ml Dimethylformamid fügt man 11,3 g des Kaliumsalzes der 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure bei Raumtemperatur. Man läßt die Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur während etwa 8 Stunden reagieren und gießt sie dann in 300 ml Wasser/Eis und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird mit einer Natriumcarbonatlösung je nach Erfordernis gewaschen und anschließend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebraoht. Der Rückstand, der dem gewünschten Produkt entspricht, wird aus Methylcellosolve kristallisiert. Man erhält 10,1 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy~2~methylindol-3-acet-3~oxy~ 1-isobenzofurany!ester. Ausbeute: 72,1$. Die analytischen Daten entsprechen denen des Beispiels 1.
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- ίο -
Das erfindungsgemäße Produkt liegt in Form eines kristallinen hell-strohfarbenen Pulvers mit einem bitteren Geschmack vor.
Das IR-Spektrum ist beigefügt (Figuren 1A und,.JJB). Diese Figuren ergänzen sich; die Abszissen stellen unten die Wellenzahlen in cm und dariinter die Wellenlängen in /um (Mikron) dar; an der Ordinate ist die prozentuale Transparenz bzw. Durchlässigkeit aufgetragen. Als Lösungsmittel wurde Nu;) öl verwendet. Scan-Modus: 13; Schlitz bzw. Spalt: N; Zeitkonstante: auto. Diese Figuren zeigen zeigen das Auftreten der Veresterung durch die An-Wesenheit von Banden bei 1800 cm"" (Stretching: cyclisches CsO) und 1775 cm"*1 (Stretching: Ester OsO).
In der beigefügten Figur 2 wird das W-Spektrum angegeben, das folgendes charakteristisches Absorbtionsmaximum aufweist, wenn Äthanol als lösungsmittel verwendet wird und die Konzentration 0,936 χ 10*"2 mg/ml beträgt.
Max 317 (± 2)nm E1 117,5 Max 227 (± 2)nm Εχ 574,8 Max 207 (+ 2)nm Εχ 673,1
Die beigefügten Figuren 3A und 3B zeigen das NMR-Spektrum mit folgenden charakteristischen Banden:
Singulett bei £T 2,35 S5CH3
2 Singuletts bei C? 3,75 SjOCH5 + CH2
zwischen 6,65 5 und 8, aromatischer Wasserstoff plus CH-Singulett bei C^ 6,85 5 der 'Phthalidgruppe.
Einen Gegenstand der Erfindung stellen pharmazeutische Zusammensetzungen dar, die therapeutisch geeignete Mengen des erfindungsgemäßen Derivats entweder allein oder im Gemisch mit festen oder flüssigen oder halbflüssigen nicht toxischen und physiologisch verträglichen Exzipienten enthalten. Unter festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung seien Pastillen, Tabletten, Pillen, magenresistente Pastillen und Pillen, Granulate und Pulver, die
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in geeigneten flüssigen Vehikeln dispergiert werden können, genannt« Darüberhinau3 kann die aktive Substanz, wie auf dem pharmazeutischen Gebiet üblich, mit Süßstoffen natürlicher oder synthetischer Art, Geschtnaokskorrigenzien und Gleitmitteln vermischt werden.
Die flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Anwendung umfassen Emulsionen, Pseudolösungen, Suspensionen, Elixiere, Sirups mit einer geeigneten Flüssigkeit oder halbflüssigen Substanz, die nicht toxisch ist und physiologisch verträglich ist, als Träger.
Darüberhinaus können in solchen flüssigen und halbflüssigen Zusammensetzungen enthalten sein Befeuchtungsmittel oder Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmackskorrigenzien und aromatisierende Mittel. Die Zusammensetzungen zur rektalen Anwendung enthalten neben der aktiven Substanz fettartige Substanzen tierischen und pflanzlichen Ursprungs, synthetischer oder natürlicher Art, halbsynthetische Öle, Gleitmittel und auf diesem Gebiet übliche Bestandteile bzw. Zusätze.
Der Prozentsatz an aktiver Substanz, die in jeder pahrmazeutisehen Formulierung vorhanden ist, kann in einem Verhältnis zv/ischen einer Einzeldosis und der therapeutischen Dosis/Tag variieren.
Die folgenden Beispiele für pharmazeutische Formulierungen dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 4
Es wurden 50 mg-Kapseln hergestellt, enthaltend: 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methozy-2-methylindol-3-acet~3~oxy~1-isobenzofuranylester 25 mg
!Talk 15 mg
Beispiel 5
Es wurden 100 mg-Kapseln hergestellt, enthaltend: 1-(p-Chlorbenzoyl)~5~methoxy-2-methylindol-3-acet-3-oxy-1-isobenzofurany!ester 50 mg
Maisstärke 30 mg
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Beispiel 6
Es wurden Supposltorien hergestellt, die 50 mg oder 100 rag aktive Substanz und 2 "bzw. 2,2 g eines G-emischs von halbsynthetischen ungesättigten Fetten und Kakaobutter enthielten.
Zusammenfassend betrifft die Erfindung ein Derivat der 1-(p-Chlor benHoyl)-5~Biethoxy~2-methylindol-3~essigsäure mit 3-0xy-1-iso~ benzofuranyl, verbunden durch eine Esterbindung, insbesondere 1_(p-Chlorbenzoyl)~5-methoxy-2~methylindol-3-acet-3-oxy~1-isobenzofurany3.ester, sowie dessen Herstellung und therapeutische Verwendung als ein Analgetikum und antiinflammatorisoh.es Mittel.
Die Verbindung wird hergestellt durch Umsetzung äquimolarer Mengen von 1-(p-Chlorbenzoyl)~5-methoxy~2~methylindol-3~essigsäuTQ und Bromphthalid während einiger Stunden bei Raumtemperatur unter mildem Rühren in Anwesenheit einer Base.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, das darin besteht, die erfindungsgemäße Verbindung mit pharmazeutisch brauchbaren Exzipien ten, Vehikeln, Zusätzen, Trägern und/oder Stabilisatoren zu einer für die pharmazeutische Verabreichung geeigneten Form zu verarbeiten.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Enzündungszuständen, das darin besteht, an den Patienten eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zu verabreichen.
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Claims (5)

T 52 181 ■ '■■ - -■■-.■■- Anmelder: RESFAR S.r.l. Via S. Spirito 22 Mailand / Italien
1. 1-(p-Ohlorl)enzoyl)-5-raethoxy~2-methylindol-3--acet--3-oxy~1-isobenzofuranylester.
2. Verfahren zur Herstellung des Esters nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine äquimolekulare Menge von
1~(p-Ghlor'benzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3--essigsäure hei Raumtemperatur mit einer äquimolekularen Menge von Bromphthalid in Anwesenheit einer Base umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung des Esters nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Triäthylamin verwendet,
4. Pharmazeutische Zusammensetzung in fester oder flüssiger
Form oder geeignet zur rektalen Anwendung, enthaltend eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Exzipienten, Vehikeln, Zusätzen, Trägern und/ oder Stabilisatoren.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, geeignet zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Zuständen.
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DE19803005827 1979-02-21 1980-02-16 1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2methylindol-3-acet-3-oxy-1-isobenzofuranylester, verfahren zu dessen herstellung und diesen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung Ceased DE3005827A1 (de)

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