DE1770490C3

DE1770490C3 - 2,4-Diamino-6-nitrosamino-chinazolinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1770490C3
Application number: DE1770490A
Authority: DE
Inventors: John Shepperton Middlesex Davoll (Grossbritannien)
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1967-05-25
Filing date: 1968-05-24
Publication date: 1974-08-01
Also published as: GB1141249A; SE328291B; ES354273A1; FR7710M; FR1605537A; US3560502A; DK116285B; IL30069A0; DE1770490A1; CH477452A; BE715667A; IL30069A; DE1770490B2; NL6807380A

Description

NH₂

Ar —CH-NH

NH₁

(ID

X NH,

in der R, X und Ar die genannte Bedeutung haben, oder deren Salz in an sich bekannter Weise mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt.

Die Erfindung betrifft 2,4-Diamino-6-nitrosaminochinazolin verbindungen der allgemeinen Fotmel I

NH,

X NH₂

in der P ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom und Ar eine Phenyl-, Naphthyk Thicn>l-, Pyridyl- oder eine Phenylgruppe, die durch eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein bis zwei Chloratome substituiert ist, bedeutet, sowie deren Säureadclitionssal/e. Gemüt!' der Erfindung können die Verbindungen und ihre Salze in an sich bekannter Weise durch

Ar —CH-NH

(ID

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom und Ar eine Phenyl-, Naphtbyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder eine Phenylgruppe, die durch eine Methyloder Methoxygruppe oder ein bis zwei Chloratome substituiert ist, bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

2. 2,4-Diamino-6-[(o-chlorbenzyi/nitrosamino]-chinazolin und dessen Salze.

3.2,4-Diamino-6-[(m-chlorbenzyl)nitrosamino]-chinazolin und dessen Salze.

4. 2,4 - Diamino - 6 - [(3,4 - dichlorbenzyljnitrosamino]chinazolin und dessen Salze.

5. Das Acetat von 2,4-Diamino-6-[(3,4-dichlorbenzyl)nitrosamino]chinazolin.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der R, X und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salz mit einem Nitrosierungsmittel hergestellt werden. Beispiele geeigneter Nitrosierungsmittel sind Stickstoffoxid (K₁O₃), Stickstoff-

tetroxid (N₂O₄), Nitrosylborfluorid ~ CNOBF₄) und salpetrige Säure (HONO). Das bevorzugte Nitrosierungsmittel ist salpetrige Säure, die am besten in situ durch Zugabe eines Alkalimetallnitrits zu einem angesäuerten Reaktionsgemisch erzeugt wird, das das 2,4-Diaminochinazolin-Ausgangsmaterial enthält. Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Umsetzung sind wäßrige Lösungen niedermolekularer Alkancarbonsäuren wie Essigsäure, niedermolekulare Alkanole wie Methanol oder Äthanol, niedermolekulare Alkoxyäthanole wie Äthylenglykolmonomethyläther oder Äthylenglykolmonoäthyläther, Dimethylformamid und Gemische dieser Lösungsmittel. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid, das mit wäßriger Essigsäure angesäuert ist. Die Reagenzien können in annähernd äquimolaren Mengen verwendet werden, obwohl gewöhnlich ein mäßiger Überschuß des Nitrosierungsmittels verwendet wird. Größere Überschüsse können verwendet werden, sind jedoch nicht erforderlich. Reaktionszeit und -temperatur sind nicht besonders kritisch, außer daß hohe Temperaturen vermieden werden, wenn Mineralsäuren im Reaktionsgemisch vorliegen. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen O und 125 C über eine Zeit von einigen Minuten bis 24 Stunden durchgeführt, wobei längere Reaktionszeiten bei niedrigeren Temperaturen angewendet werden. Bevorzugte Bedingungen, bei denen die Umsetzungen durchgeführt werden, sind Raumtemperatur, etwa 20 bis 25⁰C, bei einer Reaktionszeit von bis zu 18 Stunden.

Das Produkt wird aus einem sauren Reaktionsgemisch unmittelbar als Additionssalz mit der Säure isoliert oder in Form der freien Base, wenn das Salz mit einer Base behandelt wird.
Die 2.4-Diaminochinazolinverbinuungen, die als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Viele dieser Verfahren sind in der britischen Patentschrift 1 045 180 beschrieben. Im allgemeinen können sie durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel

Ar—CHO
oder eines Acetals oder Ketals der Formel

fio Alkyl

O—Alkyl

Ar-C

O — Alkyl

mit einer äquimolaren Menge eines 2,4,6-Triamino-

'J

Ußs der Formel

X NH₂

in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt _Werden, wonach die erhaltene Aralkylidenverbindung oder Schiffsche Base der Formel

NH,

NH₂

mit Natriumborhydrid reduziert wird. Die in diesem Verfahren verwendeten 2,4,6 -Triaminochinazoline können durch Reduktion der entsprechenden 2,4-Diamino-6-nitrochinazoline erhalten werden, z. B. durch deren Umsetzung mit Zinn(II)-chlorid in Salzsäure und anschließender Behandlung mit einer Base oder durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators. In allen Formeln haben R, X und Ar die genannte Bedeutung. Andere Herstellungsverfahren wie sie in der britischen Patentschrift 1 045 180 beschrieben sind, können ebenfalls verwendet werden. Die freien Basen der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden Additionssalze mit einer Vielzahl anorganischer Säuren. The/apeutisch brauchbare Additionssalze werden mit Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure. Weinsäure. Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure. Maleinsäure, Äpfelsäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure und p-Aminobenzoesäure gebildet. Die freien Basen und ihre Salze sind durch Einstellung des pH-Werts untereinander umwandelbar. Sie unterscheiden sich in ihrer Löslichkeit, sind jedoch sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke gleichwertig.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel und als chemische Zwischenprodukte brauchbar. Sie sind Mittel gegen Parasiten, insbesondere gegen Malaria. Eine bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist 2,4-Diamino-6-[(3,4-dichlorbenzyl)nitrosamino]chinazoline, die eine ungewöhnlich hohe Wirkung gegen Malaria zeigt. Die Wirkunoen gegen Malaria dieser und anderer Verbindungen gemäß der Erfindung können quantitativ in biologischen Verfahren unter Verwendung von Plasmodium berghe¹. und Plasmodium cynomolgi als infizierende Mittel geprüft werden. Ausgedehnte Studien haben gezeigt, daß diese Verbindung gegen Resochin-resistente Plasmodium berghei voll wirksam ist. einige Kreuzungsresistenz mit Sulfonen und mit Cyeloguanil-p-aminobenzoat oder Pyrimethamin zeigt, jedoch immer noch sehr wirksam gegen Malariaparasiten ist, die gegen Sulfonverbindungen oder Cycloguanilverbindungen resistent sind. Wird diese Verbindung zusammen mit Sulfadiazin verabreicht, so wird eine gesteigerte Wirkung gegen Plasmodium berghei gefunden. Dieses Verhalten ist typisch fur die synergistische Wirkung gegen Malariaparasiten die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Sulfonamiden und Sulfonen gegsn Malana zeigen. Die Verbindungen gemäß der Erfindung suio ebenfalls wirksam gegen Trypanosoma cruzi, den Erregern der Cbauas-Krankheit und sind an*'·⁵»*:

terielle Mittel. Zum Beispiel wurde gefunden, daü 2,4-Diamino-6-(beotzylmtrosami»o)chinanzolin wirksam gegen Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Diplococcus pneumoniae und Eschenchia coli und daß 2,4-Diamino-6-[(o-chlorbenzyl)mtros-

amino]chinazolin wirksam gegen Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Salmonella typhimurium ist. Die Verbindungen gemali der Erfindung können entweder in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Säuren verwendet werden.

Sie sind bei oraler oder parenteraler Verabreichung wirksam, wobei im allgemeinen die orale Verabreichung bevorzugt ist. . Der folgende Versuchsbericht zeigt die gute Antimalaria-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindun-

ao gen: . ,.

Es wurde die Antimalaria-Wirkung sowie die Toxizilät für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt und mit derjenigen des bekannten Antimaiariamittels Chinin verglichen. Die Verbin-M düngen wurden mit Plasmodium berghei infizierten ' Mäusen oral verabreicht und die Unterdrückung der Parasitömie bestimmt und mit derjenigen von Chinin verglichen. Man erhielt die folgenden Ergeb-

nisse:

Derivat
von 2.4-Diaminochinazolin

|Antimalariawirkung (Chinin= 1)

6-(Benzylnitrosamino)

6-[(o-Chlorbenzyl)-

nitrosamino]
6-[(m-Chlorbenzyl)-

nitrosamino]

6-[(p-Chlorbenzyl)-

nitrosamino]
6-[(m-Methylbenzyl)-

nitrosamino]
6-[(p-Methylbenzyl)-

nitrosamino]
6-[(p-Methoxybenzyl)-

nitrosamino]
6-[(3,4-Dichlorbenzyl)-

nitrosamino]
5-Chlor-6-(3.4-dichlor-

benzyl)nitrosamino]
^ς 6-[(-i-Methylbenzyl)-

nitrosamino]

6-[(2-Naphthylmethyl)-

nitrosamino]
6-[(2-Thienylmelhyl)-

nitrosamino]
6-[(2-Pyridylmethyl)-

nitrosamino]

♦) Die nichtlnxische Dosis ist eine Dosis, bei der alle Tiere überlebten, wenn ihnen diese tägliche Dosis 6 Tage hintereinander oral verabreicht wuidc. Sie liegt erheblich unterhalb der LD_i0 und erheblich oberhalb der wirksamen Dosis.

27

(Monohydrat) 170

170 250

35

20

40

830 1250 (Acetat)

42

40 (Sesqui-

acetathemihydrat) 80

lO(Hemihydrat)

28

Nichttoxische Dosis*)

125

116

119 87

290 176 194 113 109 52

192 60 136

I 770

Die LD₅₀ wurde für die wichtigste erfindungsgemäße Verbindung und für die Vergleichssubstanz Chinin bei oraler Verabreichung an Mäuse bestimmt. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Chinin 1100 mg/kg

2,4-Diamino-6-[(3,4-dichlorbenzyl)-nitrosaraino]chinazolinacetat .. 871 mg/kg

Aus diesen Werten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen um ein Vielfaches wirksamer ι ο sind als Chinin, ihre Toxizität jedoch etwa in der gleichen Größenordnung liegt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 2,65 g 2,4-Diamino-6-benzylaminochinazolin in 10 ml kaltem Dimethylformamid werden unter Rühren 10 ml 50%ige wäßrige Essigsäure und anschließend eine Lösung von 0,76 g Natrium- ao nitrit in 5 ml Wasser zugefügt. Das erhaltene Reaictionsgemisch enthält in situ gebildete salpetrige Säure. Es wird heftig gerührt, damit ein gründliches Mischen gewährleistet ist, und bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsprodukt, 2,4-Diamino-6-(ben- 2s zylnitrosaminojchinazolinacetat, beginnt aus der Lösung nach kurzer Zeit auszufallen und wird nach 18 Stunden auf einem Filter gesammelt. Um die freie Base herzustellen, wird das Acetatsalz in siedendem 50%igen wäßrigen Äthanol gelöst und mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gerracht. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt. 2,4-Diamino-6-(benzylnitrosamino)chinazo!in, wird auf einem Filter gesammelt, F. 159 bis 161C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 8,99 g 2.4-Diamino-6-(o-chIorbenzylaininojchinazolin in 50 ml Dimethylformamid wird zuerst mit 90 ml 50%iger wäßriger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 2,3 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser behandelt. Die Lösung wird heftig gerührt, mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und mit Wasser verdünnt. Nach Abtrennen des unlöslichen 2.4-Diamino-6-[(o-ehlor- 4<· benzyl)nitrosamino]chinazolins wird diese Substanz auf einem Filter gesammelt. Zur Reinigung des Produkts wird dieses in 200 ml heißem Äthanol gelöst und die Lösung mi« Aktivkohle gerührt, filtriert und mit Wasser ζίγ Einleitung der Kristallisation verdünnt, w Das Produkt wird gesammelt und erneut aus wäßritiem Äthanol umkristallisiert. F. 180 bis 182 C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 4,60 g 2.4-Diamino-6-(m-chlor- ^ bcnzylamino)chinazolin in 30 ml Dimethylformamid wird erst mit 45 ml 50%iger wäßriger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 1,17 g Natriumnitrit in 7 ml Wasser behandelt. Die Lösung wird heftig gerührt, mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak (*> basisch gemacht und mit Wasser verdünnt. Das unlösliche 2,4 - Diamino - 6 - [(m - chlorbenzyl)nitrosamino]chinazolin wird auf einem Filter gesammelt. Zur Reinigung des Produkts wird dieses in 100 ml Äthanol mit 3 ml essigsäure gelöst. Die Lösung wird <>< mit Aktivkohle gerührt, filtriert, mit konzentriertem wäßrigen Ammot.ijk basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und zur Einleitung der Kristallisation gekühlt. Das Produkt wird gesammelt und zweites Mal in gleicher Weise urokristallisiert. F. 175 bis 176° C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 7,37 g 2,4-Diamino-6-(p-chlorbenzylamino)chinazolin in 80 ml Dimethylformamid wird zuerst mit 80 ml 50%iger wäßriger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 1,8 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser behandelt. Die Lösung wird heftig gerührt und dann auf 0° C abgekühlt. Das ausgefallene Acetatsalz wird gesammelt und in einer Lösung von 4 ml Essigsäure in 120 ml heißem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht. Das unlösliche 2,4-Diamino-6-[(p-chlorbenzyl)nitrosamino]chinazolin wird auf einem Filter gesammelt. Zur weiteren Reinigung wird es aus Äthanol in gleicher Weise umkristallisiert. F. 140 bis 142° C.

Beispiel 5

Eine Lösung von 8,38 g 2.4-Diamino-6-(m-methylbenzylaminojchinazolin in ΛΙ ml Dimethylformamid wird zuerst mit 90 ml 50%ige» wäßriger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 2,3 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser behandelt. Die Lösung wird heftig gerührt und dann durch Zugabe von zerstoßenem Eis verdünnt. Das unlösliche 2,4-Diamino-6-[(m-methylbenzyl)nitrosamino]chinazolinacetat wird auf einem Filter gesammelt. Um die freie Base zu erhalten, wird das Acetatsalz in einer Lösung von 100 ml heißem Äthanol und 3 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert und mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht. Das ausgefallene 2,4-Diamino-6-[(m-methylbenzyl)-nitrosamino]chinazolin wird auf einem Filter gesammelt. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Äthanol in gleicher Weise hat es einen F. 174 bis 176 C.

Beispiel 6

Eine Suspension von 3,45 g 2,4-Diamino-6-(p-methylbenzylamino)chinazolin in 40 ml Dimethylformamid wird zuerst mit 40 ml einer 50%igen wäßrigen Essigsäurelösung und dann mit einer Lösung von 0,95 g Natriumnitrit in 7 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird heftig gerührt, dann mit zerstoßenem Eis verdünnt und mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht Das unlösliche 2,4-Diamino-6-[(p-rr.iethylbenzyl)nitrosamino]chi:nazolir. wird auf einem Filter gesammelt. Zur Reinigung wird es in einer heißen Lösung von 3 ml Essigsäure in 100 ml 50ⁿ/oigcm Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert, mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht, mit 20 ml Wasser verdünnt und OC abgekühlt, bis das Produkt völlig abgeschieden ist. Das Produkt wird auf einem Filter gesammelt. F. 179 bis 181 'C.

Beispiel 7

Eine Suspension von 2.95 g 2,4-Diamtno-6-(p-mclhoxybenzylamino)chinazo)in in 30 ml Dimethylformamid wird zuerst in 30 ml 50%iger wäßriger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 0.77 g Nalriumnitrit in 5 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird heftig gerührt, mit zerstoßenem Eis verdünnt und mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht. Das unlösliche 2.4-Diamino-6-[(p-methoxybenzyl)-nitrosamino]chiniizolin wird auf einem Filter gesammelt. Zur Reinigung wird es in einer heißen Lösung

I 770490

ran 2 ml Essigsäure in 80 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert, mit ionzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und mit Wasser verdünnt, bis das Produkt vollständig abgeschieden ist. Das Produkt wird auf einem Filter gesammelt, F. 188 bis 189 C.

Beispiel 8

Eine Suspension von 11,7 g 2,4-Diamino-6-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]chinazolin in 120 ml Dimethyl- ίο formamid wird zuerst mit 120 ml 50%iger wäßriger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 2,66 g Natriumnitrit in 17 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird heftig gerührt, dann mit 120 ml Wasser verdünnt und gekühlt. Nach 18Stunden wird das is unlösliche Produkt auf einem Filter gesammelt. Es ist das Acetatsalz von 2,4-Diamino-6-[(3,4-dichlorbenzyl)nitrosamino]chinazolin, F. 172,5 bis 174 C nach Umkristallisieren aus Äthanol und einer Aktivkohle-Behandlung.

Die freie Base wird erhalten, indem 10,23 g des Acetatsalzes in 200 ml siedendem Äthanol gelöst werden und die Lösung mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht wird. Das Gemisch wird gekühlt und das Produkt auf einem Filter gesammelt, es ist 2,4-Diamino-6-[(3,4-dichlorbenzyl)-nitrosamino]chinazolin; F. 200" C.

Das genannte Acetatsalz wird in einer Menge von 20 g bei 90 bis 100⁰C in 440 ml eines Lösungsmittelgemisches gelöst, das gleiche Volumteile wasserfreies w Äthanol und Methyläthylketon enthält. Unter Rühren wird eine Lösung von 11 g Dinatrium-p-aminobenzoat-monohydrat in 200 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wird gekühlt und das unlösliche Produkt auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es stellt das Salz von 2,4-Diamino-6 . [(3^4 . dichlorbenzyl)nitrosamino]chinazolin mit V₂ Mol p-Aminobenzoesäure dar, der Schmelzpunkt liegt unbestimmt oberhalb 170⁰C.

Eine Lösung wird hergestellt durch Lösen von 5 g 2,4 - Diamino - 6 - [(3,4 - dichlorbenzyl)nitrosamino]-chinazolin (freie Base) in einem Gemisch von 800 ml wasserfreiem Äthanol und 10 ml Methyläthylketon bei 90 bis 100⁰C. Unter Rühren wird eine Lösung von 1 g Zitronensäure in 10 ml wasserfreiem Äthanol zugefügt. Das Gemisch wird gekühlt und das unlösliche Produkt auf einem Filter gesammelt, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und getrocknet. Es ist das Salz von 2,4-Diamino-6-[(3,4-dicmorbenzyl)nitrosamino]chinazolin mit V₂ Mol Zitronensäure, Schmelzpunkt unbestimmt oberhalb 163° C.

Beispiel 9

Eine Suspension von 0,84 g 2,4-Diamino-5-chlor-6-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]chinazolin in 7 ml Dimethylformamid wird zuerst in 7 ml 50%iger wäßriger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 0,18 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird heftig einige Minuten gerührt und der pH-Wert auf 5 mit wäßrigem Ammoniak eingestellt. Das Ge- f» misch wird gekühlt und das unlösliche Produkt abfiltriert. Es ist das Acetatsalz von 2,4-Diamino-5-chloi:-6-[(3,4-dichlorbenzyl)nitrosamino]chinazolin. Zur Reinigung und Umwandlung in die freie Base wird die Substanz in 20 ml Äthanol gelöst,, das einige f>5 Tropfen Essigsäure enthält. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und 20 ml Wasser verdünnt. Das gereinigte Produkt (freie Base) wird durch Abfiltrieren gewonnen, F. 161 bis 164" C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhallen werden. Ein Gemisch von 37 g 2-Amino-6-chlorbenzonitril und 34.3 g Cyanamid-dihydrochlorid in 240 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird gerührt und 2¹Z₂ Stunden auf 145 bis !50'C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 700 ml Äther verdünnt und das ausgefallene rohe 2,4-Diamino-5-chlorchinazolinhydrochlorid gesammelt und pulverisiert. Das rohe Produkt wird mit 2,51 siedendem Wasser gerührt, das Gemisch mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das heiße Filtrat wird abgekühlt und das kristalline Produkt, 2,4-Diamino-5-chlorchinazolin, abfiltrierl. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das Produkt bei 183 bis 185" C. Zu einem gerührten Gemisch von 270 ml rauchender Salpetersäure (Dichte 1,5) und 270 ml konzentrierter Schwefelsäure wird portionsweise über einen Zeitraum von 2'/₂ Stunden 50 g 2,4-Diamino-5-chlorchinazolin zugefügt, während die Temperatur unter 20° C gehalten wird. Die erhaltene Lösung wird 18 Stunden stehengelassen und dann auf 3 kg zerstoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wird mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacM. während Eis zugefügt wird, um die Temperatur unter 40° C zu halten. Das ausgefallene 2,4-Diamino-5-chlor-6-nitrochinazolin wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 22,1 g dieses Produkts werden unter 30" C zu einer gerührten Lösung von 65 g Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 350 ml konzentrierter Salzsäure und 92 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 20° C gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit möglichst wenig konzentrierter Salzsäure und Wasser gewaschen und dann in Eiswasser suspendiert. Das Gemisch wird mit 40%igem wäßrigen Natriumhydroxyd basisch gemacht, während Eis zugesetzt wird, um die Temperatur unter 40⁰C zu halten. Die feste freie Base, 2,4,6-Triamino-5-chlorchinazolin in Hydratform, wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, F. 200 bis 203° C nach dem Umkristallisieren aus Wasser und Behandlung mit Aktivkohle. Eine Lösung von 18,6 g 2,4,6-Triamino-5-chlorchinazolin und 17,5 g 3,4-Dichlorbenzaldehyd in 200 ml Äthanol wird unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung, die die 3,4-Dichlorbenzylidenverbindung enthält, wird gekühlt. Unter R".hren wird darauf eine Lösung von 9,9 g Natriumborhydrid in 150 ml Methanol bei 0 bis 5⁰C zugefügt. Nach V₂ Stunde wird das Gemisch zum Sieden erhitzt und abkühlen gelassen. Das ausgefallene 2,4-Diamino-5-chlor-6-(3,4-dichlorbenzyl)amino]chinazolin wird gesammelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, F. 218 bis 22O⁰C.

Beispiel 10

Eine Suspension von 2,09 g 2,4-Diamino-6-[(a-me thylbenzyl)amino]chinazolin in 7,5 ml Dimethylform amid wird zuerst mit 7,5 ml 50%iger wäßriger Essig säure und dann mit einer Lösung von 0,57 g Natrium nitrit in 4 ml Wasser behandelt. Das Gemisch win 10 Minuten gerührt und die erhaltene klare Lösun, bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 16 Stunde: wird der kristalline Niederschlag gesammelt. Nach de Kristallisation aus Äthanol mit 10% Essigsäure wir in Hydratform das Salz von 2,4-Diamino-6-[(a-methy benzyl)nitrosamino]chinazolin mit I¹Z₂MoI Essij

409 631/8

säure erhalten, F. 134 bis LW'C. Die freie Base wird durch Basischmachen einer Lösung des Salzes in Äthanol, Verdünnen mit Wasser und Sammeln des Niederschlags erhallen.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden.

liine Lösung von 14g 2.4.6-Triaminochinazolin u;>J 15,5 g Acetophenondiäthylacetal (auch als Acetophcnondiäthylketal bekannt) in 80 ml Diäthylenglykoldiriethylälher wird 4'/₂ unter Rückfluß erwärmt. Das bei der Reaktion gebildete Äthanol wird kontinuierlich abdestilliert. Die Lösung wird filtriert und gekühlt, 80 ml Äther zugefügt und das abgeschiedene 2,4 - Diamino - 6 - [(α - methyl benzyl iden)-amino]chinazolin gesammelt, F. 219 bis 22t°C nach Umkristallisieren aus Äthanol. Eine Suspension von 9,15 g dieses Produkts in 300 ml Äthanol wird bei 40^r C 8 Stunden in Gegenwart eines Platinoxydkatalysators hydriert. Das Gemisch wird zur Entfernung des Katalysators filtriert, unter vermindertem Druck auf 60 ml eingedampft, mit 150 ml Wasser verdünnt und die Hydratform von 2,4-Diamino-6-[(a-methylbenzyl)-amino]chinazolin, F. 200 bis 202" C mach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol, erhalten.

Beispiel 11

/.u einer

Beispie
Suspension

von

12
2,71 g

15

25

Eine Lösung von 3,15 g 2,4-Diamino-6-(2-naphthylnethylamino)chinazolin in 30 ml Dimethylformamid wird zuerst mit 30 ml 50%iger wäßriger Essigsäure _w und dann mit einer Lösung von 0,77 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird heftig gerührt und 16 Stunden stehengelassen. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert. Zur Reinigung wird es in einer Lösung von 3 ml Essigsäure in 80 ml heißem u Äthanol gelöst, die Lösung mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und gekühlt. Der Niederschlag von 2,4 - Diamino - 6 - [(2 - naphthylmethyi)nitrosamino]-chiinazolin wird gesammelt und ein zweites Mal in gleicher Weise kristallisiert, F. 176 bis 179° C.

2,4-Diamino-

6-(2-thenylamino)chinazolin (auch als 2,4-Diamino-6 - (2 - thienylmethylamino)chinazolin bezeichnet) in 10:nl Dimethylformamid werden unter Rühren 10 ml 50%iger wäßriger Essigsäure und anschließend eine

Lösung von 0.76 g Natriumnitrit in 5 ml Wassei zugefügt. Das Gemisch wird einige Minuten licftit gerührt, 18 Stunden bei Raumtemperatur stehcngelas sen und dann mit 10 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird durch Filtrieren geklärt und das Filtrat mi konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht Der unlösliche Niederschlag von 2,4-Diamino 6-(2-thenylnitrosamino)chinazolin in Hydratform wire abfiltriert. Das Produkt kann auch als 2,4-Diamino 6-[(2-thienylmcthyl)nitrosamino]chinazolin bezeich net werden. Nach zwei Kristallisationen aus wäßrigen Äthanol sintert das Produkt bei 124°C und zersetz sich bei 160 bis 175° C.

Das Ausgangsmaterial kann in folgender Weis< erhalten werden. Eine Lösung von 11,2 g 2-Thiophen carboxaldehyd und 17,5 g 2,4,6-Triaminochinazolir in 150 ml Äthylenglykolmonoäthyläther wird untei Rückfluß 2 Stunden erwärmt. Die Lösung wird gekühl und bei 0⁰C mit einer Lösung von 10,8g Natrium borhydrid in 500 ml Methanol behandelt. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, mit zusatz lichen 5,4 g Natriumborhydrid behandelt und dam nochmals 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Di< Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert und zi einer Paste eingedampft. Der Rückstand wird mi 1 1 0,5-n wäßrigem Natriumhydroxyd verrieben unc das feste Produkt abfiltriert. Das Produkt wird ir kalter 2 η-Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Äthei gewaschen, dann wird sie mit wäßrigem Natrium hydroxyd basisch gemacht und 2,4-Diamino-6-(2-the nylamino)chinazolin, F. 227 bis 229° C nach Kristalli sation aus wäßrigem Äthanol, gefällt.

Beispiel 13

Eine Suspension von 2,09 g 2,4-Diamino-6-(2-pyri dylmethylamino)chinazolin in 25 ml Dimethylform amid wird zuerst mit 25 ml 50%iger wäßriger Essig saure und dann mit 0,55 tt Natriumnitrit in 5 m Wasser behandelt. Das Gemisch wird heftig gerühr und danach mit Eis behandelt und der pH-Wert mi konzentriertem wäßrigen Ammoniak auf 5 eingestellt Uer Niederschlag wird gesammelt und in einer Lösuni von ι mi Essigsäure in 50 ml heißem Äthanol eelöst Die Losung wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert unc mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basiscl gemacht, wobei 2,4-Diamino-6-[(2-pyridylmethyl) nitrosamino]chinazolin, F. 177 bis 179" C ausfällt.

Claims

I 770 490 Patentansprüche:

1. !,^Dianwo-ö-mtrosamwocbinazolinverbindungen der allgemeinen Formel I

Umsetzen einer ^4-PmminocnmazQHnverbrodung der allgemeinen Formel II