DE1770490A1 - 2,4-Diamino-6-nitrosamino-chinazolinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR, ING. F. WUESTHOFF DIPL. DTG. G. PtTLS DR.B.V. PECHMANN DR. ING. D. BEHRENS PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 90 SCHWEIÖERSTHASSE 3

TELEFON 8S0601

PHOTEOTPATENT MONCHEN

1A-34-

Beschreibung; zu der Patentanmeldung

Parke, Davis & Comp-eny Detroit, Michigan, USA

betreffend-

2,4-Diamino-6-nitrosamino-chinazolinTerbiiidungen und Verfahren zu ihrer-Herstellung

Die Erfindung betrifft neue ChinazοUnterbindungen und insbesondere betrifft die Erfindung neue 2,4-Diamino-6-nitrosamino-chinazolinverbindungen, deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung«

In li'orm der freien Base besitzen die 2,4-Diamino-6-nitrosamino-chinazolinverbindungen gemäss der Erfindung die allgemeine Formel

, Ii

Ar CH N

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in der H Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, X Wasserstoff, Chlor oder eine Methylgruppe und Ar eine Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe, die durch ein, zwei oder drei niedrige Alkylgruppen, niedrige Alkoxygruppen und/oder Halogenatome substituiert sein kann, bedeutet_β Die niedrigen Alley 1- und Alkoxygruppen sind solche mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl- und Me.thoxygruppen. Bevorzugte Halogenatome sind Chlor und Brom und insbesondere Chlor.

G-emäss der Erfindung können die Verbindungen und ihre Salze durch Umsetzen einer 2,4-Diaminochinazolinverbindung der Formel

Ar - CH -IJH-

NH,

in der E, X und Ar die genannte Bedeutung haben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Säure mit einem Nitrosierungsmittel hergestellt werden, Beispiele geeigneter liitrosierungsmittel sind Stickstofftrioxyd (IT₂O^), Stickstofftetroxyd (NpO.), ITitrosylborfluorid (NOBP,) und salpetrige Säure (HOITO)· Das bevorzugte ITitrosierungsmittel ist salpetrige Säure, die am besten in situ durch Zugabe eines Alkalimetallnitrits zu einem angesäuerten Ileaktionsgemisch

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■ erzeugt-"wird,, das das 2,4-Diaminochinazolin-iiusgangsmaterial enthält ρ- ji.eispie-le geeigneter Lösungsmittel für die Umsetzung sind wässrige Lösungen der niedrigen Alkancarbonsäuren wie.-Essigsäure, niedrige Alkanole wie Methanol oder ÄthanoIL, niedrige Alkoxyäthaiiole v/ie iithylenglykolmonomethyläther odor Äthyl englykolnoiioäthyläther, Dimethylformamid und G-euicohe dieser Lösungsmittel« Ein "bevorzugtes Lösungsmittel 1st Dimethylformamid, das mit wässriger I'Jssigsaure ange-3äuei't ist ο Die Reagenzien können in annähernd äquimolareii I!engen verwendet v/erden, obwohl gev/öhnlich ein massiger überschuss des Ilitrosierungsmittels verv/endet wird. Grössere Lbersohüsse können verwendet werden, sind jedoch nicht erioraerliGlio .Reaktionszeit und -temperatur sind nicht besonders kritisch, aussei' dass hohe -Temperaturen vermieden werden, wenn !-liner al säuren in ileakt ions gemisch vorliegen. Im Gii wird die lieaktion bei einer Temperatur zwischen

υ uiid 12i3°C über eine Zeit von einigen Hinuten bis 24 otd. ciurchgefLLlirt, wobei längere Reaktionszeiten bei niedrigeren LL'einperaturen angewendet werden, ■ Bevorzugte Bedingungen, bei J.ojicn die uiiisetzungen durchgefülirt werden, sind Iiaum temp er atür-, etv.^ra 20 - 25 C, bei einer Reaktionszeit von bis zu 1 l3 otd« Das Jrrodukt wird aus einem sauren lieaktionsgemisch unmittelbar als Additionssalz mit der Säure isoliert oder in X¹Oi¹M der freien Base, wenn das Salz mit einer Base behandelt wird.

Die 2,4--ϋΐ3η1ηοο1ι1:α33θ1ΐην6Χ^ΐΐιαιυΐ2;οη, die als Ausgangs-.-.'ial beiu crfinaun^ogeiiiässen Verfaliren eingesetzt werden,-

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können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Viele dieser Verfahren sind in der britischen Patentschrift Br» 1 045 180 beschrieben. Im allgemeinen können sie durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel

Ar-GHO

oder eines Acetals oder Ketals der Formel

Alkyl

O-Alkyl

Ar 0

O-Alkyl

mit einer äquimolaren Menge eines 2,4>6-Triaminochinazolins der Formel

in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden, wonach die erhaltene Aralkylidenverbindung oder Schiffsche Base der Formel

Ar - C = ¥ -

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/V/V,

mit Natriuniborhydrid reduziert wird. Die in diesem Verfahren verwendeten 2,4>6-Triaminochinazoline können durch Eeduktion der entsprechenden 2,4-Diamino-6-nitrochinazoline erhalten werden, z.B, durch deren Umsetzung mit Zinn-II-chiοrid in Salzsäure und anschliessender Behandlung mit einer Base oder durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators. In allen Formeln haben E, X und Ar die genannte Bedeutung₉ Andere Herstellungsverfahren, wie sie in der Britischen Patentschrift 1 045 180 beschrieben sind, können ebenfalls verwendet werden.

V -Die freien Basen der erfindungsgemässen erbindungen

bilden Additionssalze mit einer Vielzahl anorganischer Säuren. Therapeutisch brauchbare Additionssalze werden mit Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure,Salicylsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, G-lukonsäure, Ascorbinsäure und p-Amino-

Salze benzoesäure gebildet· Die freien Basen und ihre/sind durch Einstellung des pH-Werts untereinander umwandelbar, Sie unterscheiden sich in ihrer Löslichkeit, sind jedoch sonst für die erfindungsgemässen Zwecke gleichwertig.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als Arzneimittel und als chemische Zwischenprodukte brauchbar. Sie sind Mittel gegen Parasiten, insbesondere gegen Malaria. Eine bevorzugte Verbindung gemäss der Erfindung ist 2,4-Diamino-6-^/(3,4-dichlorbenzyl)nitrosamino/chinazoline, die eine ungewöhnlich

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hohe Wirkung gegen Malaria zeigt. Die Wirkungen gegen Malaria dieser und anderer Verbindungen gemäß der Erfindung können quantitativ in biologischen Verfahren unter Verwendung von Plasmodium berghei und Plasmodium cynomolgi als infizierende Mittel geprüft werden. Ausgedehnte Studien haben gezeigt, dass diese Verbindung gegen Resochin-resistente Plasmodium berghei voll wirksam ist, einige Kreuzungsrestistenz mit Sulfonen und mit Cycloguanil-p-aminobenzoat oder Pyrimethamin zeigt, jedoch immer noch sehr wirksam gegen Malariaparasiten ist, die gegen Sulfonverbindungen oder Oycloguanilverbindungen resistent sind. Wird diese Verbindung zusammen mit Sulfadiazin verabreicht, so wird eine gesteigerte Wirkung gegen Plasmodium berghei gefunden. Dieses Verhalten ist typisch für die synergistische Wirkung gegen Malariaparasiten, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Sulfonamiden und Sulfonen gegen Malaria zeigen. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind ebenfalls wirksam gegen Trypanosoma cruzi, den Erregern der Chagas-Krankheit und sind antibakterielle Mittel. Z.B. wurde gefunden, dass 2,4-Diamino-6*6 (benzylni-

»/chinanzolin
trosamin·)wirksam gegen Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Diplococcus pneumoniae und Escherichia coli und dass 2,4-Diamino-6*φ /(O-chlorbenzyl)nitrosamine^ chinazolin wirksam gegen Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Salmonella typhimurium ist. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können entweder in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Säuren verwendet werden. Sie sind bei oraler oder

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parenteraler Verabreichung wirksam, wobei in allgemeinen die orale Verabreichung bevorzugt ist« Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert«

Beispiel 1 ' '

Eine Losung wird hefgestellt durch Lösen von 2,65g :. ^,.v-Diaiaiiio-G-bensylaainochinazolin in 10 ml kaltem Dimethyl— foL-iauidc Unter ]iül:ren werden zu dieser Lösung 10 ml 50 5°-ige wässrige Essigsäure Und anschliessend eine Lösung von 0,76 g natriumnitrat in 5 ml Wasser zugefügt«, Das erhaltene Eeaktionsgemisch enthält in situ gebildete salpetrige Säure. Us wird heftig gerührt, damit ein gründliches Mischen gewährleistet ist, und. bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ileaktiorisprodulrt, 2,4-Diamino~6-(benzylnitrosaiaino)chinazolinacetat, beginnt aus der Lösung nach kurzer Zeit auszufallen und wird nach 18 Std«, auf einen Filter gesammelt., Um die

freie Base herzustellen, wird das Acetatsalz in siedendem i __ '.'■■■

50 ',j-igeii wässrigen Äthanol gelöst und mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und abgekühlt«. Das ausgeschiedene Produkt, 2,4--Diamino-6-(benzylnitrosamino)chinaHolin, wird auf einen Filter gesammelt, F« 159 - 161⁰C.

BAD ORIGINAL

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Beispiel 2

Eine Lösung von 8,99 g 2,4~Diamino-6-(o-chlorbeiizylamino)oMnazolin in 50 ml Dimethylformamid wird zuerst mit 90 ml 50 fi-lgex wässriger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 2,3 g Natriumnitrat in 15 ml Wasser behandelt. Die Lösung wird heftig gerührt, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht und mit Wasser verdünnt_o ITach Abtrennen des unlöslichen 2,4~Diamino-6-/(o-chlorbenzyl)-nitrosamino/chinazolin wird diese Substanz auf einem Filter gesammelt. Zur Eeinigung des Produkts wird dieses in 200 ml heissem Äthanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle gerührt, filtriert und mit Wasser zur Einleitung der Kristallisation verdünnt· Das Produkt wird gesammelt und erneut aus wässrigem Äthanol umkristallisiert» F. 180 - 182⁰O,

Beispiel 5

Eine Lösung von 4|60 g 2,4-Diamino-6-(m-chlorbenzylaniino)-chinazolin in 30 ml Dimethylformamid wird erst mit 45 ml 50 fo-ger wässriger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 1,17 g Hatriumnitrit in 7 ml Wasser behandelt. Die Lösung .wird heftig gerührt und mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht und mit Wasser verdünnt. Das unlösliche 2,4-Diamino-6-^/(m-chlorbenzyl)nitrosamino7china3olin wird auf einem Filter gesammelt» Zur Reinigung des Produkts wird

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dieses in 100 ml Äthanol mit 3 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und zur Einleitung der Kristallisation gekühlte Das Produkt wird gesammelt und zweites Mal in gleicher Weise umkristallisiert. Ϊ¹. 175 - 176⁰O.

Beispiel 4 , . . . M

Eine Lösung von 7»37 g 2,4-Diamino-6-(p-chlorbenzylamino)chinazolin in 80 ml Dimethylformamid wird zuerst mit 80 ml 50 $-iger wässriger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 1,8 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser behandelt· Die Lösung wird heftig gerührt und dann auf 0 C abgekühlt. Das ausgefallene Acetatsalz wird gesammelt und in einer Lösung von 4 ml Essigsäure in 120 ml heissem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit m konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht. Das unlösliche 2,4-Diamino-6~^(p-chlorbenzyl)nitrosamino/chinazolin wird auf einem iilter gesammelt. Zur weiteren Reinigung wird es aus Äthanol in gleicher Weise umkristallisiert_e Ϊ, HO 142⁰C,

Beispiel 5

Eine Lösung von 8,38 g 2,4-Diamino-6-(m-methylbenzylamino)chinazolin in 90 ml Dimethylformamid wird zuerst mit

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90 ml 50 ^c/o-iger wässriger Essigsäure und dann nit einer Lösung von 2,3 g natriumnitrat in 15 ml V/asaer behandelt. !Die lösung wird heftig gerührt und dann durch Zugabe von aerstossenem Eis verdünnt. Das unlösliche 2,4-Diamino-6-^/(m~ methylbenzyl)nitrosamino/chinazolinacetat wird auf einem Filter gesammelt. Um die freie Base zu erhalten, v/ird das Acetatsalz in einer lösung von 100 ml heissem Äthanol und 3 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung v/ird mit Aktivkohle gerührt, filtriert und mit konzentriertem wässrigen Ammoniak •basisch gemacht. Das ausgefallene 2,4-Diamino-6-_</Cti-methylbenzyl)nitrosamino/chinazolin wird auf einem Filter gesammelt,, Ee hat einen F. 174 - 176⁰C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol in gleicher Weise»

Beispiel 6

Eine Suspension von 3,45 g 2,4-Diamino-6-(p-methylbenzylamino) cliinazolin in 40 ml Dimethylformamid v/ird zuerst mit 40 ml einer 50 $-igen wässrigen Essigsäurelösung und dann mit einer Lösung von 0,95 g Natriumnitrat in 7 nl Wasser behandelt· Das Gemisch v/ird heftig gerührt und dann mit zerstossenem Eis verdünnt und mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht. Das unlösliche 2,4-Diamino-6-^/(p-methylbenzyl)nitrosamino/chinajizolin wird auf einem Filter gesammelt. Zur Reinigung wird es in einer heissen Lösung von 3 ml Essigsäure in 100 ml 50 ji-igem Äthanol

BAD ORIGINAL

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gelöste Die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht, mit 20 ml Wasser verdünnt und O⁰C abgekühlt, bis das Produkt völlig abgeschieden ist. Das Produkt wird auf einem Filter gesammelt, ]?. 179 - 181⁰G. . ·

Beispiel 7

Eine Suspension von 2,95 g 2,4-Diamino-5-(p-metho-y- · be_isylamino)chinazolin in 30 ml Dimethylformamid wird zuerst in 30 ml 50 ;i-iger wässriger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 0,77 S Hatriumnitrit in 5 ml Wasser behandelte Das Gemisch wird heftig gerührt, mit zwrstossenem Eis verdünnt und mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch ge:.:acht. Das unlösliche 2j4-Diamino-6-^(p-methoxybeiizyl)iiitrosamino7chinazoliii wird auf einem Filter gesammelt. Zur 11g inigung wird es in einer hei ssen Lösung von 2 LiI Essigsäure in 80 ml Äthanol gelöste Die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht und mit Wasser verdünnt, bis das Produkt vollständig abgeschieden ist. Das Produkt wird auf einem filter gesammelt, F« 188 - 189°0.

Beispiel 8

Eine Suspension von 11,7 g 2,4-Diamino-6-_</(3_i4--dichlorbenzyl)aiiiino7chinazolin in 1 20 ml Dimethylfoi-mamid wird

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zuerst mit 120 ml 50 $-iger wässriger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 2,66 g Hatriumnitrit in 17 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird heftig gerührt und dann mit 120 ml Wasser verdünnt und gekühlt. Nach 18 Std. wird das unlösliche Produkt auf einem Filter gesammelt. Bs ist das Acetatsalz von 2,4-Diamino~6-^(3,4-dichlorbenzyl)nitrosamino/-chinazolin, F. 172,5 - 174°C nach Umkristallisieren aus Äthanol nach einer Aktivkohle-Behandlung.

Die freie Base wird erhalten, indem 10,23 g des Yicetatsalzes in 200 ml siedendem Äthanol gelöst werden und die Lösung mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht wird· Das Gemisch wird gekühlt und das Produkt auf einem Filter gesammelt, es ist 2,4-Diamino-6-_</(^,~4-dichlorbenzyljnitrosaminoj/ch^inazolin; F. 20O⁰G.

Das genannte Acetatsalz wird in einer Menge von 20 g bei■90 - 100 0 in 440 ml eines Lösungsmittelgemischs gelöst, ^ das gleiche Volumenteile wasserfreies Äthanol und Methyläthylketon enthält. Unter Rühren wird eine Losung von 11 g Dinatrium-p-aminobenzoat-monohydrat in 200 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wird gekühlt und das unlösliche Produkt auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es stellt das Salz von 2,4-Diamino-6~/(3,4-dichlorbenzyl)-nitrosamino7chinazolin mit 1/2 Mol p-Amiiiobenzoeääure dar, der Schmelzpunkt liegt unbestimmt oberhalb 17O⁰G,

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Eine Lösung wird hergestellt durch Lösen von 5 g 2,4-Diamino-6-^(-3-,4-dichlorbenzyl)nitrosamino7chinazolin (freie Base) in einem Gemisch von 800 ml wasserfreiem Äthanol -und ■ 10 ml HethyläthylketOn bei 90 - 100⁰C₀ Unter Rühren wird eine Lösung von 1 g Zitronensäure in 10 ml wasserfreiem Äthanol zugefügte Das Gemisch wirdgekühlt und das unlösliche Produkt auf einem Filter gesammelt., mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und getrocknet₀ Ss ist das Salz von 2,4-Diamino-6-^(3,4-dichlorbenzyl)nitrosamino/chinazolin mit 1/2 Hol Zitronensäure, Schmelzpunkt^unbestimmt oberhalb 163 0,

Beispiel 9

Eine Suspension von 3jO7 g 2,4--Diamino-6-^(2_J4,6-trimethylbenzyl)amino/chinazolin in 30 ml Dimethylformamid wird zuerst mit 30 ml 50 fo-lgex Essigsäure und dann mit einer Lösung von 0,77 g ITatriumnitrit in 5 ml-Wasser behandelte Das Gemisch wird heftig gerührt, 16 Std«, stehengelassen, mit zerstoQsenem Eis verdünnt, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht und auf O⁰G abgekühlt» Das unlösliche 2,4-Diamino-6-^(2,4,6-trimethylbenzyl)nitrosamino/-chinazolin wird auf einem !Tilter gesammelt· Zur Reinigung wird es in einer Lösung von 1 ml Essigsäure in 150 ml heissem Äthanol gelöst« Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt₉ filtriert und mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht« Das ausgefällte Produkt wird auf einem Filter gesammelt, ]p._# 205 - 207⁰G,

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Beispiel 10

Eine lösung 2,45 g 2₂4-Diamino-6~benzylamino-5-methylchinazolin in 27 ml Dimethylformamid wird zuerst mit 27 ml 50 $i-ger Essigsäure und dann mit einer Losung von 0_y69 g latriumnitrit in 5 ml Wasser behandelt. Die Losung wird einige Minuten geschüttelt, mit Eis gerührt, mit leonzentriertem wässrigen Ammoniak "basisch gemacht und auf 0 G abgekühlt β Das unlösliche 2_?4-Diamino-6-("benzylnitrosamino)-. 5-methylchinazolin wird auf einem PiIter gesammelt« Die Lösung wird durch Lösen in 60 ml heissem Äthanol mil; einigen Tropfen Essigsäure, Rühren mit Aktivkohle., Filtern und Zugabe von konzentriertem wässrigen Ammoniak gereinigt und das unlösliche Produkt gesammelt,, P₀ 202 - 204°C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden* Unter Rühren werden 60 g 2-Methyl-6~chlorbenzonitril in Portionen bei -15 bis -1O°C zu 300 ml rauchender Salpetersäure (Dichte 1,5) zugefügt· Das Gemisch wird 24 3td« bei Raumtemperatur stehagelassen und dann unter Rühren zu 4,5 Eiswwsser gegeben. Der abgeschiedene Peststoff, 2-Kethyl-3-nitro-6-chlorbenzonitril wird gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, ]?♦ 75 - 00⁰O. Ein Gemisch von 20 g dieser Substanz, 38 g Guanidincarbonat und 1 1 Äthylenglykolmonoäthyläther wird unter Rückfluss 3 1/2 Std, erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck verdampft und der ILUclest and mit 20Q ml Wasser verrieben. Das rohe 2,4-Diamino-5-methyl~6-nitrochinazolin wird durch Filtrieren abgetrennt

, , „ _A η ^BAD ORiGiNAL

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mid in 200 nl helsser 80 ^j-iger wässriger Essigsäure gelöst. J)Ie Lösung wird filtriert, mit 30 ml 6-n wässrigen Ammoniak verdünnt und abgekühlt, wobei das Acetatsalz von 2,4-Diamino- ^-nethyl-u-nitrochinazolin,/!?, 288⁰G unter Zersetzung) kristal-

om, - '

lioiert. Ein Geiniscli/S g dieses Produkts, 500 ml Äthanol und 1 G/10 ',J Palladium auf Aktivkohle als Katalysator wird bei 45⁰C nit ".iasserstoff bei Atmosphärendruck geschüttelt, bis kein ^T,/asserstoff mehr aufgenommen wird. Das Gemisch wird filtriert und das Zutrat auf ein Volumen von 50 ml einge- ^ engt und abgekühlt, wobei die freie Base, 2,4,6-Triamino-T5-ⁱmetliyl chinan öl in, il^l. 220 - 222⁰C, kristallisiert,, Sine Lösung ■von 2,5 g 2,4,6-iriamino-5-inethylcliina^{zolin und. 1,41 g IjGiisaldehyd in 20 ml Äthylenglykolmonoäthyläther wird unter ■ !■LÜckfluss 5 b'td, erhitzt. Das erhaltene G-emisch, das eine jjeiizylidenverbindung enthalt, wird dann in 600 ml Äthanol bei 100⁰C und einem Viasserstoffdruck von 65 atm unter Verwendung von Ixaneynickel als Katalysator hydriert. Das Gemisch wird gekühlt, zur Entfernung des Katalysators filtriert und bei vermindertem Druck verdampft und ergibt die freie Base fi des 2,4-Diamino-6-benzylamino-5-methylchinazoliiis; Έ, 191 -

Beispiel 11

Eine Suspension von 0,84 g 2,4-Diamino-5-chlor— 6-^/(3,4-aiehlorbenzyl)anino/chinazolin in 7 ml Dimethylformamid wird

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zuerst in 7 ml 50 $-iger wässriger Essigsäure und dann mit einer lösung von 0,18 g Natriumnitrat in 2 ml Wasser "behandelt. Das Gemisch wird heftig einige Minuten gerührt und - der pH-Wert auf 5 mit wässrigem Ammoniak eingestellt» Das Gemisch wird gekühlt und das unlösliche Produkt abfiltriert· Bs ist das Acetatsalz von 2,4-Diamino--5-chlor-6-_</( 3t4-dichlorbenzyl)nitrosamino/chinazolin. Zur Reinigung und Umwandlung in die freie Base wird die Substanz in 20 ml Äthanol gelöst, das einige Tropfen Essigsäure enthält. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht und 20 ml Wasser verdünnt. Das gereinigte Produkt (freie Base) wird durch Abfiltrieren gewonnen, I»¹. 161 - 164-⁰O.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten v/erden. Ein Gemisch von 37 g 2-AEiino~6~chlorbenzoiiitril und 34>;> g Gyanamid-dihydrochlorid in 240 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird gerührt und 2 1/2 Std. auf 145 - 15O⁰G erhitzt. P Das Gemisch- wird abgekühlt, mit 700 ml Äther verdünnt und das ausgefallene rohe 2,4-Diamino-5-chlorchinazolin-hydrochlorid gesammelt und pulverisiert. Das rohe Produkt wird mit 2,5 1 siedendem Wasser gerührt, das Gemisch mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das heisse Eiltrat wird abgekühlt und das kristalline Produkt, 2,4-Diamino-5-chlorchinazolin abfiltriert, lach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das Produkt bei 183 - 185 0, Zu einem gerührten Gemisch von 270 ml

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rauchender Salpetersäure (Dichte 1,5) und 270 ml konzentrierter Schwefelsäure wird portionsweise über einen Zeitraum von 2 1/2 Std. 50 g 2,4-Diamino-5-chlorchinazolin zugefügt, während die Temperatur unter 20⁰O gehalten wird. Die erhaltene Lösung wird 18 Std« stehengelassen und dann auf 3 kg zerstossenes Eis gegossen. Das Gemisch wird mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht, während Eis zugefügt wird um die Temperatur unter 40⁰O zu halten. Das ausgefallene 2,4-Diamino-5-chlor-6-nitrochinazolin wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, 22,1 g dieses Produkts werden unter 30 C zu einer gerührten Lösung von 65 g Zinn-II-chlarid-dihydrat in 350 ml konzentrierter Salzsäure und 92 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 18 Std,· bei 2O⁰O gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit möglichst wenig konzentrierter Salzsäure und Wasser gewaschen und dann in Eiswasser suspendiert. Das Gemisch wird mit 40 $-igem wässrigen Hatriumhydroxyd basisch gemacht, während Eis zugesetzt wird, um die Temperatur unter 4O⁰G zu halten. Die feste freie Base, 2,4,6-Triamino-5-chlorchinazolin in Hydratform, wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, S¹. 200 - 203°C nach dem Umkristallisieren aus Wasser und Behandlung mit Aktivkohle. Eine Lösung von 18,6 g 2,4fö-Triamino-S-chlorchinazolin und 17,5 g 3,4-Dichlorbenzaldehyd in 200 ml Äthanol wird unter Rückfluss 2 Std, erhitzt. Die erhaltene Lösung, die die 3j4-Dichlorbenzylidenverbindung enthält, wird gekühlt. Unter Rühren wird darauf eine Lösung von 9,9 g Hatriumborhydrid

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.in 150 ml Methanol bei 0 - 5°C zugefügt. ITach 1/2 3td, wird das G-emisch zum Sieden erhitzt und abkühlen gelassen. Das ausgefallene 2,4-Diamino-5-chlor-6-/( J, 4-dichlorbenzyl)-amino/chinazolin wird gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, F. 218 - 22O⁰G.

Beispiel 12

Eine Suspension von 2,09 g 2,4-Diamino-6-/(öf-nethylbenzyl)aniino7chinazolin in 7>5 ml Dimethylformamid wird zuerst mit 7» 5 ml 50 $-iger wässriger Essigsäure und dann mit einer lösung von 0,57 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser behandelt· Das Gemisch wird 10 Hin, gerührt und die erhaltene klare Lösung bei Raumtemperatur stehengelassen, ITach 16 Std. wird der kristalline niederschlag gesammelt. ITach der Kristallisation aus Äthanol mit 10 ^c/₃ Essigsäure wird in Hydratform das Salz von 2,4-Diamino-6-^(i3C-methylbenzyl)"iitrosa)nino/-chinazolin mit 1 1/2 Mol Essigsäure erhalten, P. 134 - 156⁰G. Die freie Base wird durch Basischmachen einer Lösung des Salzes in Äthanol, Verdünnen mit Wasser und Sammeln des niederschlage erhalten.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden. Jino Lösung von 14g 2,4,6-Triaminochinazoliii und 15,5 g Acetophenonflliäthylacetal (auch als Acetophenondiäthylketal bekannt) in 80 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird 4 1/2 am Rückfluss

209810/1797 ^adoriq,nal

erwärmt.. Das bei der !Reaktion gebildete Äthanol wird kontinuierlich abdestilliert. Die lösung' wird filtriert und gelcühlt, 80 nl Äther zugefügt und das abgeschiedene 2,4-Dianiino-6-/(0f-methylbenzyliden)amino/chinazolin, Έ¹* 219 - 221⁰O, gesammelt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol· Eine Suspension von 9,15 g dieses Produkts in 300 ml Äthanol wird bei 40°ü 8 Std. in Gegenwart eines Platinoxydkatalysators hydriert« Das Gemisch wird zur Entfernung des Katalysators filtriert, Lint er vermindertem Druck auf 60 ml eingedampft und mit 150 ml "fässer verdünnt und die Hydrat form von 2,4-Diamino-6-/(fl(-methj'lbeiiayl)amino/chinazolin, '3?, 200 - 202⁰C nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhalten.

Beispiel 13 . '■

Eine Losung von 3,15 g 2,4-Diamino-6-(2-naphthylBiethylamino)chinazoliii in 30 ml Dimethyldormamid wird zuerst mit ''JQ ml 50 -,j-iger vrässi'iger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 0,77 g ITatriumnitrit in 5 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird'heftig gerührt-und 16 Std, stehengelassen. Das" unlösliche Produkt wird abfiltriert. Zur Reinigung wird es in einer Losung von 3 ml Essigsäure in 80 ml heissera Äthanol gelöst und die Lösung mit wassrigem Ammoniak basisch gemacht •and gekühlt» Der Niederschlag von 2,4-Diamino-6-/(2-naphthylinetliyl)nitrosamino/chiiiazolin wird gesammelt und ein zweites Kai in gleicher Weise kristallisiert, I¹. 176 - 179°C.

2 0 9 810717 9 7

Beispiel 14

Eine lösung von 4,00 g 2,4-Diamino-6-(furfurylamino)-chinazolin in 50 ml Dimethylformamid wird zuerst mit 50 ml 50 ^c/$-iger wässriger Essigsäure und dann mit einer Lösung von 1,2 g llatriumnitrit in 8 ml Wasser behandelt« Die Lösung wird heftig gerührt, gekühlt und auf einen pH-Wert 5 mit konzentriertem wässrigen Ammoniak eingestellt· Der niederschlag des Acetatsalzes von 2,4-Diamino-6-(furfurylnitrosamino)chinazolin wird gesammelt, I¹, 149 " 150⁰O. Das Acetatsalz, wird in einer Lösung von 1 ml Essigsäure in' 50 ml heissem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Rühren zu einem Überschuss von 6—η wässrigem Ammoniak und. zerstossenem Eis gegeben« Der erhaltene Iiedersohlag von 2,4-Diamino-6-(furfurylnitrosamino)chinazolin, JP. 159 - 160⁰O wird gesammelt.

Beispiel 15

Ein Gemisch wird hergestellt durch Suspendieren von 2,71 G 2,4-Diamino-6-(2-thenylamino)chinazolin in 10 ml Dimethylformamid. Das Ausgangsmaterial wird auch als 2,4-Diauiino-6-(2-thienylmethylamino)chinazolin bezeichnet. Unter iitihren wird zu diesem Gemisch 10 ml 50 ',ö-iger wässriger Essigsäure und anschliessend eine Lösung von 0,76 g ITatriuinniti'it in 5 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wird heftig einige Hinuten

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•'gerührt und 18 Std, bei Raumtemperatur stehengelassen und mit 10 ml Wasser verdünnt* Die lösung wird durch Filtrieren geklärt und das Filtrat mit konzentriertem wässrigen Ammoniak "basisch gemachte Der unlösliche Niederschlag von 2,4-Diamino-6-(2-thenylnitrosamino_p_chinazolin in Hydratform wird abfiltriert· Das Produkt kann auch als 2,4-Diamino-6- ^(2-Thienylmethyl)nitrosamino/chinazolin bezeichnet werden, Hach zwei Kristallisationen aus wässrigem Äthanol sintert das Produkt bei 124⁰C und zersetzt sich bei 160 - 17.5⁰C. _—

Das Ausgangsmaterial kann in folgender Weise erhalten werden. Eine Lösung von 11,2 g 2-Thiophencarboxaldehyd und 17*5 g 2,4,6-Iriaminochinazolin in 150 ml Äthylenglykolmonoäthyläther wird unter Rückfluss 2 Std, erwärmt, Die Lösung wird gekühlt und bei O⁰C mit einer Lösung von 10,8 g latriuinborhydrid in 500 ml Methanol behandelt» Die Lösung wird 1 Std« am Rückfluss erwärmt, mit zusätzlichen 5,4 g Hatriumborhydrid behandelt und dann 15 Min, am Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, ™ fila?triert und zu einer Paste verdampft. Der Rückstand wird mit 1 1 0,5-n wässrigem Hatriumhydfoxyd verrieben und das feste Produkt abfiltriert»Das Produkt wird in kalter 2-n Salzsäure gelöst· Die Lösung wird mit Äther gewaschen, dann wird sie mit wässrigem ÜTatriumhydroxyd basisch gemacht und 2,4-Diamino-6-(2-thenylamino)chinazolin, 3?· 227— 229⁰C nacli Eristallisation aus wässrigem Äthanol gefällt· j

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Beispiel 16

Eine Suspension von 2,09 g 2,4-Diamino-6-(2-pyridylmethylamino)chinazolin in 25 ml Dimethylformamid wird zuerst mit 25 ml 50 fo-±gex wässriger Essigsäure und dann mit 0,55 g natriumnitrat in 5 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird heftig gerührt und danach mit Eis behandelt und der pH-Wert mit konzentriertem wässrigen Ammoniak auf 5 eingestellt. Der Niederschlag wird gesammelt und in einer Lösung von 1 ml Essigsäure in 50 ml heissem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert und mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht,.wobei 2,4-Diamino-6~/(2-pyridylmethyl)nitrosamino/chinazolin, I·'. 177 179⁰C ausfällt.

Patentansprüche

OFIiGINAl

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Claims (1)

1. P a t e η t a η s ρ r ü c h e

   1 „ 2, ^--OiaiEiiio-G-iiitrosaminochinazolinverbinduiigen der l'ormel -

   Ar—CIi—Ν

   und deren Salze, wobei in der Formel E Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, X Wasserstoff, Chlor oder eine I-Iethylgruppe und Ar eine Phenyl-, Haphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-- oder eine Phenylgruppe, die mit ein, zwei oder drei niedrigen Alkylgruppen, niedrigen Allcoxygruppen und/oder Halogenatomen substituiert ist, bedeutet.

   2. 2, 4-Pianiiio-6-/( o-chlorbenzyl )iiitrosamino/chinazolin und dessen Salze.

   5. 2,4-3iaiaino-6-_</(m-oliiorbenzyl)nitrosamino/chinazolin und dessGii Salze.

   _BAD

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   4. 2,4-Mamino-6-/(3,4-dichlorbenzyl)nitrosamino/-chinazolin und dessen Salze.

   5. - Das Acetat von 2,4-I>iamino-6-/(3,4-dichlorlDenzyl)-nitrosamino/chinazolin,

   6. Verfahren zur Herstellung der 2,4-Dianino-6-nitrosaminochinazolinverMndungen nach Anspruch 1 und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   Ar—-CH—MH-

   in der R, X und Ar die genannte Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einem ITitrosierungsmittel umsetzt,

   7« Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e Ic e η η zeichnet, dass man als Mtrosierungsmittel salpetrige Säure verwendet.

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