DE2056758A1

DE2056758A1 - Substituierte Metamlsauren

Info

Publication number: DE2056758A1
Application number: DE19702056758
Authority: DE
Inventors: Peter Werner Gentofte Feit (Danemark)
Original assignee: Loevens Kemiske Fabrik, Produktions aktieselskab, Ballerup (Danemark)
Priority date: 1969-11-20
Filing date: 1970-11-18
Publication date: 1971-05-27
Also published as: FR2073392A1; IE34697B1; IE34697L; BE759233A; AU2217470A; AT305980B; FR2073392B1; JPS4936704B1; IL35612A0; NL7017021A

Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Verbindungen mit diuretischen und saluretischen Eigenschaften sowie Ver fahren zu ihrer Herstellung·

Die Erfindung betrifft insbesondere neue Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

in der η die Zahl 0, 1 oder 2, A einen Phenoxy-, Phenylthio- oder Anilinrest und R^ und R₂ jeweils einen aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen einkernigen Aralkylrest bedeuten,
sowie ihre nicht-toxischen Salze und Ester,

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Aus den Benzthiadiazin-Diuretika ist es bekannt, daß der Ersatz der Sulfamylgruppe durch eine Alkylsulfonylgruppe zu einer Abnahme der diuretischen Aktivität führt. Es wurde nun überraschend gefunden, daß durch Ersatz der Sulfamylgruppe in bestimmten Metanilsäure-Diuretika durch eine Alkyleulfonyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylthiοgruppe hochaktive Diuretika und Saluretika entstehen, die ein günstiges Verhältnis zwischen der Ausscheidung von Natriumionen und Ealiumionen und eine niedrige Toxizität aufweisen. Diese Verbindungen sind keine Garboanhydraseinhibitoren und die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen aufgrund eines günstigen therapeutischen Index wertvolle Pharmazeutika dar·

Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch überraschend im Hinblick auf die Angaben in der südafrikanischen Patentschrift 68/314-5» die bestimmte Diuretika des Metanilsäuretyps und insbesondere 3-RHN-4--Halogen-5-sulfamyl-benzoesäuren betrifft, da es nicht vorhersehbar war, daß ein Ersatz des Halogenatoms in der 4—Stellung durch eine Phenoxy-, Phenylthio- oder Anilingruppe zu Verbindungen mit einer saluretischen und diuretischen Aktivität führen würdeο

In der vorstehend wiedergegebenen Formel I können R^ und R₂ jeweils einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest, z_e B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert,-Butylrest oder einen der verschiedenen isomeren Pentyl- oder Hexylreste, einen Alkenyl- oder Alkinylrest, z, B. einen Allylrest, oder einen Propargylrest bedeuten. In den durch R^ und Rg repräsentierten einkernigen Aralkylresten kann der aromatische Teil des Restes eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten monocyclischen Rest mit einem Heteroring-

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atom aus der Gruppe der Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome, z, B. einen 2-, 3- oder 4-Fyridyl-, 2- oder 3-Furyl- oder -thienylring sowie eines der entsprechenden hydrierten Eingsysteme bedeuten und der Alkylteil der Reste kann 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten· Beispiele für solche aromatisch oder heterocyclisch substituierte aliphatisch^ Reste sind die Benzyl-, 1- oder 2«-Fhenyläthyl-, Purylmethyl-, Thienylmethyl- und die entsprechenden Äthyl- und Propylreste»

Die durch A repräsentierten Reste können in den verschiedenen Stellungen durch verschiedene Gruppen, beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome, z. B. Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Halogenalkyl-, z. B. Trifluormethyl-, Carboxy-, Oarbalkoxy- oder Carbamylgruppen, Di-niedrigalkylaminogruppen, Hydroxygruppen, die veräthert oder verestert sein können, oder verätherte Mercaptogruppen substituiert sein» Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen η O, 1 oder 2, R,. einen Alkylrest mit 4- bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, insbesondere den Benzylrest, und Rp einen Niedrigalkylrest, insbesondere einen Methylrest bedeuten* Die vorliegende Erfindung ist jedoch auf diese lediglich der Erläuterung dienenden Beispiele nicht beschränkt.

Bei den Salzen der erfindungsgemaßen Verbindungen handelt es sich um pharmazeutisch verträgliche Salze, z. B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalze, die beispielsweise aus Mono-, Di- oder Trialkylaminen oder Mono-, Di- oder Trialkanolaminen oder cyclischen Aminen gebildet werden. Die Ester der Verbindungen sind vorzugsweise von niederen aliphatischen Alkoholen, Oyanomethanol und Benzylalkoho&i abgeleitet·

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Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I anzugeben« Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird 3~Nitro-4~halogen-5-chlorsulfonylbenzoesäure in ^-Nitro-^halogen-^-sulfinobenzoesäure umgewandelt, indem man die zuerstgenannte Verbindung mit einem Überschuß an Natriumsulfit bei Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen in einer wäßrigen, schwach alkalischen Lösung umsetzt« Bei der Behandlung dieses Reaktionsproduktes, vorzugsweise in Form seines Mononatriumsalzes, mit einer Verbindung der Formel A-H, in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, d· tu mit einem Anilin, einem Phenol oder einem Thiophenol, vorzugsweise bei einem pH-Wert oberhalb 7» und anschließende Behandlung des Reaktionsproduktes in Form eines geeigneten Salzes mit einem Dialkylsulfat oder einer Verbindung der Formel R₂Z, in der R₂ wie oben definiert ist und Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Jodatom bedeutet, nach einem aus der Alkylierung von Sulfinsäuren bekannten Verfahren oder durch Durchführung dieser beiden Reaktionsstufen in umgekehrter Reihenfolge erhält man eine Verbindung der Formel

II

σοογ

in der η die Zahl 2 bedeutet, A und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Wasserstoffatom oder ein Kation bedeuten· Die Verbindung der Formel II wird durch katalytische Hydrierung oder mit Hilfe anderer Reduktionsmittel, beispielsweise mit Natriumdithionit, Eisen- oder Eisen(II)-Salzen als bevorzugten Reduktionsmitteln, zu dem entsprechenden 3-Amino-Derivat reduziert·

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Schließlich wird die dabei erhaltene Verbindung der Formel . I, in der iL· ein Wasserstoff atom und η die Zahl 2 bedeuten, •vorzugsweise in F©r* eines ihrer Salze oder Ester, alkyliert, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Ε^Σ, in der H^ wie oben definiert ist und I ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Sulfonyloxy-, Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Garbonsäuregruppe gewünschtenfalls Anschließend freigesetzt wird·

Gemäß einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 3~ifitro-4-A-5~sulfinobenzoesäure z. B. mit Zink oder Zinn in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoff säure, reduziert, wobei gleichzeitig die SuIfinogruppe zu einer Mercaptogruppe und die Hitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert werden. Das auf diese Weiee erhaltene Zwischenprodukt kann isoliert oder ohne Isolierung in einer nächsten Stufe alkyliert werden, indem man es z. B« in einer wäßrigen alkoholischen Lösung bei einem pH-Wert oberhalb 7,5 mit einer Verbindung der Formel H^² umsetzt, in der Bp die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z ein Haiogenatom, vorzugsweise ein Jodatom, bedeutet. Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhten Temperaturen durchgeführt. Auf diese Weise erhält man eine Verbindung der Formel I, in der ILj" » H und η * O, die, wie oben beschrieben, mit ILI weiter alkyliert wird unter Bildung einer Verbindung der Formel X.

Gemäß einer speziellen Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen der Formel I mit η ■ O, die entweder eine alkylierte Aminogruppe oder eine vorübergehend geschützte Aminogruppe aufweisen, z. B· mit Wasserstoffperoxyd oxydiert werden, wobei in Abhängigkeit von den angewendeten Eeaktionsbedingungen und dem angewendeten Überschuß an Wasserstoff-

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peroxyd die Mercaptogruppe oxydiert wird unter Bildung einer Verbindung der Formel I, in der η 1 oder 2 bedeutet. In den Fällen, in denen H_xJ-H, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen S^ von Wasserstoff verschieden ist, anschließend durch eine wie oben beschriebene Alkylierung erhalten·

Die verschiedenen Verfahrensstufen sind aus der organischen Chemie bekannte Standardverfahren und die Heaktionsbedingungen, die entsprechend den Ausgangsprodukten und den Substituenten der reagierenden Verbindungen variieren können, sind ebenfalls bekannt«

In Tierexperimenten wurde gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen außerordentlich wirksam sind, wenn sie in einer Dosis innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 1,0 mg/kg verabreicht werdene Es wurde außerdem gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zur Aktivität bestimmter ähnlicher bekannter Diuretika ein vorteilhaftes höheres Verhältnis zwischen der Ausscheidung von Natrium und Wasser bewirken· In diesen Experimenten wurden als Versuchstiere weibliche Bastardhunde verwendet» Nach einer Kontrollzeit von 2 Stunden wurde den Hunden eine wäßrige Lösung der untersuchten Verbindung in Form ihres Natriumsalzes intravenös injiziert. In stündlichen Intervallen wurde mit Hilfe eines Eatheters die Harnblase entleert, wenn die Hunde nicht sofort entleerten und Θ3 wurde der Urin der ersten 3 Stunden gesammelt. Es wurde die ausgeschiedene Menge an Wasser und an Natriumionen bestimmt und mit den entsprechenden Ausscheidungen von Vergleichstieren und von mit 3-Benzylamino-4— chlor-5-sulfamylbenzoesäure behandelten Tieren rerglichen. Die dabei erhaltenen Ergebniese sind in der folgenden !Tabelle zusammengestellt.

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Substanz: 3-Benzylamino-4-chlor-5-sulfamy!benzoesäure Dosis: 10 mg/kg
Diurese: 15 ml Wasser

Sodiurese: 2,0 mlquivalente
(Natriumionenausscheidung)

Substanz: 3-Benzylan. ino~4~phenoxy-5-methylsulfonylbenaoesaure

Dosis: 0,25 mg/kg

Diurese: 21 ml Wasser

Sodiurese: 3»0 m&quivalente

Kontrolle:

Diurese: 2 ml Wasser

Sodiurese: 0,2 mXquivalente

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam nach oraler, enteraler oder parenteraler Verabreichung, sie werden jedoch vorzugsweise in Form von Tabletten verordnet, welche die freie Säure oder ihre Salze mit nicht-toxischen Basen, gemischt mit bekannten Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen, enthalten· Sie können auch als injizierbare Lösungen in Form eines ihrer Salze mit nicht-toxischen Basen, insbesondere in Form des in Wasser gelösten Natrium- oder Kaliumsalzes verabreicht werden.

Solche Präparate können außerdem andere therapeutische Verbindungen, die zur Behandlung von z. B. Ödemen und Hypertension verwendet werden, neben bekannten Hilfsstoffen enthalten; bei diesen anderen Verbindungen kann es sich hendeln z. B« um Veratrum- oder Rauwolfia-Alkaloide, z.B. Reserpin, Rescinnamin oder Protoveratrin, oder synthetische hypotensive Verbindungen, z_e B. Hydralazin oder Diuretika mit Natriumsparwirkung ,* ζ· Β. Triamteren, oder zur Herstellung der Präparate kann auch ein Guanamprazin verwendet werden.

*(potassium-sparing diuretics)

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Die pharmazeutischen Präparate können zur Behandlung von ödembefunden, z· B. von Herz-, Leber-, Nieren-, Lungen- und Oeröbralödemen, oder von ödembefunden während der Schwangerschaft sowie von pathologischen Befunden, die eine abnorme Eetension der Körperelektrolyten hervorrufen, und zur Behandlung der Hypertension verwendet werden·

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Auswahl einer Dosis einer der erfindungsgemäßen ^erbindungen oder ihrer Salze oder Ester, die verabreicht werden kann, so daß die gewünschte Aktivität erzielt wird, ohne daß gleichseitig Sekundärwirkungen auftreten* Der hier verwendete Ausdruck "Dosierungseinheit" bedeutet eine einheitliche, d. h. einzige Dosis, die einem Patienten verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann und als physikalisch beständige Einheitsdosis bestehen bleibt und die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung davon mit einem pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoff enthält. In Form einer Dosierungseinheit kann die Verbindung ein oder mehrere Male am tDage in geeigneten Intervallen verabreicht werden, die Jedoch immer von dem Zustand des Patienten abhängen· Bei einer solchen Dosierungseinheit wird die Verbindung zweckmäßigerweise in Form eines pharmazeutischen Präparats verabreicht, das 0,1 bis 25 mg der aktiven Verbindung enthält· Die in dem Präparat bevorzugt verwendeten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind solche, in denen B^ einen Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen iralkylrest, insbesondere einen Benzylrest und Rg einen Niedrigalkylrest, insbesondere einen Methylrest bedeuten·

Die Verbindungen der oben angegebenen Formeln I (IL « H) und II sind bisher unbekannte Substanzen und sind Teil der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf ihre Eigenschaften als wertvolle Zwischenprodukte in dem weiter oben beschriebenen

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erfindungsgemäßen Yerfahren_e

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein,

Beispiel 1 3-Benzylamino~5-methylthio-4--phenoxybenzoesäure

a) Dasf MononatrjLumsalz von f^-Chlor-^-ni^ro-^-s^ulfinob£nzojesäi;

20 g Natriumsulfit gibt man zu 60 ml Wasser und fügt unter Rühren innerhalb von 2 Stunden in Portionen 16 g 4-Chlor-5-chlorsulfonyl-3-nitrobenzoesäure zu, wobei man die Temperatur zwischen 15 und 20⁰C hält. Durch Zugabe von 2 η Natriumhydroxyd mittels einer automatischen Eadpunkttitriervorrichtung hält man die Reaktionsmischung bei einem pH-Wert von 8· Nachdem der Verbrauch der Base aufgehört hat, wird das MononatriumsalB der 4-Chlor-3ⁱ-nitro-5-sulfinobenzoesäure durch Zugabe von 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 5°C aus der Lösung ausgefällte Das Säuresalz wird durch Filtrieren gesammelt, aus 30 ml Wasser umkristallisiert und das erhaltene Produkt Hat einen Schmelzpunkt von 219°0 (Zersetzung)·

b) Das_ Mononatriums^Lji vog ^-Nit^-^-pJfcienox^-^sulf inobenzoe-^ jsäure

Eine Mischung aus 13,3 S (Us Hononatriumsalzes von 4-Ghlor-3-nitro5-sulfinobenzoesäua»e_f 20 g Katriumhydrogencarbonat, 14 g Phenol und 100 ml Wa^iep wird auf 85⁰C erhitzt und 40 Stunden lang bei dieser lemptrattir gehalten· Dann wird die Seaktionsmischung mit Diäthylätlttr extrahiert und die wäßrige Schicht wird mit 4 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert« Das ausgefallene Mönonatriumsalz der 3-Nitro-4-phenoxy-5-eulfinobenzoesäure wird durch Filtrieren gesammelt

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und aus Wasser umkristallisiert und im Vakuum bei 115°O getrocknet· Die dabei erhaltene Säure hat einen Schmelzpunkt von 227⁰C (Zers·).

38 g Zinkpulver werden zu einer warmen Lösung (70°C) von 10 g des Mononatriumsalzes von 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfinobenzoesäure in 190 ml Ithanol zugegeben und unter Rühren werden 190 ml 5 η Chlorwasserstoffsäure zugetropft· Die Beaktionsaischung wird weitere 2 Stunden lang bei 70⁰C unter Stickstoff gehalten· Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das ithanol im Vakuum abdestillierte Nachdem man 16 Stunden lang in einem Kühlschrank stehen läßt, wird das ausgefallene Material durch Filtrieren gesammelt und mit 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gewaschen· Dieses Material wird dann in 300 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 2 η Natriumhydroxyd wird der pH-Wert auf 2 eingestellt· Die dabei erhaltene rohe 3~Amino-5^mercapto-4-phenoxybenzoesäure wird gesammelt und aus wäßrigem Xthanol umkristallisiert. Die erhaltene Säure weist einen Schmelzpunkt von 199 bie 200⁰C auf·

Wäßriges ithanol (40 ml Ithanol, 10 ml Wasser) und 2,5 ml MethylJodid werden zu einer Lösung von 2,5 g 3-Amino-5*- aercapto-4-phenoxybenzoesäure in 30 ml 1 η Natriumhydrogencarbonat sugegeben· Nach 5 Minuten werden das Äthanol und das überschüssige Methyljodid im Vakuum abdestilliert· Dann werden 30 »1 Wasser zugegeben und die fieaktionsmischung wird filtriert. Das Piltrat wird durch Zugabe von 4 η Chlorwasserstoffeäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt· Die ausgefallene 3-Aaino-5-methylthio~4~pheno3ybenzoesäure wird

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durch Filtrieren gesammelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisierte Die erhaltene Verbindung hat einen Schmelz punkt von 196 bis 197°Q.

e) ^-Benz2l^illo-^-meth2lthio^^henoxybenz£e£äure

Eine Mischung aus 1,1 g 3-Amino-5-methylthio-4«.phenoxybenzoesäure, 12 ml trockenem Äthanol und Benzylbromid wird 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt* Nach 4-stündigem Kochen unter Bückfluß wird weiteres Benzylbromid (1 g) zugesetzt. Nach der Zugabe von 15 ml 1 η Natriumhydroxyd wird die Reaktionsmischung 30 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird in 25 ml Wasser wieder gelöst. Nach zweimaliger Extraktion mit 50 ml Diäthyläther wird die 3-Benzylamino-5-methylthio-4~phenoxybenzoe säure durch Zugabe von 4- η Chlorwasserstoffsäure zu der wäßrigen Lösung bis zum pH 3 ausgefällt. Nach der IMkristallisation aus Äthanol und wäßrigem Äthanol und nach dem Trocknen im Vakuum bei 115°0 erhält man eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222⁰O.

Beispiel 2 ^-Anilino-S-benzylamino-^-methylsulfonylbenzoesäure

a) 4-p^lor-^meth2lsulf£n2l-3-nitrobenz£es_äure_ und ihr Natriumjsalz__

Eine Mischung aus 10 g des Mononatriumsalzes von 4~0hlor-3-nitro-5-sulfinobenzoesäure (getrocknet im Vakuum), 50 ml Methyljodid und 300 ml Methanol wird 16 Stunden lang bei 50°0 gehalten· Danach werden langsam 600 ml Wasser zugegeben und durch Zugabe von 1 η Ohlorwasserstoffsäure wird der pH-Wert auf 2 eingestellt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und in siedendem 1 η Na-'

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triumhydrogencarbonat gelöst« Es werden 10 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung zugegeben und nach dem Kühlen wird das ausgefallene Natriumsalz der 4-0hlor-5-methylsulfonyl-3-nitro-benzoesäure durch Filtrieren gesammelt· Das Natriumsalz wird in 70 ml heißem Wasser gelöst und die dabei erhaltene Lösung wird durch Zugabe von 4 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert» Nach dem Abkühlen wird die ausgefallene 4-0hlor-5-methylsulfonyl-3-nitrobenzoesäure durch Filtrieren gesammelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert₀ Die Yerbindung hat einen Schmelzpunkt von 190,5 "bis 192⁰O.

b) 4-Anilinp_-_5-methy.lisu.lfony_l-3-nitrobenz£e_säure

Eine Mischung aus 3 g 4-Ghloi>-5"-methylsulfonyl-3~nitrobenzoesäure, 3 g Anilin und 40 ml Wasser wird gerührt und 2 Stunden lang unter ßückfluß erhitzt· Nach dem Kühlen wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit 4-0 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure bei 60⁰C behandelt. Nach dem Abkühlen wird die 4-Anilino-5-methylsulfonyl-3-nitrobenzoesäure durch Filtrieren gesammelt und aus wäßrigem Aceton umkristallisierte Die erhaltene Yerbindung hat einen Schmelzpunkt von 278 bis 279⁰C.

c) l-AmiD£-4-anili.no-^-methjrlsulfony^lbenzoe£äur_e

Eine heiße Lösung von 2,5 g 4-Anilino-5-methylsulfonyl-3-nitrobenzoesäure in 100 ml wäßrigem Ammoniak, das 12 g NH, enthält, wird zu einer Lösung von 12 g Eisen(II)sulfat· εκ± 7 HgO in 50 ml Wasser zugegeben. Nach 10-minütigem Erhitzen auf einem Wasserdampfbad wird die Reaktionsmischung filtriert und nach dem Abkühlen wird die 3-Amino-4-anilino-5-methylsulfonylbenzoesäure durch Zugabe von 4 η Chlorwasserstoff säure bis zu einem pH von 3 aus dem Filtrat ausgefällt. Nach dem Isolieren und Umkristallisieren aus wäßrigem ithanol hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 238⁰C (Zers.).

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ν "■■'■ ^; ■"*" ■"■■■ "■ ■ - ■■■■ ■

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d)

Eine Mischung aus 0,5 g 3-Amino-A·- anilino-5-methylsulfonylbenzoesäure, 0,7 g Benzylbromid und 7»5 ml Äthanol wird 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzte Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Äthyl-4-anilino-3-benzylamino~5-methylsulfonylbenzoat durch Filtrieren gesammelt und das Ithanol umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 188 bis 189°C·

e ) 4-Anilino-^-benzjlaniin^^-meth^lsulf£nyjlbenz£e£äur£

Eine Mischung aus 0,5 g
methylsulfonylbenzoat, 3 ml Ithanol und 2 ml 1 η Natriumhydroxyd wird 30 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Nach der Zugabe von 2 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure und Kühlen wird die ausgefallene 4-lnilino-3-benzylamino-5-methylsulfonylbenzoesäure durch Filtrieren gesammelt und aus wäßrigem Ithanol umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 207,5 bis 208,5⁰C

Beispiel 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 2c), d) und e) erhält man 4-(o-Toluidino)-3-benzylamino-5-methylsulfonylbenzoesäure, 4-(m-Q?oluidino)-3-benzylamino-5-niethylsulfonylbenzoesäure, 4- (p-Toluidino)-3-benzylamino-5-methyleulfonylbenzoesäure, 4-(o-Methoxyanilino)-3-benzylamino-5~methylsulfony!benzoesäure, M-(m-Methoxyanilino)-3-benzylamino-5-methylsulfonylbenzoesäure, 4-(p-Methoxyanilino)-3-benzylamino-5-methylsulfony!benzoesäure, 4~(m-!Erifluormethylanilino)-3-benzylamino-5-methylsulfony!benzoesäure, 4-(2,4-Dimethylanilino)-3-benzylamino-5-iaethyleulfoiiylbeii2ioeBäure und 4-(p-0hloranilino)-3-benzylamino-5-methyliulfonylbenaoeeäure, wenn man das in Beispiel 2, Stufe b), verwendete Anilin durch o-Toluidin, m-Toluidin, p-Toluidin, o-Anieidin,

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m-Anisidin, p-Anisidin, m-Trifluormethylanilin, 2,4-Dimethylanilin und p-Chloranilin ersetzt.

Beispiel 4

3-Butylamino-5-Illethylsulfon.yl-4—phenoxybenzoesäure

a) ^-Meth^leiujLf£n2l-3-nitro-4-phenoxybenzoes^äur^

Eine Mischung aus 8 g des im Vakuum bei 115⁰C getrockneten Mononatriumsalzes der 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfinobenzoesäure (hergestellt wie in Beispiel 1 b), 40 ml Methyljodid und 300 ml Methanol wird 20 Stunden lang bei 50⁰C gehalten· Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Methyljodid im Vakuum entfernt und die 5-Methylsulfonyl-3-nitro-4-phenoxybenzoesäure wird durch Zugabe von 500 ml Wasser ausgefällt» Nach dem Sammeln durch Filtrieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man die Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 242⁰C.

Eine heiße Lösung von 1,1 g 5-Methylsulfonyl-3-nitro-4-phenoxybenzoesäure in 20 ml wäßrigem Ammoniak, das 12 % Ammoniak enthält, wird zu einer Lösung von 7 S Eisen(II)-sulfat'7HpO in 20 ml Wasser zugegeben. Nach 10-minütigem Erhitzen auf einem Wasserdampfbad wird die Reaktionsmischung filtriert und nach dem Abkühlen wird durch Zugabe von 4 η Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH von 2,5 die 3-Amino-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoe8äure aus dem Filtrat ausgefällt· Nach der Isolierung und Umkristallisation aus Aceton/Wasser hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 271 bis 272⁰C (Zers.).

c) 2-5-Butylamino-5-me_thylaulfonyl-ff-p^h^noxjbienzo^eäure^und_ ihr Natriumsal%

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Zu einer Mischung aus 1,5 g 3-Amino-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure und 70 ml n-Butanol gibt man 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und danach wird die Reaktionemischung 5 Tage lang unter solchen Bedingungen unter Bückfluß erhitzt, daß das während der Reaktion gebildete Wasser abgetrennt wird. Dann werden 20 ml 2 η Natriumhydroxyd zugegeben und die Mischung wird 40 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die wäßrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht wird mehrere Male mit verdünntem Natriumhydroxyd extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden durch Zugabe von 4 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die ausgefallene rohe 3-n~Butylamino-5-methylsulfonyi-4-phenoxybenzoesäure wird durch Filtrieren gesammelt und durch Erwärmen in 5 ml 1 η Natriumhydrogencarbonat wieder aufgelöst. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Natriumsalz der 3-n-Butylamino-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure durch Filtrieren gesammelt und aus 2 ml Wasser umkristallisiert.

Das Natriumsalz wird in 15 ml heißem Wasser gelöst und die 3-n-Butylamino-5-methylsulfonyl~4-phenoxybenzoesäure wird durch Zugabe von 4 η Ohlorwasserstoffsäure bis zu einem pH von 2,5 ausgefällt» Nach dem Abkühlen wird die Säure durch Filtrieren gesammelt, aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und getrocknet. Die erhaltene Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 222 bis 224⁰O.

Beispiel 5

Nach dem in Beispiel 4 b) und c) beschriebenen Verfahren erhält man die entsprechende 3-Butylamino-5-methylsulfonyl-4-(p-methoxyphenoxy)benzoesäure, 3-Butylamino-5-methylsulfonyl-4-(m-trifluormethylphenoxy)benzoesäure und 3-Butyl- · amino-5-methylsulfonyl-4-(m-chlorphenoxy)benzoesäure, indem man die in Beispiel 4, Stufe b), verwendete 3-Nitro-5-methyl-

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sulfonyl-4-phenoxybenzoesäure durch 3-Nitro-5-methylsulfonyl-4-(p-methoxyphenoxy)benzoesäure, 3-Nitro-f?-fliethylsulfonyl-4—(m-trifluormethylphenoxy)benzoesäure bzw. 3-Nitro-5-methylsulfonyl-4-(m-chlorphenoxy)benzoesäure ersetzt« Die oben als Zwischenprodukte verwendeten substituierten Benzoesäuren erhält man auf die in Beispiel 1 b) beschriebene Art und Weise, wenn man Phenol durdh p-Methoxyphenol, m-Trifluormethylphenol bzw. m-Chlorphenol ersetzt.

Beispiel 6 5-Benzylamino-5-meth.ylsulfonyl-4~phenoxybenzoesäure

Eine M. schung aus 0,5 g 3~Ämino-5-niethylsulfonyl-4—phenoxybenzoesäure, 7»5 ml trockenem Äthanol und 0,8 g Benzylbromid wird 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzte Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Äthyl-3-benzylamino-5--iaethylsulfonyl-4-phenoxybenzoat durch Filtrieren gesammelt und aus 10 ml Äthanol umkristallisiert. Der Ester wird danach in einer Mischung aus 6 ml Äthanol und 4 ml 1 η Natriumhydroxyd 30 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt· Nach Zugabe von 4 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure und Abkühlen wird die ausgefallene 3-Benzylamino-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure durch Filtrieren gesammelt und aus wäßrigem t Äthanol umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 24-6 bis 248⁰C.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren erhält man beim Ersatz des Benzylbromids durch Allylbromid die entsprechende 3-Allylamino-5~methylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure·

Beispiel 7 3-Benzylamino-5-äthylaulfonyl-4-phenoxybenzoesäure

Eine Mischung aus 10 g des bei 115°C im Vakuum getrockneten

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Mononatriumsalzes der 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfinobenzoesäure, 10 ml Xthyljodid und trockenem Xthanol wird auf 60⁰O erhitzt und 20 Stunden lang bei dieser. Temperatur gerührte Nach dem Abkühlen werden 250 ml Wasser zugegeben, der pH-Wert wird durch Zugabe von 2 η Natriumhydroxyd auf 7»5 eingestellt und das unlösliche Material wird abfiltriert» Aus dem filtrat wird durch Zugabe von 4 η Chlorwasserstoffsäure bis auf einen pH von 2,5 die 5-&bnylsulfonyl-3-nitro-4-phenoxybenzoesäure ausgefällt. Nach der Isolierung durch Filtrieren und Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol hat die Säure einen Schmelzpunkt von 187 bis 188°C.

b) ^-Amino-J^-äthylsulfonjl-fj^p^h^nox^b^nzo^säure^

Nach dem in Beispiel 4 b) beschriebenen Verfahren, bei dem man die 3-Nitro-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure durch Ί S 5-Xthylsulfonyl-3-nitro/phenoxybenzoesäure ersetzt, erhält man nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Xthanol die 3-Amiho-5-äthylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 257 bis 258⁰C.

4hbjenzoe_säure_

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 e), bei.dem man die 3-Amino-5-methylthio-4-phenoxybenzoesäure durch 3-Amino-5-äthylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure ersetzt, erhält man die 3-Benzylamino-5-äthylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure, wenn man die Reaktionszeit auf 26 Stunden erhöht und nach 20-minütigem Sieden unter Hückfluß weiteres Benzylbromid (1 g) zugibt. Nach der Umkristallisation aus Xthanol hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 208 bis 210⁰C.

Beispiel 8 3-Benzylamino-5-benzylsulfonyl-4-pheno:x3^rbenzoesäure

Eine Mischung aus 1,15 g des Mononatriumsalzes der 4-Phenoxy 3-nitro-5-sulfinobenzoesäure, 0,65 g Benzylbromid und 10 ml trockenem Ithanol wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur ge_ rührt. Nach der Zugabe von 20 ml Wasser wird die 5-Benzjlsulfonyl-3-D.itro-4-phenoxybenzoesäure durch Filtrieren gesammelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert₀ Die erhaltene Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 245 bis 246⁰O.

b) J5-

Nach dem Verfahren des Beispiels 4b), bei dem die verwendete 3-Nitro-5-2iethylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäur.e durch 5-Benzylsulfonyl-3-nitro-4-phenoxybenzoesäure ersetzt wird, erhält man die 3-Amino-5-benzylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure nach dem Trocknen im Vakkum bei Raumtemperatur in Form eines Hemihydrate mit einem Schmelzpunkt von 13O⁰C.

t c) ^-

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 e) erhält man unter Einschluß der Abänderung gemäß Beispiel 7 c) und beim Ersatz der 3-.Amino-5-methylthio-4-pheno:^benzoesäure durch 3-Amino-5-benzylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure nach der Umkristallisation aus Methanol die 3-Benzylamino-5-benzylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222⁰O.

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Beispiel 9

a) Daei Monpnatriumsalss der l-Nitro-4-£hen2;lthiobenzoesäure

Eine Mischung aus 18 g des Mononatriumsalzes der 4-0hlor-3-nitro-5-8ulfinobenzoesäure, 26 g Natriumhydrogenearbonat, 6 ml Thiophenol und 130 ml Wasser wird 6 Stunden lang bei 85 bis 9O⁰O gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Beaktionsmischung durch Zugabe von 2 η Ohlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt· Das ausgefallene Mononatriumsalz der 3-Nitro-4-phenylthio-5-sulfinobenzoesäure wird durch Filtrieren gesammelt, aus Wasser umkristallisiert und im Vakuum bei 115°C getrocknet.

NatrjLumsalz

Eine Mischung aus 14 g des Mononatriumsalzes der 3-Nitro-4—phenylthio-5-sulfinobenzoesäure, 70 ml Methyljodid und 700 ml Methanol wird 24 Stunden lang auf 50⁰O erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene rohe Material abfiltriert und mit wäßrigem Methanol gewaschen· Das Material wird in 160 ml heißem, 1 η Natriumhydrogencarbonat gelöst und nach dem Kühlen wird das Natriumsalz abfiltriert und das Wasser umkristallisiert· Das Natriumsalz wird in 300 ml heißem Wasser gelöst und nach Zugabe von 4 η Ohlorwasserstoffsäure bis auf pH 2 und Abkühlen fällt die 5-Hethylsulfonyl-3-nitro-4-phenylthiobenzoesäure aus, die durch Filtrieren gesammelt wird. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 291 bis 293⁰C.

c ) ^-Am^£-^meth£lBulf£n£l^4j2Phen^lthi£benzo2säure_ Nach dem Verfahren des Beispiels 4 b), bei dem jedoch die

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3-Nitro-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure durch 3-Nitro-5-methylsulfonyl-4-phenylthiobenzoesäure ersetzt wird, erhält man die 3-Amino-5-niethylsulfonyl-4·-phenylthiobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 500 bis 301 G.

d) Äthyl-^-benz2lami.n£-^-meth2:l£ulf on£l-4-phenjlthiobenjz οat

Eine Mischung aus 1 g 3-Amino-5-meth.ylsulfonyl-4--ph.enylthiobenzoesäure, 15 nil trockenem Äthanol und 1,3 B Benzylbromid wird 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Sowohl nach 4— als auch nach 8-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird weiteres Benzylbromid (1,3 s) zugegeben» Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Äthyl^-benzylamino-^-methylsulfonyl-4~phenylthiobenzoat durch Filtrieren gesammelt und das Äthanol umkristallisiert. Der erhaltene Ester hat einen Schmelzpunkt von 121 bis 124⁰O.

e) ^-Benzjilamino-^-meth^ls^ulfαηνΙ-4-phen^lthiob^nzoesäure_

Nach dem Verfahren des Beispiels 2 e), bei dem man jedoch das Äthyl-4-anilino-3-benzylamino~5-methylsulfonylbenzoat durch Äthyl-3-benzylamino-5-methylsulfonyl-4-phenylthiobenzoat ersetzt, erhält man die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198⁰C.

Beispiel 10 3-Benzylamino-5-benzylthio-4-phenoxybenzoesäure

a) Eine Suspension von 1 g 3-Amino-5~mercapto-4—phenoxybenzoesäure in 58 ml Wasser wird durch Zugabe von 2 η Natriumhydroxyd auf pH 8,5 eingestellt. Dann wird zu der dabei erhaltenen Lösung Benzylbromid (0,7 g) zugegeben und der pH-Wert witfd durch Zugabe von 2 η Natriumhydroxyd unter

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Rühren bei Raumtemperatur unter Verwendung einer automatischen Endpunkttitriervorrichtung bei pH 8,5 gehaltene Wenn der Natriumhydroxydverbrauch aufhört, wird durch Zugabe von 4 η Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH von 2,5 die rohe J-Amino^-benzylthio-^-phenoxybenzoesäure. ausgefällte Nach dem Sammeln, Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol und Trocknen im Vakuum bei 115°0 hat die erhaltene Verbindung einen Schmelzpunkt von 168,5 bis 17O⁰O₀

b) Nach dem oben angegebenen Verfahren, bei dem man jedoch die Menge an verwendetem Benzylbromid von 0,7 auf 1,40 g erhöht, fällt während der Umsetzung bei pH 8,5 das Natriumsalz der 3-Benzylamino-5-benzylthio-4~phenoxybenzoesäure aus. Das Sa}.z wird durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser um-.kristallisiertβ Dann wird das Salz in 200 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert wird durch Zugabe von 4 η Chlorwasserstoff säure unter Rühren auf 2 eingestellt. Der Niederschlag wird gesammelt und aus wäßrigem Äthanol und wäßriger Methylcellosolve umkristallisiert unter Bildung der 3-Benzylamino-5-benzylthio-4-phenoxybenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186⁰O.

Beispiel 11

3-Benzylamino-5~methylsulfin,yl-4-phenoxybenzoesäure

Eine Mischung aus 0,45 g 3-Benzylamino-5-methylthio-4~phenoxybenzoesäure, 6 ml Essigsäure und 1,5 ml Wasserstoffperoxid, das 30 % EUOp enthält, wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt» Die ausgefallene 3-Benzylamino-5-niethylsulfinyl-4-phenoxybenzoesäure wird durch Filtrieren gesammelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert· Die dabei erhaltene Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 200 bis 201°0.

Patentansprüche:

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Claims

Patentansprüche Λ J Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

(D OOH

worin bedeuten:

A unsubstituierte und substituierte Phenoxy-, •Phenylthio- und Anilinoreste,

R₁ und Hp Jeweils aliphatische Reste'mit unverzweigten

und verzweigten, gesättigten und ungesättigten Kohlenstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette und einkernige Aralkylreste, deren Alkylgruppe 1 bis 3 Kohle nstoffatome enthält und

η die Zahlen Hull, I und 2

sowie ihre Salze und Ester.

\ 2» Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R₁ einen einkernigen Aralkylrest und Ro einen aliphatischen Rest, wie er in Anspruch 1 definiert ist, bedeuten und η und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie ihre Salze und Ester.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R₁ einen niederen aliphatischen Rest', R₂ einen einkernigen Aralkylrest bedeuten, η und A wie in Anspruch 1 definiert sind,

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sowie ihre Salze und Ester«

4-. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I IL einen niederen Alkylrest mit 2 "bis 4- Kohlenstoffatomen, Kg ^ein-eⁿ einkernigen Aralkylrest, speziell einen Benzylrest bedeuten, η und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Salze und Ester.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel In= 2, A₁ IL und IL-, wie in Anspruch 1 definiert sind, und ihre Ester und Salze.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel In» 1, A einen Phenoxyrest, ILj einen einkernigen Aralkylrest, R~ einen niederen Alkylrest bedeuten, sowie ihre Salze und Ester.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel In=O, A einen Phenoxyrest wie in Anspruch 1, R^ einen einkernigen Aralkylrest und R~ einen Niedrigalkylrest bedeuten,

sowie ihre Salze und Ester.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel In« 0, A einen Phenoxyrest wie in Anspruch 1, R^ und Rg jeweils einen einkernigen Aralkylrest bedeuten, sowie ihre Salze und Ester.

9. 3-Benzylamino-5-methylthio-4-phenoxybenzoesäure und ihre Salze und Ester·

10. ^—Anilino-J-benzylamino^-methylsulfonyl-benzoesäure ' und ihre Salze und Ester.

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11. J-Butylamino-^-iaetliylBulfonyl-^-phenoxybenzoeßätire und ihre Salze und Ester.

12. 5-Benzylamino-5~iaeth.ylsulfonyl-4-plienoxybenzoesäiu?e und ihre Salze und Ester.

13. 3-Benzylamino-5-ä*hylsulfonyl^-phenoxybenzoesäure und ihre Salze und Ester.

. 3-Ben7.ylamino-5-benzylsulfonyl~4-plienoxybenzoesäure und ihre Salze und Ester.

15· 3-Benzylamino-5-methylßulf onyl-4-phenylthiobenzoesäure und ihre Salze und Ester.

16. 3-Benzylamino-5-teJttzylthio-4-phenoxybenzoesäure und ihre Salze und Ester.

17· 3-Benzylamino~5-methylsulfinyl-4-phenoxybenzoesäure und ihre Salze und Ester.

18. Neue Verbindungen, gekennzeichnet durch die Formel

NO,

(III)

σοοΗ

und ihre Salze und Ester als Auegangsmaterialien in einem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, wobei in der obigen Formel die Substituentea die folgenden Bedeutungen haben*

At unsubstituierte und substituierte Phenoxy-, Phenylthio- und Anilinoreste,

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R₂: ein Wasserstoffatom, aliphatische Reste mit unverzweigten und Verzweigten, gesättigten und ungesättigten Kohlenstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette und einkernige Aralkylreste, deren Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält«

19· Verbindungen, gekennzeichnet durch die Formel

R₂O_nS

(IV) COOH

und ihre Salze und Ester als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der in Anspruch .1 angegebenen Formel I, wobei die Substituenten in der oben angegebenen Formel die folgenden Bedeutungen haben:

Ai unsubstituierte und substituierte Phenoxy-, Phenylthio- und Anilinoreste,

R₂* aliphatische Reste mit unverzweigten und verzweigten, gesättigten und ungesättigten Kohlenstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette und einkernige Aralkylreste, deren Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenetoffatome enthält und

n: die ganzen Zahlen Null, 1 und 2.

20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

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ClV) COOH

in der Ep» -^ ¹^ ⁿ ^^e ^ⁿ Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit einer Verbindung der Formel S^X umsetzt, in der die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, einen Hydroxy-, ßulfonyloxy-, Alkylsulfonylfc oxy- oder Ärylsulfonyloxyrest bedeutet,

unter Bildung des entsprechenden 3-Alkyl- oder 3-Aralkylaminoderivats der in Anspruch 1 angegebenen Formel I.

21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in Anspruch 1, in der η von 0 verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung der Formel I, in der η «· 0, oxydativen fieaktionsbedingungen aussetzt, insbesondere indem man sie mit Wasserstoffperoxyd umsetzt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der η 1 oder 2 ist.

w 22. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Dosierungseinheit für die orale oder enterale Behandlung von Patienten, die an Hypertension oder Ödemen leiden, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel I in einer Menge zwischen 0,1 und 25 ag und einen nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.

23· Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit außerdem andere Hypotensoren oder Diuretika mit Kaliumsparwirkung enthalten.

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24. Hiarmaaeutische Zusammensetzung in 5"orm einer Dosierunge einheit gemäß Anspruch 22 und 25 für die orale Verabreichung in Form von OJabletten, Pillen oder Kapseln*'

25· Injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Dosierungseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 25 mg einer Verbindung gemäß Anspruch i in Fora eines Salzes mit einer pharmazeutisch verträglichen Base, gelöst in einem wäßrigen Medium, enthält.

26. Injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Dosierungseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 25 mg einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Form eines Esters in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält.

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