DE2147111B2 - Verwendung von 3-(4-Biphenylcarbonyl)propionsaure - Google Patents

Verwendung von 3-(4-Biphenylcarbonyl)propionsaure

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Description

oder einem Salz davon bei der antiphlogistischen und analgetischen Behandlung.
20
Die Erfindung bezieht sich auf die im Anspruch im einzelnen gekennzeichnete Verwendung.
Dabei gelangt 3-(4-Biphenylcarbonyl)propionsäure der Formel
C—CH2CH2C-OH
Il Il
ο ο
30
35
und ihre Salze, zu denen beispielsweise das Natriumöder Kaliumsalz und auch pharmazeutisch annehmbare Aminsalze, zum Beispiel mit Äthanolamin oder Tris(hydroxymethyl)-methylamin, gehören, zum Einsatz.
Das genannte Benzoylpropionsäurederivat ist eine bekannte Verbindung. Seine ebenfalls bekannte Herstellung wird untenstehend zu besseren Erläuterung der erfindungsgemäßen Verwendung näher geschildert
Die erfindungsgemäß verwendete substituierte Benzoylpropinnsäure und ihre Salze zeigen hohe Aktivität als Antiphlogistica zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Warmblütern. Geeignete Dosen reichen von etwa 5 bis 250 mg pro Kilogramm und Tag. Der bevorzugte Dosierungsbereich liegt gewöhnlich bei 5 bis 50 mg pro Kilogramm und Tag.
Ai'S Chemical Abstracts 30, 1936, P7729« ist zwar bereits die Verwendung von 3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure als Netzmittel und aus Chemical Abstracts 45, 1951, 264b die Verwendung der genannten Verbindung als Mittel mit choleretischer Wirkung bekannt. Diese Wirkungen ließen jedoch keine Schlüsse auf die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Entdeckung der antiphlogistischen und analgetischen Eigenschaften der 3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure zu.
Ein besonders wirksames Mittel, das zugleich antiphlogistisch und analgetisch wirkt, ist aus der Literaturstelle B. H ell wig: Moderne Arzneimittel, Stuttgart, 1967, Seite 59 bekannt; es handelt sich um Indometacin. Dieses Mittel besitzt jedoch auch eine hohe Toxizität. So ruft es bereits in verhältnismäßig geringen Dosen von 5 mg/kg bei oraler Verabfolgung an Hunde bei 3A der untersuchten Tiere gastrointestina-Ie Blutungen hervor, wie nachstehend noch aufzuzeigen ist
Die 3-(4-itfphenylcarbonyl)propionsäure zeigt auch immunologische Aktivität Beispielsweise ist es allgemein bekannt daß bei Injektion von Kaninchenantiserum gegen Schaf-Erythrocyten in die Haut von Meerschweinchen Hämorrhagien auftreten und daß bei intravenöser Injektion Tod durch »heterophilen Schock« erfolgt (R e d f e r η W. W, Am. J. Hyg. 6, 276 [1926]). Beide Phänomene sind komplement-abhängig, wie von GIo vsky et al, J. immunol. 102,1 (1969) und Becker et al, Textbook of Immunopathology, Herausgeber Miescher und Muller-Eberhard, Verlag Grüne and Stratton, N. Y, 1968, S. 77, beschrieben wurde. Wenn dagegen 3-(4-Biphenylcarbo*·i)propionsäure unter geeigneten Bindungen verabreicht wird, schützt es Meerschweinchen gegen jede dieser Gefahren.
Der genannte Wirkstoff ist ein nahezu farbloser kristalliner Feststoff, der in Wasser nur wenig löslich, in Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Propylenglycol und dergleichen jedoch gut löslich ist Die Salze sind in Wasser und in hydroxylhaltigen Lösungsmitteln löslich.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung kann der Wirkstoff mit Trägerstoffen vereinigt und beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien. Flüssigkeiten, Elixieren, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen, Kaugummi, Lösungen zur parenteralen Verabreichung oder dergleichen bereitgestellt werden. Darin soll ein Gehalt von wenigstens 0,1% Wirkstoff oder dessen Salz vorliegen. Der Prozentgehalt an Wirkstoff kann selbstverständlich abgeändert werden und zweckmäßig etwa 2 bis 60% des Gewichts der Dosierungseinheit oder mehr betragen, so daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Der Wirkstoff kann auch in Depotform gebracht werden. Bevorzugte Dosierungen sind etwa 1 bis 250 mg Wirkstoff.
Tabletten, Pillen, Dragees und dergleichen können wie üblich folgende Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie Tragant, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, ein Sprengmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und ein Gleitmittel wie Stearinsäure, Magnesiumstearat und Talkum. Ferner können Süßstoffe wie Cyclamat oder Saccharin sowie Aromamittel wie Pfefferminzaroma, Wintergrünöl oder Kirschenaroma zugefügt werden.
3-(4-Biphenylcarbonyl)propionsäut-, kann folgendermaßen hergestellt werden:
135 g Aluminiumchlorid werden in 500 ml Nitrobenzol gelöst Die Lösung wird durch Außenkühlung unter 10 Grad C gehalten. Eine feingemahlene Mischung aus 50 g Bernsteinsäureanhydrid und 75 g Biphenyl wird der Lösung unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur unter 10Grad C gehalten wird. Dann wird die Mischung 4 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Nach Eingießen der Reaktionsmischung in eine Lösung von 150 ml konzentrierter Salzsäure in 1 Liter Eiswasser wird das Nitrobenzol durch Wasserdampfdestillation entfernt. Der Feststoff wird abgetrennt, in 4 Liter 3prozentiger heißer Natriumcarbonatlösung gelöst, geklärt und durch Zugabe von überschüssiger 6 η-Schwefelsäure wieder abgeschieden. Das Rohprodukt wird abgetrennt, getrocknet und aus Äthanol zu der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 185 bis 187 Grad C umkristallisiert Hey und Wilkinson, J. Chem. Soc. 1940, S. 1030 geben einen Schmelzpunkt von 185 Grad C an.
A, Bestimmung der akuten antiphlogistischen Aktivität
Zur Bestimmung der akuten antiphlogistischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Ratten (Royal Hart, Wistar-Stamm) mit einem Gewicht von 80 bis 90 g verwendet. Die Ratten werden vor der Behandlung mit Wirkstoff über Nacht hungern gelassen, haben jedoch freien Zugang zu Wasser. Die Wirkstoffe werden als wäßrige Suspension durch eine Schlundson- ι ο de in einer Volumenmenge von 1,7 ml/50 g Ratte (entspricht dem Hydratationsvolumen, das von Winter et aL, Proc. Soc. Exp. BioL & Med. IU, 544-547, 1962 verwendet wird) verabreicht.
Als Entzündungen hervorrufende Substanz wird ts Carrageenan verwendet, das als sterile lprozentige Suspension in 0,9prozentiger Natriumchloridlösung für Routineuntersuchungen zubereitet wird. Ein Volumen von 0,05 ml wird durch eine 0.66-mm-(26 gauge)-Nadel in das Fußsdhfengewebe der rechten Hinterpfote injiziert Messungen werden 5 Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffs (4 Stunden nach Reizung mit Carrageenin) durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist
Das Volumen der normalen und durch Carrageenin entzündeten Füße wird bestimmt Die Differenz zwischen den beiden Messungen wird als das vergrößerte ödem angesehen, das durch die Verabreichung von Carrageenin bedingt ist Die Ergebnisse sind als Wirksamkeitsverhältnis GT(Ödem von Kontrolltieren/ jo ödem von behandelten Tieren) angegeben. In der folgenden Tabelle I sind d:e Ergebnisse zusammengefaßt
Behandlung
Dosis2)
mg/kg
Zahl der Verhältnis Ratten Kontrolle/
behandeltes
Ödem
Kontrolle Acetylsalicylsäure
Phenylbutazon
3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure
250
250
250
64
32 32 32 32 32
32 32 32 32 32
24 16 16 16
2,8 1,4
0,9 1,0 2,3 2,4 1,7 1,3 1,3 1,8 1,8 1,6 1,4
') Ratten vor dem Test über Nacht hungern gelassen.
2) Messungen 5 Stunden nach oraler Verabreichung durchgerührt.
B. Bestimmung der analgetischen Wirkung
Die 3-(4-Biphenylcarbonyl)propionsäure erweist sich als wirksames Analgeticum, wenn sie nach dem »K.rampfsyndrom«-Test auf analgeiische Aktivität, wie er von S i e g m u η d, et al., Proceedings of the Society für Experimental Biology and Medicine, Bd. 95, S. 729 (1957) beschrieben wurde, mit Modifizierungen geprüft wird. Diese Methode beruht auf der Verminderung der Zahl von Krämpfen, die bei männlichen Schweizer Albinomäusen mit einem Gewicht von 15 bis 25 g pro Maus auf die intraperitoneale Injektion von 1 mg Phenylparachinon/Kilogramm Körpergewicht folgen. Das Syndrom ist durch intermittierende Kontraktionen des Hinterleibs, Winden und Krümmen des Rumpfs und Strecken der Hinterbeine gekennzeichnet, die 3 bis 5 Minuten nach Injektion des Phenylparachinons beginnen. Die Prüfverbindung wird jeweils 30 Minuten vor Injektion des Phenylparachinons oral an Gruppen von zwei Mäusen verabreicht Die Gesamtzahl von Krämpfen, die sich bei jeder Gruppe von Mäusen zeigt, wird, beginnend 15 Minuten nach Injektion des Phenylparachinons, für eine Dauer von 3 Minuten festgestellt Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn sie die Gesamtzahl von Krämpfen bei 2 Testmäusen von einem Kontrollwert von etwa 30 pro Paar auf einen Wert von 18 oder weniger vermindert. Die folgende Tabelle II zeigt die relative Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksame Analgetica.
Tabelle I
Wirkung anliphlogistischer WirkstolTe auf carrageenininduziertes Ödem der Rattenpfote1)
65
Tabelle II Verbindung
Orale Dosis
Zahl der Kramp- ED50*) fe in 3 Minuten
mg/kg Paar 1 Paar 2 mg/kg
J5
40
45
50
55
60 3-{4-Biphcnylcarbony 1 )-p rop ionsäu re
Acetylsalicylsäure Phenylbutazon
Kontrolle
200
7,7
28,6 35,5
31
*) Zur Senkung der Krampfzahl von ~30 auf < 18 bei 50% der Mäusepaare erforderliche Dosis, wobei das Mittel 1 Stunde vor der Phenyl-p-chinon-Injektion 40 Mäusepaaren oral verabreicht wurde.
C. Ermittlung des Einflusses auf die Körpertemperatur
Der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Körpertemperatur bei mit Hefe induzierter Pyrexie wird nach folgender Methode bestimmt: Gruppen von 3 Ratten (Wistar-Stamm, Royal Hart) mit einem Gewicht von 80±5g werden subkutan in den Nacken 0,6 ml einer 40prozentigen Suspension von getrockneter Brauhefe in destilliertem Wasser injiziert. Die Testverbindungen werden in einer 1,5prozentigcn gepufferten Stärkelösung suspendiert und 17 Stunden nach der Reizbehandlung in verschiedenen Dosen durch eine Schlundsonde verabreicht. Kontrollratten werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten jedoch nur die gepufferte Stärkelösung. 19 Stunden nach der Reizbehandlung wird mit einem elektrischen Thermometer die Rektaltemperatur jeder Ratte gemessen. Jeder Versuch wird einmal oder mehrfach wiederholt. Die folgende Tabelle III zeigt die Ergebnisse:
5 6
Tabelle III
Wirkung von Testverbindungen auf die Körpertemperatur von normalen und pyretischen Ratten Behandlung
Kontrolle Acetylsalicylsäure
Phenylbutazon
3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure
Orale Dosis Normale Ratten Ratten mit hefeindu- Wirksame
zierter Pyrexie Dosis1)
mg/kg Zahl Körpertemp, Zahl Körpertemp. mg/kg
C C
- 30 36,8 156 38,3
250 4 37,0 15 36,8*) 78
83 4 37,1 15 37,1*)
27 4 36,8 15 37,2*)
9 4 37,0 15 37.5*)
3 - - 6 38,1*)
250 4 .'6,8 15 36,8*) 90
83 4 37.0 15 37ίΐ5*)
27 4 36,9 15 37,2*)
9 4 36,6 15 37,3*)
3 - - 15 37,7*)
250 8 36,32) 6 36,7*) 135
83 8 37,0 6 37,2*)
27 8 36,9 6 37,6*)
9 8 36,8 6 37,6*)
3 8 - 6 37,7*)
) Berechnete Dosis zur Verminderung der Temperatur auf 37 C. 2) Signifikant niedriger als normale Kontroll temperatur; ρ = kiesner als 0,05 bei t-Test. *) Signifikant niedrigere Temperatur als bei pyretischen Kontrolltieren; ρ = kleiner als 0,05 bei t-Test.
D. Prüfung auf Erytheme
Zur Prüfung von Erythemen bei Albinomeerschweinchen (Lederle-Zuchtkolonie) werden die Tiere am Abend vor dem Test mit einer Standardmischung aus Bariumsulfid und Akaziengummi an den Seiten enthaart. Am Morgen des Prüftags werden Gruppen von vier Meerschweinchen eine Stunde vor Bestrahlung mit Ultraviolettlicht (Stunde -1) mit Hilfe einer Schlundjonde behandelt. Bei Stunde 0 werden sie in einem Kunststoffbehälter eingeschlossen, der eine Bestrahlung auf drei kreisförmigen Stellen ermöglicht. Dann werden
sie 60 Sekunden lang einer Ultraviolettstrahlung aus einer »Hanovia«-Kromayer-Lampe, Modell 13, ausgesetzt. Nach +1 und +4 Stunden wird der Grad des Erythems an jeder der drei Stellen nach folgendem Cewertungssystem festgestellt:
0 = kein Erythem,
0,5 = unvollständiger Kreis oder schwach« Erythem,
1,0 = vollständiger Kreis oder ausgeprägtes Erythem.
Der Maximalwert für jedes Tier beträgt also 3,0. Die folgende Tabelle IV zeigt die Ergebnisse.
Tabelle IV Wirkung von antiphlogistischen Mitteln auf die Ausbildung von Erythemen bei Meerschweinchen Behandlung
Kontrolle Acetylsalicylsäure
Phenylbutazon
Dosis1) Bewertung (Mittelwert) Zahl der Toten/ Ein
mg/kg 1 Stunde 4 Stunden Gesamtzahl stufung
- 2,1 2," 4/384
250 ο,ι 1,2 7/88
125 ο,ι 2,0 1/16 A
62,5 0,8 2,0 2/11 A
31,3 1,2 2,3 0/12 A
250 0 0,5 2/60 A
125 0,1 1,1 0/16 A
62.5 0.3 0.9 1/12 A
Fortsetzung
Hchandlung
Dosis1) mg/kg Bewertung (Mittelwert) I Stunde 4 Stunden
Zahl der Toten/ Gesamtzahl
stufung
Phenylbutazon
3-(4-Biphenylcarbonyl (-propionsäure
31,3 15,6
7,8
250
125 62,5 31.3 15,6
3,9
1,7 2,3 2.9
1.8
1.3
1,9
2,2
2,3
2.3
2.3
1/12 0/8
0/8
0/8
0/8
0/6
0/8
0/8
n/s
0/8
A A
A A A A A
) Orale Verabreichung. λ - Aktiv (diskriminierende l'unktionsanalyse).
l·.. Bestimmung der Wirksamkeit bei chronischen F.ntzündungen
Zum Nachweis der Wirksamkeit gegen chronische Entzündung bei Adjuvans-Arthrilis wird Gruppen von drei Ratten (Royal Hart. Wistar-Stamm) mit einem Gewicht von jeweils 200 ± 10 g intradermal in die rechte Hinterpfote Freund's Adjuvans (getrocknete Humarlubcrcelbazillen in einem Mincralölträger) in einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht injiziert. Die Testverbindungen werden oral in einem l.5prozentigen Ctärketräger mit der angegebenen Dosis in mg/kg Körpergewicht einmal täglich an den Tagen 0 bis 13 nach der Reizbehandlung verabreicht. Die Kontrollratten werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber nur den Stärketräger ohne die Testverbindung. Am 14. und 21. Tag nach der Reizbehandlung wird der Durchmesser der Pfote, in die die Injektion erfolgte, mit einem Mikrometer gemessen (Primärläsion). Das Volumen der entzündeten Pfoten wird aus diesen Messungen berechnet und die Ergebnisse als Inhibierung der Schwellung in Prozent im Vergleich zu den Kontrolltieren angegeben. Gleichzeitig werden die anderen entzündeten Stellen, zum Beispiel Ohren. Pfoten und Schwanz (Sekundärläsionen), beobachtet und nach dem Ausmaß der Entzündung und Schwellung bewertet. Die Bewertung erfolgt nach einer Skala von 0 bis 24.0, wobei 0 vollständiges Fehlen induzierter arthritischer Symptome und 24,0 den höchsten Grad von Entzündung bezeichnet. Für jede behandelte Gruppe wird der Mittelwert berechnet, und die Wirkung jeder Verbindung wird als prozentuale Inhibierung des Kontrollwerts angegeben. Die folgende Tabelle V zeigt die Ergebnisse.
Tabelle V
Wirkung der Antiphlogistika auf Adjuvans-Arthritis von Ratten (Behandig, v. Tag 0-Tag 13)
Behandlung
Oraie Dosis lote Tiere/ Mittlere Gewichts- % Inhibierung von % Jnhibierung der behandelte zunähme, g Schwellung Kontrollbewertung
Tiere am (Primärläsion) (Sekundärläsion)
mg/kg/Tag 21. Tag 14. Tag 21.Tag 14 21 14 21
Normale Ratten - 4/51 69*) 110+ — — - -
Adjuvans (Kontrolle) - 21/234 36 39 0 0 0 0
Phenylbutazon 150 0/18 45 50 80*) 44 52*) 31*)
75 2/18 57*) 54 72*) 23*) 24*) 11
37,5 2/18 47 50 67*) 19 12 14*)
Acetylsalicylsäure 400 4/18 48 57 76*) 68*) 52*) 48*)
200 1/18 31 27 51*) 36*) 14 18*)
100 7/18 42 49 40*) 21*) 19*) 7
3-(4-Biphenylcarbony!)- 50 8/24 19*) 44 69*) 55*) 53*) 39*)
propionsäure 25 2/12 32 56 76*) 45*) 44*) 26*)
124 2/12 34 38 54*) 23 13 1
*) Signifikant verschieden von Aojuvans-Kontrollen (p = kleiner als 0,05 bei t-Test).
ίο
F. Bestimmung der analgetischen Wirkung
Zur Bestimmung der analgetischen Wirkung wird eine modifizierte Ausführungsform der Methode von R a η d a 11 und S e I i 11 ο (arch. int. Pharmacodyn 111, 409—419, 1957) angewandt. Bei dieser Methode wird die Schmerzschwelle von Ratten gemessen, deren Ptuten durch Injektion von 0,1 ml einer 20prozentigen wäßrigen Suspension von Brauhefe in die Sohle der
Tabelle Vl
Analgetischc Aktivität und Wirkung auf die entzündete Rattenpfote
linken Hinterpfote druckempfindlich gemacht wurde. Es wird der Druck in mm Hg festgestellt, der bei Anwendung auf die entzündete Pfote ein plötzliches Zappeln oder eine LautäuQerung hervorruft. Es wird ein Höchstdruck von 300 mm Hg angewandt. Kontrollratten reagieren bei einem Druck von etwa 100 bis 120 mm Hg. Die folgende Tabelle Vl zeigt die Ergebnisse.
Mittel Verabrei Zahl der Vor Behandlg./nach Behandig. 2,0 2,5 Rang (Ins
chungsweg verwendeten Verhältnis des /ur Reaktion mg/kg ordnung*) gesamt)
Ratten erforderlichen Drucks 200 Aktivität Wirk
(Dosierung) 1.5 >400 samkeit
40 >IOO
Acctylsalicylsüure IP. 40 (4) 50 150 >400 6 2
P.O. 48 (5) 100 40 100 5 (5) 2 (3)
Phenylbutazon IP. 50 (5) 20 90 >200 2
P.O. 48 (5) 50 4 (4) 1 (2)
3-(4-Biphenylcarbonyl )- IP. 56 (5) 10 2 I
propionsäure P.O. 60 (4) 30 3 (2) I (l)
Die Druckschwellen vor der Behandlung werden 2 Stunden nach Behandlung mit Brauhefe bestimmt. Die Werte nach der Behandlung werden 3 Stunden nach der Behandlung mit Hefe (1 Stunde nach der Behandlung mit dem Mittel) bestimmt. Für jedes untersuchte Mittel werden bei jedem Dosierungswert (3 bis 6) 8 bis 10 Ratten verwendet. Ein Verhältnis der Druckschwelle vor und nach der Behandlung von > !,36 ist mit ρ = 0,05 signifikant.
*) Rangfolge der Aktivität aus den Dosen, die zur Erzielung eines Verhältnisses von 1,5 erforderlich sind, errechnet. Rangfolge Tür die Wirksamkeit aus dem höchsten erzielbaren Verhältnis errechnet.
> gibt die höchste geprüfte Dosis an, bei der das angegebene Verhältnis nicht erreicht wird.
Nach der in diesem Beispiel beschriebenen Methode werden bei Bestimmung des Druckschmerzschwellenverhältnisses '/j bis 48 Stunden nach oraler Verabreichung von 200 mg/kg folgende Ergebnisse erzielt:
Tabelle ViI
Verhältnis der Druckschmerzschwelle von behandelten Tieren/Kontrolltieren
Stunden nach Behandlung (200 mg/kg oral)
Acetylsalicylsäure
Phenyibutazon
J-(4-Biphenyi-
carbonyl)-
propionsäure Aus der Tabelle VII geht die verlängerte Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Aspirin und Phenylbutazon hervor.
Im folgenden werden Beispiele für die Bereitstellung des Wirkstoffes zur erfindungsgemäßen Verwendung erläutert:
Beispiel 1
Herstellung von 50 mg Tabletten
Pro Tablette
Für 10 000
Tabletten
1,9
2,8
2,6
3,2
3,2
1,1
1,7 1,9 2,7 4,3 3,9 3,7 4,3 3,1 3,6 3,2 1,7
0,050 g 3-(4-Bisphenylcarbonyl)-
propionsäure 500 g
0,080 g Lactose 800 g
0,010 g Maisstärke (zum Mischen) 100 g
0,008 g Maisstärke (für Paste) 75 g
0,148 g 1475 g
0,002 g Magnesiumstearat (1 %) 15 g
W) 0,150 g 1490 g
Analgetische Wirkung') (Dauer) in der entzündeten (Brauhefe) Rattenpfote.
') Analgesie wird als vorhanden angenommen, wenn das Verhältnis behandelte Tiere/Kontrolltiere δ 1,5. Bei jedem Zeitintervall werden wenigstens 8 Ratten getestet.
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke (zum Mischen) werden miteinander vermischt Die Maisstärke (für Paste) wird in 600 ml Wasser suspendiert und zur Erzeugung einer Paste unter Rühren erwärmt Diese Paste wird dann zum Granulieren der Pulvermischung verwendet Nötigenfalls wird weiteres Wasser zugegeben. Das feuchte Granulat wird durch ein Handsieb mit
einer lichten Maschenweite von 2,38 mm (Nr. 8) geführt und bei 49 Grad C (120 Grad F) getrocknet. Dann wird das trockene Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (Nr. 16) geführt. Die Mischung wird mit 1% Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und in einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten verpreQt.
Beispiel 2
) lerstcllung eines oralen Syrups
ncMiimlteil Menge
Wirkstoff:
i-(4-Biphenylcarbonyl)propionsäiire 500 mg
Sorbitlösung (70% N. F.) 40 ml
Natriumbenzoat 150 mg
Saccharin 10 mg
Roter Farbstoff (F. D. & C, Nr. 2) 10 mg
Kirscharoma 50 mg
Destilliertes Wasser, ad. 100 mg
Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und der Wirkstoff wird darin suspendiert. Der Lösung werden das Saccharin, Natriumbenzoat, das Aromamittel und der Farbstoff zugefügt und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Der Syrup enthält pro ml 5 mg Wirkstoff.
Für die vorstehende Rezeptur können andere Bestandteile anstelle der genannten verwendet werden. Beispielsweise kann ein Suspendiermittel wie Benton'tmagma. Traganth, Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose verwendet werden. Als Puffer können Phosphate, Citrate oder Tartrale zugesetzt werden. Es können Konservierungsmittel, zum Beispiel die Parabene. Sorbinsäure und dergleichen, und andere Aromamittel und Farbstoffe verwendet werden.
Beispiel 3
Herstellung einer parenteralen Lösung
In einer Lösung von 700 m! Propylenglycol und 200 ml Wasser für Injektionszwecke werden 20,0 g 3-(4-Biphenylcarbcnyl)propionsäure unter Rühren gelöst. Nach vollständiger Lösung wird eine Lösung von 5 g 2-Aminoäthanol in 20 ml Wasser für Injektionszwekke zugesetzt. Der pH-Wert dieser Lösung wird mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt, und das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 1000 ml gebracht. Die Zubereitung wird durch ein 0,22-Micron-Sterilisierfilter filtriert, in 5,0-ml-Ampullen abgefüllt, von denen jede 2,0 ml (entsprechend 40 mg Wirkstoff) enthält, und unter ίο Stickstoff verschlossen.
Vergleich der antiphlogistischen Eigenschaften
und relativen Toxizität gegenüber Indometacin
Orale Verabreichung der zu untersuchenden Substan-
I) zen ergab eine signifikante dosisabhängige Verminderung der Intensität von durch Natriumurat induzierter Synovitis (Form von Arthritis) bei Hunden. Die wirksame Dosis (EDw) wurde als diejenige Dosis lestgesetzt, die eine 100"/oige Unterdrückung der
_'i> Synuritis für mindestens 24 Stunden bei 50% der Hunde bewirkte.
Außerdem wurde der Stuhl von Kontrolltieren und behandelten Hunden auf okkultes oder freies Blut hin untersucht. Wie sich aus der folgenden Tabelle VIII
>> ergibt, gab es bei den mit Indometacin behandelten Hunden selbst bei verhältnismäßig niedrigen Dosen verhältnismäßig häufige Fälle von Blut im Stuhl. Das Auftreten von okkultem Blut dauerte im allgemeinen 5 bis 6 Tage.
in In Tabelle VIII sind außerdem die obenerwähnte wirksame Dosis zur Behandlung von Synovitis sowie die Dosis OB«) aufgenommen, bei der bei 50% der Hunde das Auftreten von Blut im Stuhl beobachtet wurde. Aus diesen beiden Werten wurde der entsprechende
π therapeutische Index errechnet, aus dem sich für Indometacin ergibt, daß dieses Mittel bezüglich Blutungen im Magen/Darm-Trakt eine sehr geringe Sicherheit bietet. Für das erfindungsgemäß verwendete Mittel kann zufolge der Tatsache, daß selbst bei oralen
in Dosen von über 100 mg/kg keine gastrointestinalen Blutungen erzeugt werden, kein exakter Wert für OB» angegeben werden, jedoch erscheint es aufgrund der verfügbaren Daten vernünftig, diesen Index mit 8,7 anzusetzen.
Tabelle VIII
Beziehung zwischen Medikamenten-induzierter gastrointestinaler Toxizität und Unterdrückung von Urat-Synovitis bei Hunden
Behandlung
Orale Dosis Auftreten von OB50*) ED50") Therapeu
Blut im Stuhl tischer Index
mg/kg von Hunden mg/kg mg/kg OB50/ED50
100 0/10
50 2/12
25 0/8 >I00 11,5 >8,7
12,5 0/5
6,25 0/4
20 4/6
10 4/5 4,9 4,1 i,2
5 6/8
25 1/5
3-(4-BiphenylcarbonyI)-propionsäure
Indometacin
Π 14
Fortsetzung
Behandlung Ora!e Dosis Auftreten von OBso*) VA)^,**) Therapeu-
Blut im Stuhl lischcr Index
mg/kg von Hunden mg/kg mg/kp
Indometacin 1,25 0/4
Kontrolle 0/15
*) OB50 = geschätzte Dosis, die zur Anwesenheit von okkultem oder freiem Blut im Stuhl von 50% der untersuchten Munde fiihrt.
**) BDs,-, = ecschät/tc Dosis, die zur IOO%igen Unterdrückung von Synovitis für mindestens 24 Stunden bei 50% der untersuchten Hunde führt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von 3-(4-Biphenylcarbonyl)propionsäure der Formel
    -CH2CH2C-OH O
    IO
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