DE2722537A1 - Substituierte 2-phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2h,4h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende coccidiostatische mittel - Google Patents

Substituierte 2-phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2h,4h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende coccidiostatische mittel

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DE2722537A1 DE19772722537 DE2722537A DE2722537A1 DE 2722537 A1 DE2722537 A1 DE 2722537A1 DE 19772722537 DE19772722537 DE 19772722537 DE 2722537 A DE2722537 A DE 2722537A DE 2722537 A1 DE2722537 A1 DE 2722537A1
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    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

Coccidiostatisch wirksame 2-Aryl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione und ihre Herstellung sind nach DOS 21 49 645, 23 58 851 und 24 23 972 bekannt.
Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte 2-Phenyl-1,2,A-triazin-3,5-(2H,4H)-dione der allgemeinen Formel I^ ·
Rs(o)«r\,/-Z
(D
1 2
in der R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkebtigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,
3 4
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen, Z Sauerstoff, Schwefel/ die SuIfoxidgruppe ^S=O, oder die SuIfon
gruppe ^Sζ° ,
m die Ziffern 0, 1 oder 2 und
η 0 oder 1 bedeuten,
sowie deren Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in der R1 Methyl, R2 Wasserstoff oder Methyl, R3 und R4 Wasserstoff oder Chlor, besonders bevorzugt in 3- und 5-Position, Z Sauerstoff oder Schwefel, m die Ziffer 0 und η die Ziffer 1 bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(ID
809847/0435 /5
- 5 decarboxyliert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV,
mit Glyoxylsäure umsetzt, wobei in den allgemeinen Formeln II, III und IV die Substituenten und Indizes die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben.
a) Die Decarboxylierung der Verbindungen der Formel II wird zweckmäßig durch Erhitzen auf 100 bis 3000C durchgeführt, vorzugsweise auf 120 bis 2800C. Man kann entweder trocken erhitzen oder vorteilhaft eine hochsiedende, unter den Reaktionsbedingungen inerte Flüssigkeit verwenden, wie z.B. Äthylenglykol, Toluol, Xylol, Chinolin oder ein Gemisch aus Biphenyl und Diphenyloxid. Die Reaktion kann durch einen die Decarboxylierung katalysierenden Hilfsstoffs beschleunigt werden. Als Hilfsstoffe kamen z.B. in Frage Kupferpulver, Eiioharnstoffe oder Mercaptocarbonsäuren mit zweckmäßig 2 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise Mercaptoessigsäure. Das Molverhältnis kann dabei zwischen 0,1 zu 1 und 10 zu 1 Mercaptocarbonsäure zu 6-Carboxy-1,2,4-triazindion der Formel II liegen. Die Dauer der Decarboxylierung hängt von den speziellen Reaktionsbedingungen ab und
8098A7/0A35 /$
- 6 liegt zwischen 10 Minuten und 30 Stunden.
b) Die Wasserabspaltung wird zweckmäßig so vorgenommen, daß man eine Verbindung der Formel III unter Zusatz von mindestens äquivalenten Mengen basischer Stoffe wie Natriumhydroxid, Triäthylamin, Pyridin, Methylpyridin oder Natriumacetat, oder saurer Stoffe wie Acetanhydrid oder Polyphosphorsäure, bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, vorzugsweise zwischen 100 und 1300C, während 2 bis 8 Stunden erhitzt.
c) Zur Verseifung, Kondensation und Cyclisierung, zweckmäßig in einer Eintopf-Reaktion, wird eine Verbindung der Formel IV mit Glyoxylsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit einer mindestens äquivalenten Menge eines sauren Hilfsmittels wie Natriumacetat/ Acetanhydrid, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, bei Temperaturen zwischen 50 und 1800C, vorzugsweise zwischen 100 und 1500C, erhitzt. Dabei erfolgen nacheinander die oben genannten Reaktionen, ohne daß die Zwischenprodukte isoliert werden müssen.
Sofern in den so hergestellten TrLazindionen der Formel I Z Schwefel oder SuIfoxid und/oder m 0 oder 1 bedeutet, können diese Verbindungen mit stöchiometrischen Mengen von Wasserstoffperoxid oder einer Persäure wie Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, zweckmäßig bei Raumtemperatur, in die Sulfoxide übergeführt werden, bzw. mit einem Überschuß eines solchen Oxidationsmittels bei Reaktionstemperaturen von 50 1500C, vorzugsweise von 100 - 12O0C, in die entsprechenden SuIfony!verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können durch Zugabe von zweckmäßig einem Moläquivalent Alkali, Erdalkali oder Ammoniak in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Bevorzugt verwendet man dafür Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Calciumhydrid oder Ammoniak.
809847/043S . /7
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
R1S(O)
(V)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
,3
(VI)
in der Y Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
umsetzt, wobei in den Formeln V bis VII die Substituenten R
bis R und die Indizes m und η die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben, während Z1 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
Durch Oxidation einer entsprechenden Schwefelverbindung der allgemeinen Formel VII mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure wie Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure werden die entsprechenden SuIfoxid- oder Sulfonyl-Verbindungen hergestellt. Entsprechende Oxidationen können auch mit den Verbindungen der Formeln VIII, XI, XII oder II durchgeführt werden.
809847/0438
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden, z.B. mit Raney-Nickel oder mit Eisen nach Bechamp, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
,3
R1S(O)
(VIII)
umgesetzt. Diese wird mit einem Nitrit in Gegenwart einer Säure HX zu einem aromatischen Diazoniumsalz der allgemeinen Formel IX umgesetzt,
R1S(O)
(IX)
1 4
wobei in VIII und IX R bis R , Z, m und η die zur Formel I gegebenen Bedeutungen haben, während X ^ ein Säureanion, vorzugsweise Chlorid, Bromid, Sulfat, Tetrafluoroborat oder Tetrachlorozinkat, bedeutet.
Anstelle der freien Aniline der allgemeinen Formel VIII können auch ihre Salze mit Säuren HX in die Reaktion eingesetzt werden, wobei dem Säureanion X ® vorzugsweise die oben genannte Bedeutung zukommt.
Die Diazoniumsalze der allgemeinen Formel IX werden anschließend mit einer Verbindung der Formel Xj
CONHCOOR
(X)
worin R5 -CN oder -CONHCOOR6 und R6 Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
809847/0436
vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeutet/ umsetzt und das entstehende substituierte Phenylhydrazon der allgemeinen Formel XI1
R1S(O)
NH-N=C
/CONHCOOR1
(XI)
in der R bis R , Z, m, n, R und R die oben genannten Bedeutungen haben, mit Hilfe eines basischen Katalysators wie Natriumacetat in einem protischen Lösungsmittel wie Eisessig bei Siedetemperatur zu einem 1,2,4-Triazin-3,5-(2H,4H)-dion der allgemeinen Formel XII;
R1S(O)
(XII)
Λ A K £
in der R bis R , Z, m, n, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und dieses Dion der Formel XII durch Zugabe einer starken Säure wie Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur zu einer 6-Carboxyverbindung der allgemeinen Formel II in saurem Medium verseift.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden hergestellt, indem man ein substituiertes Hydrazin der allgemeinen Formel XIII,
.3
R1S(O)
·— N-NH.
(XIII)
7 14
in der R Wasserstoff bedeutet und R bis R , Z1 m und η die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Bromcyan umsetzt (XIII, R = CN), anschließend
809847/0435
7 >
mit Alkali verseift (XIII, R =*=-C-NH2) , und die entstandene Verbindung in Anwesenheit einer Säure wie Salzsäure mit Glyoxylsäure zu einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Die Verbindungen der Formel IV werden hergestellt, indem man ein substituiertes Hydrazin der allgemeinen FormelXIII(R = Wasserstoff) in saurer Lösung nacheinander mit Aceton und Kaliumcyanat umsetzt.
Zur Darstellung der Nitroverbindungen der allgemeinen Formel VII arbeitet man zweckmäßig in dipolar aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, unter Zusatz von basischen Verbindungen wie Acetaten, Carbonaten, Hydroxyden der Alkali- oder Erdalkalimetalle oder von tertiären Aminen wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin .
Die Reaktionsdauer liegt je nach den gegebenen Verhältnissen zwischen 5 Minuten und 5 Stunden.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 20 und 2000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die Reduktion der Nitroverbindungen VII zu den Anilinen VIII kann nach einem der vielen bekannten Verfahren durchgeführt werden, (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 11/1, S. 360 ff) .
Sie erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung z.B. mit Raney-Nickel oder mit Eisen nach Bechamp. Die Diazoniumsalze IX werden nach allgemein bekannten Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 10/3, S. 1 ff) durch Diazotierung der Aniline VIII hergestellt.
Die Umsetzung eines Diazoniumsalzes der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X erfolgt in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorteilhaft in einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser oder Eisessig oder Gemischen
/11
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davon, bei einer Temperatur zwischen 0 und 300C vorzugsweise zwischen 10 und 200C, bei einem pH-Wert zwischen 4und 12, vorzugsweise zwischen 4 und 8.
Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart von basischen Verbindungen wie Acetaten, Carbonaten, Hydroxyden der Alkali- oder Erdalkalimetalle oder von tertiären Aminen wie Pyridin oder Triäthylamin.
Die Reaktionsdauer liegt je nach den gegebenen Verhältnissen zwischen 1 Stunde und .22 Stunden. Die Isolierung der Verbindungen der Formel XI erfolgt in üblicher Weise durch Abfiltrieren des ausgefallenen Reaktionsproduktes, gegebenenfalls nach Zusatz von Wasser.
Die Cyclisierung des Phenylhydrazons der Formel XI erfolgt in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise in einem protischen Lösungsmittel, insbesondere Eisessig oder Wasser oder Gemischen davon, vorteilhaft in Gegenwart von basischen Verbindungen wie Acetaten, Carbonaten, Hydroxiden der Alkali- oder Erdalkalimetalle oder von tertiären Aminen wie Pyridin oder Triäthylamin. Die Cyclisierung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 80 und 16O0C, und besonders vorteilhaft bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittelgemisches durchgeführt, die Reaktionsdauer liegt zwischen 1 Stunde und 5 Stunden, vorzugsweise zwischen 2 und 4 Stunden. Das Dion der Formel XII wird in üblicher Weise nach Verdünnen mit Wasser durch Abfiltrieren isoliert.
Die Verseifung der Verbindungen der Formel XII erfolgt vorteilhaft in einer wäßrigen Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder in einer Mischung aus Schwefelsäure, Essigsäure und Wasser. Die Verseifung kann auch alkalisch mit Hydroxiden von Alkali- oder Erdalkalimetallen durchgeführt werden.
Die Hydrolyse wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 80 und 1600C, und besonders vorteilhaft bei der Siedetemperatur
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des verwendeten Gemisches durchgeführt. Die Reaktionsdauer liegt zwischen 1 Stunde und 3 Stunden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II kann dadurch vereinfacht werden, daß ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel XII, gegebenenfalls auch ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel XI gearbeitet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind neue Chemotherapeutica, insbes. Coccidiostatica. Weiterhin sind sie Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln.
Die Coccidiose verursacht in der Geflügelhaltung Mortalität und damit große wirtschaftliche Verluste. Deshalb sind prophylaktische und therapeutische Maßnahmen notwendig. Im Vordergrund steht die Prophylaxe, insbesondere die Verabreichung von Coccidiostatika im Futter, ""(fen Ausbruch einer Coccidiose verhindert. Daneben können diese Mittel auch therapeutisch bei einer bereits vorliegenden Coccidiose eingesetzt werden.
Ein Coccidiostatikum muß gute Wirksamkeit gegen verschiedene Coccidienarten in niedrigen Anwendungskonzentrationen, gute Verträglichkeit und eine daraus resultierende große therapeutische Breite aufweisen. Daneben sollten neue Coccidiostatika gegen bereits arzneiresistente Coccidienstämme wirksam sein.
Die Verbindungen der Formel I zeigen bereits in geringen Mengen einen ausgeprägten Effekt gegen verschiedene Erreger der Coccidiose beim Geflügel und anderen Tierspezies bei gleichzeitiger sehr guter Verträglichkeit. Darüberhinaus beeinflussen sie mehrfach-arzneimittel-resistente Erreger der Coccidiose.
Die Verbindungen der Formel I können grundsätzlich als solche in Substanz verabreicht werden, insbesondere im Trinkwasser. Bevorzugt ist ihre Verwendung in Mischung mit geeignetem Trägermaterial.
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Als Trägermaterial können die üblichen Futtermittelmischungen verwendet werden. Ein Wirkstoff der Formel I wird dabei dem
Futter in einer Konzentration von 0,5 - 300 ppm, vorzugsweise 1-50 ppm, zugemischt.
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Beispiel 1:
1-(4-(Methylthio)-phenoxy)-4-nitrobenzol der Formel VII
28,2 g (0,2 mol) 1-Fluor-4-nitrobenzol und 28 g (0,2 mol) h-(Methylthio)-phenol werden mit 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid 1,5 h unter Rückfluß gerührt.
Nach dem Abkühlen verden 300 ml Wasser zugerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt/ neutral gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, Fp. 58 - 59 C. Bei der Reaktion kann das 1-Fluor-4-nitrobenzol durch eine äquimolare Menge 1-Chlor-4-nitrobenzol ersetzt werden.
k-(h-(Methylthio)-phenoxy)-anilin der Formel VIII
52,2 g (0,2 mol) 1-(^-(MethylthioJ-plienoxyJ-^-nitrobenzol in 600 ml Methanol werden mit einer katalytischen Menge Raney-Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme vird der Katalysator abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingeengt.
Das verbleibende Öl wird heiß in 2n-HCl gelöst. Beim Abkühlen fällt das Hydrochlorid aus, das aus Wasser umkristallisiert werden kann, Fp. 183 - 18^0C.
k-(h-(Methylthio)-phenoxy)-phenyldiazonxumchlorid der Formel IX
Zu 10,7 g (0,0h mol) Jf-(4-(Methylthio)-phenoxy)-anilin in 100 ml Eisessig und 7»5 ml konzentrierter Salzsäure wird bei einer Innentemperatur von maximal 10 C eine Lösung von 2,8 g (0,04 mol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser
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zugetropft und noch 15 Minuten nachgerührt. Diese Diazoniumsalzlösung wird ohne Isolierung des Salzes weiter umgesetzt zu
U -(H-(Methylthio)-phenoxy)-phenylhydrazonomalonyldiurethan der Formel XI
Zu der unter c) dargestellten Diazoniumsalzlösung gibt man bei Raumtemperatur eine Mischung von 8 g Natriumacetat und 10g (0,04) Malonyldiurethan und läßt weiterrühren. Die langsam entstehende, gelbe Fällung wird nach drei Stunden mit Wasser verrührt, abgesaugt und neutral gewaschen, Fp. 195 - 197°C.
2-(h-(k-(Methylthiο)-phenoxy)-phenyl)-6-carboxy-i,2,'*-triazin-3 , 5-( 2H, ^H)-dion der Formel II
lh,6 g (0,03 mol) ^-(^-(Methylthio)-phenoxy)-phenylhydrazonomalonyldiurethan werden in 150 ml Eisessig mit 2,5 g Natriumacetat zwei Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Man läßt etwas abkühlen, gibt 15 ml 50#ige Schwefelsäure zu der Lösung und erhitzt weitere 2 Stunden zum Rückfluß. Anschließend wird mit Wasser verrührt, abgesaugt und neutral gewaschen, Fp. 190 - 193°C Zers..
2-(U-(4-(Methylthio)-phenoxy)-phenyl)-1,2,U-triazin-3,5-(2H,UH)-dion der Formel I
3.3 e (0»01 mol) 2-(4-Cf-Methylthio)-phenoxy)phenyl)-6-carboxy-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion und 3 g Thioharnstoff
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werden in 20 ml Diäthylenglykoldimethyläther 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt, verrührt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Der Rückstand wird aus Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert, Fp. 210 - 211°C.
2-(Zf-(4-Methylsulfinylphenoxy)-phenyl)-1 ,2,^-triazin-3,5-(2H,i»H)-dion der Formel I
0,615 g 2-(^-(4-(Methylthio)-phenoxy)-phenyl)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion werden in 20 ml Eisessig heiß gelöst. Bei
60°C gibt man 0,2 ml 35^iges Wasserstoffperoxid zu, läßt weiter abkühlen und rührt die Lösung noch eine Stunde bei Raumtemperatur.
Nach Zugabe von 30 ml Wasser wird abgesaugt und mit Wasser
gewaschen, Fp. 229 - 230°C.
2-(^-(4-Methylsulfonylphenoxy)-phenyl)-1,2,A-triazin-3,5-(2H,^H)-dion der Formel I
0.7 e 2-(4-(4-Methylsulfinylphenoxy)-phenyl)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion werden in 15 ml Eisessig mit 2,2 ml 35$igem Wasserstoffperoxid versetzt und 30 Minuten bei
100 - 110°C gerührt.
Man verrührt mit 15 ml Wasser, saugt ab und wäscht mit Wasser
nach, Fp. 188 - 19O°C.
Analog dem Verfahren aus Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
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Beispiel 2:
Aus 1-Chlor-4-nitrobenzol und 4-(Methylthio)-thiophenol: 1-(4-(Methylthio)-phenylthio)~4-nitrobenzol, Fp. 70 - 7O,5°C
Aus 1-(4-(Methylthio)-phenylthio)-4-nitrobenzol durch Reduktion mit Eisen nach Bechamp:
4-(4-(Methylthio)-phenylthio)-anilin, Fp. 96 - 97°C Hieraus entsteht durch Diazotierung das
4-(4-(Methylthiο)-phenylthiο)-phenyldiazoniumsalz.
Die Umsetzung des 4-(4-(Methylthio)-phenylthio)-phenyldiazoniumsalzes mit Malonyldiurethan ergibt: 4-(4-(Methylthio)-phenylthio)-phenylhydrazonomalonyldiurethan Fp. 185 - 186°C
Aus 4-(4-(Methylthio)-phenylthiο)-phenylhydrazonomalonyldiurethan durch Cyclisierung und Verseifung: 2-(4-(>+-(Methylthio)-phenylthio)-phenyl)-6-carboxy-1 ,2,4-triazin-3,5-(2H,4ll)-dion, Fp. 198 - 200°C Zers..
Aus 2-(4-(4-(Methylthio)-phenylthiο)-phenyl)-6-carboxy-1,2t4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion durch Decarboxylierung mit Thioglykolsäure:
2-(4-(4-(Methylthio)-phenylthio)-phenyl)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, Fp. 171* - 175°C
Beispiel 3:
Aus 1-Chlor-4-nitrobenzol und 3-Methyl-4-(methylthio)-phenol: 1 -(3-Methyl-4-(methylthio)-phenoxy)-4-nitrobenzol, Fp. 64 - 65°C
8098A7/0A35 /18
Aus 1-(3-Methyl-4-(methylthiο)-phenoxy)-4-nitrobenzol durch katalytische Hydrierung:
4-(3-Methy1-4-(methylthiο)-phenoxy)-anilin, als Hydrochlorid, Fp. 216 - 222°C.
Daraus durch Diazotierung das 4-(3-Methyl-4-(methylthiο)-phenoxy)-phenyldiazoniumsalζ.
Die Umsetzung dieses Diazoniurnsalzes mit Malonyldiurethan liefert:
4- ( 3-Methy1-4 - (methylthi ο ) -phenoxy ) -phenylhydrazonomalonyldiurethan, Fp. 190 - 192°C.
Aus 4-(3-Methyl-4-(methylthiο)-phenoxy)-phenylhydrazononialonyldiurethan durch Cyclisierung und Verseifung: 2-(4-(3-Methyl-4-(methylthiο)-phenoxy)-phenyl)-6-carboxy-1 ,2,4-triaziri-3,5-(2H,4H)-dion, Fp. 2θ6 - 207°C Zers..
Aus 2-(4-(3-Methyl-4-(methylthiο)-phenoxy)-phenyl)-6-carboxy-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion durch Decarboxylierung mit Thioglykolsäure:
2-(k-(3-Methy1-4-(methylthiο)-phenoxy)-phenyl)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, Fp. 145 - 148°C.
Beispiel 4:
Aus 1,2,3-Trichlor-5-nitrobenzol und 4-(Methylthio)-phenol: 1,3-Dichior-2-(4-(methylthio)-phenoxy)-5-nitrobenzol, Fp. 94 - 95°C.
Aus 1,3-Dichlor-2-(4-(methylthio)-phenoxy)-5-nitrobenzol durch katalytische Hydrierung:
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3,5-Dichlor-4-(U-(methylthiο)-phenoxy)-anilin, Fp. 119 - 12O°C.
Daraus durch Diazotierung das
3,5-Dichlor-U-(U-(methylthiο)-phenoxy)-phenyldiazonium-
Die Umsetzung dieses Diazoniumsalzes mit Malonyldiurethan ergibt:
3,5-Dichlor-U-(U-(methylthiο)-phenoxy)-phenylhydrazonomalonyldiurethan, Fp. 168 - 169 C.
Aus 3 » 5-Dichlor-U-(U- (methylthiο)-phenoxy )-phenylhydrazonomalonyldiurethan durch Cyclisierung: 2-(315-Dichlor- U-(k-(methylthi ο)-phenoxy)-phenyl)-6-((N-äthoxycarbonyl)-carbamoyl)-1,2,4-triazin-3,5-(2H, dion, Fp. 201 - 202°C
Aus diesem durch Verseifung mit 50^iger SchweTelsäure: 2» (3 ι 5-Dichlor-4-(*t- (me thy lthi ο ) -phenoxy) -phenyl)-6-carboxy-1 ,2,^-triazin-3,5-(2H1^H)-UiOn, Fp. 212 - 213°C Zers..
Aus 2- ( 3 » 5-Dichlor-^-('l- ( me thy 1 thi ο ) -phenoxy ) -phenyl )-6-carboxy-r1 , 2 , 4-triazin-3 , 5-( 2H, ^H)-dion durch Decarboxylierung mit Thioglykolsäure in Xylol:
2-(3,5-Dichlor-^-(f*-(methylthio)-phenoxy)-phenyl)-1 ,2,U-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, Fp. 160 - 162°C.
Aus 2-(3,5-Dichlor-4-(U-(methylthio)-phenoxy)-phenyl)-1 ,2,U-triazin-3,5-(2H,UH)-dion mit einer stöchiometrischen Menge Wasserstoffperoxid:
809847/0435 /20
2-(3, 5-Dichlor-4-(zt-methylsulfinylphenoxy)-phenyl)-1 ,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, Fp. 208 - 21O°C.
Aus 2-(3,5-Dichlor-4-(4-(methylthio)-phenoxy)-phenyl)-1 ,2,4-triazin-3,5-(2H,4h)-dion mit einem Überschuß an Wasserstoffperoxid :
2-(3,5-Dichlor-4-(4-methylsulfonylphenoxy)-phenyl)-1,2,4-triazin-3,5-(2Hf4n)-dion, Fp. 256°C
Beispiel 5s
Aus 1,2,3-Trichlor-5-nitrobenzol un1 4-(Methylthio)-thiophenol 1 , 3-Dichlor-2- (4- (niethylthio) -phenylthiο) -5-nitrobenzol, Fp. 135 - 139°C.
Aus 1,3-Dichlor-2-(k-(methylthiο)-phenylthiο)-5-nitrobenzol durch Reduktion mit Eisen nach Bechamp:
3,5-Dichlor-4-(k-(methylthiο)-phenylthiο)-anilin, Fp. 104 - 105°C.
Daraus durch Diazotierung das
3,5-Dichlor-4-(k-(methylthiο)-phenylthiο)-phenyldiazoniumsalz.
Die Umsetzung dieses Diazoniumsalzes mit Malonyldiurethan ergibt:
3,5-Dichlor-4-(4-(methylthio)-phenylthio)-phenylhydrazonomalonyldiurethan, Fp. 133 - 136°C.
809847/0435
Aus 3»5-Dichlor-U-(U-(methylthio)-phenylthio)- durch Cyclisierung und Verseifung:
2-(3,5-Dichlor-U-(U-(methylthiο)-phenylthio)-phenyl)-6-carboxy-1,2,U-triazin-3,5-(2H,Un)-dion, Fp. 167 - 169°C Zers.,
Aus 2-(3,5-Dichlor-U-(U-(methylthio)-phenylthio)-6-carboxy-1 ,2,U-triazin-3,5-(2H,Uh)-dion durch Decarboxylierung mit Thioglykolsäure:
2-(3,5-Dichlor-U-(U-(methylthiο)-phenylthio)-pfrnyl)-1, 2,U-triazin-3 , 5-(2H, UH)-dion, Fp, 1U1 - iU2°C.
Aus 2-(3,5-Dichlor-U-(U-(methylthio)-phenylthio)-phenyl)-1,2,U-triazin-3,5-(2H,UH)-dion mit einer stöchiometrischen Menge Wasserstoffperoxid:
2-(3,5-Dichlor-U-(U-methylsulfinyl-phenylsulfinyl)-phenyl)-1,2,U-triazin-3,5-(2H,UH)-dion, Fp. 195 - 197°C.
Aus 2-(3,5-Dichlor-U-(U-(methylthio)-phenylthio)-phenyl)-1,2,U-triazin-3,5-(2H,Uh)-dion mit überschüssigem Wasserstoffperoxid:
2-(3» 5-Dichlor-U-(U-methylsulfonyl-phenylsulfonyl)-phenyl)-1,2,U-triazin-3,5-(2H,UH)-dion, Fp. 2630C.
Beispiel 6:
Aus 1,J^-Trichlor-S-nitrobenzol und 3-Methyl-U-(methylthio)-phenol:
1,3-Dichlor-2-(3-methy1-U-(methylthio)-phenoxy)-5-nitrobenzol, Fp. 83 - 8U0C.
8098A7/0A35
Aus 1,3-Dichlor-2-(3-methyl-4-(methylthio)-phenoxy)-5-nitrobenzol durch Reduktion mit Eisen nach Bechamp: 3,5-Dichlor-4-(3-methy1-4-(methylthiο)-phenoxy)-anilin, Fp. 137 - 1380C.
Aus diesem Anilin entsteht durch Diazotierung:
3,5-Dichlor-4-(3-methy1-4-(methylthiο)-phenoxy)-phenyldiazoniumchlorid.
Aus 3» 5-Dichlor-4-(3-methy1-4-(methylthiο)-phenoxy)-phenyldiazoniumchlorid und Malonyldiurethan:
3,5-Dichlor-4-(3-methy1-4-(methylthiο)-phenoxy)-phenylhydrazonomalonyldiurethan, Fp. 183 C Zers..
Aus 3> 5-Dichlor»4-(3-methy1-4-(methylthiο)-phenoxy)-phenylhydrazonomalonyldiurethan durch Cyclisierung und Verseifung: 2-(3,5-Dichlor-4-(3-methyl-4-(methylthiο)-phenoxy)-phenyl)-6-carboxy-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dinn, Fp. 222°C, Zers..
Aus 2-(3,5-Dichlor-4-(3-methyl-4-(methylthiο)-phenoxy)-phenyl)-6-carboxy-i,2,4-triazin-3,5-(2H,4h)-dion durch Decarboxylierung mit Thioglykolsäure:
2-(3,5-Dichlor-4-(3-methyl-4-(methylthiο)-phenoxy)-phenyl)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, Fp. 69 - 71°C.
Beispiel 7'
Aus 4-Methylthio-anilin-hydrochlorid erhält man durch Diazotierung das
^-Methylthio-phenyldiazoniumchlorid,
809847/0U5
Aus ^-Methylthio-phenyldiazoniumchlorid erhält man durch Umsetzung mit Malonyldiurethan:
4-Methylthio-phenylhydrazonotnalonyldiurethan, Fp. 189 C.
Aus ^-Methylthio-phenylhydrazonomalonyldiurethan durch Cyclisierung und Verseifung:
2-(4-(Methylthio)-phenyl)-6-carboxy-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4ll)-dion, Fp. 221°C Zers.
Aus 2-(i*-(Methylthio)-phenyl)-6-carboxy-1 , 2 ,^-triazin-3, 5-(2H,4H)-dion durch Decarboxylierung mit Thioharnstoff in Diäthylenglykoldimethylather:
2-(4-(Methylthio)-phenyl)-1 , 2 , ^-triazin-3 , 5- (2H, 4ll) -dion, Fp. 2^5 - 2k6°C.
Beispiel 8:
Aus 1,2,3-Trichlor-5-nitrobenzol und Methylmercaptan:
1 ,3-Dichlor-2-(inethylthio)-5-nitrobenzol, Fp. 66 - 68°C.
Aus 1,3-Dichlor-2-(methylthio)-5-nitrobenzol durch Reduktion mit Eisen nach Bechamp:
3,5-Dichlor-4-(methylthio)-anilin, Fp. 122 - 126°C.
Hieraus durch Diazotierung das
3,5-Dichlor-^-(methylthio)-phenyldiazoniumsalz.
Aus dem 3»5-Dichlor-4-(methylthio)-phenyldiazoniumsalz entsteht durch Umsetzung mit Malonyldiurethan:
3,5-Dichlor-4-(methylthio)-phenylhydrazonomalonyldiurethan,
Fp. 177 - 178°C. 809847/0435 /24
Aus 3» 5-Dichlor-^-(rnethylthio)-phenylhydrazononialonyldiurethan durch Cyclisierung und Verseifung:
2-(3,5-Dichlor-^-(raethylthio)-phenyi)-6-carboxy-1,2,4-triazin- -dion, Fp. 2hO°C Zers..
Aus 2-(3,5-Dichlor-i»-(methylthio)-phenyl)-6-carboxy-1 ,2,4-triazin-3»5-(2H,^H)-dion durch Decarboxylierung mit Thioglykolsäure :
2-(3,5-Dichlor-4-(methylthio)-phenyl)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,i*H)-dion, Fp. 179 - 18O°C.
8098A7/0A35

Claims (5)

  1. SUBSTITUIERTE 2-PHENYL-1,2,4-TRIAZIN-3,5-(2H,4H)-DIONE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE COCCIDIOSTATISCHE MITTEL
    Patentansprüche;
    Substituierte 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione der allgemeinen Formel I,
    (D
    in der R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,
    R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen, Z Sauerstoff, Schwefel die Sulfoxidgruppe ^S=O oder die SuIfon-
    gruppe ^Sζ° , m die Ziffern 0, 1 oder 2 und η 0 oder 1 bedeuten,
    sowie deren Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze.
    809847/0435 "
    HOE 77/F
  2. 2. Verbindungen der Formel I, in der R Methyl, R2 Wasserstoff
    3 4
    oder Methyl, R und R Wasserstoff oder Chlor, besonders bevorzugt in 3- und 5-Position, Z Sauerstoff oder Schwefel, m die Ziffer 0 und η die Ziffer 1 bedeuten.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    .3
    R1S(O)
    decarboxyliert, oder
    COOH
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    ,3
    COOH
    (III)
    mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt, oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    R1S(O)
    (IV)
    mit Glyoxylsäure umsetzt, wobei in den allgemeinen Formeln II, III und IV die Substituenten und Indizes die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben.
    809847/QUS /3
    3 HOE 77/F -\Ok
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1, in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Träger und/oder Konstituens.
  5. 5. Verwendung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen.
    809847/0435 /4
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