DE2921824A1 - Diphenylaether, verfahren zu ihrer herstellung, und ihre verwendung zur behandlung von leberegelinfektionen - Google Patents

Description

DR. BERG DIP.L-.-ING. S-TÄ^i". DIPL.-ING. SCHWABE DRrDRZSAiiX)M

PATENTANWÄLTE Postfach 86 02 45 · 8000 München 86

Anwalts-Akte: 30 125 - Γ " 29. Mai 1979

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED LONDON / GROSSBRITANNIEN

Diphenylather, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung zur Behandlung von Leberegelinfektionen

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r (089)988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, ihre Herstellung, Zubereitungen, in denen sie enthalten sind, Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen und deren Verwendung zur Behandlung von Leberegelinfektionen bei Säugetieren.

Tiere infizieren sich mit Leberegeln bei der Aufnahme von Futter, das mit Cysten-Formen von Cercarien, einer Zwischenstufe im Lebenszyklus des Leberegels, verseucht ist. Die Cercarien brechen im Darm des Wirtstieres aus den Cysten aus, durchdringen die Darmwand und gelangen in die Leber. In diesem Stadium sind sie mikroskopisch klein, sie wachsen jedoch während der Wanderung durch das Leberparenchym. Dies verursacht eine beträchtliche Zerstörung des Lebergewebes und kann das Syndrom der akuten Fascioliasis hervorrufen, das bei starker Infektion normalerweise zum Tod des Wirtstieres führt. Überlebt das Tier, dann erreichen die Leberegel mit der Zeit die Gallengänge, wo sie zu erwachsenen Würmern ausreifen. Eine starke Infektion in den Gallengängen führt zu dem Syndrom der chronischen Fascioliasis, die eine das Wirtstier ernsthaft schwächende Krankheit ist. Bisher war von den meisten Heilmitteln gegen Leberegel bekannt, daß sie nur die erwachsenen und halberwachsenen Würmer töteten, während unreife Würmer gegen diese Mittel resistent waren. Die in der GB-PS 1 380 882 beschriebenen Verbindungen jedoch sind wirksam zur Bekämpfung von Leberegel-

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- Q

infektionen bei Säugetieren, und zwar vor allem zur Bekämpfung von Infektionen durch unreife Würmer der Fasciola sp.

Es wurde nunmehr gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von Leberegelinfektionen bei Säugetieren wirksam sind.

(CH₀) X R² (I)

In dieser Formel I wird

R gewählt aus Amino, Monoalkanoylamino und Dialkanoylamino, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen;

R gewählt aus Wasserstoff, Alkyl mxt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und

Halogen;

R gewählt aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen-

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Stoffatomen und NR R , wobei R gewählt wird aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen

und Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, und R ge-

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wählt wird aus R mit der oben aufgeführten Bedeutung und

Wasserstoff;

X bedeutet S, SO oder SO₂ und η bedeutet 0, 1, 2 oder 3.

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Als Untergruppe der Verbindungen der Formel I können die

8 Verbindungen der Formel I erwähnt werden, bei denen R oder

R⁹ Phenyl bedeutet.

Für Fachleute ist ersichtlich, daß von den Verbindungen der Formel I Säureadditionssalze gebildet werden können. Wird im folgenden auf "Verbindungen der Formel I" Bezug genommen, dann schließt diese Bezeichnung die Säureadditxonssalze der Verbindungen ein, sofern aus dem Zusammenhang nichts anderes hervorgeht.

Verbindungen der Formel I mit besonders interessanter anthelmintischer Wirkung sind diejenigen, worin R Monoalkanoylamino mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,

R Wasserstoff,

ο
R Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,

X SO₂ und η Null oder 1 bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I können mit bekannten Standardverfahren für die Synthese von Verbindungen mit analoger Struktur hergestellt werden. Bestimmte Synthesewege, die angewandt werden können, hängen von der chemischen Struktur der jeweiligen Verbindung ab und variieren je nach den in jeder Verbindung vorhandenen reaktiven funktionellen Gruppen.

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Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R Amino bedeutet, schließt die Reduktion einer Verbindung der Formel II ein

(II)

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worin R , R , η und X die oben angegebene Bedeutung haben, m 1 oder 2 bedeutet und, wenn m 1 bedeutet, R Nitro oder Nitroso darstellt oder, wenn m 2 bedeutet, R Azo oder Azoxy bedeutet.

Die Reduktion kann leicht mit bekannten Standardverfahren erfolgen, u.a. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metalles oder eines anderen Wasserstoffkatalysators und eines Lösungsmittels wie wässriger Säure, Äthanol oder Essigsäure; mit einem Metall und wässriger Säure, z.B. Eisenpulver und verdünnter wässriger oder äthanolischer Salzsäure; sowie mit Reduktionsmitteln wie Zinn-II-chlorid in konzentrierter Salzsäure, Eisen-II-hydroxid, das in wässrigem oder äthanolischem Ammoniak suspendiert ist, Eisenpulver in Eisessigsäure, wässrigem Dithionit oder anderen Reagenzien, von denen bekannt ist, daß sie Nitro- und Nitrosoverbindungen zu Aminen reduzieren.

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Eine solche Reduktion kann in Gegenwart von Acylierungsmitteln (wie sie unten beschrieben werden) durchgeführt werden, so daß Verbindungen der Formel I entstehen, worin R Mono- oder Dialkanoylamino bedeutet, ohne daß das entsprechende Amin isoliert wird.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R Nitroso bedeutet, umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel III

(III)

worin R Nitro oder Nitroso bedeutet, und Z eine sich abspaltende Gruppe darstellt, die aus Halogen, Nitro und Alkan-, Aren- oder Alkylarensulfonyloxy gewählt werden kann, mit einer Verbindung der Formel IV

QO-Z^V. ( CH₂ )_nX R² (IV)

\Vy

worin Q' ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetallatom oder

1 2 das Ammoniumradikal bedeutet, und n, X, R und R die für die Formel I angegebene Bedeutung haben. Die Umsetzung kann leicht mit bekannten Standardverfahren erfolgen, u.a. durch Umsetzung in einem geeigneten polaren inerten Lösungsmittel bei einer günstigen Temperatur.

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Verbindungen der Formel I, worin R Amino bedeutet, können auch durch Deprotektion entsprechender geschützter Aminoverbindungen hergestellt werden, z.B* acylierter Verbindungen der Formel I, worin R Mono- oder Dialkanoylamino mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeutet (oder vergleichbarer Arylami-

1 2 noverbindungen wie Benzamiden), und R , R , η und X die oben angegebene Bedeutung haben. Die Umsetzung kann mit saurer Hydrolyse bewirkt werden, z.B. durch Rückfluß mit wässriger Salzsäure und Wasser oder Äthanol, oder mit alkalischer Hydrolyse, z.B. mit ähtanolischer oder wässriger Natriumhydroxidlösung. Schutz der Aminogruppe in Form von Arylidinderivaten (Schiffsche Basen) ermöglicht eine besonders leichte Entfernung der Arylidingruppe zur Herstellung des Amins mit Hilfe von wässriger Säure.

Zu den geeigneten Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel I, worin R Monoalkanoylamino oder Dialkanoylamino bedeutet, gehört die Acylierung einer Verbindung der Formel I,

i 2

worin R Amino bedeutet und R , R , η und X die oben angegebene Bedeutung haben. Die Acylierung kann mit Standardverfahren erfolgen, u.a. durch Umsetzung mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurehalogenid in einem geeigneten inerten polaren Lösungsmittel und bei günstiger Temperatur.

Zu den geeigneten Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel I, worin X SuIfoxid oder SuIfon bedeutet, R Mono-

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oder Dialkanoylami.no, und R Alkyl mit 1 bis H Kohlenstoffatomen darstellen, gehört die Oxidation einer Verbindung der Formel V

CH₂)_nS R⁵ (V)

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worm R und η die oben angegebene Bedeutung haben, R Alkyl

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R Mono- oder Dialkanoylamino bedeuten. Die Oxidation kann mit bekannten Verfahren durchgeführt werden. Geeignete Oxidationsmittel sind z.B. Wasserstoffperoxid in Essigsäure, Peroxocarbonsäuren, Alkalimetallsalze des Perjodations, Alkalimetallsalze des Permanganations und Ozon. Die Reaktionsbedingungen hängen von dem verwendeten Reaktionsmittel, der Temperatur und dem Lösungsmittel ab, bei richtiger Wahl kann jedoch die Oxidation, wenn gewünscht, nur teilweise oder vollständig durchgeführt werden, so daß man das SuIfoxid bzw. das SuIfon erhält.

Auch ist es möglich, die Verbindungen der Formel I, worin X SuIfon bedeutet, aus den entsprechenden Verbindungen herzustellen, in denen X SuIfoxid bedeutet. Zu diesen Verfahren gehören die für die Oxidation der entsprechenden Sulfide oben beschriebenen.

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Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin η 1, 2 oder 3, X Sulfid oder SuIfon, R Mono- oder Dialkanoyl-

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amino, und R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, gehört die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI

(CH₂)_n G (VI)

mit einer Verbindung der Formel VII: ZR

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wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben, η 1,2 oder 3 bedeutet, entweder G oder Z das Sulfid- .oder Sulfonylanion darstellen, während das jeweils andere eine übliche, sich abspaltende Gruppe bedeutet, wie sie oben definiert ist, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Reaktion kann leicht mit bekannten Standardverfahren in Gegenwart eines geeigneten inerten polaren Lösungsmittels und bei einer günstigen Temperatur durchgeführt werden.

Eine Verbindung der Formel I kann zur Behandlung von Leberegelinfektionen bei Säugetieren verwendet werden, einschließlich von Fasciola hepatica-Infektionen bei Wiederkäuern, einschließlich Schafen, Rindern, Ziegen, Büffeln, sowie bei Schweinen und Pferden, ferner von F. gigantica-Infektionen bei Wiederkäuern, einschließlich Schafen und Rindern. Die

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Verbindung wird vorzugsweise oral in einer Dosis von 10 bis 250 mg/kg, am besten 30 bis 150 mg/kg, verabreicht. Eine Verbindung der Formel I kann zur Behandlung von Leberegelinfektionen als Rohchemikalie verabreicht werden, vorzugsweise jedoch als Bestandteil einer pharmazeutischen Zubereitung, die außerdem ein oder mehrere inerte Trägerstoffe enthält, wie sie normalerweise in pharmazeutischen Zubereitungen als Träger für den Wirkstoff verwendet werden. Die in solchen Zubereitungen vorhandene Wirkstoffmenge kann demnach von verschiedenen Faktoren abhängen, kann jedoch 0,0001 bis 9 5 Gew.% der Zubereitung ausmachen. Diejenigen Zubereitungen werden bevorzugt, die oral verabreicht werden können und 5 bis 95 Gew.% einer Verbindung der Formel I enthalten. Bei Verabreichung als Rohchemikalie wird die Verbindung der Formel I in Pulverform bevorzugt.

Im Zusammenhang mit der Erfindung bedeutet die Bezeichnung "inert", daß der Trägerstoff für das infizierte Tier, dem die Zubereitung verabreicht wird, pharmazeutisch verträglich ist.

Die Verabreichung eines Wirkstoffes (d.h. einer Verbindung der Formel I) in einer pharmazeutischen Zubereitung kann in Form einzelner Einheiten, wie Tabletten, Kapseln oder Dragees erfolgen, von denen jede eine bestimmte Menge des Wirkstoffes enthält; ferner in Form von Pulver oder Granula, oder als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder

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nicht-wässrigen Flüssigkeit, oder als flüssige Wasser-in-öl~ Emulsion. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Latwerge oder Paste, im Futter oder als Futterzusatz für das Wirtstier, in Pellets, Salzlecken oder Leckblöcken, die besonders für große Tiere wie Schafe und Rinder geeignet sind, angeboten werden.

Die Zubereitungen können mit allen pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, von denen jede jedoch den Schritt enthält, mit dem der Wirkstoff mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile darstellt, durch Vermischen vereinigt wird. Im allgemeinen werden die Zubereitungen hergestellt, indem der Wirkstoff mit den flüssigen oder feinverteilten festen Trägern oder mit beiden gleichförmig und eng in Verbindung gebracht und dann, wenn notwendig, das Produkt zu der gewünschten Zubereitungsform verarbeitet wird. Die Zubereitungen enthalten einen oder mehrere der üblichen Zusätze, die zur Herstellung von Anthelmintika verwendet werden, u.a. feste und flüssige Verdünnungsmittel (z.B. Lactose, Sucrose, Glucose, Stärken, Dicalciumphosphat oder Calciumphosphat für Tabletten, Granula, dispergierbare und benetzbare Pulver, Cachets und Kapseln; Erdnußöl, Olivenöl oder Äthyloleat für weiche Kapseln; Wasser oder Pflanzenöl für wässrige und nicht-wässrige Suspensionen, Emulsionen und Pasten); Bindemittel (z.B. Stärke, Zucker, Glucose, Methyl-

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cellulose, Gummiarabicum, Irisches Moos oder Gelatine für Granula und Tabletten); Surfaktanten (z.B. Natriumlaurylsulfat, Cetrimid oder Polyoxyäthylensorbitanmonolaureat für Tabletten, Pulver und Granula, Natriumsalz einer Alkylnaphthalinsulfosäure, Sorbitanmonooleat, Cetostearylalkohol und ein Emulgierungskondensat aus Nony!phenol und Äthylenoxid für Pasten und benetzbare Pulver); Gleitmittel (z.B. flüssiges Paraffin, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Polyäthylenglycol für Tabletten); Dispergierungsmittel (z.B. Dinatriumsalz des Kondensationsprodukts von Naphthalinsulf osäure und Formaldehyd, und Calciumligninsulfonat für benetzbare Pulver, Pasten und Suspensionen); Geliermittel (z.B. colloidale Tone, Schwefelsäureester eines Polysaccharide für wässrige Suspensionen); Suspendierungs- und Verdikkungsmittel (z.B. Tragant, Xanthan, Alginate, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxyäthylcellulose für wässrige Suspensionen, Pasten auf wässriger Basis und benetzbare Pulver); sowie Befeuchtungsmittel (z.B. Glycerin für Pasten auf Wasserbasis); ferner andere therapeutisch verträgliche Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidantien, die als brauchbare Träger für solche Zubereitungen bekannt sind.

Tabletten können durch Pressen oder Gießen hergestellt werden, wahlweise zusammen mit einem oder mehreren Zusätzen. Gepreßte Tabletten können hergestellt werden, indem man in

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eine? geeigneten Vorrichtung den als Pulver oder Granula freifließenden Wirkstoff, wahlweise vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenwirksamen oder einem Dispergierungsmittel, preßt. Gegossene Tabletten werden hergestellt, indem man in einer geeigneten Vorrichtung ein Gemisch der pulverisierten Verbindung, das mit einer inerten Verdünnungsflüssigkeit angefeuchtet ist, formt. Am besten enthält jede Tablette 0,5 bis 4,0 g des Wirkstoffes.

Granula können durch Naßgranulation hergestellt werden, wobei der pulverisierte Wirkstoff mit einem Bindemittel in einer inerten Flüssigkeit angefeuchtet und die feuchte Masse dann getrocknet wird; oder mit den Verfahren des Vorpressens oder Slugging; die Granula können an das Tier verabreicht werden in einer inerten Trägerflüssigkeit, in einem Cachet oder einer Kapsel aus harter oder weicher Gelatine, vorzugsweise mit einem flüssigen oder festen pulverförmigen Streckmittel, oder in einer Suspension auf Wasser- oder Ölbasis. Für einen Trank oder eine Suspension werden vorzugsweise weitere Zusätze, wie ein Dispergierungsmittel, zugegeben.

Ein dispergierbares oder benetzbares Pulver kann durch Vermischen des feinverteilten Wirkstoffes mit einem Benetzungsmittel hergestellt werden; dieses Pulver wird dem Wirtstier dann als Suspension oder Dispersion in Wasser verabreicht.

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Wenn gewünscht, kann ein Dispergierungs-, Suspendierungs- oder Verdickungsmittel zugefügt werden. Diese Zubereitungen enthalten vorzugsweise 15 bis 85 Gew.% Wirkstoff.

Eine Paste kann mit einem flüssigen Streckmittel hergestellt werden, in dem der Wirkstoff suspendiert wird. Es kann ein Verfestigungs- oder Verdickungsmittel zugegeben werden, zusammen mit einem Benetzungsmittel und einem Befeuchtungsmittel, wenn das flüssige Streckmittel Wasser ist. Wird eine Emulsionspaste benötigt (in Öl oder in Wasser), dann sollten ein oder mehrere.SaäSfaktanten zugegeben werden. 25 bis 80 Gew.% dieser Pasten können aus Wirkstoff bestehen; werden die niedrigeren Konzentrationen verwendet, dann sollte eine ausreichende Menge Verfestigungs- oder Verdickungsmittel zugegeben werden, damit man die gewünschte Viskosität erhält.

Suspensionen des Wirkstoffes in einer inerten TrägerflÜssigkeit sind praktisch das gleiche wie Pasten, jedoch mit niedrigerer Viskosität. Sie können unter Verwendung von Wasser oder anderen inerten Verdünnungsmitteln als Trägerflüssigkeit zusammen mit einem Dispergierungs- oder Benetzungsmittel zubereitet werden. Auch andere Zusätze wie Verdickungs-, Gelierungs- und Suspendierungsmittel können zugegeben werden. Diese Zubereitungen können einen weiten Bereich von Wirkstoffkonzentrationen haben; bei einer zu hohen Konzentration

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nimmt jedoch die Viskosität der Zubereitungen zu und sie werden eher eine Paste als eine Suspension. In Abhängigkeit von der Konzentration der übrigen Bestandteile können daher 5 bis 50 Gew.% der Zubereitungen aus Wirkstoff bestehen.

Bei Futterzusätzen ist der Wirkstoff im allgemeinen im Verhältnis zu Hilfsstoffen in großen Mengen vorhanden; die Futterzusätze können direkt zum Futter gegeben werden oder vorher gemischt oder aufgelöst werden. Hilfsstoffe für solche Zubereitungen sind z.B. oral aufnehmbare Träger wie Maismehl, Attapulgitton, Soyamehl, Weizen- und Soyaschrot, genießbare Gemüseteile und Fermentationsrückstände. Der Wirkstoff wird gewöhnlich mit einem oder mehreren der Hilfsstoffe eng und gleichförmig durch Mahlen, Umwälzen oder Rühren mit herkömmlichen Vorrichtungen vermischt. Zubereitungen, die 1 bis 90 Gew.% Wirkstoff enthalten, sind als Futterzusätze besonders geeignet, um eine brauchbare Konzentration zur Infektionskontrolle über die Futterrationen des Tieres zu ermöglichen.

Eine Verbindung der Formel I kann entweder allein als einziges Mittel gegen Leberegelinfektion verabreicht werden, oder zusammen mit anderen Stoffen, die ihre Wirkung ergänzen oder unterstützen. Solche zusätzlichen Stoffe können simultan als getrennte Dosis oder zusammen mit einer Verbindung der Formel I in einer Zubereitung verabreicht werden, und sie können andere Anthelmintika enthalten, die gegen andere Para-

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siten wie Cestoden (Bandwürmer) oder Nematoden wirksam sind. Zu diesen zusätzlichen Stoffen gehören Phenothiazin; Piperazinderivate, z.B. Citrat-, Adipat- oder Phosphatsalze; Organophosphorverbindungen, z.B. 0,0-Di-(2-chloräthyl)-0-(3-chlor-H-methylcumarin-7-yl)-phosphat (Halöxon); H-tert.-Butyl-2-chlorphenyl-N-methyl-O-methylphosphoramidat (Handelsname Ruelen); 0,0-Diäthyl-0-(3-chlor-i+-methyl-7-cumarinyl)-phosphorthioat (Cumaphos); 0,0-Diäthyl-O-naphthaloximidphosphat (Naphthalophos); 0,0-Dimethyl-2,2,2-trichlor-lhydroxyäthylphosphonat (Trichlorfon); Benzimidazol-Anthelmintika einschließlich 2-(^-Thiazolyl)-benzimidazol (Thiabendazol); Methyl-5-n-butylbenzimidazol-2-carbamat (Parbendazol); und Isopropyl-2-(U-thiazolyl)-benzimidazol-5-carbamat (Cambendazol); quartäre Ammonxumanthelmintika einschließlich N-Benzyl-N,N-dimethyl-N-(2-phenoxyäthyl)-ammoniumsalze wie die 3-Hydroxy-2-naphthoat- und Embonatsalze (Bepheniumsalze); NjN-Dialkyl-U-alkoxy-a-naphthamidin-Anthelmintika einschließlich N,N-Dibutyl-4-hexyloxy-a-naphthamidin (Bunamidin); Salze des DL und L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-(2,l-b)-thiazol (Tetramisol und Levamisol); Trans-1-methyl-2-(2-(2-thienyl)-vinyl)-l,4,5,6-tetrahydropyrimidintartrat (Pyranteltartrat); Cis-1,4,5,6-tetrahydro-1-methyl-2-(2-(3-methyl-2-thienyl)-vinyl)-pyrimidintartrat (Moranteltartrat); polyhalogenierte Benzanilid-Anthelmintika einschließlich 3,3', 5,5', 6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid (Oxyclozanid); 2-Acetoxy-4'-chlor-3,5-dijodbenzanilid

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(Clioxänid); 3,4',5-Tribromsalicylanilid (Tribromsalan); 3,5-Dijod-3^l-chlor-H'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid (Rafoxanid); 4' ,5-Dibrom-2-hydroxybenzanilid; 2,2 '-Dihydroxy-3,3'-dinitro-5,5'-dichlorbiphenyl (Menichlopholan); 2,2'-Dihydroxy-3,3' , 5,5' , 6 ,6 '-hexachlordiphenylmethan (Hexachlorophen); !,f-Bis-Ctrichlormethyl)-^benzol (Hetol); S-Jod-^-hydroxy-ö-nitrobenzonitril (Nitroxynil); und 5-Chlor-N-(2'-chlor-4'-nitrophenyl)-salicylamid (Niclosamid).

Eine besonders bevorzugte Kombination enthält eine Verbindung der Formel I und Oxyclozanid, vorzugsweise 40 bis 100 mg/kg der ersteren und 2,5 bis 15 mg/kg oder weniger des zweiten. Oxyclozanid ist hochwirksam gegen erwachsene Leberegel und in Kombination mit einer Verbindung der Formel I ergänzt es deren Wirkung.

Es wird darauf hingewiesen, daß die Ansprüche alle hier beschriebenen neuen Gesichtspunkte enthalten können, im wesentlichen, jedoch nicht ausschließlich, betreffen sie folgendes :

a) eine Verbindung der Formel I;

b) ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Verbindung der Formel I;

C-) eine veterinärmedizinische Zubereitung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem dafür geeigneten

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Träger enthält;

d) ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zubereitung und

e) ein Verfahren zur Behandlung von Leberegelinfektionen bei Säugetieren, bei dem eine wie unter a) oder b) beschriebene Verbindung oder Zubereitung verabreicht wird.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

Herstellung von 4-(4-Propanamidophenoxy)-phenylmethylsulfon

10 g 4- \X4-Methylthio)-phenoxy]-anilin gelöst in 100 ml 95%igem Äthanol, wurde mit 15 ml Propionsäureanhydrid unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Es bildeten sich sofort Kristalle. Nach etwa 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch über Dampf erhitzt, und Wasser wurde bis zu einsetzender Trübung zugegeben. Beim Abkühlen bildeten sich Plättchen. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 4 C aufbewahrt, dann abfiltriert. Man erhielt das Produkt in Form weißlicher Plättchen. Es wurde aus Äthanol/Wasser (etwa 70:30 Volumen) umkristallisiert. Ein Teil wurde für die Analyse bei 100 °C (0,01 mm Hg) über Nacht getrocknet.

Berechnet für C₁₆H₁₇NO₂S: C: 66,87; H: 5,94; N: 4,88. Gefunden: C: 66,59; H: 5,95; N: 4,67

(Durchschnitt von 2 Analysen). Das Produkt 4-(4-Methylthiophenoxy)-N-propanoylanilin hatte einen Fließpunkt zwischen

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145,7 und 145,8 ⁰C.

In einen 100 ml Kolben mit 100 ml Propionsäure bei Raumtemperatur wurden 6,7 g (0,0234 mol) 4-(4-Methylthiophenoxy)-npropanamidoanilin gegeben. Es löste sich nicht vollständig auf. 10 ml 30%iges Wasserstoffperoxid wurde sofort unter magnetischem Rühren zugegeben. Weitere 100 ml Propionsäure wurden als Waschflüssigkeit zugegeben. Die Lösung wurde klar, sie wurde 15 min gerührt und blieb bei Raumtemperatur (etwa 25 ⁰C) über Na dit stehen. Sie wurde dann im Wasserbad bei 45 °C _+ 5 ⁰C einen Tag erhitzt, ferner für den größten Teil der Nacht in einem Dampfbad mit einer Innentemperatur von 9 5 ⁰C. Zu diesem Zeitpunkt ergab ein Dünnschichtchromatogramm (8:1 s Benzol/Aceton, Kieselgel) mit Darstellung im ultravioletten Licht einen einzelnen Spot mit einem Rf-Wert von etwa 0,78. Es wurde Wasser zu der Lösung gegeben, die im Dampfbad bis in die Nähe der Trübung erhitzt wurde. Die Lösung wurde mit Filtrol 1 abfiltriert, Wasser wurde bis zu beginnender Trübung zugegeben, dann wurde die Lösung schließlich auf 4 ⁰C abgekühlt. Nach zwei Wochen erhielt man Plättchen mit einem Fließpunkt von 152,4 bis 154,4 ⁰C. Diese wurden für die Analyse aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, indem man sie in siedendem 50 Vol.% Äthanol (etwa 200 ml) löste und nach dem Filtrieren mehr Wasser (weitere 300 ml) zugab. Das Produkt hatte die Form weißlicher Plättchen. Nachdem es der Luft ausgesetzt war, nahm es eine Purpurfarbe an. Eine

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- ilk

Probe wurde für die Analyse über Nacht bei 100 ⁰C (0,01 mm Hg) getrocknet.

Berechnet für C₁₆H₁₇NSO₁₊^ Molekulargewicht 319,38:

C: 60,17; H: 5,37; N: 4,39.

Gefunden: C: 60,17; H: 5,38; N: »+,36.

Der Fp. des (luftgetrockneten) Produkts, 4-(4-Propanamidophenoxy)-phenylmethylsulfon, lag bei 157,8 bis 159 ⁰C.

Beispiel 2

Herstellung von M-- (4-n-Butanamidophenoxy)-phenylmethylsulfon

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde

4-(4-n-Butanamidophenoxy)-phenylmethylsulfid,

Fp. 134,3 bis 134,9,⁰C hergestellt.

Beispiel 3

Herstellung von 4-(2-Allyl-4-methylthiophenoxy)-anilin

15 7,3 g H-Allyloxyphenylmethylsulfid in 1200 ml N,N-Dimethylanilin sowie einige Kochplättchen wurden unter Rückfluß unter Stickstoff erhitzt, wozu ein ummantelter Kondensator verwendet wurde. Zum Kühlen wurde ein Luftstrom verwendet. Der Rückfluß wurde über Nacht fortgesetzt. DünnschichtChromatographie ergab, daß zu diesem Zeitpunkt nur eine kleine Menge des Ausgangsmaterials zurückgeblieben war; das Reaktionsgemisch wurde daher unter Stickstoff abgekühlt und unter Rühren zu einem Gemisch aus 1 Liter konzentrierter Salzsäure und 1 Liter zerstoßenem Eis gegeben. Es wurde dann mit

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Benzol extrahiert, und das Benzol wurde mit zwei 250 ml Portionen von 1 mol/1 Salzsäure, sowie einmal mit Wasser ausgewaschen. Die Benzollösungen wurden mit 500 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert, anschließend dreimal mit 500 ml 5%iger wässriger Natriumhydroxidlösung. Alle wässrigen Lösungen wurden vereinigt und mit Salzsäure angesäuert. Etwas Eis wurde zugegeben, usa die Neutralisierung in der Nähe der Raumtemperatur zu halten. Die erhaltenen sauren Lösungen wurden mit Äther extrahiert, der Äther über Magnesiumsulphat getrocknet, dann wurden die Lösungen konzentriert. Das erhaltene öl wurde in einen Kolben mit rundem Boden gegeben und destilliert, wobei alles gesammelt wurde, was zwischen 176 ⁰C (26 mm Hg) und 19 2 ⁰C (25 mm Hg), und hauptsächlich bei 183,5 bis 187 ⁰C (23 mm Hg) kochte. Berechnet für C₁₀H₁₂OS: C: 66,66; H: 6,71. Gefunden: C: 66,55; H: 6,83.

Das Produkt war S-Allyl-^-hydroxyphenylmethylsulfid.

135,4 g 3-Allyl-4-hydroxyphenylmethylsulfid wurden in 600 ml getrocknetem tertiären Butanol unter Stickstoff gelöst, hierzu wurden 91 g (0,82 mol) Kalium-tert.-butoxid gegeben, anschließend weitere 200 ml tertiäres Butanol als Waschflüssigkeit. Das Gemisch wurde gerührt und bildete innerhalb von 10 min eine klare gelbliche Lösung. 118,3 g (0,84 mol) p-Fluornitrobenzol wurden innerhalb von etwa 2 min in einem dünnen Strahl bei der anfänglichen Reaktionstemperatur von

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etwa 45 ⁰C unter andauerndem kräftigen Rühren zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt; sie war noch alkalisch, weshalb sie im Dampfbad unter Rückfluß insgesamt zwei weitere Tage erhitzt und dann über Nacht abgekühlt wurde. Sie wurde dann von den Feststoffen abdekantiert, und das Dekantat wurde im Dampfbad unter Wasserstrahlpumpendruck verdampft, bis ein öl zurückblieb. Das öl wurde zwischen Benzol und drei 250 ml Portionen von 10%igem wässrigen Natriumhydroxid geschieden. (Ansäuerung jeder wässrigen Natriumhydroxidschicht ergab etwas öl). Das Benzol, das mit der Base extrahiert worden war, wurde einmal mit etwa 300 ml Wasser extrahiert und kurz über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Destillation des Benzols ergab einen Rückstand. Die anfänglich erhaltenen Feststoffe, die auf gleich Weise zwischen Wasser und Benzol geschieden wurden, sowie das mit 1 mol/1 wässriger Natriumhydroxidlösung extrahierte Benzol ergaben bei Verdampfen weiteres nicht-basisches öl. Die vereinigten neutralen öle wurden mit etwas Äthanolanhydrid in einem Destillierkolben gewaschen, die Lösungsmittel wurden mit Wasserstrahlpumpe entfernt, und das erhaltene öl wurde destilliert, wobei das Material gesammelt wurde, das zwischen 165 ⁰C (95 pm Hg) und 192 ⁰C (105 μΐη Hg), jedoch hauptsächlich bei dieser letzteren Temperatur, kochte. Man erhielt hier ein öl, das teilweise erneut destilliert wurde, wobei ein Vorlauf, der zwischen 106 ⁰C (35 ym Hg) und 169 ⁰C

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(38 ym Hg) kochte, entfernt wurde. Der Kolbenrückstand verfestigte sich, konnte aber nicht umkristaxlisiert· werden. Er wurde daher erneut destilliert, wobei alles gesammelt wurde, was zwischen 182 ⁰C und 194 ⁰C (42 ym Hg), hauptsächlich bei 187 °C +. 1 ° (42 ym Hg) kochte.

Analyse: Berechnet für C..H._cN0_oS: C: 63,76; H: 5,02; N:4,65.

Xb Xo ο

Gefunden: C: 63,62; H: 5,08; N:4,54.

Das Produkt war 4-[[2-Allyl-4-(metyhxthio)-phenoxy2-nitrobenzol.

148 g (0,492 mol) 4-[2-Ally 1-4-(methylthio)-phenoxyJ-nitrobenzol wurden zu der Aminoverbindung reduziert, indem sie in einen 3 Liter Dreihalskolben unter Stickstoff gegeben wurden. Hierzu wurden 14 ml konzentrierte wässrige Salzsäure, 1400 ml 95%iges Äthanol und, unter Rühren, insgesamt 156 g (im Überschuß) Eisenpulver gegeben, und zwar jeweils eine kleine Menge. Die Zugabegeschwindigkeit des Eisens wurde so eingerichtet, daß das anfänglich im Dampfbad erhitzte Reaktionsgemisch leicht am Kochen blieb. Die Gesamtzugabezeit betrug etwa 8 min. Das Reaktionsgemisch wurde dann gerührt und 2 172 Stunden mit Dampf erhitzt; zu diesem Zeitpunkt zeigte eine mit Natriumhydroxid basisch gemachte und mit Benzol extrahierte Probe bei Dünnschichtchromatographie keinen Spot des Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch blieb über Nacht stehen. Dann wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, 50 ml konzentrierte wässrige Salzsäure wurden zuge-

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geben, und es wurde im Dampfbad unter Wasserstrahlpumpendruck verdampft, bis es sich verfestigte. Der Feststoff wurde mit etwa 500 ml heißem Wasser behandelt, heiß abfiltriert, und mit weiteren 100 ml heißem Wasser ausgewaschen, das leicht mit Salzsäure angesäuert war, um das durch die Wasserzugabe erzeugte öl wieder in Lösung zu bringen. Das Filtrat wurde mit etwa 100 ml konzentrierter wässriger Salzsäure behandelt. Aus der Lösung wurde ein öl ausgefällt. Dieses wurde durch Zugabe von etwa 2 weiteren Litern Wasser gelöst, erhitzt, und schließlich durch Zugabe von etwa 100 ml Äthanol gleichförmig gemacht. Die Lösung wurde bis etwa Raumtemperatur abgekühlt, indem weiteres Äthanol zur Wiederauflösung des austretenden Öls zugegeben wurde. Die Zugabe von etwas konzentrierter wässriger Salzsäure bei Raumtemperatur führte zur Bildung von Kristallen. Die Lösung wurde bei M- C 5 Tage aufbewahrt, die erhaltene Kristallmasse wurde abfiltriert, mit etwa· 3 mol/1 wässriger Salzsäure und dann etwas Äther ausgewaschen. Sie wurde aus Äthylacetat/Ätheranhydrid umkristallisiert, wobei etwa ein Liter Äthylacetat und etwa drei Liter Äther bis zu beginnender Trübung zugegeben wurde. Die Masse wurde dann bei 4 ⁰C aufbewahrt. Die erhaltenen feinen Nadeln wurden abfiltriert, und 4 Stunden bei 64 ⁰C (0,01 mm Hg) für die Analyse getrocknet.
Berechnet für C₁₆H₁₈ClNOS. 1/2 H₂O: C:6O,65; H:6,04. Gefunden: C: 60,42; H: 5,83 (Durchschnitt von 2 Analysen).

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Der Fließpunkt des (luftgetrockneten) Produkts M--jj2-Allyl-4-methylthiophenoxy[]-anilin war 118-120 °C.

Beispiel M-

Herstellung von H-(4-Acetamidophenoxy)-3-allylphenylmethyl-

sulfid

61 g M-- [2-Allyl-H-methylthiophenoxy] -anilinhydrochlorid wurden in 350 ml 95%igem Äthanol und 12,5 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst, dann wurden unter Rühren 200 ml 1 mol/1 Natriumhydroxid zügegeben. Nach nachfolgender Zugabe von weiteren 32,5 ml Essigsäureanhydrid und weiteren 50 ml, 1 mol/1 Natriumhydroxid erhielt man nach Abfiltrieren und Umkristallisation aus Äthanol/Wasser die Acetamidoverbindung: Fp. 131,1 bis 131,9 ⁰C, M--(4-Acetamidophenoxy)-3-allylphenylmethylsulfoxid.

Beispiel 5

Herstellung von H-(1-Acetamidophenoxy)-phenylmethylsulfid

Eine Lösung aus 2,46 g (0,00902 mol) 4-(t-Methylthiophenoxyfacetanilid in 100 ml Methanol wurde unter Rühren mit 20 ml (0,01 mol) einer wässrigen Lösung von 0,5 mol/1 Natriummetaperiodat bei Raumtemperatur behandelt. Es bildete sich ein umfangreicher Niederschlag, der durch Zugabe von weite⁴-ren 50 ml Methanol nicht aufgelöst wurde. Das erhaltene Gemisch, das während der Zugabe des Periodats kräftig geschwenkt wurde, wurde bei M- °C über Nacht aufbewahrt.

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Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, unter Verwendung eines l:l-Gemisches von Benzol/Äther zeigte Ausgangsmaterial sowie einen weiteren Spot; das Reaktionsgemisch wurde deshalb weitere 9 Tage aufbewahrt. Es wurde dann mit einem gleichen Volumen Methanol behandelt, abfiltriert, und das FiI-trat wurde im Dampfbad unter Wasserstrahlpumpendruck verdampft. Die erhaltene kleine Menge "Fett" wurde mit etwa 700 ml 9 5%igem Äthanol in mehreren Portionen aufgekocht, wobei die überstehende Flüssigkeit von einer kleinen Menge wasserlöslichem Rückstand beim Kochpunkt abfiltriert wurde. Verdünnung mit Wasser bis zu etwa 1900 ml und Aufbewahrung bei M- ⁰C über 18 Tage ergab weißes kristallines Material, Fp. 159,2 bis 161,2 ⁰C. Es wurde für die Analyse aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei etwa 80 ml 95%iges Äthanol verwendet wurde und Wasser bis zu beginnender Trübung in der Nähe des Kochpunktes zugegeben wurde. 10-tägige Aufbewahrung bei 4 ⁰C führte zu Auskristallisation eines weißen Feststoffes.

Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₅NSO₃, Molekulargewicht 289,35: C: 62,26; H: 5,23; N: 4,8H.
Gefunden: C: 61,97; H: 5,22; N: 4.,71.

Fp. 162,1 bis 16 2,4 ⁰C. Das Produkt war M--(4-Acetamidophenoxy)-phenylmethylsulfoxid.

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Beispiel 6

Herstellung von f-(4-Acetamidophenoxy)-3-chlorphenylmethylsulfon ·

14,25 g 2-Chlor-4-(methylthio)-phenol und 200 ml getrocknetes tertiäres Butanol wurden in einen Dreihalskolben mit rundem Boden gegeben,der mit Rührwerk, Kondensator und Zugabetrichter ausgestattet war. 11,3 g Kalium-tert.-butoxid wurden unter Stickstoff zugegeben. Nach etwa 10-minütigem Rühren wurden 16,5 g p-Fluornitrobenzol im ganzen zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde kräftig einige Minuten gerührt, dann im Dampfbad 2 Tage lang erhitzt. Es war noch alkalisch, deshalb wurden weitere 5 g p-Fluornitrobenzol zugegeben, und Erhitzen und Rühren wurden einen weiteren Tag fortgesetzt. Nach diesem Zeitpunkt hatte eine aus dem Reaktionsgemisch entnommene Probe einen pH-Wert 8 (nasses Indikatorpapier) ; das Reaktionsgemisch wurde daher im Dampfbad mit Wasserstrahlpumpe verdampft, zwischen Wasser und Äther geschieden, und der Äther wurde mit 100 ml Portionen von 0,5 mol/1 wässrigem Natriumhydroxid extrahiert und über Nacht über Magnesiumsulfat getrocknet. Ansäuerung der wässrigen alkalischen Extrakte ergab kleine Mengen eines Öls, was anzeigte, daß die Reaktion noch nicht vollständig war.

Verdampfen des Äthers ergab ein öl, das mit Ätheranhydrid durch ein Filterpapier in einen Kolben mit rundem Boden ge-

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geben wurde. Es wurde fraktionell destilliert, wobei ein gelbes öl gesammelt wurde, das zwischen 171 ⁰C (97 ym Hg) und 182 ⁰C (97 pm Hg) kochte. Dieses Produkt, 3-Chlor-4-(U-nitrophenoxy)-phenylmethylsulfid wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

In einen Dreihalskolben mit rundem Boden, der mit einem kräftigen Rührwerk und einem Rücklaufkondensator ausgestattet war, wurden 20,8 g (0,0705 mol, wenn rein) 3-Chlor-4-(U-nitrophenoxy)-phenylmethylsulfid, 25 g (Oberschuß) Eisenpulver, 250 ml 95%iges Äthanol und 1 ml konzentrierte wässrige Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde im Dampfbad üb'er Nacht gerührt und erhitzt. Am nächsten Tag wurden zu der heißen Lösung 20 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren in einem dünnen Strahl gegeben, und die heiße Lösung wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Wasserstrahlpumpendruck im Dampfbad zu etwa der Hälfte seines Volumens verdampft. Die erhaltenen gelbbraunen Kristalle wurden durch Erhitzen des Gemisches im Dampfbad bis zum Kochpunkt gelöst, und mit einem gleichen Volumen Wasser behandelt. Die Lösung wurde dunkler, sie wurde mit Bleichkohle und Filtrol 19 behandelt, erhitzt und filtriert, wobei mehr Äthanol zugegeben wurde, um die Kristalle während des ziemlich langsamen Abfiltrierens in Lösung zu halten. Nach etwa 3-stündigem Abkühlen erhielt man fast weiße Nadeln, Fp. 143 bis 147 ⁰C. Diese wurden für

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die Analyse aus Äthanol/Wasser umkristallisiert und ergaben fast weiße verfilzte Nadeln. Ein- für die Analyse bei 78 ⁰C (0,01 nun Hg) 5 Stunden lang getrocknet^Anteil ergab:

Berechnet für C₁₅H₁₄ClNO₂S, Molekulargewicht 307,80:

C: 58,53; H: 4,58; N: 4,55.

Gefunden: C: 58,23; H: 4,69; N: 4,80.

Das Produkt, 4-(4-Acetamidophenoxy)-3-chlorphenylmethylsul-

fid hatte einen Fp. zwischen 146,8 und 147,2 ⁰C.

Eine Lösung aus 14,7 g (0,0478 mol) 4-(4-Acetamidophenoxy)-3-chlorphenylmethylsulfxd in 500 ml Eisessigsäure wurde mit 17 g von nominell 30%igem wässrigem Wasserstoffperoxid behandelt. Nach dem Durchrühren blieb das Gemisch bei einer Temperatur von 60 ° ^ 10 ⁰C über Nacht stehen, dann wurde es 3 Tage bei Dampfbadtemperatur erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt ergab sich ein für Peroxid schwach positiver Test, die Lösung wurde daher mit einer kleinen Menge eines 5% Palladium- auf -Kohle- Katalysators behandelt, gerührt, und nach einigen Minuten abfiltriert. Verdampfen der Lösungsmittel Ln Dampfbad unter Wasserstrahlpumpendruck ergab ein dunkelgelbbraunes öl, das bei kurzem Aufkochen mit absolutem Äthanol kirstallisierte. Es wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Analyse: Berechnet für C₁ H₁₄ClNO₄S, Molekulargewicht 339,80: C: 53,02; H: 4,15; N: 4,12.

Gefunden: C: 52,89; H: 4,19; N: 4,09.

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Der Fp. variierte etwas mit der Erhitzungsgeschwindigkeit, lag jedoch im Bereich von 187,8 bis 188,7 für Material, das mit Luft im Gleichgewicht war. Das Produkt war it-CU-amidophenoxy)-3-chlorphenylmethylsulfon.

Beispiel 7

Herstellung von H-(¹+-Aminophenoxy)-3-methylphenylmethylsulfid A. Herstellung von H-(Nitrophenoxy)-3-methylphenylmethylsulfid

Eine Lösung von 126,^ g (0,822 mol) von "+-Thiomethyl-m-cresol in etwa 900 ml trockenem tertiären Butanol wurde bei etwa 50 ⁰C unter Stickstoff mit 99,5 g (0,88 mol) Kalium-tert.-butoxid behandelt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff für einige Minuten gerührt und 139,5 g p-Fluornitrobenzol wurden unter Rühren innerhalb von etwa 2 Minuten eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, dann das Rühren angehalten, und das Gemisch etwa 1/2 Stunde stehengelassen; dann wurde es erwärmt und 5 Tage lang bei 50 bis 60 C gehalten. Es wurde dann unter Rückfluß einen weiteren Tag erhitzt, heiß abfiltriert, und ein wenig Wasser wurde dem Filtrat zugegeben. Das Produkt kochte aus, deshalb wurde 95%iges Äthanol hinzugefügt, um es zurück in Lösung zu bringen. Die Lösung wurde mit etwas Material geimpft, das man durch Kratzen am Reagenzglas erhielt, und kristallisierte dann gut nach Kühlung. Es wurde bei U ⁰C für 8 Tage aufbewahrt. Das Produkt wurde abfil-

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triert, Fp. 81,6 bis 84,4 ⁰C. Rekristallisation aus etwa 800 ml 9 5%igem Äthanol und 1600 ml absolutem Äthanol ergab gelbe Plättchen. Eine Probe wurde für die Analyse bei 61 ⁰C (0,01 mm Hg) 4 Stunden getrocknet, sie hatte einen Fp. von 84 bis 85,4 ⁰C.

Analyse: Berechnet für C₁₄H₁₃NO₃S: C: 61,07; H:4,76; N:5,09. Gefunden: C: 60,96; H: 4,66; N:4,95.

B. Herstellung von 4-(4-Aminophenoxy)-3-methylphenylmethylsulfid

120 g (0,437 mol) 4-(4-Nitrophenoxy)-3-methylphenylmethylsulfid in 1,5 Liter 95%igem Äthanol wurden in einen 3 Liter Kolben mit rundem Boden gegeben, der mit einem Rührwerk, einem Rückflußkondensator, einem Stickstoffeinlaß und einem Tropftrichter ausgestattet war. Nach Zugabe von 6 ml konzentrierter wässriger HCl wurden innerhalb von etwa 10 Minuten in einem langsamen Strom bei der Anfangstemperatur von 45 ⁰C 295 g Eisenpulver (im Überschuß,; Elektrolyteisen, Matheson & Co.) zugegeben. Es wurde weitere 1,5 Stunden gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch im Dampf unter Rückfluß erhitzt und weitere 300 g Eisenpulver wurden zugegeben, das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt. Die erhaltene Suspension von Eisen und Eisenoxiden wurde mit einer Filterhilfe (Handelsbezeichnung Supereel) abfiltriert. Das klare Filtrat und die Waschlösungen hatten die Neigung, an der Luft mäßig schnell dunkel zu werden. Sie wurden erneut abfiltriert, um das in Kontakt mit der Luft gebildete Eisenhydroxid zu entfernen,

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und sofort im Dampfbad unter Wasserstrahlpumpendruck verdampft. Der Rückstand dieser Kondensation wurde von 82,2 g einer dunklen rostfarbenen Flüssigkeit gebildet. Diese wurde in insgesamt 500 ml Wasser gelöst, das etwas mehr als die theoretische Menge Salzsäure enthielt, und heiß in Gegenwart von mehr Filterhilfe abfiltriert. Die Filterhilfe wurde mit weiteren 200 ml heißem Wasser ausgewaschen, das gesamte wässrige Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure behandelt, bis sich keine weiteren Kristalle mehr zu bilden schienen, bis in die Nähe des Kochpunktes erhitzt und auf etwa 40 ⁰C abgekühlt. Der erhaltene weiße bis lachsfarbene Feststoff wurde dann abfiltriert.Er hatte einen Fp. von 162 ⁰C und wog 9 8 g. Er wurde aus etwa 750 ml heißem Wasser umkristallisiert, wobei etwas wässrige Salzsäure zu den Waschlösungen und Filtraten gegeben wurde, um die Base in Lösung zu halten, dann wurden etwa 100 ml konzentrierte Salzsäure und etwa 50 ml Wasser zu der heißen Lösung gegeben. Sie wurde abgekühlt und nach etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur abfiltriert. Das Produkt hatte einen Fp. bei 155 bis 158 °, hauptsächlich bei 157,5 ⁰C.

Elementaranalyse: Für C^JH.-CINOS, Molekulargewicht 281,81: C: 59,66; H: 5,72; N: 4,97.
Gefunden: C: 59,52; H: 5,81; N: 4,82.

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Beispiel 8

Herstellung von H-Ct-AcetamidophenoxyJ-S-methylphenylmethylsulfid

120 g (0,437 mol) H-Nitrophenyl-S-methyl-^-methylthiophenyläther, hergestellt gemäß Beispiel 7A, und gelöst in 1,5 Liter 95%igem Äthanol in einem mechanisch gerührten 3 Liter Kolben, wurden anfänglich auf etwa 45 ⁰C erhitzt, und 29 5 g Eisenpulver wurden innerhalb von etwa 10 Minuten in einem dünnen Strahl unter Rühren zugegeben. Das Reduktionsgemisch wurde bei 45 bis 55 ⁰C gehalten und weitere 1,5 Stunden gerührt. Weitere 300 g feinverteiltes Eisen wurden zu diesem Zeitpunkt im ganzen zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 3,2 Stunden gerührt, wobei Dampf zur Aufrechterhaltung der Temperatur verwendet wurde. Das erhaltene Gemisch wurde in Gegenwart von Supercel abfiltriert. Das klare Filtrat und die Wasbhlösungen wurden erneut in einen Kolben mit rundem Boden filtriert und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen mittels Wasserstrahlpumpe entfernt. Der Rückstand war eine dunkle rostfarbene Flüssigkeit. Diese wurde in 500 ml Wasser gelöst, das etwas mehr als die theoretische Menge Salzsäure enthielt, und heiß unter Verwendung einer Filterhilfe abfiltriert. Das Filtrat wurde mit weiteren etwa 20.0 ml heißem Wasser ausgewaschen, und konzentrierte wässrige Salzsäure wurde zugegeben, bis sich in der Nähe des Kochpunktes gerade Kristalle bildeten. Abkühlen führte zur

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Auskristallisation des Produkts 4-(4'-Thiomethyl-3'-methyl)-phenoxyanilinhydrochlorid, Fp. 16 2 ⁰C. Dieses wurde aus etwa 750 ml heißem Wasser umkristallisiert, wobei ein wenig eins normale Salzsäure zu den Waschlösungen gegeben wurde, um einen Niederschlag, vermutlich der Base, zu verhindern. Das Filtrat wurde mit 100 ml konzentrierter Salzsäure, die mit etwa 50 ml Wasser verdünnt war, bei anfänglich etwa 40 ⁰C behandelt und anschließend unter dem fließenden Wasser abgekühlt. Es wurde dann bei etwa 30 ⁰C abfiltriert und ergab einen kristallinen Feststoff.

Dieser Feststoff wurde in Äthanol gelöst und zunächst mit einem Oberschuß an Essigsäureanhydrid, dann, unter Rühren, mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt, bis ier stark alkalisch war. Nach etwa 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser bis zu einer schwachen Trübung behandelt und stehengelassen. Aus der Lösung bildeten sich langsam Plättchen des Produkts 4-(4-Acetamidophenoxy)-2-methylphenylmethylsulfid, Fp. 99,6 bis 101 ⁰C. Bei Umkristallisation aus Äthanol/Wasser erhielt man analytische Proben mit Fp. zwischen 101,4 und 102,1 ⁰C.

Beispiel 9

Herstellung von 4-(4-Acetamidophenoxy)-3-methylphenyl-

methylsulfon

Entsprechend dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wur-

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- LuA ■

de 4-(4-Acetamidophenoxy)-3-methylphenylmethylsulfon,

Fp. 168,6 bis 169,3 °C, hergestellt.

Beispiel 10

Herstellung von 4-(4-Acetamidophenoxy)-benzyläthylsulfon

190 g (1,76 mol) p-Cresol,220,2 g (1,93 mol) Kalium-tert.- butoxid und tert.-Butanol (aus Kalziumhydrid, 1 Liter) wurden 15 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wurden tropfenweise 2 72,7 g (1,93 mol) p-Fluornitrobenzol zugegeben. Nach 18*-stündigem Erhitzen unter Rückfluß und anschließender Abkühlung wurde der erhaltene gelbe Niederschlag abfiltriert und mit absolutem Äthanol ausgewaschen. Das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wurde auf dem "Buchi" verdampft, der Rückstand wurde in 4 Liter Benzol aufgenommen. Die vereinigten Benzolschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, was einen gelben Rückstand ergab, der aus 2 Liter Hexan umkristallisiert wurde und 4-(4-Nitrophenoxy)-toluol als gelben Feststoff ergab, Fp. 65 bis 66 ⁰C. NMR (CDCl₃): 8,01 (d, 2H), 7,5 (q, 6H) und 2,31 (s, 3H). Elementaranalyse für C₁₃H₁₁NO₃:
Berechnet: C: 68,10; H: "4,84; N: 6,11. Gefunden: C: 68,13; H: 1,87; N: 6,14.

Zu einer unter Rückfluß gehaltenen (250 Watt Infrarotlampe)

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und gerührten Lösung von 229,25 g (1 mol) 4-(4-Nitrophenoxy)-toluol in 2,5 Liter CCl₁^ unter Stickstoff, wurden tropfenweise innerhalb von 4 Stunden 247,46 g (1,55 mol) Brom in 250 ml CCl₁^ gegeben. Nach weiteren 8 Stunden unter Rückfluß und anschließendem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht, wurde das Reaktionsgemisch mit 10%igem Natriumbisulfid (Ix 1 Liter), gesättigtem Natriumbxcarbonat (2x 2 Liter) und gesättigtem Natriumchlorid ausgewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, was einen gelben Feststoff ergab, der aus Benzol/Hexan (250 ml : 350 ml) umkristallisiert wurde und 4-(4-Nitrophenoxy)-ct-bromtoluol als hellgelbe Kristalle, Fp. 68-70 ⁰C, ergab. NMR (CDCl₃): 8,15 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,0 (d, UH) und 4,49 (s, 2H).

Elementaranalyse: Berechnet für C₁-H₁₀BrNO-: C: *5O,67; H: 3,27; N: 4,55; Br 25,93. Gefunden: C: 50,38; H: 3,24; N: 4,58; Br: 26,02.

Zu einer Lösung aus 70,0 g (0,227 mol) 4-(4-Nitrophenoxy)-a-bromtoluol in tert.-Butanol (aus Calciumhydrid, 500 ml), die unter Stickstoff gerührt wurde, wurde tropfenweise innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von Kaliumthioäthylat (0,25 mol, vorher hergestellt aus 28,01 g (0,25 mol) Kaliumtert.-butoxid und 15,52 g (0,25 mol) Äthanthiol in 250 ml tert.-Butylalkohol, und unter Stickstoff in einen weiteren Trichter gegeben) in tert.-Butanol gegeben. Nach 18 Stunden

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Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch verdampft und ergab einen halbfesten Rückstand, der in 1,5 Liter 1:1 Äther/Benzol aufgelöst wurde, mit 3x300 ml Wasser ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert wurde, was ein öl ergab, das mittels seines NMR-Spektrums (CDCl₃) als H-(4-Nitrophenoxy)-benzyläthylsulfxd identifiziert wurde: 8,10 ( m, 2H), 6,9-7,6 (br m, 6H), 3,75 (s, 2H), 2,48 (q, 2H) und 1,25 (t, 3H).

51,0 g (0,176 mol) rohes 4-(H-Nitrophenoxy)-benzyläthylsulfid wurden in 500 ml Essigsäure gelöst und eine Lösung von 71,95 g (0,529 mol) 25%igem Wasserstoffperoxid in 200 ml Essigsäure wurde tropfenweise über 1 Stunde zugegeben, so daß die Temperatur nicht über 35 ⁰C anstieg.Das Gemisch wurde dann 18 Stunden vorsichtig auf 100 ⁰C erhitzt; zu diesem Zeitpunkt ergab die Lösung einen negativen Stärke-Jodid-Test. Das Gemisch wurde abgekühlt und das Produkt wurde durch Eingießen in ein Eis-Wassergemisch (1 Liter), das Natriumsulfid (20 g) enthielt, ausgefällt. Das Gemisch wurde mit drei Äther-Portionen (1 Liter, 500 ml, 500 ml) extrahiert, und die Ätherextrakte wurden mit Ix 300 ml Wasser ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, was 4-(4-Nitrophenoxy)-benzyläthylsulfon als öl ergab,(das gemäß NMR etwa 15% Essigsäure (6 M-,50, s, Benzyl CH₂-) enthielt){Es wurde direkt in 150 ml Äthanol über PIatin-IV-dioxid bei 28,0 N/cm² bis 35,0 N/cm² hydrogeniert, bis insgesamt 0,387 mol Wasserstoff adsorbiert worden waren.

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Hierzu wurden etwa 48 Stunden benötigt; während dieses Zeitraums wurden mehrere zusätzliche Katalysatormengen zugegeben. Das Gemisch wurde durch Celit abfiltriert und verdampft. Der Rückstand wurde in Äther/Benzol (1:1, 500 ml) gelöst und mit 100 ml 1 mol/1 Natriumhydroxid ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. 40 ml Essigsäureanhydrid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei 40 C mit einem Rotationsverdampfer konzentriert, was einen schwach braunen Feststoff ergab. Umkristallisation aus Äthanol ergab das acetylierte Produkt 4-(4-Acetamidophenoxy)-benzyläthylsulfon als schwach braune Flocken, Fp. 185,5 bis 186 ⁰C. NMR (DMS0-d₆): 9,91 (s, IH), 7,7-6,87 (br m, 8), 4,45 (s, 2H), 3,05 (q, 2H), 2,22 (t, 3H) und 2,05 (s, 3H). Elementaranalyse: Berechnet für C „H._QNO_US: C: 61,22; H: 5,74; N: 4,20.
Gefunden: C: 61,26; H: 5,82; N: 4,23.

Beispiel 11

Herstellung von 4-(4-Acetamidophenoxy)-benzylmethylsulfon

Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde 4-(4-Acetamidophenoxy)-benzylmethylsulfon, Fp.201 bis 202 °C hergestellt.

Beispiel 12

Herstellung von 4-(4-Acetamidophenoxy)-phenylmethyIsulfoxid

2,46 g (0,02 mol) 4-Acetamidophenoxyphenylmethylsulfid wur-

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den in 100 ml warmem Methanol aufgelöst und auf 2U ⁰C abgekühlt. 20 ml 0,5 mol/1 Kaliumperiodat in wässriger Lösung bei Raumtemperatur wurden unter Rühren zugegeben, anschließend weitere 50 ml Methanol. Darauf bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde -bei-H ⁰C in einem Kühlschrank 9 Tage lang aufbewahrt. Ein weißer, weitgehend anorganischer Feststoff wurde dann abfiltriert und mit Methanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum unter Wasserstrahlpumpendruck verdampft, während der Kolben mit heißem Wasser bei einer Maximaltemperatur von HO ⁰C erhitzt wurde. Ein Dünnschichtchromatogramm zeigte etwas Ausgangsmaterial, kein SuIfon, und ein anderes Produkt. Das erhaltene öl wurde in 900 ml siedendem Äthanol gelöst, abfiltriert und mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von etwa 1,9 Liter aufgefüllt, dann bei 4 °C aufbewahrt. Nach 4- Wochen erhielt man Plättchen. Diese hatten einen Fp. von 159,2 bis 161,2 ⁰C, und nach Umkristallisation für die Elementaranalyse aus Äthanol/Wasser einen Fp. von 162,1 bis 162,U ⁰C.

Beispiel 13

H-(4-Acetamidophenoxy)-phenylmethylsulfon

5,46 g (0,02 mol) H-(4-Acetamidophenoxy)-phenylmethylsulfid wurden in 100 ml Methanol bei etwa 50 ⁰C gelöst, weitere 300 ml Methanol wurden zugegeben. Die Lösung wurde auf 2 °C

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abgekühlt und 100 ml 0,5 mol/1 Kaliumperiodat mit Raumtemperatur wurden zugegeben. Die Innentemperatur stieg auf 20 ⁰C, und viel Feststoff wurde ausgefällt. Weiteres Kaliumperiodat wurde nach kurzer Zeit zugegeben, bis insgesamt 460 ml Kaliumperiodat lösung zugegeben, worden waren. Weitere 100 ml Methanol wurden zugegeben, um das organische Material wieder etwas löslich zu machen, und die Kombination wurde 1 Woche bei 4 ⁰C aufbewahrt. Ein Dünnschichtchromatogramm unter Verwendung von Kieeelgel und gleichen Volumen Benzol und Aceton ergab Ausgangsmaterial, das Produkt und einen weiteren Spot, vermutlich für Sulfoxid. Verdampfen der Lösungsmittel bis zum Beginn der Kristallbildung, unter Verwendung eines Wasserbades, das nicht über 40 C erhitzt war, und eines Wasserstrahlpumpenvakuums , sowie anschließende Verdünnung des- erhaltenen wässrigen Materials mit Wasser und Aufbewahrung bei 4 ⁰C ergab einen Feststoff mit Fp. bei 142,7 bis 143,5 ⁰C. Der Fließpunkt wurde durch Beimischen des Ausgangsmaterials abgesenkt. 5 g des so hergestellten Produktes, das für die Elementaranalyse aus 95%igem Äthanol durch Verdünnung mit etwa einem 5-fachen Wasserüberschuß in der Nähe des Siedepunktes bis zu beginnender Trübung umkristallisiert wurde, ergab 4-(4-Acetamidophenoxy)-phenylmethylsulfon in Form weißer Kristalle, Fp. 142,5 bis 143,4 ⁰C.

Beispiel 14

Herstellung von 4-£4-Methylthiophenoxy]]-anilinhydrochlorid

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- ψ ψ

10 g (0,038 mol) 4-Thiomethyl-4-nitrophenylather, 150 ml 95%iges Äthanol und 25,5 g Eisenpulver wurden unter Stickstoff gerührt, während 3,0 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise zugegeben wurden. Das Gemisch wurde unter Rückfluß im Dampfbad 3 Stunden unter beständigem Rühren erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde abgekühlt und durch Filterhilfe (Handelsbezeichnung Filtroal 19) abfiltriert. Die Alkohollösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, das durch Ab·» filtrieren entfernt wurde, und das Äthanolfiltrat wurde im Dampfbad unter Wasserstrahlpumpendruck verdampft, so daß 8,6 g eines dunkelroten Öls zurückblieben. Dieses wurde mit 500 ml gesättigtem ätherischen WasserstoffChlorid behandelt. Ein weißgrauer Feststoff wurde ausgefällt, er wurde durch Filtrieren entfernt und mit Äther ausgewaschen, dann aus Äthanolanhydrid/Ätheranhydrid umkristallisiert, was 5,5 g 4- [4-(Methylthio)-phenoxy] -anilinhydrochlorid ergab, Fp. 200 bis 203 ⁰C.

Beispiel 15

Herstellung von H-Cf-Acetamidophenoxy)-NN-dimethylbenzol-

sulfonamid

35 g Chlorsulfosäure in 50 ml trockenem Kohlenstofftetrachlorid wurden unter 0 ⁰C abgekühlt und eine Lösung von 21,5. g 4-Nitrodiphenyläther in 50 ml trockenem Kohlenstofftetrachlorid wurde tropfenweise zu dem gerührten Gemisch gegeben, wobei die Temperatur zwischen -5 ° und 0 ⁰C gehalten wurde.

-M7

9 0 9 8 4 9/0805

Nach 2 Stunden wurde die Lösung unter Rühren in Eiswasser gegossen, 200 ml Chloroform wurden zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser ausgewaschen und über Magnesiumsulfatanhydrid getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen kristallinen Feststoff, der aus 4-(4-Nitrophenoxy)-benzolsulfonylchlorid bestand.

20,3 g des auf diese Weise hergestellten Sulfonylchlorids wurden mit 200 ml 2 5-30% Gewicht /Volumen wässrigem Dimethylamin bei 100 ⁰C 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Äthanol ergab gelbe Nadeln aus N,N-Dimethyl-4-(4-nitrophenoxy)-benzolsulfonamid, Fp. 116-118 ⁰C.

31 g Zinn-II-chlorid wurden in 50 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde bei 100 ⁰C gerührt und 60 g des oben erwähnten Sulfonamids wurden innerhalb von 30 Minuten in kleinen Portionen zugegeben. Es wurde 2 Stunden weiter gerührt, danach wurde die Lösung abgekühlt, in 200 ml 5 mol/1 Natriumhydroxidlösung gegossen und 30 Minuten gerührt. Das erhaltene öl wurde mit Äther extrahiert. Der Rückstand wurde, nach Entfernung des Äthers, in 60 ml warmem Äthanol gelöst, und 15 ml Essigsäureanhydrid wurden zu der abgekühlten Lösung gegeben. Beim Stehen erhielt man Kristalle von 4-(4-Acetamidophenoxy)-NN-dime-

thylbenzolsulfonamid, Fp. 174-176 ⁰C (Äthanol).

-/48

909849/0805

Beispiel 16

Herstellung von H-(H-Diacetylaminophenoxy)-NN~dimethyl-

benzolsulfonamid

12,6 g des rohen öligen Amins, das mit der in Beispiel 15 beschriebenen Zinn-II-chlorid-Reduktion erhalten worden war, wurde 2 Stunden bei 100 ⁰C mit Essigsäureanhydrid erhitzt, abgekühlt und mit UOO ml Äther verdünnt, woraufhin man Kristalle von »+-(H-Diacetylaminophenoxy)-NN-dimethylbenzolsulfonamid erhielt, Fp. 175-178 ⁰C (aus Äthanol).

Beispiel 17

Herstellung von 4-C+-Aminophenoxy)-NN-dimethylbenzolsulfonamxdhydrochlorid

1-(4-Acetamidophenoxy)-NN-dimethylbenzolsulfonamid (Beispiel 15) wurde 2 Stunden mit 25 ml 2 mol/1 wässriger Salzsäure und 25 ml Äthanol unter Rückfluß gehalten· Verdampfung zur Trockne ergab einen Rückstand aus H-(U-Aminophenoxy)-NN-dimethylbenzolsulfonamxdhydrochlorid, der Kristalle bildete; Fp. 196-19 8 ⁰C, aus Benzol/Äthanol.

Beispiel 18

Herstellung von H-(4-Aminophenoxy)-N-cyclohexylbenzolsul-

fonamid

18,8 g 4-(4-Nitrophenoxy)-benzolsulfonylchlorid (Beispiel 15), 6,5 g Cyclohexylamin, 8,3 g Kalxumcarbonatanhydrxd und 100 ml Aceton wurden zusammen h Stunden unter Rückfluß ge-

-/H9

909849/0805

halten. Nach Konzentration und Wasserzugabe trennte sich ein öl ab, das sich über Nacht verfestigte. Aus Äthanol erhielt man nach Zugabe von Leichtpetroleum (Kp. 60-80 ⁰C) 4-(4-Nitrophenoxy)-N-cyclohexylbenzolsulfonamid in Form von Kristallen, Fp. 94 ⁰C.

Die Reduktion erfolgte gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 und aus 12,5 g der Nitroverbindung erhielt man 4-(4-Aminophenoxy)-N-cyclohexylbenzolsulfonamid als Feststoff, der. aus Äthanol/Leichtpetroleum (Kp. 60-80 ⁰C) Kristalle ergab, Fp. 133 bis 135 ⁰C, die 0,5% Kristallisationswasser enthielten.

Beispiel 19

Herstellung von 4-(4-Aminophenoxy)-N-methylbenzolsulfonamid

Aus 20 g 4-p-Nitrophenoxybenzolsulfonylehlorid und 200 ml 40%igem wässrigen Methylamin, die zusammen 2 Stunden bei 100 ⁰C erhitzt wurden, erhielt man 4-(4-Nitrophenoxy)-N-methylbenzolsulfonamid, das aus Äthanol Kristalle ergab, Fp. 139-140 ⁰C.

3,1 g der Nitroverbindung, die in 10,8 g Essigsäure suspendiert war, der 14 ml Wasser zugegeben worden waren, wurde bei 70-75 ⁰C gerührt, während innerhalb von 30 Minuten 3,55 g pulverisiertes Eisen portionsweise zugegeben wurde.

-/50

909849/0805

Nach weiteren 30 Minuten rühren wurde der Eisenschlamm abfiltriert, und die Lösung mit Wasser verdünnt, was H-(H-Aminophenoxy)-N-methylbenzolsulfonamid als öl ergab, das sich langsam verfestigte. Aus Äthanol bildete die Base Kristalle, Fp. 121-122 ⁰C.

Beispiele 20 bis 2H

Gemäß dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren wurden die

folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 20: H-(H-Aminophenoxy)-N-äthylbenzolsulfonamxd,

Fp. 109-110 ⁰C.

H- (H-Aminophenoxy)-N-n-propylbenzolsulfon-

amid, Fp. 11H-116 ⁰C.

4-(H-Aminophenoxy)-N-i-propylbenzolsulfon-

amid, Fp. 139-1H1 ⁰C.

H-(H-Aminophenoxy)-N-n-butylbenzolsulfon-

amid, Fp. 150-152 ⁰C.

H-(H-Aminophenoxy)-N-i-butylbenzolsulfon-

amid, Fp. 122-12H ⁰C.

Beispiel 21: Beispiel 22: Beispiel 23: Beispiel 2H:

Beispiel 25

Herstellung von H-(H-Acetamidophenoxy)-N-methylbenzolsul-

fonamid

8 g des in Beispiel 19 hergestellten Amins wurden acetyliert, indem man es gelöst in 80 ml Äthanol, das 16 ml Essigsäureanhydrid enthielt, bei Raumtemperatur stehen ließ. Das aus-

-/51 909849/08 OB

gefällte 4-(4-Acetamidophenoxy)-N-methylbenzolsulfonamid hatte, nach Umkristallisation aus Äthanol, einen Fp. von 183-184 ⁰C.

Beispiele 26 bis 29

Gemäß dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 26: H-(4-Acetamidophenoxy)-N-äthylbenzolsulfonamid, Fp. 156-158 ⁰C.

4-(4-Acetamidophenoxy)-N-n-propylbenzol-

sulfonamid, Fp. 148-149 ⁰C.

4-(4-Acetamidophenoxy)-N-i-propylbenzol-

sulfonamid, Fp. 159-162 ⁰C.

4-(4-Acetamidophenoxy)-N-n-butylbenzolsul-

fonamid, Fp. 138-141 ⁰C.

Beispiel 27: Beispiel 28: Beispiel 29:

Beispiel 30 Wässrige Suspensionen

Verbindung v. Beispiel 6

Bentonit (Geliermittel)

5,0% 20,00% 40,00% 50,00% Gew./Gew. 2,5% 1,50% 1,00% 1,00% Gew./Gew.

Bevaloid Disper-

sant (Handelsbez.) 1,0% 1,00% 1,00% 1,00% Gew./Gew.

(Dispergierungsm.)

Natriumbenzoat (Puffer)

Wasser

1,0% 1,00% 1,00% 1,00% Gew./Gew.

90,5% 76,50% 57,00% 47,00% Gew./Gew. 100,0% 100,00% 100,00% 100,00% Gew./Gew.

-/52

909849/0805

Das Bentonit wurde in etwas Wasser gelöst, Bevaloid Dispersant und Natriumbenzoat, und schließlich der feingemahlene Wirkstoff zusammen mit dem Wasser wurden zugegeben. Das Ganze wurde gemischt, bis es gleichförmig war.

Bentonit ist ein colloidaler Ton, der hauptsächlich aus Montmorillonit besteht, Bevaloid Dispersant ist ein Dinatriumsalz des Kondensatxonsprodukts aus Naphthalxnsulfosäure und Formaldehyd.

Beispiel 31 Wässrige Suspensionen

Verbindung v.
Beispiel 6

30,00% . 20,00% 50,00% GeWi/Gew.

Sulphitrückstand
(Dispergierungsm.)

Carmoss

(Geliermittel) 0,75% (Handelsbez.)

Wasser 61,25%

100,00%

5,00% 5,00% 5,00% Gew./Gew.

0,75% 0,75% Gew./Gew.

74,25% Ut,25% Gew./Gew. 100,00% 100,00% Gew./Gew.

Carmoss und der Sulphitrückstand wurden in Wasser gelöst, der feingemahlene Wirkstoff wurde zugegeben, und das ganze gemischt, bis es einheitlich war.

Sulphitrückstand ist ein rohes Calciumligninsulfonat; Carmoss ist ein Carrageenat oder ein Schwefelsäureester eines Polysaccharids.

909849/0805

-/53

Beispiel 32 Wässrige Lösung

Verbindung von Beispiel 11 5,0% Gew./Gew.

Neosyl (Handelsbezeichnung/l

(Streckmittel) 5,0% Gew./Gew.

Carmoss (Geliermittel) 1,5% Gew./Gew. (Handelsbezeichnung)

Bevaloid Dispersant (Handelsbezeichnung)

(Dispergierungsmittel) 1,0% Gew./Gew.

Wasser 87,5% Gew./Gew.

100,0% Gew./Gew.

Carmoss und Bevaloid Dispersant wurden mit dem Wasser gemischt, dann wurde der feingemahlene Wirkstoff und Neosyl zugegeben
und das ganze gemischt, bis es gleichförmig war.

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Beispiel 33 Pasten auf Wasserbasis

Verbindung v. Beispiel 11

Keltrol (Handelsbez. ) (Suspendierungsmittel)

Neosyl (Handelsbez.) (Streckmittel)

Glycerin

(Befeuchtungsmittel) Wasser

23,0% 55,00% 60,00% 45,00% Gew./Gew.

0,5% 0,50% 0,45% 0,55% Gew./Gew.

18,3% - 5,00% - Gew./Gew.

23,0% 20,00% 18,00% 32,00% Gew./Gew.

35,2% 24,50% 16,55% 32,45% Gew./Gew.

100,0% 100,00% 100,00% 100,00% Gew./Gew.

Das Keltrol wurde in dem Wasser gelöst, die übrigen Bestandteile zugegeben, und das ganze gemischt, bis es gleichförmig

war.

Keltrol ist ein Xanthangummi, ein lineares Polysaccharid mit hohem Molekulargewicht.

-/55

909849/0805

Beispiel 34 Pasten auf Wasserbasis

Verbindung v. Beispiel 11

(Dispergierungsm.)

Tragant
(Suspendierungsm.)

20,0% 50,00% 60,00% 40,00% Gew./Gew. 0,5% 0,50% 0,40% 0,60% Gew./Gew.

3,5% 2,00% 1,60% 2,40% Gew./Gew.

Gew./Gew.

Steuerungsmittel) ¹⁶>^{0% 8}>^{5O% 8}'^00%

Wasser

60,0% 39,00% 30,00% 46,00% Gew./Gew. 100,0% 100,00% 100,00% 100,00% Gew./Gew.

Der Tragant wurde in dem Wasser-GIyceringemisch gelöst, und der feinverteile Wirkstoff wurde zugegeben, so daß man eine gleichförmige Paste erhielt.

Beispiel 35 Pasten

Beispiel"!«/"

⁵⁰»^0% 60,0% 50,0% 60,0% 20,0% Gew. /Gew.

^0,0% 32,0% 50,0% 40,0% 45,0% Gew./Gew.

Polyäthylen- ₁₀ glycol 4000 ¹⁰'

Porzellanerde (festes Streckmittel)

0%
'^0%

5,0% Gew./Gew. 30,0% Gew./Gew.

100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% Gew./Gew.

-/56

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Das einzelne Glycol, bzw. beide GIycole zusammen wurden erhitzt, und, wenn sie gleichförmig waren, wurde der feingemahlene Wirkstoff (zusammen mit der Porzellanerde, falls vorhanden) zugegeben; das Gemisch wurde gerührt, so daß man eine Paste mit gleichförmiger Konsistenz erhielt.

Beispiel 36 Pasten

Verbindung v. Beispiel 10

Carmoss

(Handdsbez. )

(Verdickungsmittel)

50,0% 60,0% H0,0% 20,0% Gew./Gew.

2,0% 1,6% 2,5% 1,7% Gew./Gew.

Wasser

Porzellanerde (festes Streckm.)

j 10,0% 8,0% 12,0% 8,3% Gew./Gew. 38,0% 30,4% 45,4% 31,7% Gew./Gew.

38,3% Gew./Gew.

100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

Das Carmoss wurde in Wasser gelöst, das Glycerin zugegeben, und anschließend der Wirkstoff (sowie die Porzellanerde, falls vorhanden).Das Ganze wurde zur Gleichförmigkeit gemischt.

Carmoss ist ein Carrageenat oder ein Schwefelsäureester eines Polysaccharids.

-/57

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Beispiel 37 Pasten

Verbindung ν. Beispiel 10

Manucol (Handelsbez.) (Verdickungsm.)

Glycerin (Befeuchtungsm.)

Wasser

Porzellanerde (festes Streckm.)

60,0% 70,00% 45,0% 20,0% Gew./Gew.

0,3% 0,25% 0,1% 1,5% Gew./Gew.

8,0% 6,00% 11,0% 5,0% Gew./Gew.

31,7% 23,75% 43,6% 38,5% Gew./Gew.

" " ~_ 35,0% Gew./Gew.

100,0% 100,00% 100,0% 100,0% Gew./Gew.

Das Manucol wurde in dem Wasser und dem Glycerin gelöst, und der Wirkstoff (sowie die Porzellanerde, falls vorhanden) zugegeben und bis zur Glexchförmigkeit gemischt.

Manucol ist Natriumalginat.

Beispiel 38

öl-in-Was s er-Emuls ions pasten Verbindung ν. Beisp.

5,00% 50,0% Gew./Gew.

Sipol Wax AO

(Handelsbez.) (Emulgierungsm.) Mineralöl (flüssiges Streckm.) Wasser

Porzellanerde (festes Streckmittel)

6	,25%	5	,0%	Gew.	/Gew.
25	,00%	20	,0%	Gew.	/Gew.
31	,35%	25	,0%	Gew.	/Gew.
17	,50%			Gew.	/Gew.

100,00% 100,0% Gew./Gew.

-/58

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Das Sipol Wax AO wurde in dem Mineralöl bei 60 ⁰C gelöst, und diese Lösung wurde unter kräftigem Rühren ebenfalls bei 60 ⁰C zu dem Wasser gegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Emulsion auf 25-30 ⁰C abgekühlt war, bei welcher Temperatur der feingemahlene Wirkstoff (sowie die Porzellanerde, falls vorhanden) zugegeben wurde; das ganze wurde gemischt, bis es gleichförmig war,

Sipol Wax AO ist Cetomacrogol Emulsifying Wax BPC.

Beispiel 39
Benetzbare Pulver

Verbindung v. Beispiel 1

Neosyl (Handelsmarke)
(Verdünnungsmittel)

Bevaloid Dispersant
(Handeslbez. HDispergierungsmittel)

Perminal BX
(Handelsbez.)
(Benetzungsmittel)

Natrosol 250 (Handelsbez.)
(Suspendierungsmittel)

Natriumsulphat
(Suspendierungsmittel)

85,0% 1,0%

2,0% 0,2%

1,7%

10,1% 100,0%

20,0% Gew./Gew. 24,0% Gew./Gew.

2,0% Gew./Gew.

0,2% Gew./Gew. 2,8% Gew./Gew.

51,0% Gew./Gew.

100,0% Gew./Gew.

Die Rohstoffe wurden zusammengemischt, so daß man ein Pulver von gleichförmiger Konsistenz erhielt. Perminal BX ist das Natriumsalz der alkylierten Naphthalinsulfosäure.

-/59

909849/0805

- GO

Beispiel 40 Futtervormischungen

Verbindung von Beispiel 1 1% Gew./Gew. 80% Gew./Gew.

Getreidebasis 99% Gew./Gew. 20% Gew./Gew.

Die zwei Materialien wurden gemischt, so daß man eine Vormischung von gleichförmiger Konsistenz erhielt.

Beispiel 41

Pellets

Verbindung von Beispiel 13 1% Gew./Gew. 80% Gew./Gew.

Getreidebasis 99% Gew./Gew. 20% Gew./Gew.

Die zwei Bestandteile wurden vermischt, und das Gemisch in eine herkömmliche Futterpelletierungsvorrichtung eingespeist.

Beispiel 42

Tabletten

Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Verbindung von Beispiel 13 pro Tablette

2000 mg

Starke B.P. 300 mg

Povidone B.P.C. 50 mg

Magnesiumstearat^fBVP. 25 mg

Bestandteil 1 und die Hälfte der Stärke wurden mit einer Povidonlösung in 50%igem wässrigen Äthanol granuliert und

-/60

909849/0805

- fa ή

getrocknet. Die restliche Stärke und das Magnesiumstearat wurden zugegeben und das ganze gemischt. Die erhaltenen Granula wurden mit einem geeigneten Stempel gepreßt.

Beispiel f3

Tabletten

Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt

Verbindung von Beispiel 13 pro Tablette

2000 mg

Mikrokristalline Cellulose 1000 mg

Methylhydroxyäthylcellulose 50 mg

Stärke B.P. 250 mg

Magnesiumstearat 30 mg

Bestandteil 1, zusammen mit der halben Menge der Bestandteile 2 und H, wurde mit einer Lösung von Bestandteil 3 in 50% wässrigem Äthanol granuliert und dann getrocknet. Die restlichen Bestandteile 2 und 4- wurden zugegeben, dann Bestandteil 5, und das ganze wurde zusammengemischt. Die erhaltenen Granula wurden getrocknet und zu Tabletten geformt.

Beispiel HH

Am Tag Null wurden Mäuse mit jeweils 12 Fasciola gigantica Metacercarien injiziert und in Gruppen von 5 aufgeteilt.

Die Mäuse jeder Gruppe erhielten an den Tagen 6 bis 10 einschließlich oral eine Dosis der Verbindung der Formel I.

-/61

90984 97 0805

-ti,

Am Tag 31 wurde eine Autopsie der Mäuse vorgenommen, um die Anzahl der lebenden Metacercarien in der Leber zu bestimmen.

Der prozentuale Hemmeffekt bei den behandelten Mäusegruppen wurde für jede getestete Verbindung durch Vergleich mit unbehandelten Kontrollgruppen bestimmt, die auf gleiche Weise am Tag Null mit 12 F. gigantica Metacercarien infiziert und am Tag 31 seziert wurden.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt; dort wird die folgende Bewertung verwendet, um den prozentualen Hemmeffekt anzuzeigen.

Bewertung	Hemmung
++++ +++ ++	(91-100) % (75- 90) % (51,71* ) %

Prozentualer Hemmeffekt =

Anzahl der lebenden Metacercarien in der behandelten Gruppe

χ ioo%

Anzahl der lebenden Metacercarien in der Kontrollgruppe

-/62

909849/0805

Tabelle I

co ο co cc

σ oo ο cn

% Hemmung von F. gigantica Metacercarien bei mit bestimmten Verbindungen der Formel I behandelten Mäusen

Verbindung

4-(4-Acetamidophenoxy)-3-methylpheny.lmethylsulfid 4-(4-Acetamidophenoxy)-phenylmethylsulfoxid 4-(4-Acetamidophenoxy)-phenyläthylsulfon 4-(4-Acetamidophenoxy)-benzylmethylsulfon 4-(4-n-Butanamidophenoxy)-phenylmethylsulfon 4-(4-n-Propanamidophenoxy)-phenylmethylsulfon 4-(4-Acetamidophenoxy)-phenylmethylsulfon 4-(4-Acetamidophenoxy)-3-methylphenylmethylsulfon 4-(4-Acetamidophenoxy)-3-chlorphenylmethylsulfon 4-(4-Acetamidophenoxy)-phenyl-NN-dimethylsulfon 4-(4-Acetamidophenoxy)-phenyl-N-methylsulfon 4-(4-Aminophenoxy)-phenyl-N-methylsulfon 4-(4-Acetamidophenoxy)-phenyl-N-äthylsulfon 4-(4-Acetamidophenoxy)-pheny1-N-i-propylsulfon 4-(4-Aminophenoxy)-phenyl-N-i-propylsulfon 4-(4-Aminophenoxy)-phenyl-N-n-butylsulfon 4-(4-Aminophenoxy)-pheny1-N-i-butylsulfon

oo «si

Claims (12)

1. Patentansprüche

   oder ein Säureadditionssalz desselben, dadurch gekennzeichnet , daß R gewählt wird aus Amino, Monoalkanoylamino und Dialkanoylamino, die jeweils 1 bis M- Kohlenstoff atome besitzen;

   R gewählt wird aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und

   Halogen;

   R gewählt wird aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis M- Kohlen-

   8 9 8
   Stoffatomen und NR R ,. wobei R gewählt wird aus Alkyl mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis M-Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, und R ge-

   wählt wird aus R mit der angegebenen Bedeutung und Wasserstoff;

   909849/0 8 05 __/2

   Bankkonten: Hypo-Bank Manchen 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM Bayec Vereinsbank Manchen 453100 (BLZ 70020270) Postscheck MUnchen 65343-808 (BLZ 70010080)

   (089)988272 Telegramme: 988273 BERQSTAPFPATENT MUnchen 988274 TELEX: 983310 0524560BERGd

   X S, SO oder SO₂ bedeutet und
   η Null, 1,2, oder 3 darstellt.
2. 2. Diphenyläther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß
   R Monoalkanoylamino mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,

   R Wasserstoff,

   ο
   R Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,

   X SO₂ und

   η Null oder 1 bedeuten.
3. 3. Diphenyläther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß er aus U-( U- Acetamidophenoxy) -pheny lmethylsulf on, U-(U-Propanamidophenoxy)-phenylmethylsulfon, 4-(U-Acetamidophenoxy)-benzylmethylsulfon und U-(U-Acetamidophenoxy)-benzyläthylsulfon gewählt wird.
4. U. Veterinärmedizinische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie einen Diphenyläther nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem veterinärmedizinisch verträglichen Trägerstoff enthält.
5. 5. Zubereitung nach Anspruch U, dadurch g e -

   e t , daß sie f 909849/0805

   kennzeichnet , daß sie für die orale Verab-

   -/3

   reichung geeignet ist.
6. 6. Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß sie als einzelne Einheitsdosis vorliegt.
7. 7. Zubereitung nach einem der Ansprüche M- bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein Feststoff ist.
8. 8. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Tablette, Bolus, .-Kapsel, Cachet oder Latwerge vorliegt.
9. 9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß sie 0,5 bis 4 g eines Diphenyläthers nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.
10. 10. Verfahren zur Herstellung eines Diphenyläthers nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß a) wenn R Amino bedeutet, ein Diphenyläther der Formel

    ^m

    90 98 49/080 5

    1 2 worin R , R , η und X dxe in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, m 1 oder 2 bedeutet und, wenn m

    1 bedeutet, R Nitro oder Nitroso und, wenn m 2 be-

    deutet, R Azo oder Azoxy darstellt, reduziert wird; b) wenn R Amino bedeutet, von einem Diphenylather der

    Formel

    (CH₂)_nX R²

    1 2

    worin R , R , η und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R Monoalkanoylamino oder Dialkanoylamino, jeweils mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Arylamino bedeutet,

    die Schutzgruppe entfernt wird;

    C) wenn R Mono- oder Dialkanoylamino bedeutet, ein Diphenyläther der Formel

    R²

    1 2 worin R , R , η und X die in einem der Ansprüche 1 bis

    11 3 angegebene Bedeutung haben und R Amino darstellt,

    acyliert wird;

    -/5

    909849/0805

    d) wenn X SO oder SO₂, R Mono- oder Dialkanoyland no

    2
    und R Alkyl bedeuten, ein Diphenylather der Formel

    (CH₂)_nSR^/

    worin R und η die in einem der Ansprüche 1 bis angegebene Bedeutung haben,

    oxidiert wird;

    9 e) wenn X SO₂, R Mono- oder Dialkanoylamino und R Alkyl bedeuten, ein Diphenylather der Formel

    worin R und η die in einem der Ansprüche 1 bis

    angegebene Bedeutung haben
    oxidiert wird;
    f) wenn η 1, 2 oder 3, X S oder SO₂, R² Alkyl und

    R Mono- oder Dialkanoylamino bedeuten, ein Diphenyl-

    äther der Formel

    " (CH₂)_nG

    -/6

    9098 4 9/0805

    mit einer Verbindung der Formel

    Z R²
    umgesetzt wird,

    worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben, und eines von G oder Z das Sulfid- oder Sulfonylanion darstellt, während das jeweils andere eine sich abspaltende Gruppe bedeutet.
11. 11. Diphenyläther nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß er mit einem Verfahren nach Anspruch 10 hergestellt wird.
12. 12. Diphenyläther nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß er als Wirkstoff zur Behandlung von Leberegelinfektionen bei Säugetieren dient.

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