DE2410284C3

DE2410284C3 - Verwendung von mehrfach substituierten α , α -Diphenyl-β -(tert. amino)-propanolen bei der saluretischen Therapie

Info

Publication number: DE2410284C3
Application number: DE2410284A
Authority: DE
Inventors: Bernhard Dr.rer.nat. 3550 Marburg Stieh
Original assignee: Temmler Werke Vereinigte Chemische Fabriken
Current assignee: Aenova IP GmbH
Priority date: 1974-03-04
Filing date: 1974-03-04
Publication date: 1981-11-26
Also published as: ZA751296B; DE2410284A1; DE2410284B2; ATA160375A; AT347460B; AU7884275A

Description

CH, (II)

worin R¹ und R² Halogenatome, Benzyloxyreste, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen und -N(CH₂) ein gesättigter N-heterocyclischer Rest, der über das ringständige Stickstoffatom gebunden ist, bedeuten, sind bekannt. Diese Verbindungen sind Heilmittel mit hustenreizstillender Wirkung. Die Verbindungen der Formel (I) können in bekannter Weise durch Umsetzungen von («-Dialkylaminoäthyl)-arylketonen mit Arylmagnesiumhalogeniden erhalten werden.

Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von ÄA-DiphenyI-j?-(tert-amino)-propanolen, nach dem solche basisch substituierte Phenyläthylketone oder Propionsäureester, die in «-Stellung einen gesättigten N-heterocyclischen Rest über das ringständige Stickstoffatom gebunden enthalten, mit Phenylmagnesiumhalogeniden umgesetzt werden, wobei die Phenylreste der verwendeten Verbindungen auch Substituenten, wie Halogenatome, Benzyloxyreste, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, enthalten können, und gegebenenfalls aus solchen Reaktionsprodukten, die Benzyloxyreste als Substituenten aufweisen, die Benzylreste abspalten. Es handelt sich somit bei diesen «A-Diphenyl-^-(tert.-amino)-propanolen um unsubstituierte bzw. um niedersubstituierte Verbindungen, die wegen ihrer hustenreizstillenden Wirkung als Heilmittel verwendet werden (DE-AS 10 21 846).

Es war daher überraschend und in keiner Weise vorherzusehen, «A-DiphenyI-j3-(tert.-amino)-propanole der Formel

R⁸
R⁷ I R'

CH₃

bei der saluretischen Therapie.

R⁴

in welcher R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden und R¹ bis R^IS unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen, wobei die Summe der Wasserstoff bedeutenden Substituenten die Zahl 7 nicht übersteigt, oder Alkyl (geradkettig oder verzweigt mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen) oder nieder-Alkoxy (mit 1 bis 4 C-Atomen) wobei zwei benachbarte Substituenten gemeinsam mit dem Phenylrest einen Chromanylring bilden oder jeweils ein Chloratom sein kann, bedeuten, bei der saluretischen Therapie zu verwenden.

25

30

Diese mehrfach substituierten ay>f-DiphenyI~/Htert,-ammo)-propanoje der Formel II zeigen eine diuretisehe und saluretische Wirkung, die sich von den im Handel befindlichen Diuretika unterscheidet

Präparate, die zu einer vermehrten Harnausscheidung führen und eine Zunahme der Elimination von Natrium- und Chlorionen über die Nieren bewirken iSaluretika) werden z.B. bei der Behandlung von Ödemen verschiedenster Genese sowie bei der Therapie des Hochdrucks angewendet

Neben der Ausscheidung von Natrium und Chlorid bewirken die Saluretika normalerweise gleichzeitig auch eine Zunahme der Exkretion von Kalium, Ein derartiger Effekt ist nachteilig, da er, vor allem bei einer Langzeittherapie, das Risiko einer Kaliumverarmung des Organismus in sich birgt

Diuretika, denen die genannte Eigenschaft fehlt sind für die Therapie von besonderem Interesse. Sie werden pharmakologisch als Aldosteronantagonisten bzw. als Pseudo-Antialdcsterone oder antikaliuretische Diuretika klassifiziert Bisher bekannt gewordene Vertreter dieser Arzneimittelgruppe sind z. B. der Aldosteronantagonist 7«-Acetylthio-S-oxo^androsten-17-spiro-2'-tetrahydrofuran-5'-on aus der Gruppe der Spironolactone sowie die antikaliuretischen Diuretika 2.4.7-Triamino-6-phenyl-pteridin und N-Anüdino-3.5-diamino-6-chlorpyrazincarboxamid, die jedoch bei Patienten, bei denen Natrium reteniert wird, meist nur einen geringen Effekt auf die Natriumausscheidung besitzen. Sie können aus diesem Grunde häufig nur in Kombination mit einem potenten Saluretikum angewendet werden. Dieses Vorgehen bringt Nachte:^ mit sich, da die Wirkung einer derartigen Kombination oft quantitativ nicht vorhersehbar ist — sie hängt όπ Wechselbeziehungen zwischen dem Primärleiden, dem gleichzeitig gegebenen Saluretikum und dem kaliumsparenden Diuretikum ab — und sich außerdem Probleme hinsichtlich einer möglichen Addition von Nebenwirkungen ergeben. Außerdem können die bisher bekannten Vertreter der Gruppe Hyperkaliämien provozieren, da sie wegen ihrer antikaliuretischen Wirkung Kalium auch dann im Organismus zurückhalten, wenn dessen Ausscheidung über die Nieren nicht erhöht ist

Aus diesen Gründen erscheint die Suche nach neuen Diuretika nützlich, die hinsichtlich ihrer antikaliuretisehen und ihrer saluretischen Wirkung eine Mittelstellung zwischen den bisher bekannten Mitteln einnehmen.

Wie aus den nachstehend tabellarisch zusammengestellten Ergebnissen der pharmakologischen Prüfung hervorgeht, besitzen die verwendeten «,a-Diphenyl-0-(tert.-amino)-propanole derartige günstige Eigenschaften, da sie die Wasser- und Kochsalzausscheidung im Gegensatz zu 2.4.7-Triamino-6-phenyl-pteridin deutlich vermehren, ohne die Ausscheidung von Kalium zu hemmen. Auch eine Steigerung der Exkretion von Kalium, wie sie von den üblichen Saluretika bekannt ist, wird bei den neuen Substanzen nicht beobachtet. Aus Tabelle 2 und 2A ist ersichtlich, daß die Kaliumwerte bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, im Gegensatzu zu den Vergleichspräparaten, stets im Nöfiflbefeich 6ö liegen.

Hinsichtlich der diuretischen und der saluretischen Wirkung kann außerdem festgestellt werden, daß die verwendeten Verbindungen nicht nur günstigere Eigenschaften besitzen als 2.4.7-Triamino-6-phenyl-pteridin, sondern, daß sie teilweise auch die Effekte von 6-Chlor-3.4-dihydro-7-sulfamoyI-2H-1.2.4-benzodiazini.l-dioxid erheblich übertreffen. Zu den Tabellen seien noch folgende Erläuterungen gegeben;

Zur Prüfung der saluretischen Wirksamkeit wurden Ratten im Gewicht von 150—200 g verwendet Den Tieren wurde 15 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter, nicht jedoch das Trinkwassßr, entzogen. Die Prüfsubstanzen wurden annähernd gewichtsgleichen Gruppen zu vier Ratten mit einer starren Magensonde in 1°/oigem Methylzellulose-Schleim appliziert Oie für 100 g Tier erforderliche Dosis (Dosierung einheitlich in μΜοΙ/kg Körpergewicht) war in einem ml enthalten. Im Anschluß an die Substanzgabe erhielten die Ratten 5 ml 0,9%ige Kochsalzlösung/100 g Kpgw. p.o. und wurden, nach manueller Entleerung der Harnblase in Diuresetrichter gesetzt Die Sammlung des Harns erfolgte über 6 Stunden in einem klimatisierten Raum bei 24 ±1° C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50+5%. Die diuretische Wirkung einer Dosis wurde mindestens an 2, meist jedoch an 4 bis 8 Rattengruppen geprüft. Je Versuchstag wurden außerdem 2 Kochsalz-Kontrollen angesetzt

Am Schluß der Sammelperiode wurden die ausgeschiedenen Urinvolumina je Gruppe protokolliert und pH-Wert sowie der Gehalt an Natrium, Kalium (flammenphotometrisch) und Chlorid (argentometrisch mit potentiometrischer Endpunktvermittlung) bestimmt

Aus den Analysenergebnissen wurden die ausgeschiedenen Substanzmengen für Na⁺, K⁺ und Cl- in Mol/kg Körpergewicht berechnet und die so erhaltenen Werte mit denen der Kontrolltiere verglichen.

Dazu wurden aus den Daten der Kochsalzkontrollen Mittelwerte und doppelte Standardabweichung berechnet um den Normbereich zu ermitteln. Anschließend wurden für die Werte bei den Prüfsubstanzen die prozentualen Änderungen der Mittelwerte gegenüber diesen Parametern errechnet und in Tabellen zusammengestellt Hierbei wurden bei den in der Tabelle I und IA dargestellten Ergebnissen die obere Grenze des Normbereichs, die durch Mittelweit plus zweifacher Standardabweichung definiert ist, als Bezugsgröße für die Änderungen gewählt Auf diese Weise können relevante Mehrausscheidungen deutlicher erkannt werden.

In der Tabelle 2 und 2A werden die mittleren prozentualen Änderungen der Kaliumausscheidung nach Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem Mittelwert der Kaliumausscheidung bei den Kochsalzkontrollen verglichen. Gleichzeitig wird das Verhältnis Na/K angegeben, das einen Aufschluß über die saluretische Wirkungsqualität gibt. Wird dieser Quotient größer, so wird im Verhältnis mehr Natrium als Kalium ausgeschieden.

Tabelle	1	Mittlere prozentuale der Ausscheidung¹)	Natrium	und Koch-
Einfluß salz		H₂O	13,1 28,2	Änderung
Substanz		28,9 39,6	30,6 47,6	Chlorid
	auf die Ausscheidung von Wasser	41,0 59,7		-5,1 14,2
T 1523	Dosis μΜοΙ/kg Kpgw.	19,4 32,5
T 1856	oral
40 80
40 80

Fortsetzung

Substanz

Dosis Mittlere prozentuale Änderung

uMol/kg ^der Ausscheidung')

Kpgw.

oral

Natrium Chlorid

T 1857

T 1382

T 2111

T 2129

T 2152

T 2237

T 2258

T 2259

T 2266

T 2310

T 2350

40 80

40 80 40 80 40 80 40 80 40 80

40 80

40 80

40 80 40 80

52,0 56,5

17,7

7,5

36,8

33,8

23,9 21,3

22,9 22,6

40,8 67,9

28,1 32,3

46,5 76,6 -12,9 19,7 41,3 67,9 24,1 49,8 -1,0 -2,0

54,8 54,6

24,4 9,5 33,5 37,1 32,6 19,4

22,7 20,4

32,1 59,8.

22,9 24,6

28,7 59,8

-7,7 19,4

27,3 42,3

15,5 40,5

-4,0 -0,2

32,9

36,0

6,3

-4,4

9,5 23,4

12,4 22,0 11,6 5,6 24,3 57,1 12,8 17,3

94,0 109,7

-13,2 12,2

8,9 36,3

2,6 21,2

-11,7 -11,7

2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin

o-Chlor-S^-dihydro^-suIfamoyl^H-l^-benzothiadiazin-l,l-dioxid, ein typisches Saluretikum, bewirkte bei einer Doäis von 10 μΜοΙ/kg Kpgw. eine maximale Mehrausscheidung, die im Mittel bei Wasser 19,9%, bei Natrium 29,6% und bei Chlorid 17,3% betrug.

') Abweichungen gegenüber den durch Mittelwert und doppelte Standardabweichung (x + 2 s) definierten Grenzen der Kontrollversuche. Negative Vorzeichen geben an, daß keine Mehrausscheidung im Vergleich zu den Kochsalzkontrollen vorliegt.

Tabelle IA

Einfluß auf die Ausscheidung von Wasser und Kochsalz

Substanz	Dosis	Mittlere	prozentuale	Änderung
	μΜοΙ/kg	der Aus:	scheidung')
	Kpgw.
	oral	H₂O	Natrium	Chlorid

T 2378 T 2453 T 2455

40 80

40 80

6,7 39,6

13,4 51,7

39,8 62.4

6,7 45,0

7,6 62,2

31,3 55.8

-5,6 20,4

6,9

31,2

21,4 34.8

Dosis

μΜοΙ/kg
Kpgw.

oral

Mittlere prozentuale Änderung der Ausscheidung')

H₃O

Natrium Chlorid

T 2458 T 2464

T 2481 T 2493

40 80

40 80 40 80 40 80

30,9 83,8

49,8 65,9

3,0 34,1 59,2 64,4

40,4 84,2

64,4 79,0

-2,4 43,8 62,7 76,8

16,9 59,0

30,4 38,3

-7,5 20,0

41,0 41,5

') Abweichungen gegenüber den durch Mittelwert und doppelte Standardabweichung (Iv+ 2s) definierten Grenzen der Kontrollversuche. Negatl· Vorzeichen geben an, daß keine Mehrausscheidung im Värgieich zu den Kochsalzkontrollen vorliegt.

Tabelle 2 Einfluß auf die Ausscheidung von Kalium Substanz Dosis

μΜοΙ/kg

Kpgw.

oral

Mittlere prozentuale Änderung der Ausscheidung von Kalium¹)

Quotient Na/K

T 1523 T 1856 T 1857 T 1882 T 2111 T 2129

so χ 2152 T 2237

T 2258
T 2259
T 2266
T 2310
T 2350

40
80

40
80
40
80
40
80

40
80

4ü
80
40
80

40
80

25,5
13,3

25,5
22,4

30,6
29,6

13,3
-12,2

19,4
-7,1
12,3
35,7

9,2

13,3

19,4

19,4
1,0
19,4
38,8
-2,0
4,0
14,3
-2,0
-2,0
25,5

5,35 6,72

6,18 7,16 7,04 7,09 6,52 7,41 6,64 8,77 7,02 5,23 6,67 6,55 6,93 7,95

6,51 7,32

6,40 6,84

5,59 6,81 6,62 8,64

7,00 6,65

') Bezogen auf den Mittelwert der K'-Ausscheidung der Kontrollen.

Fortsetzung

Substanz Dosis Mildere prozentuale Quotient

M.Mol/kg Änderung der Aus- Na/K K pgw. oral

scheidung von Kalium¹»

2,4,7-Tri- 40 -43,9*) 10,16**)

amino-6- 80 -55.1*) 13.20**)

phenylpteridin

Bei der maximal wirksamen Dosis von 6-C'hlor-3.4-dihydro-7-sulfamoyl-2 H-1.2.4-ben7O(lia/in-l.l-dio.xid (10 v.Mol/kg Kpgw.) wird bei Kalium eine Mehrausscheidung von 58.3%*) registriert. Das Verhältnis der ausgeschiedenen Mengen Na/K beträgt 4.86.

Ί Wert liegt .innerhalb des Norm.ilhereichs.

~'i Diese auüerorücmiich hohen Quoiieiuen erklären sich daraus. d.itf die Ausscheidung \on Natrium unbeeinflußt blieb, während die \on Kalium ilen (lieh \ erniintlert w urde.

¹I He/ogen auf den Mittelwert dor K -Ausscheidung der Kontrollen.

Tabelle 2 Λ Hinfluß auf die Ausscheidung von Kalium

Substanz

I)t)sis

;* Mol/kg

Kpgw.

oral

T 2378

T 2453

T 2455

T 2458

T 2481

T 2493

40 80

40 80 40 80 40 80

4t)

80 40 80

40 80

Mittlere prozentuale	Quotient
Änderung der Aus	Na/K
scheidung vein
Kalium¹)
11.2	5.70
32.7	6.49
-2.0	6.52
±0	9.63
13.3	6.88
-23.5	12.93
49.0*)	5.60
37.7	8.06
V. 1	S.V4
-1.0	10.74
-4.1	6.04
16.3	7.34
35.7	7.74
34.7	7.88

') Siehe Tabelle 2.

Auch hinsichtlich ihrer Giftigkeit unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft von den bisher bekannten antikaliuretischen Diuretika.

In Tabelle 3 und 3A werden die mittleren letalen Dosen für die Maus bei oraler Gabe (LDso-Bestimmung nach dem Verfahren von Lichtfield & Wilcoxon: J. Pharmacol, exp. Ther. 96.99 [ 1949]) verglichen.

Tabelle 3

Vergleich der Giftigkeit für die Maus

Substanz

LDcn mg/kg Kpgw. orai. Beobachtungsdauer 7 Tage. 95°» Vertrauensgrenzen in Klammern

T 1523
T 1856

>3200 2200 (1209-4004)

Substanz

LD;,, mg/kg Kpgw. oral. Beobachtungsdauer 7 Tage. 95''» V'ertrauensgrenzen in Klammern

T 1857 T 1882 T21U T 2129 T 2152 T 2237 T 2258 T 2259 T 2266 T 2310 T 2350

2.4.7-Trianiino-6-phenylpteridin

N-Amidino-3.5-diamino-6-chlor-pyrazin- carboxamid

3825 (2675-5470) 3400 (2656-43S2) 4450 (3560-5563) >32OO

^ 6400 >45OO

560 >32OO

520 >45OO

ca. 300') 70^:)

(444- 706)

(361- 749)

¹I Clarke. Γ Identification of Drugs, p. 581, London. Pharmaceutical I'ress. 197]

^:) lirhard. G. und H Ruschig (llsg.): Arzneimittel 2. Aufl. Hand 2. S. .151. Wcinheim/Bcrgstr.. Verlag Chemie. 1972

Tabelle 3 Λ Vergleich der Giftigkeit für die Maus

Substanz

LD<o mg/kg Kpgw. oral. Beobachtungsdauer 7 Tage. 95"- V'ertrauensgrenzen in Klammern

T 2378 T 2453 T 2455 T 2458 T 2464 T 2481 T 2493

>1600

700 (569- 841)

>4550

>32OO

>4550

3775 (3341-4266) 3610 (2597-5018)

Die Verbindungen können sowohl in freier Form als auch in Form ihrer Salze oral oder parenteral im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin angewendet werden.

Als Trägersubstanzen kommen solche anorganischen oder organischen Stoffe in Frage, die für die parenteral oder enterale Dar^reichung geeignet sind und mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagieren (Wasser, pflanzliche Öle. Polyäthylenglykole. Gelatine. Milchzucker, Stärke, MagnesiumstearatTalk usw.).

Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, wäßrig oder ölig, sowie Suspensionen. Emulsionen. Implantate oder Suppositorien.

Für die enterale Darreichung können ferner Tabletter, oder Dragees angewandt werden.

Anhand der nachstehenden Beispiele werden die bei der saluretischen Therapie verwendeten mehrfach

substituierten «,iX-Diphenyl-(3-(tert.-amino)-propanole aufgezeigt.

Beispiel 1
(T 1523)

26 g Λ-Piperidinopropiophenon werden zu einer Grignard-Lösung von 4 g Magnesium und 40 g 4-Bromttiymolmethyläther in 200 ml Äther gegeben. Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Salzsäure gerade in angesäuert und die aus dem Gemisch ausgefallenen Kristalle abgenutscht. Die Kristalle werden mit Äther nachgewaschen und noch feucht in ein Gemisch von konzentrierter Ammoniaklösung mit Petroläther eingetragen. Nach kurzem Umschütteln gehen die Kristalle in ι > Lösung. Der Petroläther-Extrakt wird abgetrennt, mit Pottasche getrocknet und anschließend der Petroläther abgedampft. F"s bleiben 23,7 g l-(4'-Methoxy-2'-methyl-5'-isopropy!phenyl)-l-phenyl-2-pipendino-propanoi-(i) von Schmp. I 34°C — I 35' C zurück. ->"

Beispiel 2
(T 1856)

22 g Λς-Pyrrolidinopropiophenon werden zu einer Grignard-Lösung von 7,3 g Magnesium, 38.5 ρ 4-Brom- >-> 5-methyl-2-tert.-butyl-anisol und 28.2 g 1.2-Dibromäthan in 300 ml Äther gegeben. Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die aus dem Wasser-Äther-Gemisch ausgefallenen Kristalle werden im abgenutscht. mit Äther nachgewaschen und in eine Mischung von konzentrierter Ammoniaklösung mit Äther eingetragen. Nach kurzem Umschütteln gehen die Kristalle in Lösung. Der Äther-Extrakt wird abgetrennt, mit Pottasche getrocknet und der Äther r> abgedampft. Das zurückbleibende zähe braune Öl wird in wenig Isopropanol gelöst. Nach kurzer Zeit kristallisieren 28,2 g l-(4'-Methoxy-2'-methyl-5'-tert.· butylphenyl)-l-phenyl-2-pyrrolidino-propanol-(l) vom Schmp. 112⁰C-IB=¹C aus. Die Base kann aus Isoprop&nol umkristallisiert werden und schmilzt dann

Beispiel 3
(T 1857)

15 g Λ-Piperidinopropiophenon werden zu einer Grignard-Lösung von 73 g Magnesium, 38,5 g 6-Brom-2-methyl-4-tert.-butyl-anisol und 28,2 g 1.2-Dibromäthan in 300 ml Äther gegeben. Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf so Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die saure, wäßrige Lösung wird ebenso wie die ölige Zwischenschicht abgetrennt, gemeinsam mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Äthers bleiben 263 g eines zähen, braunen Öles zurück, aus dem beim Anreiben mit Isopropanol 213 g l-(2'-Methoxy-3'-methyl-5'-tert-butyl-phenyl)-l-phenyl-2-piperidino-propanol-(l) mit dem Schmp. 86° C—87° C auskristallisieren. Die Verbindung kann aus Isopropanol umkristallisiert werden, sie schmilzt dann bei 87°C—88⁰C

Beispiel 4

(T 1882)

12g 1 (3'.4'-Dimethoxyphenyi)-2-piperidino-propanon-{l) werden zu einer Grignard-Lösung von 73 g Magnesium, 40,6 g 4-Brom-2.6-diisopropyI-anisoI und 28,2 g 1.2-Dibromäthan in 300 ml Äther gegeben. Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die saure, wäßrige Lösung wird zusammen mit der öligen Zwischenschicht abgetrennt, gemeinsam mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen des Ätherextraktes über Pottasche und dem Abdampfen des Äthers bleiben 24,7 g eines gelbbraunen Öles zurück, aus dem beim Anreiben mit Isopropanol 14,8 g 1(4' Methoxy-3'.5'-diisopropylphenyl)-i-(3".4"-dimethoxyphenyl)-2-piperidinopropanol-(l) mit dem Roh-Schmp. 1I8"C—II9°C auskristallisieren. Nach der llmkristallisation aus Isopropanol schmilzt die reine Verbindung bei 120°C bis 121⁰C.

Beispiel 5

7,5 g rt-Pyrrolidinopropiophenon werden zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 3.6 g Magnesium. 21,5 g 2-Methyl-4-tert.-hexyl-6-brom-anisol, 14.1g 1.2-Dibromäthan und 200 ml Äther zugegeben. Nach 4stündigem Kochen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die saure, wäßrige Lösung wird zusammen mit der öligen Zwischenschicht vom Äther abgetrennt, gemeinsam mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des über Pottasche getrockneten Äthers bleiben 14,8 g eines braunen Öles zurück, aus dem beim Anreiben mit Isopropanol 8.3 g l-(2'-Methoxy-3'-methyl-5'-tert.-hexylphenyl)-1 -phenyl-2-pyrrolidino-propanol-( 1) vom Roh-Schmp. 96°C-97'C auskristallisieren. Nach einer Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 97°C-98° C.

Beispiel 6
(T 2129)

15 g Λ-Piperidinopropiophenon in 20 ml Äther werder. z\i ei!?*?¹" O^p'°^nar''-I ft«intr von 5.4 e Magnesium. 26,5 g 6-Brom-7.8-dimethylchroman und 20,7 g 1.2-Dibromäthan in 80 ml Äther gegeben. Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Salzsäure angesäuert und die aus dem Wasser-Äther-Gemisch ausgefallenen Kristalle abgenutscht. Die Kristalle werden noch feucht mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung versetzt und das Gemisch mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Pottasche wird der Äther abgedampft: es bleibt ein Öl zurück, das nach kurzer Zeit durchkristallisiert. Nach der Umkristallisation aus Methanol erhält man 5,2 g reines 1-(7'.8'-Di-

methylchromanyl-(6'))-1 -phenyl-2-piperidino-propanol-(l) vom Schmp. 125° C-128° C.

Beispiel 7

(T 2152)

18,0 g Λ-Piperidinopropiophenon werden zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 73 g Magnesium, 36,4 g 4-Brom-233.6-tetramethylanisol, 28,2 g 1.2-Dibromäthan und 300 ml Äther zugegeben. Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert Die saure, wäßrige Lösung wird zusammen mit der öligen Zwischenschicht abgetrennt, gemeinsam mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und

die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Äthers bleibt ein braunes Öl zurück, aus dem beim Anreiben mit Methanol 10,5 g I -(/t'-Methoxy^'J'.S'.e'-tetramethylphenyl)-1 -phenyl-2-piperidino-propanol-(l) vom Schmp. I48°C— 150⁰C auskristallisieren. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die reine Verbindung bei 151°C— 152° C.

Beispiel 8
(T 2237)

ΙΩ

10 g p-Methoxy-ivpiperidino-propiophenon werden zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 4,8 g Magnesium, 27,1 g 4-Brom-2.6-diisopropylani.sol, 18,8 g 1.2-Dibromäthan und 200 ml Äther gegeben. Nach 4stiindi- r> gern Kochen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die wäßrige, saure Lösung wird zusammen mit der öligen Zwischenschicht sb^StrSnni "Siyl^ir^T*! ΓΠ!' vuäRricr*ir konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und die sich abtrennende Base in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Äthers bleiben 18.2 g eines braunen Öles zurück, aus dem beim Anreiben mit Methanol 12,9 g l-(4'-Methoxy-3'.5'-diisopropylphenyl)-l-(4"-methoxyphenyl)-2-piperidino-propanol-(l) mit dem Schmp. 62⁰C-64⁰C auskristallisieren. Nach dem Umkristallisieren schmilzt die reine Verbindung bei 64" C-65° C.

Beispiel 9

Kl

(T 2258)

8 g p-Äthoxy-flt-piperidino-propiophenon werden zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 4.8 g Magnesium. 27.1 g 4-Brom-2.6-diisopropylanisol, 18,8 g 1.2-Dibromäthan und 200 ml Äther, gegeben. Nach 4stündi- i> gern Kochen am Rückflußkühler wird die Mischung auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die wäßrige, saure Phase wird zusammen mit der öligen Zwischenschicht abgetrennt, mit konzentrierter, wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Pottasche aetrocknet. der Äther abgedampft und der Rückstand mit Isopropanol angerieben. Das so erhaltene kristalline l-(4'-Methoxy-3\5'-diisopropylphenyl)-1 (4"-äthoxyphenyI)-2-piperidino-propanol-(l) mit dem Roh-Schmp. 81°C-83°C (8,5g) schmilzt nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 84°C-85^CC.

50

Beispiel 10
(T 2266)

10 g l-(4'-Methoxy-3'.5'-dimethylphenyl)-2-piperidino-propanon-{ 1) werden zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 43 g Magnesium, 27,1 g 4-Brom-2.6~diisopropylanisol, 18,8 g 1.2-Dibromäthan und 200 ml Äther, gegeben. Nach 4itündigem Kochen am Rückflußkühler wird das Ueaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Äther überschichtet und so lange mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung versetzt, bis sich alle Kristalle beim Umschütteln gelöst haben. Der Ätherextrakt wird abgetrennt und über Pottasche getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers bleiben 16,0 g einer teilweise kristallinen Verbindung zurück. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 10.0g l-(4'-Methoxy-3'.5'-diisopropylphe-

nyl)-1 -(4"-methoxy-3".5"-dimethylphenyl)-2-piperidino-propanol-(I) mit dem Schmp. 118⁰P-IIq-C.

Beispiel Π
(T 2310)

12 g p-Methoxy-Ä-piperidino-propiophenon werden 211 pinpr Cirijrniird-I.ösiing. hergestellt aus 6.1 g Magnesium, 35,7 g 4-Brom-2.6-diisopropyl-phenetol, 23,5 g 1.2-Dibromäthan und 200 ml Äther gegeben. Nach 4stündigem Kochen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die wäßrige saure Lösung wird zusammen mit der öligen Zwischenschicht abgetrennt, gemeinsam mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Äthers bleiben 21,7 g eines b^raunen Öles zurück, das in wenig Isopropanol gelöst und mit wäßriger 70%iger Perchlorsäure gerade angesäuert wird. Beim Anreiben fällt 18,9 g l-(4'-Äthoxy-3'.5'-diisopropylphenyl)-l-(4"-methoxyphenyl)-2-piperidino-propanol-( I )-perchlorat aus. das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 147³C- 148°C schmilzt.

Beispiel 12
(T 2350)

10 g Λ-Pyrrolidino-propiophenon werden zis einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 73 g Magnesium. 41,5g 4-Chlor-6-brom-thymolmethyläther, 28.2 g 1.2-Dibromäthan und 300 ml Äther gegeben. Nach 6stündigem Kochen am Rückflubkühler wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die sich abscheidenden Kristalle werden abgenutscht, mit Äther überschichtet und so lange mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung versetzt, bis alle Kristalle beim Umschütteln in Lösung gegangen sind. Der Ätherextrakt wird abgetrennt und mit Pottasche getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers bleiben 11,1g l-{3'-Chlor-6'-methoxy-2'-methyl-5'-isopropylphenyl)-1 -phenyl-2-pyrrolidino-propanol-( 1) mit dem Roh-Schmp. 108"C-109⁰C zurück. Nach der Umkristallisation aus Methanol schmilzt die reine Verbindung bei 112° C -113° C.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von mehrfach substituierten λ phenyl-0-(tert-amino)-propanolen der Formel

(H)

in welcher

R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden und

R¹ bis R¹⁰ unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen, wobei die Summe der Wasserstoff bedeutenden Substituenten die Zahl 7 nicht übersteigt, oder
Alkyl (geradkettig oder verzweigt mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen) oder nieder-Alkoxy (mit 1 bis 4 C-Atomen), wobei zwei benachbarte Substituenten gemeinsam mit dem Phenylrest einen Chromanylring bilden oder jeweils ein Chloratom sein kann, bedeuten,

bei der saluretischen Therapie.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von mehrfach substituierten a,«-Diphenyl-/?-(tert.-amino)-propanolen der Formel

«A-Ptaryl-jJ-(tert-amino)-propano|e der allgemeinen Formel