DE2317142A1 - In 6-stellung substituierte 2,4diaminochinazoline - Google Patents

Description

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Beschreibung zu der Patenteirmieldung

Parke, - Davis & Company Detroit, Michigan U.S.A.

betreffend In 6-Stellung substituierte 2,4-Diaminochinazoline

Die Erfindung "betrifft neue Chinazolinverbindungen und "besonders neue 2,4-Diamino-6-sub3tituierte (und gegebenenfalls 5,6-disubstituierte) Chinazolinverbindungen, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in form der freien Base dargestellt werden durch die Formel

Ar-Y

in der Y ein Schwefelatom (S), eine SuIfinylgruppe (SO) oder eine Sulfonylgrupp© (30_?), Z ein Wasserstoff-oder Chloratom oder eine Methylgruppo und Ar eine Phenyl-, Biphenyl-,

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Naphthyl-, Monohalogennaphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel . .

in der R ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe und q .1, 2, 3, 4 oder 5 ist, oder eine Gruppe der Formel

in der R¹ eine Trifluorinethyl-, Hydroxyl-, Acetamido— oder Dimethylaminogruppe ist, bedeutet. Wenn R eine niedere Alkylgruppe ist /ist es vorzugsweise eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen. Wenn R eine niedere Alkoxygruppe ist, 13t es vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit nicht mehr al8 4 Kohlenstoffatomen. Wenn q größer ist als 1 , können die einzelnen Gruppen R gleich oder verschieden sein.

Erfindungsgemäß können die Thioäther (Sulfide), d.h. die Verbindungen der .oben angegebenen allgemeinen Formel', -in denen Y ein· Sfihwefelatoübedeutet und ihre Salze hergestellt werden durch Umsetzung eines o-Aminobenzonitrils der Formel

Ar

NH

mit einem Cyanamid (H₂B-GN), Dicyandiamid (H₂N-C-NH-CN), einem Salz eines Halogenformamidins . (HN=C-NH₂.HX¹), Guanidin

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NH

(H₉N-C-NH₉) oder einem Salz von Guanidin, wobei Z und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, X ein Chlor- oder Bromatom und X¹ ein Äquivalent eines Anions ist. Wenn Gyanamid oder Dicyandiamid als Reaktionspartner verwendet wird, ist es vorzuziehen, mindestens ein Äquivalent einer starken Säure, wie Salzsäure, zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen. Einige Beispiele für geeignete Lösungsmittel für das Reaktionsgernisch sind tertiäre Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N~Dimethylacetamid und N-Meth.yl-2-pyrrolidinon, Äther wie Bis(2-methoxyäthyl)äther, 2-Äthoxyäthanol, 2-Butoxyäthanol und Diphenyläther und deren Gemische. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Bis(2-methoxyäthyl)äther. Es ist auch möglich, das Verfahren in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchzuführen. Die Reaktionsteilnehmer können in ungefähr äquimolaren Mengen verwendet werden, obwohl ein Überschuß von Cyanamid, Dicyandiamid, dem Halogenformamidinsalz, Guanidin oder dem Guanidinsalz bevorzugt ist. Die Reaktionszeit und -temperatur sind nicht besonders kritisch. Im allgemeinen wird eine Temperatur zwischen ungefähr 100 und 200⁰C oder die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und eine Reaktionszeit von 5 min bis 24 h angewandt. Die längeren Reaktionszeiten werden bei den niedrigeren Temperaturen angewandt.. Bevorzugte Bedingungen sind 15 min bis 2 h bei 140 bis 16O°G. Das Produkt wird als freie Base oder als Säureadditionssalz nach entsprechender Einstellung des pH-Wertes, soweit nötig, isoliert.

Die für das oben angegebene Verfahren benötigten Ausgangs sub stanz en werden nach einer Anzahl von Verfahren hergestellt, wie im einzelnen später beschrieben wird. Zum Beispiel wird ein Arylthiol der Formel

Ar-SH .

umgesetzt mit einem o~Nitrobenzonitril der Formel

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in Gegenwart einer Base -and der entstehende Thioäther der Formel . .. ■

Ar-S

wird mit Zinn-II-chlorid in saurem Medium reduziert und das Produkt alkalisch gemacht, um das o—Amino"benzonitril, das als Ausgangsmaterial "bei dem oben angegebenen Verfahren verwendet -wird, herzustellen. In den oben angegebenen Formeln besitzen Z und Ar die oben angegebene Bedeutung.

Die erfindungsgemäßen Sulfoxide und Sulfone, d.h. die Verbindungen der Formel

Ar-S(O)

und deren Salze können ebenfalls erfindungsgemäß hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

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Ar-S(0)_m

oder einem Salz davon mit einem Oxidationsmittel, wobei Z und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, m 0 oder 1, η 1 oder und η größer als m ist. Wenn m = 0,ist die Verbindung ein Thioäther-(Sulfid). Wenn m oder η = 1, ist die Verbindung ein SuIfoxid. V7enn η = 2, ist die Verbindung ein SuIfon. Einige Beispiele für Oxidationsmittel, die zur Umwandlung der Shioäther in die Sulfoxide geeignet sind, sind der Bromkomplex von 1,4-Diazabioyclo(2,2,2)octan der Formel

.2Br₂ ,

der Bromkonplex von Chinolin, Wasserstoffperoxid in einer niederen Alkansäura wie Essigsäure, Pereasigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, Salpetersäure, Benzoylperoxid, Cumolhydroperoxid und Chromsäure in Pyridin. Einige Beispiele für Oxidationsmittel, die zur Umwandlung der Thioäther oder Sulfoxide in die Sulfone geeignet sind, sind Wasserstoffperoxid in einer niederen Alkansäure wie Essigsäure, Kaliumdiohromat, Kaliumpermanganat, Natriumhypochlorit, Peressigsäure, Perbenzoesäure und Monoperphthalsäure. Bei der Heroteilung eines Sulfoxide ist ein bevorzugtes Oxidationsmittel der Bromkomplex von 1,4~Diazabicyolo(2,2,2)octan oder 30/&ige3 v/asserstoffperoxid in Eisessig bei Anwendung einer kurzen Reaktionszeit. Bei der Herstellung-eines Sulfons ist ein bevorzugtes Oxidationsmittel 30$iges Wasserstoffperoxid in

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Eisessig "bei einer langen Reaktionszeit. Bei den bevorzugten" Oxidationsmitteln sind die "bevorzugten Lösungsmittel niedere Alkansäuren oder niedere wässrige Alkansäuren, besonders Essigsäure. Andere nicht.reagierende Lösungsmittel sind eben- falls geeignet. Um eine zufriedenstellende Ausbeute zu erreichen, wird das Oxidationsmittel in. einer Menge verwendet, die mindestens ungefähr der berechneten Menge entspricht. Bei der Oxidation eines Thioäthers zu einem SuIfoxid wird eine halbmolare Menge des Bromkomplexes von 1,4-Diazabicyclo(2,2,2)-octan oder mindestens eine äquimolare Menge Wasserstoffperoxid empfohlen. Bei der Oxidation eines Thioäthers oder Sulfoxide zu einem Sulfon ist ein mäßiger oder großer Überschuß von ■Wasserstoffperoxid bevorzugt* Die Reaktionszeit und -temperatur hängen von dem speziellen Oxidationsmittel und der Art der Ausgangssubs.tanzen und des Endproduktes ab« In den meisten Fällen wird eine Temperatur von ungefähr 0 bis 50⁰C und eine Reaktionszeit von 30 min bis 72 h angewandt. Bei der Umwandlung eines .Thioäthers zu einem Sulfoxid unter Verwehdung des Bromkomplexes von 1,4-Diazabicyclo(2,2,2)octan, sind bevorzugte Bedingungen Raumtemperatur und Reaktionszeiten von 16 bis 24 h. Bei der Umwandlung eines Thioäthers zu einem Sulfoxid unter Verwendung von "3Obigem Wasserstoffperoxid in Essigsäure sind bevorzugte Reaktionsbedingungen Raumtemperatur für 4 h- oder weniger in den meisten Fällen und oft 1 h oder weniger. Tn außergewöhnlichen Fällen, wie bei hochsubstituierten Molekülen, können längere Reaktionszeiten günstig sein» Bei der Umwandlung eines Thioäthers oder eines Sulfoxide zu einem Sülfon unter Verwendung von 30$igem Wasserstoffperoxid in Essigsäure sind bevorzugte Reaktionsbedingungen Raumtemperatur für eine Zeitdauer wesentlich über 4 Ja₁ a_oB«, 16 bis 36 h. In allen Fällen, wird das Produkt als freie Base oder als Säureadditionssalz soweit notwendig nach Einstellung des pH-Wertes-isoliert.

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Die erfindungsgemaßen freien Basen (einschließlich der ^rfhioäther, der Sulfoxide und der Sulfone) bilden Säureadditionssalze mit irgendeiner von vielen organischen und anorganischen Säuren. Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze werden gebildet mit Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Milchsäure, Glueonsäure und Pamoasäure. Unter üblichen Bedingungen bilden die erfindungsgemäßen freien Basen mit einem Äquivalent der Säure Salze, außer wenn R' eine Dimethylaminogruppe. ist, werden Salze entweder mit ein oder zwei Äquivalenten Säure gebildet. Die freien Basen und ihre Salze sind durch Einstellung des pH-Wertes ineinander umwandelbar. Die freien Basen werden hergestellt durch Alkalischmachen . und die Säureadditionssalze durch Ansäuern. Sie unterscheiden sich in den Löslichkeitseigenschaften, sind aber im allgemeinen sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl in wasserfreier Form als auch solvatisiert z.B. hydratisiert vorliegen. Im allgemeinen sind die hydratisiert en Formen und die mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln solvatisierten Formen den wasserfreien oder nicht solvatisierten Formen für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue- chemische Substanzen, die als Chemotherapeutika und Antiparasitika geeignet sind. Sie besitzen eine Anticialariaaktivität und antibakterielle Aktivität. Ihre Aktivität als Antimalariamittel kann nach verschiedenen Standardversuchen gezeigt werden. Zum Beispiel wird Mäusen eine intraperitoneale Injektion von 0,5 cm einer 1:100 Verdünnung von heparinisiertem Herzblut

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mit einem Minimum von 90$ mit Parasiten verseuchten Zellen verabreicht, das von der Spendermaus entnommen worden ist, die eine Woche vorher mit einem normalen arzneimittelempfindlichen Stamm von Plasmodium berghei infiziert worden ist. Es wird eine gleichmäßige Erkrankung erzeugt, die für-100$ der nicht behandelten Tiere innerhalb von 6 bis 8 Tagen,tödlich ist. Eine einzelne Dosis einer zu untersuchenden "Verbindung in Öl suspendiert wird subkutan 72 h nach der Infektion verabreicht. Zu dieser Zeit hat sich die Krankheit mit einem TO bis 15$igen Parasitenbefall gut ausgebildet. Die Tiere, die eine Beobachtungszeit von 60 Tagen überleben, werden als geheilt angesehen. Man erhielt für einige representative bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen die folgenden Werte. 2,4~Diamino-6~(2-naphthylthio) chinazolin erhöhte die mittlere Überlebens zeit bei Dosen von 5 mg/kg und bei 10 mg/kg und heilte alle infizierten Tiere bei Dosen von 20, 40,80, 160, 320 und 640 mg/kg _r wobei alle angegebenen Dosen einzelne subkutane Dosen sind» 2,4-Dimanio~6-(2-naphthylsulfinyl)chiriazolin heilte 2 von 5 Tieren bei einer Dosis von 5 mg/kg, 9 von 10 Tieren bei 10 mg/kg und alle Tiere bei 20, 40, 80_r 160, 320 und 640 mg/kg, 2,4-Diamino-5~(2-naphthylsulfonyl)chinazolin heilte 6 von 10 Tieren bei 5 mg/kg und alle Tiere bei 10, 20, 40, 80, 160, 320 und 640 mg/kg. Die Antimalariaaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch gezeigt durch orale Verabreichung in der Wahrung oder mit der Magensonde an Mäuse, die mit einem arzneimittelempfindlichsn Stamm von Plasmodium bex-ghei oder einem Stamm von Plasmodium berghei, der entweder gegenüber Ghloi&hin, SuIfonan oder Triazinen resistent war. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr wirksam bei dieser Untersuchung und in den meisten Pällen erwiesen sie sich als wesentlich mehr als 100 mal so wirksam wie die Vergleichsverbindimg Chinin gegen die arzneimittel empfindlichen Stäxmme. ■"-.-'

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Eine hohe Antimalariaaktivität wurde auch gezeigt durch subkutane Verabreichung an Küken, die mit einem normalen arzneimittelempfindlichen Stamm von Plasmodium gallinaceura infiziert waren und durch orale Verabreichung an Aotusaffen, die entweder mit chlofochinempfindlichen oder chlorochin— resistenten Stämmen von Plasmodium falciparum infiziert worden waren. Bei den Aotusaffen wurden gute Ergebnisse beobachtet bei Verabreichung einer der oben erwähnten 2-Naphthylνerbindungen oder von 2,4-Diamino-6-^Xp-chlorphenyl)thio7chinazolin in einer oralen Dosis von ungefähr 1 bis 5 mg/kg pro Tag 7 Tage laiig. In einigen Fällen wurden gute Ergebnisse bei Aotusaffen bei niedrigeren Dosen beobachtet.

Die Antimalariaaktivität wird erhöht und die Möglichkeit, resistente Stämme zu entwickeln, herabgesetzt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Sulfonen oder mit Sulfonamiden wie Sulfadiazin oder Sulfalen verabreicht werden.

Antibakterielle Aktivitäten können quantitativ in Standard-in- ν itro-Untersuchungen gemessen werden. 2,4-Diamino-6-(phenylthio)chinazolin und 2,4-Diamino-6-^Tp-fluorphenyl)-thio/chinazolin in Konzentrationen von weniger als 0,25/Ug/cm hemmen das Wachstum von Stämmen von Streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Sscherichia coli und Shigella sonnei. Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen vergleichbare antibakterielle Aktivitäten in der gleichen oder etwas höheren Konzentration. Die antibakterielle Aktivität der Chinazolinverrbindungen wird potenziert bzw. verstärkt durch gemeinsame Ver-Sulfonamiden wie W-SuIfanilyl-i-äthylcytcsin, Sulfadiazin und Sulfane et ho xasi öl und mit Sulfonen wie 4,4'-Diaminodiphenylsulfon.

Die ilirfindung wird durch die folgenden Beispiels nüher Jhrtert. 309842M190 ^abreiohung mit

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Beispiel 1

Ein Gemisch, von 4,5 g 2-Amino-5-^Tp-ohlorphenyl)thio/'--benzonitril, 2,2 g Chlorformamidinhydrochlorid imd 10,5 cm-¹*., trockenem Bis(2-möth.oxyäthyl)ätiier wurde auf 145°0 erhitzt. Es trat eine heftige Chlorwasserstoffentwicklung ein, wobei eine klare Lösung entstand, die sich schnell verfestigte. Das Gemisch vnirde 1 h. auf 145°0 gehalten, abgekühlt und mit Äther verdünnt. Das unlösliche Produkt wurde gesammelt,, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es besaß einen Schmelzpunkt von 240 bis 242, 5°G nach Umkristallisieren aus 80$igem Äthanol, enthaltend überschüssigen Ammoniak, und aus -"wäßrigem Dimethylformamid, enthaltend Triethylamin. Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist hy&ratisiertes 2_t4~Diamino-6~^Ip-ciilorphenyi)-thio/chinazolin. Eine Lösung von 302 mg (wasserfrei© Basis) dieser freien Base und 276 mg Salicylsäure in 30 cm heißem Methanol wurde auf 20 cm eingeengt und gekühlt. Das unlösliche Salz mit einem !formelgewicht Salicylsäure wurde auf einem Filter gesammelt; Fp 224-225°G.

Beispiel 2 .

Ein Gemisch von 2,1 g 2-Amino-5-₍/T3_>4-dichlorphenyl}thio7-

3 benzonitril und 0,9 g Chlorformamidinhydrochorid in 2,5 cm Bis(2-methoxyäthyl)äther wurde auf 140°G erhitzt. Es trat, eine heftige Cnlorwasserstoffentwicklung ein, wobei eine klare Lösung entstand, aus der ein neuer Feststoff schnell auszufallen begann. Das Gemisch wurde 1h auf 140⁰C gehalten, gekühlt und in Äther suspendiert. Der Feststoff wurde gesammelt, getrocknet und aus 80?&Lgem Äthanol, enthaltend überschüssigen Ammoniak umkristallisiert. Man erhielt 2,A-Diamino-6-₍/T3,4~ dichlorphenyl)thio7ohinazolin; Fp 236-238⁰G nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol (Solvat mit Äthanol).

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Beispiel 3

Ein Gemisch von 5,4 g 2~Mino-5-^Tp~bromphenyl)thio7-benzonitril und 2,3 g Chlorformamidinhydrochlorid in 7 cm⁵ Bis(2-methoxyäthyl)äther wurde auf 15O⁰O erhitzt. Es trat eine heftige Chlorwasserstoffentwicklung ein, wobei eine klare Lösung entstand, aus der sich ein neuer Feststoff abzuscheiden begann. Das Gemisch wurde 1 h auf 150⁰O gehalten, abgekühlt und der kristalline feststoff in Äther suspendiert, gesammelt und getrocknet. Dieses Produkt wurde aus ÖO^igem wäßrigen Äthanol, enthaltend überschüssigen Ammoniak, umkristallisiert..Der gelbe Feststoff wurde umkristallisiert aus Dimethylformamid-Athylacetat und dann erneut aus Eisessig mit verdünntem Natriumhydroxid ausgefällt. Man erhielt auf diese Weise 2.,4-Diamino-6-₍/Tp-bromphenyl)thio7chinazolin; Pp 231-234⁰C mit vorherigem Erweichen(Produkt als Hydrat erhalten).

• I

Beispiel 4

Ein "Gemisch von 4,0 g 2-Amino-5-_i/Tpⁱ-tert,-butylphenyl)thio7-benzonitril und 1,8 g Chlorformamidinhydrochlorid in 6 cm Bis(2-methoxyäthyl)äther wurde 1V2 h auf 14O⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Äther verdünnt und der Feststoff gesammelt und getrocknet. Das rohe Produkt wurde aus 95i£igem Äthanol, enthaltend überschüssigen Ammoniak, umkristallisiert. Der Feststoff wurde in heißem Dimethylformamid suspendiert und Triäthylamin zugetropft, bis sich eine homogene Lösung bildete. Die Lösung wurde langsam in kaltes V/asser gegossen und der Feststoff gesammelt und getrocknet. Er wurde erneut aus Eisessig/verdünntem Natriumhydroxid umgefällt, gesammelt, getrocknet und in heißem Benzol suspendiert. Der unlösliche Anteil wurde ein weiteres Mal aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 2,4-Diamino-6-^Tp-tert-butyl phenyl )-thio7ohinai;olin (Solvat mit Äthanol); Fp 221-223°C.

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Beispiel 5

"Ein Gemisch von 4,9 g 2~Amino-5-/Tpentachlorphenyl)thipJ^:7-benzonitril -and 2,4 g Chlorformamidinhydroohlorid in 8 cm^ Bis(2-methoxyäthyl)äther wurde 1 häuf 150⁰C erhitzt, abgekühlt und mit Äther verdünnt. Der Peststoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und in heißem Dimethylformamid, enthaltend überschüssiges Triathylamin, gelöst» Die Lösung wurde langsam in kaltes Wasser gegossen. Das unlösliche Produkt war , 2,4-Diamino-6-^/"rpentachlorphenyl)thio7chinazolin; Fp 283-286°C nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid und Athylacetat/ Toluol und Digerieren . in heißem Äthylaoetat (man erhielt das Produkt als Solvat mit Äthylacetat).

Beispiel 6

Ein Gemisch von 6,1 g 2-Amln.o-5-/T2, 5-dicnlorphenyl)thio7-

benzonitril und 2,6 g Ohlorformamidinhydrochlorid in 10 cm Bis(2-methoxyäthyl)äther vmrde 1 h auf 15O⁰G erhitzt und abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Athylacetat gewaschen, getrocknet und in heißem Dimethylformamid, enthaltend überschüssiges Triethylamin, gelöst- Die Lösung wurde in eine 0,1 η Natriumhydroxidlösung gegossen_? wobei ein blaß-gelber Feststoff entstand, der gesammelt und getrocknet -wurde.. Man erhielt 2,4-Diamino-6-/T2,5-dichlorphenyl)thio/chinazolih; Fp 250-253°C nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol und aus Äthylacetat.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 5,0 g 2-Amino-5-_i/Tp-methoxyphenyl)thio7-benzonitril, TO cm trockenem Bis(2-methoxyäthyl)äther und 2,36g Chlorformamidirihydrochlorid wurde T h gerührt und auf 15O⁰C erhitzt, abgekühlt und mit Äther verdünnte Der Feststoff wurde

gesammelt und in einem Gemisch von 250 cm' Athylacetat und

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20 cm 2 η Natriumhydroxid gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle "behandelt, filtriert und zur Trockene eingeengt. Man erhielt 2,4-Diamino-6-/Tp-methoxyphenyl)thio/chianzolin; Fp 229-230⁰C nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid und aus Äthanol.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 13,5 g 2-Amino-5-/Tp-fluorphenyl)thio7-benzonitril und 6,7 g Chlorformamidinhydrochlorid in 25 cm trockenem Bis(2-methoxyäthyl)äther wurde 1 ti gerührt und auf 150⁰G erhitzt, abgekühlt und mit Äthylacetat verdünnt. Das unlösliche Produkt wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. j?p 247~249°C nach Umkristallisieren aus -wäßrigem Äthanol, enthaltend überschüssige Base^ aus Dimethylformamid/ Äthylacetat-und aus wäßrigem Äthanol. Das Produkt war 2,4-Diamino-o-^Tp-f luorphenyl )thio7chinazolin.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 6,0 g 2-Amino-5-₍/T5-chlor-o-tolyl)thio7-benzonitril und 2,76 g Chlorformamidinhydrochlorid in 11 cm trockenem Bis(2-methoxyäthyl)äther wurde 1 h gerührt und auf 145° Ms 150⁰O erhitzt, abgekühlt und mit Äthylacetat verdünnt, Das unlösliche Produkt wurde gesammelt, in 9Q$igem Äthanol, enthaltend überschüssigen Ammoniak, gelöst und die Lösung mit . Aktivkohle behandelt und filtriert. Das ^iltrat wurde abgekühlt und das unlösliche Produkt gesammelt. Es war 2,4-Diamino— -O-toIyI)thio7chinazolin (Solvat mit Äthanol);

Fp 229-231,5⁰G nach Umkristallisieren aus -wäßrigem Äthanol.

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Beispiel 10

Ein Gemisch von 7,2 g 2-Amino-5-^Tm-tolyl)thio7benzonitril

3 ' und 3j6 g Chlorformainidinhydroehlorid in 15 cm trockenem Bis(2-methoxyäthyl)äther wurde 1 h gerührt und auf 150⁰G erhitzt, abgekühlt und mit Äthylacetat verdünnte Das" unlösliche Produkt wurde gesammelt_? getrocknet und aus ,"Wäßrigem Äthanol, enthaltend überschüssigen Ammoniak, nach Abfiltrieren der unlöslichen Verunreinigungen umkristallisiert. Das Produkt war 2,4-Mamino~6-(m-tolylthio)chinazolin; Fp 217-219⁰O nach weiterem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol und aus Äthanol.

Beispiel 11

Nach dem allgemeinen Verfahren der oben angegebenen Beispiele erhielt man die folgenden weiteren Produkte,. In jedem Falle 'wurde das angegebene Ausgangsmaterial umgesetzt mit Ohlorformamidinhydrochlorid in Bis(2-methoxyäthyl)äther und das Produkt in Form der freien Base isoliert nach Behandlung mit einer Base oder Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel oder einem - wäßrigen organischen Lösungsmittel, enthaltend eine Base (üblicherweise Ammoniak , wahlweise Natriumhydroxid oder eine andere Base).

Aus 2-Amino-5-(o-tolylthio)benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino-6-(o~tolylthio)chinazolin; Fp 220-222⁰C.

Aus 2-Amino-5-(p-tolylthio)benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino-6-(p-tolylthio)chinazolin; Fp 250-252⁰C.

Aus 2-Amino-5-(phenylthio)benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino-6-(phenylthio)chinazolin; Fp 189-191⁰C.

Aus 6-Amino-3~ZT3,4-dichlorphenyl)thio7-o~tolunitril war das .Produkt 2., 4-Diainino-6~/T3,4-diohlorphenyl )thio7-5-methylohinazolin·; «"p 247-249°C. Das Hydroohloridsalz, Fp 307-309⁰C., i erhielt man durch Umsetzung der freien Base mit Chlorwasserstoff.

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Aus 2-Am.ino-5-^l4-brom-m-tolyl)thio7benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino-6-_J/l4-brom-m-tοIyI )thio7chinazolin (Solvat mit Äthanol; Fp 230-232⁰C.

Aus 2-Ämino-5-/TiQ-chlorphenyl)th.io7'benzonitril war das Produkt 2^-Biamino-ö-^Tm-chlorphenyl)thio7chinazolin; Ip 209-211⁰C.

Aus 2-Amino-5-_i/Io-ohlcrphenyl)thio7'benzonitril war das Produkt 2,4—Diamino—6-_//ro~chlorphenyl)thio7ohinazolin; Fp 246,5-248,5⁰C.

Aus 2-AmInO-S-^ZToC,oC,°C-trifluor-m-tolyl)thio7ben2;onitril war- das Produkt 2,4-Dianiino-6~^'(«^:,⁰t-,⁰^'trifluor-^n-tolyl)thio7-ohiüazolin; I¹P 229-230,5°C.

Aus 2-Amino-5-(3-biphenylylthio)benzonitril war das Produkt 2,4-rDiamino-6-(3-T3iph.enylylthio)ohinazolin (Bolvat mit Äthanol und V/asser); Pp 181-183°C_V

Aus 2—Amino-5-/Tni-methoxyphenyl)thio7t>enzonitril war das Produkt 2~, 4-Biamino-6-^Im-methoxyph.enyl)thio/ohinazolin; Ip 207-209,5°C.

Aus 2-AmInO-S-^ /j>~ (dimethylamino) phenyl7thio/benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino-6-_j/""_i/p-(dimethylarBino)phenyl7tiiio7-chinazolin (Solvat mit N, N-Dimet hyl formamid'); Pp 267-269⁰C.

Aus 2-Amino-5-/Ip-hydroxyphenyl)thio7'benzonitril war das Produkt p-_i/X2,4-Diamino-6-ohinazolinyl)thio7phenol (hydratisiert); Pp 300-302⁰C.

Aus 4^l-/T4-Amino-3-oyanophenyl)thio7-aoetanilid war das Produkt 4^f -/J2,4-Diamino-6-chinazolinyl Hhio/acetanilid (hydratisisrtes G-emisch der freien Base und des Hydro Chlorids); Pp > 310⁰C. In diesem Falle war ein Teil des Hydro chi oridsalzes durch Behandlung mit Ammoniak nicht in die freie Base umgewandelt worden.

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Aus 2-Amino-5-₍/l2,3, 5, o-tetraflnorphenylJ-bMo/benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino-6~/j2,3,5,6-tetrafluörphenyl)thio7-ehinazolin (hydratisiert); Fp 250-252⁰O=

Aus 2-Mino~5-^l2-biphenylyl)thio7benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino-6-(2-M9ph.enylylthio)ehinazolin; Fp 266-268⁰O. . '

Aus 2-Amino-5-^T3, 5~dichlorphenyl)thioj7benzonitril war das Produkt 2,A-Diamino-ö-^T^,5~dichlorphenyl)thio/ohinazolin (Solvat mit Ätiiylacetat); Fp 223-225°C unter vorherigem Erweichen bei 221⁰O. ■■-'._-

Aus 2-Amino-5-(.4-l)iphenylylthio)benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino—6-(4-"biphenylylthio)chinazolin (hydratisiert); Fp 231-233⁰C.

Aus 2-Amino-5-(2-naphthylthio)'benzonitril war das Produkt 2,4-l)iamino-6- (2-naphthylthio)chinazolin; Fp 226-228⁰C.

Aus 2-Amino~5-('l-naphthylthio).'benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino-6-(i-naphthylthia)ohinazolin; Fp 243-247°C.

Aus 6-Ainino-3-(2-naphthylthio)-o-tolunitril war das Produkt 2,4-Diamino-5~methyi-6-(2-naphthylthio)chinazolin (hydratisiert); Fp 277-279°0. -

Aus 2-Amino~5-(4~brom-1-naphthylthio)benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino-6-(4-'brom-1-naphthylthio)chinazolino:

Aus 2-Amino-5~(1-brom-2-naphthylthio)'benzonitril war das Produkt 2,4-I>iamino-6-(1-brom~2-naphthylthio)chinazolin.

Aus 2-Amino-5-(5-brom-2-naphthylthio)benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino-6-(5-brom-2-naphthylthio)chinazolino

Aus 2-Aaiino-5-(4-chlor-1"napthylthio)benzohitril war das Produkt 2,4-Diamino-6-(4-chlor-1-naphthylthio)chinazolin.

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- 17 - 1A-42

Aus 2-Amino~5-(B-chlor-1-naphthylthio)benzonitril war das Produkt 2, 4-Diamino-6- (ö-chlor-1 -naphthylthio)chinazolin.

Aus 2-Amino-5-(1-chlor-2-naphthylthio)benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino-6- (1 -ohlor-2-naphthyltliio) chinazolin.

Aus 2-Amino-5-(5-chlor-2-naphthylthio)benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino-~6-(5~chlor-2-naphthyTthio)chinazolin.

Aus 2-Amino-5-(6-chlor-2-naphthylthio)benzonitril war das Produkt 2,4-Diamino-6-(6-chlor-2-naphthylthio)chinazolin.

Aus 2-Amino-5-(ö-chlor-2-naphthylthio)benzonitril war das Produkt 2,4-Dianaino-6-(8-ohlor-2-naphthylthio)chinazolin.

Beispiel 12 . . '

Ein Gemisch von 3,6 6-Amino-2-ChIOr^-(2-naphthylthio)~ ■benzonitril; 1,5 g Ghlorformamidinhydrochlorid und 7 cm trockenem Bis(2-meth.oxyäthyl)äther wurde 1 h bei 15O⁰C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit x>feiteren 7 om Bis(2-methoxyäthyläther verdünnt. Das unlösliche Produkt wurde auf einem Filter gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es war 2,4-DXaDrLnO-S-ChIOr-S-(2-naphthylthio)-chinazolin.

Auf die gleiche ¥eise wurden die folgenden v/eiteren Produkte erhalten aus den entsprechenden 6-Amino-2-chlor-3-(arylthio)benzonitrilen.

2,4-Diamino-5-chlor-6-(phenylthio)chinazolin. 2,4-Diamino-5-chlor-6-_</Tp-chlorphenyl )thioj7ohinazolin.

2,4-Diamino-5-chlor-6-/T3,4-dichlorphenyl) t JrLoJ⁷-chinazolin.

2,4-Diandno-5-chlor-6-₍/Tp-f luorphenyl )thio7chinazolin; ip 247-250⁰C nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol/ Diji-eth.ylf orjianiid (Produkt als Hydrat erhalten).

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- 18 - ζ 1A-42 710

2_l4-Diamino-5-chlor~6-(m-tolylthio)chinazolin. -

2,4-DIaDIiIiO-S-ChIOr-O-ZTOi₅OC₁ t^-trifluor-m-t olyl)thio7-chinazolin. '

2,4-Dianiino-5-chlor-6-_j/Tia-'Die'thoxyphenyl)thio7chinazolin.

2,4-DIaJiIiIiO-S-OiIlOr-O-,/ /ρ- (dimethyl ami no )phenyl7thio7-' chinazolin. .

2,4-Diamino-5-chlox*-6~(4~^;biphenylylthio ) chinazolin .T

Beispiel 13

Ein Gemisch von 2,3 g 2_s4-Diamino-6-ZTp-chlorphenyl)thio7^ chinazolin und 1,64 g des Bromkomplexes von I₈4—Diazabicyclo-(2,2,2)ootan in 70 cm 70^iger -wäßriger Essigsäure wurde 20 h bei Eaumtemperatur gerührt_o Der nicht gelöste Feststoff wurde abfiltriert und das filtrat mit kaltem -wäßrigen Natriumhydroxid neutralisiert. Der entstehend® Niederschlag wurde gesammelt. Es war 2,4-Diamino-6-_i/Tp-chlorphenyi}sulfinyl7chinazolin; . Ip 265-267⁰C naola Reinigen durch Dig@rierea mit heißem - wäßrigen Äthanol (Produkt als Solvat mit Äthanol erhalten). Das Produkt wurde auch als Hydrat erhalten; Fp 294-296⁰C₀ Eine Lösung*„die

uisxcj-iiSj.

hergestellt worden war durch lösen von 316 mg· (auf aiclrfc solva-r Basis) der freien Base und 276 mg Salicylsäure in 40 cm siedendem Methanol wurde über Nacht bei Haumtemperatur stehen gelassen. Das entstandene unlösliche Salz mit. einem fformelgewicht Salicylsäure wurde auf einem Filter gesammelt; Fp 249⁰C unter vorherigem Erweichen«

Beispiel 14

Ein Gemisch von 2^g 2_s4-Diamino-6"-₍/Tp-fluorphenyl)thio7-chinazolin und 1,745 g des Brorakomplexes von 1,4-Diazabicyclo-

.¹Z

(2,2,2)octan in 70 cm 70^iger ..wäßriger Essigsäure wurde über Hacht bei Raumtemperatur gerührt= Es wurden weitere 30 cm.·. r Essigsäure zugegeben und das Gemisch 6 h gerührt_?■■:

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■■":? 17 U2

- :9 - 1A-42 710

filtriert und in 600 cm Eiswasser, enthaltend 61,5 cm 50#iges Natriumhydroxid, gegossen. Das unlösliche Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es war 2,4-Diamino-6-^Ip-fluorphenyl)sulfinyl7oainazolin; Fp 255-257°'O nach Reinigen durch Digerieren in heißem Äthanol (Produkt wurde als Solvat mit Äthanol und Wasser erhalten).

Beispiel 15 *

Nach dem allgemeinen Verfahren der vorhergehenden Beispiele "bei Verwendung des Bromkomplexes von 1,4-Diazabicyclo(2,2,2)-octan in - wäßriger Essigsäure als Oxidationsmittel erhielt man die folgenden weiteren Produkte»

Aus 2,4-Diamino-6-^Tp~T3romphenyl)thio7chinazolin erhielt man "bei 72sttindiger Reaktionszeit 2,4-Diamino-6-_j/Tp-bromphenyl)~ sulfinyl7ohinazolin; Fp 303-305°0 unter vorherigem Sintern "bei 26O⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol (Produkt als Hydrat erhalten).

Aus 2,4-Diamino-6-_i/Tp-aiethoxyphenyl)thipj7chinazolin erhielt man bei 28st1indiger Reaktionszeit 2,4-Diamino-6-_i/Tpmethoxyphenyl)sulfinyl7chinazolin; Pp 259-260,5⁰G nach Umkristallisieren aus Äthanol (als Hydrat).

Aus 2,4-Diamino-6-(phenylthio)chinazolin erhielt man bei 20stündiger Realctionszeit 2,4-Diamino-6-(phenylsulfinyl)-chinazolin; Fp 283-285°C nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol (als Hydrat).

Aus 2,4-Diamino-6-(3-biphenylylthio)chinazolin erhielt man "bei 28-stündiger Reaktionszeit 2,4-Diamino-6-(3-biphenylyl~ 3ulfinyl)chinasolin; Fp 274-275°C nach Digerieren mit heißem Äthanol und mit Athylacetat.

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- 20 - . 1A-42 710

Aus 2,4-Diatnino-6-_//T^£3t,^ö<:-,^ö(-'trifluor-in-tolyl)thio7-chinazolin erhielt man bei .19stündiger ^Reaktionszeit 2_?4-Diamino-6-/IcC,«:, oi-trifluor-m~tolyl)sulfinyl/ohinazolin; Fp 281 ~283°C nach Digerieren in heißem Äthanol.und Umkristallisieren aus Äthylaoetat. ·

Aus 2_!4-Mamino-6-(2-biphenylylthio)ohinazolin erhielt man bei 19stündiger Reaktionszeit 2,4-Diämino-6-(2r-biphenylyl~ sulfinyl)chinazolin; Fp 299-301⁰O nach Digerieren in heißem Äthanol (als Solvat mit Äthanol).

Aus 2,4-Diamino-'6-/T3j4-diohlorphenyl)thio7ohinazolin erhielt man bei 18stündiger Reaktionszeit 2j4-Diamino-6-₍/l3,4--dichlorphenyl)sulfinyl7^cl:iiiiazolin; Fp 280-282⁰O nach Umkristallisieren aus Dirnethylformamid/tfasser und anschließendes Waschen mit -siedendem Äthanol (als Hydrat).

Die folgenden weiteren Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.

2,4-DIaPaInO-O-^Zp-(dimethylamino)phenyl/sulfinyl/- ■ chinazolin.

2,4-Diamino-6-(4-brom-1-naphthylsulfinyl)chinazolin. 2,4-Diaiiiino-6- (4-chlor-1 —naphthylsulf inyl) chinazolin, 2,4-Diamino-6- (8-chlor-1 -napthyl sulf inyl )chinazolin. 2,4-Diamino-6- (1. -brom-2-naphthyl sul f inyl) chinazolin. 2, 4-Diamino-6-(5-brom-2-napthylsulf inyl)chinazolino 2,4-Diamino-6- (1 -chlor-2-naphthyl sulf inyl) chinazolin. 2 j^-Diaraino-o- (5-chlor-2-naphthyl sul f inyl) chinazolin. 2,4-Diamino-6- (6-chlor-*2 -naphthylsulf inyl) chinazolin.

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- 21 - 1A-42 710

2,4-Diamino~6- (8-ohlor~2-naphthylsulf inyl )chinazolin.

2,4-Diamino~6-_{/T3,4-dichlorphenyl)sulfinyl7-5-methylehinazolin.

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 1,59 g 2,4-Diamino-6-(2-naii:thylthio)-chinazolin in 32 cmr Eisessig wurden 13,0 crn^ 30$ige Wasserstoffperoxidlösung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das gesamte oder nahezu das gesamte Ausgangsmaterial gelöst war-. Eine übermäßige Reaktionszeit wurde vermieden. Die Lösung wurde dann unter Rühren in ein Sis-V/asser-Gemisch, enthaltend 28,5 cm 50/oiges wäßriges Natriumhydroxid, gegossen. Der ausfallende Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es war hydratisiertes 2,4-Diamino-6-(2-naphthylsulfinyl)chinazolin; Fp 312-314⁰G unter vorhergehendem Erweichen nach Umfallen aus Dirnethylformamidlösung durch Zugabe von Wasser. Das Produkt konnte auch durch Digerieren mit heißem Äthanol gereinigt werden.

Beispiel 17

Zu einer Suspension von 1,59 g 2,4~Diamino-6-(1-naphthylthio)chinazolin in 32 cm Eisessig wurden unter Rühren 13 cm 3O$iges V/asseratoffperoxid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt oder bis das Ausgangsmaterial gelöst war. Die Lösung wurde filtriert und das FiItrat in 250 cm Eis-V/asser, enthaltend 30 cnr 50$ige Natriumhydroxidlösung, unter Rühren gegossen. Das unlösliche Produkt wurde gesammelt und getrocknet» Es war 2,4-Diamino-6-(1-naphthylsulfinyl)ehinazolin; Fp 272-275°C (als Solvat mit Äthanol und Wasser).

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' - 22 - ■ 1A-42 710

Beispiel 18 ' ' . \

Ein Gemisch τοπ 2,0 g .2,4-Dianaino-5-meth.yi-6-{2-33a^4b.ylthio)chinazolin in 15,6'cnr 30$igem Wasserstoffperoxid und 38 cm Eisessig wurde 2V2.il bei Raumtemperatur gerührt und in Eis-Wasser, enthaltend 36 tfm -50$ige .wäßrige Natiiumhydroxid-· lösung, gegossen. Der ausfallende Feststoff wurde gesammelt ₉ mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet» Es -war hydrati— siertes 2,4-Mamino-5-methyl-6--(2-naphthylsulfinyl)chinazolin; Fp >320°0 nach Digerieren mit Aceton und mit heißem JJ, 1-Dimethylformamid«

Beispiel 19

Ein Gemisch von 2,7 g 2₈4-Diamino-6~₍/j2_?3s5s 6-tetrafluor-

phenyl)thio7ohinazolin, 20 om 30-/oigem Wasserstoffperoxiä waä

3 '

50 om Essigsäure wurde 21 Ii bei Haumtemperatur gerührt und in EisrrWasser, enthaltend überschüssigen Ammoniak^ gegossen= Bas unlösliche Produkt war 2₈4-Diamino-6-/T2_s3_>5_s6"tetraflxiorphenyl)si2lfinyl7chinazoliti| Ip 301-303⁰G nach Digerieren mit heißem Äthanol. - .

Beispiel 20

Zu einer Suspension von 1_S76 g 2,4~Diamino--5-ohlor-6-' (2-nap?ithylthio)china2:oliii in 32 cm Eiaessig wurden 13 cm 30^iges Wasserstoffperoxid gegeben* Das Gemisch wurde "bei Raumtemperatur gerührt\ bis das gesamt© oder nahezu das gesamte Ausgangsmaterial gelöst war₅ viobei ©ing> übermäßig lange Reaktionszeit vermieden wurde«. Die Lösung wurde dann unter

¹ 3 "

Rühren in ein Sis-Wass©r~Gemisch_s enthaltend 28 cm 5ö;s>iges wäßriges.· Natriumhydroxid^ g©g0'ssen_o Das unlösliche Produkt wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen» Es war 2 _}4-Diamino-5-chlor-6-(2~naphthylsulfinyl)-ⁱ'Chinazolino

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■2317U2

- 23 - 1A-42 710

Auf die gleiche Weise wurden die weiteren folgenden Produkte aus. &en entsprechenden 2,4-Diamino-5-ehlor-6-(arylthio)ehinazolinen erhalten.

2,4-Diamino-5~chlor-6-(phenyl sulfinyl)chinazolin. 2_f4-Diamino-5-chlor-6-_i/Tp-chlorphenyi)sulfinyl7chinazolin.

2,4-Diamino-5-chlor-6-</T3, 4-dichlorphenyl)sulfinyl7-chinazolin.

2_f4-Diamino-5-chlor-6-₍/Tp-fluorphenyl)sulfinyl7chinazolin. 2,4-Diamino-5-chlor-6-(m-tolylsulfinyl)chinazolin.

2,4-Mamino-5-chlor-6-_i/ToC_l'=C_Ic<.-trif luor-m-tolyl) sulf inyl) chinazolin.

2 ^-Diamino-S-chlor-ö-^Tm-methoxyphenyl) sulf inyl/chinazolin.

2,4-Biamino-5-ohlor-6-_i/~^p- (dimethylamine )phenyl7~ sulfinyl7chinazolin.

2,4-*Diamino-5-ohlor-6- (4-Mphenylylsulf inyl )ch4nazolin.

Die gleichen Produkte wurden erhalten unter Verwendung des Bromfcoraplexes von 1 ,4-Diazabicyclo(2,2,2)octan als Oxidationsmittel anstelle von Wasserstoffperoxid.

Beispiel 21

Zu einer Suspension von 1,15 g ^^-Diamino-ö-^Tp-chlorphenyl)thio/chinazolin in 19,6 cm Essigsäure wurden 10 cm 30^ige Wasserstoffperoxidlösung gegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei 25°C gerührt und in Eis-Wasser, enthaltend 17i2 cm

wäßriges Natriumhydroxid, gegossen. Das unlösliche Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es war 2,4—Diamino-6-^/Tp-chlorphenyl)sulfonyl/chinazolin; S¹P 295,5-297,5°C nach Umicristallisieren aus Äthanol (als Hydrat).

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- 24 - ,1A-42 710

Beispiel 2.2

Nach dem allgemeinen Verfahren des obigen Beispiels wurden die folgenden weiteren Produkte erhalten. In jedem Falle wurde das Ausgangamaterial umgesetzt mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure für 16 Ms 24 h bei 20 bis 25⁰G. und das Produkt isoliert durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Eis-Wasser, enthaltend einen Überschuß an Base, üblicherweise Natriumhydroxid oder Ammoniak. . .

Aus 2,4-Diamino~6~(2-naphthylthio)chinazolin war das Produkt 2,4~Diamino-6-(2-naphthylsulfonyl)chinazolin_J Fp >310°σ nach Digerieren mit heißem Äthanol (als Hydrat).

Aus 2,4-Diamino-6-/l4-brom-m-tolyl )thio/chinazolin 'war das Produkt .2,4-Diamino-6-/T4-brom~m-tolyl)sulfonyl7chinazolin; Fp 320-322⁰C nach Degieren mit heißem Äthanol (als Solvat mit Äthanol). .

Aus 2,4-Diamino-6~^/Xp-fluorphenyl)thio_j7chinazolin war das Produkt 2,4-Diamino-6-^Tp-^;'fluQrphenyl) sulfonyl/chinazölin; Fp 271-273°C nach Digerieren mit heißem Äthanol (als Hydrat).

Aus 2j4-Diamino-6-₍/^:[p-bromphenyl)thio7chinazolin war das Produkt '2,4—^Diamino-G-^/Ip-bromphenylisulfonyl/chinazolin; Fp 302-304°C nach Umfallen mit Viasser aus heißem U_SH-Dimethylformamid (als Hydrat).

Aus 2,4-Diamino-6-^Tp-methoxypheny3.)thio/chinazolin war das Produkt 2,4-Diamino— 6-^/Tp-methoxyphenyl) oulf onyl/chinazolin; Fp 282-263⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol (als Hydrat).

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2317H2

- 25 - 1Λ--42 710

Aus 2,4-Diamino-6-/Tm-methoxyphenyl)t hio7chiriazolin war das Produkt 2,4-Diamino-6~/Jm-methoxyphenyl)sulfonyl7-ohinazolin; Fp 286-28Θ 0 nach Digerieren mit heißem Äthanol.

Aus 2,4-Diamino-6-/T<-S^-^trifluor~m-tolyl)thio7-chinazolin war das Produkt 2,4-MaQrLnO-O-^T⁰Soi-,oCr-trifluor-intolyl)sulfonyl7chinazolin; Fp 308-310⁰G naoh Digerieren mit heißem Äthanol.

Aus 2,4-Diamino-6-(3-Mphenylylthio)chinazolin war das Produkt 2,4-Diamino-6-(3-Mphenylylsulfonyl)chinazolin; Fp 263-265°C nach Digerieren mit heißem Äthanol.

Aus 2,4-Diamino-6-(phenylthio)ohinazolin war das Produkt 2,4-Diamino-6-(phenylsulfonyl)chinazolin; Ip 297-299°G nach Umkristallisieren aus wäßrigem N,N-Dimethylformamid (als Hydrat).

Aus 2_J4-Diamino-6-_j/l3,5-dichlorphenyl)thio_7chlnazolin war das Produkt 2, 4Diamino-6-/j3, 5-<li chi or phenyl) sulf onyl7chinazolin; Pp 336-338°G nach. Digerieren mit heißem Äthanol (als Solvat mit Äthanol und Wasser).

Aus 2,4-Biamino-6-(1-naphthylthio)chinazolin war das Produkt 2,4-Diamino-6-(1-naphthy!sulfonyl)chinazolin; Fp 305-307°0 nach Digerieren mit heißem Äthanol.

Eine Suspension von 318 mg (wasserfreie Baste) 2,4-Diamino-6-(p-fluorphenyl)sulfonyl7chinazolin in 20 cm Aceton xmrde mit 0,20 cm konzentrierer Salzsäure "behandelt, 5 min "bei Eaumteiuperatur otehen gelassen und gekühlt. Das unlösliche Sal« mit einem üOrmelgewicht Chlorwasserstoff wurde auf einem Filter gesammelt; Fp >300°C.

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231 7 H 2

- 26 - 1A-42 710

Beispiel 23

Zu einer Aufschlämmung von 3,37 g 2,4-Diamino-6-/T3,4-dichlorphenylHhio/chinazolin in 50 cm 70$iger Essigsäure wurden 20 cnr 30$iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Nach 1 h "bei Raumtemperatur wurden 50 car Eisessig zugegeben und bei

•x Baumtemperatur weitere 17 h gerührt. Es wurden weitere 10 cm 3Q/Siges Wasserstoffperoxid zugegeben und das Gemisch weitere 4 h bei 45 bis 5O⁰C gerührt„ Eine kleine Menge unlöslicher Substanzen wurde abfiltriert und das Zutrat in überschüssiges wässriges Hatriumhydroxid gegossen. Das unlösliche Produkt war 2 j 4-Diamino-6-_i/T3,4-dichl or phenyl) sulf onyl/chinazolin; Fp 308-310⁰C nach Umkristallisieren aus · wäßrigem Dimethylformamid (als .Hydrat).

Beispiel 24' ■ : ·

Zu einer Suspension von 2 g 2_}4"Diamxno-6-(2-biphenylylthio)chinazolin in 20 cm Essigsäure wurden 14,5 cm 30piges Wasserstoffperoxid gegeben» Das G-emisch wurde bei Raumtemperatur über lacht gerührt und dann 45 min auf 5O⁰C erhitzt. Es wurden weitere 5 cm 30^iges Wasserstoffperoxid zugegeben und das Gemisch erneut über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (Gesamtreaktionszeit 42 h) <, Die Lösung wurde in Els-V/asser ge~ gossen_f enthaltend überschüssigen wässrigen Ammoniak und das ■unlösliche Produkt gesammelt.» Es war 2₈4-Diamino-6-(2-■biphenylylsulfonyl)chinazolin; Fp 278-279,5°C nach Digerieren mit heißem 95^igen Äthanol und Umkristallisieren aus Athylacetat.

Beispiel 25

Zu einer Suspension von 1,76 g.2,4-Dia (2-naphthylthio)chinazolin in 25 cm"* Essigsäure wurden 13 cm' y/asaerctoffperoxid gegeben» Das Gemisch wurde 23 h bei

2317H2

- 27 - 1A-42 710

Baumtemperatur gerührt und in Eis-Wasser, enthaltend 24 cm 50;?biges .wäßriges Natriumhydroxid, gegossen. Das unlösliche Produkt wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es war 2,4-Diaraino-5~chlor-6-( 2-naphthylsulf onyl )chinazolin.

Auf die gleiche Weise wurden die weiteren folgenden Produkte erhalten aus den entsprechenden 2,4~Diamino-5-chior-6-(arylthio)chinazolinen.

2,4~Diamino-5-chlor~6-(phenylsulfonyl)chinazolin.

2,4—Diamino-5-chlor-6-/Xp-chlorphenyl)sulf onyl/chinazolin.

2,4-DIaOaInO-S-ChIOr-O-,/"^ %4-dichlorphenyl)sulfonjl/-chinazolin.

2,4-Diamino-5~chlor-6-_J/Tp-f luorphenyl) sulfo nyl7chinazolin. 2,4-Diamino-5~chlor-6-(m-tolylsulfonyl)chinazoiin.

2 _i4-Diatnino-5-chlor-6-/To6,o6,uC—trif Itior-m-tolyl) sulf onyl/-chinazolin.

2,4-Diamino -5^-ohlo r«6-/Jm-met ho xy phenyl) su3. f bnyl/-ctiinazolin.

2,4-Diamino—5-chlor-6-_i/"'^p- (dimethyl amino )phenyl7s\ilf onyl/-chinazolin.

2,4-Diamino-5-chlor-6- (4-T3iphenylylsulf onyl) chinazolin.

Ähnlich wurden die gleichen Produkte erhalten durch Umsetzung des entsprechenden 2,4-0131111^-5-01110^6-(arylsulfinyl)chinazolin mit Wasserstoffperoxid.

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- 28 - ΐΔ-42 710

Ausgangssubstanzen Ein Gemisch von 6,4 g p-ChlorbenzolthJol, 8,0 g 5-Chlor-2-

•7t.

nitrobenzonitril,- 6,7 g Kaliumcarbonat und 120 cm Aceton wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Das PiItrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Rückstand von 2-Nitro-5-/Tp-chlorphenyl)thio7benzonitril; Pp 107-109⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol und aus Acetonitril erhielt." Ahnlich wurden die folgenden weiteren Produkte erhalten durch Umsetzung der entsprechend substituierten Thjole mit 5-Chlor-2-nitrobenzonitril.

2~Nitro-5-/T3,4-dichlorphenyl Jthio/benzonitril; Pp 133-r 135°G nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/lsooctan und aus .-. Toluol. . ' ' ■

2-Nitro-5-_j/Ip-bromphenyl)thio7benzonitril; Pp 121-125⁰C »nach Umkristallisieren aus Äthylacetat und Digerieren mit heißem Methanol.

2-Kitro-5-₍/Tp-tert.-butylphenyl)thio7benzonitril; Pp 93-95⁰O nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol»

2-Nitro-5-^Tpentachlorphenyl)thio/benzonitril; Pp 200-210⁰C nach Waschen mit. heißem Äthanol und Umkristallisieren aus ..wäßrigem Dimethylformamid..

2-Nit ro ~5~</T²15-dichlorphenyl) thiojbenzonit ril; Pp 106-109°C nach Umkristallisieren aus Acetonitril,.aus Dimethylformamid/Methanol, aus twäß,rigem Aceton und aus Athylacetat/ Methanol. .

2-Nitro-5-_i/Tp-methoxyphenyl)thio7tenzonitril; Pp 86-88⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol, aus Methanol und aus Toluol/lso.octan. .

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- 29 - 1A-42 710

2-Nitro-5-/Tp-fluorphenyl)thio/benzonitril; Fp 116,5-119,5⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

2~Nitro-5-</T5-chlor-o-tolyl )thi )1-105°C nach
Benzol/Cyclohexan.

101-105⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol und aus

2-Nitro-5-(m-tolylthio)benzonitril; Fp 11o-112°C nach Umkristallisieren aus Benzol/Cyclohexan.

2-Nitro-5-(o-tolylthio)benzonitril; Fp 104-105,5⁰O nach Umkristallisieren' aus Äthanol.

2-Nitro-5-(p-tolylthio)benzonitril; Fp 120-121,5°C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

2-Mtro-5-(phenylthio)"benzonitril; Fp 122-124°C nach Umkristallisieren aus Benzol und aus Äthylacetat/lsooctan.

2-Nitro-5-ZJ4-l3rom-m-tolyl)thio7benzonitril;· Fp 119-121⁰C nach Umkristallisieren aus Acetonitril.

2-Nitro-5-^Tm-chlorphenyl Hhio/benzonitril; Fp 124-126°C nach Umkristallisieren aus Äthanol und aus Äthylacetat/lsooctan.

2-i.^fitro-5-ZIo-chlorphenyl)thip7l3enzonitril; Fp 107-110⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

2-Iit ro-5-_</T<, <*, t^-trifluor-m-t olyl) thio/benzonitril; Fp 96-98,5⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

5-(3-Biphenylylthio)-2-nitrobenzonitril; Fp 98,5-100,5°C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/lsooctan.

2-J)iitro-5-ZTm-methoxyphenyl)thio/benzonitril; Fp 120-122°C nach Umkristallioieren aus Acetonitril und aus wäßrigem Acetonitril»

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2-Wit ro -5--^Ύ~ρ- (dimet hylamino) pheny l/± hio/h enzonitri 1.; Fp 168,5-170,5⁰C nach Umkristallisieren aus Acetonitril.

2-Nitro-5-/,Tp-hydroxyphenyl)thio7"benzonitril; Fp 161,5-163,5 C durch Lösen des rohen Produktes in Isopropylalkohol, enthaltend eine kleine Menge Essigsäure, Ausfällen· mit Wasser und Umkristallisieren aus Äthanol. . ,

2-Nitro-5-_</T4-acetamidophenyl)thio7benzonitrilj Fp 241-243,5°0 nach Digerieren mit heißem Acetonitril. In diesem Falle fand sich der größte Teil des rohen Produktes in der in Aceton nicht löslichenl Fraktion.

2-N±tro-5~/j2,3,5, 6-t etrafluorphenyl )thio7"benzonitril; Fp 173-175,5 G nach Umkristallisieren aus Äthanol/Acetonitril.

5~(2-Biphenylylthio)-2-nitrobenzonitril;' Fp 117-1-18, 5°0. nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/isooctan.

■5—/J3, 5-Dichlorphenyl)thio/-2-nitrobenzOnitril·, Fp 138-140 G nach Umkristallisieren aus Äthanol und aus Äthylacetat/ Isooctan.

5-(4-Biphenylylthio)_r2~nitrobenzonitril; Fp 143-145°G nach Digerieren mit heißem Äthanol.

(Benzol wurde

anstelle von Aceton in dem Reaktionsgemisch verwendet); Fp 139-141⁰C nach Umkristallisieren aus Acetonitril.

2-Nitro—5-(1-napthylthio)"benzonitril (Benzol wurde anstelle von Aceton in dem Reaktionsgemisch verwendet); Fp 153,5-155,5⁰C nach Umkristallisieren aus Acetonitril.

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Ein Gemisch von 70,8 g 3-Ch.lor-o~tolu.idin, 300 cm⁵ Essigsäure -und 100 cm Essigsäureanhydrid wurden 3V2 h unter Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand von 3'-Chlor-o-acetotoluidid-., Pp 154-156°C,nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol, erhielt. Sine Lösung von 9 g-diese Produktes in 50 cm konzentrierter Schwefelsäure, die auf 5 "bis 15 C gehalten wurde, wurde durch langsame Zugabe von 4,8 cm 70;£iger Salpetersäure "behandelt, dann bei Raumtemperatur 1 h gerührt und in Eis-inasser. gegossen, wobei sich ein Niederschlag bildete von 3'-Chlor-6'-nitro-o-acetotoluidid, Fp 180-182⁰G nach Umkristallisieren aus wäßrigem Isopropylalkohol. Dieses Produkt, 4,2 g, wurde durch östündiges

3 *

Erhitzen mit 100 cm 5 η Salzsäure unter Rückfluß umgewandelt in 3~Chlor-6-nitro-o-toluidin; Fp 145-147°C. Ein Gemisch von 1,87 g dieser zuletzt genannten Substanz, 1,0 g Schwefelsäure

*5 * ο

und 20 cm Essigsäure wurde kurz erwärmt, auf 15 0 abgekühlt

und durch langsame Zugabe von 1,5 cm Butylnitrit behandelt. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und mit 100 cm Äther verdünnt, Die unlösliche Diazoniumverbindung wurde gesammelt und in Anteilen zu einer Lösung von Kupfercyanid gegossen, das frisch hergestellt worden war aus 5_}3 g Kupfersulfatpentahydrat, 5,8 g Kaliumcyanid und 30 cm Wasser. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur und 1 h bei 75°0 gerührt und heiß filtriert. Der Feststoff wurde mit 100 cm siedendem Äthanol extrahiert und das Produkt durch Verdampfen der Äthanollösung gewonnen. Es war 3-Chlor-6-nitro-o-tolunitril; Fp 91-94⁰G nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol. Ein Gemisch von 2,0 g dieses Produktes, 1,8 g 3,4-Dichlorbenzolthiol, 1,5 g Kaliumcarbonat und 30 cm Aceton wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, 2 h auf Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von 3-/X3,4-dichlorphenyl)thio7-6-nitro-o-tolunitril; Fp 160-162⁰C nach Umkristallisieren au 3 Isopropylalkohol.

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Ein Gemisch von 2,0 g 3-Ghlor-6-nitro-o-tolunitril, 1,6 g 2-Naphthalinthiol, 1,5 g Kaliumcarbonat und 50 cm Aceton wurde IV2 h unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das FiItrat wurde zur Trockene eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von .3-(2-naphthylthio)-6-nitro~o-tolunitril; Pp 134~137°C nach" Umkristallisieren aus- Isopropylalkohol. Ein anderer Ansatz der gleichen Verbindung "besaß einen Schmelzpunkt von 147-149°C.

Ein Gemisch von 34 g 2,.3_i4-Trichlornitrobenzol_> 1.4,3 g

3 χ ■

Kupfercyanid, 12,8 cm Pyridin und 90 cm Ii-Methyl pyrrolidon wurde unter Rühren 3*/2 h auf 145-150°C erhitzt, auf 110⁰G abgekühlt und zu 210-cm konzentrierter Salzsäure gegossen. Dieses Gemisch wurde über Nacht gerührt und das unlösliche Produkt gesammelt..Es war 2,3-Dichlor~6-nitrobenzonitril; Fp 91-94⁰G nach Extrahieren mit Tetrachlorkohlenstoff und Umkristallisieren aus Äthanol. Ein Gemisch von 29,1 g dieses Produktes, 20,5 g 2-Napthalintiol, 19,5 g Kaliumcarbonat und 400 cm Aceton wurde 3 b. auf Eückflußtemperatur erhitzt und *heiß filtriert. Das Piltrat wurde zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt von 2-Chlor-3-(2-naphthylthio)· 6-nitrobenzonitril; Fp 145-148⁰C nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol/Acetonitril»

Die folgenden weiteren Verbindungen wurden· auf die gleiche allgemeine Weise erhalten durch Umsetzung von 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril mit einem Thiol.

2-Ghlor-3-(phenylthio)-6-nitrobenzonitrilo 2~Ghlor-3-,/Xp-chlorphenyl )thio7~6-nitrobenzonitril ο 2-Chlor-3-^l3,4-dichlorphenyl)thio/-6-nitrobenzonitril.

2™Ghlor-3-^Tp-fluorphenyl)thio7-6-nitrobenzonitril; Fp 174-177.⁰G nach Umkristallisieren aus Acetonitrile

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2-Chlor-3-(m-tolylthio)-6~nitrobenzonitril. . · 2-Chlor-3-^Tol,<,.c<.-trifluor-iii-tolyl)thio7-6-nitro'benzonitril. 2-Chlor-3-^Tni-methoxyphenyl) thioJ7-6~nitrobenzonitril.

2-Chlor-3-</"7j>- (dimethylamine) phenyl/thio7~6-nitrobenzonitril.

2-Chlor-3-(4--biphenylylthio )-6-nitrobenzonitril.

Ein Gemisch von 50 g 2-Aminobiphenyl, 102,5 cm konzentrierter Salzsäure und 750 oar Wasser wurde zur Lösung erhitzt, auf 3⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 20,7 g Natriumnitrit in 100 cm Wasser behandelt. Das Gemisch wurde 10 min gerührt, filtriert und das Mitrat in einzelnengAnteilen zu einer Lösung von 52,5 g Kaliumäthylxanthat (C HVO-C-SK), 143 g Kalium-

3 oarbonat und. 0,5 g Niclcelchloridhexahydrat in 625 oa V/asser gegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe und 3 h danach auf 55 bis 60⁰C gehalten. Das Gemisch wurde dann über Nacht auf Raumtemperatur gehalten und das unlösliche ölige Produkt gesammelt und in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man einen öligen Hackstand von Äthylxanthinsäure- 2-biphenylylester erhielt, der ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte. Innerhalb von 1 h

3 ··

wurde eine Lösung von 75 g dieses Produktes in 200 cm Äther und 25 cm Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 15,5g

3 ·-
Lithiuffialuininiumhydrid in 250 cm Äther gegeben. Das Gemisch wurde nach der Zugabe 1 h unter RückiluiS erhitzt und dann überschüssiges Reduktionsmittel mit Ather/Äthanol und mit Wascor zersetzt. Das Gemisch wurde auf einen pH—Wert von 4 -angesäuert und die organische Phase abgetrennt, mit V/asser geva.'.;chen,. über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt von 2-ßiphenylthiol; j?p 75-82⁰C bei 0,15-0,3 mm.

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231 7 H

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Ein Gemisch von 8Tg 3,5-Dichloranilin in 175 cm^{5 ;} konzentrierter Salzsäure und 1200 cm Wasser wurde 1h. gerührt, auf 5 bis 10°0 gekühlt und durch langsame Zugabe einer Lösung von 34,6 g Natriumnitrit in 175 om -Wasser behandelt. Das Gemisch wurde 2 h bei 5°0 gerührt, filtriert und das Ültrat zu einer Lösung von 88 g Kaliumäthylxanthat, 242 g Kaliumcarbonat· und 1 g Nickelchloridhexahydrat in 1 1 Wasser gegeben. Das. Gemisch wurde während der Zugabe und .2 h danach auf 50 bis 6O⁰C gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und .eingedampft» Der ölartige Bückstand

■z .,

wurde in 400 cnr Äthanol, enthaltend 48,5 g 86_t5$iges Kaliumhydroxid; gelöst und die Lösung 2V2 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft« Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure" angesäuert. Das unlösliche Produkt vier teilweise gereinigtes 3,5-Dichlor-"benzolthiol; Fp 57-59⁰C, das ohne weitere Heinigung verwendet werden konnte«

Ein Gemisch von 80 g 4-Aminobiphenyl, 165 om konzen-

trierter Salzsäure und 1200 cm Wasser wurde kurz zur Lösung erwärmt, auf 0 bis 5°C abgekühlt und durch langsame Zugabe einer Lösung von 32 g Natriumnitrat in I6O cm Wasser behandelt. Das Gemisch v/urde 1 weitere Stunde bei 5°C gerührt, filtriert und innerhalb von 45 min zu einer Lösung von 81 g Kaliumäthylxanthat, .229 g Kaliumcarbonat, 1 g Nickelchloridhexahydrat und

1 1 Wasser gegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe und

2 h danach auf 55 bis 6O⁰G gehalten» Das Gemisch wurde dann über Wacht auf Raumtemperatur gehalten und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen ölartigen .Rückstand, erhielt, der

3 h unter Hückfluß mit 400 cm⁵ Äthanol und 40 g 86_}5^igem Kaliumhydroxid erhitzt wurde. Dieses Gemisch wLirde zur Trockene

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eingedampft und der Rückstand mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei 4~Biphenylthiol, Fp 105-1OS⁰C
Reinigung verwendet werden konnte.

wobei 4~Biphenylthiol, Fp 105-1OS⁰C, atisfiel, das ohne weitere

Zu einer Lösung von 18 g Zinn-II-chloridaihydrat in einem

3 TE

Gemisch von 60 cm konzentrierter Salzsäure und 10 cm Eisessig wurde unter Rühren eine warme Lösung von 7,5 g 2-Nitro-^ 5-,/Tp-chlorphenyl)thi£7benzonitril in 50 cm Eisessig gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 5O⁰O 2 h erhitzt, 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 1 1 Eis-Wasser, enthaltend 110 cm 50y£iges Natriumhydroxid, gegossen. Das unlösliche Produkt wurde gesammelt und mit V/asser gewaschen. Es war 2-Amino-5-ZTp-ohlorphenyl)thio7benzonitril, Fp 123-125⁰C nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol. Die folgenden Amine wurden ähnlich hergestellt durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen mit Zinnchlorid in Salzsäure/Essigsäure und anschließende Behandlung des Reaktionsgemisches mit einer Base. Gegebenenfalls wurde Dimethylformamid zur Erhöhung der Löslichkeit zugegeben. Wenn das Reaktionsprodukt direkt aus dem Reaktionsgemisch ausfiel, war es günstig, es vor der Behandlung mit einer 3ase abzutrennen. Typische Reaktionsbedingungen waren 50 bis 75°G und 2 bis 4 h oder Raumtemperatur oder darunter und 2 h bis 2 bis 3 Tage. Die notwendige Reaktionszeit kann bestimmt werden durch das Auftreten und die Beendigung einer exothermen Reaktion.

2-Amino-5-_i/T3,4-dichlorphenyl)thio7benzonitril; Fp 123-125°C nach Umwandlung in das Hydrochlorid, erneute Umwandlung in die freie Base und Umkristallisieren aus Isopropylalkohol.

2~Amino-5-Z~U'-'bi^>omphenyl)thio7ben2onitril; Fp 133-136,5°G nach Umkristallisieren aus Äthanol.

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2-Amino-5-_i/Tp-terty-butylphenyl)thio7benzonitril; Fp 98-10O⁰C nach Umkristallisieren aus •wäßrigem Äthanol.

2~Amino-5-/Tpentachlorphenyl )thio7"benzonit ril; Fp>280°C.

2-Amino-5-/l2,5-dichlorphenyl)thio/benzonitril; Fp 1^5-157,5°C nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol und aus Äthanol. ·

2-Amino-5-/Tp-DiSt ho xyphenyl Jthio/benzonit ril; Fp 101—103°C nach Umkristallisieren aus Äthanol,

2-Amino-5-ZTp-fluorphenyl)thio7'benzonitril; Fp 92,5-94,5°C nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol, enthaltend eine kleine Menge Triethylamin.

2-Amino-5'-₍/T5-chlor-o-tolyl)thio7benzonitril; Fp 139-141,5⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

2-Amino-5-(m-tolylthio)benzonitril; Fp 121-122,5⁰C nach Umfallen durch Zugabe von Wasser zu einer Äthanollösung.

2-Amino-5-(o-tolylthio)benzonitril; Fp 96-98°C nach ■Umkristallisieren aus ■ wäßrigem Äthanol.

2-Aminor5-Xp-tolylthio)benzonitril; Fp 114-115°C nach

Umkristallisieren au^^&h^nO^ir^und^aus - wäßrigem Isopropylalkohol. ■ '~--~""

2-Amino-5-(phenylthio)lDenzonitril; Fp 87-89 C nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol* - - — -----

Fp 104-106⁰C nach Umkristallisieren aus Wäßrigem Isopropyl-

3,4-dichlorphenyl )thio7-o-tolunitril; Umk:
alkohol (als Hydrat).

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2~Mino~5-Z~(4-brom~m-tolyl)thip7benzönitril; Pp 122-124°C nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol und aus Benzol/Isoootan.

2-Amino-5~ZTm~chlorphenyl )thio7benzonitril; Fp 103-105 nach Ausfällen aus Äthanollösung durch Zugabe von Wasser.

2~Amino-5-ⁱ/To~chlorph.enyl)thio/benzonitril; Fp 104,5-

106,5 C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Fp 114-116⁰Q nach Umkristallisieren aus Äthanol. \

2~Amino~5-(3-biphenylylthio)benzonltril; Fp 116-119°C nach Umkristallisieren aus Aceton und aus Äthanol.

2~Amino-5-/Tm-methoxyphenyl )thio_7benzonit ril; Fp 72-74⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol und aus Isopro pyl aiko hol.

Jphenyl/thio/benzonitril; Fp 135-138⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

2-Amino-5-</Tp-hydroxyphenyl) thio/benzonit ril; Fp 118,5-122,5 nach Ausfällen aus Äthanollösung durch Zugabe von v/asser und UmkristalliexFren aus IsopropylalkohoL·

4«-ZX4-_J\mino-3-cyanopheu3za^^<hi^ⁱacetanilid, Fp 1 58-160⁰C nach Ausfällen aus "Ätiiäno!lösung, durch Zugabe von Wasser und Umkristallisieren aus Athyläoetat.

2-Amino-5-/T2,3,5,6-tetrafluorphenyl)thio/benzonitril; 6-110⁰C nach Umkristallisieren ai enthaltend eine Spur Natriumhydroxid.

Fp 106-110⁰C nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol,

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' . 2317H2

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2-Amino-5-(2-blphenylylthio)benzonitril; Fp 156-158⁰C naoh Umkristallisieren aus Äthanol und aus Äthylacetat.

2-Amino~5-^T3,5-dichlorphenyl)thio7'benzonitril; Fp 155-158⁰G naoh Umkristallisieren aus Äthanol enthaltend Ammoniak.

2-Amino-5-(4~'biphenylylthio)benzonitril; Pp 165-167⁰C nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol.

2-Amino~5-(2-naphthylthio)l)enaonitril; Fp 140,5-142,5⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

2-Amino-5-(i-naphthylthio)"benzonitril; Fp 132-134⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol«

6-Amino~3-(2-naphthylthio)-o-tolunitril; Fp 106-109⁰O nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol._

6-imino-2-chlor-"3-(2-naphthylthio)"benzonitril; Fp 176-T.79°C, 6^jtoino-2-chlor-3~(phenylthio )benzonitril. 6-Amino-2-chlor-3-'^Tp-cbloi'phenyl)thio7benzonitril. 6-Amino-2-chlor-3-^T3,4-di chi or phenyl )thio7benzonitril»

6-Amino-2~chlor-3-^Ip-fluQj'phenyl) thio/benzonitril \ )-157°G nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol.

6-itoino-2-chlor-3-(m-tolylthio")benzonitrilö"^

6-Amino-2-chlor-3~_i!/Toi,<^₂ci~trifluor-m-t olyl )thio7benzoriit ril. 6-jynino~2-chlor-3~_</Im-methoxyphenyl )thio_7benzonitril.

6-Aniino-2-chlor-3-£~^P- (dimethyl ami no )phenyl7thio_7-benzonitril.

6-Amino-2-chlor-3-(4-biphenylylthio )benzonit ril.

Pat e ηtansprϋc he

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Claims (8)

1. Patentansprüche

   In 6-Stellung substituierte 2,4-DiaminoohinazolinverMndungen der allgemeinen Formel

   Ar-I

   in der Y ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, Z" ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Kothylgruppe und Ar eine Phenyl-, Biphenylyl-, Naphthyl-, Monohalogennaphthyl- oder eine Gruppe der Formel

   in der R ein Halogonatom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe und q 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, oder eine Gruppe der Formel

   R¹

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   in der R¹ eine-Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Acetamido- oder Dimethylaminogruppe ist, "bedeutet und deren Säureadditionssalze.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine p-Chlorphenyl- oder 2-Naphthylgruppe ist. . . ,
3. 3. 2,4-Diamino~6-/Jp-chlorphenyl)thioJ7chinazolin.
4. 4. . 2,4-Diamino-6-(2-naphthylthio)chinazolin.
5. 5. 2,4-Diamino-6-(2-naphthylsulfinyl)chinazolin.
6. 6. 2,4-Diamino~6-(2-naphthylsulfonyl)chinazolin.
7. 7. 2,4-Diam'ino-6-(p-fluorphenyl)thio7chinazolin.
8. 8. 2,4-Diamino-6~/Ti*,c££(--1 rif luor-m-t olyl )thio/chinazolin.

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